PROCESO PARA LA FABRICACIÓN DE 2 , 3-DICLOROPIRIDINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a procesos para la fabricación de dicloropiridina. Antecedentes de la Invención Existe la necesidad de procesos prácticos y eficientes para la fabricación de 2, 3-cloropiridina. La 2,3-dicloropiridina es una materia prima importante para la preparación de agentes de protección de los cultivos, substancias farmacéuticas y otras substancias químicas finas. H. J. den Hertog, et al . , Red . Trav. Chim . Pays-Bas, 1950, 69, 673, reporta la preparación de 2,3-dicloropiridina a partir de 3-amino-2-cloropiridina por la reacción de Gatterman, en la cual se utiliza polvo de cobre como un catalizador. Sin embargo, la utilidad del método reportado está limitada severamente con respecto al rendimiento bajo citado (aproximadamente 45 %) y una escala limitada (aproximadamente 1 g) . Breve Descripción de la Invención Esta invención se refiere a un método de preparación de 2, 3-dicloropiridina 1,
1
Ref.174037 que comprende las etapas de: (1) poner en contacto la 3-amino-2-cloropiridina 2 o una solución que comprende la 3-amino-2-cloropiridina 2
2 con ácido clorhídrico para formar una sal del ácido clorhídrico de 3-amino-2-cloropiridina; (2) poner en contacto la sal del ácido clorhídrico de 3-amino-2-cloropiridina con una sal de nitrito para formar una sal de cloruro de diazonio correspondiente; y (3) poner en contacto la sal de cloruro de diazonio correspondiente con ácido clorhídrico en la presencia de un catalizador de cobre en donde al menos 50 % del cobre está en el estado de oxidación del cobre (II) , opcionalmente en la presencia de un solvente orgánico, para formar la 2,3-dicloropiridina 1. Esta invención también se refiere al método anterior de preparación de la 2, 3-dicloropiridina 1, en donde la 3-amino-2-cloropiridina 2 o la solución que comprende la 3-amino-2-cloropiridina 2 es preparada por un método que comprende las etapas de: (a) poner en contacto la 3-aminopiridina 3 o una solución que comprende la 3-aminopiridina 3
con ácido clorhídrico para formar una sal de ácido clorhídrico y 3-aminopiridina; (b) poner en contacto la sal del ácido clorhídrico y 3-aminopiridina con un agente de cloración para formar la solución que comprende la 3-amino-2-cloropiridina 2; y (c) opcionalmente aislar la 3-amino-2-cloropiridina 2 de la solución de la etapa (b) . Esta invención también se refiere a los métodos anteriores de preparación de la 2, 3-dicloropiridina 1 en donde la 3-aminopiridina 3 o la solución que comprende la 3-aminopiridina 3, es preparada por un método que comprende las etapas de: (i) poner en contacto la nicotinamida 4
4 con una base fuerte y un agente de halogenación para formar una mezcla que comprende una sal de N-halonicotinamida; (ii) poner en contacto la mezcla de la sal de N-halonicotinamida formada en la etapa (i) con agua caliente para formar una mezcla acuosa y mantener la mezcla acuosa a una temperatura que varía desde aproximadamente 65 hasta aproximadamente 100 °C para formar la solución que comprende la 3-aminopiridina 3; (iii) aislar la 3-aminopiridina 3 de la solución de la etapa (ii) si el agente de halogenación es diferente de un agente de cloración; y (iv) opcionalmente aislar la 3-aminopiridina 3 de la solución de la etapa (ii) si el agente de halogenación es un agente de cloración. Descripción Detallada de la Invención Cuando se utilice aquí, los términos comprende", "que comprende" , "incluye" , "que incluye" , "tiene" , "que tiene", "contiene", o "que contiene" o cualquier otra variación de los mismos, están propuestos para cubrir una inclusión no exclusiva. Por ejemplo, una composición, una mezcla, proceso, método, artículo, o aparato que comprende una lista de elementos no está limitado necesariamente a solamente estos elementos sino que puede incluir otros elementos no listados expresamente o inherentes a tal composición, mezcla, proceso, método, artículo, o aparato. Además, a menos que se establezca expresamente lo contrario, "o" se refiere a una o inclusiva y no a una o exclusiva. Por ejemplo, una condición A o B es satisfecha por cualquiera de las siguientes: A es verdadero (o está presente) y B es falso (o no está presente) , A es falso (o no está presente) y B es verdadero (o está presente) , y tanto A como B son verdaderos
(o están presentes) . También, los artículos indefinidos "un" y "una" que preceden a un elemento o componente de la invención, están propuestos para no ser restrictivos con respecto al número de casos (es decir de presentaciones) del elemento o componente.
Por lo tanto "un" o "una" debe ser leido para incluir uno o al menos uno, y la forma de la palabra singular del elemento o componente también incluye el plural a menos que el número se entienda obviamente que va a ser singular. Las modalidades de la presente invención incluyen: Modalidad A. Un método (método A) de preparación de
2, 3-dicloropiridina 1,
que comprende las etapas de: (1) poner en contacto una solución que comprende la 3-amino-2-cloropiridina 2
con una primera solución acuosa que comprende el ácido clorhídrico para formar la sal del ácido clorhídrico y 3-amino-2-cloropiridina; (2) poner en contacto la sal del ácido clorhídrico y 3-amino-2-cloropiridina con una solución acuosa que comprende una sal de nitrito para formar una sal de diazonio; y (3) poner en contacto la sal de diazonio con una solución acuosa que comprende una sal de Cu (II) en la presencia de una segunda solución acuosa que comprende el ácido clorhídrico, opcionalmente en la presencia de un solvente orgánico, para formar la 2, 3-dicloropiridina 1. Modalidad 1. Un método de la modalidad A en donde la sal del nitrito es nitrito de sodio . Modalidad 2. Un método de la modalidad A en donde la sal de Cu(II) es el cloruro de cobre (II) u óxido de cobre (II) . Modalidad 3. Un método de la modalidad A en donde: la relación molar nominal de la sal del nitrito con respecto a la 3-amino-2-cloropiridina es de aproximadamente 0.95 hasta aproximadamente 2.0; la proporción molar nominal de la sal de Cu (II) con respecto a la 3-amino-2-cloropiridina es de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 2.0; la relación molar nominal del ácido clorhídrico en la primera solución acuosa con respecto a la 3-amino-2-cloropiridina es de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10; y la relación molar nominal del ácido clorhídrico en la segunda solución acuosa con respecto a la 3-amino-2- cloropiridina es de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 10. Modalidad 4. El método de la modalidad 3 en donde : la relación molar nominal de la sal del nitrito con respecto a la 3-amino-2-cloropiridina es de aproximadamente "0.95 hasta aproximadamente 1.1; la proporción molar nominal de la sal de Cu (II) con respecto a la 3-amino-2-cloropiridina es de aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 0.6; la proporción molar nominal del ácido clorhídrico en la primera solución acuosa con respecto a la 3-amino-2- cloropiridina es de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 6; y la proporción molar nominal del ácido clorhídrico en la segunda solución acuosa con respecto a la 3-amino-2- cloropiridina es de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5. Modalidad 5. Un método de la modalidad A en donde : las etapas (1) y (2) son llevadas a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente -15 hasta aproximadamente 20 °C; y la etapa (3) es llevada a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 90 °C. Modalidad 6. El método de la modalidad 5 en donde: la temperatura de las etapas (1) y (2) varia desde aproximadamente -10 hasta aproximadamente 10 °C; y la temperatura de la etapa (3) varía desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 80 °C. Modalidad B. ün método (método B) de preparación de la 2, 3-dicloropiridina 1, que comprende las etapas de: (a) poner en contacto una solución que comprende la 3-aminopiridina 3
con ácido clorhídrico acuoso y un agente de cloración para formar una mezcla; (b) aislar una solución que comprende la sal del ácido clorhídrico y 3-amino-2-cloropiridina de la mezcla; y (c) utilizar la solución que comprende la sal del ácido clorhídrico de 3-amino-2-cloropiridina en el método de la modalidad A descrito anteriormente para la preparación de 2 , 3-dicloropiridina . Modalidad a. Un método de la modalidad B en donde el agente de cloración es el cloro, un hipoclorito de metal alcalino o una mezcla de ácido clorhídrico y peróxido de hidrógeno.
Modalidad b. El método de la modalidad a en donde el agente de cloración es el cloro o una mezcla de peróxido de hidrógeno y ácido clorhídrico. Modalidad c. Un método de la modalidad B en donde: la relación molar nominal del ácido clorhídrico con respecto a la 3-aminopiridina es de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 20; y la relación molar nominal del agente de cloración con respecto a la 3-aminopiridina es de aproximadamente 0.6 hasta aproximadamente 1.5. Modalidad d. El método de la modalidad c en donde: la relación molar nominal del. ácido clorhídrico con respecto a la 3-aminopiridina es de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15 ; y la relación molar nominal del agente de cloración con respecto a la 3-aminopiridina es de aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 1.2. Modalidad e. Un método de la modalidad B en donde la etapa (a) es llevada a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 60 °C. Modalidad f. El método de la modalidad e, en donde la temperatura de la etapa (a) varía desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 35 °C. Modalidad C. Un método (método C) de preparación de la 2,3-dicloropiridina 1 que comprende las etapas de: (i) poner en contacto la nicotinamida 4
4 con una base fuerte y un agente de halogenación en una solución acuosa a una temperatura que varía desde aproximadamente -5 hasta aproximadamente 20 °C para formar una mezcla que comprende una sal de N-halonicotinamida; (ü) poner en contacto la mezcla de la sal de N-halonicotinamida, generada en la etapa (i) , con agua y mantener una mezcla acuosa resultante a una temperatura que varía desde aproximadamente 65 hasta aproximadamente 100 °C; (iii) aislar una solución que comprende la sal del ácido clorhídrico y 3-aminopiridina de la mezcla acuosa de la etapa (ii) ; y (iv) utilizar la solución que comprende la sal del ácido clorhídrico y 3-aminopiridina en el método B descrito anteriormente, para la preparación de la 2, 3-dicloropiridina. Modalidad i. Un método de la modalidad C en donde la base fuerte es un hidróxido de metal alcalino. Modalidad ii. El método de la modalidad i en donde el hidróxido de metal alcalino es el hidróxido de sodio. Modalidad iii. ün método de la modalidad C en donde el agente de halogenación es cloro, bromo, o hipoclorito de sodio. Modalidad iv. Un método de la modalidad C en donde: la relación molar nominal de la base fuerte con respecto a la nicotinamida es de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5, y la relación molar nominal del agente de halogenación con respecto a la nicotinamida es desde aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 2.0. Modalidad v. El método de la modalidad iv en donde : la relación molar nominal de la base fuerte con respecto a la nicotinamida es de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 cuando el agente de halogenación es cloro o bromo; la relación molar nominal de la base fuerte con respecto a la nicotinamida es de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 cuando el agente de halogenación es hipoclorito de sodio; y la relación molar nominal del agente de halogenación con respecto a la nicotinamida es de aproximadamente 0.9 hasta aproximadamente 1.1. Modalidad vi . Un método de la modalidad vi en donde : la temperatura de la etapa (i) varía desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 10 °C; y la temperatura de la etapa (ií) varía desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 95 °C. Modalidad B' . ün método (método B' ) de preparación de la 2 , 3-dicloropiridina 1, que comprende las etapas de: (a' ) poner en contacto una solución que comprende la 3-aminopiridina 3
con ácido clorhídrico acuoso y un agente de cloración para formar una solución que comprende la sal del ácido clorhídrico de 3-amino-2-cloropiridina; (b' ) opcionalmente aislar la 3-amino-2-cloropiridina
2 de la solución de la etapa (a' ) ; y (c' ) utilizar la solución de la etapa (a') o la 3-amino-2-cloropiridina 2 de la etapa (b' ) en la modalidad A para la preparación de la 2, 3-dicloropiridina 1. Las modalidades a-f anteriores para describir adicionalmente la modalidad B (método B) , también son las modalidades de la modalidad B' (método B' ) . Modalidad C . ün método (método C ) de preparación de la 2 , 3-dicloropiridina 1 que comprende las etapas de: (ir) poner en contacto la nicotinamida 4 con una base fuerte y un agente de halogenación en una solución acuosa a una temperatura que varía desde aproximadamente -5 hasta aproximadamente 20 °C para formar una mezcla que comprende una sal de N-halonicotinamida; (ii') poner en contacto la mezcla de la sal de N-halonicotina ida, generada en la etapa (i' ) , con agua caliente para formar una mezcla acuosa y mantener la mezcla acuosa en una temperatura que varía desde aproximadamente 65 hasta aproximadamente 100 °C para formar una solución que comprende la 3-amino?iridina 3; (iii' ) opcionalmente aislar la 3-aminopiridina 3 de la mezcla acuosa de la etapa (ii' ) ; y (iv' ) utilizar la solución de la etapa (ii' ) si el agente de halogenación es un agente de cloración o la 3-aminopiridina 3 de la etapa (iii' ) en la modalidad B' para la preparación de la 3-amino-2-cloropiridina 2. Las modalidades i-vi anteriores para describir adicionalmente la modalidad C (método C) , también son modalidades de la modalidad C (método C ) . Modalidad AA. Un método de preparación de la 2,3-dicloropiridina 1 como se describe en la breve descripción de la invención, en donde la sal de nitrito es el nitrito de sodio. Modalidad BB. El método de preparación de la 2,3-dicloropiridina 1 como se describe en la breve descripción de la invención, en donde al menos aproximadamente 75 % del cobre está en el estado de oxidación del cobre (II) . Modalidad CC. El método de la modalidad BB en donde al menos 90 % del cobre está en el estado de oxidación del cobre (II) . Modalidad DD. El método de la modalidad CC en donde al menos aproximadamente 95 % del cobre está en el estado de oxidación del cobre (II) . Modalidad EE. El método de la modalidad DD en donde al menos aproximadamente 99 % del cobre está en el estado de oxidación del cobre (II) . Modalidad FF. El método de la modalidad EE en donde 100 % del cobre está en el estado de oxidación del cobre
(II) • Modalidad GG. El método de preparación de la 2,3-dicloropiridina 1 como se describe en la breve descripción de la invención, en donde el catalizador de cobre comprende el cloruro de cobre (II) o el óxido de cobre (II) . Modalidad HH. El método de la modalidad GG en donde la relación molar nominal de la sal de nitrito con respecto a la 3-amino-2-cloropiridina 2 es de aproximadamente 0.95 hasta aproximadamente 2.0; la relación molar nominal del cloruro de cobre (II) o el óxido de cobre (II) con respecto a la 3-amino-2-cloropiridina 2 es de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 2.0 cuando el 100 % del cobre es cloruro de cobre (II) u óxido de cobre (II) ; la relación molar nominal del ácido clorhídrico con respecto a la 3-amino-2-cloropiridina 2 en la etapa (1) es de' aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10; y la relación molar del ácido clorhídrico con respecto a la 3-amino-2-cloropiridina 2 en la etapa (3) es de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 10. Modalidad II. El método de la modalidad HH en donde la relación molar nominal de la sal de nitrito con respecto a la 3-amino-2-cloropiridina 2 es de aproximadamente 0.95 hasta aproximadamente 1.1; la relación molar nominal del cobre en el catalizador del cobre con respecto a la 3-amino-2-cloropidina 2 es aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 0.6; la relación molar nominal del ácido clorhídrico con respecto a la. 3-amino-2-cloropiridina 2 en la etapa (1) es de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 6; y la relación molar nominal del ácido clorhídrico con respecto a la 3-amino-2-cloropiridina 2 en la etapa (3) es de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5. Modalidad JJ. El método de preparación de la 2,3-dicloropiridina 1 como se describe en la breve descripción de la invención, en donde las etapas (1) y (2) son llevadas a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente -15 hasta aproximadamente 20 °C; y la etapa (3) es llevada a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 90 °C. Modalidad KK: El método de la modalidad JJ en donde las etapas (1) y (2) son llevadas a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente -10 hasta aproximadamente 10 °C; y la etapa (3) es llevada a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 80 °C. Modalidad LL: El método de preparación de la 2,3-dicloropiridina 1 como se describe en la breve descripción de la invención, en donde el agente de cloración es el cloro, un hipoclorito de metal alcalino o una mezcla de ácido clorhídrico y peróxido de hidrógeno. Modalidad MM: El método de la modalidad LL en donde el agente de cloración es el cloro o una mezcla de ácido clorhídrico y peróxido de hidrógeno. Modalidad NN: El método de preparación de la 2,3-dicloropiridina 1 como se describe en la breve descripción de la invención, en donde la relación molar nominal del ácido clorhídrico con respecto a la 3-aminopiridina 3 en la etapa (a) es de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 20; y la relación molar nominal del agente de cloración con respecto a la 3-aminopiridina 3 en la etapa (a) es de aproximadamente 0.6 hasta aproximadamente 1.5.
Modalidad 00: El método de la modalidad NN en donde la relación molar nominal del ácido clorhídrico con respecto a la 3-aminopiridina 3 en la etapa (a) es de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15; y la relación molar nominal del agente de cloración con respecto a la 3-aminopiridina 3 en la etapa (a) es de aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 1.2. Modalidad PP: El método de preparación de la 2,3-dicloropiridina 1 como se describe en la breve descripción de la invención, en donde las etapas (a) y (b) son llevadas a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 60 °C. Modalidad QQ: El método de la modalidad PP en donde las etapas (a) y (b) son llevadas a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 35 °C. Modalidad RR: El método de preparación de la 2,3-dicloropiridina 1 de conformidad con la breve descripción de la invención, en donde la base fuerte es un hidróxido de metal alcalino . Modalidad SS : El método de la modalidad RR en donde el hidróxido de metal alcalino es el hidróxido de sodio. Modalidad TT: El método de preparación de la 2,3-dicloropiridina 1 como se describe en la breve descripción de la invención, en donde el agente de halogenación es el cloro, bromo, o hipoclorito de sodio. Modalidad UU: El método de preparación de la 2,3-dicloropiridina 1 de conformidad con la breve descripción de la invención, en donde la relación molar nominal de la base fuerte con respecto a la nicotinamida 4 es de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5; y la relación" molar nominal del agente de halogenación con respecto a la nicotinamida 4 es de aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 2.0. Modalidad W: El método de la modalidad UU en donde la relación molar nominal de la base fuerte con respecto a la nicotinamida 4 es aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 cuando el agente de halogenación es el cloro o bromo; la relación molar nominal de la base fuerte con respecto a la nicotinamida 4 es de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 cuando el agente de halogenación es el hipoclorito de sodio; y la relación molar nominal del agente de halogenación con respecto a la nicotinamida 4 es de aproximadamente 0.9 hasta aproximadamente 1.1. Modalidad WW: El método de preparación de la 2,3-dicloropiridina 1 como se describe en la breve descripción de la invención, en donde la etapa (i) es llevada a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente -5 hasta aproximadamente 20 °C. Modalidad XX: El método de la modalidad WW en donde la etapa (i) es llevada a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 10 °C; y la etapa (ii) es llevada a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 95 °C. De acuerdo con la presente invención, por ejemplo, el método A, como se muestra en el esquema de reacción 1 , la 2, 3-dicloropiridina 1 es preparada por la diazotación de la 2-cloro-3-aminopiridina 2, seguido por la descomposición de la sal del cloruro de diazonio en la presencia de una sal de Cu (II) , es decir en la presencia de un catalizador de cobre en donde al menos 50 % del cobre está en el estado de oxidación del cobre (II) . Esquema de Reacción 1
2 1 La sal de cloruro de diazonio puede ser preparada por la reacción de 3-amino-2-cloropiridina 2 con el ácido nitroso en una solución acuosa a una temperatura adecuada. El ácido nitroso puede ser generado in situ a partir de una sal de nitrito y ácido clorhídrico. Varias sales de nitrito pueden ser utilizadas, tales como nitrito de sodio, nitrito de potasio, nitrito de calcio, o cualquier nitrito alcalino o alcalinotérreo. una sal de nitrito adecuada es el nitrito de sodio por razones de costo y de disponibilidad. Para las referencias de como preparar la sal de diazonio véase H. Zollinger, Azo and Diazo Chemistry, Wiley-Interscience, New York, 1961; S. Patai, The Chemistry of Diazonium and Diazo Groups, Wiley, New York, 1978, capítulos 8, 11 y 14; y H. Saunders y R. L. M. Alien, Aromatic Diazo Compounds, tercera edición, Edward Arnold, Londres, 1985. En una modalidad del proceso de la presente invención, una solución que comprende la 3-amino-2-cloropiridina 2 se pone en contacto con una primera solución acuosa que comprende' ácido clorhídrico para formar la sal del ácido clorhídrico de 3-amino-2-cloropiridina. La sal del ácido clorhídrico de 3-amino-2-cloropiridina se pone en contacto entonces con una solución acuosa que comprende una sal de nitrito para formar una sal de cloruro de diazonio. La diazotación de la sal del ácido clorhídrico de 3-amino-2-cloropiridina es efectuada adecuadamente agregando nitrito de sodio acuoso a una mezcla de la 3-amino-2-cloropiridina 2 en aproximadamente 10 % hasta aproximadamente 37 % de ácido clorhídrico acuoso. Las modalidades adicionales para estas etapas del presente método, por ejemplo, pero sin limitación del método A, son descritas anteriormente . La sal de cloruro de diazonio es descompuesta en la presencia de ácido clorhídrico y un catalizador de cobre en donde al menos aproximadamente 50 % del cobre está en el estado de oxidación del cobre (II) para formar la 2,3-dicloropiridina 1. En las modalidades adicionales, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 99 %, o 100 % del cobre está en el estado de oxidación del cobre (II) . El catalizador de cobre puede comprender, por ejemplo pero sin limitación, el acetato de cobre (II) , el nitrato de cobre (II) , el sulfato de cobre (II) , el óxido de cobre (II) (CuO) , o cloruro de cobre (II) (CuCl2) . En una modalidad, el catalizador de cobre comprende el óxido de cobre (II) (CuO) , el cloruro de cobre (II) (CuCl2) , o el cloruro de cobre (II) generado in situ a partir de CuO y ácido clorhídrico (HCl) . En otras modalidades, al menos 75 % del cobre es cloruro de cobre (II) ; al menos 90 % del cobre es cloruro de cobre (II) ; al menos 99 % del cobre es cloruro de cobre (II) ; 100 % del cobre es cloruro de cobre (II) ; al menos 75 % del cobre es óxido de cobre (II) ; al menos 90 % del cobre es óxido de cobre (II) ; al menos 95 % del cobre es óxido de cobre (II) ; al menos 99 % del cobre es óxido de cobre (II) ; y 100 % del cobre es óxido de cobre (II) . La descomposición puede ser llevada a cabo en una solución acuosa, es decir, un sistema de una fase, que comprende aproximadamente 0 hasta aproximadamente 10, aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 , equivalentes molares (con relación a la 3-amino-2-cloropiridina 2) de aproximadamente 10 % hasta aproximadamente 37 % de HCl acuoso, y aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 2, aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 0.6 equivalentes molares (con relación a la 3-amino-2-cloropiridina 2) del catalizador de cobre a una temperatura que varía desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 90 °C. En una modalidad, la temperatura de descomposición es de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 80 °C. El producto, la 2, 3-dicloropiridina 1, en el sistema de una fase, puede ser aislado permitiendo que la mezcla de reacción sea enfriada a temperatura ambiente, opcionalmente por la adición de una base para neutralizar la mezcla, de reacción, seguida por filtración. La descomposición también puede ser llevada a cabo en un sistema de dos fases, que comprende un solvente orgánico adecuado y la solución acuosa del sistema de una fase. El solvente orgánico adecuado para el sistema de dos fases puede ser, por ejemplo pero sin limitación, tatrahidrofurano, ciclohexano, acetato de etilo, n-clorobutano, tolueno o benceno. La relación volumétrica de la fase orgánica y la fase acuosa en el sistema de dos fases puede variar desde aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente 10:1. El producto, la 2, 3-dicloropiridina 1, en el sistema de dos fases, puede ser aislado por la dilución de la masa de reacción con agua o una base acuosa, la separación de fases, y la concentración de la fase orgánica a sequedad. El producto de 2, 3-dicloropiridina 1 también puede ser aislado de la fase orgánica de la separación de fases por cristalización. La cristalización puede ser lograda por la concentración parcial de la solución orgánica, y la adición opcional de un "antisolvente" tal como heptano o agua. Por "antisolvente" se entiende un diluyente líquido que cuando es agregado a una solución del producto deseado, reduce la solubilidad del producto en la mezcla resultante. Por consiguiente, si el solvente es un solvente polar tal como una amida o un alcohol inferior, tal como DMF o etanol, el agua podría ser un antisolvente adecuado. Por otra parte, si el solvente es un solvente moderadamente no polar, tal como acetato de etilo o diclorometano, un antisolvente apropiado podría ser un solvente de hidrocarburos o un solvente no muy polar, tal como ciclohexano o heptano. El rendimiento aislado de 2, 3-dicloro-piridina 1 (ca. 98 % de pureza) puede ser de aproximadamente 90-95 % partiendo de la 3-amino-2-cloropiridina 2. La fase acuosa de la separación de fases puede ser reciclada directamente hacia un lote de descomposición subsiguiente, opcionalmente con una concentración parcial, para la reutilización del catalizador de la sal de Cu (II) y ácido clorhídrico en exceso. De acuerdo con esta invención como se muestra en el esquema de reacción 2, por ejemplo, el método B o el método B' , la 2, 3-dicloropiridina 1 puede ser preparada por la cloración de la 3-aminopiridina 3 seguida por la diazotación del compuesto intermedio de 2-cloro-3-aminopiridina resultante 2 y la descomposición de la sal de cloruro de diazonio como se describió anteriormente, por ejemplo, en el método A. Esquema de Reacción 2
En una modalidad del proceso de la presente invención, una solución que comprende la 3-aminopiridina 3 se pone en contacto con el ácido clorhídrico acuoso y un agente de cloración para formar una mezcla. La cloración de la 3-aminopiridina 3 puede ser lograda por varios agentes de cloración adecuados, tales como cloro, un hipoclorito de metal alcalino (tal como litio, sodio o potasio) , o una mezcla de ácido clorhídrico y peróxido de hidrógeno. Las modalidades de los agentes de cloración también son descritas anteriormente. La 3-amino-2-cloropiridina 2 ya se sabe que va a ser preparada a partir de la 3-aminopiridina 3 por la reacción de esta última con ácido clorhídrico y peróxido de hidrógeno a una temperatura de 70-80 °C (O. von Schic h, A. Binz, y A. Schultz, Chem . Ber. , 1936, 69, 2593). Sin embargo, este método proporciona fácilmente productos sobre-clorados (por ejemplo, la 3-amino-2, 6-dicloropiridina) a causa de la temperatura de reacción relativamente elevada. Este método fue optimizado por Yuan et al. (Zhonggud Yiyao Gongye Zazhi, 2000, 31, 420) , para reducir la temperatura de reacción a 20-30 °C y para reducir la cantidad del producto sobre-clorado al 8 % en peso, utilizando 1 equivalente molar de peróxido de hidrógeno al 15 % en peso y HCl acuoso concentrado (ca. 37 % en peso) . La 3-amino-2-cloropiridina 2 también se sabe que va a ser preparada a partir de la 3-aminopiridina 3 por la cloración catalizada con un metal de transición de la 3-aminopiridina 3 (Blank, et al., US 3,838,136). Este método, aunque proporciona mejores rendimientos a la escala de producción que el método. de von Schickh descrito anteriormente, tiene las limitaciones de que se requiere un material peligroso (el cloro) , el producto es aislado como un sólido en una forma relativamemte impura (ca. 38 % en peso) , y los catalizadores metálicos no son fácilmente reciclables y por consiguiente, constituyen problemas potenciales para la disposición de los desechos. La purificación de la 3-amino-2-cloropiridina 2 , preparada por el método de Blank et al . , a partir del subproducto de 3-amino-2, 6-dicloropiridina, fue descrita por K. Ieno en JP 09227522. En una modalidad de la presente invención, un método de cloración más selectivo es utilizado para producir la 3-amino-2-cloropiridina 2 de calidad más elevada a partir de la 3-aminopiridina 3, utilizando un peróxido de hidrógeno altamente concentrado (aproximadamente 20 hasta aproximadamente 50 % en peso) , HCl concentrado, y una temperatura baja (aproximadamente 10 hasta aproximadamente 35 °C) . Este método de cloración selectiva puede minimizar los productos sobre-clorados (principalmente la 3-amino-2,6-dicloropiridina) , aún a un porcentaje de conversión elevado de 3-aminopiridina 3. Además, una modificación del método de leño permite la purificación facilitada de la 3-amino-2-cloropiridina 2 y la continuación de la 3-amino-2-cloropiridina 2 sin refinar, en la etapa de diazotación sin el recurso de la recristalización y filtración. El método de cloración selectivo descrito anteriormente, puede ser llevado a cabo en la presencia de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 20, aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15 equivalentes molares del ácido clorhídrico acuoso concentrado con respecto a la 3-aminopiridina 3 y aproximadamente 0.6 hasta aproximadamente 1.5, aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 1.2 equivalentes molares de peróxido de hidrógeno o cloro con respecto a la 3-aminopiridina 3. La concentración del ácido clorhídrico puede variar desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 37 % en peso. En una modalidad, una concentración máxima de HCl es utilizada para obtener una selectividad y velocidad de reacción óptimas en la etapa de cloración. La cloración puede ser efectuada agregando aproximadamente 30 hasta aproximadamente 50 % en peso de peróxido de hidrógeno acuoso a una temperatura que varía desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 60 °C durante 1 a 8 horas, a una mezcla de 3-aminopiridina 3 y ácido clorhídrico concentrado. Alternativamente, la cloración puede ser efectuada agregando gas cloro a una temperatura que varía desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 35 °C hasta que una conversión > 90 % de la 3-aminopiridina 3 sea lograda. En una modalidad, la temperatura de cloración varía desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 35 °C por razones de selectividad y velocidad de reacción. Un rendimiento de la reacción de aproximadamente 70 hasta aproximadamente 80 % puede ser obtenido a una conversión > 90 % de la 3-aminopiridina 3. Para aislar la solución cruda de la sal del ácido clorhídrico de 3-amino-2-cloropiridina de la mezcla, los subproductos sobredorados pueden ser removidos por el método leño modificado, es ' decir, la extracción selectiva de los subproductos con un solvente orgánico no miscible en agua tal como éter dietílico, acetato de etilo, tolueno, benceno o clorobutano después de la neutralización parcial de la mezcla de reacción a un pH de aproximadamente 0.3 hasta aproximadamente 1.0 con una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de sodio. La 3~amino-2-cloropiridina 2 restante en la solución acuosa puede ser extraída entonces con el mismo solvente orgánico u otro solvente orgánico adecuado después de la neutralización adicional de la solución acuosa a un pH de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 8. Este procedimiento puede dejar la mayoría de la 3-aminopiridina 3 no convertida en el desecho acuoso. El extracto orgánico que contiene la 3-amino-2-cloropiridina 2 puede ser extraído con ácido clorhídrico acuoso y el extracto acuoso puede ser utilizado subsiguientemente en la reacción de diazotización como se describió anteriormente. Alternativamente, el extracto orgánico puede ser concentrado y la 3-amino-2-cloropiridina 2 sin refinar, resultante, puede ser procesada adicionalmente hasta la 2, 3-dicloropiridina 1 como se describió anteriormente . Como se muestra en el esquema 3, una modalidad de la presente invención se refiere a un proceso eficiente y eslabonado para preparar la 2, 3-dicloropiridina 1 sin tener que aislar los sólidos intermedios, por ejemplo, el método C o el método C . El proceso involucra el rearreglo de Hofmann de la nicotinamida 4 para formar la 3-aminopiridina 3, la cloración selectiva de la 3-aminopiridina 3 con un agente de cloración adecuado, tal como se describió anteriormente en el método B o el método B' , la diazotación de la 2-cloro-3-aminopiridina 2, y la descomposición de la sal de cloruro .de diazonio con el catalizador de cobre en donde al menos aproximadamente 50 % del cobre está en el estado de oxidación del cobre (II) , tal como se describió anteriormente en el método A. Esquema de Reacción 3
La nicotinamida 4 es un precursor disponible fácilmente y efectivo en cuanto al costo para preparar la 3-amino-2-cloropiridina 2 y/o la 2, 3-dicloropiridina 1. El rearreglo de Hofmann de la nicotinamida 4 para formar la 3-aminopiridina 3 puede ser logrado en la presencia de un agente de halogenación adecuado y una base fuerte. El agente de halogenación adecuado puede ser, por ejemplo pero sin limitación, cloro, bromo, ácido hipocloroso, ácido hipobromoso, un hipoclorito de metal alcalino (tal como litio, sodio o potasio) , un hipobromito de metal alcalino, o tribromuro de benciltrimetil amonio. En una modalidad, un agente de halogenación de la presente invención es cloro, bromo, o hipoclorito de sodio. Una base fuerte adecuada puede ser un hidróxido de metal alcalino que incluye pero no está limitado a hidróxido de sodio, es decir, cáustico. Para las referencias al rearreglo de Hofmann véase Org. Synthesis, 1950, 30, 3; US 4,082,749; Chemistry Letters, 1989, 3, 463. Y. Ahmad y D. H. Hey (J. Chem. Soc , 1954, 4516) han descrito un procedimiento para convertir la nicotinamida 4 a la 3-amino-2-cloropiridina 2 sin tener que aislar el compuesto intermedio de 3-aminopiridina 3. En una modalidad del proceso de la presente invención, un rearreglo de Hofmann modificado es utilizado el cual involucra la sal de N-halonicotinamida formada bajo condiciones controladas de alimentación, en donde el equivalente molar de la base fuerte utilizada con relación a la nicotinamida 4 puede ser más elevada que la empleada típicamente en tales rearreglos. El rearreglo de Hofmann modificado puede ser llevado a cabo por la co-alimentación de aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 2.0 equivalentes de aproximadamente 5.0 hasta aproximadamente 15 % en peso del agente de halogenación en una solución acuosa, y aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 5.0 equivalentes de una base fuerte desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 50 %, acuosa, a una mezcla acuosa de nicotinamida del 10 al 30 % en peso a una temperatura que varía desde aproximadamente -5 hasta aproximadamente 20 °C y manteniendo el pH de la mezcla de reacción más elevado que aproximadamente 10. En una modalidad, la temperatura varía desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 10 °C. La solución resultante de la sal de N-halonicotinamida es agregada entonces a aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 volúmenes de agua en un segundo reactor durante aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 3 horas, y la mezcla acuosa resultante es mantenida a una temperatura que varía desde aproximadamente 65 hasta aproximadamente 100 °C. En una modalidad, la temperatura de reacción es de aproximadamente 70 hasta aproximadamente 95 °C a causa de la velocidad de reacción. En otra modalidad, aproximadamente 3 hasta aproximadamente 4 equivalentes de una base fuerte para la nicotinamida 4 son utilizados para minimizar la formación del subproducto de di (3-piridil) urea cuando el agente de halogenación es cloro o bromo. En todavía otra modalidad, aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 equivalentes de una base fuerte para la nicotinamida 4 son utilizados cuando el agente de halogenación es hipoclorito de sodio. En una modalidad adicional, aproximadamente 0.9 hasta aproximadamente 1.1 equivalentes del agente de halogenación con respecto a la nicotinamida 4 son utilizados . El rearreglo de Hofmann modificado puede proporcionar un rendimiento de reacción muy elevado. La mezcla resultante, que comprende la 3-aminopiridina 3 sin refinar, puede ser llevada a cabo sobre la etapa de cloración como se describió anteriormente en el método B o el método B' después de la acidificación con un ácido hasta un pH de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5. Para obtener una velocidad y selectividad óptimas en la cloración de la 3-aminopiridina 3, que requiere una concentración máxima de HCl, la mezcla acidificada puede ser concentrada en el intervalo de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 % en peso de la 3-aminopiridina 3 y luego agregada a aproximadamente 7 hasta aproximadamente 15 equivalentes de HCl acuoso. En una modalidad, la 3-aminopiridina 3 puede ser aislada de la mezcla acuosa resultante por la extracción con solventes orgánicos y la concentración de los extractos orgánicos para dar la 3-aminopiridina 3 sin refinar, luego se purifica adicionalmente por cristalización. La 3-aminopiridina 3 aislada puede ser utilizada en la etapa de cloración como se describió anteriormente en el método B o el método B' . Se cree que un experto en el arte que utilice la descripción precedente puede utilizar la presente invención hasta su extensión más completa. Los siguientes ejemplos, por lo tanto, van a ser interpretados solamente como ilustrativos, y no como limitativos de la descripción. Los porcentajes son en peso excepto en donde esté indicado de otra manera. La CLAR cuantitativa del producto fue efectuada utilizando una columna de cromatografía pre-empacada Zorbax Eclipse XDB-C8® (columna de fase inversa fabricada por Agilent Technologies, Palo Alto, CA (94303) (tamaño de partícula de 3 µm, 4.6 mm x 15 cm, eluyente 15-95 % acetonitrilo/0.05 % TFA/agua) . Ejemplo 1 Preparación de la 2 , 3-dicloropiridina 1 A un matraz con brazos laterales de 300 ml se cargan 12.8 g (0.10 mmol) de la 3-amino-2-cloropiridina 2 comercial, 30 ml de agua, y 30 ml de HCl acuoso al 37 %. Después que la mezcla se enfría a -8 °C (se forma una suspensión) , se agrega
' una solución de 7.0 g (0.10 mol) de NaN02 en 14 ml de agua durante 30 minutos en el intervalo de -7 a -3 °C. La solución anaranjada llegó a ser una suspensión amarilla poco densa hacia el punto de la ruta media de la adición. Después de la adición, la mezcla incluyendo la sal de cloruro de diazonio, fue transferida a un embudo de adición encamisado a 0 °C. La mezcla de la sal de cloruro de diazonio fue agregada por goteo a un matraz que contiene 20 ml de HCl acuoso al 37 %, 60 ml de N-BuCl, y 4.5 g de CuO a 55-62 °C bajo nitrógeno. La masa de reacción fue diluida con 100 ml de agua y la capa de n-BuCl fue separada, lavada con agua, y concentrada a sequedad para dar 13.8 g de la 2,3- dicloropiridina 1 sin refinar como un sólido amarillo tenue (92 % de rendimiento) con 98 % de pureza.
Ejemplo 2 Preparación de la 3-amino-2-cloropiridina 2 utilizando peróxido de hidrógeno La 3-aminopiridina 3 (30.0 g, 0.32 mol) fue agregada a 300 ml de HCl acuoso al 37 % en un matraz Morton de 1 litro con agitación en la parte superior a aproximadamente 30-35 °C. Después que la mezcla fue enfriada a aproximadamente 10 °C, se agregan 23 g (0.34 mol) de peróxido de hidrógeno al 50 % durante 20 minutos a aproximadamente 10-12 °C. La mezcla fue mantenida a aproximadamente 10 °C durante 2 horas y luego se deja calentar a aproximadamente 19 °C durante 2 horas y se mantiene a esa temperatura durante 4 horas adicionales . El análisis de CLAR mostró una conversión de aproximadamente 90 % de la 3-aminopiridina 3. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a 10 °C, se agregó una solución de 6 g de sulfito de sodio en 50 ml de agua. A la mezcla se agregan 50 ml de tolueno y 200 g (2.5 mol) de hidróxido de sodio acuoso al 50 % a aproximadamente 25-35 °C. Luego se agrega agua para disolver el NaCl precipitado, y las capas se separan. La capa orgánica se volvió a extraer con 45 g de HCl acuoso al 10 % para recuperar algo de la 3-amino-2-cloropiridina 2 en el extractó de tolueno, y esta fue agregada nuevamente a la fase acuosa original . Las fases acuosas combinadas fueron neutralizadas a pH 3 con 50 % de NaOH acuoso y se extrajeron con tolueno 3 veces . Los extractos de tolueno fueron combinados, lavados con 30 ml de NaCl acuoso saturado, y se concentran a sequedad para dar 33 g de la 3-amino-2-cloropiridiná 2 cruda (rendimiento del 76 %) con 94 % de pureza. El producto contuvo aproximadamente 3 % en peso de la 3-amino-2, 6-dicloropiridina por ensayo de CLAR. Ejemplo 3 Preparación de la 3-amino-2-cloropiridina 2 utilizando cloro La 3-aminopiridina 3 (21.0 g, 0.223 mol) se agregó a 90 ml (ca. 108 g, 1.08 mol) de HCl acuoso concentrado (ca. 37 %) en un matraz con brazos laterales de 300 ml con agitación magnética a 30-35 °C. La mezcla fue enfriada a 15 °C
(suspensión espesa) y el gas cloro fue dispersado justo arriba de la superficie durante aproximadamente 1.5 horas a
15-20 °C. El análisis de CLAR mostró una conversión de aproximadamente 93 % de la 3-aminopiridina 3. La mezcla fue enfriada a 10 °C y una solución de 6 g de sulfito de sodio en 50 ml de agua fue agregada. A la mezcla se agregan 30 ml de tolueno y 80 g (1.0 mol) de hidróxido de sodio acuoso al 50 % a aproximadamente 25-40 °C. Luego se agrega agua para disolver el NaCl precipitado, y las capas fueron separadas. La fase acuosa fue extraída una vez más con 30 ml de tolueno. A la fase acuosa se agregan 10 g de NaOH al 50 %, y se extraen con otros 50 ml de tolueno para remover la 3-amino-2, 6-dicloropiridina. La fase orgánica combinada se volvió a extraer con 40 ml de HCl acuoso al 0.2 N para recuperar algo de la 3-amino-2-cloropiridina 2 en los extractos de tolueno, y esto se agregó nuevamente a la fase acuosa original . Las fases acuosas combinadas fueron diluidas con 100 ml de tolueno y se neutralizaron a pH 3 con aproximadamente 20 g de NaOH acuoso al 50 % a aproximadamente 35 °C. La fase acuosa se extrae con dos porciones de 50 ml de tolueno. Las capas de tolueno fueron combinadas y lavadas con 20 ml de NaCl acuoso, saturado. La solución fue concentrada a sequedad para dar 21.4 g de la 3-amino-2-cloropiridina 2 sin refinar (74 % de rendimiento) con 98.6 % de pureza, que contuvo aproximadamente 1.4 % en peso de 3-amino-2, 6-dicloropiridina. Ejemplo 4 Preparación de la 3-amino-2-cloropiridina 2 a partir de la nicotinamida 4 A un matraz con brazos laterales de 200 mi se cargan
12.2 g (0.100 mol) de nicotinamida 4 y 60 ml de agua y la mezcla se enfría a aproximadamente 5 °C. Se agrega hipoclorito de sodio (63 g, solución acuosa al 11.8 % en peso, 0.100 mol) a la mezcla durante 30 minutos a 0-5 °C en compañía de 14 g (0.175 mol) de NaOH acuoso al 50 % durante 30 minutos a 0-5 °C para formar una solución de N-cloronicotinamida. Mientras tanto, un segundo matraz (500 ml) fue cargado con 80 ml de agua, la cual se calienta a 80 °C. La solución de N-cloronicotinamida del primer matraz fue transferida entonces al segundo matraz durante 40 minutos, manteniendo la temperatura de reacción a aproximadamente 75-81 °C. El residuo en el primer matraz fue enjuagado con 20 ml de agua y el residuo también fue transferido al segundo matraz. La solución resultante fue mantenida a 80 °C durante 15 minutos después de que se completa la transferencia y luego se enfría a 40 °C. Se agrega cuidadosamente HCl acuoso concentrado (30 g, 37 %, 0.30 mol) cuidadosamente a 40-50 °C a la solución y la mezcla se concentra a una presión reducida (ca. 50 mm Hg) hasta que se colecta aproximadamente 160 ml de agua. La mezcla se enfría a 15 °C y se agrega HCl anhidro
(35.2 g, ca. 1 mol) en el intervalo de 15 a 20 °C. La mezcla se enfría adicionalmente a 10 °C y se agregan 10.5 g (ca.
0.11 mol) de H202 acuoso al 32 % durante 1.5 horas. Después de
2 horas a temperatura ambiente, se agrega 1 g adicional de H202 y la mezcla se mantiene durante unos 30 minutos adicionales (conversión ca. del 93 %) . A la mezcla se agrega bisulfito de sodio (10 ml, solución acuosa al 30 %) , 100 ml de agua, 30 ml de tolueno, y 67 g de NaOH acuoso al 50 % de manera consecutiva a 15-25 °C. La capa de tolueno fue separada, y la capa acuosa fue lavada con 30 ml de tolueno. La capa acuosa se basifica con 4 g de NaOH acuoso al 50 % a pH 3 y el producto fue extraído parcialmente con tolueno y luego con diclorometano. El producto adicional fue extraído de la fase acuosa después de la basificación a pH 7. Los extractos orgánicos combinados fueron concentrados . El residuo se disuelve en diclorometano, la solución resultante se lava con NaCl acuoso y se concentra a sequedad para dar 10.4 g de la 3-amino-2-cloropiridina 2 (74 % de rendimiento total) con una pureza del 95 %. Ejemplo 5 Preparación de la 2, 3-dicloropiridina 1 a partir de la nicotinamida 4 A una mezcla de 24.4 g (0.200 mol) de la nicotinamida 4 y 120 ml de agua a aproximadamente 0 °C se agrega hipoclorito de sodio (237 g, 6.89 % en peso de la solución acuosa, 0.22 mol) durante 30 minutos. Después de agitación durante 15 minutos a 0 °C, se agrega NaOH acuoso (32 g, 0.40 mol, 50 % en peso) a la mezcla durante 30 minutos a 0-5 °C. Esta solución resultante se carga a 280 ml de agua a 90 °C durante 30 minutos y se agita una hora adicional a 90 °C. El HCl acuoso concentrado (60 g, 37 % en peso, 0.20 mol) se agrega durante 45 minutos a 40 °C y la mezcla se agita toda la noche y se concentra a presión reducida para remover la mayoría del agua. La mezcla fue filtrada entonces para remover la sal, la cual fue lavada -con dos porciones de 80 ml de HCl acuoso al 9 %. El análisis del filtrado mostró que el mismo contuvo aproximadamente 16.1 g de 3-aminopiridina 3
(rendimiento de ca. 86 %) . A la solución de 3-aminopiridina 3 sin refinar se agrega HCl anhidro (ca. 80 g, 2.2 mol) a 0 °C. Se agrega peróxido de hidrógeno (17.6 g, solución al 46 %, 0.24 mol) durante 2 horas a 0-5 °C, y la mezcla se agita a 15-20 °C durante unas 3 horas adicionales. A . la mezcla se agrega una solución de bisulfito de sodio acuosa (12 ml, 30 %) , agua (200 ml) , tolueno (50 ml) , y NaOH acuoso (82 g, 1.03 mol, 50 %) consecutivamente a aproximadamente 0-20 °C. Las capas se separan. La capa acuosa fue lavada con diez porciones de 50 ml de tolueno para remover los subproductos sobredorados, y luego se basifica a pH 10 con 20 g de NaOH acuoso al 50 %. La solución acuosa basificada se extrae con cuatro porciones de 100 ml de tolueno y los extractos de tolueno combinados fueron lavados con dos porciones de 40 ml de HCl acuoso al 18% en peso. El análisis de CLAR de los extractos de HCl acuoso resultante mostró que los mismos contuvieron aproximadamente 15.3 g (0.119 mol) de la 3-amino-2-cloropiridina 2 (ca. 69.7 % de rendimiento de la 3-aminopiridina 3, 60 % de nicotinamida 4) . Estos extractos fueron enfriados a aproximadamente -5 °C y se agregó una solución de 8.3 g de nitrito de sodio (0.12 mol) en 16.6 ml de agua durante 30 minutos a aproximadamente -5 hasta 0 °C. La mezcla resultante fue cargada durante 1 hora a una mezcla que contiene cloruro cúprico deshidratado (10.14 g, 0.0595 mol), HCl acuoso concentrado (24.3 ml) y 1-clorobutano (72 ml) , a aproximadamente 60 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Durante unos 30 minutos adicionales a 60 °C, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 120 ml de agua.
Las capas se separan. La capa acuosa se extrae con dos porciones de 70 ml de 1-clorobutano. Los extractos combinados se encontró que contienen aproximadamente 14.7 g de 2,3-dicloropiridina 1 (83.6 % de rendimiento a partir de la 3-amino-2-cloropiridina 2, o 50 % a partir de la nicotinamida 4) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.