KR102259892B1 - 식물유래 폴리페놀염의 대량 제조 방법 - Google Patents

식물유래 폴리페놀염의 대량 제조 방법 Download PDF

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Abstract

폴리페놀계 화합물은 다양한 생체반응조절 기능이 밝혀지고 있으나, 그들을 약학조성물로서 활용할만큼 높은 순도로 충분한 양을 확보하는데 어려움이 있으므로, 실제로 이를 의학 용도로 적용하지 못하고 있는 실정이다.
따라서 본 발명은 식물유래 폴리페놀염의 대량 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명의 방법을 이용하면 실험실 규모를 벗어나 임상에 적용 가능한 수준으로 고순도의 폴리페놀을 대량 확보하는 것이 가능하다.

Description

식물유래 폴리페놀염의 대량 제조 방법{Method for mass-refining of plant-derived polyphenols}
본 발명은 식물유래 폴리페놀염의 대량 제조 방법에 관한 것이다.
식물로부터 추출된 폴리페놀계 화합물은, 알레르기 항원, 바이러스 및 발암물질에 대한 생체의 반응을 조절하는 그들의 능력을 보여주는 강력한 실험상의 증거로 인해, 천연의 생체반응조절물질(biological reponse modifier)로서 언급되어 왔다. 그것들은 항알레르기, 항염, 항균 및 항암 작용을 나타낸다. 게다가, 폴리페놀계 화합물은 산화 및 자유 라디칼 손상(oxidative and free radical damage)을 방지하는 강력한 항산화제로서 작용하며, 산화 스트레스(oxidative stress)와 연관된 다양한 질병을 막는데 도움이 된다. 그러나 폴리페놀계 화합물의 생체반응조절 기능에도 불구하고, 그들을 약학조성물로서 활용할만큼 높은 순도로 충분한 양을 확보하는데 어려움이 있으므로, 실제로 이를 의학 용도로 적용하지 못하고 있는 실정이다.
이러한 기술적 난제의 해결을 위해 식물로부터 안정적으로 유효성분을 추출하기 위한 기술이 개발되어 왔다. 일례로 한국 공개특허 제10-2013-0113717호에는 "인삼의 잎과 줄기로부터 생리활성물질을 분획정제하는 방법"을 개시하고 있고, 한국 공개특허 제 10-2017-0079469호에는 "검은 콩 함유 이소플라본 성분의 추출 방법"을 개시하고 있다. 그러나 식물유래 유용 천연물질의 경우 아주 많은 단계를 거쳐야만 추출과 정제가 가능하고, 식물 및 유용성분의 종류에 따라 추출 및 정제 방법이 달라지며, 특정 성분을 고순도(99% 이상)로 대량 정제하기에 어려움이 많은 문제점이 있다.
따라서 본 발명자들은 상기와 같은 문제를 해결하기 위해 각고의 노력을 지속한 결과 본 발명을 완성하게 되었다. 본 발명은 식물유래 폴리페놀염의 대량 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명의 방법을 이용하면 실험실 규모를 벗어나 임상에 적용 가능한 수준으로 고순도의 폴리페놀을 대량 확보하는 것이 가능하다.
상기한 문제점을 해결하기 위한 본 발명의 목적은, 식물유래 폴리페놀염의 대량 제조 방법을 제공하고, 본 발명의 방법을 이용해 정제된 대량의 폴리페놀을 의학적 용도로 이용하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 일 구체에에서 “폴리페놀(polyphenol)”이란, 식물에서 발견되는 화학물질의 일종으로서 분자 하나에 페놀 그룹이 한 개 이상 있는 것이 특징이다. 폴리페놀은 일반적으로 타닌, 페닐프로파노이드(플라보노이드, 리그린 등)으로 분류된다. 페놀은 벤젠의 수소원자 하나가 히드록시기로 치환된 것이며, 폴리페놀은 두 개 이상의 히드록시기로 치환된 것이다. 폴리페놀의 종류는 수천 가지가 넘는데 녹차에 든 카테킨, 포도주의 레스베라트롤, 사과, 양파의 쿼세틴 등이 있다. 과일에 많은 플라보노이드와 콩에 많은 이소플라본도 폴리페놀의 일종이다.
폴리페놀은 우리 몸에 있는 활성 산소(유해 산소)를 해가 없는 물질로 바꾸어 주는 항산화 효과가 있어 노화를 방지한다. 또한 활성 산소에 노출되어 손상되는 DNA 보호, 세포구성 단백질 및 효소를 보호하는 기능이 뛰어나 다양한 질병에 대한 위험도를 낮춘다고 보고된다. 폴리페놀계 화합물은 그 하위군으로서 플라보노이드계화합물(flavonoids)을 포함하고, 플라보노이드계 화합물은 다음을 포함한다:
(a) 화학식 1에 나타나 있는 화학적 골격 구조에 기초하는 플라바논계 화합물 (flavanones) (예를 들어, 헤스페레틴(Hesperetin), 나린제닌(Naringenin), 에리오딕티올(Eriodictyol)):
[화학식 1]
Figure 112019079817051-pat00001
(b) 화학식 2에 나타나 있는 화학적 골격 구조에 기초하는 이소플라바논계 화합물 (isoflavanones) (예를 들어, 제니스테인(Genistein), 다이드제인 (Daidzein), 글리시테인(Glycitein)):
[화학식 2]
Figure 112019079817051-pat00002
(c) 화학식 3에 나타나 있는 화학적 골격 구조에 기초하는 플라본계 화합물 (flavones) (예를 들어, 루테올린(Luteolin), 아피제닌(Apigenin), 탄제리틴(Tangeritin)):
[화학식 3]
Figure 112019079817051-pat00003
(d) 화학식 4에 나타나 있는 화학적 골격 구조에 기초하는 플라보놀계 화합물 (flavonols) (예를 들어, 퀘르세틴(Quercetin), 캠프페롤(Kaempferol), 마이리세틴(Myricetin), 이소람네틴(Isorhamnetin), 파키포돌(Pachypodol), 람나진 (Rhamnazin)):
[화학식 4]
Figure 112019079817051-pat00004
(e) 화학식 5에 나타나 있는 화학적 골격 구조에 기초하는 플라반-3-올계 화합물 (flavan-3-ols) (예를 들어, 카테킨(Catechin), 갈로카테킨(Gallocatechin), 에피카테킨(Epicatechin), 에피갈로카테킨 (Epigallocatechin)):
[화학식 5]
Figure 112019079817051-pat00005
(f) 화학식 6에 나타나 있는 화학적 골격 구조에 기초하는 플라반-3,4-다이올계 화합물 (flavan-3,4-diols):
[화학식 6]
Figure 112019079817051-pat00006
(g) 화학식 7에 나타나 있는 화학적 골격 구조에 기초하는 디하이드로플라보놀계 화합물 (dihydroflavonols):
[화학식 7]
Figure 112019079817051-pat00007
(h) 화학식 8에 나타나 있는 화학적 골격 구조에 기초하는 안토시아니딘계 화합물(anthocyanidins) (예를 들어, 시아니딘(Cyanidin), 델피니딘(Delphinidin), 말비니딘(Malvinidin), 펠라고니딘(Pelargonidin), 페오니딘(Peonidin), 페투니딘 (Petunidin)):
[화학식 8]
Figure 112019079817051-pat00008
(i) 화학식 9에 나타나 있는 화학적 골격 구조에 기초하는 안토시아닌계 화합물(anthocyanins):
[화학식 9]
Figure 112019079817051-pat00009
화학식 9에서 당(sugar)은 글루코스(glucose), 아라비노스(arabinose), 갈락토스(galactose) 또는 그와 유사한 것으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에 있어서, 플라보노이드계 화합물은 프로안토시아니딘계 화합물(proanthocyanidins)을 포함한다. 프로안토시아니딘계 화합물은 플라반-3-올 기본단위(subunit)로 구성되는 바이오폴리머(biopolymers)이다. 폴리머는 주로 4 및 8 위치와 4 및 6 위치를 통하여 연결된다. 추가 구현예에 있어서, 프로안토시아니딘은 화학식 10에 나타나 있는 화학구조를 갖는 4,8 연결형 폴리머이다.
[화학식 10]
Figure 112019079817051-pat00010
일 구현예에 있어서, 플라보노이드계 화합물에는 안토시아니딘계 화합물, 프로안토시아니딘계 화합물, 플라바놀계 화합물, 플라보놀계 화합물, 플라본계 화합물, 플라바논계 화합물 및 이소플라본계 화합물이 포함된다. 추가 구현예에 있어서, 플라보노이드계 화합물에는, 플라보놀계 화합물 및 프로안토시아니딘계 화합물이 포함된다.
일 구현예에 있어서, 플라반-3-올계 화합물은 화학식 5a에 나타나 있는 화학구조를 갖는다:
[화학식 5a]
Figure 112019079817051-pat00011
화학식 5a에서, R1은 수소 또는 OH 기를 나타낸다.
일 구현예에 있어서, 플라반-3-올계 화합물은 화학식 5b에 나타나 있는 화학구조를 갖는다:
[화학식 5b]
Figure 112019079817051-pat00012
화학식 5b에서, R₁은 앞에서 정의된 바와 같다.
R₁이 수소인 화학식 5b의 화합물들은 에피카테킨으로 알려져 있고, R₁이 OH기인 화학식 5b의 화합물들은 에피갈로카테킨으로 알려져 있다.
일 구현예에 있어서, 플라반-3-올계 화합물은 화학식 5c에 나타나 있는 화학구조를 갖는다:
[화학식 5c]
Figure 112019079817051-pat00013
화학식 5c에서, R₁은 앞에서 정의된 바와 같다.
R₁이 수소인 화학식 5c의 화합물들은 카테킨으로 알려져 있고, R₁이 OH기인 화학식 5c의 화합물들은 갈로카테킨으로 알려져 있다.
일 구현예에 있어서, 안토시아니딘계 화합물은 시아니딘(cyanidin)을 포함하는데, 이것은 화학식 8a에 나타나 있는 화학구조를 갖는다:
[화학식 8a]
Figure 112019079817051-pat00014
일 구현예에 있어서, 플라보노이드계 화합물은 델피니딘(delphinidin)을 포함하는데, 이것은 화학식 8b에 나타나 있는 화학구조를 갖는다:
[화학식 8b]
Figure 112019079817051-pat00015
일 구현예에 있어서, 프로안토시아니딘계 화합물은 화학식 10a에 나타나 있는 화학구조를 갖는다:
[화학식 10a]
Figure 112019079817051-pat00016
화학식 10a에서, R₁은 앞에서 정의된 바와 같으며; n 은 2 내지 30이다.
일 구현예에 있어서, n > 10 (예를 들면, 11 내지 30)이다. 추가 구현예에 있어서, 화학식 10a의 화합물들은 1,000 이상의 분자량을 갖는다. 또 다른 추가 구현예에 있어서, 화학식 10a의 화합물들은 1,000 내지 9,000의 (또는, 3,000 내지 9,000의) 분자량을 갖는다.
프로안토시아니딘계 화합물은 하위군으로서, 프로시아니딘계 화합물과 프로델피니딘계 화합물을 포함하며, 산 가수분해를 통해 이것들은 각각 시아니딘과 델피니딘을 만들어낸다.
일 구현예에 있어서, 본 발명의 방법에 의해 추출된 하나 이상의 폴리페놀계 화합물은 에피카테킨(epicatechin) (즉, R1이 수소인 화학식 5b의 화합물)을 포함한다.
특정한 폴리페놀의 경우, 페놀 치환기의 작용으로 세포에 독성을 발휘할 수 있다. 대표적은 폴리페놀성 독소의 종류로는 사프롤(safrole), 고시폴(Gossypol) 및 쿠마린(coumarins) 등이 있고, 본 발명에 있어서 바람직하게는 폴리페놀성 독소는 화학식 11로 나타나 있는 고시폴이나, 이에 한정하는 것은 아니다.
[화학식 11]
Figure 112019079817051-pat00017
상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 식물유래 폴리페놀염의 대량 제조 방법은 교반기의 회전 방향과 일치하여 반응기 내에 형성되는 와류와 별도로 교반기 하부에 수직 방향의 난류를 형성하는 교반기로 교반하는 것을 특징으로 한다.
상기의 교반기는 반응기의 상단으로부터, 하단으로부터, 또는 측면으로부터 연결봉(30)에 지지되어 설치될 수 있고, 연결봉과 함께 회전하거나, 또는 연결봉은 고정되고 교반기만 회전하는 것이 가능하다. 상기 난류는 교반기 하부에서 상승하여 교반기 측면으로 배출되는 형태일 수 있고, 이와 반대로 교반기 측면으로 유입되어 교반기 하부로 하강 배출되는 형태도 가능하다. 이를 위해 교반기 말단에는 액상의 출입이 가능하도록 교반홈이 형성된다. 교반홈은 삼각 형태이거나, 또는 사각 형태, 다각 형태, 톱니 형태, 빗살 형태 등 혼합물의 배출이 가능한 형태라면 무엇이든 제한되지 아니한다. 본 발명에서 개발한 교반 장치를 보다 구체적으로 설명하면, 교반기의 횡단면은 내측직경 13mm, 외측직경 17mm이고, 교반기 원주를 따라 톱니 형태로 총 10개의 교반홈을 탑재하였다. 교반홈의 종측 길이는 13mm이다.
본 발명의 교반기는 교반기의 회전 방향과 일치하여 반응기 내에 형성되는 와류와 별도로 교반기 하부에 수직 방향의 난류를 형성함으로서 용질과 용매의 혼합을 촉진시키고, 난류의 개입이 용질이 반응기의 내벽에 충돌하는 것을 차단함으로써 안정적으로 염이 추출되는 효과가 있다.
본 발명의 일 구체예에서 "약학조성물"이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물을 의미한다. 본 발명의 목적상, 본 발명의 약학조성물은 본 발명의 방법으로 식물로부터 대량 정제된 폴리페놀을 유효성분으로 함유하는 것이며, 이에 관여하는 당, 단백질 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기의 "약학적 허용 가능한" 담체 또는 부형제는 정부의 규제부에 의해 승인된 것이나, 또는 척추 동물, 그리고 보다 특별하게는 인간에게 사용을 위한 정부 또는 기타 일반적으로 승인된 약전에서 리스트된 것을 의미한다. 본 발명에서의 약학조성물은 비경구적인 투여에 적절한 유성 또는 수성 담체에 있는 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태로 될 수 있고, 현탁제, 안정화제, 용해제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 본 형태는 멸균될 수 있고, 액체일 수 있다. 이것은 제조 및 저장의 조건 하에서 안정할 수 있고 세균이나 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존될 수 있다. 대안적으로, 본 발명에서의 약학조성물은 사용 전에 적절한 담체와 재구성을 위해 멸균 분말 형태일 수 있다. 약학조성물은 단위-복용량 형태로, 앰플에, 또는 기타 단위-복용량 용기에, 또는 다-복용량 용기에 존재할 수 있다. 대안적으로, 약학조성물은 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 사용 바로 전에 주사용 물의 부가함을 요하는 동결-건조된(냉동건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉시 주사용액 및 현탁액은 멸균 분말, 그래뉼 또는 타블렛으로 제조될 수 있다. 또한 적절한 부형제는 보존제, 현탁제, 안정화제, 염료, 완충제, 항균제, 항진균제, 및 등장화제, 예를 들어, 당 또는 염화나트륨을 포함한다. 여기서 사용된 것으로, 용어 "안정화제"는 설파이트 염의 필요성을 회피하고 보존 수명을 증가하기 위해 본 발명의 약학조성물에 선택적으로 사용된 화합물을 언급한다. 안정화제의 비-제한적인 예는 항산화제를 포함한다.
약학조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함할 수 있다. 담체는 용매 또는 분산 배지일 수 있다. 약학적으로 허용될 수 있는 담체의 비-제한적인 예는 물, 식염수, 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 오일, 및 이들의 적절한 혼합물을 포함한다.
비경구용 제형은 멸균될 수 있다. 멸균 기술의 비-제한적인 예는 세균-억제 필터를 통한 여과, 터미날 멸균화, 멸균 제제의 합체, 방사선 조사, 가열, 진공 건조 및 동결 건조를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서 "화장료 조성물"이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물을 의미한다. 본 발명의 목적상, 본 발명의 화장료 조성물은 본 발명의 방법으로 식물로부터 대량 정제된 폴리페놀을 유효성분으로 함유하는 것이며, 화장수, 영양로션, 영양에센스, 마사지 크림, 미용목욕물첨가제, 바디로션, 바디밀크, 배스오일, 베이비오일, 베이비파우더, 샤워겔, 샤워크림, 선스크린로션, 선스크린크림, 선탠크림, 스킨로션, 스킨크림, 자외선차단용 화장품, 크렌징밀크, 탈모제{화장용}, 페이스 및 바디로션, 페이스 및 바디크림, 피부미백크림, 핸드로션, 헤어로션, 화장용크림, 쟈스민오일, 목욕비누, 물비누, 미용비누, 샴푸, 손세정제(핸드클리너), 약용비누{비의료용}, 크림비누, 페이셜워시, 헤어린스, 화장비누, 치아미백용 겔, 치약 등의 형태일 수 있다. 이를 위해 본 발명에서의 화장료 조성물은 화장료 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서의 화장료 조성물 내에 더 추가될 수 있는 담체, 부형제 또는 희석제로는 정제수, 오일, 왁스, 지방산, 지방산 알콜, 지방산 에스테르, 계면활성제, 흡습제(humectant), 증점제, 항산화제, 점도 안정화제, 킬레이팅제, 완충제, 저급 알콜 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 필요에 따라 미백제, 보습제, 비타민, 자외선 차단제, 향수, 염료, 항생제, 항박테리아제, 항진균제를 포함할 수 있다. 상기 오일로서는 수소화 식물성유, 피마자유, 면실유, 올리브유, 야자인유, 호호바유, 아보카도유가 이용될 수 있으며, 왁스로는 밀랍, 경랍, 카르나우바, 칸델릴라, 몬탄, 세레신, 액체 파라핀, 라놀린이 이용될 수 있다. 지방산으로는 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레산이 이용될 수 있고, 지방산 알콜로는 세틸알콜, 옥틸도데칸올, 올레일알콜, 판텐올, 라놀린알콜, 스테아릴 알콜, 헥사데칸올이 이용될 수 있으며 지방산 에스테르로는 이소프로필미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸스테아레이트가 이용될 수 있다. 계면활성제로는 당업계에 알려진 양이온 계면활성제, 음이온 계면활성제 및 비이온성 계면활성제가 사용가능하며 가능한 한 천연물 유래의 계면활성제가 바람직하다. 그 외에도 화장품 분야에서 널리 알려진 흡습제, 증점제, 항산화제 등을 포함할 수 있으며, 이들의 종류와 양은 당업계에 공지된 바에 따른다.
본 발명의 일 구체예에서, (a) 식물성 폴리페놀을 아세톤에 용해하는 단계; (b) 상기 (a)에 초산을 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 (b)의 혼합물을 교반하는 단계;를 포함하는 식물성 폴리페놀 초산염의 대량 제조 방법을 제공하고, 상기 식물성 폴리페놀염은 화학식 11인 것을 특징으로 하는 식물성 폴리페놀 초산염의 대량 제조 방법을 제공하며, 상기 교반은 교반기의 회전 방향과 일치하여 반응기 내에 형성되는 와류와 별도로 교반기 하부에 수직 방향의 난류를 형성시키는 교반기로 수행하는 것을 특징으로 하는 식물성 폴리페놀 초산염의 대량 제조 방법을 제공하며, 상기 교반기는 말단에 액상의 출입이 가능하도록 교반홈을 형성하는 것을 특징으로 하는 식물성 폴리페놀 초산염의 대량 제조 방법을 제공하며, 상기 교반홈은 삼각 형태, 사각 형태, 다각 형태, 톱니 형태, 및 빗살 형태로 구성되는 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상의 형태로 형성되는 것을 특징으로 하는 식물성 폴리페놀 초산염의 대량 제조 방법을 제공하며, 상기 아세톤과 초산은 1:1의 비율로 혼합되는 것을 특징으로 하는 식물성 폴리페놀 초산염의 대량 제조 방법을 제공하며, 상기 대량 제조는 단회 10L 이상의 혼합물을 대상으로 수행되는 것을 특징으로 하는 식물성 폴리페놀 초산염의 대량 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 식물성 폴리페놀 초산염의 대량 제조용으로서, 교반기의 회전 방향과 일치하여 반응기 내에 형성되는 와류와 별도로 교반기 하부에 수직 방향의 난류를 형성시키는 것을 특징으로 하는 교반기를 제공하고, 상기 교반기는 말단에 액상의 출입이 가능하도록 교반홈을 형성하는 것을 특징으로 하는 교반기를 제공하며, 상기 교반홈은 삼각 형태, 사각 형태, 다각 형태, 톱니 형태, 및 빗살 형태로 구성되는 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상의 형태로 형성되는 것을 특징으로 하는 교반기를 제공한다.
이하 상기 본 발명을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명은 식물유래 폴리페놀염의 대량 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법을 이용하면 실험실 규모를 벗어나 임상에 적용 가능한 수준으로 고순도의 폴리페놀을 대량 확보하는 것이 가능하다. 보다 구체적으로 본 발명의 식물유래 폴리페놀염의 대량 제조 방법은 교반기의 회전 방향과 일치하여 반응기 내에 형성되는 와류와 별도로 교반기 하부에 수직 방향의 난류를 형성하는 교반기를 이용한다. 이는 용질과 용매의 혼합을 촉진시키고, 난류의 개입이 용질이 반응기의 내벽에 충돌하는 것을 차단함으로써 안정적으로 염이 추출되는 효과를 갖는다.
도 1은 본 발명의 일 구체예에 따른, 식물유래 폴리페놀염의 대량 제조를 위한 교반기의 단면도이다.
도 2는 본 발명의 일 구체예에 따른, 식물유래 폴리페놀염의 대량 제조를 위한 교반기가 형성시키는 와류 및 난류 흐름을 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 일 구체예에 따른, 식물유래 폴리페놀염의 대량 제조를 위한 교반기의 교반홈, 및 교반홈으로의 용매 배출을 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
목화씨에 함유된 폴리페놀성 화합물은 초산염의 형태로 암 치료 용도가 개시되어 있으나, 이를 초산염으로 결정화 시 회수되는 최종 산물에 제조 공정 중에 사용되는 잔류용매(아세톤)가 포함되므로, 순도가 낮은 문제점이 있다. 반대로 순도를 높이기 위해 정제 단계를 연장하면 초산염의 회수율이 낮았다.
이를 해결하기 위해 화학물의 농도 및 비율을 조절하는 방법으로 실험실 수준(Lab scale)에서 고순도의 화학식 11의 초산염을 제조하는데 성공하였으나, 동일한 조건으로 대량 반응(scale up)시키면 다시 순도가 저하되는 문제점이 있었다.
따라서 대량 반응시에도 고순도의 정제가 가능하도록 교반 장치를 개발하였다.
본 발명의 실시예에서 의미하는 반응기의 규모는 하기 표 1에 나타내었다.
반응기 규모 비고
1S 　1L 이하 반응기(lab scale) 실험실 테스트
2S 수~수십L의 반응기(bench scale)
3S 수십~수백L의 반응기(pilot scale) 산업화(industrial scale)로 넘어가기 전의 스케일업 테스트
본 발명의 교반 장치를 도면을 참조하여 설명한다.
도 1은 반응기(10) 내에 설치된 교반기(20)를 나타낸다. 교반기는 반응기의 상단으로부터, 하단으로부터, 또는 측면으로부터 연결봉(30)에 지지되어 설치될 수 있고, 연결봉과 함께 회전하거나, 또는 연결봉은 고정되고 교반기만 회전하는 것이 가능하다. 본 발명의 교반기는 교반기의 회전 방향과 일치하여 반응기 내에 형성되는 와류와 별도로 교반기 하부에 수직 방향의 난류를 형성하는 것을 특징으로 한다. 상기 난류는 교반기 하부에서 상승하여 교반기 측면으로 배출되는 형태일 수 있고, 이와 반대로 교반기 측면으로 유입되어 교반기 하부로 하강 배출되는 형태도 가능하다. 상기 액상의 흐름을 도 2에 도시하였다. 이를 위해 교반기 말단에는 액상의 출입이 가능하도록 교반홈(210)이 형성된다. 교반홈은 도 3과 같이 삼각 형태이거나, 또는 사각 형태, 다각 형태, 톱니 형태, 빗살 형태 등 혼합물의 배출이 가능한 형태라면 무엇이든 제한되지 아니한다. 본 발명에서 개발한 교반 장치를 보다 구체적으로 설명하면, 교반기의 횡단면은 내측직경 13mm, 외측직경 17mm이고, 교반기 원주를 따라 톱니 형태로 총 10개의 교반홈을 탑재하였다. 교반홈의 종측 길이는 13mm이다.
본 발명의 교반기 효과를 평가하기 위해 하기 표 2와 같이 화학식 11을 이용하여 초산염 추출 시험을 수행하였다. 10g의 시판되는 화학식 11을 100ml의 아세톤(10T)에 용해한 후, 100ml의 초산(10T)을 투입하여 결정화하고, 웨트 케이크(wet cake)를 회수하여 건조 후 가스 크로마토그래피로 분석하였다. 본 발명의 교반기에 대한 대조군으로는 종래 이용되는 마그네틱 스틸러, 또는 오버헤드 스틸러를 이용하였다. 마그네틱 스틸러는 마그네틱바의 자석 원리를 이용하는 것으로 단일 방향으로만 회전하므로, 스틸러의 회전 방향과 일치하는 일방의 와류가 형성된다. 단, 마그네틱바가 반응기의 가장 하단에 위치하므로, 하방에서 시작되어 상방으로 향할수록 회전폭이 넓이지는 하방 원뿔형의 와류를 형성한다. 오버헤드 스틸러는 스틸러의 회전 방향과 일치하는 일방의 와류가 형성되는 것은 마그네틱 스틸러와 동일하나, 스틸러가 본 발명의 교반기와 같이 반응기의 상단으로부터, 하단으로부터, 또는 측면으로부터 연결봉에 지지되어 설치될 수 있으므로, 반응기의 상단부터 하단까지 균일한 회전폭의 와류가 형성된다.
구분 반응조건 반응기 규모 초산염 회수율(%) 아세톤 농도(ppm)
교반방법 아세톤 초산
제조예 1 마그네틱 스틸러 10T 10T 1S 9.70 3025
제조예 2 오버헤드 스틸러 10T 10T 1S 8.90 11312
제조예 3 본 발명의 교반기 10T 10T 1S 10.30 2050
상기 표 2에서와 같이 1L 이하 반응기(lab scale)에서 초산염을 결정화시킨 결과, 오버헤드 스틸러를 사용하면 초산염의 회수율이 낮고, 잔류용매(아세톤)의 농도가 높을 것을 알 수 있었다. 특히, 잔류용매 잔존량이 다른 교반기(제조예 1, 제조예 3)보다 현저하게 높았으며, 산업화를 위해 가이드되는 잔류용매 농도(<5000 ppm)를 고려할 때 산업화에 이용할 수 없는 조건인 것으로 평가되었다.
1L 이하 반응기(lab scale)에서 초산염 회수율(%), 및 잔류용매 농도(ppm)가 비슷하게 도출된 제조예 1와 제조예 3의 교반 방법으로 대량 반응(scale up)한 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
구분 반응조건 반응기 규모 초산염 회수율(%) 아세톤 농도(ppm)
교반방법 아세톤 초산
제조예 4 마그네틱 스틸러 10KT 10KT 3S 9.30 7199
제조예 5 본 발명의 교반기 10KT 10KT 3S 9.96 2510
상기 표 3에서와 같이 수십~수백L의 반응기(pilot scale)로 대량 반응시켰을 때, 제조예 4는 소규모 반응(제조예 1)에 비해서 잔류용매 농도가 2배 이상으로 높아지는 것을 알 수 있었다. 그러나 본 발명의 교반기를 사용한 제조예 5는 소규모 반응(제조예 3)과 비교하여 초산염 회수율, 및 잔류용매 농도가 유지되는 것을 알 수 있었다. 이는 본 발명의 교반기가 교반기의 회전 방향과 일치하여 반응기 내에 형성되는 와류와 별도로 교반기 하부에 수직 방향의 난류를 형성함으로서 용질과 용매의 혼합을 촉진시키고, 난류의 개입이 용질이 반응기의 내벽에 충돌하는 것을 차단함으로써 안정적으로 염이 추출되는 효과인 것으로 이해된다.
본 발명의 권리는 상기에 설명된 실시예에 한정되지 않고 청구범위에 기재된 바에 의해 정의되며, 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명의 기술적 요지를 벗어나지 아니하는 범위 내에서 다양한 변형과 개작하여 실시할 수 있음은 자명한 것이다.
10: 반응기
20: 교반기
30: 연결봉
210: 교반홈

Claims (10)

  1. (a) 식물성 폴리페놀을 아세톤에 용해하는 단계;
    (b) 상기 (a)에 초산을 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 (b)의 혼합물을 교반하는 단계;를 포함하는, 식물성 폴리페놀 초산염의 대량 제조 방법으로서,
    상기 교반은 교반기의 회전 방향과 일치하여 반응기 내에 형성되는 와류와 별도로 교반기 하부에 수직 방향의 난류를 형성시키는 교반기로 수행하는 것을 특징으로 하고,
    상기 대량 제조는 단회 10L 이상 내지 1000L 미만의 혼합물을 대상으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 식물성 폴리페놀 초산염의 대량 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 식물성 폴리페놀은 화학식 11인 것을 특징으로 하는, 식물성 폴리페놀 초산염의 대량 제조 방법.
    [화학식 11]
    Figure 112020137144466-pat00018

  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 교반기는 말단에 액상의 출입이 가능하도록 교반홈을 형성하는 것을 특징으로 하는, 식물성 폴리페놀 초산염의 대량 제조 방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 교반홈은 삼각 형태, 사각 형태, 다각 형태, 톱니 형태, 및 빗살 형태로 구성되는 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상의 형태로 형성되는 것을 특징으로 하는, 식물성 폴리페놀 초산염의 대량 제조 방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 아세톤과 초산은 1:1 v/v의 비율로 혼합되는 것을 특징으로 하는, 식물성 폴리페놀 초산염의 대량 제조 방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
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