MXPA06010389A - Procedimiento para preparar dipeptidos macrociclicos los cuales son adecuados para el tratamiento de infecciones virales de hepatitis c. - Google Patents

Procedimiento para preparar dipeptidos macrociclicos los cuales son adecuados para el tratamiento de infecciones virales de hepatitis c.

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MXPA06010389A
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Xudong Wei
Jinghua Xu
Carl Alan Busacca
Vittorio Farina
Fabrice Gallou
Xiao-Jun Wang
Yibo Xu
Nathan K Yee
Li Zhang
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

Se describe un procedimiento de multiples etapas para preparar un compuesto macrociclico de la formula (I); en donde Q es un radical de la siguiente formula (II); y las otras variables son como se definen en la presente. Los compuestos de la formula (I) son potentes agentes activos para el tratamiento de una infeccion por virus de la hepatitis C (HCV).

Description

en donde Q es un sustituyente de la siguiente rmula : la: y las otras variables son tal como se define en la presente . Los compuestos de la fórmula (I) se describen en los documentos de patentes anteriormente mencionados como agentes activos para el tratamiento de las infecciones con el virus de la hepatitis C (HCV) . Los métodos descritos para la preparación de estos compuestos incluyen muchas etapas sintéticas, que pueden abarcar la protección y desprotección de determinados grupos reactivos. El problema al que se dirige la presente invención es proveer un procedimiento que permita la elaboración de estos compuestos con una cantidad mínima de pasos a escala técnica con suficiente rendimiento total.
LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se ha descubierto que se puede llevar a cabo exitosamente una etapa clave de reacción de intercambio con cierre de anillo o "RCM" en la presencia del sustituyente quinolona "Q" que potencialmente podría haber interferido con la actividad del catalizador actuando como un ligando. En base a este descubrimiento, se ha observado que los compuestos de la fórmula (I) anteriormente descritos se pueden preparar usando menos etapas sintéticas si la síntesis se lleva a cabo usando la siguiente secuencia general de las etapas que se describen en la presente : Etapa 1 : Etapa : y cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido, sometiendo opcionalmente el compuesto de la fórmula (I) a condiciones de desprotección para obtener un compuesto de la fórmula (I) en el que A es un grupo ácido carboxílico; y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el compuesto resultante de la fórmula (I) , opcionalmente acoplando este compuesto con una sulfonamida de la fórmula R11AS02NH2 en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como reactivos de carbodiimida, TBTU o HATU, para obtener un compuesto de la fórmula (I) en donde A es -C(0)-NH- S02R11A. La presente invención se refiere entonces a un procedimiento' sintético de etapas múltiples para preparar compuestos de la fórmula (I) usando la secuencia sintética descrita en la presente; etapas individuales particulares de este procedimiento de etapas múltiples; e intermedios individuales particulares utilizados en este procedimiento de etapas múltiples .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definición de términos y convenios utilizados A los términos no definidos específicamente en la presente se les deben dar los significados que daría un especialista en la técnica a la vista de la descripción y el contexto. Sin embargo, tal como se utiliza en la memoria descriptiva, a menos que se especifique al contrario, los siguientes términos y expresiones tienen el significado indicado, y a ello se adhieren los siguientes convenios. En los grupos, radicales o restos que se definen a continuación, el número de átomos de carbono a menudo se especifican precediendo al grupo, por ejemplo, alquilo de Ci_6 significa un grupo alquilo o radical que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En general, para los grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último grupo nombrado es el punto de unión al radical, por ejemplo "tioalquilo" significa un radical monovalente de la fórmula HS-Alk- . A menos que se especifique de otro modo más abajo, se presumen y se consiguen en todas las fórmulas y grupos definiciones convencionales de control de términos y expresiones y valencias de átomos estables convencionales . El término "alquilo de Cx-S" , tal como se emplea en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo de cadena recta o ramificada aciclicos que contienen entre 1 y seis átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo y 1, 1-dimetiletilo. El término "cicloalquilo de C3-s" , tal como se emplea en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, significa un sustituyente cicloalquilo que contiene entre tres y seis átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cadena de alquileno saturada" , tal como se emplea en la presente, significa un sustituyente alquilo divalente derivado por eliminación de un átomo de hidrógeno de cada extremo de un hidrocarburo saturado alifático de cadena recta o ramificada e incluye, por ejemplo, -CH2CH2C (CH3) 2CH2CH2- .
El término "alcoxi de Ci_6" , tal como se emplea en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, significa el sustituyente alquilo de ¾.5-0- en el que el alquilo es tal como se definió anteriormente, es decir, contiene hasta seis átomos de carbono. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi y 1, 1-dimetiletoxi . Este último sustituyente se conoce comúnmente como ter-butoxi. El término "cicloalcoxi de C3_6" , tal como se emplea en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, significa el sustituyente cicloalquilo de C3.6-0 que contiene entre 3 y 6 átomos de carbono. El término "alcoxi de C2-7-alquilo de Ci-6" , tal como se emplea en la presente, significa el sustituyente alquilo de C2-7-0-alquilo de Ci_s en el que el alquilo es tal como se definió anteriormente, es decir, contiene hasta seis átomos de carbono . El término "halo", tal como se emplea en la presente, significa un sustituyente halógeno seleccionado entre bromo, cloro, fluoro o yodo. El término "haloalquilo" , tal como se emplea en la presente, bien solo o en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo acíclicos, de cadena recta o ramificada que tienen uno o más hidrógenos sustituidos con un halógeno seleccionado entre bromo, cloro, fluoro o yodo. El término "tioalquilo" , tal como se emplea en la presente, bien solo o en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo acíclicos, de cadena recta o ramificada que contienen un grupo tiol (HS) como sustituyente. Un ejemplo de un grupo tioalquilo es un tiopropilo, por ejemplo, HS-CH2CH2CH2- es un ejemplo de un grupo tiopropilo. El término "arilo de Ce o C10" i tal como se emplea en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, significa bien un sistema monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono o un sistema bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono. Por ejemplo, arilo incluye un sistema de anillo fenilo o naftilo. El término "aralquilo de C7-1S" , tal como se emplea en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, significa un arilo tal como se definió anteriormente unido a través de un grupo alquilo, en el que el alquilo es tal como se definió anteriormente, es decir, contiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Aralquilo incluye, por ejemplo, bencilo y butilfenilo. El término "Het" , tal como se emplea en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, significa un sustituyente monovalente derivado por eliminación de un hidrógeno de un heterociclo de cinco, seis o siete miembros saturado o insaturado (incluyendo aromático) que contiene átomos de carbono y entre uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de heterociclos adecuados incluyen: tetrahidrofurano, tiofeno, diazepina, isoxazol, piperidina, dioxano, morfolina, pirimidina o término "Het" también incluye un heterociclo tal como se definió anteriormente, fundido a uno o más de otros ciclos, ya sean un heterociclo o un carbociclo, cada uno de los cuales puede estar saturado o insaturado. Un ejemplo de esto incluye tiazolo [ , 5-b] -piridina . Si bien en general está cubierto por el término "Het" , el término "heteroarilo" ; tal como se emplea en la presente, define precisamente un heterociclo insaturado para el cual los dobles enlaces forman un sistema aromático. Un ejemplo adecuado de sistema heteroarpmático incluyen: quinolina, indol, piridina. doble enlace (=0) unido como un sustituyente . término "tio" significa el grupo con doble enlace (=S) unido como un sustituyente. En general, se tienen como fin todas las formas tautoméricas y las formas isoméricas y sus mezclas, bien como isómeros geométricos individuales o isómeros ópticos o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, de una estructura química o un compuesto, a menos que la estereoquímica específica o la forma isomérica se indique específicamente en el nombre o la estructura del compuesto. El término "éster farmacéuticamente aceptable" , tal como se emplea en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, significa ésteres del compuesto de la fórmula I en los que cualquiera de las funciones carboxilo de la molécula, pero de preferencia el extremo carboxi, se reemplaza con una función alcoxicarbonxlo: en la que el resto R del éster se selecciona entre alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo) ; alcoxialquilo (por ejemplo metoximetilo) ,· alcoxiacilo (por ejemplo acetoximetilo) ; aralquilo (por ejemplo bencilo) ,-ariloxialquilo (por ejemplo fenoximetilo) ; arilo (por ejemplo, fenilo) , opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci-4 o alcoxi de Cx-4. Otros ésteres profármacos adecuados se pueden hallar en Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985) incorporado a la presente para referencia. Tales ésteres farmacéuticamente aceptables usualmente se hidrolizan in vivo cuando se inyectan en un mamífero y se transforman en la forma ácida del compuesto de la fórmula I. Con respecto a los ésteres anteriormente descritos, a menos que se indique lo contrario, cualquier resto alquilo presente ventajosamente contiene de 1 a 16 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono. Cualquier resto arilo presente en ésteres de este tipo comprende ventajosamente un grupo fenilo. En particular, los ésteres pueden ser un éster alquílico de Cx-is, un éster bencílico no sustituido o un éster bencílico sustituido con por lo menos un halógeno, alquilo de 0?.6? alcoxi de ¾_6, nitro o trifluorometilo . El término "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente, incluye aquellos derivados de bases farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen colina, etanolamina y etilendiamina. Las sales de Na+, + y Ca++ también se contemplan dentro del alcance de la invención (véase también Pharmaceutical Salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66 1-19, incorporada a la presente para referencia) . Las siguientes abreviaturas pueden hacer referencia a los siguientes compuestos químicos: Abreviatura ¡Nombre químico ACN Acetonitrilo Boc |Terc-butoxilcarbonilo DABCO 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DBU |l,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC |l ,3-Diciclohexilcarbodiimida DCHA ¡Diciclohexilamina DCM ¡Diclorometano DI PEA ¡Diisopropiletiiamina o base Hünigs DMAP pimetiiaminopiridina DMF N,N-Dimetilforrriamida DMSO: pimetilsulfóxido DMTMM ¡Cloruro de 4-(4,6-Dimetoxi-1,3,5-triaz¡n-2-if)-4-metilmorfolinio : EDC ¡Hidrocloruro de 1-(3-dimetiiaminoprop¡l)-3-eíilcarbodiimida HATU Hexafluorofosfato de O-ÍT-azabenzotriazol-l-i -N.N.'N tetrametiluronio HBTU Hexfluorofosfato de O-Benzotriazol-l-il-N.N .N'-tetrametiluronío HOAT (1 -Hidroxi-7-azabenzotriazdl HOBT |1 -Hidroxibenzotriazol IPA jAicohol isópropílico '. KDMO b,7-dimetil-3-octanóxido de potasio MCH Metilciclohexano MIB |4-Metil-2-pentanona NMP l- etil-2-pirrol¡dinona : SEH b-etilhexanoato de sodio TBTU [Tetrafluoroborato de O-ÍBenzotriazoI-l-i -N.N.N'.N'-tetrametiluronio THF fíetra idrofurano. THP |Trish¡droximet¡lfosfina TKC jCloruro de tetrakis .hidroximetil fosfonio Modalidades de la Invención En los esquemas sintéticos a continuación, a menos que se especifique lo contrario, todos los grupos sustituyentes en las fórmulas químicas tienen los mismos significados que en la Fórmula (I) . Los reaccionantes utilizados en los esquemas sintéticos descritos a continuación se pueden obtener bien como se describe en la presente o, si no se describe en la presente, se comercializan o se pueden preparar a partir de materiales existentes en el mercado a través de métodos conocidos en la técnica. Ciertos materiales de partida, por ejemplo, se pueden obtener por los métodos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales O 00/59929, WO 00/09543 y WO 00/09558, Patente Estadounidense 6,323,180 Bl y Patente Estadounidense 6,608,027 Bl . Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción óptimos pueden variar dependiendo de los reactivos particulares usados. A menos que se especifique otra cosa, los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un especialista habitual en la técnica. En la sección de Ejemplos de Síntesis se proporcionan procedimientos específicos. Típicamente, el progreso de la reacción se puede controlar por Cromatografía Líquida de Alta Presión (HPLC) , si se desea, y los intermedios y productos se pueden purificar por cromatografía sobre gel de sílice y/o por recristalización.
I. Método Sintético General de Etapas Múltiples En una modalidad, la presente invención se refiere a un método sintético general de etapas múltiples para preparar los compuestos de la fórmula (I) . Específicamente, esta modalidad se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la siguiente fórmula (I) : en donde Q es un sustituyente de la siguiente fórmula : en donde W es CH o N, L° es H, halo, alquilo de Cx-6, cicloalquilo de C3_6, haloalquilo de Ci-¾, alcoxi de Ci_6, cicloalcoxi de C3.6/ hidroxi o N(R23)2/ en donde cada R23 es independientemente H, alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-6; L1, L2 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo de Ci-4/ -O-alquilo de Ci_ o -S-alquilo de Ci_4 (estando el azufre en cualquier estado de oxidación) ; o L° y L1 o L° y L2 pueden estar covalentemente unidos para formar, junto con los dos átomos C a los que están unidos, un anillo carbocíclico de 4-, 5- ó 6- miembros en los que uno o dos (en el caso de un anillo de 5- ó 6- miembros) grupos -CH2-no directamente unidos entre sí, se pueden reemplazar cada uno independientemente con -O- o NRa en donde Ra es H o alquilo de L-4, y en donde tal anillo está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de Ci_4; R2 es H, halo, alquilo de Ci_e, cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de Ci-6, tioalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalcoxi de C3-S, alcoxi de C2-7-alquilo de Cx.5l arilo de Cs o Cío O Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco-, seis- o siete- miembros que contiene entre uno a cuatro heteroát'omos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; estando tal cicloalquilo, arilo o Het sustituido con R6, en donde R6 es H, halo, alquilo de Ci-S, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de Cx,6, cicloalcoxi de C3.6, N02, N(R7)2, NH-C(O)-R7; o NH-C (O) -NH-R7, en donde cada R7 es independientemente: H, alquilo de Ci_6 o cicloalquilo de C3-e; o Rs es NH-C(0)-OR8 en donde Ra es alquilo de CX-6 o cicloalquilo de C3.6; R3 es hidroxi, NH2, o un grupo de la fórmula -NH-R9, en donde R9 es o arilo de C6 o C10l heteroarilo, -C (O) -R10, -C (O) -NHR10 o -C(0) -OR , en donde R10 es alquilo de C1-s o cicloalquilo de C3.s; D es una cadena de alquileno saturada de 3 a 7 átomos ; R4 es H, o entre uno y tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono de tal cadena D, tal sustituyente se selecciona independientemente entre: alquilo de Ci-S, haloalquilo de C^s, alcoxi de Ci-6, hidroxi, halo, amino, oxo, tio y tioalquilo de QL-6; y A es una amida de la fórmula -C (O) -NH-R11, en donde R11 se selecciona entre.- alquilo de <¾-8, cicloalquilo de C3-6, arilo de C6 o C10; aralquilo de C7.1S y S02R11A en donde R11A es alquilo de Ci-8, cicloalquilo de C3-7 o alquilo de Ci_6-cicloalquilo de C3.7; o A es un ácido carboxílico o su sal o éster farmacéuticamente aceptable; comprendiendo tal procedimiento las siguientes etapas : (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III) para obtener un compuesto de la fórmula (IV) : en donde PG es un grupo protector amino, X es un átomo de halógeno y Q es un sustituyente de la siguiente fórmula : (ii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V) para obtener un compuesto de la fórmula (VI) : en donde A es una amida de la fórmula - C(0) ~NH~R , en donde R11 se selecciona entre el grupo que consiste de: alquilo de Ci-8, cicloalquilo de C3-s , arilo de C6 o Cío ; aralquilo de C7. 1S y S02R11A en donde R11A es alquilo de Ci-8 , cicloalquilo de C3-7 o alquilo de Ci_6-cicloalquilo de C3_7 ; o A es un grupo ácido carboxílico protegido; (iii) eliminar el grupo protector nitrógeno en el compuesto de la fórmula (VI) para obtener un compuesto de la fórmula (VII) : (iv) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (VIII) para obtener un compuesto de la fórmula (IX) : (v) ciclar el compuesto dieno resultante de fórmula (IX) en la presencia de un catalizador adecuado obtener un compuesto de la fórmula y cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido, opcionalmente someter el compuesto de la fórmula (I) a condiciones dé desprotección (por ejemplo hidrólisis) para obtener un compuesto de la fórmula (I) en donde A es un grupo ácido carboxílico; y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el compuesto resultante de la fórmula (I) , opcionalmente acoplar este compuesto con una sulfonamida de la fórmula R11AS02NH2 en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como TBTU o HATU, para obtener un compuesto de la fórmula (I) en donde A es -C(0) -NH- S02R11A.
II. Las Etapas Individuales del Método Sintético Las modalidades adicionales de la invención se refieren a las etapas individuales del método sintético general de etapas múltiples descrito anteriormente y a los intermedios individuales utilizados en estas etapas. Estas etapas e intermedios individuales de la presente invención se describen en detalle a continuación. Todos los grupos sustituyentes son como se definió anteriormente para el método general de etapas múltiples .
Etapa (i) Esta etapa se dirige a un procedimiento para preparar un compuesto de ¦ la fórmula (IV) , comprendiendo tal procedimiento hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III) : La reacc n e acop am ento entre os compuestos de las fórmulas (II) y (III) típicamente se lleva a cabo en la presencia de una base en un disolvente adecuado. Los ejemplos de bases adecuadas para esta reacción incluyen t-BuOK, t-BuONa, bis (trimetilsilil) amida de sodio, DMO, prefiriéndose como base t-BuOK. Los ejemplos de disolventes adecuados para esta reacción incluyen disolventes apróticos polares, por ejemplo, DMSO, DMF, NMP u otros disolventes apróticos polares comunes. El grupo protector amino PG puede ser cualquier grupo protector amino adecuado bien conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, aquellos descritos en las WO 00/09543, WO 00/09558. Los ejemplos típicos de grupos protectores que se pueden utilizar son grupos protectores carbamato, tales como Boc , o grupos CB . El grupo X en la fórmula (III) es cualquier átomo de halógeno, pero se prefiere cloro. Los compuestos de la fórmula (II) utilizados como el material de partida se comercializan, por ejemplo, Boc-4 (R) -hidroxiprolina, o se pueden preparar a partir de materiales conocidos usando técnicas convencionales. En un ejemplo, los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar por amino protección de los compuestos 4 -hidroxiprolina de la fórmula (X) : En la primera etapa, se ntroduce un grupo amino protector apropiado en el átomo de nitrógeno del anillo del compuesto -hidroxiprolina de la fórmula (X) usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (X) se puede disolver en un disolvente adecuado y se hace reaccionar con un reactivo de introducción del grupo amino protector apropiado. Por ejemplo, y sin pretender limitarse en su alcance, cuando Boc (ter-butiloxicarbonilo) es el grupo protector deseado, el compuesto (X) se hace reaccionar con el anhídrido Boc20 (o Boc-ON) en una mezcla de disolvente tal como Acetona/Agua, MIBK/Agua o THF/Agua a la que se le puede agregar una base tal como NaOH, KOH, LiOH, trietilamina, diisopropiletilamina o N-metil-pirrolidina, la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 20-60 °C. Los compuestos de quinolina sustituidos .con halógeno de la fórmula (III) se pueden preparar a partir de los compuestos de quinolina sustituidos con hidroxilo correspondientes de la siguiente fórmula (III' ), siguiendo los procedimientos de halogenación bien conocidos, usando distintos reactivos de halogenación bajo una variedad de condiciones bien conocidas en la técnica. Los ejemplos de tales reactivos incluyen los comúnmente utilizados POX3 y PX5, en donde X=F, Cl, Br o I, en donde estos reactivos se pueden utilizar en algunos casos como disolventes o en combinación con disolventes apróticos polares, tales como DMF o Acetonitrilo .
(???') Para los ejemplos de condiciones de halogenación que se pueden emplear, véase: Cloración: Outt, P. E. et al, J Org Chem 1998, 63 (17) , 5762-5768 y referencias allí citadas; Bromación: Nakahara, S. et al, Tetrahedron Lett 1998, 39 (31) , 5521-5522 y referencias allí citadas; Disolvente adicional: Nomoto, Y.; et al, Chem Pharm Bull 1990, 38 (8), 2179-2183. Los compuestos de quinolina sustituidos con idroxilo de la fórmula (III' ) se pueden sintetizar a partir de materiales existentes en el mercado, usando las técnicas descritas en las O 00/59929, WO 00/09543 y WO 00/09558, Patente Estadounidense 6,323,180 Bl, Patente Estadounidense 6,608,027 Bl y Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2005/0020503 Al.
Etapa (ii) La etapa (ii) se dirige a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (VI) , comprendiendo tal procedimiento hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V) : en donde A es una amida de la fórmula -C(0)-NH- , en donde R11 se selecciona entre el grupo que consiste de: alquilo de Ci-s, cicloalquilo de C3.6, arilo de C6 o Ci0; aralquilo de C7.i6 y S02R11A en donde R11A es alquilo de Ci_8, cicloalquilo de C3-7 o alquilo de Ci-6-cicloalquilo de C3_7 o A es un grupo ácido carboxílico protegido; En esta etapa, los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) se pueden unir entre sí mediante técnicas bien conocidas de acoplamiento de péptidos . Véase, por ejemplo, las técnicas descritas- en las WO 00/09543, WO 00/09558 y US 6,608,027 Bl . El acoplamiento de péptidos entre los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) se podría obtener, por ejemplo, bajo una diversidad de condiciones conocidas en la técnica, usando reactivos para acoplamiento de péptidos convencionales tales como DCC, EDC, TBTU, HBTU, HATU, DMTMM, HOBT o HOAT en disolventes apróticos tales como diclorometano, cloroformo, THF, DMF, NMP, D SO. Los compuestos de la fórmula (V) se conocen a partir de las WO 00/09543, WO 00/09558 y US 6,608,027 Bl, y se pueden preparar mediante las técnicas allí descritas.
Etapa (iii) La etapa (iii) se dirige a un procedimiento para eliminar el grupo protector nitrógeno en el compuesto de la fórmula (VI) para obtener un compuesto de la fórmula (VII) : (VI) (Vil) Esta etapa de escisión del grupo protector nitrógeno en el compuesto de la fórmula (VI) puede también lograrse mediante técnicas bien conocidas, por ejemplo, como se describe en las 00/09543, WO 00/09558 y US 6,608,027 Bl . En modalidades particulares, este procedimiento abarca la hidrólisis del ácido del compuesto de la fórmula (VI) con un ácido orgánico o inorgánico, tal como HC1, H2S04, TFA, AcOH, MeS03H, en una diversidad de disolventes próticos o no próticos polares tales como alcoholes, éteres, ACN o DCM.
Etapa (iv) La etapa (iv) se dirige a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (IX) , comprendiendo tal procedimiento hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (VIII) : En esta etapa, los compuestos de las fórmulas (VII) y (VIII) se pueden unir entre sí mediante las mismas técnicas de acoplamiento de péptidos bien conocidas, como se describió anteriormente en la etapa (ii) para el acoplamiento de péptidos de las fórmulas (IV) y (V) . Las condiciones ilustrativas son las mismas que se describieron anteriormente para la etapa (ii) . El compuesto ácido sustituido de la fórmula (VIII) utilizado como material de partida se conoce a partir de la Patente Estadounidense 6,608,027 Bl y se puede obtener a partir de materiales existentes en el mercado, usando las técnicas allí descritas.
Etapa (v) La etapa (v) se dirige a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) , comprendiendo tal procedimiento ciclar el compuesto dieno resultante de la fórmula (IX) en la presencia de un catalizador adecuado para obtener un compuesto de la fórmula (I) : y cuando A es un grupo ácido carboxilico protegido, opcionalmente someter el compuesto de la fórmula (I) a condiciones ¦ de desprotección (por ejemplo hidrólisis) para obtener un compuesto de la fórmula (I) en donde A es un grupo ácido carboxilico; y cuando A es un grupo ácido carboxilico en el compuesto resultante de la fórmula (I) , opcionalmente acoplar este compuesto con una sulfonamida de la fórmula R11AS02NH2 en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como TBTU o HATU, para obtener un compuesto de la fórmula (I) en donde A es -C(0) -NH- S02R11A. Los catalizadores de cierre de anillo adecuados para esta etapa incluyen catalizadores a base de rutenio. Por ejemplo, cualquiera de los catalizadores a base de rutenio bien conocidos que se utilizan en las reacciones de intercambio de olefinas, tal como catalizador de Grubb (primera y segunda generación) , catalizador de Hoveyda (primera y segunda generación) y catalizador de Nolan, se pueden utilizar con el ajuste apropiado de las condiciones . de reacción, según sea necesario para permitir que tenga lugar el cierre del anillo, dependiendo del catalizador particular que se seleccione. Los catalizadores de rutenio adecuados para la etapa de ciclización incluyen, por ejemplo, los compuestos de la fórmula A, B, C, D o E: X1 y X2 representan cada uno independientemente un ligando aniónico, L1. representa un ligando donante de electrones neutro que está unido al átomo de rutenio y está, opcionalmente unido al grupo fenilo, y L2 representa un ligando donante de electrones neutro que está unido al átomo de rutenio; y R5 se selecciona entre uno o más sustituyentes en el anillo benceno, cada sustituyente independientemente seleccionado entre hidrógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de O.-6, HS-alquilo de Cx_s, HO-alquilo de Cx.6, perfluoroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3.6, alcoxi de ??.e, hidroxilo, halógeno, nitro, imino, oxo, tio o arilo; y en donde X2 y L2 pueden opcionalmente formar juntos un ligando bidentado quelante. En una modalidad más específica, el catalizador de rutenio es un compuesto de la fórmula (A-l) o (A-2) : (A-1) (A-2) en donde : L1 es un grupo fosfina trisustituido de la fórmula PR3, en donde R se selecciona entre alquilo de Cx-S y cicloalquilo de C3.8, L2 es un grupo fosfina trisustituido de la fórmula PR3, en donde R se selecciona entre alquilo de Ci-S y _iloalquilo de C3-8, o L2 es un grupo de la fórmula A en donde R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cx.e, alquenilo C2-6/ arilo de C6-i2 o arilo C6-i2-alquilo de €-6; y R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6, alquenilo C2-s, arilo de C6.i2 o arilo de Ce-12-alquilo de Ci-6, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo de C1-s, haloalquilo de Ci-e, HO-alquilo de Ci-6, HO-alquilo de Cx.5l perfluoroalquilo de Cx-5l cicloalquilo de C3-s, alcoxi de X-S, hidroxilo, halógeno, nitro, imino, oxo, tio o arilo ; X1 y X2 representan cada uno independientemente un átomo de halógeno ; R5 representa hidrógeno o nitro; y Rs representa un grupo alquilo de Ci-6.
En otra modalidad más específica, el catalizador rutenio se selecciona entre: Catalizador de Hoveyda de lera generación Catalizador de Hoveyda de 2a generación Catalizador de Grubb de lera generación Catalizador de Grubb de 2a generación en donde Ph. es fenilo y Mes es 2 , 4 , 6-trimetilfenilo . Los catalizadores a base de rutenio útiles para la etapa de ciclización de intercambio, tal como aquellos anteriormente expuestos, son catalizadores conocidos que se pueden obtener mediante técnicas sintéticas bien conocidas . Por ejemplo, véase las siguientes referencias para ejemplos de catalizadores a base de rutenio adecuados : Organo etallics 2002, 21, 671; 1999, 18, 5416; y 1998, 17, 2758; J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 6543; 1999, 121, 791; 1999, 121, 2674; 2002, 124, 4954; 1998,120, 2484; 1997, 119, 3887; 1996, 118, 100; y 1996,118, 9606 J. Org. Chem. 1998, 63, 9904; y 1999, 64, 7202; Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 1998, 37, 2685; 1995, 34, 2038; 2000, 39, 3012 y 2002, 41, 4038; Patentes Estadounidenses 5,811,515; 6,306,987 Bl; y 6,608,027 Bl En otra modalidad específica de la presente invención, la reacción de cierre de anillo de la etapa (v) se lleva a cabo en la presencia de un diluyente en un intervalo de temperatura de aproximadamente 30° a aproximadamente 120°C, de preferencia entre aproximadamente 90° y aproximadamente 108 °C, en particular a aproximadamente 100 °C. En otra modalidad específica de la presente invención, la reacción de cierre de anillo de la etapa (v) se lleva a cabo en la presencia de un dxluyente seleccionado entre alcanos, tal como n-pentano, n- exano o n-heptano, hidrocarburos aromáticos, tal como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o dicloroetano, disolventes de éter, tal como tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, 3-metil-tetrahidrofurano, éter ciclopentil metílico, éter metil ter-butílico, éter dimetílico, éter dietílico o dioxano y alcohol metílico. En otra modalidad específica de la presente invención, se lleva a cabo la reacción de cierre de anillo de la etapa (v) , en donde la relación molar del compuesto dieno de la fórmula IX al catalizador está en el intervalo de 1000: 1 a 100: 1, de preferencia de 500: 1 a 110: 1, en particular de 250: 1 a 150: 1. En otra modalidad específica de la presente invención, la reacción de cierre de anillo de la etapa (v) se lleva a cabo en una relación del compuesto dieno de la fórmula IX a dxluyente en el intervalo de 1: 400 en peso a l: 25 en peso, de preferencia de 1: 200 en peso a l: 50 en peso, en particular de 1: 150 en peso a l: 75 en peso. En otra modalidad específica de la presente invención, la reacción de cierre de anillo de la etapa (v) se lleva a cabo por adición en porciones del catalizador en el intervalo de 2 a 6 porciones, de preferencia entre 3-5 porciones, en particular 4 porciones. La persona con experiencia en la técnica puede optimizar fácilmente la etapa de ciclizacion, seleccionando y ajustando las condiciones apropiadas que sean adecuadas para el catalizador de cierre de anillo particular seleccionado. Por ejemplo, dependiendo del catalizador seleccionado, puede ser preferible efectuar la etapa de ciclización a alta temperatura, por ejemplo, superior a 90°C, si bien también puede ser posible a temperaturas inferiores con la adición de un activador tal como haluro de cobre (CuX, en el que X es halógeno) a la mezcla de reacción. En otra modalidad específica, esta reacción de cierre de anillo de la etapa (v) se realiza usando el catalizador de Hoveyda de 2a generación, en un intervalo de temperatura entre aproximadamente 90° y aproximadamente 108 °C, por ejemplo a aproximadamente 100 °C, en la presencia de un diluyente hidrocarbonado aromático, por ejemplo tolueno, usando adición por porciones del catalizador en el intervalo de 2 a 6 porciones, por ejemplo 3-5 porciones, en particular 4 porciones. Alternativamente, esta reacción de cierre de anillo de la etapa (v) se lleva a cabo usando el catalizador de Hoveyda de 2a generación, en un intervalo de temperatura de aproximadamente 30° a aproximadamente 45 °C, por ejemplo a aproximadamente 40 °C, en la presencia de un activador adecuado tal como yoduro de cobre, en un diluyente hidrocarbonado clorado o un diluyente hidrocarbonado aromático, por ejemplo diclorometano, usando adición mediante un recipiente o una adición en porciones del catalizador en el intervalo de 2 a 4 porciones, en particular adición en un recipiente. En una modalidad particular de esta etapa, el compuesto de la fórmula (IX) se disuelve en un disolvente orgánico desgaseado (como tolueno o diclorometano) a una concentración inferior a aproximadamente 0.02M, luego se trata con un catalizador a base de rutenio tal como catalizador de Hoveyda, a una temperatura entre aproximadamente 40 °C a aproximadamente 110 °C hasta completar la reacción. La totalidad o parte del metal rutenio se puede eliminar de la mezcla de reacción por tratamiento con un depurador de metal pesado adecuado, tal como THP u otros agentes conocidos para depurar metales pesados. La mezcla de reacción se lava con agua, seguida de concentración parcial de la disolución orgánica (por ejemplo, por procedimiento de destilación) . La disolución orgánica puede decolorarse, tal como por la adición de carbón activado con posterior filtración, y luego agregarse a un disolvente adecuado a una temperatura adecuada, tal como metilciclohexano pre-enfriado, lo que provoca precipitación del compuesto de producto de la fórmula (I) que se recoge por filtración. Cuando A es un grupo éster del ácido carboxílico en la fórmula (I) , el compuesto esterificado de la fórmula (I) puede someterse opcxonalmente a condiciones de hidrólisis para obtener el compuesto de ácido carboxilico libre correspondiente. La hidrólisis se puede llevar a cabo usando condiciones de hidrólisis convencionales conocidas en la técnica. En una modalidad particular, por ejemplo, el compuesto esterificado de la fórmula (I) se disuelve en un disolvente orgánico tal como THF, y se agrega un agente de hidrolización adecuado tal como monohidrato de hidróxido de litio (LiOH«H20) seguido de la adición de agua. La disolución resultante se agita a una temperatura entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C. Al final de la reacción, la disolución se enfría y se recoge la capa orgánica. Se agrega un disolvente adecuado tal como etanol a la capa orgánica y el pH se ajusta entre aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 6. La mezcla luego se calienta hasta una temperatura entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C, punto en el cual se agrega agua y la disolución se agita, tras lo cual el compuesto de la fórmula (I) comienza a precipitarse. Tras completar la precipitación, la disolución se enfría hasta temperatura ambiente y el compuesto de la fórmula (I) se recoge por filtración, se lava y se seca.
III . Modalidades Preferidas del Compuesto de la Fórmula (I) Las modalidades preferidas incluyen compuestos de la fórmula (I) ya descritos, en donde el resto ciclopropilo RB se selecciona a partir de los 2 diastereoisómeros diferentes en donde el centro 1-carbono del ciclopropilo tiene la configuració R, como se representa en las estructuras (i) y (ii) : syn a la amida (i) , o syn al grupo A (ii) .
En una modalidad especifica de los compuestos de la fórmula (I) , el grupo olefina está en la configuración syn al grupo A, como se representa en la estructura (ii) anterior; W es N; L° se selecciona entre H, -OH, -0CH3 -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2 -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)C2H5, -N(CH3)C3H7 y -N (CH3) CH (CH3) 2. L1 y L2 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OCH3, -0C2H5, -OC3H7 y -OCH(CH3)2, R2 es H, tioalquilo de Ci_e, alcoxi de Ci_6, fenilo o Het seleccionado entre lo siguiente: en donde R6 es H, alquilo de ¾-6, NH-R7, NH-C(0)-R7, NH-C(O) -NH-R7, en donde cada R7 es independientemente: H, alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-6; o Re es NH-C(0)-0R8, en donde R8 es alquilo de ¾_ß; R3 es NH-C(O)-R10; NH-C(O) -OR10 o NH-C (O) -NR10 , en donde en cada caso R10 es alquilo de Ci_6 o cicloalquilo de C3-6; y D es una cadena de alquileno saturada de 4 a 6 átomos ; R4 es H o alquilo de Ci-6; y A es un ácido carboxílico o su sal o éster farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad específica de los compuestos de la fórmula (I) , el grupo olefina está en la configuración syn al grupo A, como se representa en la estructura (ii) anterior; W es N; L° se selecciona entre H, -OH, -OCH3 y -N(CH3)2; uno de L1 y L2 es -CH3, -F, -Cl o -Br y el otro de L1 y L2 es H, o L1 y L2 son ambos H; Rs es NH-R7 o NH-C(0)-R7, en donde R7 es independientemente: alquilo de Ci_s o cicloalquilo de C3-6; R3 es NH-C (O) -OR10, en donde R10 es alquilo de Cx.6 o cicloalquilo de C3-6; R4 es H o alquilo de Ci-6; D es una cadena de alquileno saturada de 5 átomos ; y A es un ácido carboxílico o su sal o éster farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad específica de los compuestos de la fórmula (I) , el grupo olefina está en la configuración syn al grupo A, como se representa en la estructura (ii) anterior; W es N; L° es -OCH3; L1 es -CH3/ ~F, -Cl o -Br y L2 es H, o L1 y L2 son ambos H; en donde R5 es NH-R7 o NH-C(O)-R7, en donde R7 es independientemente: alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-6; R3 es NH-C(O) -OR10, en donde R10 es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo; R4 es H o alquilo de Ci-3; D es una cadena de alquileno saturada de 5 átomos; y A es un ácido carboxilico o su sal o éster farmacéuticamente aceptable. La siguiente tabla enumera compuestos representativos de los compuestos de la fórmula (I) . Un compuesto de la fórmula a continuación: en donde L° L2 y R2 son tal como se define a continuación : La siguiente tabla enumera compuestos adicionales representativos de los compuestos de la fórmula (I) . Un compuesto de la fórmula a continuación: en donde el enlace entre la posición 14 y el grupo ciclopropilo es syn al COOH, tal doble enlace 13, 14 es cis, R13, R4 y R2 se definen de la siguiente manera: ?? En la Patente Estadounidense 6,608,027 Bl se pueden hallar compuestos específicos adicionales que son representativos de los compuestos de la fórmula (I) .

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para preparar un compuesto de la siguiente fórmula (I) : caracterizado porque Q es un sustituyente siguiente fórmula: el grupo olefina unido al anillo ciclopropilo está en la configuración syn al grupo A, tal como se representa en la siguiente estructura: es N;
  2. L° se selecciona entre H, -OH, -OCH3 y -N(CH3)2; uno de L1 y L2 es -CH3, -F, -Cl o -Br y el otro de L1 y L2 es H, o L1 y L2 son ambos H;
  3. NH-R7 o NH-C (O) -R7, en donde R7 es independientemente: alquilo de d-s o cicloalquilo de C3.6; R3 es NH-C (O) -OR10 , en donde R10 es alquilo de Ci_6 o cicloalquilo de C3.6; R4 es H o alquilo de Ci_6; D es una cadena de alquileno saturada de 5 átomos; y A es un ácido carboxilico o su sal o éster farmacéuticamente aceptable; comprendiendo tal procedimiento la etapa de ciclar un compuesto dieno de la fórmula (IX) en la presencia de un catalizador adecuado para obtener un compuesto de la fórmula (I) :
  4. (IX) (l) y cuando A es un grupo ácido carboxilico protegido, opcionalmente someter el compuesto de la fórmula (I) a condiciones de desprotección (por ejemplo hidrólisis) para obtener un compuesto de la fórmula (I) en donde A es un grupo ácido carboxílico; y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el compuesto resultante de la fórmula (I) , opcionalmente acoplar este compuesto con una sulfonamida de la fórmula R11AS02NH2 en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como TBTU o HATU, para obtener un compuesto de la fórmula (I) en donde A es -C(0)-NH- S02R11A. 2. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador es un catalizador a base de rutenio. 3. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en la presencia de un diluyente en un intervalo de temperatura comprendido entre aproximadamente 30° a aproximadamente 120°C. 4. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el diluyente se selecciona entre alcanos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos clorados, disolventes etéreos y alcohol metílico.
  5. 5. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador es el catalizador de Hoveyda de 2a generación, y la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 90° a aproximadamente 108 °C, en la presencia de un diluyente hidrocarbonado- aromático, y usando la adición en porciones del catalizador en el intervalo de 2 a 6 porciones.
  6. 6. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador es el catalizador de Hoveyda de 2 a generación, y la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30° a aproximadamente 45 °C, en la presencia de un activador adecuado, en un diluyente hidrocarbonado clorinado o un diluyente hidrocarbonado aromático, usando adición del catalizador mediante un recipiente o una adición en porciones del catalizador en el intervalo de 2 a 4 porciones.
  7. 7. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto dieno (IX) se prepara mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas : (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III) para obtener un compuesto de la fórmula (IV) : en donde PG es un grupo protector amino, X es un átomo de halógeno y Q es un sustituyente de la siguiente fórmula: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V) para obtener un compuesto la fórmula (VI) : donde R11 se selecciona entre el grupo que consiste de: alquilo de Ci-8, cicloalquilo de C3_6, arilo de C6 o Cío; aralquilo de C-7-16 y S02R11A en donde R11A es alquilo de Ci_8, cicloalquilo de C3.7 o alquilo de Ci_6-cicloalquilo de C3-7; o A es un grupo ácido carboxílico protegido; (iii) eliminar el grupo protector nitrógeno en el compuesto de la fórmula (VI) para obtener un compuesto de la fórmula (VII) : (iv) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (VIII) para obtener un compuesto de la fórmula (IX) : en donde W, L°, L1, L2, R2, R3, R4, D, y A en cada una de las etapas anteriores son tal como se definió en la reivindicación 1.
  8. 8. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: W es N; L° es -OCH3; L1 es -CH3, -F, -Cl o -Br y L2 es H, o L1 y L2 son ambos H; R2 es í en donde R6 es NH-R7 o NH-C(0)-R7, en donde R7 es independientemente : alquilo de (¼_6 o cicloalquilo de C3.6; R3 es NH-C (O) -OR10, en donde R10 es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo; R4 es H o alquilo de Ci_3; D es una cadena de alquileno saturada de 5 átomos; y A es un ácido carboxílico o su sal o éster farmacéuticamente aceptable .
  9. 9. Compuesto de la siguiente fórmula (IV) : (IV) caracterizado porque PG es un grupo protector amino y Q es un sustituyente de la siguiente fórmula: en donde: es N; L° se selecciona entre H, -OH, -OC¾ y -N(CH3)2; uno de L1 y L2 es -CH3/ -F, -Cl o -Br y el otro de L1 y L2 es H, o L1 y L2 son ambos H: y NH-R7 o NH-C(0)-R7, en donde R7 es independientemente: alquilo de Ci-s o cicloalquilo de C3-6.
  10. 10. Compuesto de la fórmula (IV) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: W es N; L° es -0CH3; L1 es -CH3, -F, -Cl o -Br y L2 es H, o L1 y L2 son ambos H; R2 es en donde Re es NH-R7 o NH-C(0)-R7, en donde R7 es independientemente: alquilo de Ci_e o cicloalquilo de C3-S; R3 es NH-C (O) -OR10 , en donde R10 es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo; R4 es H o alquilo de Ci-3; D es una cadena de alquileno saturada de 5 átomos; y A es un ácido carboxilico o su sal o éster farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. Procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (IV) de conformidad con la reivindicación 9, · caracterizado porque comprende tal procedimiento la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III) para obtener un compuesto de la fórmula (IV) en donde PG es un grupo protector amino, X es un átomo de halógeno y Q es un sustituyente de la siguiente fórmula : en donde W, L°, L1, L2 y R2 son tal como se definió en la reivindicación 9.
  12. 12.. Compuesto de la siguiente fórmula (IX) : r 0 en donde Q es un sustituyente de la siguiente fórmula : el grupo olefina unido al anillo cxclopropilo está en la configuración syn al grupo A tal como se representa mediante la siguiente es ruc ura: W es N; L° sé selecciona entre H, -OH, -OCH3 y -N(CH3)2; uno de L1 y L2 es -CH3, -F, -Cl o -Br y el otro de L1 y L2 es H, o L1 y L2 son amb es NH-R7 o NH-C(0)-R7, en donde R7 es independientemente: alquilo de -6 o cicloalquilo de C3-S; R3 es NH-C (O) -0R10, en donde R10 es alquilo de Ca-e o cicloalquilo de C3.6; R4 es H o alquilo de Ci_s; D es una cadena de alquileno saturada de 5 átomos; y A es un ácido carboxilico o su sal o éster farmacéuticamente aceptable .
  13. 13. Compuesto de la fórmula (IX) de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque: W es N; L° es -OCH3; L1 es -CH3, -F, -Cl o -Br y L2 es H, o L1 y L2 son ambos H; R2 es en donde R6 es NH-R7 o NH-C(0)-R7, en donde R7 es independientemente: alquilo de Ci_6 o cicloalquilo de C3-6; R3 es NH-C (0) -OR10 , en donde R10 es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo; R4 es H o alquilo de Ci_3 ; D es una cadena de alquileno saturada de 5 átomos; y A es un ácido carboxílico o su sal o éster farmacéuticamente aceptable .
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