KR19980703214A - 비바이러스성 세균 감염을 치료하거나 예방하는 방법 - Google Patents

비바이러스성 세균 감염을 치료하거나 예방하는 방법 Download PDF

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Abstract

프로안토시아니딘 단량체, 이량체, 중합체 및 플라보노이드 유도체, 및 관련 화합물은 표면에 대한 세균 흡착을 방해하는 데 이들의 능력이 사용된다. 결정성 프로안토시아나딘 이량체 및 이러한 화합물이 풍부한 식물 추출물이 또한 기재되어 있다.

Description

비바이러스성 세균 감염을 치료하거나 예방하는 방법
다양한 수의 플라보노이드 단위를 갖는 플라보노이드 및 프로안토시아니딘 중합체가 문헌[참조: W.L. Mattice, et al., Phytochemistry,23, p. 1309-1311 (1984); Z. Czochanska, et al., J.C.S. Chem. Comm., 375 (1979); W.T. Jones, et al., Photochemistry,15, p. 1407-1409 (1976); E. Haslam, Plant Polyphenols, p. 75 (1989)]에 공지되어 있다. 프로안토시아니딘 중합체와 같은 화합물은 항바이러스 활성을 갖는 것으로 기술되어 왔다. 예를 들어, 국제 출원 공개 WO 제92/06695호(Shaman Pharmaceuticals, Inc.) 및 국제 출원 공개 WO 제90/13304호(Cariel et al.)를 참조하기 바란다. 이러한 화합물들은 파두(Croton) 및 야라보(Calophyllum) 식물종과 같은 다양한 식물 재료로부터 추출되어져 왔다.
본 발명은 치료적 및 다른 용도를 갖는 다양한 화합물과 더욱 특히 표면에의 세균 흡착을 억제하는 화합물에 관한 것이다.
도 1은 화합물을 제조하는 방법의 작업공정 일람표이고,
도 2 내지 5는 도 1에서 약술한 공정 단계에서 선택된 생성물의 HPLC 크로마토그램을 나타내며,
도 6은 도 1에서 각각 분리된 활성 물질의13C NMR을 나타내고,
도 7은 도 1에서 각각 분리된 활성 물질의1H NMR을 나타내며,
도 8은 도 1에서 각각 분리된 활성 물질의 질량 스펙트로그램을 나타낸다.
본 발명은 표면에 세균 세포의 흡착을 억제하는 매우 중요한 생물학적 활성을 갖는 화합물의 용도 및 이러한 항흡착 활성이 유의성 있게 풍부한 식물 추출물을 포함한다. 사용된 특정 화합물은 프로시아니딘, 류코시아닌, 류코델피닌 및 미리세틴-3-피라노사이드를 포함하는 플라보놀 배당체를 포함한다. 예를 들어, 바람직한 프로시아니딘 화합물은 치환된 에피카테킨-카테킨 이량체이다.
이러한 성분은 화학식 I, II, III 및 IV로부터 선택된 구조 및 이의 에스테르 또는 이의 에테르 또는 상응하는 이의 옥소늄염이다.
위의 화학식 I, II 및 III에서,
x는 0 내지 3이고,
y는 0 내지 3이며,
w는 0 또는 1이고,
n은 화학식 I 또는 II의 경우에 0 내지 16이고, 화학식 III의 경우에 0 내지 8이다(바람직하게는 화학식 III의 경우에 0 내지 6 또는 7이다).
단량체는 화학식 IV 또는 화학식 V의 조성물을 포함한다.
위의 화학식 IV 및 V에서,
x는 0 내지 3이고,
y는 0 내지 3이며,
Z는 CH2, CHOH, C=O, CHSO3H, 갈로일, 카테킨 또는 에피카테킨이고,
R1은 H, 피라노사이드, 갈로일, 카테킨 또는 에피카테킨이며,
R2는 H, 피라노사이드, 갈로일 또는 하이드록시이다.
비바이러스성 세균 감염을 치료하는 데 유용한 프로시아니딘 중합체는 화학식 IV의 구조를 갖는 2 내지 18개의 단량체성 플라보노이드 또는 이의 에스테르, 이의 에테르 또는 상응하는 이의 염을 포함할 수 있다.
또한 본 발명은 플라보놀 환 시스템을 손상되지 않은 채로 보존하면서, 카테킨 글루쿠로나이드 및/또는 3'-o-메틸-(+)-카테킨 글루쿠로나이드 및/또는 3'-o-메틸-(+)-카테킨 설페이트[82249-08-9]와 같은 여기서 기술한 대사적으로 치환된 폴리페놀성 물질의 용도를 포함한다. 이러한 대사적으로 활성화된 물질은 기타 화학적으로 활성화된 글루쿠로나이드 및/또는 에피카테킨, 카테킨, 미레시틴, 케르시틴 및 루틴 등과 같은 페놀성 물질의 설페이트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 면은 2 내지 18개의 플라보노이드 단위를 함유하는 프로안토시아니딘 단량체 중합체를 포함하는 항흡착제의 치료학적으로 유효한 양을 항온동물에 투여함을 포함하는 비바이러스성 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 플라바놀, 플라보노이드 단위는 카테킨, 에피카테킨, 갈로카테킨, 갈로에피카테킨, 플라보놀, 플라반디올, 류코시아니딘, 류코델피니딘, 안토시아니딘 또는 이의 조합에 국한되지 않는다. 플라보노이드 단위는 서로 단일 또는 이중으로 연결될 수 있다. 프로안토시아니딘 중합체를 정맥내적으로, 복강내적으로, 피하적으로, 근육내적으로, 경구적으로, 국소적으로 또는 흡입으로 투여할 수 있다.
또한 본 발명은 화학식 I 내지 화학식 V로부터 선택된 구조 및 이의 에스테르, 에테르 및 상응하는 옥소늄염을 갖는 일반적으로 비바이러스성 감염의 치료에 유용한 프로안토시아니딘에 관한 것이다(여기서, n은 0 내지 18, 바람직하게는 0 내지 13, 더욱 바람직하게는 0 내지 9이다).
또한 본 발명은 이들을 식물 재료로부터 추출한 다음 이를 정제함으로써 본 발명의 화합물들을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 사용하여 생물학적 및 비생물학적 표면 둘 다에 대해 세균 흡착을 억제하는 방법도 포함한다.
추출물의 항흡착 특성은 많은 분야에서 유용하다. 예를 들어, 산업적인 발효 장치, 의학적 및 치과기기 및 실험실 배양병 등을 추출물로 세척할 수 있다. 추가로 추출물은 외과 이식물, 치아 표면, 구강에서 발견되는 구강 세포형 및 사람 및/또는 동물의 요로에 있는 세포에 대한 세균의 흡착을 억제하는 데 유용하다.
세균의 흡착을 억제하는 방법은 화합물을 제공하는 단계와 대장균(E. Coli)과 같은 세균이 있을 것으로 여겨지는 표면에서 세균을 떼어내어 적합한 배지에 화합물을 도포하는 단계를 포함한다. 본 방법은 치아같은 표면, 치아에 흡착된 기타 세균, 사람 구강 외피세포 및 사람 외피 요로 세포에 대한 세균을 억제하고 치과 이식물과 세균 발효조 등을 세척하는 데 유용하다.
A. 공정:
앞에서 언급한 바와 같이, 본 발명을 실행하기 위한 유용한 조성물을 식물 재료 추출물로부터 유래시킨다. 세포 표면에 대해 비바이러스성 미생물의 흡착을 억제하는 활성이 있는 활성 분획을 갖는 식물 추출물을 제조하는 방법은, 항흡착 활성이 있는 폴리페놀성 화합물을 포함하는 천연 활성 분획을 갖는 식물의 식물 재료 균등질을 제공하고, 균등질에 충분한 양의 염기를 가하여 균등질의 pH를 약 10 이상으로 하여 폴리페놀성 화합물의 페놀 그룹이 페녹사이드 이온으로 이온화시킨 다음, 알칼리화된 균등질에 충분한 양의 알콜을 가하여 페녹사이드 이온을 갖는 폴리페놀성 화합물의 침전을 생성시켜 , 침전을 분리하는 것을 포함한다. 또한 본 방법은 침전물을 물에 대해 알콜 또는 기타 비교적 비극성의 수 혼화성 유기 용매를 다양한 비율로 함유하는 용액으로, 낮은 알콜:물의 비율로 시작하여, 친유성 칼럼상에서 단계별로 용출시켜 분획화하여 상이한 알콜:물의 비율로 용출시킨 일련의 단계별 용출물을 생성시키고 분리하여 실질적으로 항흡착 활성을 갖는 분획을 포함하는 용출물의 하나로 확인함을 포함할 수 있다.
추가로 본 방법은 칼럼상에서 항흡착성 용출물을 분획화하여 착색된 안토시안성 화합물로부터 실질적으로 무색의 폴리페놀성 화합물을 분리하고, 칼럼으로부터 회수된 무색의 폴리페놀성 화합물을 두 번째 친유성 칼럼상에서 물에 대해 알콜을 다양한 비율로 함유하는 용액으로, 낮은 유기 용매:물 비율로 시작하여, 단계별로 용출시켜 상이한 유기 용매:물의 비율로 용출시킨 두 번째 일련의 단계별 용출물을 생성시키고 분리하여 항흡착 활성을 갖는 두 번째 일련의 용출물의 하나로 확인함을 포함할 수 있다.
현재 본 화합물을 제조하는 바람직한 공정은 먼저 식물[예: 덩굴월귤(cranberry)] 추출물을 제조한 다음 추출물로부터 활성 화합물을 실질적으로 정제하는 것을 포함한다. 바람직한 공정을 도 1에 도표로서 나타내었고, 이하 실시예 I에서 기술한다. 일반적으로 본 공정은 먼저 추출된 식물 재료의 비수성 용액을 활성 화합물이 용해되는 알칼리성 pH로 조절한다.
B. 바람직한 화합물:
본 항미생물 방법에 유용한 프로안토시아니딘 올리고머 또는 중합체는 카테킨, 에피카테킨, 갈로카테킨, 갈로에피카테킨, 플라바놀, 플라보놀, 플라반-3,4-디올 류코시아니딘 및 안토시아니딘을 포함하는 단량체성 플라보노이드로 이루어진다. 프로안토시아니딘 중합체는 2 내지 16개의 플라보노이드 단위, 바람직하게는 2 내지 15개의 플라보노이드 단위, 가장 바람직하게는 2 내지 11개의 플라보노이드 단위를 갖는다.
추가로 결정성 화합물은 융점(M.P.)이 280℃ 이상이고, 대기 중에 저장하는 동안 산화에 대해 극도로 안정한 것으로 밝혀졌으며, 류코시아니딘이 이러한 특성을 갖는 것으로 공지되어 있다.
이외에 질소하에 1주 내지 몇 주간 또는 그 이상 기간 동안 LH-20 70/30 용출액을 보관하면 결정(1316A)이 형성됨을 발견하였다. 명백하게 질소 대기를 서서히 퍼징시켜 용출액(일반적으로 1ml 내지 2ml 용량)이 충분히 농축되게 하고 정제된 활성 화합물이 자발적으로 결정화되며, 이러한 거동은 여러 폴리페놀성 화합물에 대해 공지되어 있다. 침상 결정을 물, 알콜(예: MeOH 또는 EtOH) 또는 이의 혼합물로부터 수득한다.
덩굴월귤 추출물에 존재하는 다른 화합물이 항흡착 활성이 있는 것이 추가로 확인되었고, 어떤 것은 부분적으로 정제하였다. 이는 류코시아디닌/류코델피니딘 및 플로보놀 피라노사이드를 포함한다. 카테킨은 머크 인덱스 # 1908에 기술되어 있으며, 에피카테킨은 3위치의 하이드록실 배향이 카테킨과 상이하다. 프로안토시아니딘으로도 언급할 수 있는 프로시아니딘은 카테킨과 에피카테킨으로 구성된 중합체성 화합물이며, 화학식 I 내지 III은 카테킨 잔기의 C4 내지 C8'을 통해 연결된 에피카테킨을 갖는 에피카테킨과 카테킨과의 이량체를 나타낸다. 중합체성 프로시아니딘, 카테킨 및 에피카테킨 잔기의 반복단위는 약 5000달톤 이하의 분자량까지 중합체성 프로시아니딘에서 가능한 모든 조합으로 조합될 수 있다. 프로안토시아니딘 중합체는 다양한 수의 플라보노이드 단위를 갖는 것으로 공지되어 있다. 바람직하게는 중합체는 단량체성 플라보노이드 아단위(subunit)를 2 내지 15개, 가장 바람직하게는 2 내지 7개 함유한다. 류코시아니딘은 머크 인덱스 # 5334에 기술되어 있으며, 밀접한 연관성이 있는 화합물은 류코델피닌이다. 본 추출물로부터 분리된 바와 같이 확인되고 기술되며, 활성이 있는 것으로 발견된 화합물은 미리세틴-3-피라노사이드이고, 미세리틴은 머크 인덱스 # 6244에 기술되어 있다.
추정의 프로시아니딘과 프로시아니딘 중합체의 항흡착 활성은 플라보놀, 특히 갈로카테킨, 갈로-에피카테킨, 피라노사이드 또는 이의 황산염, 류코시아닌 및 플라보놀 피라노사이드를 포함하는 갈로일 치환된 폴리페놀을 포함하는 그룹으로부터 선택된 물질과 조합하는 경우 상승되거나 증가되는 것으로 여겨진다.
월귤나무속(Vaccinum) 추출물에 존재하는 플라보놀 피라노사이드 중에서, 미리세틴-3-피라노사이드는 대사적으로 불활성화된 형태에서 가장 높은 항흡착도를 나타낸다. 천연 상태에서 이 화합물은 항흡착 활성을 갖지만 프로시아니딘의 항흡착 활성보다 낮다.
바람직하게는 화학식 IV에 나타낸 방와 같은 환 시스템을 갖는 화합물이며, C환은 1위치에 산소를 포함하고 R2로서 피라노사이드를 갖는 것은 항흡착 활성을 갖는다. 류코안토시아닌(예를 들어, 류코시아닌과 류코델피닌)은 R2위치에 포화 C환과 피라노사이드를 갖는 카테킨 또는 에피카테킨 환 구조를 갖는 무색 화합물이다. 수성 산용액 속에서 가열하여 류코시아닌을 처리하는 경우, O-R2탄수화물 결합이 가수분해적으로 산화되고 C환은 산화되어, C환이 불포화되고 적색을 띠는 불포화 시아니딘(또는 델피니딘)이 생성된다. 280nm에서 흡수되고 항흡착 활성을 함유하는 것으로 발견된 임의의 HPLC 피크로 나타나는 월귤나무속 추출물질은 초기에는 무색이다. 열과 수성 산으로 처리하는 경우, 탄수화물 잔기가 유리되고, C환이 산화되며, 512nm의 파장에서 특징적인 안토시아닌 흡광도를 나타내는 분획에서 적색이 사라지고 물질의 활성이 소실된다. C환이 산화되면, 항흡착 활성의 기전에서 중요한 역할을 할 수 없게 된다.
추가로 R2=H인 것을 제외하고 류코시아닌 보다 약간 더 산화된 카테킨 또는 에피카테킨과 유사한 핵을 공유하는 케르세틴 및 미리세틴을 항흡착 검정을 실시하였으나 어떠한 활성도 나타나지 않았다. 그러나 월귤나무속 종에서 분리한 미리세틴-3-피라노사이드는 항흡착 활성을 갖는다. 추가로 본원에서 앞서 기술한 바와 같이, 본원에서 기술한 항흡착 검정 중의 하나는 이러한 흡착의 만노스 억제에 대하여 결합을 억제하는 물질 능력과 비교하여, 이를 가하기 전 또는 대사적 활성화의 결과와는 관계없이 탄수화물 잔기는 항흡착 활성을 부여하는 것으로 여겨진다.
화학식 IV로 나타내는 구조로 결론지어 진다(여기서, Z는 C, 카보닐 또는 O이고, R1은 H 또는 OH이며, R2는 H, OH, 피라노사이드, 피라노사이드 쇄 또는 갈로일이다). 모두 세포 표면에의 미생물 흡착에 대해 어느 정도의 억제 효과를 갖는다. 추가로 세포에 대한 흡착을 방해하는 미생물은 감염되는 단계에서 세포에 흡착되는 세균 및 효모를 포함한다.
문헌[참조: Hackett, et al., (1983)Xenobiotica13(5), 279-86 및ibid.,12(7), 405-16]에 따라, 기재된 폴리페놀성 물질의 90%는 플라보놀 환 시트템을 손상되지 않은 채로 보존하면서 대사되어 카테킨 글루쿠로나이드 및/또는 3'-o-메틸-(+)-카테킨 글루쿠로나이드 및/또는 3'-o-메틸-(+)-카테킨 설페이트[82249-08-9]로서 배설된다.
C. 용도:
현재 본 화합물을 사용하기 위한 바람직한 공정은 본 화합물 또는 기타 물질(예: 항흡착 활성이 풍부하고 280nm 및/또는 360nm에서 흡수되는 폴리페놀 화합물이 풍부한 월귤나무속 추출물)을 제공하고, 표면으로부터 세균을 떼어내어 대장균과 같은 세균이 흡착되어 있을 것으로 예상되는 표면에, 허용되는 담체와의 화합물 유효량을 도포하는 것을 포함하는 표면에 대한 세균 흡착을 억제하는(치료학적으로 또는 예방학적으로) 것을 포함한다. 경우에 따라, 떼어낸 세균을 제거하기 위해서 표면을 세정한다. 본 방법은 치아와 같은 표면에 대한 세균 흡착, 치아에 흡착된 기타 세균, 사람 구강 외피 세포 및 사람 외피 요로 세포의 흡착을 억제하고, 치과 이식물과 세균 발효조 등을 세척하는 데 유용하다.
D. 조성물:
본 발명은 앞에서 기재한 바와 같은 미생물 항흡착 특성을 갖는 화합물을 함유하는 구강 위생품을 포함한다. 이러한 구강 위생품은, 여기에만 제한되지 않고서, 치약, 구강 세정제 및 츄잉검을 포함한다.
본 발명의 치약은 통상적인 분말 또는 페이스트 담체로 활성 성분의 유효량을 제조함으로써 제조되고, 담체는 친수성 염기, 유화제, 향미제, 방향제 및 보존제 등을 통상적인 비율로 포함하는 성분으로 구성된다. 이러한 치약은 기계적 파괴/타르타르 및/또는 불화물을 제거하기 위한 연마성 성분의 유효량을 포함한다. 치약의 특정예는 치약 성분과 배합하여 활성 성분을 약 0.2 내지 5건조중량%의 양으로 포함한다.
츄잉검은 통상적인 검 성분, 보존제 및 활성 성분의 유효량을 함유한다. 검에서 활성 성분량은 일반적으로 0.5 내지 5건조중량%이다.
구강 세정제는 수성 또는 수성-알콜 액상 담체, 보존제 및 활성 성분의 유효량을 함유하며, 활성 성분량은 일반적으로 약 0.5 내지 약 10용량%이거나 0.005 내지 2건조중량%이다.
또 다른 용도로 사용되는 추출물 및/또는 신규한 화합물의 생성물로는 예를 들어, 인후 조직에 해로운 세균의 흡착을 감소시키거나 예방함으로써 염증성 인후를 치료하는 인후 분무제 또는 함당정제(lozenge)가 있다.
현재 과산화수소와 같은 강력한 산화제를 포함하지 않는 것이 바람직하며, 이는 강력한 산화제는 어떤 화합물에서 C환을 불포화시켜 이들의 항흡착 활성을 파괴하기 때문이다.
또한 요로 건강을 유지하고 특히 요로 감염을 예방하기 위해 규칙적으로 투여하기 위해서 캡슐 또는 정제 형태로 제조할 수 있다. 또는 덩굴월귤 맛을 싫어하는 사람에게 도움이 되는 덩굴월귤 쥬스의 공지된 장점으로 제조하여, 활성 성분이 풍부한 음료수를 이와 같은 목적으로 제조할 수 있다. 활성 성분은 정제에 약 5mg 내지 500mg의 양으로 존재하거나 음료수 100ml 내지 250ml에 동일한 용량으로 제공된다.
또한 본 성분은 요로 감염을 치료하기 위한 조성물로 제조될 수 있다. 정제형에서 이러한 조성물은 1일 2 내지 4회 복용하는 것으로 하여, 적합한 불활성 담체로 용량 단위당 성분을 약 0.5mg 내지 약 500mg 포함할 수 있다. 임의로, 급성 증후를 완화하기 위한 페난조피리딘 HCl(용량 단위당 약 50mg 내지 약 200mg), 항감염제로서 메텐아민(용량 단위당 약 50mg 내지 약 500mg) 및 이인산나트륨, 히푸르산, 아스코르브산 또는 만델산과 같은 비뇨 산성화제(용량당 약 100mg 내지 500mg)를 하나 이상 포함할 수 있다.
본 발명에 따르는 발 산제(foot powder)는 통상적으로 미코나졸 또는 클로트리마졸, 탈크, 전분 및 가능한 방향제와 혼합시킨 추출물의 유효 농도를 포함한다. 에어로졸로 도입시키는 경우, 또한 프로펠런트를 사용한다.
발 연고 또는 크림은 통상적으로 추출물의 유효량, 미코나졸 또는 클로트리마졸, 석유, 라놀린, 소디움 라우릴 설페이트, 유화제 및 보존제를 포함한다.
발 액제는 통상적으로 본 발명의 추출물, 미코나졸 또는 클로트리마졸과 같은 항진균제 및 용매계(예: 물 및 알콜)를 포함한다.
효모 감염을 치료하기 위한 질 크림은 추출물, 클로트리마졸, 미코나졸 또는 테르코나졸과 같은 항진균제 유효량, 벤질 알콜, 세틸 알콜 및 왁스 또는 기타 크림 기제를 포함한다.
실시예
실시예 I
오우션 분무제(OCEAN SPRAY)의 수성 용액에 덩굴월귤 분말을 적용시키는 것과 같이(OSCP 용액), 본 방법을 다음과 같이 진행시킨다. 충분한 양의 강염기(예: NaOH)를 OSCP 용액에 가하여 페녹사이드 그룹에 대한 폴리페놀의 페놀 그룹을 이온화하는 데 충분한 pH(≥pH 10)가 되게 한다(도 1; 단계 1300). 공정을 OSCP 용액에 적용시키면 용액이 필요 pH에 도달하자마자 녹색으로 변한다. 덩굴월귤 분말의 포화(20%) OSCP 용액 1리터에 대해 10N NaOH 약 70ml 내지 80ml를 사용한다. 따라서 생성된 녹색의 염기성 OSCP 용액을 충분한 양의 단순한 알콜과 교반하여 녹색 침전이 생성되게 한다(단계 1302). MeOH 4용량(4리터)을 사용한다. MeOH 대신에 혼화될 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알콜을 사용한다. 침전을 가라앉게 해서 여과지로 모은 다음 염기성 MeOH 소량(실시예에서의 약 1/5리터 내지 1/3리터)으로 세척한다(단계 1304). 염기성 MeOH는 리터당 10N NaOH 1ml 내지 2ml로 MeOH 알칼리화한다. 세척한 고체를 공기 건조시키고, 적혈구(RBC)로 검정하여 밝혀진 바와 같이 증가된 활성 분획 수치를 함유하는 생성된 밝은 녹색 분말은 실온에서 여러 달 동안 안정하다. 대부분의 당은 이 단계에서 제거된다. 일반적으로 20% OSCP 리터당 녹색 분말 약 70g 내지 80g이 회수된다.
다음, 충분한 양의 녹색 분말을 물 200ml에 용해시켜 강하거나 거의 포화된 용액을 제조한다(단계 1306); 일반적으로 20% OSCP 용액으로부터 30g 내지 40g(단계 1302). 이어서 수성 용액을 산성화시켜 페녹사이드 이온을 다시 페놀 그룹으로 전환시키며, 이 경우에, 충분한 농축산(예: 12M HCl 13ml 내지 16ml)을 가함으로써 pH가 3 내지 4가 되게 한다(단계 1308). OSCP로부터 추출하는 경우, 용액은 적절한 pH에 도달하자마자 적포도주색으로 변한다. 용해되지 않은 고체를 제거하고(예를 들어 여과 또는 원심분리시킴), MeOH로 시험준비한 다음 탈이온수로 세척한 C18 친유성 칼럼(워터스 카트리지)에 상등액을 적용시킨다(단계 1310). 덩굴월귤 유래 용액을 로딩시킨 후, C18 칼럼을 2 내지 3 칼럼 용량의 물로 세척하고 다양한 비율의 MeOH:H2O 혼합물로 단계별 양식으로 용출시킨다. 여기에 로딩시킨 산성화 덩굴월귤 유래 용액 약 200ml를 갖는 35ml C18칼럼에 대하여 용출 단계 1312는 10:90 MeOH/H2O(vol./vol.) 혼합물 100ml(2 내지 3 칼럼 용량)로 실시하고, 용출 단계 1314는 20:80 MeOH/H2O 혼합물 100ml으로 실시하며, 용출 단계 1316은 30:70 MeOH/H2O(vol./vol.)로 실시하고, 용출 단계 1318은 40:60 MeOH/H2O로 실시한다. 목적하는 분리를 달성하기 위한 알콜:물 비율로 적절하게 조절하여 다른 수 혼화성 알콜을 MeOH 대신 사용할 수 있다. 또한 물과 비교하여 다른 극성 유기 용매(예: 아세톤 또는 아세토니트릴)를 알콜 대신 사용할 수 있다. 추가로 C2 또는 C8 또는 페닐 또는 비슷한 칼럼과 같은 다른 유사한 역상 실리카겔 칼럼을 C18 또는 세파덱스(Sephadex) LH-20 또는 LH-60 등과 바꿀 수 있다.
단계 1316의 용출액은 항흡착 활성이 매우 풍부하며, 프로시아니딘 및 플라바노이드를 포함한다. 프로시아니딘을 추가로 정제하기 위해서 단계 1316 용출액을 50% MeOH로 하고(단계 1320), 증발시켜 재용해시키거나 MeOH를 가하여 정제한다. 이어서 이 용액을 50:50 MeOH/H2O로 시험준비된 하이드록시프로필화 겔 여과 칼럼(예: LH-20 세파덱스 칼럼, 판매원: Sigma Chemicals)에 적용시킨다(단계 1322). 칼럼 용량은 일반적으로 산성화 용액 출발 용량의 약 1/10 내지 약 1/2로 한다. LH-20 칼럼에 용출액의 50:50 MeOH-조절 용액을 로딩한 후, 칼럼을 50:50 MeOH/H2O로 세척한다(단계 1324). 이어서 LH-20 칼럼을 수중 70% 아세톤 2 내지 3 칼럼 용량(vol./vol.)으로 용출시킨다(단계 1326): 용출액을 증발건조시키고 물에 재용해시킨다. LH-20 칼럼으로 다른 폴리페놀성 화합물로부터 카테킨, 프로시아니딘 중합체 및 280nm에서 흡수되는 아마도 다른 폴리페놀을 분리할 수 있다. 유사하게 분리하기 위해서 페닐-세파로스(SEPHAROSE) 칼럼 또는 LH-60 칼럼(판매원: Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)를 LH-20 대신 사용할 수 있다. LH-20과 LH-60 세파덱스 둘 다 세파덱스 비드로부터 에테르 결합을 통해 하이드록시프로필 그룹 펜던트를 포함하고 세파덱스 재료를 더욱 친유성이 되게 한다.
이어서 물에 용해시킨 LH-20 용출액(중성형 또는 바람직하게는 단계 1308에서와 같이 산성화)을 단계 1310에서 사용된 것과 유사한 또 다른 C18 친유성 칼럼에 적용시키고 동일한 단계별 용출 프로토콜로 진행시킨다(단계 1310A, 1312A, 1314A 및 1316A). 단계 1316A(30% MeOH 용출제)로부터의 용출액은 도 5에서와 같이 분석 HPLC 과정으로 18 내지 19분 용출시켜 280nm에서 흡수되는 실질적으로 단일 화합물을 함유한다. 일반적으로 정제된 화합물 약 0.03g 내지 약 0.10g을 20% OSCP 1리터로부터 회수하고, 즉, 약 0.01% 내지 약0.05% 회수한다. 단일 활성 화합물의 이러한 회수는 앞서 기술된 방법으로 달성된 혼합 활성 화합물 회수량의 20배 이상이다.
실시예 II
도 3 내지 도 5는 도 1의 여러 공정 단계로부터의 생성물의 분석 HPLC 크로마토그램을 나타낸다. 도 2는 도 3 내지 도 5와 동일한 HPLC 프로토콜로 2개의 마커 기준인 카테킨(피크 1400)과 에피카테킨(피크 1402)의 체류 시간을 나타낸 HPLC 크로마토그램이다. 도 3은 280nm에서 흡수되는 화합물과 360nm에서 흡수되는 화합물에 대해 분석한, 폐기 상등액 생성물의 크로마토그램이다. 도 4는 또한 280nm와 360nm에서 흡수되는 화합물에 대해 분석한, 단계 1316의 생성물 크로마토그램을 나타낸다. 도 5는 필수적으로 360nm 흡수 화합물이 남아 있지 않는 것이 명백한 단계 1316A 생성물의 크로마토그램을 나타낸다.
단계 1316A의 용출액을13C 및1H 핵자기공명(NMR)분석, 질량 분광측정 및 적외선흡광도 분석한다.
도 2 내지 5에서, 79% A/21% B(A = 0.4% 인산, B = 95% MeOH 및 5% 0.4% 인산) 내지 35% A/65% B의 두 가지 용매의 선형 그래디언트를 1ml/min.의 유속으로 0분 내지 38.3분(min.)에 걸쳐 실시한다. 38.3분 후, 35% A/65% B에서 이소크래틱 유동을 추가로 21.7min. 동안 유지시킨다. 이어서 칼럼을 100% MeOH로 추가의 10min. 동안 1.0ml/min.의 유속으로 세척한다. 보정하기 위해 사용된 정제 물질은 카테킨(8.4min.), 에피카테킨(14min.) 및 케르세틴(36min.)이다. 천연 덩굴월귤에서 가장 활성 물질 중의 하나는 19min.에 유출된다.
도 6은 단계 1316A로부터의 생성물의13C-NMR[d6-디메틸 설폭사이드(DMSO)] 스캔을 나타낸다. 피크 1600 및 1602는 각각 DMSO 및 MeOH 용매 피크이다. 피크 1604는 에피카테킨 환 시스템의 C4 탄소를 나타내고, 피크 1606은 카테킨 환 시스템의 C4 탄소를 나타낸다. 피크 1608은 플라보놀(카테킨) 환 시스템 B환의 C3과 C4 탄소를 나타낸다. 다음은 도 6의 NMR을 해석하는 데 유용한 정보이다:
펄스 폭(Pulse Width) = 12.00μSEC
ACQ 시간 = 819.20MSEC
재순환(Recycle) 시간 = 0.99SEC
ACQS 횟수 = 18,020
디커플러(Decoupler) = 스탠더드-64 모듈레이션
진동수 = 4.000PFM
전력 = 2900/3000
도 7은 단계 1316A로부터의 생성물의1H-NMR 스캔을 나타내며, 또한 d6-DMSO로 실시하였다. 다음은 도 7의 NMR을 해석하는 데 유용하다:
원 펄스 시퀀스(One Pulse Sequence)
펄스 폭(Pulse Width) = 3.00μSEC
ACQ 시간 = 1.36SEC
재순환(Recycle) 시간 = 3.74SEC
ACQS 횟수 = 64
도 8은 단계 1316A 생성물의 질량 스펙트로그램을 나타내며, DMSO와 함께 3-니트로벤질 알콜에 용해시켰다.
실시예 III
실시예 II에서 수득한 화합물 500mg을 이미 존재하는 덩굴월출 추출물 3.0g에 가한다.
실시예 IV
다음 시험은 앞의 실시예에서 정제한 화합물의 대장균(E. Coli)에 의한 기니아 픽 적혈구(RBC) 응집 저해 능력을 시험하기 위해서 사용된다.
항흡착 활성을 방광 세포에 대한 세균의 흡착 방해로 측정한다. 사람 방광 외피 세포를 건강한 여성 지원자의 뇨로부터 원심분리하여 수집한다. 세포를 표준 식염 시트레이트(SSC)로 세척하고 목적하는 용량으로 재현탁시킨다. 세포 용액의 광학 밀도와 세포 계수를 결정한다. 요로 감염에서 분리한 대장균 세균 균주를 트립틱 소이육즙 속에서 37℃로 72시간 배양하여 섬모화시킨다. 또한 원심분리로 세균을 수집하고 목적하는 SSC 용량으로 재현탁시켜, 대략적인 세포수를 결정한다.
항흡착 활성을 시험한 물질의 선택된 희석액 0.667ml를 함유하는 시험관을 준비하고 세균 현탁액 0.334ml를 가한다. 세균을 시험 물질(도 1에서와 같이 각각 분리)과 함께 15분 동안 항온배양한다. 다음, 방광 세포 현탁액 1.0ml를 각 시험관에 가하고 시험관을 추가로 15분 동안 항온배양한다. 화합물은 10mg/ml 용액으로 사용한다.
항온배양 후, 각 시험관 내용물을 8마이크론 폴리카보네이트 여과기를 통해 여과하고, 여과기를 SSC 2용량(2ml = 1용량)으로 세정하여 방광 세포에 흡착되지 않은 세균을 세척제거한다. 여과기를 현미경 아래로 향하게 놓고 세포를 슬라이드에 열고정시킨다. 여과기를 제거하고 세포가 보이도록 슬라이드를 염색하고 세포당 흡착하는 세균수를 슬라이드당 20세포에 대해서 각각 계수한다.
또한 2개의 대조시험을 실시한다. 첫 번째, 어떠한 세균 현탁액이나 시험 물질이 없는 SSC만으로 방광 세포를 항온배양하여 뇨 샘플에서 발생하는 얼마나 많은 세균이 외피 세포에 흡착하는지를 결정한다. 두 번째, SSC를 시험 물질로 바꾸어 어떠한 저해제도 없이 세포에 흡착되는 최대 세균수를 결정한다.
알서버(Alsevers) 용액 속의 현탁액으로서 기니아 픽의 RBC를 SSC로 세척하고 SSC로 재현탁시킨다. 지원자의 혈액에서 표준 방법으로 수득한 사람 RBC를 SSC로 세척하고 재현탁시켜 제조한다. 사람 RBC는 대장균의 만노스 내성 섬모에 댜한 수용체가 있는 것으로 생각된다.
배양하고 제조한 대장균을 다음과 같이 시험한다. SSC만을 함유하는 1개의 도트(dots)와 SSC로 희석한 시험 물질의 등급별 양을 함유하는 일련의 도트를 폴리스티렌 평판에 놓는다. 도트 용량은 약 10㎕이다. 세균 현탁액 각 용량을 각 도트에 혼합한 다음, RBC 1/2용량을 혼합한다. 따라서 도트당 출발 용량 10㎕에 대해서 각 도트당 전체 용량은 25㎕이다. 각 도트의 내용물을 완전히 혼합하여 응집이 나타나지 않는 것을 0으로 하고 0 내지 4의 단위로 응집 정도를 평점한다. 모든 희석액에 대한 도트 평점의 합을 집계하고 32에서 제하여 응집을 방해하는 활성의 활성 지수(Activity Index)를 제공한다.
항흡착 활성을 비교한다.
사람 방광 세포에 대한 흡착 시험에 사용된 대장균 균주를 사람 피검재료에서 활성 방광 감염으로부터 분리한다. #3B 균주로 나타내는 이 균주는 1형 섬모와 P형 섬모 둘다 갖는 것으로 나타난다.
결과로부터 본 화합물은 기니아 픽 RBC에 대한 대장균의 1형 섬모 매개 흡착 및 P형 섬모에 의해 매개된 흡착 둘 다 저해하는 것이 명백하다.
본 발명은 특정 양태, 식물종, 식물 부위 및 화학적 과정 등을 참조로 기술하고 있다. 그러나 당해 분야의 숙련공들은 본 발명의 정신과 관점내에서 여러 화학적 치환을 할 수 있을 것으로 생각한다. 특히 플라보노이드와 안토시아닌을 포함하는 폴리페놀을 많은 상이한 방법으로 식물 재료로부터 분리하고/하거나 정제할 수 있을 것이다.

Claims (19)

  1. 체조직에 대한 비바이러스성 세균 조직 흡착을 방해하는 데 사용하기 위한 화학식 I, II 및 III으로 이루어진 구조들의 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물을 포함하는 조성물을 제조하는 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    위의 화학식 I, II 및 III에서,
    x는 1 내지 3이고,
    y는 1 내지 3이며,
    w는 0 또는 1이고,
    n은 0 내지 18이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 0 내지 13인 방법.
  3. 제1항에 있어서, n이 0 내지 9인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 IV의 단량체성 플라바노이드 단위를 1 내지 18개 포함하는 방법.
    화학식 IV
    위의 화학식 IV에서,
    x는 1 또는 2이고,
    y는 1 내지 3이며,
    Z는 CH2, 카보닐, CHSO3H, 갈로일, 카테킨 또는 에피카테킨이고,
    R1은 H, 피라노사이드, 갈로일, 카테킨 또는 에피카테킨이며,
    R2는 H, 피라노사이드, 갈로일 또는 하이드록시이다.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 V의 단량체성 플라보노이드 단위를 1 내지 18개 포함하는 방법.
    화학식 V
    위의 화학식 V에서,
    x는 1 또는 2이고,
    y는 1 내지 3이며,
    Z는 CH2, 카보닐, CHSO3H, 갈로일, 카테킨 또는 에피카테킨이고,
    R1은 H, 피라노사이드, 갈로일, 카테킨 또는 에피카테킨이며,
    R2는 H, 피라노사이드 갈로일 또는 하이드록시이다.
  6. 제4항에 있어서, 화합물이 단량체성 플라바노이드 단위를 2 내지 15개 포함하는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 화합물이 단량체성 플라바노이드 단위를 2 내지 11개 포함하는 방법.
  8. 화학식 I, II 및 III으로 이루어진 구조들의 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는 첫 번째 화합물이 풍부한 식물 재료의 추출물(첫 번째 화합물은, 추출물의 건조 중량비를 기준으로 하여, 식물 재료 중에서의 첫 번째 화합물이 건조 중량비를 상당히 초과하는 중량비로 존재한다).
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    위의 화학식 I, II 및 III에서,
    x는 1 내지 3이고,
    y는 1 내지 3이며,
    w는 0 또는 1이며,
    n은 0 내지 18이다.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 IV의 구조를 포함하는 두 번째 화합물을 추가로 포함하는 추출물.
    화학식 IV
    위의 화학식에서,
    R2는 갈로일이다.
  10. 생물학적 표면에 대한 세균 흡착을 방해하는 유효량의 화학식 I, II 및 III으로 이루어진 구조들의 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는 첫 번째 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    위의 화학식 I, II 및 III에서,
    x는 1 내지 3이고,
    y는 1 내지 3이며,
    w는 0 또는 1이며,
    n은 0 내지 18이다.
  11. 제10항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체가 치과 페이스트, 분말, 겔 기제 조성물, 수성 용액, 구강 세정 또는 가글링에 적합한 수성 알콜 용액, 치과솜, 인공 타액 및 츄잉검으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 폴리페놀, 갈로일-치환 탄닌 및 갈로일-치환 축합 폴리페놀로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 화합물을 첫 번째 화합물의 항흡착 활성을 증가시키는 유효량으로 추가로 포함하는 조성물.
  13. 제8항 또는 제10항에 있어서, 첫 번째 화합물이 월귤나무속(Vaccinium) 식물종의 식물 재료에서 유래되는 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체가 정제 또는 캡슐제를 포함하는 조성물.
  15. 제10항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체가 생식기 점막 조직과 경부 점막 조직에 생리학적으로 적합한 조성물.
  16. 화학식 I, II 및 III으로 이루어진 구조의 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물을 포함하여, 조성물을 표면에 대한 세균 흡착을 방해하는 유효량으로 체조직에 투여함을 포함하여, 표면에 대한 세균 흡착을 방해하는 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    위의 화학식 I, II 및 III에서,
    x는 1 내지 3이고,
    y는 1 내지 3이며,
    w는 0 또는 1이며,
    n은 0 내지 18이다.
  17. 요로 조직에 대한 세균 흡착을 방해하는 데 충분한 용량으로 화합물을 경구 투여함을 포함하여, 화학식 I, II 및 III으로 이루어진 구조들의 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물을 사용하는 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    위의 화학식 I, II 및 III에서,
    x는 1 내지 3이고,
    y는 1 내지 3이며,
    w는 0 또는 1이며,
    n은 0 내지 18이다.
  18. 융점이 280℃ 이상인 결정성 프로안토시아나딘.
  19. 비생물학적 표면에 대한 흡착을 저해하는 데 충분한 양으로 프로안토시아나딘을 포함하는 항세균 소독약.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100408108B1 (ko) * 2000-10-27 2003-12-01 정세영 류코시아니딘을 함유하는 신경아세포종 분화제
KR100408107B1 (ko) * 2000-10-27 2003-12-01 정세영 류코시아니딘을 함유하는 간 보호용 약학 조성물

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6297273B1 (en) 1996-04-02 2001-10-02 Mars, Inc. Use of cocoa solids having high cocoa polyphenol content in tabletting compositions and capsule filling compositions
EP1015006A4 (en) * 1996-04-02 2003-09-24 Mars Inc COCOA EXTRACT COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND USE
CZ97399A3 (cs) * 1996-09-20 1999-08-11 The Howard Foundation Potravinový doplněk s obsahem flavonolu
US6238673B1 (en) 1996-09-20 2001-05-29 The Howard Foundation Method of producing high flavonol content polyphenol compositions
US6569446B1 (en) 1996-09-20 2003-05-27 The Howard Foundation Solubilization of flavonols
EP1014969B1 (en) 1997-09-09 2008-11-12 Rutgers, The State University of New Jersey Plant proanthocyanidin extract effective at inhibiting adherence of bacteria with p-type fimbriae to surfaces
KR19990068298A (ko) * 1999-03-12 1999-09-06 정명우 장미씨기름을함유하는치약조성물
AU4008800A (en) * 1999-04-02 2000-10-23 Betzdearborn Inc. Methods for inhibiting the production of slime in aqueous systems
JP2003504327A (ja) 1999-07-08 2003-02-04 プレンダーガスト、パトリック、ティ． 感染症の治療を目的としたフラボン類、クマリン類および関連化合物の使用
US6210681B1 (en) 1999-09-07 2001-04-03 Jlb, Inc. Plant proanthocyanidin extracts
WO2002007746A1 (en) * 2000-07-26 2002-01-31 Rutgers, The State University Hydrolyzable tannin extracts from plants effective at inhibiting bacterial adherence to surfaces
US7022368B2 (en) * 2001-06-26 2006-04-04 Ocean Spray Cranberries, Inc. Process for producing sugars and acids-rich juice and phytochemical-rich juice
US20040013710A1 (en) * 2001-07-20 2004-01-22 Howell Amy B. Hydrolyzable tannin extracts from plants effective at inhibiting bacterial adherence to surfaces
CA2455038A1 (en) * 2001-07-31 2003-02-13 Board Of Regents, University Of Texas System Antigens of and antibodies to translocated molecules of microorganisms and uses thereof
US6733813B2 (en) 2001-08-02 2004-05-11 Ocean Spray Cranberries, Inc. Process for producing acids-enriched juice and acids-reduced juice
US7972632B2 (en) 2003-02-28 2011-07-05 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Identification of Free-B-Ring flavonoids as potent COX-2 inhibitors
US7108868B2 (en) * 2002-03-22 2006-09-19 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Isolation of a dual cox-2 and 5-lipoxygenase inhibitor from acacia
ITMI20020756A1 (it) * 2002-04-09 2003-10-09 Sinclair Pharma S R L Composizioni farmaceutiche topiche per il trattamento delle dermatiti
US8034387B2 (en) 2002-04-30 2011-10-11 Unigen, Inc. Formulation of a mixture of free-B-ring flavonoids and flavans for use in the prevention and treatment of cognitive decline and age-related memory impairments
EP2108370A1 (en) 2002-04-30 2009-10-14 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Formulation of a mixture of free-B-ring flavonoids and flavans as a therapeutic agent
US8945518B2 (en) * 2002-04-30 2015-02-03 Unigen, Inc. Formulation of dual eicosanoid system and cytokine system inhibitors for use in the prevention and treatment of oral diseases and conditions
US7531521B2 (en) * 2003-02-26 2009-05-12 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Formulation for use in the prevention and treatment of carbohydrate induced diseases and conditions
US7238677B2 (en) * 2003-03-28 2007-07-03 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Prevention of urogenital infections
US20040220119A1 (en) * 2003-04-04 2004-11-04 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Formulation of dual cycloxygenase (COX) and lipoxygenase (LOX) inhibitors for mammal skin care
DE50308279D1 (de) * 2003-06-24 2007-11-08 Cognis Ip Man Gmbh Extrakte von Litchi sinensis enthaltend oligomere Proanthocyanidine
US20050095219A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-05 Shu-Ping Yang Compositions for promoting vaginal cell proliferation and maturation
US7270837B2 (en) * 2003-11-10 2007-09-18 Rutgers, The State University Of New Jersey Anti-inflammatory cranberry flavonol extract preparations
ITMI20032287A1 (it) * 2003-11-24 2005-05-25 Indena Spa Composizioni per il trattamento delle affezioni del cavo orale e delle prime vie respiratorie
KR100545304B1 (ko) * 2004-09-01 2006-05-08 주식회사 유니젠 아선약을 포함하는 운카리아 속 식물, 또는 이의 황금및/또는 녹차의 배합물을 포함하는 사이클로옥시게나제및/또는 5-리폭시게나제 억제용 조성물
ITMI20042414A1 (it) * 2004-12-17 2005-03-17 Indena Spa Formulazione per il trattamento di affezioni delle prime vie respiratorie
US20060204600A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 Paul Konz Dragon's blood anti-viral materials and methods
US9040250B2 (en) * 2006-09-07 2015-05-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy Binding interaction of proanthocyanidins with bacteria and bacterial components
KR100761248B1 (ko) * 2006-10-12 2007-10-04 주식회사 유니젠 대나무 및 황금 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성피부염 치료를 위한 조성물
CN101239962B (zh) * 2007-02-07 2011-12-07 上海华珠生物科技有限公司 蔓越莓中提取原花青素的方法
WO2009018470A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Phenolics, Llc Use of cranberry extract enriched in total phenols and free essentially free, or substantially free of sugars, acids, sulfur and other contaminants, for periodontal treatment
US8173178B1 (en) 2007-08-03 2012-05-08 Decas Botanical Synergies, Llc Compositions and methods for controlling metabolic syndrome using whole fruit-derived cranberry ingredient profile enriched in stress adapted bioactives (SABs)
DE202008002718U1 (de) 2008-02-26 2009-07-09 Medical Service Gmbh Katheter mit Proanthocyanidin enthaltender hydrophiler Beschichtung
WO2010017213A1 (en) * 2008-08-04 2010-02-11 Phenolics, Llc Novel compositions containing isolated tetrameric type a proanthocyanadin and methods of use and manufacture
ES2612343T3 (es) 2009-04-16 2017-05-16 Ocean Spray Cranberries, Inc. Extracción de compuestos fenólicos y su uso en composiciones con ácido fumárico
FR2991585B1 (fr) 2012-06-07 2014-06-27 Diana Naturals Extrait de canneberge utile dans le traitement et la prevention des infections urinaires
NL2009407C2 (en) * 2012-09-03 2014-03-04 Dutch Renewable Energy B V Antimicrobial composition.
WO2015173715A1 (en) * 2014-05-12 2015-11-19 Specchiasol S.R.L. Use of cranberries with herbal components for preventing urinary tract infections.
WO2022077271A1 (en) * 2020-10-14 2022-04-21 Huang Yu Fen Polymeric flavonoids and use thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1584725A (ko) * 1968-01-30 1970-01-02
US3963700A (en) * 1974-07-01 1976-06-15 University Patents, Inc. Recovery of anthocyanin from plant sources
FR2318908A1 (fr) * 1975-07-22 1977-02-18 Sefcal Sarl Procede de traitement d'extraits anthocyaniques
FR2461499A1 (fr) * 1979-07-23 1981-02-06 Inverni Della Beffa Spa Composition pharmaceutique a base d'extraits de myrtille
US4309207A (en) * 1980-01-07 1982-01-05 Devlin Robert M Plant growth inhibiting and antifungal extract prepared from the vegetative parts of plants of the genera vaccinium and myrica
US4652448A (en) * 1982-10-07 1987-03-24 Molecular Genetics, Inc. Use of monoclonal antibodies against bacterial adhesins
SE446940B (sv) * 1983-02-16 1986-10-20 Carl Axel Virdalm Medel for bekempande av sjukdomstillstand i matsmeltningsapparaten innehallande skal eller ytterdelar av ber eller frukter
JPS6116982A (ja) * 1984-07-03 1986-01-24 Kikkoman Corp 抗酸化剤
DE3427014A1 (de) * 1984-07-21 1986-01-23 Moser, Hanspeter H., Dr.med., 3012 Langenhagen Praeparat zur prophylaxe und therapie unkomplizierter harnwegsinfekte
US4775477A (en) * 1987-10-30 1988-10-04 General Foods Corporation Cranberry color extraction
ES2078339T3 (es) * 1989-05-12 1995-12-16 Cariel Leon Composiciones a base de proantocianidoles; su aplicacion farmacologica.
IT1231725B (it) * 1989-08-11 1991-12-21 Inverni Della Beffa Spa Procedimento per la preparazione di estratti ad alto contenuto in antocianosidi.
US5128100A (en) * 1989-10-12 1992-07-07 Buckman Laboratories, Intl., Inc. Process for inhibiting bacterial adhesion and controlling biological fouling in aqueous systems
JPH0725670B2 (ja) * 1990-07-18 1995-03-22 株式会社ロッテ 抗歯周病剤
CN1054899A (zh) * 1990-09-14 1991-10-02 贵阳生物化学制药厂 泌感灵冲剂、糖浆生产工艺
US5211944A (en) * 1990-10-12 1993-05-18 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Proanthocyanidin polymers having antiviral activity and methods of obtaining same
WO1993024106A1 (fr) * 1992-05-27 1993-12-09 L'oreal Composition comprenant un oligomere proanthocyanidinique encapsule dans un liposome
FR2699819B1 (fr) * 1992-12-28 1995-02-24 Dolisos Lab Utilisation de prodelphinidines pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de l'arthrose.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100408108B1 (ko) * 2000-10-27 2003-12-01 정세영 류코시아니딘을 함유하는 신경아세포종 분화제
KR100408107B1 (ko) * 2000-10-27 2003-12-01 정세영 류코시아니딘을 함유하는 간 보호용 약학 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
AU5370096A (en) 1996-10-16
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WO1996030033A1 (en) 1996-10-03

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