KR100906843B1

KR100906843B1 - 고시폴 공결정 및 그의 용도

Info

Publication number: KR100906843B1
Application number: KR1020067022049A
Authority: KR
Inventors: 샤오멩 왕; 지안용 첸
Original assignee: 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간
Priority date: 2004-03-25
Filing date: 2005-03-24
Publication date: 2009-07-08
Also published as: CN1960719B; KR20080097496A; EP1732529A4; CA2561303A1; US20090082445A1; EP1732529A1; EA011218B1; AU2005228998B2; KR20070026473A; AU2009200387A1; US7342046B2; IL178286A0; SG151299A1; US20070293585A1; ZA200607956B; EA200601562A1; WO2005094804A1; AU2005228998A1; MXPA06010938A; NO20064829L

Abstract

본 발명은 Bcl-2 패밀리 단백질의 억제제로서 유용한, (-)-고시폴과 C₁ _-8 카복실산 또는 C₁ _-8 설폰산의 공결정을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 세포에서 세포소멸을 유도하고, 세포를 세포소멸성 세포사의 유도에 감작시키기 위한 (-)-고시폴과 C₁ _-8 카복실산 또는 C₁ _-8 설폰산의 공결정의 용도에 관한 것이다.

(-)-고시폴 공결정, Bcl-2 패밀리 단백질, 세포소멸, 세포소멸 유도물질, 과증식성 질환, 암

Description

고시폴 공결정 및 그의 용도 {GOSSYPOL CO-CRYSTAL AND THE USE THEREOF}

본 발명은 의약화학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 Bcl-2 패밀리 단백질의 억제제로서 유용한, (-)-고시폴과 C₁ _-8 카복실산 또는 C₁ _-8 설폰산의 공결정 (co-crystal)을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 세포에서 세포소멸을 유도하고, 세포를 세포소멸성 세포사의 유도에 대해서 감작시키기 위한 (-)-고시폴과 C₁ _-8 카복실산 또는 C₁ _-8 설폰산의 공결정의 용도에 관한 것이다.

공격적 암세포 표현형은 세포내 신호전달 경로의 조절해제 (deregulation)를 유도하는 다양한 유전적 및 후성적 (epigenetic) 변화의 결과이다 (Ponder, Nature 411:336 (2001)). 그러나, 모든 암세포에 대한 공통점은 세포소멸성 프로그램을 실행하는데 실패한다는 점이며, 정상적인 세포소멸 기구에서의 결함으로 인한 적절한 세포소멸의 결여는 암의 특질 (hallmark)이다 (Lowe et al ., Carcinogenesis 21:485 (2000)). 화학요법제, 방사선 및 면역요법을 포함한 현재의 암 치료법의 대부분은 간접적으로 암세포에서 세포소멸을 유도함으로써 작용한다. 따라서, 정상적인 세포소멸성 기구에서의 결함에 기인하여 암세포가 세포소멸성 프로그램을 실행할 수 없는 것은 종종 화학요법, 방사선, 또는 면역요법-유도된 세포소멸에 대 한 저항성의 증가와 연관된다. 통용되고 있는 치료 프로토콜에 대한 다양한 기원의 인간 암의, 세포소멸 결함에 기인한 일차적 또는 획득 저항성은 통용되고 있는 암 치료법에서의 주된 문제점이다 (Lowe et al ., Carcinogenesis 21:485 (2000); Nicholson, Nature 407:810 (2000)). 따라서, 암 환자의 생존 및 삶의 질을 개선시키기 위하여 새로운 분자표적-특이적 항암요법을 디자인하고 개발하는 현재 및 미래의 노력은 세포소멸에 대해 저항성인 암세포를 특이적으로 표적화하는 전력을 반드시 포함하여야 한다. 이와 관련하여, 암세포에서 세포소멸을 직접적으로 억제하는데 중심적 역할을 하는 결정적인 음성 조절자 (negative regulators)를 표적화하는 것은 새로운 항암약물 디자인을 위한 매우 유망한 치료학적 전략을 나타낸다.

세포소멸의 중심적 음성 조절자의 두가지 부류가 확인되었다. 조절자의 첫번째 부류는 세포소멸 단백질의 억제제 (IAPs)이다 (Deveraux et al ., Genes Dev. 13:239 (1999); Salvesen et al ., Nat . Rev . Mol . Cell . Biol . 3:401 (2002)). IAP 단백질은 암세포에서 화학요법제, 방사선 및 면역요법을 포함하는 다양한 세포소멸성 자극에 의해서 유도되는 세포소멸을 강력하게 억제한다.

세포소멸의 중심적 음성 조절자의 두번째 부류는 Bcl-2 패밀리 단백질이다 (Adams et al ., Science 281:1322 (1998); Reed, Adv . Pharmacol . 41:501 (1997); Reed et al ., J. Cell . Biochem . 60:23 (1996)). Bcl-2는 상기 패밀리의 기본적 구성원이며, 종양원의 생성물로서 최초로 분리되었다. Bcl-2 패밀리는 현재 Bcl-2 및 Bcl-X_L과 같은 항-세포소멸성 분자, 및 Bax, Bak, Bid 및 Bad와 같은 전-세포소 멸성 (pro-apoptotic) 분자 둘 다를 포함한다. Bcl-2 및 Bcl-X_L은 Bcl-2의 과발현을 유도하는 염색체성 전좌 (chromosomal trnaslocation) (t14, 18)에 의해서 야기되는, 비-호지킨 림프종을 포함한 인간 암의 다수의 형태 (예를 들어, 유방, 전립선, 결장직장, 폐 등)에서 과발현된다. 이것은, 다수의 암세포 형태가 Bcl-2 및/또는 Bcl-X_L의 상승된 레벨에 의존하여, 이들을 암세포 또는 전-암세포로 정의하고, 동시에 이들이 세포소멸 경로를 실행하도록 시도하게 하는 다른 세포성 이상 (cellular derangement)을 존속시킨다는 것을 시사한다. 또한, Bcl-2 패밀리 단백질의 증가된 발현은 종양세포에서 다양한 경로로 세포사를 유도하는 방사선 및 암 치료학적 약물에 대한 저항성의 발현에 대한 기초로 인식되고 있다.

Bcl-2 및 Bcl-X_L은 종양세포 이동 및 침습, 및 따라서 전이에서 역할을 담당하는 것으로 생각된다 (Amberger et al ., Cancer Res . 58:149 (1998); Wick et al ., FEBS Lett , 440:419 (1998); Mohanam et al ., Cancer Res . 53:143 (1993); Pedersen et al ., Cancer Res ., 53:5158 (1993)). Bcl-2 패밀리 단백질은 새롭고 복제를 허용하지 않는 환경 (예를 들어, 전이성 부위)에서 존속하기 위한 기전을 갖는 종양세포를 제공하고, 임상적 전이성 암확산의 유기특이적 (organospecific) 패턴에 기여하는 것으로 보인다 (Rubio, La Invest . 81:725 (2001); Fernandez et al ., Cell Death Differ . 7:350 (2000)). Bcl-2 및/또는 Bcl-X_L과 같은 항-세포소멸성 단백질은 또한, 예를 들어, 세포표면 인테그린의 조절을 통하여 세포-세포 상호작용을 조절하는 것으로 생각된다 (Reed, Nature 387:773 (1997); Frisch et al ., Curr . Opin . Cell Biol. 9:701 (1997); Del Bufalo et al ., FASEB J. 11:947 (1997)).

암세포 민감성을 회복시키고 세포소멸에 대한 암세포의 저항성을 극복하도록 세포에서 Bcl-2 및 Bcl-X_L을 표적화하는 치료학적 전략이 광범하게 검토되었다 (Adams et al ., Science 281:1322 (1998); Reed, Adv . Pharmacol . 41:501 (1997); Reed et al ., J. Cell . Biochem . 60:23 (1996)). 현재, Bcl-2 안티센스 치료법은 고형 및 비-고형 종양의 치료를 위한 몇 가지의 III상 임상실험 중에 있다.

고시폴은 조면실유 (Gossypium sp .)로부터 유도되는 천연적으로 존재하는 이중 비페놀성 화합물이다. 남성 피임제로서의 고시폴의 인체 실험은 이들 화합물의 장기간 투여의 안전성을 나타내었다 (Wu, Drugs 38:333 (1989)). 더욱 최근에, 고시폴은 항-증식성 효과를 갖는 것으로 나타났다 (Flack et al ., J. Clin . Endocrinol . Metab . 76:1019 (1993); Bushunow et al ., J. Neuro -Oncol., 43:79 (1999); Van Poznak et al ., Breast Cancer Res . Treat . 66:239 (2001)). (-)-고시폴 및 그의 유도체는 최근에, Bcl-2 및 Bcl-X_L의 강력한 억제제이며, 강력한 항암활성을 갖는 것으로 나타났다 (미국특허출원 제 2003/0008924 호).

라세믹 고시폴 및 아세트산을 포함하는 조성물은 본 기술분야에서 공지되어 있다 (Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO). (-)-고시폴을 결정화시키기 위한 이전의 시도들은 X-선 분석하기에 너무 불량한 결정을 제공하거나 (Gdaniec et al ., "Gossypol", in Comprehensive Supramolecular Chemistry (Atwood et al., eds.), Vol. 6, Pergamon), 또는 아세톤 중 라세믹 고시폴 아세트산의 용액을 사용하는 경우에는 (-)-고시폴과 아세톤의 공결정을 제공하였다 (Dowd et al ., J. Am . Oil Chem. Soc . 76:1343 (1999)).

발명의 요약

본 발명은 (-)-고시폴 (화학식 I)과 C₁ _-8 카복실산 또는 C₁ _-8 설폰산의 공결정 ("(-)-고시폴 공결정")을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 세포 내에서 세포소멸을 유도하는 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질의 활성을 억제하고, 세포소멸 유도물질에 대한 세포의 민감성을 증가시키는데 유용하다.

일반적으로, 암세포 또는 이들의 지지세포가 유전적 병변 또는 세포소멸 유도물질 (예를 들어, 항암제 및 방사선)에 대한 노출에 대한 반응으로 세포소멸을 수행할 수 없음은 암의 발병 및 진행에서 주된 인자인 것으로 인정되고 있다. 암세포 또는 이들의 지지세포 (종양 맥관구조에서 혈관신생성 세포)에서 세포소멸의 유도는 시판되고 있거나, 오늘날 실행되고 있는 실질적으로 모든 효과적인 암 치료학적 약물 또는 방사선 치료법에 대한 공통적 작용기전인 것으로 생각된다. 세포가 세포소멸을 진행하지 못하는 것의 한가지 이유는 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질의 증가된 발현 및 축적이다.

본 발명은, 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질의 기능(들)을 억제하는 (-)-고시폴 공결정의 치료학적 유효량에 암을 앓고 있는 동물을 노출시키면 암세포 또는 지지세포를 철저히 사멸시킬 수 있거나 (그의 지속되는 생존이 Bcl-2 패밀리 단백질의 과활성에 따라 좌우되는 세포), 이러한 세포가 암 치료학적 약물 또는 방사선 치료법의 세포사-유도활성에 대해 더 민감한 집단이 되도록 할 수 있는 것으로 생각된다. 본 발명은 (-)-고시폴 공결정이 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질 기능에 따라서 암세포에서 세포소멸을 유도하는 단일요법으로서 투여되는 경우에, 또는 단지 암 치료학적 약물 또는 방사선 치료법만을 단독으로 사용하여 치료된 동물에서의 상응하는 세포의 비율에 비해서 더 큰 비율의 암세포 또는 지지세포가 세포소멸 프로그램을 실행하는데 대해 더 감수성이 되도록 다른 세포사-유도성 암 치료학적 약물 또는 방사선 치료법과 일시적인 연관관계로 투여되는 경우에 다수의 암 형태의 치료를 위한 채워지지 않은 필요조건을 충족시킬 수 있는 것으로 생각된다.

본 발명의 특정한 구체예에서, 치료학적 유효량의 본 발명의 조성물 및 항암제 또는 방사선의 과정을 사용한 동물의 병용치료는 조성물 또는 항암제/방사선 단독으로 치료한 동물에 비해, 동물에서 더 큰 종양반응 및 임상적 이점을 제공할 수 있을 것으로 기대된다. 또 다른 방식을 채택하여, 조성물은 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질을 발현하는 모든 세포의 세포소멸 역치를 저하시키기 때문에, 항암제/방사선의 세포소멸 유도활성에 대한 반응으로 세포소멸 프로그램을 성공적으로 실행하는 세포의 비율이 증가할 수 있다. 대신으로, 본 발명의 조성물은 더 작고, 따라서 독성이 덜하며 내약성이 더 큰 용량의 항암제 및/또는 방사선을 투여하여 항암제/방사선의 통상적인 용량을 단독으로 사용한 경우와 동일한 종양반응/임상적 이점을 제공할 것으로 기대된다. 모든 인증된 항암약물 및 방사선 치료의 용량은 공지되어 있기 때문에, 본 발명은 공지된 약물/치료와 본 발명의 조성물의 다양한 조합을 사용한 병용요법을 고려한다. 또한, 본 발명의 조성물은 적어도 부분적으로 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질을 억제함으로써 작용하기 때문에, 치료학적 유효량의 조성물에 대한 암세포 및 지지세포의 노출은, 항암제 또는 방사선 치료법에 대한 반응으로 세포소멸 프로그램을 실행하기 위한 세포의 시도와 동시에 일어나도록 일시적으로 연결될 수 있다. 따라서, 일부의 구체예에서 특정의 일시적 연관관계와 관련하여 본 발명의 조성물을 투여하는 것은 특히 효과적인 치료를 제공할 수 있다.

(-)-고시폴 공결정은 세포소멸성 세포사의 유도에 반응성인 질환, 예를 들어, 암과 같은 과증식성 질환을 비롯한 세포소멸의 조절이상 (dysregulation)을 특징으로 하는 질환의 치료, 개선 또는 예방에 유용하다. 특정의 구체예에서, (-)-고시폴 공결정은 암 치료법에 대한 저항성을 특징으로 하는 암 (예를 들어, 화학적 저항성, 방사선 저항성, 호르몬 저항성 등인 암)을 치료, 개선 또는 예방하기 위해서 사용될 수 있다. (-)-고시폴 공결정은 전이성 암을 치료, 개선 또는 예방하기 위해서 사용될 수 있다. 또 다른 구체예에서, (-)-고시폴 공결정은 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질의 과발현을 특징으로 하는 과증식성 질환을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.

본 발명은 동물에게 치료학적 유효량의 (-)-고시폴 공결정을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 바이러스, 미생물 또는 기생충 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 (-)-고시폴 공결정 및 약제학적으로 허용되는 캐리어를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로, 세포에서 세포소멸을 유도하거나, 세포를 세포소멸 조절물질에 대해 감작시키는 치료학적 유효량으로 (-)-고시폴 공결정을 약제학적으로 허용되는 캐리어와 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, (-)-고시폴 공결정, 및 조성물을 동물에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 이 키트는 임의로 다른 치료제, 예를 들어, 항암제를 함유할 수도 있다.

본 발명은 또한, (-)-고시폴 공결정을 제조하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 공결정은 (-)-고시폴을 아세톤에 용해시켜 용액을 형성하고, 용액을 여과하고, 용액이 혼탁하게 될 때까지 C₁ _-8 카복실산 또는 C₁ _-8 설폰산을 혼합하면서 이 용액에 첨가하고, 혼탁한 용액을 실온에서 유지시킨 다음에 저하된 온도에서 유지시켜 공결정을 형성하고, 이 공결정을 수거하고, 공결정을 용매로 세척하고, 공결정을 건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해서 제조될 수 있다.

도 1은 (-)-고시폴 아세트산 공결정의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.

도 2는 (-)-고시폴 아세트산 공결정의 ¹³C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.

도 3은 (-)-고시폴 아세트산 공결정의 적외선 스펙트럼을 나타낸 것이다.

도 4는 (-)-고시폴 아세트산 공결정의 질량 스펙트럼을 나타낸 것이다.

도 5는 (-)-고시폴 아세트산 공결정의 X-선 분말회절 스펙트럼을 나타낸 것이다.

본 발명은 (-)-고시폴과 C₁ _-8 카복실산 또는 C₁ _-8 설폰산의 공결정 ("(-)-고시폴 공결정")을 포함하는, 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질의 억제제로서 유용한 조성물에 관한 것이다. 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질을 억제함으로써, (-)-고시폴은 세포를 세포소멸 유도물질에 대해서 감작시키고, 일부의 경우에는 그 자체가 세포소멸을 유도한다. 따라서, 본 발명은 (-)-고시폴 공결정을 단독으로 또는 세포소멸 유도물질과 함께 투여하는 것을 포함하여, 세포를 세포소멸 유도물질에 대해서 감작시키는 방법, 및 세포에서 세포소멸을 유도하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 동물에게 (-)-고시폴 공결정 및 세포소멸 유도물질을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 세포소멸의 유도에 반응성인 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 이러한 질환에는 세포소멸의 조절이상을 특징으로 하는 질환, 및 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환이 포함된다.

본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "(-)-고시폴" 또는 "(-)-고시폴 화합물/조성물"은 고시폴의 광학적 활성조성물을 의미하며, 여기에서 조성물을 구성하는 활성분자는 편광계에 의해서 측정된 것으로 평면 편광된 광선을 시계 반대방향으로 회전시킨다 (예를 들어, 좌선성 분자). 바람직하게는, (-)-고시폴 화합물은 1% 내지 100%의 에난티오머적 과량 (enantiomeric excess)을 갖는다. 한가지 구체예에서, (-)-고시폴 화합물은 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% (-)-고시폴의 에난티오머적 과량을 갖는다. "(-)-고시폴 화합물"의 한가지 예에서, 화합물의 비선광도 ([α]_D)는 약 -350° 내지 약 -390°, 약 -375° 내지 약 -390°, 또는 약 -385° 내지 약 -390°이다 (참조예: Dowd, Chirality, 15:486 (2003); Ciesielska et al., Chem. Phys. Lett. 353:69 (2992); Freedman et al., Chirality, 15:196 (2003); 및 Zhou et al .., Kexue Tongbao, 28:1574 (1983)). 라세믹 고시폴 화합물을 실질적으로 정제된 (+)- 또는 (-)-고시폴로 분할하는 방법은 공지되어 있다 (참조예: Zhou et al., Kexue Tongbao, 28:1574 (1983) (여기에서는, L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 고시폴의 알데히드기와 혼합시켜 두개의 부분입체이성체를 갖는 쉬프 염기 (Schiff's base)를 형성시킨 다음에, 표준 실리카 섬광 크로마토그라피 칼럼 상에서 분할하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 헥산:EtOAc=3:1로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그라피시킴으로써 정제하여 두개의 분획을 수득하였다. 두개의 분획을 5 N HCl:THF (1:5, 실온, 밤새) 중에서 산가수분해하여 개개 고시폴 에난티오머를 각각 재생시켰다. 더 높은 R_f 값을 갖는 첫번째 분획은 (-)-고시폴을 함유하였으며, 더 낮은 R_f 값을 갖는 두번째 분획은 (+)-고시폴을 함유하였다. 조 고시폴 분획은 반응혼합물로부터 THF를 제거한 후에 잔류물로부터 에테르로 추출하였다. 그 후, 고시폴 분획을 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제하고, 헥산:EtOAc (3:1 비)로 용출시켜 2 단계에 걸쳐 30-40% 수율로 광학적으로 순수한 고시폴을 수득하였다. 이들 생성물에 대한 광회전 분산값은 (-)-고시폴에 대한 α_D= -352° (c=0.65, CHCl₃) 및 α_D= +341° (c=0.53, CHCl₃)였다.).

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "C₁ _-8 카복실산"은 포름산, 아세트산, 프로피온산, n-부티르산, t-부티르산, n-펜탄산, 2-펜탄산, n-헥산산, 2-헥산산, n-헵탄산, n-옥탄산, 아크릴산, 석신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산 및 벤조산을 포함하는 (그러나, 이들로 제한되지는 않는다) 직쇄 또는 분지된, 방향족 또는 비-방향족, 포화 또는 불포화된 치환되거나 비치환된 C₁ _-8 카복실산을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "C₁ _-8 설폰산"은 메탄설폰산, 에탄설폰산, n-프로판설폰산, 2-프로판설폰산, n-부탄설폰산, n-펜탄설폰산, n-헥산설폰산, n-헵탄설폰산, n-옥탄설폰산 및 벤젠설폰산을 포함하는 (그러나, 이들로 제한되지는 않는다) 직쇄 또는 분지된, 방향족 또는 비-방향족, 포화 또는 불포화된 치환되거나 비치환된 C₁ _-8 설폰산을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "(-)-고시폴 공결정"은 (-)-고시폴과 C₁ _-8 카복실산 또는 C₁ _-8 설폰산의 공결정을 포함하는 조성물을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "Bcl-2 패밀리 단백질"은 Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1, A1/BFL-1, BOO-DIVA, Bcl-w, Bcl-6, Bcl-8 및 Bcl-y를 포함하는 (그러나, 이들로 제한되지는 않는다) Bcl-2 패밀리의 항-세포소멸성 구성원, 및 Bak, Bax, Bad, tBid, Hrk, Bim, Bmf, 및 고시폴 화합물에 의해서 조절되는 그 밖의 다른 Bcl-2 동족성 영역 3 (BH3)-함유 단백질을 포함하는 (그러나, 이들로 제한되지는 않는다) Bcl-2 패밀리의 전-세포소멸성 구성원 둘 다를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질의 과발현"은 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질(들)에 대해 코드화한 mRNAs의 상승된 레벨 (예를 들어, 이상 레벨), 및/또는 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질을 코드화하는 mRNAs의 기준 레벨을 발현하거나 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질의 기준 레벨을 갖는 유사한 상응하는 비-병리학적 세포에 비해서 세포에서 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질(들)의 상승된 레벨을 의미한다. 세포에서 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질을 코드화한 mRNAs의 레벨 또는 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질의 레벨을 검출하는 방법은 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질 항체를 사용한 웨스턴 블롯팅, 면역조직화학적 방법, 및 핵산 증폭 또는 직접 RNA 검출의 방법을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 세포 내에서 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질의 절대 레벨 (absolute level)은 이들이 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질을 과발현하는 것을 측정하기 위해서 중요한 것처럼, 이러한 세포 내에서 그 밖의 다른 전-세포소멸성 신호전달 분자 (예를 들어, 전-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질)에 대한 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질의 상대적 레벨도 또한 중요하다. 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질의 레벨이 없다면, 전-세포소멸성 신호전달 분자가 세포를 세포소멸 프로그램을 실행하여 사망하도록 야기하기에 충분할 수 있도록 이들 두가지의 균형이 이루어지는 경우에, 상기 세포는 그들의 생존에 대하여 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질에 대해 의존적일 수 있다. 이러한 세포에서는, 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질 억제제의 억제성 유효량에 대해 노출시키는 것이 세포를 세포소멸 프로그램을 실행하여 사망하도록 야기하는데 충분할 것이다. 따라서, 용어 "항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질의 과발현"은 또한 전-세포소멸성 신호 및 항-세포소멸성 신호의 상대적 레벨로 인하여, 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질의 기능을 억제하는 화합물의 억제성 유효량에 대한 반응으로 세포소멸을 겪는 세포를 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "항암제" 및 "항암약물"은 (예를 들어, 포유동물에서) 암과 같은 과증식성 질환의 치료에 사용되는 치료제 (예를 들어, 화학요법적 화합물 및/또는 분자 치료학적 화합물), 방사선 치료법 또는 수술적 개입 모두를 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "치료학적 유효량"은 질환의 하나 또는 그 이상의 증상을 개선시키거나, 질환의 진행을 예방하거나, 질환의 퇴행을 야기하는 치료제의 양을 의미한다. 예를 들어, 암의 치료에 관해서 치료학적 유효량은 바람직하게는 종양 성장의 속도를 감소시키거나, 종양 크기를 감소시키거나, 전이부의 수를 감소시키거나, 종양 진행의 시간을 증가시키거나, 생존시간을 적어도 5%, 바람직하게는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 100%까지 증가시키는 치료제의 양을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "감작시키다" 및 "감작성"은 제 1 약제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 투여를 통해서 동물 또는 동물 내의 세포를 제 2 약제의 생물학적 효과 (예를 들어, 세포 성장, 증식, 침습, 혈관형성 또는 세포소멸을 포함하는 (그러나, 이들로 제한되지는 않는다) 세포 기능의 양상의 촉진 또는 지연)에 대해서 더 민감하거나, 더 반응성으로 만드는 것을 의미한다. 표적세포에 대한 제 1 약제의 감작성 효과는 제 1 약제의 투여의 존재 및 부재 하에서 제 2 약제의 투여 시에 관찰되는 목적하는 생물학적 효과 (예를 들어, 세포 성장, 증식, 침습, 혈관형성 또는 세포소멸을 포함하는 (그러나, 이들로 제한되지는 않는다) 세포 기능의 양상의 촉진 또는 지연)에서의 차이로 측정될 수 있다. 감작된 세포의 반응은 제 1 약제 부재 하에서의 반응에 비해서 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 150%, 적어도 200%, 적어도 250%, 적어도 300%, 적어도 350%, 적어도 400%, 적어도 450% 또는 적어도 500%까지 증가할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "세포소멸의 조절이상"은 세포소멸을 통해서 세포사를 경험하는 세포의 능력 (예를 들어, 소질)에서의 모든 이상을 의미한다. 세포소멸의 조절이상은 예를 들어, 자가면역 질환 (예를 들어, 전신성 홍반성 낭창, 류마티스성 관절염, 이식편대 숙주 질환, 중증 근무력증 또는 쇼그렌 증후군), 만성 염증성 상태 (예를 들어, 건선, 천식 또는 크론병), 과증식성 질환 (예를 들어, 종양, B 세포 림프종, 또는 T 세포 림프종), 바이러스 감염 (예를 들어, 헤르페스, 유두종, 또는 HIV), 및 골관절염 및 아테롬성경화증과 같은 그 밖의 다른 상태를 포함하는 다양한 상태와 연관되거나, 그에 의해서 유도된다. 조절이상이 바이러스 감염에 의해서 유도되거나 바이러스 감염과 연관되는 경우에, 바이러스 감염은 조절이상이 나타나거나 관찰되는 시점에 검출되거나 되지 않을 수 있음에 특히 주의하여야 한다. 즉, 바이러스-유도된 조절이상은 바이러스의 증상이 소실된 후에 조차도 나타날 수 있다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "과증식성 질환"은 동물에서 증식성 세포의 국재화된 집단이 정상적인 성장의 통상적 제한에 의해서 제어되지 않는 모든 상태를 의미한다. 과증식성 질환의 예로는 종양, 신생물, 림프종 등이 포함된다. 신생물은 침습이나 전이가 일어나지 않는 경우에는 양성으로, 이들이 일어난 경우에는 악성이라고 한다. "전이성" 세포는 세포가 이웃하는 신체구조를 침습하고 파괴할 수 있음을 의미한다. 과형성 (hyperplasia)은 구조 또는 기능에서 유의적인 변화가 없이 조직 또는 기관에서 세포수의 증가를 포함하는 세포 증식의 형태이다. 이형성 (metaplasia)은 완전히 분화된 세포의 한가지 타입이 분화된 세포의 다른 타입으로 치환되는 조절된 세포성장의 형태이다.

활성화된 림프구양 세포의 병리학적 성장은 종종 자가면역 질환 또는 만성 염증성 상태를 일으킨다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "자가면역 질환"은 유기체가 유기체 자신의 분자, 세포 또는 조직을 인식하는 항체 또는 면역세포를 생산하는 모든 상태를 의미한다. 자가면역 질환의 비-제한적인 예로는 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 간염, 베르게르병 (Berger's disease) 또는 IgA 신장병증, 복강 스프루우 (celiac sprue), 만성피로증후군, 크론병, 피부근염, 섬유근육통, 이식편대 숙주반응, 그레이브스병 (Grave's disease), 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 특발성 혈소판감소성 자반병, 편평태선, 다발성 경화증, 중증근무력증, 건선, 류마티스성 열, 류마티스성 관절염, 공피증, 쇼그렌 증후군, 전신성 홍반성 낭창, 타입 1 당뇨병, 궤양성 대장염, 백반 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "신생물 질환"은 양성 (비-암성) 또는 악성 (암성)인 세포의 모든 비정상적인 성장을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "항신생물제"는 표적화된 (예를 들어, 악성) 신생물의 증식, 성장 또는 확산을 지연시키는 모든 화합물을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 동물에게서 병리학적 세포 (예를 들어, 과증식성 또는 신생물성 세포)의 출현의 감소를 의미한다. 예방은 완전할 수 있으며, 예를 들어, 피검자에게서 병리학적 세포의 완전한 부재일 수 있다. 예방은 또한, 피검자에게서 병리학적 세포의 출현이 본 발명이 없는 상태에서 나타날 수 있는 것보다 더 적도록 부분적일 수도 있다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "상승적"은 (-)-고시폴 공결정과 제 2 약제를 함께 (예를 들어, 동시에 또는 차례로) 투여하는 경우에 수득되는 것으로서, (-)-고시폴 공결정과 제 2 약제를 개별적으로 투여한 경우의 상가적 효과보다 더 큰 효과를 의미한다. 상승적 효과는 (-)-고시폴 공결정 및/또는 제 2 약제를 더 저용량으로 투여하도록 허용하거나, 동일한 용량에서 더 큰 효능을 제공한다. 수득된 상승적 효과는 (-)-고시폴 공결정 화합물과 제 2 약제를 개별적으로 투여한 경우의 상가적 효과보다 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 125%, 적어도 150%, 적어도 175%, 적어도 200%, 적어도 250%, 적어도 300%, 적어도 350%, 적어도 400%, 또는 적어도 500% 더 클 수 있다. 예를 들어, 암의 치료와 관련하여 상승적 효과는 종양 성장의 속도의 감소, 종양 크기의 감소, 전이부의 수의 감소, 종양 진행의 시간의 증가, 또는 생존시간의 증가일 수 있다. (-)-고시폴 공결정과 항암제의 공동-투여는 피검자에 대한 어떤 실질적인 독성도 피하면서 암이 효과적으로 치료되도록 더 저용량의 (-)-고시폴 공결정 및 항암제를 사용할 수 있도록 허용한다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "약"은 열거된 수 +/-10%를 포함한다. 따라서 "약 0.5"는 0.45 내지 0.55를 의미한다.

본 발명의 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질의 억제제는 (-)-고시폴과 C_1-8 카복실산 또는 C₁ _-8 설폰산의 공결정 ("(-)-고시폴 공결정")을 포함하는 조성물이다. (-)-고시폴 공결정은 (-)-고시폴 단독인 것보다 더 안정한 것으로 예상된다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 약제학적 조성물의 제조, 저장, 운송 및/또는 취급 시의 화합물 안정성의 중요성을 인식할 것이다. 본 발명의 조성물은 (-)-고시폴을 포함하는 이전에 기술된 조성물보다 더 안정한 것으로 예상된다. (-)-고시폴을 안정화시킬 수 있는 어떤 C₁ _-8 카복실산 또는 C₁ _-8 설폰산이라도 본 발명에서 사용될 수 있다. (-)-고시폴 공결정 내에서 카복실산 또는 설폰산에 대한 (-)-고시폴의 몰비는 약 10:1 내지 약 1:10, 바람직하게는 약 2:1 내지 약 1:2, 더욱 바람직하게는 약 1:1의 범위이다. 일부의 구체예에서, (-)-고시폴 공결정 내에서 카복실산 또는 설폰산에 대한 (-)-고시폴의 몰비는 약 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1.5:1, 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 또는 1:10일 수 있다.

본 발명의 한가지 구체예에서, C₁ _-8 카복실산은 아세트산이다. 또 다른 구체예에서, (-)-고시폴 공결정은 (-)-고시폴과 아세트산을 약 1:1의 몰비로 포함한다. 바람직한 구체예에서, (-)-고시폴과 아세트산의 1:1 공결정은 황색 또는 연황색 침상 결정의 형태이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 공결정은 아세트산의 하나의 메틸 시그날인 δ 2.11 (s, 3H), 및 고시폴의 두개의 메틸 시그날인 δ 2.18 (s, 6H)에서의 ¹H NMR 스펙트럼의 집적 (integration)을 특징으로 한다.

본 발명의 조성물은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 실시예에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 한가지 구체예에서, 공결정은 (-)-고시폴을 아세톤에 용해시켜 용액을 형성하고, 용액을 여과하고, 용액이 혼탁하게 될 때까지 C₁ _-8 카복실산 또는 C₁ _-8 설폰산을 혼합하면서 이 용액에 첨가하고, 혼탁한 용액을 실온에서 유지시킨 다음에 저하된 온도에서 유지시켜 공결정을 형성하고, 이 공결정을 수거하고, 공결정을 용매로 세척하고, 공결정을 건조시킴으로써 제조된다. 한가지 구체예에서는, 용액을 일정하게 교반함으로써 혼합시킨다. 저하된 온도는 약 20℃ 미만, 바람직하게는 약 0-15℃, 더욱 바람직하게는 약 4℃이다. 공결정 형성을 위한 시간은 1시간 내지 1일의 범위일 수 있으며; 바람직하게는 이 시간은 약 1-4시간이다. 공결정은 여과를 포함하는 어떤 적합한 방법에 의해서도 수거될 수 있다. 공결정을 세척하기 위한 용매는 적합한 어떤 용매라도 될 수 있으며, 예를 들어, 헥산, 펜탄, 벤젠, 톨루엔 또는 석유 에테르일 수 있다. 세척된 공결정은 실온에서, 바람직하게는 차광용기 내에서 건조될 수 있다. 공결정은 또한, 진공건조기 내에서, 바람직하게는 상승된 온도로 (예를 들어, 약 30-60℃, 더욱 바람직하게는 약 40℃) 약 6-72시간 동안, 바람직하게는 약 12-48시간 동안 건조될 수도 있다.

(-)-고시폴은 BH3 결합 그루브 (binding groove)에서 Bcl-2 및 Bcl-X_L에 결합하고, 유의적인 항암활성을 갖는 것으로 나타났다 (미국특허출원 제 2003/0008924 호). 본 발명의 중요한 관점은 (-)-고시폴 공결정이 고시폴과 동일한 방식으로 항-세포소멸성 Bcl-2 단백질에 결합하여 이 단백질을 억제한다는 점이다. 그러나, (-)-고시폴 공결정은 라세믹 고시폴보다 더 강력한 억제제이다. 따라서, (-)-고시폴 공결정을 포함하는 조성물을 사용하여 세포소멸을 유도하고, 또한 세포소멸 유도 신호에 대한 반응으로 세포소멸의 유도를 강화시킬 수 있다. 이들 조성물은 세포소멸 유도물질에 대해서 저항성인 세포를 포함한 세포를 세포소멸 유도물질에 대해서 감작시키는 것으로 생각된다. 본 발명의 조성물을 사용하여 세포소멸의 유도에 의해서 치료, 개선 또는 예방될 수 있는 모든 질환에서 세포소멸을 유도할 수 있다. 따라서, 본 발명은 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질을 과발현하는 것으로 특정화되는 동물을 표적화하는 조성물 및 방법을 제공한다. 몇가지 구체예에서, 세포 (예를 들어, 암세포)는 비-병리학적 샘플 (예를 들어, 비-암세포)에 비해서 하나 또는 그 이상의 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질의 상승된 발현 레벨을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, 세포는 억제성 유효량의 (-)-고시폴 공결정의 투여에 대한 반응으로 세포소멸 프로그램을 실행하고 사망시킴으로써 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질의 증가된 발현레벨을 작동적으로 나타내며, 여기에서 상기 반응은 이러한 세포에서 적어도 부분적으로 항-세포소멸성 Bcl-2 패밀리 단백질에 대한 생존의 의존성에 기인하여 일어난다.

일부의 구체예에서는, 본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 동물 (예를 들어, 인간 및 수의과적 동물을 포함하는 포유동물 피검자를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다)에서 질병에 걸린 세포, 조직, 기관 또는 병리학적 상태 및/또는 병에 걸린 상태를 치료한다. 이와 관련하여, 다양한 질환 및 병리학이 본 발명의 방법 및 조성물을 사용한 치료 또는 예방에 적용될 수 있다. 이들 질환 및 상태의 비-제한적인 예시적 리스트에는 유방암, 전립선암, 림프종, 피부암, 췌장암, 결장암, 흑색종, 악성 흑색종, 난소암, 뇌암, 원발성 뇌 암종, 두경부암, 신경교종, 신경교아세포종, 간암, 방광암, 비-소세포 폐암, 두부 또는 경부 암, 유방암, 난소암, 폐암, 소세포 폐암, 빌름스 종양 (Wilms' tumor), 경부암, 고환암, 방광암, 췌장암, 위암, 결장암, 전립선암, 비뇨생식기암, 갑상선암, 식도암, 골수종, 다발성 골수종, 부신암, 신세포암, 자궁내막암, 부신피질암, 악성 췌장성 도선종, 악성 카르시노이드 암종, 융모암, 균상 식육종, 악성 고칼슘혈증, 경부 과형성, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 모양세포성 백혈병, 신경아세포종, 횡문근육종, 카포시 육종, 진성다혈구증, 본태성 혈소판증가증, 호지킨병 , 비-호지킨병, 연조직 육종, 골원성 육종, 원발성 마크로글로불린혈증, 및 망막아세포종 등과 같은 암; T 및 B 세포 매개된 자가면역 질환, 염증성 질환, 감염, 과증식성 질환, AIDS, 변성상태, 혈관질환 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 일부의 구체예에서, 치료되는 암세포는 전이성이다. 또 다른 구체예에서, 치료되는 아세포는 항암제에 대해서 저항성이다.

일부의 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료하기에 적합한 감염에는 바이러스, 박테리아, 진균, 기생충, 마이코플라즈마, 프리온 등에 의해서 야기된 감염이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

본 발명의 일부의 구체예는 유효량의 (-)-고시폴 공결정 및 적어도 하나의 추가의 치료제 (화학요법제, 항신생물제, 항미생물제, 항바이러스제, 항진균제, 및 항염증제를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다) 및/또는 치료적 기술 (예를 들어, 수술적 개입 및/또는 방사선요법)을 투여하는 방법을 제공한다. 일부의 구체예에서, (-)-고시폴 공결정과 하나 또는 그 이상의 치료제의 조합은 어느 하나의 화합물을 단독으로 투여한 경우에 비해서 더 큰 효과를 가질 것이다. 또 다른 구체예에서, (-)-고시폴 공결정 및 하나 또는 그 이상의 치료제의 조합은 어느 하나를 단독으로 투여한 경우에 비해서 상승적 효과 (즉, 상가적인 효과보다 더 크다)를 제공할 것으로 예상된다.

다수의 적합한 항암제가 본 발명의 방법에서 사용되는 것으로 생각된다. 실제로, 본 발명은 세포소멸을 유도하는 약제; 폴리뉴클레오타이드 (예를 들어, 안티-센스, 리보자임, siRNA); 폴리펩타이드 (예를 들어, 효소 및 항체); 생물학적 유사체 (예를 들어, 고시폴 또는 BH3 유사체); Bax와 같은 Bcl-2 패밀리 단백질과 결합하는 (예를 들어, 올리고머화 또는 컴플렉스) 약제; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 대사길항물질; 호르몬; 백금 화합물; 모노클로날 또는 폴리클로날 항체 (예를 들어, 항암약물, 독소, 디펜신 (defensins)과 컨쥬게이트된 항체), 독소; 방사핵종; 생물학적 반응 변형제 (예를 들어, 인터페론 (예를 들어, IFN-α) 및 인터류킨 (예를 들어, IL-2)); 입양 면역요법제; 조혈 성장인자; 종양세포 분화를 유도하는 약제 (예를 들어, 올 (all)-트랜스-레티노산); 유전자 요법제 (예를 들어, 안티센스 요법제 및 뉴클레오타이드); 종양 백신; 혈관형성 억제제; 프로테오좀 억제제; NH-KB 변조제; 항-CDK 화합물; HDAC 억제제 등과 같은 다수의 항암제의 투여를 고려하나, 이들로 제한되지는 않는다. 기술된 화합물과 함께 공동-투여하기에 적합한 화학요법제 화합물 및 항암요법의 다수의 다른 예는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있다.

바람직한 구체예에서, 항암제는 세포소멸을 유도하거나 촉진하는 약제를 포함한다. 세포소멸을 유도하는 약제에는 방사선 (예를 들어, X-선, 감마선, UV); 키나제 억제제 (예를 들어, 표피성장인자 수용체 (EGFR) 키나제 억제제, 혈관성장인자 수용체 (VGFR) 키나제 억제제, 섬유아세포 성장인자 수용체 (FGFR) 키나제 억제제, 혈소판-유래 성장인자 수용체 (PDGFR) 키나제 억제제, 및 Bcr-Abl 키나제 억제제 (예를 들어, 글리벡 (GLEEVEC))); 안티센스 분자; 항체 (예를 들어, 헤르셉틴 (HERCEPTIN), 리툭산 (RITUXAN), 제발린 (ZEVALIN), 벡사르 (BEXXAR) 및 아바스틴 (AVASTIN)); 안티-에스트로젠 (예를 들어, 랄록시펜 및 타목시펜); 안티-안드로겐 (예를 들어, 플루타마이드, 비칼루타마이드, 피나스테라이드, 아미노글루테타미드, 케토코나졸 및 코르티코스테로이드); 사이클로옥시게나제 2 (COX-2) 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브, 멜록시캄, NS-398, 및 비-스테로이드성 항염증성 약물); 항염증성 약물 (예를 들어, 부타졸리딘, 데카드론 (DECADRON), 델타존 (DELTASONE), 덱사메타존, 덱사메타존 인텐졸, 덱손 (DEXONE), 헥사드롤 (HEXADROL), 하이드록시클로로퀸, 메티코르텐 (METICORTEN), 오라덱손 (ORADEXON), 오라존 (ORASONE), 옥시펜부타존, 페디아프레드 (PEDIAPRED), 페닐부타존, 플라퀘닐 (PLAQUENIL), 프레드니솔론, 프레드니손, 프렐론 (PRELONE), 및 탄데아릴 (TANDEARIL)); 및 암 화학요법제 약물 (예를 들어, 이리노테칸 (캄프토사르 (CAMPTOSAR)), CPT-11, 플루다라빈 (플루다라 (FLUDARA)), 다카르바진, 덱사메타존, 미톡산트론, 마일로트래그 (MYLOTRAG), VP-16, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 5-FU, 독소루비신, 젬시타빈, 보르테조미브, 제피티니브, 베바시주마브, 탁소테레 (TAXOTERE) 또는 탁솔 (TAXOL)); 세포성 신호전달 분자; 세라마이드 및 사이토킨; 스타우로스포린 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

또 다른 그 밖의 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 (-)-고시폴 공결정, 및 예를 들어, 알킬화제, 대사길항물질 및 천연 생성물 (예를 들어, 약초 (herbs) 및 그 밖의 다른 식물 및/또는 동물 유도된 화합물)로부터 선택된 적어도 하나의 항-과증식제 또는 항신생물제를 제공한다.

본 발명의 조성물 및 방법에서 사용하기에 적합한 알킬화제에는 1) 질소 머스타드 (nitrogen mustard) (예를 들어, 메클로레타민, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 멜파란 (L-사르코라이신) 및 클로람부실); 2) 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들어, 헥사메틸멜라민 및 티오테파); 3) 알킬 설포네이트 (예를 들어, 부설판); 4) 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴 (BCNU); 로무스틴 (CCNU); 세무스틴 (메틸-CCNU); 및 스트렙토조신 (스트렙토조토신)); 및 5) 트리아젠 (예를 들어, 다카르바진 (디메틸트리아제노이미드-아졸카복스아미드))이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

일부의 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용하기에 적합한 대사길항물질에는 1) 엽산 동족체 (예를 들어, 메토트렉세이트 (아메토프테린)); 2) 피리미딘 동족체 (예를 들어, 플루오로우라실 (5-플루오로우라실), 플록스유리딘 (플루오로데옥시유리딘), 및 사이타라빈 (사이토신 아라비노사이드)); 및 3) 퓨린 동족체 (예를 들어, 머캅토퓨린 (6-머캅토퓨린), 티오구아닌 (6-티오구아닌), 및 펜토스타틴 (2'-데옥시코포르마이신))가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

추가의 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용하기에 적합한 화학요법제에는 1) 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴); 2) 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포사이드 및 테니포사이드); 3) 항생제 (예를 들어, 닥티노마이신 (액티노마이신 D), 다우노루비신 (다우노마이신; 루비도마이신), 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신) 및 미토마이신 (미토마이신 C)); 4) 효소 (예를 들어, L-아스파라기나제); 5) 생물학적 반응 변형제 (예를 들어, 인터페론-알파); 6) 백금 배위 컴플렉스 (예를 들어, 시스플라틴 및 카보플라틴); 7) 안트라센디온 (예를 들어, 미톡산트론); 8) 치환된 우레아 (예를 들어, 하이드록시우레아); 9) 메틸하이드라진 유도체 (예를 들어, 프로카르바진 (N-메틸하이드라진)); 10) 부신피질성 억제제 (예를 들어, 미토테인 (o,p-DDD) 및 아미노글루테트이미드); 11) 부신피질스테로이드 (예를 들어, 프레드니손); 12) 프로제스틴 (예를 들어, 하이드록시프로제스테론 카프로에이트, 메드록시프로제스테론 아세테이트 및 메제스트롤 아세테이트); 13) 에스트로젠 (예를 들어, 디에틸스틸베스트롤 및 에티닐 에스트라디올); 14) 항에스트로젠 (예를 들어, 타목시펜); 15) 안드로젠 (예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론); 16) 항-안드로젠 (예를 들어, 플루타미드); 및 17) 고나도트로핀-방출 호르몬 동족체 (예를 들어, 로이프롤리드)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

암 치료와 관련하여 일상적으로 사용되는 어떤 종양세포붕괴제 (oncolytic agent)라도 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 식품의약국 (U.S. Food and Drug Administration)은 미국에서 사용이 승인된 종양세포붕괴제의 처방집을 유지하고 있다. U.S.F.D.A.에 대응하는 국제적인 기관도 유사한 처방집을 유지하고 있다. 표 1은 미국에서 사용이 승인된 예시적인 항신생물제의 리스트를 제공한다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 미국에서 승인된 모든 화학요법제에 필요한 "제품 라벨 (product labels)"이 예시적인 약제에 대한 승인된 적응증, 투약 정보, 독성 데이타 등을 기술하고 있음을 알 수 있을 것이다.

알데스류킨 (Aldesleukin) (데스-알라닐-1, 세린-125 인간 인터류킨-2)	프로류킨 (Proleukin)	Chiron Corp., Emeryville, CA
알렘투주마브 (Alemtuzumab) (IgK1κ 안티 CD52 항체)	캠패스 (Campath)	Millennium and ILEX Partners LP, Cambridge, MA
알리트레티노인 (Alitretinoin) (9-시스-레티노산)	판레틴 (Pantetin)	Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego CA
알로퓨리놀 (Allopurinol) (1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 모노나트륨 염)	자일로프림 (Zyloprim)	GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC
알트레타민 (Altretamine) (N,N,N',N',N",N"-헥사메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민)	헥살렌 (Hexalen)	UB Bioscience, West Conshohocken, PA
아미포스틴 (Amifostine) (에탄티올, 2-[(3-아미노프로필)아미노]-디하이드로젠 포스페이트 (에스테르))	에티올 (Ethyol)	UB Bioscience
아나스트로졸 (Anastrozole) (1,3-벤젠디아세토니트릴, a,a,a',a'-테트라메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸))	아리미덱스 (Arimidex)	AstraZeneca Pharmaceuticals, LP, Wilmington, DE
아르세닉 트리옥사이드 (Arsenic trioxide)	트리세녹스 (Trisenox)	Cell Therapeutics, Inc., Seattle, WA
아스파라기나제 (Asparaginase) (L-아스파라긴 아미도하이드롤라제, 타입 EC-2)	엘스파 (Elspar)	Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ
생 BCG (마이코박테리움 보비스 (Mycobacterium bovis)의 약독화 스트레인의 동결건조된 제제 (Bacillus Calmette - Gukin [BCG], substrain Montreal)	타이스 (TICE) BCG	Organon Teknika, Corp., Durham, NC
벡사로텐 캅셀 (bexarotene capsules) (4-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로-3,5,5,7,7-펜타메틸-2-나프탈레닐)에테닐]벤조산)	타르그레틴 (Targretin)	Ligand Pharmaceuticals
벡사로텐 젤	타르그레틴	Ligand Pharmaceuticals
블레오마이신 (Bleomycin) (스트렙토마이세스 베티실루스 (Streptomyces verticillus)에 의해서 생산된 세포독성 글리코펩타이드 항생제; 블레오마이신 A₂ 및 블레오마이신 B₂)	블레녹산 (Blenoxane)	Bristol-Myers Squibb Co., NY, NY
카페시타빈 (Capecitabine) (5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-사이티딘)	크셀로다 (Xeloda)	Roche
카보플라틴 (Carboplain) (백금, 디아민 [1,1-사이클로부탄디카복실레이토(2-)-0,0']-,(SP-4-2))	파라플라틴 (Paraplatin)	Bristol-Myers Squibb

카르무스틴 (Carmustine) (1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아)	BCNU, BiCNU	Bristol-Myers Squibb
카르무스틴 + 폴리페프로산 20 임플란트 (Polyfeprosan 20 Implant)	글리아델 웨이퍼 (Gliadel Wafer)	Guilford Pharmaceuticals, Inc., Baltimore, MD
셀레콕시브 (Celecoxib) (4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸1-일]벤젠설폰아미드로서)	셀레브렉스 (Celebrex)	Searle Pharmaceuticals, England
클로람부실 (Chlorambucil) (4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부타노산)	류케란 (Leukeran)	GlaxoSmithKline
시스플라틴 (Cisplatin) (PtCl₂H₆N₂)	플라티놀 (Platinol)	Bristol-Myers Squibb
클라드리빈 (Cladribine) (2-클로로-2'-데옥시-b-D-아데노신)	류스타틴 (Leustatin), 2-CdA	R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Raritan, NJ
사이클로포스파미드 (Cyclophosphamide) (2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라하이드로-2H-13,2-옥스아자포스포린 2-옥사이드 모노하이드레이트)	사이톡산 (Cytoxan), 네오사르 (Neosar)	Bristol-Myers Squibb
사이타라빈 (Cytarabine) (1-b-D-아라비노푸라노실사이토신, C₉H₁₃N₃O₅)	사이토사르-U (Cytosar-U)	Pharmacia & Upjohn Company
리포좀성 사이타라빈	데포사이트 (DepoCyt)	Skye Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA
다카르바진 (Dacarbazine) (5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카복사미드 (DTIC))	DTIC-돔 (Dome)	Bayer AG, Leverkusen, Germany
닥티노마이신, 액티노마이신 D (스트렙토마이세스 파르불러스 (Streptomyces parvullus)에 의해서 생산된 액티노마이신, C₆₂H₈₆N₁₂O₁₆)	코스메젠 (Cosmegen)	Merck
다르베포에틴 알파 (Darbepoetin alfa) (재조합체 펩타이드)	아라네스프 (Aranesp)	Amgen, Inc., Thousand Oaks, CA
리포좀성 다우노루비신 (daunorubicin liposomal) ((8S-시스)-4-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-4-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트리하이드록시-1-메톡시-5,12-나프타센디온 하이드로클로라이드)	다누오좀 (DanuoXome)	Nexstar Pharmaceuticals, Inc., Boulder, CO
다우노루비신 HCl, 다우노마이신 (daunomycin) ((1S,3S)-3-아세틸-1,2,3,4,6,11-헥사하이드로-3,5,12-트리하이드록시-10-메톡시-6,11-디옥소-1-나프타세닐-3-아미노-2,3,6-트리데옥시-(알파)-L-릭소-헥소피라노사이드 하이드로클로라이드)	세루비딘 (Cerubidine)	Wyeth Ayerst, Madison, NJ
데니류킨 디프티톡스 (Denileukin diftitox) (재조합체 펩타이드)	온탁 (Ontak)	Seragen, Inc., Hopkinton, MA
덱스라족산 (Dexrazoxane) ((S-4,4'-(1-메틸-1,2-에탄디일)비스-2,6-피페라진디온)	지네카드 (Zinecard)	Pharmacia & Upjohn Company

도세탁셀 (Decetaxel) (((2R,3S)-N-카복시-3-페닐이소세린, N-tert-부틸 에스테르, 5b-20-에폭시-12a,4,7b,10b,13a-헥사하이드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트와의 13-에스테르, 트리하이드레이트)	탁소테레 (Taxotere)	Aventis Pharmaceuticals, Inc., Bridgewater, NJ
독소루비신 HCl (Doxorubicin HCl) ((8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-a-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-글리콜릴-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트리하이드록시-1-메톡시-5,12-나프타센디온 하이드로클로라이드)	아드리아마이신 (Adriamycin), 루벡스 (Rubex)	Pharmacia & Upjohn Company
독소루비신	아드리아마이신 PFS 정맥내 주사제	Pharmacia & Upjohn Company
리포좀성 독소루비신	독실 (Doxil)	Sequus Pharmaceuticals, Inc., Menlo park, CA
드로모스타놀론 (dromostanolone) 프로피오네이트 (17b-하이드록시-2a-메틸-5a-안드로스탄-3-온 프로피오네이트)	드로모스타놀론 (Dromos-tanolone)	Eli Lilly & Company, Indianapolis, IN
드로모스타놀론 프로피오네이트	매스테론 (Masterone) 주사제	Syntex, Corp., Palo Alto, CA
엘리오트 B 용액 (Elliott's B Solution)	엘리오트 B 용액	Orphan Medical, Inc.
에피루비신 (Epirubicin) ((8S-시스)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-a-L-아라비노-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트리하이드록시-8-(하이드록시아세틸)-1-메톡시-5,12-나프타센디온 하이드로클로라이드)	엘렌세 (Ellence)	Pharmacia & Upjohn Company
에포에틴 알파 (Epoetin alfa) (재조합체 펩타이드)	에포젠 (Epogen)	Amgen, Inc.
에스트라무스틴 (Estramustine) (에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올(17(베타))-, 3-[비스(2-클로로에틸)카바메이트] 17-(디하이드로젠 포스페이트), 디나트륨 염, 모노하이드레이트, 또는 에스트라디올 3-[비스(2-클로로에틸)카바메이트] 17-(디하이드로젠 포스페이트), 디나트륨 염, 모노하이드레이트)	엠시트 (Emcyt)	Pharmacia & Upjohn Company
에토포사이드 (Etoposide) 포스페이트 (4'-데메틸에피포도필로톡신 9-[4,6-O-(R)-에틸리덴-(베타)-D-글루코피라노사이드], 4'-(디하이드로젠 포스페이트))	에토포포스 (Etopophos)	Bristol-Myers Squibb
에토포사이드, VP-16 (4'-데메틸에피포도필로톡신 9-[4,6-O-(R)-에틸리덴-(베타)-D-글루코피라노사이드])	베페시드 (Vepesid)	Bristol-Myers Squibb
엑세메스탄 (Exemestane) (6-메틸에난드로스타-1,14-디엔-3,17-디온)	아로마신 (Aromasin)	Pharmacia & Upjohn Company
필그라스팀 (Filgrastim) (r-metHuG-CSF)	뉴포젠 (Neupogen)	Amgen, Inc.

플록스유리딘 (floxuridine) (동맥내) (2'-데옥시-5-플루오로유리딘)	FUDR	Roche
플루다라빈 (Fludarabine) (항바이러스제 비다라빈, 9-b-D-아라비노푸라노실아데닌 (아라-A)의 불소화된 뉴클레오타이드 동족체)	플루다라 (Fludara)	Berlex Laboratories, Inc., Cedar Knolls, NJ
플루오로우라실 (Fluorouracil), 5-FU (5-플루오로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온)	애드루실 (Adrucil)	ICN Pharmaceuticals, Inc., Humacao, Puerto Rico
풀베스트란트 (Fulvestrant) (7-알파-[9-(4,4,5,5,5-펜타 플루오로펜틸설피닐)노닐]에스트라-1,3,5-(10)-트리엔-3,17-베타-디올)	파슬로덱스 (Faslodex)	IPR Pharmaceuticals, Guayama, Puerto Rico
젬시타빈 (Gemcitabine) (2'-데옥시-2',2'-디플루오로사이티딘 모노하이드로클로라이드 (b-이성체))	젬자르 (Gemzar)	Eli Lilly
젬투주마브 오조가미신 (Gemtuzumab Ozogamicin) (안티-CD33 hP67.6)	마일로타그 (Mylotarg)	Wyeth Ayerst
고세렐린 (Goserelin) 아세테이트 ([D-Ser(But)⁶,Azgly¹⁰]LHRH의 아세테이트 염; 피로-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH₂ 아세테이트 [C₅₉H₈₄N₁₈O₁₄ㆍ(C₂H₄O₂)_x])	졸라덱스 임플란트 (Zoladex Implant)	AstraZeneca Pharmaceuticals
하이드록시우레아 (Hydroxyurea)	하이드레아 (Hydrea)	Bristol-Myers Squibb
이브리투모마브 티욱세탄 (Ibritumomab Tiuxetan) (모노클로날 항체 이브리투모마브와 링커-킬레이터 트욱세탄 [N-[2-비스(카복시메틸)아미노]-3-(p-이소티오시아네이토페닐)-프로필]-[N-[2-비스(카복시메틸)아미노]-2-(메틸)-에틸]글리신 사이의 티오우레아 공유결합으로 인한 면역건쥬게이트)	제발린 (Zevalin)	Biogen IDEC, Inc., Cambridge MA
이다루비신 (Idarubicin) (5,12-나프타센디온, 9-아세틸-7-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-(알파)-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,9,11-트리하이드록시하이드로클로라이드, (7S-시스))	이다마이신 (Idamycin)	Pharmacia & Upjohn Company
이포스파마이드 (Ifosfamide) (3-(2-클로로에틸)-2-[(2-클로로에틸)아미노]테트라하이드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린-2-옥사이드)	이펙스 (IFEX)	Bristol-Myers Squibb
이마티니브 메실레이트 (Imatinib Mesilate) (4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-페닐]벤즈아미드 메탄설포네이트)	글리벡 (Gleevec)	Novartis AG, Basel, Switzerland
인터페론 알파-2a (재조합체 펩타이드)	로페론-A (Roferon-A)	Hoffmann-La Roche, Inc., Nutley, NJ
인터페론 알파-2b (재조합체 펩타이드)	인트론 A (Intron A) (동결건조된 베타세론 (Betaseron))	Schering AG, Berlin, Germany

이리노테칸 (Irinotecan) HCl ((4S)-4,11-디에틸-4-하이드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노)카보닐옥시]-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)디온 하이드로클로라이드 트리하이드레이트)	캄프토사르 (Camptosar)	Pharmacia & Upjohn Company
레트로졸 (Letrozole) (4,4'-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸렌)디벤조니트릴)	페마라 (Femara)	Novartis
류코보린 (Leucovorin) (L-글루타민산, N[4[[(2-아미노-5-포르밀-1,4,5,6,7, 8-헥사하이드로-4-옥소-6-프테리디닐)메틸]아미노]벤조일], 칼슘염 (1:1))	웰코보린 (Wellcovorin), 류코보린 (Leucovorin)	Immunex, Corp. Seattle, WA
레바미졸 (Levamisole) HCl ((-)-(S)-2,3,5,6-테트라하이드로-6-페닐이미다조[2,1-b]티아졸 모노하이드로클로라이드 C₁₁H₁₂N₂SㆍHCl)	에르가미졸 (Ergamisol)	Janssen Research Foundations, Titusville, NJ
로무스틴 (Lomustine) (1-(2-클로로-에틸)-3-사이클로헥실-1-니트로소우레아)	CeeNU	Bristol-Meyers Squibb
메클로레타민 (Meclorethamine), 질소 머스타드 (2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-메틸에탄아민 하이드로클로라이드)	머스타젠 (Mustargen)	Merck
메제스트롤 아세테이트 (Megestrol acetate) (17α(아세틸옥시)-6-메틸프레그나-4,6-디온-3,20-디온)	메가세 (Megace)	Britsol-Myers Squibb
멜파란 (Melphalan), L-PAM (4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌)	알케란 (Alkeran)	GlaxoSmithKline
머캅토퓨린 (Mercaptopurine), 6-MP (1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-티온 모노하이드레이트)	퓨린에톨 (Purinethol)	GlaxoSmithKline
메스나 (Mesna) (나트륨 2-머캅토에탄 설포네이트)	메스넥스 (Mesnex)	Asta Medica
메토트렉세이트 (Methotrexate) (N-[4-[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일-L-글루탐산)	메토트렉세이트	Lederle Laboratories
메톡살렌 (Methoxalen) (9-메톡시-7H-푸로[3,2-g][1]-벤조피란-7-온)	유바덱스 (Uvadex)	Therakos, Inc., Way Exton, Pa
미토마이신 C (Mitomycin C)	무타마이신 (Mutamycin)	Bristol-Myers Squibb
미토마이신 C	미토지트렉스 (Mitozytrex)	SuperGen, Inc., Dublin, CA)
미토테인 (Mitotane) (1,1-디클로로-2-(o-클로로페닐)-2-(p-클로로페닐)-에탄)	라이소드렌 (Lysodren)	Bristol-Myers Squibb
미톡산트론 (Mitoxantrone) (1,4-디하이드록시-5,8-비스[[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-9,10-안트라센디온 디하이드로클로라이드)	노반트론 (Novantrone)	Immunex Corporation
난드롤론 (Nandrolone) 펜프로피오네이트	듀라볼린 (Durabolin)-50	Organon, Inc., West Orange, NJ
노페투모마브 (Nofetumomab)	베를루마 (Verluma)	Boehringer Ingelheim Pharma KG, Germany

오프렐베킨 (Oprelvekin) (IL-11)	뉴메가 (Neumega)	Genetics Institute, Inc., Alexandria, VA
옥살리플라틴 (Oxaliplatin) (시스-[(1R,2R)-1,2-사이클로헥산디아민-N,N'][옥살레이토(2-)-O,O']백금)	블록사틴 (Bloxatin)	Sanofi Synthelabo, Inc., NY, NY
파클리탁셀 (Paclitaxel) ((2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린과의 5β,20-에폭시-1,2a,4,7β,10β,13a-헥사하이드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르)	탁솔 (TAXOL)	Britsol-Myers Squibb
파미드로네이트 (Pamidronate) (포스폰산 (3-아미노-1-하이드록시프로필리덴) 비스-, 디나트륨 염, 펜타하이드레이트 (APD))	아레디아 (Aredia)	Novartis
페가데마제 (Pegademase) ((모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 석신이미딜) 11-17-아데노신 데아미나제)	아다젠 (Adagen) (소 페가데마제)	Enzon Pharmaceuticals, Inc., Bridgewater, NJ
페가스파르가제 (Pegaspargase) (모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 석신이미딜 L-아스파라기나제)	온카스파 (Oncaspar)	Enzon
페그필그라스팀 (Pegfilgrastim) (재조합체 메티오닐 인간 G-CSF (Filgrastim)와 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜의 공유적 컨쥬게이트)	뉴라스타 (Neulasta)	Amgen, Inc.
펜토스타틴 (Pentostatin)	니펜트 (Nipent)	Parke-Davis Pharmaceutical Co., Rockville, MD
피포브로만 (Pipobroman)	베르사이트 (Vercyte)	Abbott Laboratories, Abbott Park, IL
플리카마이신 (Plicamycin), 미트라마이신 (Mithramycin) (스트렙토마이세스 플리카투스 (Streptomyces plicatus)에 의해서 생산된 항생제)	미트라신 (Mithracin)	Pfizer, Inc., NY, NY
포르피머 (Porfimer) 나트륨	포토프린 (Photofrin)	QLT Phototherapeutics, Inc., Vancouver, Canada
프로카르바진 (Procarbazine) (N-이소프로필-μ-(2-메틸하이드라지노)-p-톨루아미드 모노하이드로클로라이드)	마툴란 (Matulane)	Sigma Tau Pharmaceuticals, Inc., Gaithersburg, MD
퀴나크린 (Quinacrine) (6-클로로-9-(1-메틸-4-디에틸-아민)부틸아미노-2-메톡시아크리딘)	아타브린 (Atabrine)	Abbott Labs)
라스뷰리카제 (Rasburicase) (재조합체 펩타이드)	엘리텍 (Elitek)	Sanofi-Synthelabo, Inc.
리툭시마브 (Rituximab) (재조합체 안티-CD20 항체)	리툭산 (Rituxan)	Genentech, Inc., South San Francisco, CA
사르그라모스팀 (Sargramostim) (재조합체 펩타이드)	프로카인 (Prokine)	Immunex Corp.
스트렙토조신 (Streptozocin) (스트렙토조신 2-데옥시-2-[[(메틸니트로소아미노)카보닐]아미노]-a (및 b)-D-글루코피라노즈 및 220 ㎎ 무수 시트르산)	자노사르 (Zanosar)	Pharmacia & Upjohn Company
탈크 (Talc) (Mg₃Si₄O₁₀ (OH)₂)	스클레로졸 (Sclerosol)	Bryan, Corp., Woburn, MA

타목시펜 (Tamoxifen) ((Z)2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시-N,N-디메틸에탄아민 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1))	놀바덱스 (Nolvadex)	AstraZeneca Pharmaceuticals
테모졸로마이드 (Temozolomide) (3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-as-테트라진-8-카복스아미드)	테모다르 (Temodar)	Schering
테니포사이드 (teniposide), VM-26 (4'-데메틸에피포도필로톡신 9-[4,6-O-(R)-2-테닐리덴-(베타)-D-글루코피라노사이드])	부몬 (Vumon)	Bristol-Myers Squibb
테스토락톤 (Testolactone) (13-하이드록시-3-옥소-13,17-세코안드로스타-1,4-디엔-17-오산 [dgr]-락톤)	테스락 (Teslac)	Bristol-Myers Squibb
티오구아닌 (Thioguanine), 6-TG (2-아미노-1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-티온)	티오구아닌	GlaxoSmithKline
티오테파 (Thiotepa) (아지리딘, 1,1',1"-포스피노티오일리딘트리스-, 또는 트리스 (1-아지리디닐) 포스핀 설파이드)	티오플렉스 (Thioplex)	Immunex Corporation
토포테칸 (Topotecan) HCl ((S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디하이드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노하이드로클로라이드)	하이캄틴 (Hycamtin)	GlaxoSmithKline
토레미펜 (Toremifene) (2-(p-[(Z)-4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐]-페녹시)-N,N-디메틸에틸아민 시트레이트 (1:1))	파레스톤 (Fareston)	Roberts Pharmaceutical Corp., Eatontown, NJ
토시투모마브 (Tositumomab), I 131 토시투모마 브 (재조합 설치류 면역요법 모노클론 IgG_2n 람다 항-CD20 항체 (I 131은 방사면역요법 항체임))	벡사르 (Bexxar)	Corixa Corp., Seattle, WA
트라스투주마브 (Trastuzumab) (재조합체 모노클로날 IgG₁ 카파 안티-HER2 항체)	헤르셉틴 (Herceptin)	Genentech, Inc.
트레티노인 (Tretinoin), ATRA (all-트랜스 레티노산)	베사노이드 (Vesanoid)	Roche
우라실 머스타드 (Uracil Mustard)	우라실 머스타드 캅셀	Roberts Labs
발루비신 (Valrubicin), N-트리플루오로아세틸아드리아마이신-14-발레레이트 ((2S-시스)-2-[1,2,3,4,6,11-헥사하이드로-2,5,12-트리하이드록시-7-메톡시-6,11-디옥소-[[4 2,3,6-트리데옥시-3-[(트리플루오로아세틸)-아미노-α-L-릭소-헥소피라노실]옥실]-2-나프타세닐]-2-옥소에틸 펜타노에이트)	발스타 (Valstar)	Anthra → Medeva
빈블라스틴 (Vinblastine), 류로크리스틴 (Leurocristine) (C₄₆H₅₆N₄O₁₀ㆍH₂SO₄)	벨반 (Velban)	Eli Lilly
빈크리스틴 (C₄₆H₅₆N₄O₁₀ㆍH₂SO₄)	온코빈 (Oncovin)	Eli Lilly
비노렐빈 (Vinorelbine) (3',4-디데하이드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R,R)-2,3-디하이드록시부탄디오에이트 (1:2) (염)])	나벨바인 (Navelbine)	GlaxoSmithKline
졸레드로네이트 (Zoledronate), 졸레드론산 ((1-하이드록시-2-이미다졸-1-일-포스포노에틸)-포스포노에틸)포스폰산 모노하이드레이트)	조메타 (Zometa)	Novartis

본 발명의 화합물과 함께 투여하는데 사용하기 위한 바람직한 통상적인 항암제에는 아드리아마이신, 5-플루오로우라실, 에토포사이드, 캄프토테신, 액티노마이신 D, 미토마이신 C, 시스플라틴, 도세탁셀, 젬시타빈, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 보르테조미브, 제피티니브 및 베바시주마브가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 이들 약제는 단독으로, 배합된 치료학적 조성물로, 키트로, 또는 면역요법제 등과 함께 제조 및 사용될 수 있다.

항암제 및 그 밖의 다른 치료제의 더욱 상세한 설명을 위해서, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 문헌 (Physician's Desk Reference 및 Goodman and Gilman's "Pharmaceutical Basis of Therapeutics" ninth edition, Eds. Hardman et al., 1996)을 포함하는 다수의 지침서를 참고로 한다.

본 발명은 (-)-고시폴 공결정을 방사선요법과 함께 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명은 동물에게 치료학적 용량의 방사선을 송달하기 위해서 사용된 타입, 양 또는 송달 및 투여 시스템에 의해서 제한되지는 않는다. 예를 들어, 동물은 광자 방사선요법, 입자빔 (particle beam) 방사선요법, 방사성동위원소 요법 (예를 들어, 모노클로날 항체와의 방사성컨쥬게이트), 그 밖의 다른 타입의 방사선요법, 및 이들의 조합이 포함된다. 일부의 구체예에서, 방사선은 선형 가속기를 사용하여 동물에게 송달된다. 또 다른 구체예에서, 방사선은 감마 나이프를 사용하여 송달된다.

방사선의 공급원은 동물에 대해서 외부에 또는 내부에 있을 수 있다. 외부 방사선요법이 가장 통상적이며, 고에너지 방사선의 빔을 예를 들어, 선형 가속기를 사용하여, 피부를 통해서 종양 부위에 향하도록 하는 것을 포함한다. 방사선의 빔은 종양 부위에 국재화되지만, 정상적이며 건강한 조직의 노출을 피하는 것은 거의 불가능하다. 그러나, 외부 방사선은 통상적으로 환자에 의해서 잘 받아들여지고 있다. 내부 방사선요법은 암세포를 특이적으로 표적화시킨 송달 시스템을 사용하는 것을 포함하여 (예를 들어, 암세포 결합성 리간드에 부착된 입자를 사용함) 비드, 와이어, 펠릿, 캅셀, 과립 등과 같은 방사선-방출성 공급원을 종양 부위에서 또는 종양 부위에 근접하게 체내에 이식하는 것을 포함한다. 이러한 이식물은 치료한 후에 제거되거나, 체내에서 불활성 상태로 남아 있을 수 있다. 내부 방사선요법의 타입에는 근접방사선요법 (brachytherapy), 조직내 조사법 (interstitial irradiation), 강내 조사법 (intracavity irradiation), 방사면역요법 (radioimmunotherapy) 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

동물은 임의로 방사선감작물질 (예를 들어, 메트로니다졸, 미소니다졸, 동맥내 Budr, 정맥내 요오도데옥시유리딘 (IudR), 니트로이미다졸, 5-치환된-4-니트로이미다졸, 2H-이소인돌디온, [[(2-브로모에틸)-아미노]메틸]-니트로-1H-이미다졸-1-에탄올, 니트로아닐린 유도체, DNA-친화성 저산소증 선택적 사이토톡신, 할로겐화 DNA 리간드, 1,2,4 벤조트리아진 옥사이드, 2-니트로이미다졸 유도체, 불소-함유 니트로아졸 유도체, 벤즈아미드, 니코틴아미드, 아크리딘-계간삽입제 (intercalator), 5-티오테트라졸 유도체, 3-니트로-1,2,4-트리아졸, 4,5-디니트로이미다졸 유도체, 하이드록실화 텍사프린, 시스플라틴, 미토마이신, 티리파자민, 니트로소우레아, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 블레오마이신, 빈크리스틴, 카보플라틴, 에피루비신, 독소루비신, 사이클로포스파마이드, 빈데신, 에토포사이드, 파클리탁셀, 열 (고체온) 등), 방사선보호제 (예를 들어, 시스테아민, 아미노알킬 디하이드로젠 포스포로티오에이트, 아미포스틴 (WR 2721), IL-1, IL-6 등)를 투여받을 수 있다. 방사선감작물질은 종양세포의 사멸을 증진시킨다. 방사선보호제는 방사선의 유해한 효과로부터 건강한 조직을 보호한다.

방사선의 용량이 허용할 수 없는 부정적인 부작용이 없이 환자에 의해서 허용될 수 있는 한은, 어떠한 타입의 방사선이라도 환자에게 투여될 수 있다. 방사선요법의 적합한 타입에는 예를 들어, 이온화 (전자기적) 방사선요법 (예를 들어, X-선 또는 감마선) 또는 입자빔 방사선요법 (예를 들어, 선형 고에너지 방사선)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 이온화 방사선은 이온화를 생성시키기에, 즉 전자를 획득 또는 상실하기에 충분한 에너지를 갖는 입자 또는 광자를 포함하는 방사선으로 정의된다 (예를 들어, 본 명세서에 그대로 참고로 포함되어 있는 U.S. 5,770,581에 기술된 바와 같음). 방사선의 효과는 임상의에 의해서 적어도 부분적으로 조절될 수 있다. 방사선의 용량은 바람직하게는 최대 표적세포 노출 및 감소된 독성을 위해서 분할된다.

동물에게 투여되는 방사선의 총용량은 바람직하게는 약 0.01 그레이 (Gray; Gy) 내지 약 100 Gy이다. 더욱 바람직하게는, 약 10 Gy 내지 약 65 Gy (예를 들어, 약 15 Gy, 20 Gy, 25 Gy, 30 Gy, 35 Gy, 40 Gy, 45 Gy, 50 Gy, 55 Gy 또는 60 Gy)가 치료의 기간에 걸쳐서 투여된다. 일부의 구체예에서는 방사선의 전체 용량이 하루의 기간에 걸쳐서 투여될 수 있지만, 총용량은 이상적으로는 수일간에 걸쳐서 분할 투여된다. 바람직하게는, 방사선요법은 적어도 3 일, 예를 들어, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52 또는 56일 (약 1-8 주일)의 기간에 걸쳐서 투여된다. 따라서, 방사선의 1일 용량은 대략 1-5 Gy (예를 들어, 약 1 Gy, 1.5 Gy, 1.8 Gy, 2 Gy, 2.5 Gy, 2.8 Gy, 3 Gy, 3.2 Gy, 3.5 Gy, 3.8 Gy, 4 Gy, 4.2 Gy 또는 4.5 Gy), 바람직하게는 1-2 Gy (예를 들어, 1.5-2 Gy)로 이루어질 수 있다. 방사선의 1일 용량은 표적화된 세포의 파괴를 유도하기에 충분하여야 한다. 기간이 연장되면, 방사선은 바람직하게는 매일 투여되지 않으며, 이렇게 함으로써 동물이 휴식하고 치료법의 효과가 실현되도록 한다. 예를 들어, 방사선은 바람직하게는 치료의 매 주일마다 연속 5일 동안 투여되고 2일은 투여되지 않게 함으로써 주일당, 2일의 휴지기가 있도록 한다. 그러나, 방사선은 동물의 반응성 및 잠재적인 부작용에 따라서 1일/주일, 2일/주일, 3일/주일, 4일/주일, 5일/주일, 6일/주일, 또는 7일 모두/주일로 투여될 수 있다. 방사선요법은 치료기간 중의 어떤 시점에서라도 시작될 수 있다. 바람직하게는, 방사선은 1 주일 또는 2 주일에 시작되며, 치료기간의 나머지 기간 동안 투여된다. 예를 들어, 방사선은 예를 들어, 고형종양에 대한 치료를 위해서 6 주일로 이루어진 치료기간의 1-6 주일 또는 2-6 주일 동안에 투여된다. 대신으로, 방사선은 5 주일로 이루어진 치료기간 중의 1-5 주일 또는 2-5 주일에 투여된다. 그러나, 이들 예시적인 방사선요법 투여 스케줄이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

항미생물 치료제가 본 발명에서 치료제로서 또한 사용될 수 있다. 이러한 활성을 갖는 것으로 생각되는 약제뿐만 아니라 미생물 유기체의 기능을 사멸시키거나, 억제하거나, 또는 다른 식으로 약화시키는 어떠한 약제라도 사용될 수 있다. 항미생물 약제에는 단독으로 또는 병용하여 사용되는 천연 및 합성 항생제, 항체, 억제성 단백질 (예를 들어, 디펜신), 안티센스 핵산, 막붕괴제 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 실제로, 항박테리아제, 항바이러스제, 항진균제 등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 어떤 형태의 항생제라도 사용될 수 있다.

본 발명의 일부의 구체예에서, (-)-고시폴 공결정 및 하나 또는 그 이상의 치료제 또는 항암제를 다양한 주기, 다양한 기간, 다양한 농도, 다양한 투여경로 등의 조건 중의 하나 또는 그 이상에서 동물에게 투여된다. 일부의 구체예에서, (-)-고시폴 공결정은 치료제 또는 항암제를 투여하기 전에, 예를 들어, 치료제 또는 항암제를 투여하기 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 또는 18시간, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일, 1, 2, 3 또는 4주일 전에 투여된다. 일부의 구체예에서, (-)-고시폴 공결정은 치료제 또는 항암제를 투여한 후에, 예를 들어, 치료제 또는 항암제를 투여한 지 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 또는 18시간, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일, 1, 2, 3 또는 4주일 후에 투여된다. 일부의 구체예에서, (-)-고시폴 공결정 및 치료제 또는 항암제는 동시에, 그러나 상이한 스케줄로 투여되는데, 예를 들어, (-)-고시폴 공결정은 매일 투여되는 반면에 치료제 또는 항암제는 1주일에 한번, 2주일 마다 한번, 3주일 마다 한번, 또는 4주일 마다 한번 투여된다. 그 밖의 다른 구체예에서, (-)-고시폴 공결정은 1주일에 한번 투여되는 반면에 치료제 또는 항암제는 매일, 1주일에 한번, 2주일 마다 한번, 3주일 마다 한번 또는 4주일 마다 한번 투여된다.

약제학적 조성물은 세포에서 세포소멸을 유도하거나 세포소멸의 유도체에 대해서 세포를 감작시키는 치료학적 유효량의 (-)-고시폴 공결정을 약제학적으로 허용되는 캐리어와 배합시킴으로써 생산될 수 있다. 본 발명의 신규한 약제학적 조성물은 온전한 (-)-고시폴 공결정을 포함한다. 일부의 구체예에서, 약제학적 조성물은 현탁액이 형성되도록 공결정이 실질적으로 불용성인 액체 (예를 들어, 물)와 함께 (-)-고시폴 공결정을 포함한다.

본 발명의 범위 내에서 조성물은 본 발명의 조성물이 그의 의도한 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 함유되어 있는 모든 조성물을 포함한다. 개별적인 필요성은 다르지만, 각각의 성분의 유효량의 최적 범위는 본 기술분야의 숙련된 기술의 범위 내에서 결정된다. 일반적으로, 조성물은 포유동물, 예를 들어, 인간에게 경구적으로 세포소멸의 유도에 대해서 반응성인 질환에 대해 치료될 포유동물의 체중 ㎏당, 1일에 0.0025 내지 50 ㎎/㎏의 용량으로, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 동등한 양으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 약 0.01 내지 약 10 ㎎/㎏을 경구적으로 투여하여 이러한 질환을 치료, 개선 또는 예방한다. 근육내 주사를 위한 용량은 일반적으로 경구적 용량의 대략 절반이다. 예를 들어, 적합한 근육내 용량은 약 0.0025 내지 약 25 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5 ㎎/㎏일 수 있다.

경구적 단위용량은 약 0.01 내지 약 200 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 ㎎의 조성물을 포함할 수 있다. 단위용량은 각각 약 0.1 내지 약 100 ㎎, 편리하게는 약 0.25 내지 50 ㎎의 조성물을 함유하는 하나 또는 그 이상의 정제 또는 캅셀제로서 1일에 1회 또는 그 이상 투여될 수 있다.

국소용 제제에서, 조성물은 캐리어의 그램당, 약 0.01 내지 100 ㎎의 농도로 존재할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 조성물은 약 0.07-1.0 ㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 약 0.1-0.5 ㎎/㎖, 가장 바람직하게는 약 0.4 ㎎/㎖의 농도로 존재한다.

원료 화학물질로서 (-)-고시폴 공결정을 투여하는 이외에도, 본 발명의 조성물은 조성물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 쉽게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 약제학적으로 허용되는 캐리어를 함유하는 약제학적 제제의 일부분으로서 투여될 수 있다. 바람직하게는, 제제, 특히 경구적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있으며, 바람직한 투여의 타입을 위해서 사용될 수 있는 제제, 예를 들어, 정제, 당의정, 서방성 로젠지 (lozenges) 및 캅셀제, 마우스 린스 (mouth rinses) 및 마우스 워시 (mouth washes), 젤, 액체 현탁제, 모발 린스, 모발 젤, 샴푸 및 또한 좌제와 같이 직장으로 투여될 수 있는 제제, 및 주사에 의해서, 국소 또는 경구적으로 투여하기에 적합한 용액제는 약 0.01 내지 99%, 바람직하게는 약 0.25 내지 75%의 활성 화합물(들)과 함께 부형제를 함유한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 어떤 동물에게도 투여될 수 있다. 이러한 동물 중에서 가장 중요한 것은 포유동물, 예를 들어, 인간이지만, 본 발명은 이것으로 제한되지는 않는다. 그 밖의 동물에는 수의과적 동물 (소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이 등)이 포함된다.

조성물 및 그의 약제학적 조성물은 그들의 의도한 목적을 성취하는 어떤 수단에 의해서도 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강, 초내, 두개내, 비내 또는 국소적 경로에 의해서 이루어질 수 있다. 대신으로 또는 동시에, 투여는 경구적 경로로 이루어질 수 있다. 투여되는 투약량은 수용주의 연령, 건강 및 체중, 존재하는 경우에 병용하는 치료의 종류, 치료의 빈도, 및 원하는 효과의 성질에 따라서 달라질 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 과립화, 당의정-제조, 용해 또는 동결건조 방법을 이용하여 제조된다. 따라서, 경구적 사용을 위한 약제학적 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합시키고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 바람직하거나 필요한 경우에 적합한 보저제를 사용한 후에 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다.

적합한 부형제는 특히 사카라이드, 예를 들어, 락토즈 또는 슈크로즈, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로즈 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들어, 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로젠 포스페이트와 같은 충진제, 및 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분을 사용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제이다. 필요한 경우에, 상기 언급된 전분, 및 또한 카복시메틸-전분, 교차결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알진산, 또는 나트륨 알지네이트와 같은 그의 염과 같은 붕해제가 첨가될 수 있다. 보조제는 무엇보다도 유동-조절제 및 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 그의 염, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어에는 필요한 경우에 위액에 대해서 저항성인 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적으로, 임의로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락카 (lacquer) 용액 및 적합한 유기용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 사카라이드 용액이 사용될 수 있다. 위액에 대해서 저항성인 코팅을 생성시키기 위해서는 아세틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로즈 제제의 용액이 사용된다. 예를 들어, 식별을 위해서, 또는 활성 화합물 용량의 배합물을 특정화하기 위해서 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.

경구적으로 사용될 수 있는 그 밖의 다른 약제학적 제제에는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-피트 (push-fit) 캅셀제, 및 젤라틴, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 밀봉된 캅셀제가 포함된다. 푸쉬-피트 캅셀제는 락토즈와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와 혼합될 수 있는 과립의 형태로 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캅셀제에서, 활성 화합물은 바람직하게는 지방 오일 또는 액체 파라핀과 같은 적합한 액체 내에 용해 또는 현탁된다. 또한, 안정화제가 첨가될 수도 있다.

직장으로 사용될 수 있는 가능한 약제학적 제제에는 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 활성 화합물과 좌제 기제의 배합물로 구성된 좌제가 포함된다. 적합한 좌제 기제에는 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 또는 파라핀 탄화수소이다. 또한, 활성 화합물과 기제의 배합물로 구성된 젤라틴 직장용 캅셀제를 사용할 수도 있다. 이용가능한 기제 물질에는 예를 들어, 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소가 포함된다.

비경구 투여에 적합한 제제에는 수용성 염 형태의 활성 화합물, 예를 들어, 수용성 염의 수용액 및 알칼리성 용액이 포함된다. 또한, 활성 화합물의 현탁액, 적절한 경우에는, 오일성 주사용 현탁액이 투여될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클에는 지방 오일, 예를 들어, 호마유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어, 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜 400이 포함된다. 수성 주사용 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있으며, 이것에는 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨, 및/또는 덱스트란이 포함된다. 임의로, 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수도 있다.

본 발명의 국소용 조성물은 바람직하게는 적절한 캐리어를 선택함으로써 오일, 크림, 로숀, 연고 등으로 제제화된다. 적합한 캐리어에는 식물유 또는 광유, 백색 와셀린 (백색 연질 파라핀), 분지된 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자량 알콜 (C₁₂ 이상)이 포함된다. 바람직한 캐리어는 활성성분이 가용성인 것이다. 유화제, 안정화제, 습윤제 및 항산화제뿐만 아니라 필요한 경우에 색상 또는 방향성을 제공하는 성분이 또한 포함될 수 있다. 추가로, 경피적 침투 증진제가 이들 국소제제에 사용될 수 있다. 이러한 증진제의 예는 미국 특허 제 3,989,816 및 4,444,762 호에서 찾을 수 있다.

크림제는 바람직하게는 광유, 자체-유화성 밀납 및 물의 혼합물로부터 제제화되며, 여기에서 이 혼합물에는 편도유와 같은 소량의 오일에 용해된 활성성분이 혼합된다. 이러한 크림제의 전형적인 예는 약 40부의 물, 약 20부의 밀납, 약 40부의 광유 및 약 1부의 편도유를 포함하는 것이다.

연고제는 편도유와 같은 식물유 중의 활성성분의 현탁액을 가온한 연질 파라핀과 혼합시키고, 혼합물을 냉각시킴으로써 제제화될 수 있다. 이러한 연고제의 전형적인 예는 중량을 기준으로 약 30% 편도유 및 약 70% 백색 연질 파라핀을 포함하는 것이다.

로숀은 편리하게는, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 고분자량 알콜 내의 활성성분의 현탁액을 제조함으로써 제조될 수 있다.

이하의 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 설명하는 것이며, 제한적인 것은 아니다. 임상적 치료법에서 통상적으로 직면하게 되는 다양한 조건 및 파라메터의 그 밖의 다른 변형 및 개정도 본 발명의 의의 및 범주 내에 포함된다.

실시예 1

(-)- 고시폴 아세트산 공결정의 제조

모든 화학물질 및 시약은 앨드리히 케미칼 컴패니 (Aldrich Chemical Co.) 또는 란카스터 신테시스 인코포레이티드 (Lancaster Synthesis Inc.)로부터 구입하였으며, 더 정제하지 않고 사용되었다. (-)-고시폴 (1 g)을 아세톤 (6 ㎖)에 용해시키고, 여과하였다. 용액이 혼탁하게 될 때까지 일정하게 교반된 여액에 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 유지시킨 다음에 4℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 공결정은 감압 하에서 부흐너 깔때기 (Buchner funnel)을 사용하여 여과함으로써 수거하고, 소량의 헥산으로 세척하였다. 순수한 (-)-고시폴 아세트산을 우선 차광용기 내에서 건조시키고, 40℃의 진공 건조기 내에서 24시간 동안 더 건조시켰다.

실시예 2

(-)- 고시폴 아세트산 공결정의 특정화

(-)-고시폴 아세트산 공결정은 황색 또는 연황색의 침상 형태였다. 공결정은 아세톤 및 에테르에 잘 용해하였으며, 클로로포름 및 에탄올에 약간 용해하였고, 석유에 용해하기 어려웠다. 공결정은 물에 불용성이었다. 공결정의 보정되지 않은 융점은 Mel-Temp 장치를 사용하여 178-180℃인 것으로 측정되었다.

공결정의 ¹H 및 ¹³C 핵자기공명 (NMR) 스펙트럼 (도 1 및 2)은 브루커 (Bruker) 300 장치상에서 기록하였다. 샘플은 적절한 중수소화된 용매 (CDCl₃) 중에 용해시켰다. 양성자 화학적 이동 (proton chemical shift)은 내부 표준물로 사용된 테트라메틸실란 (0.00 ppm)에 대해서 상대적인 ppm (parts per million) (δ)으로 보고되었다. ¹³C NMR 스펙트럼에 대한 화학적 이동은 중수소화된 클로로포름 (CDCl₃, 77.0 ppm)에 대해 상대적인 δ로서 보고되었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 15.21 (s, 2H), 11.16 (s, 2H), 7.80 (s, 2H), 6.45 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.08-3.80 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 12H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 199.4, 176.8, 156.0, 150.5, 143.4, 134.1, 133.7, 129.7, 118.1, 115.9, 114.6, 111.8, 27.9, 20.7, 20.3, 20.2. ¹H NMR 스펙트럼을 기초로 하여 공결정은 아세트산과 (-)-고시폴의 1:1의 몰비로 된 컴플렉스인 것으로 결정되었다.

공결정의 적외선 스펙트럼 (도 3)은 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) FT-IR 분광계상에서 기록되었다. IR (KBr) 3421, 2959, 2929, 1710, 1611, 1577, 1440, 1379, 1339, 1269, 1176, 1052, 841, 772 ㎝^-1.

공결정의 전자분무 질량 스펙트럼 (electrospray mass spectrum) (도 4)은 마이크로매스 오토스펙 얼티마 마그네틱 섹터 (Micromass Autospec Ultima Magnetic sector) 질량 분광계상에서 수행되었다. MS m/z 541 (M+Na)⁺.

공결정의 X-선 분말 회절 스펙트럼 (도 5)은 신태그 (Scintag) X-선 분말 회절계상에서 기록되었다. 스펙트럼을 기초로 하여 공결정은 아세트산과 (-)-고시폴의 1:1의 몰비로 된 컴플렉스인 것으로 결정되었다.

본 발명을 여기에서 충분히 기술하였지만, 본 발명의 범위 또는 그의 어떤 구체예에도 영향을 미치지 않으면서 본 발명을 조건, 제제 및 그 밖의 다른 파라메터의 광범하고 동등한 범위 내에서 수행될 수 있다는 것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 이해될 수 있을 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 문헌은 완전히 본 명세서에 그대로 참고로 포함되어 있다.

Claims

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약 1:1 몰비의 (-)-고시폴과 아세트산의 공결정을 포함하는 암 치료용 조성물.
제 6 항에 있어서, 상기 몰비가 1:1인 조성물.
제 6 항에 있어서, 아세트산의 하나의 메틸 시그날인 δ 2.11 (s, 3H), 및 고시폴의 두개의 메틸 시그날인 δ 2.18 (s, 6H)에서의 ¹H NMR 스펙트럼의 집적을 특징으로 하는 조성물.
(-)-고시폴을 아세톤에 용해시켜 용액을 형성하고, 용액을 여과하고, 용액이 혼탁하게 될 때까지 아세트산을 혼합하면서 이 용액에 첨가하고, 혼탁한 용액을 실온에서 유지시킨 다음에 0 내지 15℃의 저하된 온도에서 유지시켜 공결정을 형성하고, 이 공결정을 수거하고, 공결정을 용매로 세척하고, 공결정을 건조시키는 단계를 포함하는, 약 1:1 몰비의 (-)-고시폴과 아세트산의 공결정을 포함하는 조성물을 제조하는 방법.
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약 1:1 몰비의 (-)-고시폴과 아세트산의 공결정을 포함하는 조성물과 약제학적으로 허용되는 캐리어를 배합하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
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제 6 항의 조성물, 및 이 조성물을 동물에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는 암 치료용 키트.
제 23 항에 있어서, 상기 조성물이 약제학적으로 허용되는 캐리어를 포함하는 약제학적 조성물 형태인 키트.
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제 23 항에 있어서, 화학요법제를 추가로 포함하는 키트.
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제 23 항에 있어서, 상기 암이 유방암, 전립선암, 림프종, 피부암, 췌장암, 결장암, 흑색종, 악성 흑색종, 난소암, 뇌암, 원발성 뇌 암종, 두경부암, 신경교종 (glioma), 신경교아세포종 (glioblastoma), 간암, 방광암, 비-소세포 폐암, 두부 또는 경부 암, 유방암종, 난소암종, 폐암종, 소세포 폐암종, 빌름스 종양 (Wilms' tumor), 경부암종, 고환암종, 방광암종, 췌장암종, 위암종, 결장암종, 전립선암종, 비뇨생식기암종, 갑상선암종, 식도암종, 골수종, 다발성 골수종, 부신암종, 신세포암종, 자궁내막암종, 부신피질암종, 악성 췌장성 도선종, 악성 카르시노이드 암종, 융모암종, 균상 식육종, 악성 고칼슘혈증, 경부 과형성, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 모양세포성 백혈병, 신경아세포종, 횡문근육종, 카포시 육종, 진성다혈구증 (polycythemia vera), 본태성 혈소판증가증, 호지킨 병, 비-호지킨 림프종, 연조직 육종, 골원성 육종, 원발성 마크로글로불린혈증 및 망막아세포종으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 키트.
제 9 항에 있어서, 저하된 온도가 4℃인 방법.
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약 1:1의 몰비로 (-)-고시폴과 아세트산을 포함하는 (-)-고시폴과 아세트산의 공결정 및 약제학적으로 허용되는 캐리어를 포함하는, 암 치료용 약제학적 조성물.