MXPA06010938A - Co-cristales de gossipol y el uso de los mismos. - Google Patents

Co-cristales de gossipol y el uso de los mismos.

Info

Publication number
MXPA06010938A
MXPA06010938A MXPA06010938A MXPA06010938A MXPA06010938A MX PA06010938 A MXPA06010938 A MX PA06010938A MX PA06010938 A MXPA06010938 A MX PA06010938A MX PA06010938 A MXPA06010938 A MX PA06010938A MX PA06010938 A MXPA06010938 A MX PA06010938A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
acid
composition
gossypol
apoptosis
animal
Prior art date
Application number
MXPA06010938A
Other languages
English (en)
Inventor
Shaomeng Wang
Dajon Yang
Original Assignee
Univ Michigan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Michigan filed Critical Univ Michigan
Publication of MXPA06010938A publication Critical patent/MXPA06010938A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Esta invencion se refiere a composiciones comprendiendo co-cristales de (-)-gossipol con un acido carboxilico C1-8 o acido sulfonico C1-8 que son utiles como inhibidores de proteinas de familia Bcl-2. La invencion tambien se refiere al uso de cocristales de (-)-gossipol con un acido carboxilico C1-8 o acido sulfonico C1-8 para inducir apoptosis en celulas y para sensibilizar celulas a la induccion de muerte celular apoptotica.

Description

para ejecutar un programa apoptótico debido a defectos en la maquinaria apoptótica normal es, de esta manera, con frecuencia asociada con un incremento en resistencia a quimioterapia, radiación , o apoptosis inducida por inmunoterapia. La resistencia primaria o adquirida de cáncer h umano de diferentes orígenes a procedimientos de tratamiento actuales debido a defectos de apoptosis es un problema principal en terapia de cáncer actual (Lowe et al, Carcinogenesis 21 :485 (2000); Nicholson , Nature 407:81 0 (2000)). De acuerdo con lo anterior, los esfuerzos actuales y futuros hacia diseñar y desarrollar n uevas terapias anticáncer específicas de objetivo, moleculares para mejorar la supervivencia y calidad de vida de pacientes con cáncer deben incluir estrategias que específicamente tienen como objetivo resistencia de la célula cancerígena a apoptosis. En este aspecto, los reguladores negativos cruciales, objetivo que juegan un papel central en inhibir directamente apoptosis en células cancerígenas representan una estrategia terapéutica altamente prometedora para n uevo diseño de fármaco anticáncer. Dos clases de reguladores negativos centrales de apoptosis se han identificado. La primer clase de reguladores es el inhibidor de proteínas de apoptosis (lAPs) (Deveraux et al, Genes Dev. 73:239 (1 999); Salvesen et al, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 3:401 (2002)) . Proteínas IAP potencialmente suprimen apoptosis inducida por una gran variedad de estím ulos apoptóticos, incluyendo agentes quimioterapéuticos, radiación , e inmunoterapia en células cancerígenas. La segunda clase de reguladores negativos centrales de apoptosis es la familia Bcl-2 de proteínas (Adams et al, Science 287 : 1 322 (1 998) ; Reed , Adv. Pharmacol. 47 :501 (1 997); Reed et al., J. Cell. Biochem. 60:23 (1 996)). Bcl-2 es el miembro fundador de la familia y se aisla primero como el prod ucto de un oncógeno. La familia Bcl-2 ahora incluye ambas moléculas anti-apoptóticas tales como Bcl-2 y Bcl-XL y moléculas pro-apoptóticas tales como Bax, Bak, Bid , y Bad . Bcl-2 y Bcl-XL se sobreexpresan en muchos tipos de cáncer humano (por ejemplo, mama, próstata , colorectal, pulmón , etc) , incluyendo linfoma no Hodgkin , que se causa por una transubicación cromosomica (t14, 1 8) que conduce a sobreexpresion de Bcl-2. Esto sugiere que muchos tipos de célula cancerígena dependen de los niveles elevados de Bcl-2 y/o BCI-XL para sobrevivir los otros transtornos celulares q ue simultáneamente los definen como células cancerosas o pre-cancerosas y causa q ue intenten ejecutar la trayectoria de apoptosis. También , la expresión incrementada de proteínas de familia Bcl-2 se ha reconocido como una base para el desarrollo de resistencia a fármacos terapéuticos de cáncer y radiación q ue actúan en varias maneras para inducir muerte celular en células de tumor. Se enseña que Bcl-2 y Bcl-XL juegan un papel en una invasión y migración de célula de tumor, y por lo tanto, metástasis. Amberger et al, Cáncer Res. 58: 149 (1 998) ; Wick et al, FEBS Lett, 440:41 9 (1 998) ; Mohanam et al, Cáncer Res. 53:4143 (1 993) ; Pedersen et al, Cáncer Res., 53:51 58 (1 993) . Las proteínas de la familia Bcl-2 parecen proporcionar células de tumor con un mecanismo para sobrevivir en nuevos ambientes y no permisivos (por ejemplo, sitios metastáticos) y contribuyen al patrón organoespecífico de difusión clínica de cáncer metastático. Rubio, Lab Invest. 87 :725(2001 ); Fernández eí al., Cell Death Differ. 7:350 (2000)) . También se enseña que las proteínas anti-apoptóticas tales como Bcl-2 y/o Bcl-XL regulan las interacciones de célula-célula, por ejemplo a través de la regulación de integrinas de superficie celular. Reed, Nature 387:112, (1 997) ; Frisen et al, Curr. Opin. Cell Biol. 0:701 (1 997); Del Búfalo et al, FASEB J. 7 7 :947 (1 997) . Estrategias terapéuticas para tener como objetivo Bcl-2 y Bcl-XL en cáncer para restaurar la sensibilidad de la célula cancerígena y superar la resistencia de células cancerígenas a apoptosis se han revisado extensivamente (Adams et al, Science 287 : 1 322 (1 998); Reed, Adv. Pharmacol. 41 :50 (1 997); Reed et al, J. Cell. Biochem. 60:23 (1 996)) . Actualmente, la terapia antisentido Bcl-2 está en varias pruebas clínicas de Fase I I I para el tratamiento de tumores sólidos y no sólidos. Gossipol es un compuesto bifenólico doble q ue ocurre de manera natural derivado de aceite de semilla de algodón crudo (Gossypium sp. ). Las pruebas humanas de gossipol como un contraceptivo macho han demostrado la seguridad de administración a largo plazo de estos compuestos (Wu, Drugs 38:333 (1 989)) . Gossipol ha mostrado más recientemente tener algunos efectos anti- proliferativos (Flack et al, J. Clin. Endocrino!. Metab. 76: 1019 (1 993) ; Bushu now et al, J . Neuro-Oncol . 43:79, (1 999); Van Poznak et al, Breast Cáncer Res. Treat. 66:239 (2001 )). (-)-Gossipo! y sus derivados recientemente han mostrado ser inhibidores potentes de Bcl-2 and Bcl-XL y tienen fuerte actividad anti-cáncer (Solicitud de Patente de EE. UU . No. 2003/0008924) . Una composición comprendiendo gossipol racémico y ácido acético se conoce en la materia (Sigma-Aldrich Corp. , St. Louis, MO) . Intentos previos para cristalizar (-)-gossipol han resultado en cristales que son demasiado deficientes para análisis por rayos X (Gdaniec et al, "Gossypol," en Comprehensive Supramolecular Chemistry (Atwood et al eds. ), Vol . 6, Pergamon) o en co-cristales de (-)-gossipol y acetona cuando se utiliza una solución de ácido acético de gossipol racémico en acetona (Dowd et al, J. Am. OH Chem. Soc. 76: 1 343 (1 999)) .
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a composiciones comprendiendo co-cristales de (-)-gossipol (fórmula I) con un ácido carboxílico C1 -8 o ácido sulfónico C-i - 8 ("co-cristales de (-)-gossipoI") . Estas composiciones son útiles para inhibir la actividad de proteínas de la familia Bcl-2 , anti-apoptóticas , induciendo apoptosis en células, e incrementar la sensibilidad de células a inductores de apoptosis.
Generalmente se acepta que la inhabilidad de células cancerígenas o sus células de soporte para experimentar apoptosis en respuesta a lesiones genéticas o exposición a inductores de apoptosis (tales como agentes anticancerígenos y radiación) es un factor principal en el inicio y progresión de cáncer. La inducción de apoptosis en células cancerígenas o sus células de soporte (por ejemplo, células neovasculares en la vasculatura de tumor) se enseña q ue es un mecanismo universal de acción para virtualmente todos los fármacos terapéuticos de cáncer efectivos o terapias de radiación en el mercado o en la práctica a la fecha. U na razón para la inhabilidad de una célula para experimentar apoptosis es expresión incrementada y acumulación de proteínas de familia Bcl-2 , anti-apoptóticas. La presente invención contempla que la exposición de animales que padecen de cáncer a cantidades terapéuticamente efectivas de co-cristales de (-)-gossipol que inhiben la(s) función(es) de proteínas de la familia Bcl-2 anti-apoptóticas matará las células cancerígenas o soportar las células completamente (aquellas células cuya supervivencia continúa es dependiente de la sobrereactividad de las proteínas de familia Bcl-2) y/o volver a tales células una población más susceptible a la actividad que induce la muerte celular de fármacos terapéuticos de cáncer o terapias de radiación . La presente invención contempla que los co-cristales de (-)-gossipol satisfacerán una necesidad no satisfecha para el tratamiento de múltiples tipos de cáncer, ya sea cuando se administra como monoterapia para inducir apoptosis en células cancerígenas dependiente de la función de las proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas, o cuando se administra en una relación temporal con otros fármacos terapéuticos de cáncer que inducen muerte celular o terapias de radiación para volver a una proporción mayor de las células cancerígenas o células soportantes susceptible a ejecutar el programa de apoptosis en comparación con la proporción correspondiente de células en un animal tratado solamente con el fármaco terapéutico de cáncer o terapia de radiación sola. En ciertas modalidades de la invención , se espera q ue el tratamiento de combinación de animales con una cantidad terapéuticamente efectiva de u na composición de la presente invención y un curso de un agente anticáncer o radiación , producirá una mayor respuesta de tumor y beneficio clínico en tales animales en comparación con aquellos tratados con la composición o fármacos anticáncer/radiación sola. Puesto de otra manera, debido a que las composiciones disminuyen el umbral apoptótico de todas las células que expresan proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas, la proporción de células que ejecutan exitosamente el programa de apoptosis en respuesta a la actividad que induce la apoptosis de fármacos de anticáncer/radiación se incrementará. Alternativamente, las composiciones de la presente invención se espera que permitan la administración de una dosis inferior, y por lo tanto menos tóxica y más tolerable de un agente anticáncer y/o radiación para producir la misma respuesta de tumor/beneficio clínico como la dosis convencional del agente anticáncer/radiación sola. Ya que las dosis para todos los fármacos anticáncer aprobados y tratamientos de radiación se conocen , la presente invención contempla las terapias de combinación con varias combinaciones de fármacos/tratamientos conocidos con las presentes composiciones. También, ya que las composiciones de la presente invención actúan al menos en parte al inhibir las proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas, la exposición de células cancerígenas y células de soporte a cantidades terapéuticamente efectivas de las composiciones puede enlazarse temporalmente con los intentos de las células para ejecutar el programa de apoptosis en respuesta al agente anticáncer o terapia de radiación . De esta manera, en algunas modalidades, la administración de las composiciones de la presente invención en conexión con ciertas relaciones temporales, proporcionará prácticas terapéuticas especialmente eficaces. Co-cristal de (-)-Gossipol es útil para el tratamiento, mejora o prevención de desordenes en respuesta a inducción de muerte celular apoptótica, por ejemplo, desordenes caracterizados por disregulación de apoptosis, incluyendo enfermedades hiperproliferativas tales ' como cáncer. En ciertas modalidades, co-cristal de (-)-gossipol puede utilizarse para tratar, mejorar, o prevenir cáncer q ue se caracteriza por resistencia a terapias de cáncer (por ejemplo, aquellas que son q uimioresistentes, resistentes a radiación , resistentes a hormonas, y lo similar) . En modalidades adicionales, co-cristal de (-)-gosslpol puede utilizarse para tratar, mejorar, o prevenir cáncer metastático. En otras modalidades, co-cristal de (-)-gossipol puede utilizarse para tratar enfermedades hiperproliferativas caracterizadas por sobreexpresión de proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas. La presente invención proporciona métodos para tratar una infección viral, microbiana , o parásita en un animal , comprendiendo administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente efectiva de co-cristal de (-)-gossipol. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas comprendiendo co-cristal de (-)-gossipol y un veh ículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además métodos para hacer una composición farmacéutica comprendiendo mezclar co-cristal de (-)-gossipol en una cantidad terapéuticamente efectiva para inducir apoptosis en células o para sensibilizar células a ind uctores de apoptosis con u n veh ículo farmacéuticamente aceptable. La Invención proporciona además equipos comprendiendo co-cristal de (-)-gossipol e instrucciones para administrar la composición a un animal. Los equipos pueden contener opcionalmente otros agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes anticancerígenos . La invención también proporciona métodos para hacer co-cristal de (-)-gossipol. Por ejemplo, co-cristales pueden prepararse por un método comprendiendo disolver (-)-gossipol en acetona para formar una solución , filtrar la solución, agregar un ácido carboxílico C1 -8 o ácido sulfónico C -8 en la solución con mezcla hasta que la solución se vuelve turbia, dejando la solución turbia a temperatura ambiente después a una temperatura reducida para formar co-cristales, recolectar los co-cristales, enjuagar los co-cristales con un solvente, y secar los co-cristales.
Breve Descripción de los Dibujos/Figuras Figura 1 muestra el espectro 1 H NM R de co-cristal de ácido acético de (-)-gossipol. Figu ra 2 muestra el espectro 1 3C N M R de co-cristal de ácido acético de (-)-gossipol. Figura 3 muestra el espectro infrarrojo de co-cristal de ácido acético de (-)-gossipol. Figura 4 muestra el espectro de masa de co-cristal de ácido acético de (-)-gossipol . Figura 5 m uestra el espectro de difracción de polvo de rayos X de co-cristal de ácido acético de (-)-gossipol .
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a composiciones comprendiendo co-cristales de (-)-gossipol con u n ácido carboxílico C1-8 o ácido sulfón ico C1 -8 ("co-cristales de (-)-gossipol"), que son útiles como in hibidores de proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas. Al inhibir las proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas, el (-)-gossipol sensibiliza células a inductores de apoptosis y, en algunos casos, induce apoptosis. Por lo tanto, la invención se refiere a métodos para sensibilizar células a inductores de apoptosis y a métodos para inducir apoptosis en células, comprendiendo administrar co-cristal de (-)-gossipol solo o en combinación con u n inductor de apoptosis. La invención se refiere además a métodos para tratar, mejorar, o prevenir desordenes en un animal que son responsables de inducción de apoptosis comprendiendo administrar al animal co-cristal de (-)-gossipol y un inductor de apoptosis. Tales desordenes incluyen aq uellos caracterizados por una disregulación de apoptosis y aquellos caracterizados por sobreexpresión de proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas. Los términos "(-)-gossipol" o "compuesto/composición de (-)-gossipol," como se utilizan en la presente, se refieren a una composición ópticamente activa de gossipol en donde las moléculas activas comprendiendo la composición giran en el sentido contrario de las manecillas del reloj de luz polarizada plana (por ejemplo, moléculas levogiratorias) segú n se mide por un polarímetro. Preferentemente, el compuesto de (-)-gossipol tiene un exceso enantiomérico de 1% a 100%. En una modalidad, el compuesto de (-)-gossipol tiene un exceso enantiomérico de al menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, o 100% (-)-gossipol. En un ejemplo de un "compuesto de (-)-gossipol", la rotación específica ([a]D) del compuesto es aproximadamente -350° a aproximadamente -390°, aproximadamente -375° a aproximadamente -390°, o aproximadamente -385° a aproximadamente -390°. (Ver por ejemplo, Dowd, Chirality, 15:486 (2003); Ciesielska et al, Chem. Phys. Lett. 353:69 (2992); Freedman et al, Chirality, 15:196 (2003); y Zhou et al, Kexue Tongbao, 28:1574 (1983)). Métodos para resolver compuestos gossipol racémicos en (+)- o (-)-gossipoI substancialmente purificados, se conocen (Ver por ejemplo, Zhou et al, Kexue Tongbao, 28:1574 (1983) (en donde: éster metil de L-fenilalanina se mezcla con los grupos aldehido de gossipol para formar una base de Schiff con dos diastereoisómeros que se disuelven entonces en una columna de cromatografía flash de sílice normal. El filtrado se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos:EtO=3:1 para dar dos fracciones. Hidrólisis ácida de las dos fracciones en 5N HCI:THF (1:5, temperatura ambiente, durante la noche) regeneraron los enantiómeros gossipol individuales, respectivamente. La primer fracción con un valor Rf más alto contuvo (-)-gossipol, y la segunda fracción con un valor Rf inferior contuvo (+)-gossipol. Las fracciones de gossipol crudo se extraen en éter del residuo después de remover THF de la mezcla de reacción. Las fracciones de gossipol se purifican entonces por cromatografía en gel de sílice y eluyen con hexanos:EtOAc (proporción 3:1) para dar gossipol ópticamente puro, con una producción de 30-40% en dos etapas. Los valores de dispersión giratoria ópticos para estos productos fueron aD=-352° (c=0.65, CHCI3) para (-)-gossipol, y aD= +341° (c= 0.53, CHCI3)). El término "ácido carboxílico C1-8," como se utiliza en la presente, se refiere a ácido carboxílico C1-8 substituido o no substituido, saturado o no saturado, aromático o no aromático, ramificado o de cadena recta, incluyendo pero no limitándose a, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido n-butírico, ácido t-butírico, ácido n-pentanóico, ácido 2-pentanóico, ácido n-hexanóico, ácido 2-hexanóico, ácido n-heptanóico, ácido n-octanóico, ácido acrílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tarfárico, ácido cítrico, y ácido benzoico. El término "ácido sulfónico Ci.8", como se utiliza en la presente, se refiere a ácido sulfónico C -8 substituido o no substituido, saturado o no saturado, aromático o no aromático, ramificado o de cadena recta, incluyendo pero no limitándose a, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido n-propanosulfónico, ácido 2-propanosulfónico, ácido n-butanosulfónico, ácido n-pentanosulfónico, ácido n-hexanosulfónico, ácido n-heptanosulfónico, ácido n-octanosulfónico y ácido bencenosulfónico.
El término "co-cristal de (-)-gossipol," como se utiliza en la presente, se refiere a una composición comprendiendo co-cristales de (-)-gossipol y un ácido carboxílico C1 -8 o ácido sulfónico C1 -8. El término "proteínas de familia Bcl-2" como se utiliza en la presente, se refiere a ambos miembros anti-apoptóticos de la familia Bcl-2, incluyendo pero no limitándose a, Bcl-2, Bcl-XL, Mcl- , A1 /B FL-1 , BOO-DIVA, Bcl-w, Bcl-6, Bcl-8, y Bcl-y, y los miembros pro-apoptóticos de la familia Bcl-2, incluyendo pero no limitándose a, Bak, Bax, Bad , tBid , Hrk, Bim , Bmf, así como también otro dominio 3 de homología Bcl-2 (BH3) conteniendo proteínas que se regulan por compuestos de gossipol. El término "sobreexpresión de proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas," como se utiliza en la presente, se refiere a un nivel elevado (por ejemplo, nivel aberrante) de mARNs codificando una proteína(s) de familia Bcl-2 anti-apoptótica(s), y/o a niveles elevados de proteína(s) de familia Bcl-2 anti-apoptótica(s) en células como se compara con células no patológicas correspondientes similares expresando niveles básicos de mARNs codificando proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas o teniendo niveles básicos de proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas. Métodos para detectar los niveles de mARNs codificando proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas o niveles de proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas en una célula incluyen , pero no se limitan a , Western blotting utilizando anticuerpos de proteína de familia Bcl-2 anti-apoptótica, métodos inmunohistoqu ímicos, y métodos de amplificación de ácido nucleico o detección de ARN directa. Como es importante como el nivel absoluto de proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas en células es determinar que sobreexpresan proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas, así también es el nivel relativo de proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas a otras moléculas de señalización pro-apoptóticas (por ejemplo, proteínas de familia Bcl-2 pro-apoptóticas) dentro de tales células. Cuando el eq uilibrio de estos es tal que, no lo es para los niveles de las proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas, las moléculas de señalización pro-apoptóticas - serían suficientes para causar q ue las células ejecuten el prog rama de apoptosis y mueran , dichas células serían dependientes de las proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas para su supervivencia. En tales células, la exposición a una cantidad efectiva inhibidora de un inhibidor de proteína de familia Bcl-2 anti-apoptótica será suficiente para causar que las células ejecuten el prog rama de apoptosis y mueran . De esta manera , el término "sobreexpresión de una proteína de familia Bcl-2 anti-apoptótica" también se refiere a células que, debido a los niveles relativos de señales pro-apoptóticas y señales anti-apoptóticas, experimentan apoptosis en respuesta a cantidades efectivas de inhibición de compuestos que inhiben la función de proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas. Los términos "agente anticáncer" y "fármaco anticáncer" como se utilizan en la presente, se refieren a cualquier agente terapéutico (por ejemplo, compuestos q uimioterapéuticos y/o compuestos terapéuticos moleculares) , terapias de radiación , o intervenciones quirúrgicas, utilizados en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cáncer (por ejemplo, en mamíferos).
El término "cantidad terapéuticamente efectiva ," como se utiliza en la presente, se refiere a esa cantidad del agente terapéutico suficiente para resultar en mejora de uno o más síntomas de un desorden , o prevenir el avance de un desorden , o causar la regresión del desorden. Por ejemplo, con respecto al tratamiento de cáncer, una cantidad terapéuticamente efectiva preferentemente se refiere a la cantidad de un agente terapéutico que disminuye la velocidad del crecimiento de tumor, disminuye la masa del tumor, disminuye el número de metástasis, incrementa el tiempo a progresión de tumor, o incrementa el tiempo de supervivencia por al menos 5% , preferentemente al menos 1 0% , al menos 15% , al menos 20% , al menos 25% , al menos 30% , al menos 35% , al menos 40% , al menos 45% , al menos 50% , al menos 55% , al menos 60% , al menos 65% , al menos 70% , al menos 75% , al menos 80% , al menos 85% , al menos 90% , al menos 95% , o al menos 1 00% . Los términos "sensibilizar" y "sensibilizando," como se utilizan en la presente, se refieren a hacer, a través de la administración de un primer agente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I), un animal o u na célula dentro de un animal más susceptible, o más responsivo, a los efectos biológicos (por ejemplo, promoción o retardo de u n aspecto de función celular incluyendo pero no limitándose a, crecimiento celular, proliferación , invasión , angiogénesis, o apoptosis) de un segundo agente. El efecto de sensibilización de un primer agente o una célula objetivo puede medirse como la diferencia en el efecto biológico propuesto (por ejemplo, promoción o retardo de un aspecto de función celular incluyendo pero no limitándose a, crecimiento celular, proliferación , invasión , angiogénesis, o apoptosis) observada en la administración de un segundo agente con o sin administración del primer agente. La respuesta de la célula sensibilizada puede incrementarse por al menos 1 0% , al menos 20% , al menos 30% , al menos 40% , al menos 50% , al menos 60% , al menos 70% , al menos 80% , al menos 90% , al menos 1 00% , al menos 1 50% , al menos 200% , al menos 350% , al menos 300% , al menos 350% , al menos 400% , al menos 450% , o al menos 500% sobre la respuesta en la ausencia del primer agente. El término "desregulación de apoptosis," como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier aberración en la habilidad de (por ejemplo, predisposición) una célula a experimentar la muerte celular a través de apoptosis. La desreg ulación de apoptosis se asocia con o induce por una variedad de condiciones, incluyendo por ejemplo, desordenes autolnmunes (por ejemplo, lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide, enfermedad de injerto contra h uésped, miastenla gravis, o síndrome de Sjogren), condiciones inflamatorias crónicas (por ejemplo, soriasis, asma o enfermedad de Crohn) , desordenes hiperproliferativos (por ejemplo, tumores, linfomas de célula B, o linfomas de célula T), infecciones virales (por ejemplo, herpes, papiloma, o H IV) , y otras condiciones tales como osteoartritis y aterosclerosis. Debe observarse que la infección viral puede o no ser detectable en el momento de que la desregulación ocurre o se observa. Es decir, la desregulación inducida viral puede ocurrir aún después de la desaparición de síntomas de infección viral. El término "enfermedad hiperproliferativa" como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier condición en la cual una población localizada de células proliferantes en un animal no se gobierna por las limitaciones usuales de crecimiento normal. Ejemplos de desordenes hiperproliferativos incluyen tumores, neoplasmas, linfomas y lo similar. Un neoplasma es decir es benigno si no experimenta invasión o metástasis y maligno si hace cualquiera de esto. U na célula "metastática" significa q ue la célula puede invadir y destruir las estructuras corporales circundantes. Hiperplasia es una forma de proliferación celular incluyen u n incremento en n úmero de célula en un tejido u órgano sin alteración significativa en estructura o función . Metaplasia es una forma de crecimiento celular controlado en el cual un tipo de célula completamente diferenciado substituye otro tipo de célula diferenciada. El crecimiento patológico de células linfoides activadas con frecuencia resulta en un desorden autoinmune o una condición inflamatoria crónica. Como se utiliza en la presente, el término "desorden auotinmu ne" se refiere a cualquier condición en la cual un organismo produce anticuerpos o células inmu nes que reconocen las moléculas propias del organismo , células o tejidos. Ejemplos no limitantes de desordenes autoinmunes incluyen anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad de Berger o nefropatía IgA, psilosis celíaca, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Crohn , dermatomiositis, fibromialgia, enfermedad de injerto contra h uésped , enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, trombocitopenia idiopática púrpu ra, liq uen plano, esclerosis múltiple, miastenia gravis, psoriasis, fiebre reumática, artritis reumática, escleroderma, sínd rome de Sjogren , lupus sistémico eritematoso, diabetes tipo 1 , colitis ulcerativa, vitíligo, y lo similar. El término "enfermedad neoplástica," como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier crecimiento anormal de células que son ya sea benignas (no cancerosas) o malignas (cancerosas). El término "agente anti-neoplástico," como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier compuesto retarda la proliferación , crecimiento, o difusión de un neoplasma objetivo (por ejemplo, maligno) . Los términos "prevenir," "previniendo," y "prevención ," como se utilizan en la presente, se refieren en la presente como una disminución en la ocurrencia de células patológicas (por ejemplo, células neoplásticas o hiperproliferativas) en un an imal. La prevención puede ser completa, por ejemplo, la ausencia total de células patológicas en un sujeto. La prevención también puede ser parcial, de manera que la ocu rrencia de células patológicas en un sujeto es menor que aquella que habría ocurrido sin la presente invención . El término "sinergístico," como se utiliza en la presente, se refiere a un efecto obtenido cuando el co-cristal de (-)-gossipol y u n segundo agente se administran juntos (por ejemplo, al mismo tiempo o uno después del otro) que es mayor que el efecto aditivo de co-cristal de (-)-gossipol y el seg undo agente cuando se administran individualmente. El efecto sinerg ístico permite que dosis inferiores de co-cristal de (-)-gossipol y/o el segundo agente se administren o proporciona mayor eficacia en las mismas dosis. El efecto sinergístico obtenido puede ser al menos 1 0% , al menos 20% , al menos 30% , al menos 40% , al menos 50% , al menos 60% , al menos 70% , al menos 80% , al menos 90% , al menos 1 00% , al menos 125% , al menos 1 50% , al menos 1 75% , al menos 200% , al menos 250% , al menos 300% , al menos 350% , al menos 400% , o al menos 500% más del efecto aditivo del compuesto de co-cristal de (-)-gossipol y el segundo agente cuando se administran individualmente. Por ejemplo, con respecto al tratamiento de cáncer, el efecto sinergístico puede ser una disminución en la velocidad de crecimiento de tumor, una disminución en masa del tumor, una disminución en el número de metástasis, un incremento en tiempo a progresión de tumor, o un incremento en tiempo de supervivencia. La co-administración de co-cristal de (-)-gossipoI y un agente anticáncer puede permitir el uso de dosis inferiores de co-cristal de (-)-gossipol y/o el agente anticáncer de manera que el cáncer se trata efectivamente mientras evita cualquier toxicidad substancial al sujeto. El término "aproximadamente," como se utiliza en la presente, incluye el número citado +/-1 0% . De esta manera, "aproximadamente 0.5" sig nifica 0.45 a 0.55.
Los inhibidores de proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas de la presente invención son composiciones comprendiendo co-cristales de (-)-gossipol con un ácido carboxílico Cn-8 o ácido sulfonico Ci-8 ("co-cristales de (-)-gossipol"). Co-cristal de (-)-Gossipol se espera que sea más estable que el (-)-gossipol solo. Aquellos expertos en la materia apreciarán la importancia de la estabilidad del compuesto en la fabricación, almacenamiento, envío y/o manejo de composiciones farmacéuticas. Las presentes composiciones se espera que sean más estables que las composiciones previamente descritas comprendiendo (-)-gossipol. Cualquier ácido carboxílico C1-8 o ácido sulfonico C -8 que es capaz de estabilizar (-)-gossipol puede utilizarse en la invención. La proporción molar de (-)-gossipol a ácido carboxílico o ácido sulfonico en co-cristal de (-)-gossipol varía de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, preferentemente aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2, más preferentemente aproximadamente 1:1. En algunas modalidades, la proporción molar de (-)-gossipol a ácido carboxílico o ácido sulfonico en co-cristal de (-)-gossipol puede ser aproximadamente 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1.5:1, 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, o 1:10. En una modalidad de la invención el ácido carboxílico C 1-8 eS ácido acético. En otra modalidad, co-cristal de (-)-gossipol comprende (-)-gossipol y ácido acético en una proporción molar de aproximadamente 1:1. En una modalidad preferida, la 1:1 co-cristal de (-)-gossipol y ácido acético está en la forma de cristales en forma de ag uja de color amarillo pálido o amarillo. En otra modalidad preferida, el co-cristal se caracteriza por integ ración de espectro 1 H NM R a d 2.1 1 (s, 3H) q ue es una señal de metilo de ácido acético y d 2.1 8 (s, 6H) que es dos señales de metilo de gossipol. Las composiciones de esta invención pueden prepararse utilizando métodos conocidos por aquellos de experiencia en la materia y como se describen en los Ejemplos. En una modalidad , co-cristales se preparan al disolver (-)-gossipol en acetona para formar una solución , filtrar la solución , agregar un ácido carboxílico C -8 o ácido sulfónico C1 -8 en la solución con mezclado hasta que la solución se vuelve turbia, dejando la solución turbia a temperatura ambiente y después a temperatura reducida para formar co-cristales, recolectar los co-cristales, enjuagar los co-cristales con un solvente, y secar los co-cristales. En una modalidad , la solución se mezcla por agitación constante. La temperatura reducida es menor a aproximadamente 20°C, preferentemente aproximadamente 0-15°C, más preferentemente aproximadamente 4° C. El tiempo para la formación de co-cristal puede variar de 1 hora a 1 día; preferentemente el tiempo es aproximadamente 1 -4 horas. Los co-cristales pueden recolectarse por cualquier medio adecuado, incluyendo por filtración . El solvente para enjuagar los co-cristales puede ser cualquier solvente adecuado, por ejemplo, hexano, pentano, benceno, tolueno, o éter de petróleo. Los co-cristales enjuagados pueden secarse a temperatura ambiente, preferentemente en un contenedor a prueba de luz. Los co-cristales pueden también secarse en un secador al vacío, preferentemente a una temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 30-60°C, más preferentemente aproximadamente 40°C) por aproximadamente 6-72 horas, preferentemente aproximadamente 1 2-48 horas. (-)-Gossipol se ha mostrado que se une a Bcl-2 y Bcl-XL en la ranura de unión BH3 y tiene actividad anticáncer significativa (Solicitud de Patente de EE. U U . No. 2003/0008924) . Un aspecto importante de la presente invención es que el co-cristal de (-)-gossipol se une a e inhibe las proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas en la misma manera que gossipol . Sin embargo, se espera q ue co-cristal de (-)-gossipol sea más estable q ue (-)-gossipol. Además, (-)-gossipol es un inhibidor más potente que gossipol racémico. De esta manera, las composiciones comprendiendo co-cristal de (-)-gossipol puede utilizarse para inducir apoptosis y también potencian la inducción de apoptosis en respuesta a señales de inducción de apoptosis. Se contempla que estas composiciones sensibilizan las células a inductores de apoptosis, incluyendo células que son resistentes a tales inductores. Las composiciones de la presente invención pueden utilizarse para inducir apoptosis en cualquier desorden que puede tratarse, mejorarse o prevenirse por la inducción de apoptosis. De esta manera, la presente invención proporciona composiciones y métodos para animales objetivo caracterizados como sobreexpresando una proteína de familia Bcl-2 anti-apoptótica. En algunas de las modalidades, las células (por ejemplo, células cancerígenas) muestran niveles de expresión elevadas de una o más proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas en comparación con muestras no patológicas (por ejemplo, células no cancerosas) . En otras modalidades, las células operacionalmente manifiestan niveles de expresión elevados de proteínas de familia Bcl-2 anti-apoptóticas en virtud de ejecutar el programa de apoptosis y tintar en respuesta a administración de una cantidad efectiva de inhibición de co-cristal de (-)-gossipoI , dicha respuesta ocurriendo, al menos en parte, debido a la dependencia en tales células en función de proteína de familia Bcl-2 anti-apoptótica para su supervivencia. En algu nas modalidades , las composiciones y métodos de la presente invención se utilizan para tratar células enfermas, tejidos, órganos o condiciones patológicas y/o estados de enfermedad en u n animal (por ejemplo, un sujeto mamífero incluyendo pero no limitándose a, humanos y animales veterinarios) . En este aspecto, varias enfermedades y patologías son susceptibles a tratamiento o profilaxis utilizando los métodos presentes y composiciones. U na lista ejemplificativa no limitante de estas enfermedades y condiciones incluye, pero no se limita a, cánceres tales como cáncer de mama, cáncer de próstata, linfoma, cáncer de piel, cáncer pancreático, cáncer de colón , melanoma, melanoma maligno, cáncer ovárico, cáncer cerebral, carcinoma cerebral primario, cáncer de cabeza-cuello, glioma, glioblastoma, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón de célula no pequeña, carcinoma de cabeza o cuello, carcinoma de mama, carcinoma ovárico, carcinoma de pulmón , carcinoma de pulmón de célula pequeña, tumor de Wilm, carcinoma cervical , carcinoma testicular, carcinoma de vejiga, carcinoma pancreático, carcinoma de estómago, carcinoma de colón , carcinoma prostático, carcinoma gen itourinario, carcinoma tiroidal , carcinoma esofageal, mieloma, mieloma múltiple, carcinoma ad renal, carcinoma de célula renal, carcinoma endometrial, carcinoma de corteza adrenal , insulinoma pancreático maligno, carcinoma de carcinoide malig no, coriocarcinoma, micosis fungoides, hipercalcemia maligna, hiperplasia cervical , leucemia, leucemia linfocítica ag uda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crónica, leucemia granulocítica crónica, leucemia granulocítica aguda, leucemia de célula pilosa, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, policitemia vera , trombocitosis esencial, enfermedad de Hodgkin , linfoma no Hodgkin , sarcoma de tejido suave, sarcoma osteogénico, macroglobulinemia primaria, y retinoblastoma, y lo similar; enfermedades autoinmunes mediadas de célula T y B, enfermedades inflamatorias, infecciones, enfermedades hiperproliferativas, SI DA, condiciones degenerativas, enfermedades vasculares y lo similar. En algunas modalidades, las células cancerígenas que se tratan son metastáticas. En otras modalidades, las células cancerígenas que se tratan son resistentes a agentes anticancerígenos. En alg unas modalidades, las infecciones adecuadas para tratamiento con las composiciones y métodos de la presente invención incluyen , pero no se limitan a, infecciones causadas por virus, bacterias, hongos, parásitos, micoplasma, priones y lo similar.
Algunas modalidades de la presente invención proporcionan métodos para administrar una cantidad efectiva de co-cristal de (-)-gossipol y al menos un agente terapéutico adicional (incluyendo pero no limitándose a, agentes quimioterapéuticos, agentes antineoplásticos, agentes antimicrobianos , agentes antivirales, agentes antifúngicos, y agentes anti-inflamatorios) y/o técnica terapéutica (por ejemplo, intervención quirú rgica, y/o radioterapias) . En algunas modalidades, la combinación de co-cristal de (-)-gossipol y uno o más agentes terapéuticos tend rá un mayor efecto en comparación con la administración de cualquier compuesto solo. En otras modalidades, se espera que la combinación de co-cristal de (-)-gossipol y uno o más agentes terapéuticos resulte en un efecto sinergístico (es decir más de u n aditivo) en comparación con la administración de cualquiera solo. Un n úmero de agentes anticancerígenos adecuados se contemplan para usarse en los métodos de la presente invención. En realidad , la presente invención contempla, pero no se limita a, administración de numerosos agentes anticancerígenos tales como: agentes que ind ucen apoptosis; polin ucleótidos (por ejemplo, antisentido, ribozimas, siARN); polipéptidos (por ejemplo, enzimas y anticuerpos); imitaciones biológicas (por ejemplo, gossipol o imitaciones BH3) ; agentes que se unen (por ejemplo, oligomerizan o se componen) con una proteína de familia Bcl-2 tal como Bax; alcaloides; agentes de alquilación ; antibióticos antitumor; antimetabolitos; hormonas; compuestos de platino; anticuerpos monoclonales o policlonales (por ejemplo, anticuerpos conjugados con fármacos anticancerígenos, toxinas, defensinas) , toxinas; radionúclidos; modificadores de respuesta biológica (por ejemplo, interferones (por ejemplo, I FN-a) e interleuquinas (por ejemplo, I L-2)); agentes de inmunoterapia adoptivos; factores de crecimiento hematopoyéticos; agentes que inducen diferenciación de célula de tumor (por ejemplo, todo ácido trans-retinóico) ; reactivos de terapia genética (por ejemplo, reactivos de terapia antisentido y nucleótidos) ; vacunas de tumor; inhibidores de angiogénesis; inhibidores de proteosoma; moduladores de NF-KB; compuestos anti-CDK; inhibidores H DAC; y lo similar. Numerosos otros ejemplos de compuestos quimioterapéuticos y terapias anticáncer adecuadas para co-administración con los compuestos descritos se conocen por aquellos expertos en la materia. En modalidades preferidas, los agentes anticancerígenos comprenden agentes que inducen o estimulan apoptosis. Los agentes que inducen apoptosis incluyen , pero no se limitan a, radiación (por ejemplo, rayos X, rayos gamma, UV); in hibidores de quinasa (por ejemplo, inhibidor de quinasa de receptor de factor de crecimiento epidérmico (EG FR), inhibidor de quinasa de receptor de factor de crecimiento vascular (VG FR) , inhibidor de quinasa de receptor de factor de crecimiento de fibroblasto (FG FR) , inhibidor de quinasa de receptor de factor de crecimiento derivado de plaq ueta (PDG FR), e inhibidor de quinasa Bcr-Abl (tal como GLEEVEC)); moléculas antisentido; anticuerpos (por ejemplo, HERCEPTIN , RITUXAN, ZEVALIN, BEXXAR, y AVAST1N); anti-estrógenos (por ejemplo, raloxifeno y tamoxifen); anti-andrógenos (por ejemplo, flutamida, bicalutamida, finasterida, aminoglutetamida, cetoconazola, y corticoesteroides); inhibidores de ciclooxigenasa 2 (COX-2) (por ejemplo, celecoxib, meloxicam, NS-398, y fármacos anti-inflamatorios no esferoidales); fármacos anti-inflamatorios (por ejemplo, butazolidin, DECADRON, DELTASONE, dexametasona, dexametasona intensol, DEXONE, HEXADROL, hidroxicloroquina, METI CORTEN, ORADEXON, ORASONE, oxifenbutazona, PEDIAPRED, fenilbutazona, PLAQUENIL, prednisolona, prednisona, PRELONE, y TANDEARIL); y fármacos quimioterapéuticos de cáncer (por ejemplo, irinotecan (CAMPTOSAR), CPT-II, fludarabina (FLUDARA), dacarbazina, dexametasona, mitoxantrona, MYLOTARG, VP-16, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, 5-FU, doxorubicin, gemcitabina, bortezomib, gefitinib, bevacizumab, TAXOTERE o TAXOL); moléculas de señalización celular; ceramidas y citoquinas; estaurosporina, y lo similar. En todavía otras modalidades, las composiciones y métodos de la presente invención proporcionan co-cristal de (-)-gossipol y al menos un agente antineoplástico o anti-hiperproliferativo, por ejemplo, seleccionado de agentes de alquilación antimetabolitos, y productos naturales (por ejemplo, hierbas y otros compuestos derivados de planta y/o animal). Los agentes de alquilación adecuados para utilizarse en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a: 1) mostazas de nitrógeno (por ejemplo , mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan (L-sarcolisin) ; y clorambucil); 2) etileniminas y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina y tiotepa) ; 3) sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfan) ; 4) nitrosoureas (por ejemplo, carm ustina (BC N U) ; lomustina (CCN U) ; semustina (metil-CCN U) ; y estreptozocin (estreptozotocin)) ; y 5) triacenos (por ejemplo, dacarbazina (dimetiltriazenoimid-azolecarboxamida) . En alg unas modalidades, antimetabolitos adecuados para usarse en las presentes composiciones y métodos incluyen , pero no se limitan a: 1 ) análogos de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato (ametopterin)); 2) análogos de pirimid ina (por ejemplo, fluorouracil (5-fIuorou racil), fioxuridina (fluorodo-oxiuridina), y citarabina (arabinosida de citosina)) ; y 3) análogos de purina (por ejemplo, mercaptopu rina (6-mercaptopu rina) , tioguanina (6-tioguanina) , y pentostatin (2'-deoxicoformicin)). En modalidades aún adicionales, los agentes quimioterapéuticos adecuados para usarse en las composiciones y métodos de la presente invención incluyen , pero no se limitan a: 1 ) alcaloides vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina) ; 2) epipodofillotoxinas (por ejemplo, etoposida y teniposida) ; 3) antibióticos (por ejemplo, dactinomicin (actinomicin D), daunorubicin (daunomicin; rubidomicin), doxorubicin , bleomicin, plicamicin (mitramicin) , y mitomicin (mitomicin C)) ; 4) enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa) ; 5) modificadores de respuesta biológica (por ejemplo, ¡nterferon-alfa); 6) complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatin y carboplatin); 7) antracenodionas (por ejemplo, mitoxantrona); 8) ureas substituidas (por ejemplo, hidroxiurea); 9) derivados de metilhidrazina (por ejemplo, procarbazina (N-metilhidrazina)); 10) supresores adrenocorticales (por ejemplo, mitotano (?,?'-DDD) y aminoglutetimida); 11) adrenocorticoesteroides (por ejemplo, prednisona); 12) progestinas (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, y acetato de megestrol); 13) estrógenos (por ejemplo, dietilestilbestrol y estradiol de etinilo); 14) antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifen); 15) andrógenos (por ejemplo, propionato de testosterona y fluoximesterona); 16) antiandrógenos (por ejemplo, flutamida): y 17) análogos de hormona que liberan gonadotropin (por ejemplo, leuprolida). Cualquier agente oncolítico que se utiliza de manera rutinaria en un contexto de terapia de cáncer encuentra uso en las composiciones y métodos de la presente invención. Por ejemplo, la Administración de Alimentos y Fármacos de EE.UU. mantiene un formulario de agentes oncolíticos aprobados para usarse en los Estados Unidos. Las agencias de contraparte Internacionales a U.S.F.D.A, mantienen formularios similares. Tabla 1 proporciona una lista de agentes antineoplásticos ejemplificativos aprobados para utilizarse en EE.UU. Aquellos expertos en la materia apreciarán que las "marcas de producto" requeridas en todos los quimioterapéuticos aprobados por EE.UU. describen indicaciones aprobadas, información de dosificación, datos de toxicidad, y lo similar, para los agentes ejemplificativos.
Ciclofosfamida Citoxan, Bristol-Myers Squibb (2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H- Neosar 13,2-oxazafosforina 2-óxido monohidrato) Citarabina Citosar-U Pharmacia & Upjohn (1 -b-D-Arabinofuranosilcitosina, C9H13N3O5) Company Citarabina liposomal DepoCyt Skye Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA Dacarbazina DTIC- Bayer AG, (5-(3,3-dimetil-1 -triazeno)-imidazola-4- Dome Leverkusen, Alemania carboxamida (DTIC)) Dactinomicin, actinomicin D Cosmegen Merck (actinomicin producida por Streptomyces parvullus, 062?86??2??6) Darbepoetin alfa Aranesp Amgen, Inc., (péptido recombinante) Thousand Oaks, CA Daunorubicin liposoma DanuoXom Nexstar ((8S-cis)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6- e Pharmaceuticals, Inc., trideoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]- Boulder, CO 7,8,9,10-tetrahidro-6, 8,11-trih id roxi-1-metoxi-5,12-hidrocIoruro de napftacenodiona) Daunorubicin HCI, daunomicin Cerubidina Wyeth Ayerst, ((1 S, 3 S)-3-Acetil-1 ,2,3,4)6,11-hexahidro- Madison, NJ 3,5,12-trihidroxi-10-metoxi-6, 11 -dioxo-1 -naftacenil 3-amino-2,3,6-trideoxi-(alfa)-L-/xo-hidrocloruro de hexopiranosida) Denileuquin diftitox Ontak Seragen, Inc., (péptido recombinante) Hopkinton, MA Dexrazoxano Zinecard Pharmacia & Upjohn ((S)-4,4'-(1-metiI-1,2-etanodiil)bis-2,6- Company piperazinadiona) Docetaxel Taxotero Aventis ((2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina, N-tert- Pharmaceuticals, Inc., butil éster, 13-éster con 5b-20-epoxi- Bridgewater, NJ 12a,4,7b,1 Ob, 13a-hexahidroxitax-11-en-9-ona 4-acetato 2-benzoato, trihidrato) Doxorubicin HCI Adriamyci Pharmacia & Upjohn (8S, 10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L- n, Rubex Company lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicolil-7,8,9, 10-tetrahidro-6,8,11 -trih id rox¡-1 -metoxi-5, 12-hidrocloruro de naftacenodiona Doxorubicin Adriamicin Pharmacia & Upjohn PFS Company inyección intravenos a Doxorubicin liposomal Doxil Sequus Pharmaceuticals, Inc., Menlo park, CA Propionato de dromostanolona Dromostan Eli Lilly & Company, (17b-Hidroxi-2a-metil-5a-androstan-3-ona olona Indianapolis, IN propionato) Propionato de dromostanolona Inyección Syntex, Corp., Palo de injection Alto, CA masterona Solución B de Elliott Solución B Orphan Medical, Inc de Elliott Epirubicin Ellence Pharmacia & Upjohn ((8S-cis)-10-[(3-amin 0-2,3, 6-t rideoxi-a-L- Company arabino-hexopiranosil)ox¡]-7,8,9, 10-tetrahidro-6,8,11 -trihidroxi-8-(hidroxiacetil)-l -metoxi-5, 12-hidro cloruro de naftacenodiona) Los agentes anticancerígenos convencionales preferidos para utilizarse en administración con los presentes compuestos incluyen , pero no se limitan a, adriamicin , 5-fluorouracil, etopósido, camptotecin , actinomicin D, mitomicin C, cisplatin , docetaxel, gemcitabina , carboplatin , oxaliplatin , bortezomib, gefitinib, y bevacizumab. Estos agentes pueden prepararse y utilizarse de manera singular, en composiciones terapéuticas combinadas, en equipos, o en combinación con agentes inmunoterapéuticos, y lo similar. Para una descripción más detallada de agentes anticancerígenos y otros agentes terapéuticos, aquellos expertos en la materia se refieren en cualquier número de manuales instructivos incluyendo, pero no limitándose a, la Referencia del Escritorio del Médico y a Goodman and Gilman's "Pharmaceutical Basis of Therapeutics" novena edición , Eds. Hardman et al, 1 996. La presente invención proporciona métodos para administrar co-cristal de (-)-gossipoI con terapia de radiación. La invención no se limita por los tipos, cantidades, o sistemas de suministro y administración utilizados para suministrar la dosis terapéutica de radiación a un animal . Por ejemplo, el animal puede recibir radioterapia de fotón , terapia de radiación de haz de partícula, terapia de radioisótopo (por ejemplo, radioconjugados con anticuerpos monoclonales) , otros tipos de radioterapias, y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, la radiación se sumin istra al animal utilizando un acelerador lineal. En aún otras modalidades, la radiación se suministra utilizando un cuchillo gamma. La fuente de radiación puede ser externa o interna al an imal. La terapia de radiación externa es más común e incluye dirigir un haz de radiación de alta energía a u n sitio de tumor a través de la piel utilizando, por ejemplo, un acelerador lineal. Mientras el haz de radiación se localiza en el sitio de tumor, es casi imposible evitar la exposición de tejido saludable, normal. Sin embargo, la radiación externa se tolera usualmente bien por pacientes. La terapia de radiación interna incluye implantar una fuente emisora de radiación , tales como perlas, alambres, pastillas, cápsulas, partículas y lo similar, dentro del cuerpo en o cerca del sitio de tumor incluyendo el uso de sistemas de suministro que tienen como objetivo específicamente células cancerígenas (por ejemplo, utilizando partículas unidas a ligandos de unión de célula cancerígena) . Tales implantes pueden removerse después del tratamiento, o dejarse en el cuerpo inactivos. Los tipos de terapia de radiación interna incluyen, pero no se limitan a, braquiterapia, irradiación intersticial, irradiación intracavidad , radioinmunoterapia, y lo similar. El animal puede recibir opcionalmente radiosensibilizadores (por ejemplo, metronidazola, misonidazola, intra-arterial Bud r, yododeoxiuridina intravenosa (l ud R), nitroimidazola, 5-substituidas-4-nitroimidazoIas, 2H-isoindoledionas, [[(2-bromoetil)-amino]metil]-nitro-1 H-imidazola-1 -etanol, derivados de nitroanilina, citotoxinas selectivas de hipoxia afínica-ADN , ligando de ADN halogenado, óxidos 1 ,2 ,4 benzotriazina, derivados de 2-nitroimidazola, derivados de nitroazola conteniendo fluorina , benzamida, nicotinamida, acridina-intercalador, derivado de 5-tiotretrazola, 3-nitro-1 ,2 ,4-triazola, derivado de 4,5-dinitroimidazola, texafrinas hidroxiladas, cisplatin , mitomicin , tiripazamina, nitrosourea, mercaptopurina, metotrexato, fluorouracil , bleomicin , vincristina, carboplatin , epirubicin, doxorubicin , ciclofosfamida, vindesina, etopósido, paclitaxel , calor (h ipertermia) , y lo similar), radioprotectores (por ejemplo, cisteamina, fosforotioatos de dihidrógeno de aminoalq uilo), amifostina (WR 2721 ) , I L-I , I L-6, y lo similar) . Radiosensibilizadores aumentan la muerte de células de tumor. Los radioprotectores protegen tejido saludable de los efectos dañinos de radiación. Cualquier tipo de radiación puede administrarse a un paciente, siempre que la dosis de radiación se tolere por el paciente sin efectos secundarios negativos. Los tipos adecuados de radioterapia incluyen , por ejemplo, radioterapia ionizante (electromagnética) (por ejemplo, rayos X o rayos gamma) o terapia de radiación de haz de partícula (por ejemplo, radiación de energ ía lineal alta). Radiación ionizante se define como radiación comprendiendo partículas o fotones que tienen suficiente energía para producir ionización , es decir, ganancia o pérdida de electrones (como se describe en , por ejemplo, U .S . 5,770,581 incorporada en la presente en su totalidad) . Los efectos de radiación pueden ser al menos parcialmente controlados por el médico. La dosis de radiación se fracciona preferentemente para exposición de célula objetivo máxima y toxicidad red ucida. La dosis total de radiación administrada a un animal preferentemente es aproximadamente .01 Gray (Gy) a aproximadamente 1 00 Gy. Más preferentemente, aproximadamente 1 0 Gy a aproximadamente 65 Gy (por ejemplo, aproximadamente 1 5 Gy, 20 Gy, 25 Gy, 30 Gy, 35 Gy, 40 Gy, 45 Gy, 50 Gy, 55 Gy, o 60 Gy) se administran durante el cu rso de tratamiento. Aunq ue en algunas modalidades, una dosis completa de radiación puede administrarse durante el curso de un día, la dosis total se fracciona idealmente y administra durante varios d ías. De manera deseable, la radioterapia se administra durante el curso de al menos aproximadamente 3 días, por ejemplo, al menos 5, 7, 1 0, 14, 17, 21 , 25, 28 , 32, 35, 38 , 42, 46, 52, o 56 días (aproximadamente 1 -8 semanas) . De acuerdo con lo anterior, una dosis diaria de radiación comprenderá aproximadamente 1 -5 Gy (por ejemplo, aproximadamente 1 Gy, 1 .5 Gy, 1 .8 Gy, 2 Gy, 2.5 . Gy, 2.8 Gy, 3 Gy, 3.2 Gy, 3.5 Gy, 3.8 Gy, 4 Gy, 4.2 Gy, o 4.5 Gy) , preferentemente 1 -2 Gy (por ejemplo, 1 .5-2 Gy). La dosis diaria de radiación debe ser suficiente para inducir la destrucción de las células objetivo. Si se estira durante un periodo, la radiación preferentemente no se administra cada d ía, permitiendo así al animal descansar y los efectos de la terapia se realizan . Por ejemplo, la radiación deseablemente se administra en 5 días consecutivos, y no se administra en 2 días, para cada semana de tratamiento, permitiendo así 2 d ías de descanso por semana . Sin embargo, la radiación puede administrarse 1 día/semana, 2 días/semana, 3 días/semana, 4 días/semana, 5 días/semana, 6 días/semana, o todos los 7 días/semana, dependiendo de la respuesta del animal y cualquier efecto secundario potencial. La terapia de radiación puede iniciarse en cualquier tiempo en el periodo terapéutico. Preferentemente, la radiación se inicia en la semana 1 o semana 2, y se administra para la duración restante del periodo terapéutico. Por ejemplo, la radiación se administra en semanas 1 -6 o en semanas 2-6 de u n periodo terapéutico comprendiendo 6 semanas para tratar, por ejemplo, un tumor sólido. Alternativamente, la radiación se administra en semanas 1 -5 o semanas 2-5 de un periodo terapéutico comprendiendo 5 semanas. Estos horarios de administración de radioterapia ejemplificativos no se proponen , sin embargo, limitar la presente invención . Los agentes terapéuticos antimicrobianos también pueden utilizarse como agentes terapéuticos en la presente invención . Cualquier agente que puede matar, in hibir o de otra manera atenuar la función de organismos microbianos pueden utilizarse, así como también cualquier agente contemplado para tener tales actividades. Los agentes antimicrobianos incluyen , pero no se limitan a, antibióticos naturales y sintéticos, anticuerpos, proteínas inhibidoras (por ejemplo, defensinas) , ácidos n ucleicos antisentido, agentes interruptores de membrana y lo similar, utilizados solos o en combinación . Sin embargo, cualq uier tipo de antibiótico puede utilizarse incluyendo, pero no limitándose a, agentes antimicrobianos, agentes antivirales, agentes antifúngicos, y lo similar. En algunas modalidades de la presente invención, co-cristal de (-)-gossipoI y uno o más agentes terapéuticos o agentes anticancerígenos se administran a un animal bajo una o más de las siguientes condiciones: a diferentes periodicidades, en diferentes duraciones, en diferentes concentraciones, por diferentes vías de administración , etc. En algunas modalidades , co-cristal de (-)-gossipol se administra antes del agente anticancerígeno o terapéutico, por ejemplo, 0.5, 1 , 2 3, 4, 5, 1 0, 12, o 1 8 horas, 1 , 2 , 3, 4, 5, o 6 d ías, 1 , 2, 3, o 4 semanas antes de la administración del agente anticancerígeno o terapéutico. En algunas modalidades, co-cristal de (-)-gossipol se administra después del agente anticancerígeno o terapéutico, por ejemplo, 0.5, 1 , 2 3, 4, 5, 1 0, 12, o 18 horas, 1 , 2 , 3, 4, 5, o 6 d ías, 1 , 2 , 3, o 4 semanas después de la administración del agente anticancerígeno. En algunas modalidades, co-cristal de (-)-gossipol y el agente anticancerígeno o terapéutico se administran concurrentemente pero en diferentes horarios, por ejemplo, co-cristal de (-)-gossipol se administra diariamente mientras el agente terapéutico o anticancerígeno se administra una vez a la semana, u na vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez cada cuatro semanas. En otras modalidades, co-cristal de (-)-gossipol se administra una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez cada cuatro semanas. Las composiciones farmacéuticas pueden producirse al combinar co-cristal de (-)-gossipol en una cantidad terapéuticamente efectiva para ind ucir apoptosis en células o para sensibilizar células a ind uctores de apoptosis con u n veh ículo farmacéuticamente aceptable. Las nuevas composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden co-cristal de (-)-gossipol intacto. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden co-cristal de (-)-gossipol en combinación con un líquido en el cual el co-cristal es substancialmente insoluble (por ejemplo, agua) de manera que se forma una suspensión . Las composiciones dentro del alcance de esta invención incluyen todas las composiciones en donde las composiciones de al presente invención se contienen en una cantidad que es efectiva para log rar su propósito propuesto. Aunque las necesidades individuales varían , la determinación de rangos óptimos de cantidades efectivas de cada componente está dentro de la experiencia de la materia. Típicamente, las composiciones pueden administrarse a mamíferos, por ejemplo, humanos, oralmente a u na dosis de 0.0025 a 50 mg/kg , o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, por día del peso corporal del mam ífero que se trata para desordenes responsivos a inducción de apoptosis. Preferentemente, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 0 mg/kg se administra oralmente para tratar, mejorar, o prevenir tales desordenes. Para inyección intramuscular, la dosis es generalmente acerca una mitad de la dosis oral. Por ejemplo, u na dosis intramuscular adecuada sería aproximadamente 0.0025 a aproximadamente 25 mg/kg , y más preferentemente, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5 mg/kg . La dosis oral u nitaria puede comprender de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 200 mg, preferentemente aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 00 mg de la composición. La dosis unitaria puede administrarse una o más veces diariamente como una o más tabletas o cápsulas cada una conteniendo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 00 mg , convenientemente aproximadamente 0.25 a 50 mg de la composición . En una formulación tópica, la composición puede estar presente a una concentración de aproximadamente 0.01 a 1 00 mg por g ramo de vehículo. En una modalidad preferida, la composición está presente en una concentración de aproximadamente 0.07-1 .0 mg/ml , más preferentemente, aproximadamente 0.1 -0.5 mg/ml , más preferentemente, aproximadamente 0.4 mg/ml. Además de la administración de co-cristal de (-)-gossipol como un nuevo químico bruto, las composiciones de la invención pueden administrarse como parte de u na preparación farmacéutica conteniendo veh ículos farmacéuticamente aceptables comprendiendo excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de las composiciones en las preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. Preferentemente, las preparaciones, particularmente aquellas preparaciones que pueden administrarse oralmente o tópicamente y que pueden utilizarse para el tipo preferido de administración , tales como tabletas, grageas, pastillas de liberación lenta y cápsulas, enjuagues bucales y lavadores bucales, suspensiones líquidas, enjuagues de cabello, geles para cabello, shampoos y también preparaciones que pueden administrarse rectalmente, tales como supositorios, así como también soluciones adecuadas para administración por inyección, tópica u oralmente, contienen de aproximadamente 0.01 a 99 por ciento, preferentemente de aproximadamente 0.25 a 75 por ciento de compuesto(s) activos, junto con el excipiente. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a cualquier animal que puede experimentar los efectos benéficos de los compuestos de la invención , además entre tales animales se encuentran los mamíferos, por ejemplo, humanos, aunque la invención no se propone que se límite. Otros animales incluyen an imales veterinarios (vacas, oveja, puercos, caballos, perros, gatos y lo similar). Las composiciones y composiciones farmacéuticas de las mismas pueden administrarse por cualquier medio q ue logra su propósito ideado. Por ejemplo, la administración puede ser por vía parenteral , subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , transdérmica, bucal, intratecal , intracranial, intranasal o tópica. Alternativamente, o concurrentemente, la administración puede ser por vía oral. La dosificación administrada será dependiente de la edad , salud , y peso del receptor, clase de tratamiento concurrente, si lo hay, frecuencia de tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican en una manera que es por sí misma conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado convencional, granulación , elaboración de gragea, disolución o liofilización. De esta manera, las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse al combinar los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente triturar la mezcla de reacción resultante y procesar la mezcla de g ránulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para obtener núcleos de gragea o tabletas. Los excipientes adecuados son , en particular, rellenos tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sucrosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o fosfato de hidrógeno de calcio, así como también aglutinantes tales como pasta de almidón , utilizando , por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, celulosa de metilo, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o pirrolidona de polivinilo. Si se desea, los agentes desintegrantes pueden agregarse tales como los almidones mencionados arriba y también almidón de carboximetil, pirrolidona de polivinil degradado, agar, o ácido alg ínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio. Los auxiliares son , arriba de todos, los agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o glicol de polietileno. Los núcleos de gragea se proporcionan con revestimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a jugos gástricos. Para este propósito, las soluciones de sacárido concentradas pueden utilizarse, que pueden contener opcionalmente goma arábiga , talco, pirrolidona de polivinilo, glicol de polietileno y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solvente. Para producir revestimientos resistentes a jugos gástricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como eftalato de acetilcelulosa o eftalato de hid roxipropilmetil-celulosa, se utilizan . Los pigmentos o materia de tinte pueden agregarse a los revestimientos de g ragea o tabletas, por ejemplo, para identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de compuesto activo. Otras preparaciones farmacéuticas que pueden utilizarse oralmente incluyen cápsulas de ajuste por empuje hechas de gelatina, así como también cápsulas selladas, suaves de gelatina y un plastificador tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por empuje pueden contener los compuestos activos en la forma de grán ulos que pueden mezclarse con rellenos tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas suaves, los compuestos activos se disuelven preferentemente o suspenden en líquidos adecuados, tales como ácidos grasos, o parafina líquida. Además, los estabilizadores pueden agregarse. Las preparaciones farmacéuticas posibles que pueden utilizarse rectalmente incluyen , por ejemplo, supositorios, que consisten de una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son , por ejemplo, triglicéridos sintéticos o naturales, o hidrocarbonos de parafina. Además, también es posible utilizar cápsulas rectales de gelatina q ue consisten de una combinación de los compuestos activos con una base. Los materiales de base posibles incluyen , por ejemplo, triglicéridos líquidos, glicoles de polietileno, o hidrocarbonos de parafina. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en ag ua , por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Además, las suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección aceitosas apropiadas pueden administrarse. Los solventes lipofílicos adecuados o veh ículos incluyen ácidos grasos , por ejemplo, aceite de sésamo o ásteres de ácido graso sintético, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o glicol de polietileno-400. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener substancias q ue incrementan la viscosidad de la suspensión que incluyen , por ejemplo, celulosa de carboximetilo de sodio, sorbitol, y/o dextran . Opcionalmente, la suspensión puede también contener estabilizadores. Las composiciones tópicas de esta invención se formulan preferentemente como aceites, cremas, lociones, pomadas y lo similar por elección de vehículos apropiados. Tales veh ículos incluyen aceites vegetales o minerales, petrolato blanco (parafina suave blanca), grasas o aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de peso molecular alto (mayor a C12). Los vehículos preferidos son aquellos en los cuales el ingrediente activo es soluble. Emulsificadores, estabilizadores, humectantes y antioxidantes también pueden incluirse así como también agentes que imparten color o fragancia, si se desea. Adicionalmente, los aumentadores de penetración transdérmica pueden emplearse en estas formulaciones tópicas. Ejemplos de tales aumentadores pueden encontrarse en las Pat. de EE. U U . Nos. 3,989,81 6 y 4,444,762. Las cremas se formulan preferentemente de una mezcla de aceite mineral, cera de abeja auto-emulsionante y agua en las cuales la mezcla del ing rediente activo, disuelto en una cantidad pequeña de un aceite tal como aceite de almendras, se mezcla. Un ejemplo típico de tal crema es una que incluye aproximadamente 40 partes en agua, aproximadamente 20 partes de cera de abeja, aproximadamente 40 partes de aceite mineral y aproximadamente 1 parte de aceite de almendras. Las pomadas pueden formularse al mezclar una suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal tal como aceite de almendras con parafina suave caliente y permitir que la mezcla se enfríe. Un ejemplo típico de tal pomada es uno que incluye aproximadamente 30% de aceite de almendras y aproximadamente 70% de parafina suave blanca en peso. Las lociones pueden prepararse de manera conveniente al preparar una suspensión del ingrediente activo en un alcohol de peso molecular alto adecuado tal como glicol de propileno o glicol de polietileno. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes, del método y composiciones de la presente invención . Otras modificaciones adecuadas y adaptaciones de la variedad de condiciones y parámetros normalmente encontradas en terapia clínica y que son obvias para aquellos expertos en la materia se encuentran dentro del espíritu y alcance de la invención . EJ EM PLO 1 Preparación de Co-cristal de Ácido Acético de (-)-Gossipol Todos los químicos y reactivos se compran de Aldrich Chemical Co. o Lancaster Synthesis I nc. y se utilizan sin purificación adicional. (-)-Gossipol (1 g) se disuelve en acetona (6 mi) y filtra. Ácido acético se agrega en el filtrado continuamente agitado hasta que la solución se vuelve turbia. La mezcla se deja a temperatura ambiente por 2 horas y después a 4°C por 2 horas. Los co-cristales se recolectan por filtración utilizando un embudo Buch ner bajo presión reducida y enjuagan con una cantidad peq ueña de hexano. Ácido acético de (-)-gossipol puro se seca primero en un contenedor a prueba de luz y se seca además en un secador al vacío a 40°C por 24 horas. EJ EM PLO 2 Caracterización de Co-Cristales de Ácido Acético de (-)-Gossipol Los co-cristales de ácido acético de (-)-gossipol son amarillos o amarillos pálidos y en forma de aguja . Los co-cristales son fácilmente solubles en acetona y éter, ligeramente solubles en cloroformo y etanol, y escasamente soluble en petróleo. Los co-cristales son insolubles en ag ua. El punto de fusión no corregido de los co-cristales se determina que es 1 78-1 80°C utilizando un aparato Mel-Temp.
Espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) 1H y 13C de los co-cristales (Figs. 1 y 2) se registran en un instrumento Bruker 300. Las muestras se disuelven en un solvente deuterado apropiado (CDCI3). Los cambios químicos de protón se reportan como partes por millón (d) relativas a tetrametilsilano (0.00 ppm), que se utiliza como un estándar interno. Los cambios químicos para espectros 3C NMR se reportan como d relativos a cloroformo deuterado (CDCI3, 77.0 ppm). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 15.21 (s, 2H), 11.16 (s, 2H), 7.80 (s, 2H), 6.45 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.08-3.80 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.58 (d, J=6.8 Hz, 12H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 199.4, 176.8, 156.0, 150.5, 143.4, 134.1, 133.7, 129.7, 118.1, 115.9, 114.6, 111.8, 27.9, 20.7, 20.3, 20.2. En base al espectro 1H NMR, el co-cristal se determina que es un complejo de (-)-gossipol con ácido acético a una proporción molar de 1:1. El espectro infrarrojo ( Fig . 3) de los co-cristales se registra en un espectrómetro Perkin-Elmer FT-IR. IR(KBr) 3421, 2959, 2929, 1710, 1611, 1577, 1440, 1379, 1339, 1269, 1176, 1052, 841, 772 crn" 1 El espectro de masa electrorocío (Fig.4) de los co-cristales se realiza en un espectrómetro de masa de sector magnético Micromass AutoSpec Ultima Magnetic. MS m/z 541 (M + Na)+. El espectro de difracción de polvo de rayos X (Fig. 5) de los co-cristales se registra en un difractometro de polvo de rayos X Scintag. En base al espectro, el co-cristal se determina por ser un complejo de (-)-gossipol con ácido acético a una proporción molar de 1 : 1 . Habiendo ahora descrito completamente la invención , se entenderá por aquellos de experiencia en la materia que la misma puede realizarse dentro de un rango amplio y equivalente de condiciones, formulaciones, y otros parámetros sin afectar el alcance de la invención o cualquier modalidad de la misma. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en la presente se incorporan completamente por referencia en la presente en su totalidad.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición comprendiendo co-cristales de (-)- gossipol con un ácido carboxílico C -8 o ácido sulfónico C1-8. 2. La composición de la reivindicación 1, en donde dicho 5 ácido carboxílico C1-8 se selecciona del grupo que consiste de ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido n-butírico, ácido t- butírico, ácido n-pentanóico, ácido 2-pentanóico, ácido n-hexanóico, ácido 2-hexanóico, ácido n-heptanóico, ácido n-octanóico, ácido acrílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido 10 tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, y ácido benzoico. 3. La composición de la reivindicación 2, en donde dicho ácido carboxílico C,^ o ácido sulfónico C -8 es ácido acético. 4. La composición de la reivindicación 1, en donde dicho ácido sulfónico C -8 se selecciona del grupo que consiste de ácido 15 metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido n-propanosulfónico, ácido 2-propanosulfónico, ácido n-butanosulfónico, ácido n-pentano sulfónico, ácido n-hexanosulfónico, ácido n-heptanosulfónico, ácido n-octanosulfónico, y ácido bencenosulfónico. 5. La composición de la reivindicación 1, en donde dicho (-)-¿u gossipol y dicho ácido carboxílico Ci-8 o ácido sulfónico C -I-8 están presentes en la composición en una proporción molar en el rango de aproximadamente 10: 1 a aproximadamente 1:10. 6. La composición de la reivindicación 5, en donde dicho (-)- gossipol y dicho ácido carboxílico Ci_8 o ácido sulfónico Ci-8 están 25 presentes en la composición en una proporción molar de aproximadamente 1 : 1 . 7. La composición de la reivindicación 6, comprendiendo (-)-gossipol y ácido acético en una proporción molar 1 : . 8. La composición de la reivindicación 7, que se caracteriza por integración de espectro 1 H NM R a d 2.1 1 (s, 3H) que es una señal de metilo de ácido acético y d 2.1 8 (s, 6H) que es dos señales de metilo de gossipol. 9. Un método para preparar una composición comprendiendo co-cristales de (-)-gossipol con un ácido carboxilico C1 -8 o ácido sulfónico C -8, dicho método comprendiendo disolver (-)-gossipol en acetona para formar una solución , filtrar la solución , agregar un ácido carboxilico d-8 o ácido sulfónico C -8 en la solución con mezclado hasta que la solución se vuelva turbia, dejar la solución turbia a temperatura ambiente después a una temperatura reducida para formar co-cristales, recolectar los co-cristales, calentar los co-cristales con un solvente, y secar los co-cristales. 1 0. El método de la reivindicación 9, en donde dicho ácido carboxilico C -8 o ácido sulfónico C -8 es ácido acético. 1 1 . Una composición farmacéutica comprendiendo la composición de la reivindicación 1 y un veh ículo farmacéuticamente aceptable. 12. Un método para preparar u na composición farmacéutica comprendiendo combinar la composición de la reivindicación 1 con un veh ículo farmacéuticamente aceptable. 13. Un método para tratar una enfermedad hiperproliferativa o cáncer en un animal, comprendiendo administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la reivindicación 1 . 14. El método de la reivindicación 1 3, comprendiendo además administrar a dicho animal un inductor de apoptosis. 1 5. El método de la reivindicación 1 3, en donde dicho inductor de apoptosis es un agente quimioterapéutico. 16. El método de la reivindicación 1 3, en donde dicho inductor de apoptosis es radiación . 1 7. El método de la reivindicación 1 3, en donde dicha composición se administra antes de dicho inductor de apoptosis. 1 8. El método de la reivindicación 1 3, en donde dicha composición se administra concurrentemente con dicho inductor de apoptosis. 1 9. El método de la reivindicación 1 3, en donde dicha composición se administra después de dicho inductor de apoptosis. 20. U n método para tratar u na infección viral, microbiana o parásita en un animal, comprendiendo administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la reivindicación 1 . 21 . Un método para tratar, mejorar, o prevenir un desorden responsivo a la inducción de apoptosis en un animal, comprendiendo administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la reivindicación 1 . 22. El método de la reivindicación 21 , comprendiendo además administrar a dicho animal un inductor de apoptosis. 23. Un equipo comprendiendo una composición de la reivindicación 1 e instrucciones para administrar dicha composición a un animal . 24. El equipo de la reivindicación 23, en donde dicha composición está en la forma de una composición farmacéutica comprendiendo un vehículo farmacéuticamente aceptable. 25. El equipo de la reivindicación 23, comprendiendo además un inductor de apoptosis. 26. El equipo de la reivindicación 25, en donde dicho ind uctor de apoptosis es un agente qumioterapéutico. 27. El equipo de la reivindicación 23, en donde dichas instrucciones son para administrar dicha composición a un animal teniendo una enfermedad hiperproliferativa. 28. El equipo de la reivindicación 27, en donde dicha enfermedad hiperproliferativa es cáncer.
MXPA06010938A 2004-03-25 2005-03-24 Co-cristales de gossipol y el uso de los mismos. MXPA06010938A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55624904P 2004-03-25 2004-03-25
PCT/US2005/009673 WO2005094804A1 (en) 2004-03-25 2005-03-24 Gossypol co-crystals and the use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06010938A true MXPA06010938A (es) 2007-01-25

Family

ID=35063489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06010938A MXPA06010938A (es) 2004-03-25 2005-03-24 Co-cristales de gossipol y el uso de los mismos.

Country Status (15)

Country Link
US (3) US7342046B2 (es)
EP (1) EP1732529A4 (es)
JP (1) JP2007530568A (es)
KR (2) KR20080097496A (es)
CN (1) CN1960719B (es)
AU (2) AU2005228998B2 (es)
BR (1) BRPI0509182A (es)
CA (1) CA2561303C (es)
EA (1) EA011218B1 (es)
IL (1) IL178286A0 (es)
MX (1) MXPA06010938A (es)
NO (1) NO20064829L (es)
SG (1) SG151299A1 (es)
WO (1) WO2005094804A1 (es)
ZA (1) ZA200607956B (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003074474A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
IL165383A0 (en) 2002-06-21 2006-01-15 Transform Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
ES2254046T1 (es) * 2003-01-17 2006-06-16 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tratamiento de hiperplasia prostatica benigna.
CN1960719B (zh) * 2004-03-25 2011-12-07 密执安州立大学董事会 棉酚共结晶及其应用
CA2689033A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-11 Ascenta Therapeutics, Inc. Pulsatile dosing of gossypol for treatment of disease
US8003621B2 (en) 2007-09-14 2011-08-23 Nitto Denko Corporation Drug carriers
WO2009045410A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Ascenta Therapeutics, Inc. Process for preparing r-gossypol l-phenylalaninol dienamine
US20090098118A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-16 Thomas Friess Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent
EP2937365B1 (en) 2007-12-28 2016-12-14 Bridgestone Corporation Method of making hydroxyaryl functionalized polymers
WO2010019914A2 (en) * 2008-08-14 2010-02-18 The Uab Research Foundation Anti-arrhythmia agents, methods of their use, methods for their identification, and kits thereofre
WO2011002830A2 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Bridgestone Corporation Polymers functionalized with hydroxyl group-containing diphenylethylene
US8440755B2 (en) * 2009-07-01 2013-05-14 Bridgestone Corporation Method of making hydroxyaryl-functionalized interpolymer
CN101810577B (zh) * 2010-05-06 2011-09-07 山东大学 治疗肿瘤的棉酚静脉注射脂肪乳剂
WO2011153109A2 (en) 2010-05-31 2011-12-08 Bridgestone Corporation Hydroxyl group-containing methylstyrene and polymers incorporating same
KR101408370B1 (ko) * 2012-06-26 2014-06-18 주식회사지씨비 아리피프라졸-유기산 공결정을 함유하는 제제 및 이의 제조 방법
KR101579371B1 (ko) 2014-02-27 2015-12-22 국립암센터 고시폴 및 펜포르민을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약제학적 조성물
KR101904893B1 (ko) 2016-02-18 2018-10-10 연세대학교 산학협력단 폴리페놀 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 치료용 약학조성물
KR102011105B1 (ko) * 2017-02-22 2019-08-14 국립암센터 고시폴 및 펜포르민을 유효성분으로 포함하는 췌장암 예방 및 치료용 약학적 조성물
WO2018192573A1 (zh) * 2017-04-22 2018-10-25 秦才东 一种抑制细胞糖酵解过程的方法及应用
KR102259892B1 (ko) * 2019-08-05 2021-06-04 주식회사 하임바이오 식물유래 폴리페놀염의 대량 제조 방법

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3364242A (en) * 1963-07-05 1968-01-16 Swift & Co Separation of gossypol from cottonseed oil
US3347885A (en) * 1966-01-03 1967-10-17 Anderson Clayton & Co Inc Cottonseed oil direct extraction method
US3647791A (en) * 1967-09-19 1972-03-07 Ciba Geigy Corp 2 3 4 4a 5 6-hexahydro - 1h - pyrazino (1 2-a) quinolines and pharmaceutical compositions containing same
DE1917341C3 (de) 1969-04-03 1973-10-18 Wsesojusnyj Nautschno-Issledowatelskij Institut Schirow, Leningrad (Sowjetunion) Verfahren zur Gewinnung von Baum wollsaatol
SU322042A1 (ru) 1969-07-15 1976-02-15 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Химии Растительных Веществ Ан Узбекской Сср Способ очистки госсипола
NL7303876A (es) 1972-03-30 1973-10-02
US4297341A (en) * 1980-05-09 1981-10-27 University Of Illinois Foundation Spermicidal composition
SU1351915A1 (ru) 1982-06-16 1987-11-15 Институт Биоорганической Химии Ан Узсср Способ получени госсипола из антранилата госсипола
US4747979A (en) * 1984-07-02 1988-05-31 The Dow Chemical Company Removal of toxins from cottonseed
US4806568A (en) * 1985-09-12 1989-02-21 Research Corporation Gossypol derivatives
US5260327A (en) * 1985-10-02 1993-11-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods for inhibiting the proliferation of brain and hepatic metastases by using lonidamine
JPH01132542A (ja) 1987-11-19 1989-05-25 Toomen:Kk ゴッシポールラセミ体の光学分割法
CN1017705B (zh) 1987-12-26 1992-08-05 中国医学科学院药物研究所 制备光学活性棉酚的方法
CH676360A5 (en) 1988-12-28 1991-01-15 Inst Bioorg Khim Nauk Uzbexkoi Purificn. of antiviral gossypol cpd. - by recrystallisation from ether with hexane
US5059717A (en) * 1989-01-05 1991-10-22 Ibragimov Bakhtiyar T Method for purification of 2,2'-di(1,6,7-trihydroxy-3-methyl-5-isopropyl-8-naphthaldehyde)
US5759837A (en) * 1989-01-17 1998-06-02 John Hopkins University Chemotherapy for cancer by inhibiting the fatty acid biosynthetic pathway
CN1044455A (zh) 1989-01-25 1990-08-08 乌兹别克苏维埃共和国科学院生物有机化学研究所 2，2，-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)的纯化方法
US5026726A (en) * 1989-12-11 1991-06-25 The University Of New Mexico Gossylic iminolactones and gossylic lactones and their anti-viral activities
US5385936A (en) * 1990-07-12 1995-01-31 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of The Health And Human Services Gossypol acetic acid for the treatment of cancer
US5277909A (en) * 1990-08-24 1994-01-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Method for removal of gossypol from cottonseed meal by the use of urea in a borate containing buffer
US5077441A (en) * 1990-10-05 1991-12-31 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Selective gossypol abatement process from oil extraction of cottonseed
US5112637A (en) * 1990-11-05 1992-05-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Extraction of gossypol from cottonseed
RU2067111C1 (ru) 1992-06-16 1996-09-27 Узбекский научно-исследовательский институт химической технологии катализа им.А.Султанова Способ получения госсипола из сырого черного хлопкового масла
ATE225167T1 (de) 1992-07-24 2002-10-15 Univ Johns Hopkins Verwendung von inhibitoren der synthese von fettsäuren zur behandlung von krebs
PL310443A1 (en) 1993-03-01 1995-12-11 Merck Sharp & Dohme Derivatives of pyrolo-pyridine
CN1094392A (zh) 1993-04-20 1994-11-02 徐世江 碱液提取棉酚法
WO1996004250A1 (en) 1994-08-05 1996-02-15 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity
US6094217A (en) * 1994-10-27 2000-07-25 Fuji Photo Film Co., Ltd. Automatic regenerating method for film image
US5780675A (en) * 1995-04-28 1998-07-14 The University Of New Mexico Deoxygossylic compounds
US5688950A (en) 1996-04-23 1997-11-18 Neurogen Corporation Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands
EP0827165B1 (en) * 1996-08-31 2001-06-13 Toyo Denso Kabushiki Kaisha Engine igniting coil device
EP1027045A4 (en) * 1997-10-31 2004-12-08 Arch Dev Corp METHODS AND COMPOSITIONS FOR REGULATING 5-ALPHA-REDUCTASE ACTIVITY
US6696484B2 (en) * 1997-10-31 2004-02-24 University Of Chicago Office Of Technology And Intellectual Property Method and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity
US6113397A (en) * 1999-02-10 2000-09-05 General Instrument Corporation Coaxial connectors mounted back-to-back on backplane
AU2002239258A1 (en) 2000-11-17 2002-06-03 Jingson Wang Houttuyninum compositions and methods for inhibiting the activity of erbb-2 based thereon
JP2005502579A (ja) * 2000-12-15 2005-01-27 ワックヴォム リミテッド 新生血管形成に関連する状態を処置するための方法および組成物
US7432304B2 (en) * 2001-05-30 2008-10-07 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule antagonists of Bcl-2 family proteins
CA2449245A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule antagonists of bcl2 family proteins
US20030082101A1 (en) * 2001-06-11 2003-05-01 Cavalier Discovery Accelerators for increasing the rate of formation of free radicals and reactive oxygen species
US20030119894A1 (en) * 2001-07-20 2003-06-26 Gemin X Biotechnologies Inc. Methods for treatment of cancer or neoplastic disease and for inhibiting growth of cancer cells and neoplastic cells
CN1229321C (zh) 2001-09-06 2005-11-30 新疆科赛生物工程有限公司 用二苯胺棉酚生产棉酚的方法
CA2529507C (en) * 2003-06-25 2011-08-09 The Burnham Institute Compounds and methods for inducing apoptosis in cancer cells
CN1960719B (zh) * 2004-03-25 2011-12-07 密执安州立大学董事会 棉酚共结晶及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
SG151299A1 (en) 2009-04-30
KR20080097496A (ko) 2008-11-05
KR20070026473A (ko) 2007-03-08
ZA200607956B (en) 2008-02-27
EA011218B1 (ru) 2009-02-27
AU2005228998A1 (en) 2005-10-13
NO20064829L (no) 2006-12-20
US7432300B2 (en) 2008-10-07
KR100906843B1 (ko) 2009-07-08
JP2007530568A (ja) 2007-11-01
AU2009200387A1 (en) 2009-02-19
AU2005228998B2 (en) 2008-11-06
US20050234135A1 (en) 2005-10-20
EP1732529A1 (en) 2006-12-20
US20070293585A1 (en) 2007-12-20
CN1960719B (zh) 2011-12-07
EP1732529A4 (en) 2009-02-25
EA200601562A1 (ru) 2007-02-27
IL178286A0 (en) 2007-03-08
CA2561303C (en) 2011-01-18
US7342046B2 (en) 2008-03-11
BRPI0509182A (pt) 2007-09-18
CN1960719A (zh) 2007-05-09
US20090082445A1 (en) 2009-03-26
CA2561303A1 (en) 2005-10-13
WO2005094804A1 (en) 2005-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA06010938A (es) Co-cristales de gossipol y el uso de los mismos.
US9745314B2 (en) MDM2 inhibitors and therapeutic methods using the same
EP2152076A1 (en) Pulsatile dosing of gossypol for treatment of disease
US20060247318A1 (en) Small molecule inhibitors of STAT3 and the uses thereof
ES2657649T3 (es) Inhibidores de Mcl-1 de molécula pequeña y sus usos
WO2006050447A2 (en) Apogossypolone and the uses thereof
US20100189683A1 (en) Pulsatile Dosing of Gossypol for Treatment of Disease
US7557251B2 (en) Production of gossypol co-crystals
Tang et al. Directional modification of chrysin for exerting apoptosis and enhancing significantly anti-cancer effects of 10-hydroxy camptothecin
WO2010056932A1 (en) Pulsatile dosing of gossypol for treatment of disease
US10781183B2 (en) Small molecule inducers of reactive oxygen species and inhibitors of mitochondrial activity
CN103596570A (zh) 作为抗癌治疗的蛋白质靶的氧化鲨烯环化酶
US20180318235A1 (en) Zeaxanthin for Tumor Treatment

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration