KR20070009623A - C형 간염 바이러스 감염의 치료에 적합한 매크로사이클릭디펩타이드의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
Description
발명의 배경
2004년 3월 15일자로 제출된 미국 가특허원 제60/553,317호 및 2004년 6월 8일자로 제출된 미국 가특허원 제60/578,123호의 이득을 본원에서 주장한다.
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료를 위한 제제로서 유용한 매크로사이클릭 화합물의 향상된 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 매크로사이클릭 화합물 및 이의 제조방법이 문헌[참조: Tsantrizos et al., U.S. Patent No. 6,608,027 B1; Llinas Brunet et al., U.S. Application Publication No. 2003/0224977 A1; Llinas Brunet et al., WO 2004/037855; Llinas Brunet et al., U.S. Application No. 10/945,518, filed September 20, 2004; Brandenburg et al., WO 2004/092203 and Samstag et al., U.S. Application Publication No. 2004/0248779 A1]에 공지되어 있다.
위의 화학식 I에서,
다른 변수는 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료를 위한 활성제로서 상기 언급된 문헌에 공지되어 있다. 이들 화합물의 제조를 위해 공지된 방법은 특정한 반응 그룹의 보호화 및 탈보호화와 관련될 수 있는 다수의 합성 단계를 포함한다. 본 발명에 의해 제시되는 문제점은 충분한 총수율로 기술적인 규모에서 최소의 단계로 이들 화합물의 제조를 허용하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 개요
놀랍게도, 중요한 폐환 복분해 "RCM" 반응 단계가 리간드로서 제공되어 잠재 적으로 촉매 활성을 저지할 수 있는 퀴놀론 "Q" 치환체의 존재하에 성공적으로 수행될 수 있음이 밝혀졌다. 이 발견을 기초로 하여, 합성이 본원에 기재된 하기 일반적인 순서의 단계를 사용하여 수행되는 경우, 상기 기재된 화학식 I의 화합물이 더 적은 합성 단계를 사용하여 제조될 수 있음이 밝혀졌다:
단계 1:
단계 2:
단계 3:
단계 4:
단계 5:
생성된 화학식 I의 화합물에서 A가 보호된 카복실산 그룹인 경우, 임의로 화 학식 I의 화합물을 탈보호화시켜 A가 카복실산 그룹인 화학식 I의 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 I의 화합물의 A가 카복실산 그룹인 경우, 임의로 이 화합물을 적합한 커플링제, 예를 들면, 카보디이미드 시약, TBTU 또는 HATU의 존재하에 화학식 R11ASO2NH2의 설폰아미드와 커플링시켜 A가 -C(O)-NH-SO2R11A인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
따라서, 본 발명은 본원에 기재된 합성 순서를 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 다단계 합성 방법, 이러한 다단계 방법의 특정한 개별적인 단계 및 이러한 다단계 방법에서 사용되는 특정한 개별적인 중간체에 관한 것이다.
용어 정의 및 사용된 규정
본원에서 특정하게 정의되지 않는 용어는 공지 및 맥락의 관점에서 당해 분야의 숙련가에 의해 주어지는 의미를 갖는다. 그러나, 대조적으로 본원에서 달리 기재되지 않는 경우, 하기 용어는 지시된 의미를 갖고, 하기 규정이 첨부된다.
하기 정의된 그룹, 라디칼 또는 잔기에서, 탄소수는 종종 그룹의 앞에 기재되고, 예를 들면, C1-6 알킬은 탄소수가 1 내지 6인 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 2개 이상의 하위 그룹을 포함하는 그룹의 경우, 마지막으로 명명된 그룹이 라디칼 부착점이고, 예를 들면, "티오알킬"은 화학식 HS-Alk-의 1가 라디칼이다. 하기 달리 기재되지 않는 한, 용어 조절의 통상적인 정의 및 통상적인 안정한 원자가는 모든 화학식 및 그룹에서 추정되고 달성된다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-6 알킬"은, 단독으로 또는 다른 치환체와 조합으로서, 탄소수가 1 내지 6인 비환식, 직쇄 또는 측쇄 알킬 치환체를 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 1-메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "C3-6 사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 치환체와 조합으로서, 탄소수가 3 내지 6인 사이클로알킬 치환체를 의미하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "포화된 알킬렌 쇄"는 포화된 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소의 각 말단의 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 2가 알킬 치환체를 의미하고, 예를 들면, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-6 알콕시"는, 단독으로 또는 다른 치환체와 조합으로서, 치환체 C1-6 알킬-O-를 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같이 탄소수가 1 내지 6이다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시 및 1,1-디메틸에톡시를 포함한다. 마지막 치환체는 통상적으로 3급-부톡시로 알려져 있다.
본원에서 사용되는 용어 "C3-6 사이클로알콕시"는, 단독으로 또는 다른 치환체와 조합으로서, 탄소수가 3 내지 6인 치환체 C3-6 사이클로알킬-O-를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "C2-7 알콕시-C1-6 알킬"은 치환체 C2-7 알킬-O-C1-6 알킬을 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같이 탄소수가 6 이하이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 및 요오도로부터 선택된 할로겐 치환체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은, 단독으로 또는 다른 치환체와 조합으로서, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도로부터 선택된 할로겐으로 하나 이상의 수소가 치환된 비환식, 직쇄 또는 측쇄 알킬 치환체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "티오알킬"은, 단독으로 또는 다른 치환체와 조합으로서, 치환체로서 티올(HS) 그룹을 함유하는 비환식, 직쇄 또는 측쇄 알킬 치환체를 의미한다. 티오알킬 그룹의 예는 티오프로필이고, 예를 들면, HS-CH2CH2CH2-는 티오프로필 그룹의 하나의 예이다.
본원에서 사용되는 용어 "C6 또는 C10 아릴"은, 단독으로 또는 다른 치환체와 조합으로서, 탄소수가 6인 방향족 모노사이클릭 시스템 또는 탄소수가 10인 방향족 바이사이클릭 시스템을 의미한다. 예를 들면, 아릴은 페닐 또는 나프틸 환 시스템을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "C7-16 아르알킬"은, 단독으로 또는 다른 치환체와 조합으로서, 알킬 그룹을 통해 연결된 상기 기재된 바와 같은 아릴을 의미한고, 여기서 알킬은 상기 기재된 바와 같이 탄소수가 1 내지 6이다. 아르알킬은, 예를 들면, 벤질 및 부틸페닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "Het"는, 단독으로 또는 다른 치환체와 조합으로서, 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 함유하는 5, 6 또는 7원의 포화된 또는 불포화된(방향족 포함) 헤테로사이클로부터 하나의 수소를 제거함으로써 유도되는 1가 치환체를 의미하고, 적합한 헤테로사이클의 예는 테트라하이드로푸란, 티오펜, 디아제핀, 이속사졸, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 피리미딘 또는 을 포함한다.
용어 "Het"는 또한 각각이 포화되거나 불포화된 헤테로사이클 또는 카보사이클일 수 있는 하나 이상의 다른 환에 융합된 상기 기재된 바와 같은 헤테로사이클을 포함한다. 이의 예는 티아졸로[4,5-b]-피리딘을 포함한다. 본원에서 일반적으로 용어 "Het"로 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 이중 결합이 방향족 시스템을 형성하는 불포화된 헤테로사이클로서 정의된다. 이러한 헤테로방향족 시스템의 예는 퀴놀린, 인돌, 피리딘, , , , , , , 또는 를 포함한다.
용어 "옥소"는 치환체로서 부착된 이중 결합된 그룹(=O)을 의미한다.
용어 "티오"는 치환체로서 부착된 이중 결합된 그룹(=S)을 의미한다.
일반적으로, 특정한 입체화학 및 이성체 형태가 화합물의 명칭 또는 구조에서 특정하게 지시되지 않는 경우, 개별적인 기하학적 이성체 또는 광학적 이성체 또는 이성체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물의 여부와 상관없이, 화학적 구조 또는 화합물의 모든 토오토머 형태 및 이성체 형태 및 혼합물이 의도된다.
본원에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는, 단독으로 또는 다른 치환체와 조합으로서, 분자의 임의의 카복실 관능기, 바람직하게는 카복시 말단이 알콕시카보닐 관능기 로 교체된 화학식 I의 화합물의 에스테르를 의미하고, 여기서 에스테르의 R 잔기는 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸, n-부틸); 알콕시알킬(예, 메톡시메틸); 알콕시아실(예, 아세톡시메틸); 아르알킬(예, 벤질); 아릴옥시알킬(예, 펜옥시메틸); 아릴(예, 페닐)로부터 선택되고, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된다. 다른 적합한 전구약물 에스테르는 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier(1985)]에서 찾을 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 에스테르는 일반적으로 포유동물에 주사시 생체 내에서 가수분해되고 화학식 I의 화합물의 산 형태로 변형된다. 상기 기재된 에스테르와 관련하여, 달리 기재되지 않는 경우, 임의의 알킬 잔기는 유리하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 에스테르에 존재하는 임의의 아릴 잔기는 유리하게는 페닐 그룹을 포함한다. 특히, 에스테르는 C1-16 알킬 에스테르; 비치환된 벤질 에스테르; 또는 하나 이상의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 벤질 에스테르일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 적합한 염기의 예는 콜린, 에탄올아민 및 에틸렌디아민을 포함한다. Na+, K+ 및 Ca++ 염이 또한 본 발명의 범위에 속한다[참조: Pharmaceutical Salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci.,(1977), 66, 1-19].
하기 화학물질이 다음의 약칭으로 언급될 수 있다.
약칭 | 화학적 명칭 |
ACN | 아세토니트릴 |
Boc | 3급-부톡시카보닐 |
DABCO | 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 |
DBU | 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 |
DCC | 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 |
DCHA | 디사이클로헥실아민 |
DCM | 디클로로메탄 |
DIPEA | 디이소프로필에틸아민 또는 휘니그(Hunig) 염기 |
DMAP | 디메틸아미노피리딘 |
DMF | N,N-디메틸포름아미드 |
DMSO | 디메틸설폭사이드 |
DMTMM | 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 |
EDC | 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 |
HATU | O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 |
HBTU | O-벤조트리아졸-1-일-N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 |
HOAT | 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 |
HOBT | 1-하이드록시벤조트리아졸 |
IPA | 이소프로필 알코올 |
KDMO | 칼륨 3,7-디메틸-3-옥탄옥사이드 |
MCH | 메틸사이클로헥산 |
MIBK | 4-메틸-2-펜탄온 |
NMP | 1-메틸-2-피롤리디논 |
SEH | 나트륨 2-에틸헥사노에이트 |
TBTU | O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 |
THF | 테트라하이드로푸란 |
THP | 트리스하이드록시메틸포스핀 |
TKC | 테트라키스 하이드록시메틸 포스포늄 클로라이드 |
발명의 양태
하기 합성 반응식에서, 화학식의 모든 치환체 그룹은 화학식 I에 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다. 하기 기재된 합성 반응식에서 사용된 반응물은 본원에 기재된 것이거나, 기재되지 않는 경우, 시중에서 구입할 수 있거나 시판되는 물질로부터 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 특정한 출발 물질은, 예를 들면, 국제특허공개공보 제WO 00/59929호, 제WO 00/09543호 및 제WO 00/09558호, 미국 특허원 제6,323,180 B1호 및 제6,608,027 B1호에 기재된 방법으로 수득할 수 있다.
최적 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정한 반응물에 따라 다양하게 좌우될 수 있다. 달리 기재되지 않는 경우, 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정한 과정은 합성 실시예 부분에서 제공된다. 전형적으로, 반응 과정은 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 모니터링되고, 경우에 따라, 중간체 및 생성물은 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 재결정화로 정제될 수 있다.
I. 일반적인 다단계 합성 방법
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 일반적인 다단계 합성 방법에 관한 것이다. 특히, 당해 양태는 하기 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
(i) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계:
위의 화학식에서,
PG는 아미노 보호 그룹이고,
X는 할로겐 원자이고,
(ii) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계:
위의 화학식에서,
A는 화학식 -C(O)-NH-R11의 아미드이고, 여기서 R11은 C1-8 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6 또는 C10 아릴, C7-16 아르알킬 및 SO2R11A로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R11A는 C1-8 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-C3-7 사이클로알킬이거나;
A는 보호된 카복실산 그룹이다.
(iii) 화학식 VI의 화합물의 질소 보호 그룹을 제거하여 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계:
(iv) 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계:
(v) 수득된 화학식 IX의 디엔 화합물을 적합한 촉매의 존재하에 환형화시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, A가 보호된 카복실산 그룹인 경우, 임의로 화학식 I의 화합물을, 예를 들면, 가수분해시켜 탈보호화시켜 A가 카복실산 그룹인 화학식 I의 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 I의 화합물의 A가 카복실산 그룹인 경우, 임의로 이 화합물을 적합한 커플링제, 예를 들면, TBTU 또는 HATU의 존재하에 화학식 R11ASO2NH2의 설폰아미드와 커플링시켜 A가 -C(O)-NH-SO2R11A인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
W는 CH 또는 N이고,
L0은 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 하이드록시 또는 N(R23)2이고, 여기서 각각의 R23은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬 또는 -S-C1-4 알킬(임의의 산화된 상태의 황 존재)이거나,
L0 및 L1; 또는 L0 및 L2는 공유 결합되어 이들에 결합된 2개의 C-원자와 함께 1 또는 2개(5 또는 6원의 환의 경우)의 CH2- 그룹이 서로 직접적으로 결합되지 않은 4, 5 또는 6원의 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고, 이는 각각 독립적으로 -O- 또는 NRa로 교체될 수 있고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-4 알킬이고, 여기서 상기 환은 C1-4 알킬로 임의로 1치환 또는 2치환될 수 있고;
R2는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 티오알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, C2-7 알콕시-C1-6 알킬, C6 또는 C10 아릴, 또는 Het이고, 여기서 Het는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5, 6 또는 7원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클이고;
상기 사이클로알킬, 아릴 또는 Het는 R6으로 치환되고, 여기서 R6는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7 또는 NH-C(O)-NH-R7이고, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이거나;
R6는 NH-C(O)-OR8이고, 여기서 R8은 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
R3은 하이드록시, NH2 또는 화학식 -NH-R9의 그룹이고, 여기서 R9는 C6 또는 C10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)-R10, -C(O)-NHR10 또는 -C(O)-OR10이고, 여기서 R10은 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
D는 3 내지 7원의 포화된 알킬렌 쇄이고;
R4는 H, 또는 쇄 D의 임의의 탄소 원자에서의 1 내지 3개의 치환체이고, 상기 치환체는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시, 할로, 아미노, 옥소, 티오 및 C1-6 티오알킬로부터 선택되고,
A는 화학식 -C(O)-NH-R11의 아미드이고, 여기서 R11은 C1-8 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6 또는 C10 아릴; C7-16 아르알킬 및 SO2R11A로부터 선택되고, 여기서 R11A는 C1-8 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-C3-7 사이클로알킬이거나;
A는 카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 에스테르이다.
II. 합성 방법의 개별적인 단계
본 발명의 추가의 양태는 상기 기재된 일반적인 다단계 합성 방법의 개별적인 단계 및 이들 단계에서 사용되는 개별적인 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 이들 개별적인 단계 및 중간체는 하기에 상세히 기재된다. 모든 치환체 그룹은 상기 일반적인 다단계 방법에 기재된 바와 같다.
단계 (i)
이 단계는 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시킴을 포함하는 화학식 IV의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이의 커플링 반응은 일반적으로 적합한 용매 중에서 염기의 존재하에 수행된다. 당해 반응에 적합한 염기의 예는 t-BuOK, t-BuONa, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 KDMO를 포함하고, t-BuOK가 바람직한 염기이다. 당해 반응에 적합한 용매의 예는 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, DMSO, DMF, NMP 또는 기타 일반적인 극성 비양성자성 용매를 포함한다.
아미노-보호 그룹인 PG는 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 아미노-보호 그룹일 수 있다. 예를 들면, 제WO 00/09543호 및 제WO 00/09558호에 기재된 것들을 참조한다. 사용될 수 있는 보호 그룹의 전형적인 예는 카바메이트 보호 그룹, 예를 들면, Boc 또는 CBZ 그룹이다.
화학식 III의 X 그룹은 임의의 할로겐 원자이지만, 염소가 바람직하다.
출발 물질로서 사용되는 화학식 II의 화합물은 시중에서 구입할 수 있거나(예, Boc-4(R)-하이드록시프롤린) 통상적인 기술을 사용하여 공지된 물질로부터 제조할 수 있다. 하나의 예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 X의 4-하이드록시프롤린 화합물의 아미노-보호에 의해 제조될 수 있다:
제1 단계에서, 적절한 아미노-보호 그룹을 통상적인 방법을 사용하여 화학식 X의 4-하이드록시프롤린 화합물의 환 질소 원자 상으로 도입한다. 예를 들면, 화학식 X의 화합물을 적합한 용매 중에 용해시킬 수 있고, 적절한 아미노-보호 그룹 도입제와 반응시킬 수 있다. 본 발명의 범위를 제한하지는 않지만, 예를 들면, Boc(3급-부틸옥시카보닐)이 목적하는 보호 그룹인 경우, 화학식 X의 화합물을 용매 혼합물, 예를 들면, 아세톤/물, MIBK/물 또는 THF/물 중에서 무수 Boc2O(또는 Boc-ON)와 반응시키고, 이에 염기, 예를 들면, NaOH, KOH, LiOH, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸-피롤리딘을 가하고, 반응을 20 내지 60℃의 온도에서 수행된다.
다양한 할로겐화 시약을 사용하여 당해 분야에 공지된 다양한 조건하에 공지된 할로겐화 공정에 따라 화학식 III의 할로겐-치환된 퀴놀린 화합물을 하기 상응하는 화학식 III'의 하이드록실-치환된 퀴놀린 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 시약의 예는 통상적으로 사용되는 POX3 및 PX5를 포함하고, 여기서 X=F, Cl, Br 또는 I이고, 여기서 이들 시약은 일부 경우에 용매 또는 극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMF 또는 아세토니트릴과의 배합물로서 사용될 수 있다.
화학식 III'
사용될 수 있는 할로겐화 조건의 예는 다음을 참조한다:
염화: 문헌[참조: Outt, P. E. et al., J Org Chem 1998, 63(17), 5762-5768] 및 이의 참조문헌;
브롬화: 문헌[참조: Nakahara, S. et al., Tetrahedron Lett 1998, 39(31), 5521-5522] 및 이의 참조문헌, 및
추가 용매: 문헌[참조: Nomoto, Y.; et al., Chem Pharm Bull 1990, 38(8), 2179-2183].
화학식 III'의 하이드록실-치환된 퀴놀린 화합물을 제WO 00/59929호, 제WO 00/09543호 및 제WO 00/09558호, 미국 특허원 제6,323,180 B1호, 미국 특허원 제6,608,027 B1호 및 미국 특허공개공보 제2005/0020503 A1호에 기재된 기술을 사용하여 시중에서 구입할 수 있는 물질로부터 합성할 수 있다.
단계 (ii)
단계 (ii)는 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킴을 포함하는 화학식 VI의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
위의 화학식에서,
A는 화학식 -C(O)-NH-R11의 아미드이고, 여기서 R11은 C1-8 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6 또는 C10 아릴, C7-16 아르알킬 및 SO2R11A로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R11A는 C1-8 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-C3-7 사이클로알킬이거나;
A는 보호된 카복실산 그룹이다.
이 단계에서, 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 공지된 펩타이드 커플링 기술로 함께 연결할 수 있다. 예를 들면, 제WO 00/09543호, 제WO 00/09558호 및 제US 6,608,027 B1호에 기재된 기술을 참조한다. 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물 사이의 펩타이드 커플링은, 예를 들면, 당해 분야의 공지된 다양한 조건하에 비양성자성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, THF, DMF, NMP 또는 DMSO 중에서 통상적인 펩타이드 커플링 시약, 예를 들면, DCC, EDC, TBTU, HBTU, HATU, DMTMM, HOBT 또는 HOAT를 사용하여 수득할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 제WO 00/09543호, 제WO 00/09558호 및 제US 6,608,027 B1호에 공지되어 있고, 이에 기재된 바와 같은 기술에 의해 제조될 수 있다.
단계 (iii)
단계 (iii)은 화학식 VI의 화합물의 질소 보호 그룹을 제거하여 화학식 VII의 화합물을 수득하는 방법에 관한 것이다:
화학식 VI의 화합물의 질소 보호 그룹을 제거하는 이 단계는, 예를 들면, 제WO 00/09543호, 제WO 00/09558호 및 제US 6,608,027 B1호에 기재된 바와 같은 공지된 기술에 따라 달성될 수 있다. 특정한 양태에서, 이 방법은 다양한 양성자성 용매 또는 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, 알코올, 에테르, ACN 또는 DCM 중에서 유기산 또는 무기산, 예를 들면, HCl, H2SO4, TFA, AcOH 또는 MeSO3H에 의한 화학식 IV의 화합물의 산 가수분해를 포함한다.
단계 (iv)
단계 (iv)는 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴을 포함하는 화학식 IX의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
이 단계에서, 화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII의 화합물은 단계 (ii)에서 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 펩타이드 커플링에 대해 기재된 바와 같은 공지된 동일한 펩타이드 커플링 기술로 함께 연결될 수 있다. 조건의 예는 단계 (ii)에 기재된 바와 동일하다.
출발 물질로서 사용되는 화학식 VIII의 치환된 산 화합물은 미국 특허 제6,608,027 B1호에 공지되어 있고, 이에 기재된 바와 같은 기술을 사용하여 시중에서 구입할 수 있는 물질로부터 수득할 수 있다.
단계 (v)
단계 (v)는 수득된 화학식 IX의 디엔 화합물을 적합한 촉매의 존재하에 환형화시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
생성된 화학식 I의 화합물에서 A가 보호된 카복실산 그룹인 경우, 임의로 화학식 I의 화합물을, 예를 들면, 가수분해시켜 탈보호화시켜 A가 카복실산 그룹인 화학식 I의 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 I의 화합물의 A가 카복실산 그룹인 경우, 임의로 이 화합물을 적합한 커플링제, 예를 들면, TBTU 또는 HATU의 존재하에 화학식 R11ASO2NH2의 설폰아미드와 커플링시켜 A가 -C(O)-NH-SO2R11A인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
이 단계를 위한 적합한 폐환 촉매는 루테늄계 촉매를 포함한다. 예를 들면, 올레핀 복분해 반응에 사용되는 공지된 루테늄계 촉매, 예를 들면, 그루브(Grubb) 촉매(제1 및 제2 발생), 호베이다(Hoveyda) 촉매(제1 및 제2 발생) 및 놀란(Nolan) 촉매가 폐환을 수행하는데 필요할 수 있고 특정한 촉매에 따라 선택될 수 있는 반응 조건의 적절한 조절하에 사용될 수 있다 .
환형화 단계를 위한 적합한 루테늄 촉매는, 예를 들면, 화학식 A, B, C, D 또는 E의 화합물을 포함한다:
위의 화학식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 음이온 리간드이고,
L1은 루테늄 원자에 결합된 중성 전자 공여체 리간드이고, 임의로 페닐 그룹에 결합될 수 있고;
L2는 루테늄 원자에 결합된 중성 전자 공여체 리간드이고;
R5은 벤젠 환의 하나 이상의 치환체로부터 선택되고, 각각 치환체는 독립적 으로 수소, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, HS-C1-6 알킬, HO-C1-6 알킬, 퍼플루오로C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 이미노, 옥소, 티오 및 아릴로부터 선택되고;
여기서 X2 및 L2는 임의로 함께 킬레이팅 바이덴테이트(bidentate) 리간드를 형성할 수 있다.
보다 특정한 양태에서, 루테늄 촉매는 화학식 A-1의 화합물 또는 화학식 A-2의 화합물이다:
화학식 A-1
화학식 A-2
위의 화학식에서,
L1은 화학식 PR3의 삼치환된 포스핀 그룹이고, 여기서 R은 C1-6 알킬 및 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고,
L2는 화학식 PR3의 삼치환된 포스핀 그룹이고, 여기서 R은 C1-6 알킬 및 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되거나,
L2는 화학식 A 또는 B의 그룹이다.
화학식 A
화학식 B
위의 화학식에서,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C6-12 아릴 또는 C6-12 아릴-C1-6 알킬 그룹이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C6-12 아릴 또는 C6-12 아릴-C1-6 알킬 그룹이고, 각각 수소, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, HS-C1-6 알킬, HO-C1-6 알킬, 퍼플루오로C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6알콕시, 하이드록 실, 할로겐, 니트로, 이미노, 옥소, 티오 및 아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되고,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로겐 원자이고,
R5은 수소 또는 니트로이고,
R6은 C1-6 알킬 그룹이다.
또 다른 보다 특정한 양태에서, 루테늄 촉매는 다음으로부터 선택된다:
제1 발생 호베이다 촉매 제2 발생 호베이다 촉매
제1 발생 그루브 촉매 제1 발생 그루브 촉매
위의 화학식에서,
Ph는 페닐이고,
Mes는 2,4,6-트리메틸페닐이다.
상기 기재된 것들과 같이 복분해 환형화 단계에 유용한 루테늄계 촉매는 모두 공지된 합성 기술로 수득할 수 있는 공지된 촉매이다. 예를 들면, 적합한 루테늄계 촉매의 예로서 문헌[참조: Organometallics 2002, 21, 671; 1999, 18, 5416; and 1998, 17, 2758; J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6543; 1999, 121, 791; 1999, 121, 2674; 2002, 124, 4954; 1998, 120, 2484; 1997, 119, 3887; 1996, 118, 100; and 1996, 118, 9606; J. Org. Chem. 1998, 63, 9904; and 1999, 64, 7202; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2685; 1995, 34, 2038; 2000, 39, 3012 and 2002, 41, 4038; U.S. Patents 5,811,515; 6,306,987 B1 and 6,608,027 B1]을 참조한다.
본 발명의 또 다른 특정한 양태에서, 단계 (v)의 폐환 반응은 희석제의 존재하에 약 30℃ 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 108℃, 특히 약 100℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 또 다른 특정한 양태에서, 단계 (v)의 폐환 반응은 알칸, 예를 들 면, n-펜탄, n-헥산 또는 n-헵탄; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 염화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄 또는 디클로로에탄; 에테르 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 2-메틸-테트라하이드로푸란, 3-메틸-테트라하이드로푸란, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르 또는 디옥사 및 메틸 알코올로부터 선택된 희석제의 존재하에 수행된다.
본 발명의 또 다른 특정한 양태에서, 단계 (v)의 폐환 반응은 화학식 IX의 디엔 화합물 대 촉매의 몰 비율이 1000:1 내지 100:1, 바람직하게는 500:1 내지 110:1, 특히 250:1 내지 150:1의 범위로 수행된다.
본 발명의 또 다른 특정한 양태에서, 단계 (v)의 폐환 반응은 화학식 IX의 디엔 화합물 대 촉매의 중량 비율이 1:400 내지 1:25, 바람직하게는 1:200 내지 1:50, 특히 1:150 내지 1:75의 범위로 수행된다.
본 발명의 또 다른 특정한 양태에서, 단계 (v)의 폐환 반응은 2 내지 6회분, 바람직하게는 3 내지 5회분, 특히 4회분으로 촉매를 나누어 첨가하여 수행된다.
당해 분야의 숙련가는 선택된 측정한 폐환 촉매에 적합한 적절한 조건을 선택하고 조절함으로써 환형화 단계를 용이하게 최적화할 수 있다. 예를 들면, 촉매의 선택에 따라 고온, 예를 들면, 90℃ 이상의 온도에서 환형화를 수행하는 것이 바람직할 수 있지만, 반응 혼합물에 활성화제, 예를 들면, 할로겐화구리(CuX, 여기서 X는 할로겐이다)를 첨가하면 저온도 가능하다.
또 다른 특정한 양태에서, 단계 (v)의 이러한 폐환 반응은 제2 발생 호베이 다 촉매를 사용하여 약 90℃ 내지 약 108℃, 예를 들면 약 100℃의 온도에서 방향족 탄화수소 희석제, 예를 들면, 톨루엔의 존재하에 촉매를 2 내지 6회분, 바람직하게는 3 내지 5회분, 특히 4회분으로 나누어 첨가하여 수행된다.
대안적으로, 단계 (v)의 이러한 폐환 반응은 제2 발생 호베이다 촉매를 사용하여 약 30℃ 내지 약 45℃, 예를 들면 약 40℃의 온도에서 적합한 활성화제, 예를 들면, 요오드화구리의 존재하에 염화된 탄화수소 희석제 또는 방향족 탄화수소 희석제, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 촉매를 한번에 첨가하거나 2 내지 4회분으로 나누어 첨가하여, 특히 한번에 첨가하여 수행된다.
이 단계의 특정한 양태에서, 화학식 IX의 화합물을 탈기체화된 유기 용매(예, 톨루엔 또는 디클로로메탄)에 약 0.02M 이하의 농도로 용해시킨 후, 반응이 종결될 때까지 약 40℃ 내지 약 110℃의 온도에서 루테늄계 촉매, 예를 들면, 호베이다 촉매로 처리하였다. 일부 또는 모든 루테늄 금속을 적합한 중금속 포착제, 예를 들면, THP 또는 중금속을 포착하는 것으로 공지된 기타 제제로 처리하여 반응 혼합물로부터 제거할 수 있다. 반응 혼합물을 물로 세척한 후, 유기 용매를 (예를 들면, 증류 공정으로) 부분적으로 농축시킨다. 유기 용액을, 예를 들면, 활성화된 목탄을 사용하고 여과시켜 탈색시킬 수 있고, 이에 적합한 온도의 적합한 용매, 예를 들면, 예비 냉각된 메틸사이클로헥산을 가하여 화학식 I의 화합물의 생성물을 침전시키고, 이를 여과로 수집한다.
화학식 I에서, A가 카복실산 에스테르 그룹인 경우, 화학식 I의 에스테르화된 화합물을 가수분해하여 상응하는 유리 카복실산을 수득할 수 있다. 가수분해는 당해 분야에 공지된 통상적인 가수분해 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 특정한 양태에서, 예를 들면, 화학식 I의 에스테르화된 화합물을 유기 용매, 예를 들면, THF에 용해시키고, 적합한 가수분해제, 예를 들면, 수산화리튬 1수화물(LiOH·H2O)을 가한 후, 물을 가한다. 수득된 용액을 약 35℃ 내지 약 50℃의 온도에서 교반한다. 반응이 완결되면, 용액을 냉각시키고, 유기층을 수집한다. 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올을 유기층에 가하고, pH를 약 pH 5 내지 약 pH 6으로 조절한다. 그 후, 혼합물을 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도로 가온시키고, 이 때 물을 가하고, 용매를 교반하면 화학식 I의 화합물이 침전된다. 침전이 종결되면, 용액을 상온으로 냉각시키고, 화학식 I의 화합물을 여과로 수집하고, 세척하고, 건조시킨다.
III. 화학식 I의 화합물의 바람직한 양태
바람직한 양태는 사이클로프로필의 1-탄소 중심이 구조 (i) 및 (ii)의 R 배열을 갖는 2개의 상이한 디아스테레오머로부터 사이클로프로필 잔기 RB가 선택되는 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다:
아미드에 대해 syn 배열(i) A 그룹에 대해 syn 배열(ii).
화학식 I의 화합물의 하나의 특정한 양태에서, 올레핀 그룹은 상기 구조 (ii)와 같이 A 그룹에 대해 syn 배열이고,
W는 N이고;
L0은 H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)C2H5, -N(CH3)C3H7 및 -N(CH3)CH(CH3)2로부터 선택되고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7 및 -OCH(CH3)2으로부터 선택되고;
여기서 R6은 H, C1-6 알킬, NH-R7, NH-C(O)-R7 또는 NH-C(O)-NH-R7이고,
여기서 각각의 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이거나,
R6은 NH-C(O)-OR8이고, 여기서 R8은 C1-6 알킬이고,
R3은 NH-C(O)-R10, NH-C(O)-OR10 또는 NH-C(O)-NR10이고, 여기서 각각의 R10은 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
D는 4 내지 6원의 포화된 알킬렌 쇄이고,
R4는 H 또는 C1-6 알킬이고,
A는 카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정한 양태에서, 올레핀 그룹은 상기 구조 (ii)와 같이 A 그룹에 대해 syn 배열이고,
W는 N이고;
L0은 H, -OH, -OCH3 및 -N(CH3)2로부터 선택되고;
L1 및 L2 중 하나는 -CH3, -F, -Cl 또는 -Br이고 L1 및 L2 중 다른 하나는 H이거나, L1 및 L2는 둘 다 H이고;
R3은 NH-C(O)-OR10이고, 여기서 R10은 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
R4는 H 또는 C1-6 알킬이고;
D는 5원의 포화된 알킬렌 쇄이고;
A는 카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정한 양태에서, 올레핀 그룹은 상기 구조 (ii)와 같이 A 그룹에 대해 syn 배열이고,
W는 N이고;
L0은 -OCH3이고;
L1은 -CH3, -F, -Cl 또는 -Br이고 L2는 H이거나, L1 및 L2는 둘 다 H이고;
R3은 NH-C(O)-OR10이고, 여기서 R10은 부틸, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이고;
R4는 H 또는 C1-3 알킬이고;
D는 5원의 포화된 알킬렌 쇄이고;
A는 카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이다.
하기 표에 화학식 I의 화합물을 대표하는 화합물을 열거하였다.
위의 화학식에서,
L0 , L1, L2 및 R2는 하기와 같이 정의된다.
하기 표에 화학식 I의 화합물을 대표하는 추가의 화합물을 열거하였다.
위의 화학식에서, 위치 14와 사이클로프로필 그룹 간의 결합은 COOH에 대해 syn 배열이고, 13, 14 이중 결합은 시스 배열이고, R13, R4 및 R2는 하기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물을 대표하는 추가의 특정한 화합물을 미국 특허 제6,608,027 B1호에서 찾을 수 있다.
Claims (13)
- 화학식 IX의 디엔 화합물을 적합한 촉매의 존재하에 환형화시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, A가 보호된 카복실산 그룹인 경우, 임의로 화학식 I의 화합물을, 예를 들면, 가수분해시켜 탈보호화시켜 A가 카복실산 그룹인 화학식 I의 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 I의 화합물의 A가 카복실산 그룹인 경우, 임의로 이 화합물을 적합한 커플링제, 예를 들면, TBTU 또는 HATU의 존재하에 화학식 R11ASO2NH2의 설폰아미드와 커플링시켜 A가 -C(O)-NH-SO2R11A인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법.화학식 I위의 화학식 I에서,W는 N이고;L0은 H, -OH, -OCH3 및 -N(CH3)2로부터 선택되고;L1 및 L2 중 하나는 -CH3, -F, -Cl 또는 -Br이고 L1 및 L2 중 다른 하나는 H이거나, L1 및 L2은 둘 다 H이고;R3은 NH-C(O)-OR10이고, 여기서 R10은 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;R4는 H 또는 C1-6 알킬이고;D는 5원의 포화된 알킬렌 쇄이고;A는 카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이다.
- 제1항에 있어서, 촉매가 루테늄계 촉매인 방법.
- 제1항에 있어서, 반응이 희석제의 존재하에 약 30℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서 수행되는 방법.
- 제3항에 있어서, 희석제가 알칸, 방향족 탄화수소, 염화 탄화수소, 에테르 용매 및 메틸 알코올로부터 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 촉매가 제2 발생 호베이다 촉매이고, 반응이 약 90℃ 내지 약 108℃ 범위의 온도에서 방향족 탄화수소 희석제의 존재하에 촉매가 2 내지 6회분으로 나누어 첨가되어 수행되는 방법.
- 제1항에 있어서, 촉매가 제2 발생 호베이다 촉매이고, 반응이 약 30℃ 내지 약 45℃ 범위의 온도에서 적합한 활성화제의 존재하에 염화 탄화수소 희석제 또는 방향족 탄화수소 희석제 중에서 촉매가 한번에 첨가되거나 2 내지 4회분으로 나누어 첨가되어 수행되는 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 IX의 디엔 화합물이 하기 단계를 포함하는 방법으로 제조되는 방법:(i) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계:위의 화학식에서,PG는 아미노 보호 그룹이고,X는 할로겐 원자이고,(ii) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계:위의 화학식에서,A는 화학식 -C(O)-NH-R11의 아미드이고, 여기서 R11은 C1-8 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6 또는 C10 아릴, C7-16 아르알킬 및 SO2R11A로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R11A는 C1-8 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-C3-7 사이클로알킬이거나;A는 보호된 카복실산 그룹이다.(iii) 화학식 VI의 화합물의 질소 보호 그룹을 제거하여 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계:(iv) 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계:상기 각 단계에서,W, L0, L1, L2, R2, R3, R4, D 및 A는 제1항에서 정의된 바와 같다.
- 제9항에 있어서,W가 N이고;L0가 -OCH3이고;L1이 -CH3, -F, -Cl 또는 -Br이고 L2가 H이거나, L1 및 L2가 둘 다 H이고;R3이 NH-C(O)-OR10이고, 여기서 R10은 부틸, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이고;R4가 H 또는 C1-3 알킬이고;D가 5원의 포화된 알킬렌 쇄이고;A가 카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르인 화학식 IV의 화합물.
- 화학식 IX의 화합물.화학식 IX위의 화학식 IX에서,W는 N이고;L0은 H, -OH, -OCH3 및 -N(CH3)2로부터 선택되고;L1 및 L2 중 하나는 -CH3, -F, -Cl 또는 -Br이고 L1 및 L2 중 다른 하나는 H이거나, L1 및 L2은 둘 다 H이고;R3은 NH-C(O)-OR10이고, 여기서 R10은 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;R4는 H 또는 C1-6 알킬이고;D는 5원의 포화된 알킬렌 쇄이고;A는 카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이다.
- 제12항에 있어서,W가 N이고;L0가 -OCH3이고;L1이 -CH3, -F, -Cl 또는 -Br이고 L2가 H이거나, L1 및 L2가 둘 다 H이고;R3이 NH-C(O)-OR10이고, 여기서 R10은 부틸, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이고;R4가 H 또는 C1-3 알킬이고;D가 5원의 포화된 알킬렌 쇄이고;A가 카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르인 화학식 IX의 화합물.
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