KR20060130618A - ２,３-디클로로피리딘의 제조 방법 - Google Patents

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KR20060130618A
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라파엘 샤피로
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이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 염산 수용액의 존재하에 3-아미노-2-클로로피리딘을 알칼리 금속 아질산염과 접촉시켜 디아조늄염을 형성하고, 이어서 디아조늄염을 구리의 약 50％ 이상이 구리(II) 산화 상태인 구리 촉매의 존재하에 분해시키는, 2,3-디클로로피리딘의 제조 방법을 개시한다.
2,3-디클로로피리딘, 3-아미노피리딘

Description

２,３-디클로로피리딘의 제조 방법{Process for the Manufacture of 2,3-Dichloropyridine}
2,3-디클로로피리딘의 효율적이고 실용적인 제조 방법이 요구되고 있다. 2,3-디클로로피리딘은 작물 보호제, 제약 및 다른 정밀 화학약품의 중요한 원료이다.
문헌 [H. J. den Hertog, et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1950, 69, 673]은 구리 분말을 촉매로서 사용하는 개터만(Gatterman) 반응에 의한 3-아미노-2클로로피리딘으로부터의 2,3-디클로로피리딘 제조를 보고하였다. 그러나 보고된 방법의 유용성은 언급된 낮은 수율(약 45％) 및 제한된 규모(약 1 g) 면에서 심하게 제한된다.
발명의 요약
본 발명은
(1) 3-아미노-2-클로로피리딘(2)
Figure 112006052043127-PCT00001
또는 3-아미노-2-클로로피리딘(2)을 포함하는 용액을 염산과 접촉시켜 3-아미노-2-클로로피리딘 염산염을 형성하는 단계;
(2) 3-아미노-2-클로로피리딘 염산염을 아질산염과 접촉시켜 상응하는 디아조늄 클로라이드염을 형성하는 단계; 및
(3) 구리의 약 50％ 이상이 구리(II) 산화 상태인 구리 촉매, 및 임의로는 유기 용매의 존재하에 상기 상응하는 디아조늄 클로라이드염을 염산과 접촉시켜 2,3-디클로로피리딘(1)
Figure 112006052043127-PCT00002
을 형성하는 단계를 포함하는 2,3-디클로로피리딘(1)의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 3-아미노-2-디클로로피리딘(2), 또는 3-아미노-2-클로로피리딘(2)을 포함하는 용액이,
(a) 3-아미노피리딘(3)
Figure 112006052043127-PCT00003
또는 3-아미노피리딘(3)을 포함하는 용액을 염산과 접촉시켜 3-아미노피리딘 염산염을 형성하는 단계;
(b) 3-아미노피리딘 염산염을 염소화제와 접촉시켜 3-아미노-2-클로로피리딘(2)을 포함하는 용액을 형성하는 단계; 및
(c) 임의로는, 단계 (b)의 용액으로부터 3-아미노-2-클로로피리딘(2)을 단리하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된 것인, 상기 2,3-디클로로피리딘(1) 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 3-아미노피리딘(3), 또는 3-아미노피리딘(3)을 포함하는 용액이,
(i) 니코틴아미드(4)
Figure 112006052043127-PCT00004
를 강염기 및 할로겐화제와 접촉시켜 N-할로니코틴아미드염을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;
(ii) 단계 (i)에서 형성된 N-할로니코틴아미드염 혼합물을 가열된 물과 접촉시켜 수성 혼합물을 형성하고, 이 수성 혼합물을 약 65 내지 약 100℃의 온도로 유지하여 3-아미노피리딘(3)을 포함하는 용액을 형성하는 단계;
(iii) 할로겐화제가 염소화제가 아닐 경우, 단계 (ii)의 용액으로부터 3-아미노피리딘(3)을 단리하는 단계; 및
(iv) 임의로는, 할로겐화제가 염소화제일 경우, 단계 (ii)의 용액으로부터 3-아미노피리딘(3)을 단리하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된 것인, 상기 2,3-디클로로피리딘(1) 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본원에 사용된 용어 "포함한다", "포함하는", "비롯한", "갖는다", "갖는", "함유한다" 또는 "함유하는" 또는 이들의 임의의 다른 형태는 비배제적 포함(non-exclusive inclusion)을 의도한 것이다. 예를 들어, 일련의 요소를 포함하는 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물건 또는 장치는 반드시 그 요소로만 제한되지 않고, 그러한 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물건 또는 장치에 내재하거나, 명시적으로 표시되지 않은 다른 요소들도 포함할 수 있다. 또한, 명시적으로 부정되지 않은 이상, "또는"은 포괄적인 "또는"이며, 배제적인 "또는"이 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는, A가 참이고(또는 존재하고) B는 거짓(또는 존재하지 않음)인 경우, A가 거짓이고(또는 존재하지 않고) B가 참(존재함)인 경우, 및 A 및 B가 모두 참(또는 존재함)인 경우 중 어느 하나에 의해 만족된다.
또한 단수형으로 표시된 본 발명의 요소 또는 성분은 경우(발생)의 수에 있어서 비제한적임을 의도한 것이다. 따라서, 요소 또는 성분의 단수형은 하나 또는 하나 이상을 포함하는 것으로 해석해야 하고, 그 수가 명백하게 하나인 것을 의도하지 않은 이상 복수를 포함한다.
본 발명의 실시양태는 다음을 포함한다.
실시양태 A.
(1) 3-아미노-2-클로로피리딘(2)
Figure 112006052043127-PCT00005
을 포함하는 용액을 염산을 포함하는 제1수용액과 접촉시켜 3-아미노-2-클로로피리딘 염산염을 형성하는 단계;
(2) 3-아미노-2-클로로피리딘 염산염을 아질산염을 포함하는 수용액과 접촉시켜 디아조늄염을 형성하는 단계; 및
(3) 염산을 포함하는 제2수용액, 및 임의로는 유기 용매의 존재하에 디아조늄염을 Cu(II)염을 포함하는 수용액과 접촉시켜 2,3-디클로로피리딘(1)을 형성하는 단계를 포함하는 2,3-디클로로피리딘(1)
Figure 112006052043127-PCT00006
의 제조 방법(방법 A).
실시양태 1. 실시양태 A에서, 아질산염이 아질산나트륨인 방법.
실시양태 2. 실시양태 A에서, Cu(II)염이 구리(II)클로라이드 또는 구리(II)옥사이드인 방법.
실시양태 3. 실시양태 A에서,
3-아미노-2-클로로피리딘에 대한 아질산염의 공칭 몰비가 약 0.95 내지 약 2.0이고;
3-아미노-2-클로로피리딘에 대한 Cu(II)염의 공칭 몰비가 약 0.05 내지 약 2.0이고;
3-아미노-2-클로로피리딘에 대한 제1수용액 중 염산의 공칭 몰비가 약 3 내지 약 10이고;
3-아미노-2-클로로피리딘에 대한 제2수용액 중의 염산의 공칭 몰비가 약 0 내지 약 10인 방법.
실시양태 4. 실시양태 3에서,
3-아미노-2-클로로피리딘에 대한 아질산염의 공칭 몰비가 약 0.95 내지 약 1.1이고;
3-아미노-2-클로로피리딘에 대한 Cu(II)염의 공칭 몰비가 약 0.2 내지 약 0.6이고;
3-아미노-2-클로로피리딘에 대한 제1수용액 중 염산의 공칭 몰비가 약 3 내지 약 6이고;
3-아미노-2-클로로피리딘에 대한 제2수용액 중의 염산의 공칭 몰비가 약 1 내지 약 5인 방법.
실시양태 5. 실시양태 A에서,
단계 (1) 및 (2)를 약 -15 내지 약 20℃의 온도에서 수행하고;
단계 (3)을 약 30 내지 약 90℃의 온도에서 수행하는 방법.
실시양태 6. 실시양태 5에서,
단계 (1) 및 (2)의 온도가 약 -10 내지 약 10℃이고;
단계 (3)의 온도가 약 50 내지 약 80℃인 방법.
실시양태 B.
(a) 3-아미노피리딘(3)
Figure 112006052043127-PCT00007
을 포함하는 용액을 염산 수용액 및 염소화제와 접촉시켜 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 3-아미노-2-클로로피리딘 염산염을 포함하는 용액을 혼합물로부터 단리하는 단계; 및
(c) 3-아미노-2-클로로피리딘 염산염을 포함하는 용액을 상기 실시양태 A의 2,3-디클로로피리딘 제조 방법에 사용하는 단계를 포함하는, 2,3-디클로로피리딘(1)의 제조 방법.
실시양태 a. 실시양태 B에서, 염소화제가 염소, 알칼리 금속 차아염소산염, 또는 염산과 과산화수소의 혼합물인 방법.
실시양태 b. 실시양태 a에서, 염소화제가 염소, 또는 과산화수소와 염산의 혼합물인 방법.
실시양태 c. 실시양태 B에서,
3-아미노피리딘에 대한 염산의 공칭 몰비가 약 3 내지 약 20이고;
3-아미노피리딘에 대한 염소화제의 공칭 몰비가 약 0.6 내지 약 1.5인 방법.
실시양태 d. 실시양태 c에서,
3-아미노피리딘에 대한 염산의 공칭 몰비가 약 5 내지 약 15이고;
3-아미노피리딘에 대한 염소화제의 공칭 몰비가 약 0.8 내지 약 1.2인 방법.
실시양태 e. 실시양태 B에서, 단계 (a)를 약 0 내지 약 60℃의 온도에서 수행하는 방법.
실시양태 f. 실시양태 B에서, 단계 (a)의 온도가 약 10 내지 약 35℃인 방법.
실시양태 C.
(i) 약 -5 내지 약 20℃ 온도의 수용액 중에서 니코틴아미드(4)
Figure 112006052043127-PCT00008
를 강염기 및 할로겐화제와 접촉시켜 N-할로니코틴아미드염을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;
(ii) 단계 (i)에서 형성된 N-할로니코틴아미드염 혼합물을 물과 접촉시키고, 얻어진 수성 혼합물을 약 65 내지 약 100℃의 온도로 유지하는 단계;
(iii) 단계 (ii)의 수성 혼합물로부터 3-아미노피리딘 염산염을 포함하는 용액을 단리하는 단계; 및
(iv) 3-아미노피리딘 염산염을 포함하는 용액을 상기 실시양태 B의 2,3-디클로로피리딘 제조 방법에 사용하는 단계를 포함하는, 2,3-디클로로피리딘(1)의 제조 방법(방법 C).
실시양태 i. 실시양태 C에서, 강염기가 알칼리 금속 수산화물인 방법.
실시양태 ii. 실시양태 i에서, 알칼리 금속 수산화물이 수산화나트륨인 방법.
실시양태 iii. 실시양태 C에서, 할로겐화제가 염소, 브롬 또는 차아염소산나트륨인 방법.
실시양태 iv. 실시양태 C에서,
니코틴아미드에 대한 강염기의 공칭 몰비가 약 1 내지 약 5이고;
니코틴아미드에 대한 할로겐화제의 공칭 몰비가 약 0.8 내지 약 2.0인 방법.
실시양태 v. 실시양태 iv에서,
할로겐화제가 염소 또는 브롬일 경우, 니코틴아미드에 대한 강염기의 공칭 몰비가 약 2 내지 약 4이고;
할로겐화제가 차아염소산나트륨인 경우, 니코틴아미드에 대한 강염기의 공칭 몰비가 약 1 내지 약 2이고;
니코틴아미드에 대한 할로겐화제의 공칭 몰비가 약 0.9 내지 약 1.1인 방법.
실시양태 vi. 실시양태 vi에서,
단계 (i)의 온도가 약 0 내지 약 10℃이고;
단계 (ii)의 온도가 약 70 내지 약 95℃인 방법.
실시양태 B'.
(a') 3-아미노피리딘(3)
Figure 112006052043127-PCT00009
을 염산 수용액 및 염소화제와 접촉시켜 3-아미노-2-클로로피리딘 염산염을 포함하는 용액을 형성하는 단계;
(b') 임의로는, 단계 (a')의 용액으로부터 3-아미노-2-클로로피리딘(2)을 단리하는 단계; 및
(c') 단계 (a')의 용액 또는 단계 (b')의 3-아미노-2-클로로피리딘(2)를 실시양태 A의 2,3-디클로로피리딘(1) 제조 방법에 사용하는 단계를 포함하는, 2,3-디클로로피리딘(1)의 제조 방법(방법 B').
실시양태 B (방법 B)를 추가로 설명하기 위한 상기 실시양태 a 내지 f는 또한 실시양태 B' (방법 B')의 실시양태이기도 하다.
실시양태 C'.
(i') 온도가 약 -5 내지 약 20℃인 수용액 중에서 니코틴아미드(4)
Figure 112006052043127-PCT00010
를 강염기 및 할로겐화제와 접촉시켜 N-할로니코틴아미드염을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;
(ii') 단계 (i')에서 생성된 N-할로니코틴아미드염 혼합물을 가열된 물과 접촉시켜 수성 혼합물을 형성하고, 이 수성 혼합물을 약 65 내지 약 100℃의 온도로 유지하여 3-아미노피리딘(3)을 포함하는 용액을 형성하는 단계;
(iii') 임의로는, 단계 (ii')의 수성 혼합물로부터 3-아미노피리딘(3)을 단리하는 단계; 및
(iv') 단계 (ii')의 용액(할로겐화제가 염소화제인 경우), 또는 단계 (iii')의 3-아미노피리딘(3)을 실시양태 B'의 3-아미노-2-클로로피리딘(2)의 제조에 사용하는 단계를 포함하는, 2,3-디클로로피리딘(1)의 제조 방법 (방법 C').
실시양태 C (방법 C)를 추가로 설명하기 위한 상기 실시양태 i 내지 vi는 또한 실시양태 C'(방법 C')의 실시양태이기도 하다.
실시양태 AA. 상기 발명의 요약에 기재한 2,3-디클로로피리딘(1)의 제조 방법에서, 아질산염이 아질산나트륨인 방법.
실시양태 BB. 상기 발명의 요약에 기재한 2,3-디클로로피리딘(1)의 제조 방법에서, 구리의 약 75％ 이상이 구리(II) 산화 상태인 방법.
실시양태 CC. 실시양태 BB에서, 구리의 약 90％ 이상이 구리(II) 산화 상태인 방법.
실시양태 DD. 실시양태 CC에서, 구리의 약 95％ 이상이 구리(II) 산화 상태인 방법.
실시양태 EE. 실시양태 DD에서, 구리의 약 99％ 이상이 구리(II) 산화 상태인 방법.
실시양태 FF. 실시양태 EE에서, 구리의 100％가 구리(II) 산화 상태인 방법.
실시양태 GG. 상기 발명의 요약에 기재한 2,3-디클로로피리딘(1)의 제조 방법에서, 구리 촉매가 구리(II)클로라이드 또는 구리(II)옥사이드를 포함하는 방법.
실시양태 HH. 실시양태 GG에서, 3-아미노-2-클로로피리딘(2)에 대한 아질산염의 공칭 몰비가 약 0.95 내지 약 2.0이고; 구리의 100％가 구리(II)클로라이드 또는 구리(II)옥사이드인 경우, 3-아미노-2-클로로피리딘(2)에 대한 구리(II)클로라이드 또는 구리(II)옥사이드의 공칭 몰비가 약 0.05 내지 약 2.0이고; 단계 (1)에서 3-아미노-2-클로로피리딘(2)에 대한 염산의 공칭 몰비가 약 3 내지 약 10이고; 단계 (3)에서 3-아미노-2-클로로피리딘(2)에 대한 염산의 공칭 몰비가 약 0 내지 약 10인 방법.
실시양태 II. 실시양태 HH에서, 3-아미노-2-클로로피리딘(2)에 대한 아질산염의 공칭 몰비가 약 0.95 내지 약 1.1이고; 3-아미노-2-클로로피리딘(2)에 대한 구리 촉매 중의 구리의 공칭 몰비가 약 0.2 내지 약 0.6이고; 단계 (1)에서 3-아미노-2-클로로피리딘(2)에 대한 염산의 공칭 몰비가 약 3 내지 약 6이고; 단계 (3)에서 3-아미노-2-클로로피리딘(2)에 대한 염산의 공칭 몰비가 약 1 내지 약 5인 방법.
실시양태 JJ. 상기 발명의 요약에 기재된 2,3-디클로로피리딘(1)의 제조 방법에서, 단계 (1) 및 (2)를 약 -15 내지 약 20℃에서 수행하고, 단계 (3)을 약 30 내지 약 90℃의 온도에서 수행하는 방법.
실시양태 KK. 실시양태 JJ에서, 단계 (1) 및 (2)를 약 -10 내지 약 10℃에서 수행하고, 단계 (3)을 약 50 내지 약 80℃의 온도에서 수행하는 방법.
실시양태 LL. 상기 발명의 요약에 기재된 2,3-디클로로피리딘(1)의 제조 방법에서, 염소화제가 염소, 알칼리 금속 차아염소산염, 또는 염산과 과산화수소의 혼합물인 방법.
실시양태 MM. 실시양태 LL에서, 염소화제가 염소, 또는 염산과 과산화수소의 혼합물인 방법.
실시양태 NN. 상기 발명의 요약에 기재된 2,3-디클로로피리딘(1)의 제조 방법에서, 단계 (a)에서 3-아미노피리딘(3)에 대한 염산의 공칭 몰비가 약 3 내지 약 20이고; 단계 (a)에서 3-아미노피리딘(3)에 대한 염소화제의 공칭 몰비가 약 0.6 내지 약 1.5인 방법.
실시양태 OO. 실시양태 NN에서, 단계 (a)에서 3-아미노피리딘(3)에 대한 염산의 공칭 몰비가 약 5 내지 약 15이고; 단계 (a)에서 3-아미노피리딘(3)에 대한 염소화제의 공칭 몰비가 약 0.8 내지 약 1.2인 방법.
실시양태 PP. 상기 발명의 요약에 기재된 2,3-디클로로피리딘(1)의 제조 방법에서, 단계 (a) 및 (b)를 약 0 내지 약 60℃의 온도에서 수행하는 방법.
실시양태 QQ. 실시양태 PP에서, 단계 (a) 및 (b)를 약 10 내지 약 35℃의 온도에서 수행하는 방법.
실시양태 RR. 상기 발명의 요약에 기재된 2,3-디클로로피리딘(1)의 제조 방법에서, 강염기가 알칼리 금속 수산화물인 방법.
실시양태 SS. 실시양태 RR에서, 알칼리 금속 수산화물이 수산화나트륨인 방법.
실시양태 TT: 상기 발명의 요약에 기재된 2,3-디클로로피리딘(1)의 제조 방법에서, 할로겐화제가 염소, 브롬, 또는 차아염소산나트륨인 방법.
실시양태 UU: 상기 발명의 요약에 기재된 2,3-디클로로피리딘(1)의 제조 방법에서, 니코틴아미드(4)에 대한 강염기의 공칭 몰비는 약 1 내지 약 5이고; 니코틴아미드(4)에 대한 할로겐화제의 공칭 몰비는 약 0.8 내지 약 2.0인 방법.
실시양태 VV. 실시양태 UU에서, 할로겐화제가 염소 또는 브롬인 경우, 니코틴아미드(4)에 대한 강염기의 공칭 몰비가 약 2 내지 약 4이고; 할로겐화제가 차아염소산나트륨인 경우, 니코틴아미드(4)에 대한 강염기의 공칭 몰비가 약 1 내지 약 2이고; 니코틴아미드(4)에 대한 할로겐화제의 공칭 몰비가 약 0.9 내지 약 1.1인 방법.
실시양태 WW. 상기 발명의 요약에 기재된 2,3-디클로로피리딘(1)의 제조 방법에서, 단계 (i)을 약 -5 내지 약 20℃의 온도에서 수행하는 방법.
실시양태 XX: 실시양태 WW에서, 단계 (i)을 약 0 내지 약 10℃의 온도에서 수행하고; 단계 (ii)를 약 70 내지 약 95℃의 온도에서 수행하는 방법.
본 발명의 방법, 예를 들면, 반응식 1에 나타낸 방법 A에 따르면, 2-클로로-3-아미노피리딘(2)을 디아조화한 후, 구리(II)염의 존재하에서, 즉, 구리의 약 50％ 이상이 구리(II) 산화 상태인 구리 촉매의 존재하에서 디아조늄 클로라이드 염을 분해하여 2,3-디클로로피리딘(1)을 제조한다.
Figure 112006052043127-PCT00011
디아조늄 클로라이드 염은 적합한 온도의 수용액에서 3-아미노-2-클로로피리딘(2)을 아질산과 반응시켜 제조한다. 아질산염 및 염산으로부터 아질산이 계내 생성될 수 있다. 다양한 아질산염, 예컨대, 아질산나트륨, 아질산칼륨, 아질산칼슘, 또는 임의의 알칼리 또는 알칼리 토류 아질산염을 사용할 수 있다. 비용 및 입수의 용이성 등의 이유로 적합한 아질산염은 아질산나트륨이다. 디아조늄염의 제조 방법에 대해서는 문헌[H. Zollinger, Azo and Diazo Chemistry, Wiley-Interscience, New York, 1961; S Patai, The Chemistry of Diazonium and Diazo Groups, Wiley, New York, 1978, Chapter 8, 11 and 14; and H. Saunders and R.L.M. Allen, Aromatic Diazo Compounds, Third Edition, Edward Arnold, London, 1985]를 참조할 수 있다. 본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 3-아미노-2-클로로피리딘(2)를 포함하는 용액을 염산을 포함하는 제1용액과 접촉시켜 3-아미노-2-클 로로피리딘 염산염을 형성한다. 이어서, 3-아미노-2-클로로피리딘 염산염을 아질산염을 포함하는 수용액과 접촉시켜 디아조늄 클로라이드 염을 형성한다. 3-아미노-2-클로로피리딘 염산염의 디아조화는 약 10％ 내지 약 37％ 염산 수용액 중의 3-아미노-2-클로로피리딘(2)의 혼합물에 아질산나트륨 수용액을 첨가하여 적합하게 달성된다. 본 발명의 방법, 예컨대 방법 A (이에 한정되지 않음)의 단계들에 대한 추가의 실시양태는 앞서 기술되었다.
디아조늄 클로라이드 염을 염산, 및 구리의 약 50％ 이상이 구리(II) 산화 상태인 구리 촉매의 존재하에 분해하여 2,3-디클로로피리딘(1)을 형성한다. 추가의 실시양태에서, 구리의 약 75％ 이상, 약 90％ 이상, 약 95％ 이상, 약 99％ 이상, 또는 100％가 구리(II) 산화 상태이다. 구리 촉매는 예를 들어 구리(II)아세테이트, 구리(II)니트레이트, 구리(II)술페이트, 구리(II)옥사이드(CuO), 또는 구리(II)클로라이드(CuCl2)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 한 실시양태에서, 구리 촉매는 구리(II)옥사이드(CuO), 구리(II)클로라이드(CuCl2), 또는 CuO와 염산(HCl)으로부터 계내 생성된 구리(II)클로라이드를 포함한다. 다른 실시양태에서, 구리의 75％ 이상이 (II) 클로라이드이고; 구리의 90％ 이상이 구리(II)클로라이드이고; 구리의 95％ 이상이 구리(II)클로라이드이고; 구리의 99％ 이상이 구리(II)클로라이드이고; 구리의 100％가 구리(II)클로라이드이고; 구리의 75％ 이상이 구리(II)옥사이드이고; 구리의 90％ 이상이 구리(II)옥사이드이고; 구리의 95％ 이상이 구리(II)옥사이드이고; 구리의 99％ 이상이 구리(II)옥사이드이고; 구리의 100 ％가 구리(II)옥사이드이다.
분해는 약 10％ 내지 약 37％ HCl 수용액 약 0 내지 약 10 몰 당량, 약 1 내지 약 5 몰 당량(3-아미노-2-클로로피리딘(2) 기준) 및 구리 촉매 약 0.05 내지 약 2 몰 당랑, 약 0.2 내지 약 0.6 몰 당량(3-아미노-2-클로로피리딘(2) 기준)를 포함하는 수용액 중에서, 즉, 단일상계에서 약 30 내지 약 90℃의 온도에서 수행할 수 있다. 한 실시양태에서, 분해 온도는 약 50 내지 약 80℃이다. 단일상계의 생성물인 2,3-디클로로피리딘(1)은 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 임의로는 염기를 첨가하여 반응 혼합물을 중화시킨 후 여과하여 단리할 수 있다.
분해는 또한 적합한 유기 용매 및 단일상계의 수용액을 포함하는 2상계에서 수행할 수도 있다. 2상계에 적합한 유기 용매는 예를 들어 테트라히드로푸란, 시클로헥산, 에틸 아세테이트, n-클로로부탄, 톨루엔, 또는 벤젠일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 2상계의 유기상과 수성상의 부피비는 약 1:10 내지 약 10:1일 수 있다. 2상계의 생성물인 2,3-디클로로피리딘(1)은 반응 물질을 물이나 염기 수용액으로 희석하여 상분리시킨 후, 유기 상을 농축건조시켜 단리할 수 있다. 생성물인 2,3-디클로로피리딘(1)은 또한 결정화에 의해 유기상으로부터 상분리시켜 단리할 수도 있다. 결정화는 유기 용액의 부분 농축, 및 임의로는 헵탄이나 물과 같은 "반용매(antisolvent)"의 첨가에 의해 달성할 수 있다. "반용매"란 목적 생성물의 용액에 첨가시 얻어진 혼합물에서 상기 생성물의 용해도를 감소시키는 액체 희석제를 의미한다. 즉, 용매가 아미드 또는 저급 알콜, 예를 들어, DMF 또는 에탄올과 같은 극성 용매인 경우, 물이 적합한 반용매가 될 수 있다. 반대로, 용매 가 온화한 비극성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄인 경우에 적당한 반용매는 매우 비극성인 용매 또는 탄화수소 용매, 예컨대 시클로헥산 또는 헵탄이 될 수 있다. 단리된 2,3-디클로로피리딘(1) (순도가 약 98％)의 수율은 순수 3-아미노-2-클로로피리딘(2)를 출발 물질로 하여 약 90 내지 95％일 수 있다. 상분리된 수성상은 Cu(II)염 촉매 및 잉여 염산의 재사용을 위하여, 임의로는 부분적으로 농축시켜 이후의 분해 배치(batch)로 직접 재순환시킬 수 있다.
반응식 2에 나타낸 본 발명, 예컨대 방법 B 또는 방법 B'에 따르면, 2,3-디클로로피리딘(1)은 3-아미노피리딘(3)을 염소화시킨 후, 예를 들어 상기 방법 A에서 설명한 바와 같이, 얻어진 2-클로로-3-아미노피리딘(2) 중간체를 디아조화하고, 디아조늄 클로라이드 염을 분해하여 제조할 수 있다.
Figure 112006052043127-PCT00012
본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 3-아미노피리딘(3)을 포함하는 용액을 염산 수용액 및 염소화제와 접촉시켜 혼합물을 형성한다. 3-아미노피리딘(3)의 연소화는 여러가지 적합한 염소화제, 예컨대, 염소, 알칼리 금속(예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨) 차아염소산염, 또는 염산과 과산화수소의 혼합물에 의해 달성될 수 있다. 염소화제의 실시양태는 앞에서도 설명되었다. 3-아미노-2-클로로피리딘(2)은 3-아미노피리딘(3)으로부터, 이것을 염산 및 과산화수소와 70 내지 80℃에서 반 응시켜 제조되는 것으로 알려져 있다 [O. von Schickh, A. Binz, and A. Schultz, Chem. Ber., 1936, 69, 2593]. 그러나, 이 방법은 비교적 높은 반응 온도 때문에 과염소화 생성물(예, 3-아미노-2,6-디클로로피리딘)을 발생시키기 쉽다. 유안(Yuan) 등은 진한 염산 수용액(약 37 중량％) 및 15 중량％ 과산화수소 1 몰 당량을 사용함으로써 이 방법을 최적화하여, 반응 온도를 20 내지 30℃로 낮추고 과염소화 생성물의 양을 8 중량％로 감소시켰다 [Zhongguo Yiyao Gonhye Zazhi, 2000, 31, 420].
3-아미노-2-클로로피리딘(2)은 또한 3-아미노피리딘(3)으로부터 전이금속 촉매화된 3-아미노피리딘(3)의 염소화에 의해 제조되는 것으로 알려져 있다 (블랭크(Blank) 등의 미국 특허 제3,838,136호). 이 방법은 공업적 규모에서 상기 폰 쉬크(von Schickh)의 방법보다 높은 수율을 제공하지만, 독성 물질(염소)이 필요하고, 생성물이 비교적 불순한 형태(약 87 중량％)의 고체로서 단리되며, 금속 촉매를 쉽게 재순환시킬 수 없어 잠재적인 폐기물 제거 문제를 일으킨다는 한계가 있다. 블랭크(Blank) 등의 방법으로 제조된 3-아미노-2-클로로피리딘(2)을 부생성물인 3-아미노-2,6-디클로로피리딘으로부터 정제하는 것은 이에노(K. Ieno)의 일본 특허 09227522에 기술되었다.
본 발명의 한 실시양태에서는, 고농도 과산화수소(약 20 내지 약 50 중량％), 진한 HCl, 및 낮은 온도 (약 10 내지 약 35℃)를 사용함으로써 3-아미노피리딘(3)으로부터 보다 높은 품질의 3-아미노-2-클로로피리딘(2)을 제조하는 선택성이 보다 높은 염소화 방법을 사용한다. 이 선택적 염소화 방법은 3-아미노피리딘(3) 의 전환율을 높게 하면서도 과염소화 생성물(주로 3-아미노-2,6-디클로로피리딘)을 최소화할 수 있다. 또한, 이에노(Ieno)의 방법의 변형은 3-아미노-2-클로로피리딘(2)의 용이한 정제를 가능하게 하고, 재결정화 또는 여과에 의하지 않고 조질 3-아미노-2-클로로피리딘(2)을 곧바로 디아조화 단계에 사용할 수 있게 한다.
상기 선택적 염소화 방법은 3-아미노피리딘(3)에 대해 약 3 내지 약 20 몰 당량, 약 5 내지 약 15 몰 당량의 진한 염산 수용액 및 3-아미노피리딘(3)에 대해 약 0.6 내지 약 1.5 몰 당량, 약 0.8 내지 약 1.2 몰 당량의 과산화수소의 존재하에 실시할 수 있다. 염산의 농도는 약 30 내지 약 37 중량％일 수 있다. 한 실시양태로, 염소화 단계에서 최적의 반응 속도 및 선택성을 얻기 위해 최대 농도의 HCl를 사용한다. 염소화는 3-아미노피리딘(3)과 진한 염산의 혼합물에 약 30 내지 약 50 중량％ 과산화수소 수용액을 약 0 내지 약 60℃의 온도에서 1 내지 8 시간 동안 첨가하여 달성할 수 있다. 별법으로, 염소화는 3-아미노피리딘(3)의 전환율이 90％를 초과할 때까지 약 0 내지 약 35℃의 온도에서 염소 기체를 첨가하여 달성할 수 있다. 한 실시양태로, 염소화 온도는 선택성 및 반응 속도의 이유로 약 10 내지 약 35℃의 범위이다. 3-아미노피리딘(3)의 전환율이 90％를 초과시 약 70 내지 약 80％의 반응 수율이 얻어질 수 있다.
혼합물로부터 3-아미노-2-클로로피리딘 염산염의 조질 용액을 단리하기 위해서, 변형된 이에노(Ieno) 방법, 즉, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 무기 염기로 반응 혼합물을 약 0.3 내지 약 1.0의 pH로 부분 중화시킨 후 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 벤젠 또는 클로로부탄과 같은 비수혼화성 유기 용매를 이용한 부생성물의 선택적 추출에 의해 과염소화된 부생성물을 제거할 수 있다. 이어서, 수용액 중에 잔류하는 3-아미노-2-클로로피리딘(2)은 수용액을 pH 약 2 내지 약 8로 더 중화시킨 후 동일 유기 용매 또는 다른 적합한 유기 용매로 추출할 수 있다. 이 절차는 비전환된 3-아미노피리딘(3)의 대부분을 수성 폐기물 중에 남길 수 있다. 3-아미노-2-클로로피리딘(2)을 함유하는 유기 추출물을 염산 수용액으로 추출하고, 이어서 수성 추출물을 상기한 바와 같은 디아조화 반응에 사용할 수 있다. 별법으로, 유기 추출물을 농축하고, 얻어진 조질 3-아미노-2-클로로피리딘(2)를 상기한 바와 같이 추가로 가공하여 2,3-디클로로피리딘(1)으로 할 수 있다.
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 한 실시양태는 중간체 고상물을 단리할 필요없이 2,3-디클로로피리딘(1)을 제조하는 효율적이고 연속적인 방법, 예를 들면 방법 C 또는 방법 C'에 관한 것이다. 이 방법은 니코틴아미드(4)의 호프만 재배열(Hofmann rearrangement)에 의한 3-아미노피리딘(3) 형성, 상기 방법 B 또는 방법 B'에 설명한 것과 같은 적합한 염소화제에 의한 3-아미노피리딘(3)의 선택적 염소화, 및 상기 방법 A에서 설명한 것과 같은, 구리의 약 50％ 이상이 구리(II) 산화 상태인 구리 촉매를 이용한 디아조늄 클로라이드 염의 분해를 포함한다.
Figure 112006052043127-PCT00013
니코틴아미드(4)는 쉽게 입수할 수 있고 3-아미노-2-클로로피리딘(2) 및(또는) 2,3-디클로로피리딘(1)을 제조하기 위한 비용적으로 효율적인 전구체이다. 니코틴아미드(4)의 호프만 재배열에 의한 3-아미노피리딘(3)의 형성은 적합한 할로겐화제 및 강염기의 존재하에 달성될 수 있다. 적합한 할로겐화제는 예를 들어 염소, 브롬, 차아염소산, 차아브롬산, 알칼리 금속(예컨대, 리튬, 나트륨 또는 칼륨) 차아염소산염, 알칼리 금속 차아브롬산염, 또는 벤질트리메틸 암모늄 트리브로마이드일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명의 할로겐화제는 염소, 브롬 또는 차아염소산나트륨이다. 적합한 강염기는 수산화나트륨, 즉, 가성소다를 포함하나 이에 한정되지 않는 알칼리 금속 수산화물일 수 있다. 호프만 재배열에 대해서는 문헌[Org. Synthesis, 1950, 30, 3]; 미국 특허 제4,082,749호; 문헌[Chemistry Letters, 1989, 3, 463]을 참조할 수 있다. 아흐마드(Y. Ahmad) 및 헤이(D. H. Hey)는 3-아미노피리딘(3) 중간체를 단리할 필요가 없이 니코틴아미드(4)를 3-아미노-2-클로로피리딘(2)으로 전환하는 절차를 개시하였다 [J. Chem. Soc., 1954, 4516].
본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 변형된 호프만 재배열은, 니코틴아미드(4)에 대해 사용되는 강염기의 몰 당량이 상기 재배열에 통상 사용되는 것보다 더 높을 수 있는 공급 조절 조건하에 형성된 N-할로니코틴아미드염과 관련하여 사용된다. 변형된 호프만 재배열은 약 -5 내지 약 20℃의 온도에서 10 내지 30 중량％ 니코틴아미드 수성 혼합물에 수용액 중 약 5 내지 약 15 중량％ 할로겐화제 약 0.8 내지 약 2.0 당량, 및 약 10 내지 약 50％ 강염기 수용액 약 1.0 내지 약 5.0 당량 을 동시 공급하고, 반응 혼합물의 pH를 약 10보다 높게 유지함으로써 실시할 수 있다. 한 실시양태에서, 온도는 약 0 내지 약 10℃이다. 이어서, 생성된 N-할로니코틴아미드염의 용액을 제2의 반응기 중의 약 1 내지 약 10 부피의 물에 약 0.5 내지 약 3 시간 동안 첨가하고, 얻어진 수성 혼합물을 약 65 내지 100℃의 온도로 유지한다. 한 실시양태에서, 반응 온도는 반응 속도의 이유로 약 70 내지 약 95℃이다. 다른 실시양태로, 할로겐화제가 염소 또는 브롬인 경우에는, 부생성물인 디(3-피리딜)우레아의 형성을 최소화하기 위해 니코틴아미드(4)에 약 3 내지 약 4 당량의 강염기를 사용한다. 또 다른 실시양태로, 할로겐화제가 차아염소산나트륨인 경우에는 니코틴아미드(4)에 대해 약 0.9 내지 약 1.1 당량의 할로겐화제를 사용한다. 변형된 호프만 재배열은 매우 높은 반응 수율을 제공할 수 있다. 얻어진 혼합물은 조질 3-아미노피리딘(3)을 포함하며, 산을 이용하여 pH 약 1 내지 약 5으로 산성화한 후, 상기 방법 B 또는 방법 B'에서 설명된 것처럼 염소화 단계에 사용될 수 있다. 3-아미노피리딘(3)의 염소화에서 최적의 속도 및 선택성을 얻기 위해서는 최대 농도의 HCl를 사용해야 하는데, 산성화된 혼합물을 약 10 내지 약 30 중량％의 3-아미노피리딘(3)으로 농축한 후 기상 HCl 약 7 내지 약 15 당량에 첨가할 수 있다. 한 실시양태로, 얻어진 수성 혼합물을 유기 용매로 추출하고, 유기 추출물을 농축하여 조질 3-아미노피리딘(3)을 수득한 후, 결정화에 의해 추가 정제하여 3-아미노피리딘(3)을 단리할 수 있다. 단리된 3-아미노피리딘(3)은 상기 방법 B 또는 방법 B'에 설명된 바와 같이 염소화 단계에 사용될 수 있다.
이상의 설명에 의해 당업계의 숙련자가 본 발명을 충분히 이용할 수 있다고 생각된다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로서 어떠한 방식으로든 개시를 제한하는 것이 아님을 이해하여야 한다 백분율(％)은 다르게 언급되지 않은 경우 중량 백분율이다. 생성물의 정량적 HPLC는 조르박스 에클립스(Zorbax Eclipse) XDB-C8® 프리패킹 크로마토그래피 칼럼 (미국 94303 캘리포니아주 팔로 알토의 아길런트 테크놀로지스(Agilent Technologies)에 제조한 역상 칼럼) (입도 3 ㎛, 4.6 mm × 15 cm, 용리액 15~95％ 아세토니트릴/0.05％ TFA/물)을 사용하여 수행하였다.
실시예 1
2,3-디클로로피리딘(1)의 제조
300 mL 사이드암(sidearm) 플라스크에 시판되는 3-아미노-2-클로로피리딘(2) 12.8 g (0.10 mmol), 물 30 mL, 및 37％ HCl 수용액 30 mL를 충전하였다. 혼합물을 -8℃로 냉각시킨 후(슬러리 형태), 물 14 mL 중 NaNO2 7.0 g (0.10 mol)의 용액을 30분 동안 -7 내지 -3℃에서 첨가하였다. 오렌지색 용액이 첨가의 중간쯤에 가까워짐에 따라 옅은 황색 현탁액이 되었다. 첨가 후, 디아조늄 클로라이드염을 포함한 혼합물을 0℃의 재킷(jacketed) 적가 깔대기로 옮겼다. 디아조늄 클로라이드염 혼합물을 55 내지 62℃에서 질소하에 37％ HCl 수용액 20 mL, n-BuCl 60 mL, 및 CuO 4.5 g이 들어있는 플라스크에 적가하였다.
반응 물질을 물 100 mL로 희석하고, n-BuCl 층을 분리하고, 물로 세정하고, 농축건조시켜 조질 2,3-디클로로피리딘(1) 13.8 g을 순도가 98％인 옅은 황색 고체(수율 92％)로서 수득하였다.
실시예 2
과산화수소를 사용한 3-아미노-2-클로로피리딘(2) 제조
3-아미노피리딘(3) (30.0 g, 0.32 몰)을 1 L 모튼(Morton) 플라스크 중의 37％ HCl 수용액 300 mL에 약 30 내지 35℃에서 오버헤드(overhead) 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 약 10℃로 냉각시킨 후, 50％ 과산화수소 23 g (0.34 mol)을 20분 동안 약 10 내지 12℃에서 첨가하였다. 혼합물을 약 10℃에서 2시간 동안 유지한 후, 2시간에 걸쳐 약 19℃로 가온되게 하고 이 온도에서 4시간 더 유지하였다. HPLC 분석 결과, 3-아미노피리딘(3)의 전환율은 약 90％였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시킨 후, 물 50 mL 중 아황산나트륨 6 g의 용액을 첨가하였다. 혼합물에 톨루엔 50 mL 및 50％ 수산화나트륨 수용액 200 g (2.5 mol)을 약 25 내지 35℃에서 첨가하였다. 이어서, 물을 첨가하여 침전된 NaCl을 용해시키고, 층을 분리하였다. 10％ HCl 수용액 45 g으로 유기상을 역추출하여 톨루엔 추출물 중의 일부 3-아미노-2-클로로피리딘(2)을 회수하고, 이것을 다시 처음의 수성상에 첨가하였다. 50％ NaOH 수용액을 이용하여 합한 수성상을 pH 3으로 중화시키고, 톨루엔으로 3회 추출하였다. 톨루엔 추출물을 합하여 NaCl 포화 수용액 30 mL로 세정하고 농축건조시켜 순도가 94％인 조질 3-아미노-2-클로로피리딘(2) 33 g(수율 76％)을 수득하였다. HPLC 분석 결과 생성물은 약 3 중량％의 3-아미노-2,6-디클로로피리딘을 함유하였다.
실시예 3
염소를 사용한 3-아미노-2-클로로피리딘(2)의 제조
3-아미노피리딘(3) (21.0 g, 0.223 mol)을 300 mL 사이드암 플라스크 중의 진한 HCl 수용액 90 mL (약 108 g, 1.08 mol)에 30 내지 35℃에서 자석 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 15℃로 냉각시키고(진한 슬러리), 염소 기체를 1.5 시간 동안 15 내지 20℃에서 표면 바로 위에 살포하였다. HPLC분석 결과 3-아미노피리딘(3)의 전환율은 93％였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 물 50 mL 중 아황산나트륨 6 g의 용액을 첨가하였다. 혼합물에 톨루엔 30 mL 및 50％ 수산화나트륨 수용액 80 g (1.0 mol)을 약 25 내지 40℃에서 첨가하였다. 이어서, 물을 첨가하여 침전된 NaCl을 용해시키고, 층을 분리하였다. 수성상을 톨루엔 30 mL로 다시 추출하였다. 수성상에 50％ NaOH 10 g을 첨가하고, 추가의 톨루엔 50 mL로 추출하여 3-아미노-2,6-디클로로피리딘을 제거하였다. 합한 유기상을 0.2 N HCl 수용액 40 mL로 역추출하여 톨루엔 추출물 중의 일부 3-아미노-2-클로로피리딘(2)을 회수하고, 이것을 처음의 수성상에 다시 첨가하였다. 합한 수성상을 톨루엔 100 mL로 희석하고 50％ NaOH 수용액 약 20 g으로 약 35℃에서 pH 3으로 중화시켰다. 수성상을 톨루엔 50 mL씩으로 2회 추출하였다. 톨루엔 층을 합하여 NaCl 포화 수용액 20 mL로 세정하였다. 용액을 농축건조시켜 순도가 98.6％이고 약 1.4 중량％의 3-아미노-2,6-디클로로피리딘을 함유하는 조질 3-아미노-2-클로로피리딘(2) (수율 74％)을 수득하였다.
실시예 4
니코틴아미드(4)로부터 3-아미노-2-클로로피리딘(2) 제조
200 mL 사이드암 플라스크에 니코틴아미드(4) 12.2 g (0.100 mol) 및 물 60 mL를 충전하고, 이 혼합물을 약 5℃로 냉각시켰다. 차아염소산나트륨 (63 g, 11.8 중량％ 수용액, 0.100 mol)을 혼합물에 30분 동안 0 내지 5℃에서 첨가하고 이와 함께 50％ NaOH 수용액 14 g (0.175 mol)을 30분 동안 0 내지 5℃에서 첨가하여 N-클로로니코틴아미드 용액을 형성하였다. 한편, 제2 플라스크(500 mL)에 물 80 mL를 충전하고 80℃로 가열하였다. 제1플라스크의 N-클로로니코틴아미드 용액을 제2플라스크로 40분 동안 옮겼고, 반응 온도는 약 75 내지 81℃로 유지하였다. 제1플라스크 내의 잔류물은 물 20 mL로 헹구고 역시 제2플라스크로 옮겼다. 이동이 완료된 후, 얻어진 용액을 15분 동안 80℃로 유지하였고, 이어서 40℃로 냉각시켰다. 진한 HCl 수용액 (30 g, 37％, 0.30 mol)을 40 내지 50℃에서 조심스럽게 상기 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 약 160 mL의 물이 회수될 때까지 감압(약 50 mm Hg)하에 농축시켰다. 혼합물을 15℃로 냉각시키고 무수 HCl (35.2 g, 약 1 mol)을 15 내지 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃로 더 냉각시키고 32％ H2O2 수용액 10.5 g (약 0.11 mol)을 1.5시간 동안 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 후, H2O2 1 g을 추가로 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 더 유지하였다 (전환율이 약 93％). 혼합물에 중아황산나트륨(10 mL, 30％ 수용액), 물 100 mL, 톨루엔 30 mL, 및 50％ NaOH 수용액 67 g을 15 내지 25℃에서 차례대로 첨가하였다. 톨루엔 층을 분리하고, 수성층을 톨루엔 30 mL로 세정하였다. 수성층을 50％ NaOH 수용액 4 g으로 pH 3으로 염기성화시키고, 생성물을 톨루엔으로 부분적으로 추출한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. pH 7로 더 염기성화시킨 후, 수성상으로부터 추가 생성물을 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 용액을 NaCl 수용액으로 세정하고 농축건조시켜 순도가 95％인 3-아미노-2-클로로피리딘(2) 10.4 g (전체 수율 74％)을 수득하였다.
실시예 5
니코틴아미드(4)로부터 2,3-디클로로피리딘(1)의 제조
니코틴아미드(4) 24.4 g (0.200 mol)과 물 120 mL의 약 0℃ 혼합물에 차아염소산나트륨 (237 g, 6.89 중량％ 수용액, 0.22 mol)을 30분 동안 첨가하였다. 15분 동안 0℃에서 교반한 후, NaOH 수용액 (32 g, 0.40 mol, 50 중량％)을 혼합물에 30분 동안 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 이렇게 생성된 용액을 90℃ 물 280 mL에 30분 동안 첨가하고, 90℃에서 1시간 더 교반하였다. 진한 HCl 수용액 (60 g, 37 중량％, 0.20 mol)을 45분 동안 40℃에서 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반하고, 감압농축시켜 대부분의 물을 제거하였다. 이어서, 혼합물을 여과하여 염을 제거하고, 이것을 9％ HCl 수용액 80 mL씩으로 2회 세정하였다. 분석 결과, 여액은 3-아미노피리딘(3)을 약 16.1 g (수율 약 86％) 함유하였다. 조질 3-아미노피리딘(3) 용액에 무수 HCl (약 80 g, 2.2 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 과산화수소 (17.6 g, 46％ 용액, 0.24 mol)를 2시간 동안 0 내지 5℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 15 내지 20℃에서 3시간 더 교반하였다. 혼합물에 중아황산나트륨 수용액 (12 mL, 30％), 물 (200 mL), 톨루엔 (50 mL), 및 NaOH 수용액 (82 g, 1.03 mol, 50％)을 약 0 내지 20℃에서 차례대로 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 톨루엔 50 mL씩으로 10회 세정하여 과염소화 부생성물을 제거한 후, 50％ NaOH 수용액 20 g으로 pH 10으로 염기성화시켰다. 염기성화된 수용액을 톨루엔 100 mL씩으로 4회 추출하고, 합한 톨루엔 추출물을 18 중량％ HCl 수용액 40 mL씩으로 2회 세정하였다. HPLC 분석 결과, 얻어진 HCl 수용액 추출물은 3-아미노-2-클로로피리딘(2) 15.3 g (0.119 mol)(3-아미노피리딘(3)으로부터 수율 69.7％, 니코틴아미드(4)로부터 수율 60％)을 함유하였다. 이들 추출물을 약 -5℃로 냉각시키고 물 16.6 mL 중 아질산나트륨 8.3 g (0.12 mol)의 용액을 30분 동안 약 -5 내지 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을, 염화구리(cupric chloride dehydrate) (10.14 g, 0.0595 mol), 진한 HCl 수용액 (24.3 mL) 및 1-클로로부탄 (72 mL)을 함유하는 혼합물에 1시간 동안 약 60℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 60℃에서 30분 더 유지한 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 120 mL로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 1-클로로부탄 70 mL씩으로 2회 추출하였다. 합한 추출물은 2,3-디클로로피리딘(1) 약 14.7 g (3-아미노-2-클로로피리딘(2)으로부터 수율 83.6％, 또는 니코틴아미드(4)로부터 수율 50％)을 함유하는 것으로 밝혀졌다.

Claims (27)

  1. (1) 3-아미노-2-클로로피리딘(2)
    Figure 112006052043127-PCT00014
    또는 3-아미노-2-클로로피리딘(2)을 포함하는 용액을 염산과 접촉시켜 3-아미노-2-클로로피리딘 염산염을 형성하는 단계;
    (2) 3-아미노-2-클로로피리딘 염산염을 아질산염과 접촉시켜 상응하는 디아조늄 클로라이드염을 형성하는 단계; 및
    (3) 구리의 약 50％ 이상이 구리(II) 산화 상태인 구리 촉매, 및 임의로는 유기 용매의 존재하에 상기 상응하는 디아조늄 클로라이드염을 염산과 접촉시켜 2,3-디클로로피리딘(1)
    Figure 112006052043127-PCT00015
    을 형성하는 단계를 포함하는 2,3-디클로로피리딘(1)의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 아질산염이 아질산나트륨인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 구리의 약 75％ 이상이 구리(II) 산화 상태인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 구리의 약 90％ 이상이 구리(II) 산화 상태인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 구리의 약 95％ 이상이 구리(II) 산화 상태인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 구리의 약 99％ 이상이 구리(II) 산화 상태인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 구리의 100％가 구리(II) 산화 상태인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 구리 촉매가 구리(II)클로라이드 또는 구리(II)옥사이드를 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 3-아미노-2-클로로피리딘(2)에 대한 아질산염의 공칭 몰비가 약 0.95 내지 약 2.0이고; 구리의 100％가 구리(II)클로라이드 또는 구리(II)옥사이드인 경우, 3-아미노-2-클로로피리딘(2)에 대한 구리(II)클로라이드 또는 구리(II)옥사이드의 공칭 몰비가 약 0.05 내지 약 2.0이고; 단계 (1)에서 3-아미노-2-클로로피리딘(2)에 대한 염산의 공칭 몰비가 약 3 내지 약 10이고; 단계 (3)에서 3-아미노-2-클로로피리딘(2)에 대한 염산의 공칭 몰비가 약 0 내지 약 10인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 3-아미노-2-클로로피리딘(2)에 대한 아질산염의 공칭 몰비 가 약 0.95 내지 약 1.1이고; 3-아미노-2-클로로피리딘(2)에 대한 구리 촉매 중의 구리의 공칭 몰비가 약 0.2 내지 약 0.6이고; 단계 (1)에서 3-아미노-2-클로로피리딘(2)에 대한 염산의 공칭 몰비가 약 3 내지 약 6이고; 단계 (3)에서 3-아미노-2-클로로피리딘(2)에 대한 염산의 공칭 몰비가 약 1 내지 약 5인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 단계 (1) 및 (2)를 약 -15 내지 약 20℃의 온도에서 수행하고; 단계 (3)을 약 30 내지 약 90℃의 온도에서 수행하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 단계 (1) 및 (2)를 약 -10 내지 약 10℃의 온도에서 수행하고; 단계 (3)을 약 50 내지 약 80℃의 온도에서 수행하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 3-아미노-2-디클로로피리딘(2), 또는 3-아미노-2-클로로피리딘(2)을 포함하는 용액이,
    (a) 3-아미노피리딘(3)
    Figure 112006052043127-PCT00016
    또는 3-아미노피리딘(3)을 포함하는 용액을 염산과 접촉시켜 3-아미노피리딘 염산염을 형성하는 단계;
    (b) 3-아미노피리딘 염산염을 염소화제와 접촉시켜 3-아미노-2-클로로피리딘 (2)을 포함하는 용액을 형성하는 단계; 및
    (c) 임의로는, 단계 (b)의 용액으로부터 3-아미노-2-클로로피리딘(2)을 단리하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 염소화제가 염소, 알칼리 금속 차아염소산염, 또는 염산과 과산화수소의 혼합물인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 염소화제가 염소, 또는 염산과 과산화수소의 혼합물인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 단계 (a)에서 3-아미노피리딘(3)에 대한 염산의 공칭 몰비가 약 3 내지 약 20이고, 3-아미노피리딘(3)에 대한 염소화제의 공칭 몰비가 약 0.6 내지 약 1.5인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 단계 (a)에서 3-아미노피리딘(3)에 대한 염산의 공칭 몰비가 약 5 내지 약 15이고, 단계 (a)에서 3-아미노피리딘(3)에 대한 염소화제의 공칭 몰비가 약 0.8 내지 약 1.2인 방법.
  18. 제13항에 있어서, 단계 (a) 및 (b)를 약 0 내지 약 60℃의 온도에서 수행하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 단계 (a) 및 (b)를 약 10 내지 약 35℃의 온도에서 수행하는 방법.
  20. 제13항에 있어서, 상기 3-아미노피리딘(3), 또는 3-아미노피리딘(3)을 포함하는 용액이,
    (i) 니코틴아미드(4)
    Figure 112006052043127-PCT00017
    를 강염기 및 할로겐화제와 접촉시켜 N-할로니코틴아미드염을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;
    (ii) 단계 (i)에서 형성된 N-할로니코틴아미드염 혼합물을 가열된 물과 접촉시켜 수성 혼합물을 형성하고, 이 수성 혼합물을 약 65 내지 약 100℃의 온도로 유지하여 3-아미노피리딘(3)을 포함하는 용액을 형성하는 단계;
    (iii) 할로겐화제가 염소화제가 아닐 경우, 단계 (ii)의 용액으로부터 3-아미노피리딘(3)을 단리하는 단계; 및
    (iv) 임의로는, 할로겐화제가 염소화제일 경우, 단계 (ii)의 용액으로부터 3-아미노피리딘(3)을 단리하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 강염기가 알칼리 금속 수산화물인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 알칼리 금속 수산화물이 수산화나트륨인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 할로겐화제가 염소, 브롬, 또는 차아염소산나트륨인 방법.
  24. 제20항에 있어서, 니코틴아미드(4)에 대한 강염기의 공칭 몰비가 약 1 내지 약 5이고; 니코틴아미드(4)에 대한 할로겐화제의 공칭 몰비가 약 0.8 내지 약 2.0인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 할로겐화제가 염소 또는 브롬일 경우, 니코틴아미드(4)에 대한 강염기의 공칭 몰비가 약 2 내지 약 4이고; 할로겐화제가 차아염소산나트륨인 경우, 니코틴아미드(4)에 대한 강염기의 공칭 몰비가 약 1 내지 약 2이고; 니코틴아미드에 대한 할로겐화제의 공칭 몰비가 약 0.9 내지 약 1.1인 방법.
  26. 제20항에 있어서, 단계 (i)을 약 -5 내지 약 20℃의 온도에서 수행하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 단계 (i)을 약 0 내지 약 10℃의 온도에서 수행하고; 단계 (ii)를 약 70 내지 약 95℃의 온도에서 수행하는 방법.
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