ES2338666T3 - Procedimiento para la preparacion de dipeptidos macrociclicos adecuados para el tratamiento de infecciones viricas de la hepatitis c. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la siguiente fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde Q es un substituyente de la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** el grupo olefina unido al anillo del ciclopropilo está en la configuración sin respecto al grupo A, como está representado en la siguiente estructura: **(Ver fórmula)** W es N; L0 se selecciona de -OH, -OCH3, y -N(CH3)2; Uno de L1 y L2 es -CH3, -F, -Cl, ó -Br y el otro de L1 y L2 es H; R2 es **(Ver fórmula)** en donde R6 es NH-R7 ó NH-C(O)-R7, en donde R7 es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es NH-C(O)-OR10, en donde R10 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R4 es H ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; D es una cadena de alquileno saturado de 5 átomos; y A es un ácido carboxílico o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo dicho proceso el paso de ciclación de un compuesto dieno de fórmula (IX) en presencia de un catalizador para obtener un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** y cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido, sometiendo opcionalmente el compuesto de fórmula (I) a las condiciones de desprotección (por ejemplo, hidrólisis) para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es un grupo ácido carboxílico; y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el compuesto resultante de fórmula (I), copulando opcionalmente este compuesto con una sulfonamida de fórmula R11ASO2NH2 en presencia de un agente copulante, como por ejemplo TBTU ó HATU, para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es -C(O)-NH-SO2R11A, y en donde el catalizador es un catalizador Hoveyda de 2ª generación **(Ver fórmula)**
Description
Procedimiento para la preparación de dipéptidos
macrocíclicos adecuados para el tratamiento de infecciones víricas
de la hepatitis C.
La invención se refiere a un procedimiento
mejorado para la preparación de compuestos macrocíclicos de utilidad
como agentes para el tratamiento de infecciones víricas de la
hepatitis C (HCV).
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Los inhibidores macrocíclicos de la hepatitis C
están descritos en la patente WO 03/053349. Los compuestos
macrocíclicos de la siguiente fórmula (I) y métodos para su
preparación son ya conocidos a partir de: Tsantrizos et al.,
patente U.S. nº 6.608.027 B1; Llinas Brunet et al.,
publicación de la solicitud de patente U.S. nº 2003/0224977 A1;
Llinas Brunet et al., WO 2004/037855; Llinas Brunet et
al., solicitud de patente U.S. nº 10/945.518, registrada el 20
de Septiembre de 2004; Brandenburg et al., WO 2004/092203, y
Samstag et al., publicación de la solicitud de patente U.S.
nº 2004/0248779 A1:
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en donde Q es un substituyente de
la siguiente
fórmula:
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y las otras variables son como se
definen en la
presente.
Los compuestos de fórmula (I) están descritos en
los documentos de las patentes más arriba mencionados, como agentes
activos para el tratamiento de las infecciones del virus de la
hepatitis C (HCV). Los métodos descritos para la preparación de
estos compuestos incluyen muchos pasos sintéticos, que pueden
abarcar la protección y la desprotección de ciertos grupos
reactivos. El problema que presenta la presente invención es el de
proporcionar un procedimiento que permita la fabricación de estos
compuestos con un mínimo número de pasos en una escala técnica con
un rendimiento global suficiente.
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Sorprendentemente, se ha descubierto que puede
efectuarse con éxito un paso de reacción de metátesis de cierre de
un anillo clave "RCM", en presencia del substituyente "Q"
de quinolona que potencialmente podría haber interferido con la
actividad catalítica, sirviendo como un ligando. En base a este
descubrimiento, se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I)
descritos más arriba pueden prepararse empleando unos pocos pasos
sintéticos, si la síntesis se efectúa empleando la siguiente
secuencia general de pasos como se describe en la presente:
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Paso
1
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Paso
2
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Paso
3
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Paso
4
Paso
5
en presencia de un catalizador
Hoveyda de 2ª
generación
y cuando A es un grupo ácido carboxílico
protegido, sometiendo opcionalmente el compuesto de fórmula (I) a
las condiciones de desprotección, para obtener un compuesto de
fórmula (I), en donde A es un grupo ácido carboxílico;
y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el
compuesto resultante de fórmula (I), copulando opcionalmente este
compuesto con una sulfonamida de fórmula R^{11A}SO_{2}NH_{2}
en presencia de de un agente de copulación adecuado como por
ejemplo los reactivos de la carbodiimida, TBTU ó HATU, para obtener
un compuesto de fórmula (I) en donde A es
-C(O)-NH-SO_{2}R^{11A}.
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A los términos no específicamente definidos en
la presente especificación deben darse los significados que serían
dados a los mismos por los expertos en la técnica a la luz de la
descripción y del contexto. Sin embargo, cuando se emplean en la
presente especificación los términos definidos a continuación, éstos
tienen el significado que se indica, y los siguientes convenios van
unidos a los mismos, a no ser que se especifique lo contrario.
En los grupos, radicales, o agrupaciones que se
definen a continuación, el número de átomos de carbono se
especifica a menudo a continuación del grupo, por ejemplo alquilo de
1 a 6 átomos de carbono representa un grupo o radical alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En general, para los grupos que
comprenden dos o más subgrupos, el último grupo nombrado es el
punto de unión al radical, por ejemplo, "tioalquilo" significa
un radical monovalente de fórmula HS-alquilo. A no
ser que se especifique otra cosa, se adoptan las definiciones
convencionales de control de términos y se asumen las valencias
convencionales de los átomos estables, en todas las fórmulas y
grupos.
El término "alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono" como se emplea en la presente, bien sea solo o bien sea
en combinación con otros substituyentes, significa substituyentes
alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1
a 6 átomos de carbono e incluye por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, butilo, hexilo, 1-metiletilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo, y
1,1-dimetiletilo.
La expresión cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, como se emplea en la presente, bien sea sola o en
combinación con otros substituyente, significa un substituyente
cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono e
incluye, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
La expresión "cadena saturada de alquileno"
como se emplea en la presente, significa un substituyente alquilo
divalente, resultante de la eliminación de un átomo de hidrógeno de
cada extremo de un hidrocarburo alifático de cadena saturada lineal
o ramificada, e incluye por ejemplo,
-CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-.
La expresión alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono
como se emplea en la presente, bien sea solo o en combinación con
otro substituyente, significa el substituyente
-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde
alquilo es como se ha definido más arriba, y contiene hasta seis
átomos de carbono. Alcoxilo incluye metoxilo, etoxilo, propoxilo,
1-metiletoxilo, butoxilo y
1,1-dimetiletoxilo. Este último substituyente se
conoce corrientemente como terc-butoxilo.
El término "cicloalcoxilo de 3 a 6 átomos de
carbono", como se emplea en la presente, bien sea solo o en
combinación con otro substituyente, significa el substituyente
-O-ciclo-alquilo de 3 a 6 átomos de
carbono que contiene de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "alcoxilo de 2 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como
se emplea en la presente, significa el substituyente alquilo de 2 a
7 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a
6 átomos de carbono, en donde alquilo, como se ha definido más
arriba, contiene hasta 6 átomos de carbono.
El término "halo", como se emplea en la
presente, significa un substituyente halógeno seleccionado entre
bromo, cloro, flúor, o yodo.
El término "haloalquilo", como se emplea en
la presente, o bien solo o bien en combinación con otros
substituyentes, significa substituyentes alquilo acíclicos de
cadena lineal o ramificada, que tienen uno o más hidrógenos
substituidos con un halógeno seleccionado de bromo, cloro, flúor o
yodo.
El término "tioalquilo" como se emplea en
la presente, o bien solo o en combinación con otros substituyentes,
significa substituyentes alquilo acíclicos de cadena lineal o
ramificada, que contienen un grupo tiol (HS) como substituyente. Un
ejemplo de un grupo tioalquilo es un tiopropilo, por ejemplo,
HS-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, es un ejemplo de un
grupo tiopropilo.
El término "arilo de 6 ó 10 átomos de
carbono", como se emplea en la presente, o bien solo o bien en
combinación con otros substituyentes, significa o bien un sistema
monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono, o un
sistema bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono. Por
ejemplo, arilo incluye un sistema anular fenilo o un sistema anular
naftilo.
El término "aralquilo del 7 a 16 átomos de
carbono", como se emplea en la presente, o bien solo o bien en
combinación con otros substituyentes significa un arilo como se ha
definido más arriba unido a través de un grupo alquilo, en donde
alquilo contiene, como se ha definido más arriba, de 1 a 6 átomos de
carbono. Aralquilo incluye por ejemplo, bencilo y butilfenilo.
El término "Het" como se emplea en la
presente, o bien solo o bien en combinación con otro substituyente,
significa un substituyente monovalente resultante de la eliminación
de un hidrógeno de un heterociclo saturado o sin saturar
(incluyendo aromático) de cinco, seis, o siete miembros, el cual
contiene átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos anulares
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de
heterociclos adecuados incluyen: tetrahidrofurano, tiofeno,
diazepina, isoxazol, piperidina, dioxano, morfolina, pirimidina,
o
El término "Het" incluye también un
heterociclo como se ha definido más arriba, fusionado con uno o más
ciclos, bien sea un heterociclo o un carbociclo, cada uno de los
cuales puede estar saturado o sin saturar. Un ejemplo de los mismos
incluye la
tiazol[4,5-b]-piridina.
Aunque generalmente cubierto por el término "Het", el término
"heteroarilo" como se emplea en la presente, define
precisamente un heterociclo sin saturar, para lo cual los dobles
enlaces forman un sistema aromático. Un ejemplo adecuado de un
sistema heteroaromático incluye: quinolina, indol, piridina,
El término "oxo" significa el grupo de
doble enlace (=O) unido como substituyente.
El término "tio" significa el grupo de
doble enlace (=S) unido como substituyente.
En general, están comprendidas todas las formas
tautómeras y las formas isómeras, y mezclas, tanto los isómeros
geométricos individuales como los isómeros ópticos o mezclas
racémicas o no racémicas de isómeros, de una estructura o compuesto
químico, a no ser que la estereoquímica específica o la forma
isomérica se indique específicamente en el nombre o estructura del
compuesto.
La expresión "éster farmacéuticamente
aceptable", como se emplea en la presente, bien sea solo o bien
en combinación con otros substituyentes, significa ésteres del
compuesto de fórmula I en la cual cualquiera de las funciones
carboxilo de la molécula, pero preferentemente el terminal
carboxilo, es reemplazada por una función alcoxi-
carbonilo:
carbonilo:
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en el cual el grupo R del éster se
selecciona de alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
t-butinilo, n-butilo); alcoxialquilo (por
ejemplo, metoximetilo); alcoxiacilo (por ejemplo, acetoximetilo);
aralquilo (por ejemplo, bencilo); ariloxialquilo (por ejemplo,
fenoximetilo); arilo (por ejemplo, fenilo), opcionalmente
substituido con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. Otros ésteres profármacos
adecuados se encuentran en Design of Prodrugs o la de la de los día
de ("Diseño de profármacos"), Bundgaard, H. Ed. Elsevier
(1985), que se incorpora a la presente como referencia. Dichos
ésteres farmacéuticamente aceptables se hidrolizan habitualmente
in vivo cuando se inyectan en un mamífero y se transforman en
la forma ácida del compuesto de fórmula I. Con respecto a los
ésteres descritos más arriba, a no ser que se especifique otra cosa,
cualquier grupo alquilo presente contiene ventajosamente de 1 a 16
átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono.
Cualquier grupo arilo presente en dichos ésteres comprende
ventajosamente un grupo fenilo. En particular, los ésteres pueden
ser un éster alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un éster bencilo
no substituido, o un éster bencilo substituido por lo menos con un
halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6
átomos de carbono, nitro o
trifluorometilo.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" como se emplea en la presente, incluye aquellas sales
derivadas de bases farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de bases
adecuadas incluyen la colina, etanolamina y etilendiamina. Las
sales de Na^{+}, K^{+}, y Ca^{++} se contemplan también como
dentro del ámbito de la invención (ver también Pharmaceutical
Salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66,
1-19).
Los siguientes productos químicos pueden
referirse a estas abreviaturas:
\vskip1.000000\baselineskip
En los esquemas sintéticos que siguen más
adelante, a no ser que se especifique de otra manera, todos los
grupos substituyentes de las fórmulas químicas tendrán los mismos
significados que en la fórmula (I). Los reactantes empleados en los
esquemas sintéticos descritos más adelante, pueden obtenerse, o bien
como se describe en la presente, o bien si no están descritos,
pueden adquirirse ellos mismos comercialmente o pueden prepararse a
partir de materiales comercialmente adquiribles mediante métodos
conocidos en la técnica. Ciertos materiales de partida, por
ejemplo, pueden obtenerse mediante métodos descritos en las
solicitudes de las patentes internacionales WO 00/59929, WO
00/09543, y WO 00/09558, patente U.S. 6.323.180 B1 y patente U.S.
6.608.027 B1.
Las condiciones óptimas de reacción y los
tiempos de reacción pueden variar en función de los reactantes
particulares empleados. A no ser que se especifique otra cosa, los
disolventes, temperaturas, presiones, y otras condiciones de
reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto corriente en
la técnica. Procedimientos específicos están proporcionados en la
sección de ejemplos de síntesis. Típicamente, el progreso de la
reacción puede monitorizarse por cromatografía líquida de alta
presión (HPLC), si se desea, y los productos intermedios y los
productos pueden purificarse por cromatografía sobre silicagel y/o
por recristalización.
La presente invención describe un método de
síntesis general de múltiples pasos, para la preparación de
compuestos de fórmula (I). Específicamente, esta versión se refiere
a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la
siguiente fórmula (I):
en donde Q es un substituyente de
la siguiente
fórmula:
en donde el grupo olefina está
unido al anillo ciclopropilo en la configuración sin respecto
al grupo A, como está representado por la estructura
(ii)
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W es
N;
L^{0} se selecciona entre -OH, -OCH_{3} y
-N(CH_{3})_{2};
uno de L^{1} y L^{2} es -CH_{3}, -F, -Cl
ó -Br y el otro de L^{1} y L^{2} es H.
R^{2} es
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en
donde
R^{6} es NH-R^{7} ó
NH-C(O)-R^{7}, en donde
R^{7} es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{3} es
NH-C(O)-R^{10}, en donde
R^{10} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3
a 6 átomos de carbo-
no;
no;
R^{4} es H ó alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
D es una cadena de alquileno saturado de 5
átomos; y
A es un ácido carboxílico o una sal o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo.
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En otra versión específica de los compuestos de
fórmula (I), el grupo olefina está en la configuración sin
con respecto al grupo A como está representado por la estructura
(ii) de más arriba;
W es N;
L^{0} es -OCH_{3};
L^{1} es -CH_{3}, -F, -Cl ó -Br, y L^{2}
es H;
\newpage
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{6} es NH-R^{7} ó
NH-C(O)-R^{7}, en donde
R^{7} es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{3} es
NH-C(O)-R^{10}, en donde
R^{10} es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo;
R^{4} es H ó alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono;
D es una cadena de alquileno saturado de 5
átomos; y
A es un ácido carboxílico o una sal o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo.
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La tabla siguiente es un listado de compuestos
representativos de los compuestos de fórmula (I). Un compuesto de
la fórmula siguiente:
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en donde L^{0} L^{1}, L^{2} y
R^{2} son como se define a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La tabla siguiente es un listado de compuestos
adicionales representativos de los compuestos de fórmula (I). Un
compuesto de la fórmula siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el enlace de la posición
14 al grupo ciclopropilo es sin respecto al COOH, dicho doble
enlace 13, 14 es cis, R^{13}, R^{14} y R^{2} se
definen como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Compuestos específicos adicionales que son
representativos de los compuestos de fórmula (I) pueden encontrarse
en la patente U.S. 6.608.027 B1.
En particular, el procedimiento reivindicado
comprende el siguiente paso:
ciclación de un compuesto dieno de fórmula (IX)
en presencia de un catalizador Hoveyda de 2ª generación para
obtener un compuesto de fórmula (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
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y cuando A es un grupo ácido
carboxílico protegido, sometiendo opcionalmente el compuesto de
fórmula (I) a las condiciones de desprotección (por ejemplo,
hidrólisis), para obtener un compuesto de fórmula (I), en donde A
es un grupo ácido
carboxílico;
y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el
compuesto resultante de fórmula (I), copulando opcionalmente este
compuesto con una sulfonamida de fórmula R^{11A}SO_{2}NH_{2}
en presencia de un agente de copulación adecuado, como por ejemplo
TBTU ó HATU, para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es
-C(O)-NH-SO_{2}R^{11A}.
Los pasos individuales y los productos
intermedios están descritos en detalle a continuación. Todos los
grupos substituyentes son como se ha definido anteriormente en el
método general de múltiples pasos.
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Paso
(i)
Este paso es un procedimiento para la
preparación de un compuesto de fórmula (IV), el cual procedimiento
comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un
compuesto de fórmula (III):
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La reacción de copulación entre los compuestos
de fórmulas (II) y (III) tiene lugar típicamente en presencia de
una base en un disolvente adecuado. Ejemplos de bases adecuadas para
esta reacción, incluyen el t-BuOK,
t-BuONa, bis(trimetilsilil)amida de
sodio, KDMO, siendo el t-BuOK una base preferida.
Ejemplos de disolventes adecuados para esta reacción incluyen los
disolventes polares apróticos, por ejemplo, el DMSO, DMF, NMP u
otros disolventes polares apróticos corrientes.
El grupo PG amino protector, puede ser cualquier
grupo amino protector adecuado de los ya bien conocidos en la
técnica. Véanse por ejemplo, las memorias de las patentes WO
00/09543, WO 00/09558. Ejemplos típicos de grupos protectores que
pueden emplearse son los grupos protectores carbamato tales como los
grupos Boc, ó CBZ.
El grupo X de la fórmula (III) es cualquier
átomo de halógeno, con preferencia el cloro.
Los compuestos de fórmula (II) empleados como
material de partida, son o bien comercialmente adquiribles, como
por ejemplo la
Boc-4(R)-hidroxiprolina, o
pueden prepararse a partir de materiales conocidos empleando
técnicas convencionales. En un ejemplo, los compuestos de fórmula
(II) pueden prepararse mediante la amino protección de los
compuestos de 4-hidroxiprolina de fórmula (X):
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En el primer paso, se introduce un grupo amino
protector apropiado sobre el anillo del átomo de nitrógeno del
compuesto 4-hidroxiprolina de fórmula (X) empleando
procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto de fórmula
(X) puede disolverse en un disolvente adecuado y reaccionar con un
reactivo para introducir el grupo amino protector apropiado. Por
ejemplo, sin que se pretenda limitar el ámbito de la invención,
cuando el grupo protector deseado es el Boc
(terc-butiloxicarbonilo), el compuesto (X) se hace
reaccionar con el anhídrido Boc_{2}O (ó Boc-ON)
en una mezcla de disolventes como por ejemplo, acetona/agua,
MIBK/agua ó THF/agua, a la cual se añade una base como por ejemplo
NaOH, KOH, LiOH, trietilamina, diisopropiletilamina ó
N-metil-pirrolidina, efectuándose la
reacción a una temperatura entre 20ºC y 60ºC.
\newpage
Los compuestos de quinolina
halógeno-substituidos de fórmula (III), pueden
prepararse a partir de los correspondientes compuestos de quinolina
hidroxi-substituidos de la siguiente fórmula (III'),
siguiendo los procedimientos de halogenación ya bien conocidos
empleando varios reactivos de halogenación en una variedad de
condiciones ya conocidas en la técnica. Ejemplos de dichos
reactivos incluyen los empleados habitualmente POX_{3} y
PX_{5}, en donde X = F, Cl, Br ó I, en donde estos reactivos
pueden ser empleados en algunos casos como disolventes o en
combinación con disolventes polares apróticos, como por ejemplo el
DMF ó acetonitrilo.
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Como ejemplos de condiciones de halogenación que
pueden emplearse, véase, por ejemplo:
Cloración: Outt, P.E. et al., J Org Chem
1998, 63 (17), 5762-5768, y otras referencias en la
presente;
Bromación: Nakahara, S. et al.,
Tetrahedron Lett 1998, 39(31), 5521-5522, y
otras referencias en la presente
Disolvente adicional: Nomoto, Y., et al.,
Chem Pharm Bull 1990, 38 (8), 2179-2183.
Los compuestos de quinolina
hidroxi-substituidos, de fórmula (III') pueden
sintetizarse a partir de materiales comercialmente adquiribles
empleando las técnicas descritas en las patentes WO 00/59929, WO
00/09543 y WO 00/09558, U.S. 6.323.180 B1, U.S. 6.608.027 B1 y U.S.
publicación de la solicitud de patente nº 2005/0020503
A1.
A1.
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Paso
(ii)
El paso (ii) es un procedimiento para la
preparación de un compuesto de fórmula (VI), el cual procedimiento
comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un
compuesto de fórmula (V):
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en donde A es una amida de fórmula
-C(O)-NH-R^{11}, en donde
R^{11} se selecciona del grupo formado por alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo de
6 ó 10 átomos de carbono; aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono y
SO_{2}R^{11A}, en donde R^{11A} es alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono ó alquilo de 1 a 6
átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de
carbono; ó A es un grupo ácido carboxílico
protegido.
En este paso, los compuestos de fórmulas (IV) y
(V) pueden unirse entre sí mediante técnicas de copulación de
péptidos ya bien conocidas. Véanse por ejemplo, las técnicas
descritas en la patente WO 00/09543, WO 00/09558 y US 6.608. 027
B1. Los péptidos que copulan entre los compuestos de fórmula (IV) y
(V), pueden obtenerse por ejemplo, bajo una variedad de condiciones
ya conocidas en la técnica, empleando reactivos convencionales de
copulación de péptidos como por ejemplo, DCC, EDC, TBTU, HBTU, HATU,
DMTMM, HOBT, ó HOAT, en disolventes apróticos como por ejemplo el
diclorometano, cloroformo, THF, DMF, NMP, DMSO.
Los compuestos de fórmula (V) son ya conocidos a
partir de las patentes WO 00/09543, WO 00/09558 y US 6.608.027 B1,
y pueden prepararse mediante técnicas como se describe en la
presente.
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Paso
(iii)
El paso (iii) es un procedimiento para la
eliminación del grupo de protección del nitrógeno en el compuesto
de fórmula (VI) para obtener un compuesto de fórmula (VII):
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Este paso de unión del grupo protector del
nitrógeno en el compuesto de fórmula (VI), puede efectuarse también
mediante técnicas ya bien conocidas como por ejemplo las descritas
en la patente 00/09543, WO 00/09558 y US 6.608.027 B1. En
particular, este procedimiento implica la hidrólisis ácida del
compuesto de fórmula (VI) con un ácido orgánico o inorgánico, como
por ejemplo HCl, SO_{4}H_{2}, TFA, AcOH, MeSO_{3}H, en una
variedad de disolventes próticos o polares no próticos, como por
ejemplo alcoholes, éteres, ACN ó DCM.
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Paso
(iv)
El paso (iv) es un procedimiento para la
preparación de un compuesto de fórmula (IX), el cual procedimiento
comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un
compuesto de fórmula (VIII):
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En este paso, los compuestos de fórmulas (VII) y
(VIII), pueden unirse entre sí mediante las mismas técnicas de
copulación de péptidos ya bien conocidas como se ha descrito más
arriba en el paso (ii) para la copulación de péptidos de las
fórmulas (IV) y (V). Las condiciones del ejemplo son las mismas que
las descritas más arriba para el paso (ii).
Los compuestos ácidos substituidos de fórmula
(VIII) empleados como material de partida son ya bien conocidos a
partir de la patente US 6.608.027 B1, y pueden ser obtenidos a
partir de materiales comercialmente adquiribles, empleando las
técnicas como se han descrito en la presente.
Paso
(v)
El paso (v) es un procedimiento para la
preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende la
ciclación del compuesto dieno resultante de fórmula (IX) en
presencia de un catalizador Hoyveda de 2ª generación para obtener
un compuesto de fórmula (I):
y cuando A es un grupo ácido
carboxílico protegido, se somete opcionalmente al compuesto de
fórmula (I) a las condiciones de desprotección (por ejemplo,
hidrólisis), para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es
un grupo ácido
carboxílico;
y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el
compuesto resultante de fórmula (I), se copula opcionalmente este
compuesto con una sulfonamida de fórmula R^{11A}SO_{2}NH_{2}
en presencia de un agente de copulación adecuado como por ejemplo
el TBTU ó HATU, para obtener un compuesto de fórmula (I), en donde A
es
-C(O)-NH-SO_{2}R^{11A}.
Un catalizador Hoveyda de 2^{a} generación es
un catalizador de rutenio, seleccionado de:
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Ó
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En una versión específica de la presente
invención, la reacción de cierre del anillo del paso (v) se efectúa
en presencia de un diluyente en un margen de temperatura de
aproximadamente 30º a aproximadamente 120ºC, de preferencia de
aproximadamente 90º a aproximadamente 108ºC, en particular, a
aproximadamente 100ºC.
En otra versión específica de la presente
invención, la reacción de cierre del anillo del paso (v) se efectúa
en presencia de un diluyente seleccionado entre los alcanos como por
ejemplo el n-pentano, n-hexano ó
n-heptano, hidrocarburos aromáticos como por
ejemplo el benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos clorados como
por ejemplo el diclorometano, el triclorometano, tetraclorometano o
dicloroetano, disolventes éteres, como por ejemplo
tetrahidrofurano,
2-metil-tetrahidrofurano,
3-metil-tetrahidrofurano,
ciclopentil metil éter, metil terc-butil éter,
dimetil éter, dietil éter o di-oxano y alcohol
metílico.
En otra versión específica de la presente
invención, la reacción de cierre del anillo del paso (v) se efectúa
con un ratio molar del compuesto dieno de fórmula IX al catalizador,
que oscila de 1000:1 a 100:1, de preferencia de 500:1 a 110:1, en
particular, de 250:1 a 150:1.
En otra versión específica de la presente
invención, la reacción de cierre del anillo del paso (v) se efectúa
con un ratio del compuesto de dieno de fórmula IX al diluyente, en
el margen de 1:400 en peso a 1:25 en peso, de preferencia de 1:200
en peso a 1:50 en peso, en particular de 1:150 en peso a 1:75 en
peso.
En otra versión específica de la presente
invención, la reacción de cierre del anillo del paso (v), se efectúa
añadiendo porciones del catalizador en el margen de 2 a 6
porciones, de preferencia de 3 a 5 porciones, en particular 4
porciones.
En otra versión específica, esta reacción de
cierre del anillo del paso (v) se efectúa a una temperatura en el
margen de aproximadamente 90º a aproximadamente 108ºC, por ejemplo a
aproximadamente 100ºC, en presencia de un diluyente hidrocarburo
aromático, por ejemplo el tolueno, añadiendo en porciones el
catalizador en el margen de 2 a 6 porciones, por ejemplo de 3 a 5
porciones, en particular 4 porciones.
Alternativamente, esta reacción de cierre del
anillo del paso (v) se efectúa a una temperatura en el margen de
aproximadamente 30º a aproximadamente 45ºC, por ejemplo a
aproximadamente 40ºC, en presencia de un activador adecuado tal
como por ejemplo el yoduro de cobre, en un diluyente hidrocarburo
clorado o un diluyente hidrocarburo aromático, por ejemplo el
diclorometano, añadiendo el catalizador o bien de una sola vez o en
porciones en el margen de 2 a 4 porciones, en particular, la
adición de una sola vez.
En una particular versión de este paso, el
compuesto de fórmula (IX), se disuelve en un disolvente orgánico
desgasificado (por ejemplo el tolueno o el diclorometano) a una
concentración por debajo de aproximadamente 0,02M, a continuación
se trata con un catalizador Hoveyda a base de rutenio, a una
temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 110ºC hasta
la finalización de la reacción. Una parte de todo el rutenio metal
puede ser eliminada de la mezcla de reacción mediante tratamiento
con un secuestrante de metales pesados adecuado, tal como por
ejemplo el THP u otros agentes conocidos como secuestrantes de
metales pesados. La mezcla de reacción se lava con agua, seguido de
una concentración parcial de la solución orgánica (por ejemplo
mediante el procedimiento de destilación). La solución orgánica
puede decolorarse, como por ejemplo mediante la adición de carbón
activo con la subsiguiente filtración, y a continuación se añade un
disolvente adecuado a una temperatura adecuada como por ejemplo el
metilciclohexano previamente enfriado, que ocasiona la precipitación
del compuesto del producto de fórmula (I), que se recoge por
filtración.
Cuando A es un grupo éster de ácido carboxílico
en la fórmula (I), el compuesto esterificado de fórmula (I) puede
opcionalmente someterse a las condiciones de hidrólisis para obtener
el correspondiente compuesto de ácido carboxílico libre. La
hidrólisis puede efectuarse empleando las condiciones convencionales
de hidrólisis ya conocidas en la técnica. En una versión
particular, por ejemplo, el compuesto esterificado de fórmula (I),
se disuelve en un disolvente orgánico como el THF, y se añade un
agente hidrolizante adecuado, como por ejemplo el hidróxido de
litio monohidrato (LiOH\cdotH_{2}O), seguido por la adición de
agua. La solución resultante se agita a una temperatura de
aproximadamente 35ºC a aproximadamente 50ºC. Al final de la
reacción, la solución se enfría, y la capa orgánica se recoge. Un
disolvente adecuado como por ejemplo el etanol, se añade a la capa
orgánica y el pH se ajusta desde aproximadamente pH 5 hasta
aproximadamente pH 6. A continuación, se calienta la mezcla a una
temperatura desde aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 50ºC en
cuyo momento se añade agua y la solución se agita hasta que el
compuesto de fórmula (I) empieza a precipitar. Una vez completada
la precipitación, la solución se enfría a temperatura ambiente y el
compuesto de fórmula (I) se recoge por filtración, se lava y se
seca.
Claims (12)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la siguiente fórmula (I):
en donde Q es un substituyente de
la siguiente
fórmula:
el grupo olefina unido al anillo
del ciclopropilo está en la configuración sin respecto al
grupo A, como está representado en la siguiente
estructura:
W es
N;
L^{0} se selecciona de -OH, -OCH_{3}, y
-N(CH_{3})_{2};
Uno de L^{1} y L^{2} es -CH_{3}, -F, -Cl,
ó -Br y el otro de L^{1} y L^{2} es H;
R^{2} es
en
donde
R^{6} es NH-R^{7} ó
NH-C(O)-R^{7}, en donde
R^{7} es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{3} es
NH-C(O)-OR^{10}, en donde
R^{10} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3
a 6 átomos de carbono;
R^{4} es H ó alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
D es una cadena de alquileno saturado de 5
átomos; y
A es un ácido carboxílico o una sal o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo dicho proceso
el paso de ciclación de un compuesto dieno de fórmula (IX) en
presencia de un catalizador para obtener un compuesto de fórmula
(I):
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\vskip1.000000\baselineskip
y cuando A es un grupo ácido
carboxílico protegido, sometiendo opcionalmente el compuesto de
fórmula (I) a las condiciones de desprotección (por ejemplo,
hidrólisis) para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es
un grupo ácido
carboxílico;
y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el
compuesto resultante de fórmula (I), copulando opcionalmente este
compuesto con una sulfonamida de fórmula R^{11A}SO_{2}NH_{2}
en presencia de un agente copulante, como por ejemplo TBTU ó HATU,
para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es
-C(O)-NH-SO_{2}R^{11A},
y
en donde el catalizador es un catalizador
Hoveyda de 2ª generación
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2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde la reacción se efectúa en presencia de un
diluyente en un margen de temperaturas de 30º a 120ºC.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde el diluyente se selecciona de alcanos,
hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos clorados, disolventes
éteres y alcohol etílico.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde la reacción se efectúa a una temperatura
en el margen de 90º a 108ºC, en presencia de un diluyente
hidrocarburo aromático, y empleando una adición en porciones del
catalizador en el margen de 2 a 6 porciones.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde la reacción se efectúa a una temperatura
en el margen de 30º a 45ºC, en presencia de un activador, en un
diluyente hidrocarburo clorado o un diluyente hidrocarburo
aromático, empleando una adición de catalizador de una sola vez o
una adición en porciones del catalizador en el margen de 2 a 4
porciones.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde el compuesto dieno (IX) se prepara
mediante un procedimiento que comprende los siguientes pasos:
- (i)
- reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) para obtener un compuesto de fórmula (IV):
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\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde PG es un grupo amino protector, X es un átomo de halógeno y Q es un substituyente de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (ii)
- reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) para obtener un compuesto de fórmula (VI):
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\vskip1.000000\baselineskip
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- \quad
- en donde A es una amida de fórmula -C(O)-NH-R^{11}, en donde R^{11} se selecciona del grupo formado por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 ó 10 átomos de carbono; aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono y SO_{2}R^{11A}, en donde R^{11A} es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;
- \quad
- ó A es un grupo ácido carboxílico protegido;
\newpage
- (iii)
- eliminación del grupo de protección del nitrógeno en el compuesto de fórmula (VI) para obtener un compuesto de fórmula (VII):
- \quad
- y
- (IV)
- reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) para obtener un compuesto de fórmula (IX):
- \quad
- en donde W, L^{0}, L^{1}, L^{2}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, D y A en cada uno de los pasos anteriores son como se ha definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde:
W es N;
L^{0} es -OCH_{3};
L^{1} es -CH_{3}, -F, -Cl ó -Br y L^{2} es
H;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{6} es NH-R^{7} ó
NH-C(O)-R^{7}, en donde
R^{7} es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{3} es
NH-C(O)-OR^{10}, en donde
R^{10} es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo;
R^{4} es H ó alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono;
D es una cadena de alquileno saturado de 5
átomos; y
A es un ácido carboxílico o una sal o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de la siguiente fórmula
(IV):
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en donde PG es un grupo amino
protector y Q es un substituyente de la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
W es N;
L^{0} se selecciona de -OH, -OCH_{3} y
-N(CH_{3})_{2};
uno de L^{1} y L^{2} es -CH_{3}, -F, -Cl
ó -Br y el otro de L^{1} y L^{2} es H; y
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{6} es
NH-R^{7} ó
NH-C(O)-R^{7}, en donde
R^{7} es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de fórmula (IV) de acuerdo con
la reivindicación 8, en donde
W es N;
L^{0} es -OCH_{3};
L^{1} es -CH_{3}, -F, -Cl ó -Br y L^{2} es
H;
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{6} es NH-R^{7} ó
NH-C (O) -R^{7}, en donde R^{7} es
independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{3} es
NH-C(O)-OR^{10}, en donde
R^{10} es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo;
R^{4} es H ó alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono;
D es una cadena de alquileno saturado de 5
átomos; y
A es un ácido carboxílico o una sal o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (IV) de acuerdo con la reivindicación 8, el
cual procedimiento comprende el paso de la reacción de un compuesto
de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) para obtener un
compuesto de fórmula (IV);
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde PG es un grupo amino
protector, X es un átomo de halógeno y Q es un substituyente de la
siguiente
fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde W, L^{0}, L^{1},
L^{2} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación
8.
\newpage
11. Un compuesto de la siguiente fórmula
(IX):
en donde Q es un substituyente de
la siguiente
fórmula:
el grupo olefina unido al anillo de
ciclopropilo está en la configuración sin respecto al grupo
A
como se representa mediante la siguiente
estructura:
W es N;
L^{0} se selecciona de -OH, -OCH_{3} y
-N(CH_{3})_{2};
uno de L^{1} y L^{2} es -CH_{3}, -F, -Cl ó
-Br y el otro de L^{1} y L^{2} es H;
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{6} es NH-R^{7} ó
NH-C(O)-R^{7}, en donde
R^{7} es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{3} es
NH-C(O)-OR^{10}, en donde
R^{10} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó cicloalquilo de 3
a 6 átomos de carbono;
R^{4} es H ó alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
D es una cadena de alquileno saturado de 5
átomos; y
A es un ácido carboxílico o una sal o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de fórmula (IX) de acuerdo con
la reivindicación 11, en donde:
W es N;
L^{0} es -OCH_{3};
L^{1} es -CH_{3}, -F, -Cl ó -Br y L^{2} es
H;
R^{2} es
en
donde
R^{6} es NH-R^{7} ó
NH-C(O)-R^{7}, en donde
R^{7} es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{3} es
NH-C(O)-OR^{10}, en donde
R^{10} es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo;
R^{4} es H ó alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono;
D es una cadena de alquileno saturado de 5
átomos; y
A es un ácido carboxílico o una sal o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55331704P | 2004-03-15 | 2004-03-15 | |
| US553317P | 2004-03-15 | ||
| US57812304P | 2004-06-08 | 2004-06-08 | |
| US578123P | 2004-06-08 |
Publications (1)
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