MXPA05005628A

MXPA05005628A - Dispositivo de inhalacion para producir un aerosol de medicamento.

Info

Publication number: MXPA05005628A
Application number: MXPA05005628A
Authority: MX
Inventors: Joshua D Rabinowitz; Daniel J Myers; Reynaldo J Quintana; Curtis Tom; Martin J Wensley; Stephen Cross; Peter M Lloyd; Craig C Hodges; Ron L Hale
Original assignee: Alexza Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-11-27
Filing date: 2003-10-16
Publication date: 2005-08-16
Also published as: US7913688B2; WO2004050139A3; EP1581281B1; US20040099266A1; EP1581281A2; JP2006507909A; AU2003294231B9; AU2003294231B2; AU2003294231A1; ES2702606T3; NZ540209A; WO2004050139A2; EP1581281A4; CA2507265A1

Abstract

Se describe un dispositivo para suministrar un medicamento por inhalacion. El dispositivo incluye un cuerpo que define una camara de flujo directo interior que tiene aberturas de camara corriente arriba y corriente abajo, y una unidad de suministro de medicamento contenida dentro de la camara para la produccion, en la impulsion, de un vapor de medicamento caliente en una region de condensacion de la camara. El gas extraido por la region de camara a una velocidad de flujo de gas seleccionada es eficaz para formar particulas de condensacion de medicamento del vapor de medicamento que tienen un MMAD seleccionado entre 0.02 y 0.1 o MMAD entre 1 y 3.5 gm. Una valvula de control de flujo de gas dispuesta corriente arriba de la unidad funciona para limitar la velocidad de flujo de gas por la region de condensacion a la velocidad de flujo de gas seleccionada. Un interruptor de impulsion en el dispositivo activa la unidad de suministro de medicamento, tal que la unidad de suministro de medicamento puede ser controlada para producir vapor cuando la velocidad de flujo de gas por la camara esta a la velocidad de flujo seleccionada.

Description

DISPOSITIVO DE INHALACIÓN PARA PRODUCIR UN AEROSOL DE MEDICAMENTO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un dispositivo de inhalación para producir partículas de aerosol de medicamento del tamaño deseado para inhalación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos terapéuticos pueden ser administrados por una variedad de vías, dependiendo de la naturaleza del medicamento, el perfil farmacocinético deseado, la conveniencia del paciente, y costo, entre otros factores. Entre las vías más comunes de suministro de medicamento se encuentran oral, intravenosa (IV), intramuscular (I ), intraperitoneal (I P), subcutánea, transdérmica, transmucosal , y por inhalación a las vías respiratorias del paciente. La vía de inhalación de la administración de medicamento ofrece varias ventajas para ciertos medicamentos, y para tratar ciertas condiciones. Ya que el medicamento administrado pasa rápidamente de las vías respiratorias a la corriente sanguínea, el medicamento puede estar activo a los pocos minutos del suministro. Este rápido efecto de medicamento es claramente ventajoso para condiciones como el asma, anfilaxis, dolor, y así sucesivamente en donde el alivio inmediato es deseado. Además, el medicamento es más eficientemente utilizado por el paciente, ya que el medicamento se introduce en la corriente sanguínea sin un primer paso a través del hígado como es el caso para el suministro de medicamento oral. En consecuencia la dosis terapéutica de una medicamento administrado por inhalación puede ser considerablemente menor a, por ejemplo, la mitad que se requiere para la dosis oral. Finalmente, ya que el suministro de inhalación es conveniente, la satisfacción del paciente puede esperarse que sea alta. Como es conocido, el suministro de aerosol eficiente a los pulmones requiere que las partículas tengan cierta penetración y características disfuncionales o de colocación. Para partículas más grandes, la deposición en los pulmones profundos ocurre por colocación gravitacional y requiere que las partículas tengan un tamaño de colocación eficaz, definido como el diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD), de entre 1-3.5µp?. Para partículas más pequeñas, la deposición al pulmón profundo ocurre por un proceso disfuncional que requiere tener un tamaño de partícula en el rango de 10-100 nm, típicamente 20-100 nm. Los tamaños de partículas que caen en el rango entre 10-100 nm y 1-3.5µ?t? tienden a tener penetración deficiente y deposición deficiente. Por lo tanto, un dispositivo de suministro de medicamento por inhalación para suministro en pulmón profundo debería producir un aerosol que tiene partículas en uno de estos dos rangos de tamaño. Otro rasgo importante de un dispositivo de suministro de aerosol es el control sobre la dosis total suministrada, es decir, la cantidad de aerosol generada debería ser predecible y repetible de una dosificación a otra. Otros rasgos deseables para un dispositivo de inhalación son la buena capacidad de almacenamiento del producto, sin pérdida significativa de la actividad del medicamento. Por lo tanto sería deseable proporcionar un dispositivo de inhalación de aerosol que proporciona estos rasgos en un dispositivo de inhalación, fácilmente manejado, simple.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA I NVENCIÓN La invención incluye un dispositivo para suministrar un medicamento por inhalación o por administración nasal, en una forma de aerosol compuesta de partículas de medicamento teniendo tamaños deseados, típicamente expresados como diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) de las partículas de aerosol. El dispositivo incluye un cuerpo que define una cámara de flujo directo interior q ue tiene aberturas de cámara corriente arriba y corriente abajo. Una unidad de suministro de medicamento contenida dentro de la cámara es diseñada para producir en la impulsión, un vapor de medicamento caliente en una región de condensación de la cámara adyacente al substrato y entre las aberturas de cámara corriente arriba y corriente abajo, tal que el gas extraído a través de la región de cámara a una velocidad de flujo de gas seleccionada es eficaz para condensar el vapor de medicamento para formar partículas de condensación de medicamento teniendo un tamaño de partícula MMAD seleccionado, por ejemplo, cuando es usado para suministro en pulmón profundo, entre 10-100 nm o entre 1 -3.5 µ??. Para este fin , el dispositivo incluye una válvula de control de flujo de gas dispuesta corriente arriba de la unidad de suministro de medicamento para limitar la velocidad de flujo de gas por la región de condensación a la velocidad de flujo de gas seleccionada, por ejemplo, para limitar el flujo de aire por la cámara a medida que el aire es extraído por la boca del usuario dentro y por la cámara. También incluye un interruptor de impulsión para impulsar la unidad de suministro de medicamento, tal que la unidad puede ser controlada para producir vapor cuando la velocidad de flujo de gas a través de la cámara está a la velocidad de flujo seleccionada o dentro de un rango de velocidad de flujo seleccionado. El interruptor de impulsión puede activar la unidad de suministro de medicamento tal que la unidad produce el vapor cuando la velocidad de flujo de aire seleccionada se alcanza; o alternativamente, el interruptor de impulsión puede activar la unidad de suministro de medicamento después de la velocidad de flujo de aire seleccionada dentro de la cámara se alcanza. En una modalidad general, la válvula de flujo de gas es diseñada para limitar la velocidad de flujo de aire por la cámara, a medida que el usuario extrae aire en la cámara por la boca. En una modalidad específica, la válvula de flujo de gas incluye un puerto de entrada que se comunica con la cámara, y una tapa deformable adaptada para desviar o restringir el flujo de aire lejos del puerto cada vez más, con caída de presión creciente a través de la válvula. En otra modalidad, la válvula de flujo de gas incluye el interruptor de impulsión, con el movimiento de válvula en respuesta a un diferencial de presión de aire a través de la impulsión de la válvula para cerrar el interruptor. Todavía en otra modalidad, la válvula de flujo de gas incluye un orificio diseñado para limitar la velocidad de flujo de aire dentro de la cámara. El dispositivo también puede incluir una válvula de desviación que se comunica con la cámara corriente abajo de la unidad para desviar la disminución en el flujo de aire producido por la válvula de control de flujo de gas, a medida que el usuario extrae aire dentro de la cámara. El interruptor de impulsión puede incluir un termistor que es sensible a efectos disipadores de calor de flujo de gas por la cámara. El dispositivo puede incluir además un interruptor activado por usuario cuya impulsión es eficaz para calentar el termistor, antes de la activación de la unidad de suministro de medicamento por el termistor para iniciar el calentamiento de la unidad de suministro de medicamento. La unidad de suministro de medicamento puede incluir un substrato conductor de calor que tiene una superficie externa, una película de medicamento formada sobre la superficie de substrato, y una fuente de calor para calentar el substrato a una temperatura eficaz para vaporizar dicho medicamento. La fuente de calor, puede ser, por ejemplo, una fuente eléctrica para producir calentamiento resistente del substrato, o una fuente de calor química para producir el calentamiento del substrato por la iniciación de una reacción exotérmica. Preferentemente, la unidad de suministro de medicamento es eficaz para vaporizar la película de medicamento, después de la impulsión, dentro de un periodo menor a 1 segundo, más preferentemente, dentro de 0.5 segundos. Para producir partículas de condensación en el rango de tamaño de 1 -3.5 µ?t? MMAD, la cámara puede tener paredes revestidas substanclalmente lisas, y la velocidad de flujo de gas seleccionada puede estar en el rango de 4-50 L/minuto. Para producir partículas de condensación en el rango de tamaño 20-100 nm MMAD, la cámara puede proporcionar barreras de flujo de gas para crear turbulencia de aire dentro de la cámara de condensación. Estas barreras típicamente son colocadas dentro de pocas miles de una pulgada de la superficie de substrato. Estos y otros objetos y rasgos de la invención serán completamente más evidentes cuando la siguiente descripción detallada de la invención sea leída en conjunción con los dibujos acompañantes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una vista seccional simplificada de un dispositivo de inhalación construido según una modalidad de la invención; Las figuras 2A y 2B son diagramas de velocidades de flujo de aire por el dispositivo de la invención, mostrando flujo de aire por regiones de flujo, primaria y secundaria, y la relación de cronometraje deseada entre el nivel de flujo de aire y la vaporización de medicamento; La figura 3 es una vista en perspectiva, parcialmente despiezada del dispositivo mostrado en la figura 1 ; La figura 4A es un diagrama del tamaño de partícula de condensación de aerosol (MMAD) como una función de velocidad de flujo de aire en la ausencia de turbulencia interna para una cámara de flujo de aire que tiene un área transversal de 1 cm2, y a velocidades de flujo de aire entre 5 y 30 litros/minuto; y la figura 4B muestra la fracción de deposición alveolar de partículas de aerosol como una función de tamaño de partícula; Las figuras 5A-5F ilustran los diferentes tipos de válvulas de flujo de gas convenientes para su uso en el dispositivo de la invención; Las figuras 6A-6C ilustran los diferentes tipos de circuitería de impulsión conveniente para su uso en el dispositivo de la invención; Las figuras 7A-7E son reproducciones fotográficas mostrando el desarrollo de partículas de aerosol en el dispositivo durante un periodo de aproximadamente 500 mseg; y Las figuras 8A-8C muestran configuraciones de control de flujo de aire alternativas en el dispositivo de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La figura 1 es una vista transversal simplificada de un dispositivo de inhalación 20 para suministrar un medicamento por inhalación. El dispositivo incluye un cuerpo 22 definiendo una cámara de flujo directo interior 24 teniendo aberturas de cámara corriente arriba y corriente abajo 26, 28, respectivamente. Una unidad de suministro de medicamento 30 contenida dentro de la cámara es operable, en impulsión, para producir un vapor de medicamento caliente en una región de condensación 32 de la cámara adyacente al substrato y entre las aberturas de cámara corriente arriba y corriente abajo. Como será detallado abajo, cuando el gas es fluido a través de la superficie de la unidad de suministro de medicamento, con ya sea flujo laminar o con turbulencia, a una velocidad seleccionada, el vapor de medicamento se condensa para formar partículas de condensación de medicamento que tienen un tamaño de partícula MMAD seleccionado. Como un experto en la técnica apreciaría, la velocidad de gas por la cámara puede ser controlada al cambiar la velocidad de flujo de gas volumétrica, el área transversal dentro de la cámara, y/o la presencia o la ausencia de estructuras que producen turbulencia dentro de la . cámara. Por inhalación, dos rangos de tamaño ejemplares están entre aproximadamente 1 y 3.5 µ?? y dentro de 0.02 y 0.1 µp?. El dispositivo incluye una válvula de control de flujo de gas 34 dispuesta en o adyacente a la abertura corriente arriba de la cámara para limitar la velocidad de flujo de gas por la región de condensación de la cámara a un velocidad de flujo de gas seleccionada . Típicamente, el gas fluye por la cámara a medida q ue el aire es extraído por la cámara por la boca del usuario, es deci r, por el usuario extrayendo aire por el extremo corriente arriba de la cámara de dispositivo. Varios tipos de válvulas de flujo de gas convenientes para su uso en la invención son descritos abajo con lo que respecta a las Figuras 5A-5F. También se incluye en el dispositivo un interruptor de impulsión , indicado generalmente en 36 , pa ra impulsar la unidad de suministro de medicamento. El interruptor permite q ue la unidad de suministro de medicamento se controle para prod ucir vapor cuando la velocidad de flujo de aire por la región de condensación de la cámara está a la velocidad de fl ujo seleccionada. Como será visto, el interruptor es típicamente impulsado por el flujo de aire por la cámara, tal que el usuario extrae aire por la cámara, la producción de vapor es i niciada cuando el flujo de aire por la región de condensación alcanza la velocidad de flujo de aire seleccionada para producir partículas de condensación de tamaño deseado. Varios tipos de interru ptores de activación convenientes para su uso en la invención son descritos abajo con respecto a las Figuras 6A-6 C. En una modal idad general, el interruptor es construido para activar la unidad de suministro de medicamento antes de que la velocidad de flujo de gas en la cámara alcance la velocidad seleccionada . En esta modalidad, el cronometraje de impulsión es tal que la unidad d e suministro de medicamento comienza su producción de vapor de medicamento en aproximadamente el momento o después de que el flujo de gas por la cámara alcanza su velocidad de flujo de gas seleccionada. En otra modalidad, la unidad de suministro de medicamento es impulsada cuando la velocidad de flujo de gas por la cámara alcanza la velocidad de flujo seleccionada. En aún otra modalidad, la unidad de suministro de medicamento es impulsada en algún momento seleccionado después de que la velocidad de flujo seleccionada ha sido alcanzada. La región de condensación en el dispositivo, donde el vapor de medicamento caliente es condensado para formar partículas de aerosol de tamaño deseado, incluye aq uella porción de la cámara entre la unidad de suministro de medicamento y la pared interior de la cámara, y puede incluir una porción de la cámara entre el extremo corriente abajo de la unidad de suministro de medicamento y la abertura corriente abajo de la cámara. Es en esta región donde el flujo de gas es controlado a una velocidad deseada y así la velocidad durante la formación de aerosol. Como se muestra esquemáticamente en la figura 1 , la unidad de suministro de medicamento 30 en el dispositivo generalmente incluye un substrato conductivo de calor 38 teniendo una superficie externa 40, una película 42 del medicamento a administrarse, formada sobre la superficie externa del substrato, y una fuente de calor 44 para calentar el substrato a una temperatura eficaz para vaporizar el medicamento. En la modalidad ilustrada, el substrato está en un bote cilindrico afilado cerrado en su extremo corriente arriba. Un material preferido para el substrato es acero inoxidable, el cual ha sido mostrado que es aceptable para la estabilidad del medicamento. La película de medicamento incluye el medicamento a administrarse en forma pura, o mezclarse con excipientes convenientes. Los medicamentos ejemplares convenientes para uso incluyen cualquier medicamento que puede ser vaporizado a una temperatura típicamente entre 250°-560°C. El medicamento es preferentemente uno que puede ser vaporizado con pocos o ningún producto de degradación de medicamento. Como ha sido reportado en varias solicitudes co-propietarias, muchas clases de medicamentos satisfactoriamente pueden ser vaporizadas con poca o nada de degradación, particularmente donde la capa de medicamento tiene un grosor de película seleccionado entre aproximadamente 0.01 y 10 µ??. La cantidad de medicamento presente es preferentemente suficiente para proporcionar una dosis terapéutica, aunque el dispositivo también puede ser usado para concentrar una dosis terapéutica por dosificación múltiple. El área total del substrato sobre el cual la película es aplicada puede ser ajustada de acuerdo con lo anterior, de tal modo que la cantidad total de medicamento disponible para la formación de aerosol constituye una dosis terapéutica. Típicamente una vaporización menor a 0.5 segundos es permisible por la delgadez del revestimiento de medicamento. Esencialmente, la naturaleza delgada del revestimiento de medicamento expone una fracción grande del compuesto caliente al flujo de aire, causando casi la vaporización del compuesto entero y el enfriamiento en el aire antes de la degradación térmica. En el grosor de película usado en el dispositivo, las partículas de aerosol que tienen menos del 5% de productos de degradación, son producidas sobre un amplio rango de temperaturas máximas de substrato. La fuente de calor para vaporizar el medicamento puede ser un elemento de calor resistente, por ejemplo, el substrato por sí mismo, o cables resistentes colocados contra la superficie interior del substrato. Alternativamente, y como se muestra en la figura 1 , la fuente de calor 44 es un material químicamente reactivo que experimenta una reacción exotérmica en la impulsión, por ejemplo, por un elemento de calor o una chispa. En una modalidad particular mostrada, la impulsión es producida por una chispa suministrada al extremo corriente arriba del material químico, encendiendo una reacción exotérmica que se extiende en una dirección corriente abajo a corriente arriba dentro de la unidad de suministro de medicamento, es decir, en la dirección opuesta al flujo de gas dentro de la cámara durante la formación de aerosol. Un material químico ejemplar incluye una mezcla de Zr y Mo03, en una proporción de peso de aproximadamente el 75%:25%. La mezcla puede contener aglutinantes, tales como alcohol de polivinilo o nitroceluiosa, y un iniciador que comprende aditivos como boro y KCI03, para controlar la reacción. En cualquier caso, y como es mencionado anteriormente, el material debería ser formulado para producir un completo calentamiento sobre la superficie de substrato en un periodo de 2 seg o menos, preferentemente en el rango 1 0-500 mseg. Una temperatura máxima ejemplar de la superficie de la unidad de suministro de medicamento es 375° C. La temperatura puede ser mod ificada por cambios en la formulación de combustible. Debido a q ue las altas purezas de med icamento son obtenidas a temperaturas más altas q ue aq uellas necesarias para la vaporización completa, puede haber una ventana g rande dentro de la cual la dosis emitida y la pureza del aerosol son tanto altas como consistentes. Como es notado arri ba, el interruptor de impulsión 36 en el dispositivo es d iseñado para impulsar la unidad de sumin istro de med icamento en relación con el flujo de aire por la cámara de dispositivo, tal q ue la unidad de sumi nistro de med i camento prod uce vapor de med icamento cuando la velocidad de flujo de aire por la cámara es suficiente para producir partículas de aerosol del tamaño deseado. En una modalidad general , descrita abajo en lo que concierne a las Fig uras 6A-6C, el interruptor es controlado por el flujo de aire por la cámara, tal que la unidad de suministro de med icamento es activada cuando (o solamente antes o después) la velocidad de flujo de aire en el d ispositivo alcanza su velocidad deseada . Alternativamente, el interruptor puede ser activado por el usuario, permitiendo al usuario iniciar la formación de vapor de medicamento a medida que el aire es extraído dentro del dispositivo. En la última modalidad , el dispositivo puede proporcionar una señal , como un tono audible, al usuario, cuando la velocidad deseada de fl ujo de aire por el d ispositivo se alcanza.

En la siguiente descripción de control de flujo de gas por el dispositivo, será asumido que el gas siendo extraído por el dispositivo es aire extraído por la toma de aliento del usuario. Sin embargo, será apreciado que el gas, o por lo tanto una porción, puede ser suministrado por un cartucho separado de gas o fuente, como un C02 o fuente de gas de nitrógeno. Un gas inerte o anti-oxidante puede ser deseable, por ejemplo, en la vaporización de un medicamento que es lábil a interrupción oxidativa a temperatura elevada, es decir durante la vaporización. En este caso, "el gas" aspirado por el usuario puede ser una combinación de un gas puro suministrado por la región de condensación, y el aire extraído por el usuario corriente abajo de la región de condensación, o puede ser gas solamente puro. En la modalidad mostrada en la figura 1 , el flujo de aire entre los extremos corriente arriba y corriente abajo del dispositivo es controlado por ambas válvulas de flujo de gas 34, que controla el flujo de aire en la abertura corriente arriba del dispositivo, y de ahí por la región de condensación de la cámara, y una válvula de desviación 46 localizada adyacente al extremo corriente abajo del dispositivo. La válvula de desviación coopera con la válvula de control de gas para controlar el flujo por la región de condensación de la cámara así como también la cantidad total de aire siendo extraída por el dispositivo. En particular, y como es visto en el diagrama de flujo de aire en la figura 2A, el flujo de aire total volumétrico por el dispositivo, indicado en I, es la suma de la velocidad de flujo de aire volumétrica P por la válvula 34, y la velocidad de flujo de aire volumétrica B por la válvula de desviación. La válvula 34 actúa para limitar aire extraído dentro del dispositivo a un nivel preseleccionado P, por ejemplo, 15 L/minuto, correspondiente a la velocidad de flujo de aire seleccionada para producir partículas de aerosol de un tamaño seleccionado. Una vez que este nivel de flujo de aire seleccionado se alcanza, el aire adicional extraído dentro del dispositivo crea una gota de presión a través de la válvula 46 que entonces acomoda el flujo de aire por la válvula dentro del extremo corriente abajo del dispositivo adyacente a la boca del usuario. Así, el usuario detecta un aliento completo siendo extraído, con las dos válvulas distribuyendo el flujo de aire total y entre la velocidad de flujo de aire deseada P y la velocidad de flujo de aire de desviación B. La figura 2A también indica el cronometraje del calentamiento para la unidad de suministro de medicamento, en donde el tiempo de calentamiento es definido como el tiempo durante el cual calor suficiente se aplica a la sustancia de medicamento para causar una rápida vaporización del medicamento. Como es visto aquí, el tiempo de calentamiento, indicado por el rectángulo rayado, es destinado para ocurrir dentro del periodo que el flujo de aire P está a la velocidad de flujo de aire deseada, por ejemplo, dentro del periodo de tiempo indicado en puntos a y b en la figura. Puede ser apreciado que si un usuario extrae más o menos aliento, la diferencia en la velocidad de flujo de aire es acomodada por cambios en B, con P permaneciendo constante mientras I es mayor que P. La figura 2B muestra el mismo efecto de distribución gas, pero trazado como una serie de perfiles de flujo durante cinco periodos de tiempo diferentes durante la operación del dispositivo. Como es visto aquí, la velocidad de flujo de gas por la región de condensación en el dispositivo, indicada en P en la figura, permanece relativamente constante, mientras que la velocidad total de flujo de gas, indicada en I aumenta durante los cuatro primeros intervalos de tiempo, luego disminuye. La velocidad lineal de flujo de aire durante la vaporización de medicamento afecta el tamaño de partícula de las partículas de aerosol producidas por condensación de vapor, con el flujo de aire más rápido diluyendo el vapor tal que se condensa en pequeñas partículas. En otras palabras la distribución del tamaño de partícula del aerosol es determinada por la concentración del vapor compuesto durante la condensación. Esta concentración de vapor, a su vez, es determinada por el grado al cual el flujo de aire sobre la superficie del substrato caliente diluye el vapor desarrollado. Como se muestra en la Figura 4A abajo, el tamaño de partícula (MMAD) permanece dentro de un rango aceptable (1 -3.5 micrones) a velocidades de flujo de aire de 7 L/minuto a 28 L/minuto por el producto de medicamento. Para alcanzar partículas más pequeñas o más grandes, la velocidad de gas por la región de condensación de la cámara puede ser cambiada al (i) modificar la válvula de control de flujo de gas para aumentar o disminuir P, y/o (ii) modificar el área transversal de la región de condensación de cámara para aumentar o disminuir la velocidad lineal de gas para una velocidad de flujo volumétrica, dada.

La figura 4B muestra la fracción de deposición alveolar de partículas de aerosol como una función de tamaño de partícula. Como es visto, la deposición máxima en los pulmones ocurre en cualquiera de dos rangos de tamaño: 1 -3.5 µ?? o 20-100 nm. Por lo tanto, donde el dispositivo es empleado para suministro de medicamento por inhalación, la velocidad de flujo de gas seleccionada en el dispositivo de una geometría dada es tal para alcanzar los tamaños de partícula de aerosol en uno de estos dos rangos de tamaño. Un experto en la técnica apreciará como los cambios en la velocidad de flujo de gas, para efectuar tamaños de partícula deseados, pueden ser alcanzados por manipulación de la velocidad de flujo de gas volumétrica, el diseño de la válvula y características, el área transversal de la región de condensación del dispositivo, y, particularmente donde pequeñas partículas son deseadas, la colocación de barreras dentro de la cámara capaces de producir turbulencia que aumenta el efecto de dilución de gas fluyendo por el vapor de medicamento caliente. La figura 3 es una vista despiezada de dispositivo 20 ilustrado en la figura 1 . Aquí el cuerpo del dispositivo, indicado en 22, es formado de dos miembros de plástico moldeados 48, 50 que son sellados juntos de manera convencional. Las válvulas de desviación 46 son diseñadas para ser colocadas en cualquier lado de una región de extremo corriente abajo 52 del dispositivo, cuando los dos miembros de cuerpo son sellados juntos. El miembro 48 incluye una entrada de aire 56 por la cual el aire se extrae dentro de la cámara de dispositivo adyacente al extremo corriente arriba del dispositivo 54.

La unidad de suministro de medicamento, la válvula de toma de aire, y el interruptor de impulsión en el dispositivo se incorporan dentro de un solo ensamble 58. Las partes del ensamble que son visibles son el substrato revestido 38, válvula de control de gas 34, alojamiento de batería 36 y una orejeta (interruptor activado por usuario) 60 que se extiende por una abertura en el extremo corriente arriba del cuerpo de dispositivo en el dispositivo ensamblado. Un reborde externo 62 en el ensamble es diseñado para caber en una ranura 64 formada sobre la pared interior de cada miembro, dividiendo la cámara en secciones de cámara corriente arriba y corriente abajo 66, 68, respectivamente. El reborde tiene aberturas, tal como la abertura 70, formadas sobre sus lados opuestos como se muestra, con cada abertura que circuitada por una válvula de flujo de gas, tal como la válvula 34, para regular la velocidad de flujo de aire a través de las válvulas. Así, cuando el aire se extrae dentro del dispositivo por el usuario, con la boca del usuario en el extremo del dispositivo corriente arriba, el aire se extrae dentro del dispositivo por la toma 56 y en sección 66. La válvula 34 entonces regula el flujo de aire entre las dos secciones de cámara, como será descrito abajo con referencia a las Figuras 5A-5F, para limitar el flujo de aire a través del dispositivo de suministro de medicamento a la velocidad de flujo de aire deseada P. Regresando a varias modalidades de válvulas de flujo de gas convenientes para la invención, la figura 5A muestra una válvula de paraguas 70. Esta válvula es un miembro de hule de durómetro bajo 71 que se dobla fuera del camino para permitir al aire entrar cuando la diferencia en presión dentro y fuera de la vía respiratoria (entre las secciones de cámara corriente arriba y corriente abajo). Esta válvula así funciona para "abrir" en respuesta a un diferencial de presión de aire a través de la válvula, y es construida de modo que la válvula limita el flujo de aire a la velocidad de flujo de aire deseada en el dispositivo. La figura 5B ilustra una válvula de caña 72 que incluye dos piezas de hule de durómetro bajo 74 que son mantenidas unidas por un miembro de desviación 76 (tal como un resorte). Cuando la presión de aire a través de las dos secciones de cámara alcanza un diferencial seleccionado, las dos piezas de hule se alejan para crear una abertura para que el aire pueda fluir en la vía respiratoria. Como la válvula 70, esta válvula así funciona para "abrir" en respuesta a un diferencial de presión de aire a través de la válvula, y es construida de modo que la válvula limita el flujo de aire a la velocidad de flujo de aire deseada en el dispositivo. Las figuras 5C y 5D ilustran una válvula 80 que se dobla en respuesta a un diferencial de presión a través de las secciones de cámara para dejar al aire en la vía respiratoria. Específicamente, la figura 5C ilustra esta válvula en una posición ampliada cerrada que no permite ningún aire en la vía respiratoria. Una porción final de la válvula rígidamente es atada a un lado de una abertura de válvula 84, con el lado opuesto de la válvula terminando contra el lado de una abertura de entrada de aire 85. Cuando la diferencia en presión entre el interior y exterior de la vía respiratoria pasa un nivel de umbral, la válvula 80 se curva en su centro, y gira hacia la vía respiratoria sobre la porción que queda rígidamente atada a la vía respiratoria, como se muestra en la figura 5D, creando que la vía respiratoria cree un orificio para que el aire fluya por la abertura de válvula. En construcción, las capas de doblamiento inferiores 86 son formadas de material de placa de polímero flexible, mientras las capas superiores cortas en 88 son formadas de un material de polímero inflexible. También como se muestra, la válvula puede incluir contactos eléctricos, tal como el contacto 90, que son traídos en una configuración de circuito cerrado cuando la válvula es movida a su condición abierta, deforme. Como las dos válvulas de arriba, la válvula 80 funciona para "abrirse" en respuesta a una presión de aire diferencial a través de la válvula, y es construida de modo que en la condición abierta, la válvula limita el flujo de aire a la velocidad de flujo de aire deseada en el dispositivo. El interruptor eléctrico en la válvula puede servir como un miembro de conmutación del interruptor de impulsión, de modo que la abertura de la válvula también actúa para impulsar la unidad de suministro de medicamento. La presente invención contempla una válvula de control de gas que incluye un interruptor eléctrico que es movido de una condición abierta a una cerrada, cuando la válvula es movida a una condición que admite el flujo de aire a la velocidad seleccionada deseada. Las figuras 5E y 5F ilustran una válvula 92 que se mueve de una condición abierta hacia una parcialmente cerrada a medida que el aire se extrae dentro del dispositivo. La válvula incluye una abertura curva protegida 94 teniendo una sección transversal de arco generalmente circular. Una tapa de válvula deformable 96 atada como se muestra en la parte superior de la válvula es diseñada para moverse hacia la abertura 94 a medida que el diferencial de presión a través de la válvula aumenta, cerrando eficazmente una porción de la abertura de válvula a medida que el diferencia de aire aumenta. La deformación de la tapa, en respuesta a un diferencial de presión de aire a través de la válvula, es tal para mantener la velocidad de flujo de aire deseada P por la válvula considerablemente independiente del diferencial de presión a través de la válvula. La válvula se diferencia de aquello descrito arriba en que la válvula está ¡nicialmente en una condición abierta, y se mueve cada vez más hacia una condición cerrada a medida que el diferencial de presión a través de la válvula aumenta. Será apreciado que la válvula de desviación en el dispositivo puede tener la misma construcción general que una de las válvulas observadas arriba, en particular aquellas válvulas que son diseñadas para abrirse cuando un diferencial de presión es aplicado a través de la válvula. Las válvulas de control de gas y de desviación son diseñadas de modo que el diferencial de presión inicial a través de las válvulas, cuando el usuario comienza a extraer aire en el dispositivo, es eficaz para primero establecer la velocidad de flujo deseada P por la región de condensación en el dispositivo. Una vez que esta velocidad de flujo es establecida, la velocidad de flujo adicional B aplicada por el usuario es eficaz para "abrir" la válvula de desviación para permitir el flujo de aire de desviación en el dispositivo. Ya que el aire está siendo extraído por el dispositivo a lo largo de ambos caminos de flujo de aire, el usuario es inconsciente de la bifurcación de flujo de aire que ocurre. Los Interruptores de impulsión ejemplares y la circuitería asociada conveniente para su uso en la invención son ilustrados en las Figuras 6A-6C. La figura 6A ilustra un circuito 1 00 teniendo un interruptor accionador 98 que es conectado entre una fuente de voltaje 99 y el microregulador 102. El interruptor accionador puede ser un interruptor impulsado por válvula, como arriba, o un interruptor activado por usuario q ue se activa durante la toma de aire. Cuando el interruptor accionador se abre, el microregulador ya no recibe voltaje de la fuente de voltaje. En consecuencia el microregulador detecta el evento de accionamiento, y comienza a medir (por ejemplo, comienza un temporizador) el tiempo que el evento de accionamiento dura. Si este evento de accionamiento dura al menos el periodo de tiempo de umbral tth, el microregulador cierra un segundo interruptor 104 para un intervalo de tiempo de impulsión tp. Este cierre causa el flujo de corriente de la fuente de voltaje a un resistor 106 que es eficaz para ya sea calentar el substrato de medicamento por calentamiento resistente o iniciar por calor una reacción exotérmica en la unidad de suministro de medicamento, mostrada en 108. La figura 6B ilustra otro circuito 1 10 q ue puede ser usado para impulsar la unidad de suministro de medicamento, conforme a la invención. Este circuito es similar al circuito 100, pero este funciona para pasar una carga de un condensador 1 12 al substrato 1 08. El condensador típicamente es cargado por la fuente de voltaje 99. El microregulador 102 cierra el interruptor normalmente abierto 1 13 ' cuando este descubre que el interruptor 98 ha permanecido abierto por un periodo de tiempo de umbral. El interruptor de cierre 1 13 transfiere la carga de condensador 1 12 a tierra por el substrato. La carga transferida es usada ya sea para calentar el substrato resistentemente, o iniciar una reacción exotérmica en la unidad de suministro de medicamento como arriba. Otro interruptor de impulsión ejemplar es ilustrado en 1 14 en la figura 6C. Este interruptor tiene un componente activado por usuario, el cual alista el interruptor para corto uso antes de utilizarse, por ejemplo, un componente sensible de flujo de aire que activa la unidad de suministro de medicamento cuando la velocidad de flujo de aire deseada se alcanza. El componente activado por usuario es un interruptor de orejeta 1 6 que es activado cuando el usuario tira una orejeta (la orejeta 60 en el dispositivo ilustrado en la figura 3). Cuando el interruptor 1 16 está cerrado, la fuente de voltaje 1 18 es conectada a un termistor 122 que es entonces calentado a una temperatura arriba del ambiente. El termistor es conectado a un comparador de voltaje 120, tal como un comparador Seiko S-8143 disponible de Seiko. El comparador funciona para medir la salida de voltaje termistor en un momento poco después de que el interruptor de usuario se activa. Cuando un usuario comienza entonces a extraer aire a través del termistor, el flujo de aire hace que el termistor se enfríe, generando una salida de voltaje diferente (por el termistor). Cuando la diferencia en estos voltajes alcanzan un umbral predeterminado, el comparador señala un interruptor en estado sólido 124 para cerrarse, produciendo el flujo de corriente a la unidad de suministro de medicamento 108 de la fuente de voltaje 1 18, y la activación de la unidad. El calentamiento del termistor y el umbral comparador se ajustan tal que el interruptor 124 está cerrado cuando la velocidad de flujo de aire por el dispositivo alcanza una velocidad de flujo de aire deseada. Las series de reproducciones fotográficas en las Figuras 7A-7D ilustran la secuencia de tiempo de producción de medicamento condensado durante la operación del dispositivo de la invención. En el tiempo 0 (la figura 7A) cuando la unidad de suministro de medicamento primero es impulsada, el flujo de aire es establecido a través de la superficie del substrato, pero ningún vapor aún ha sido formado. En 50 mseg (la figura 7B), alguna formación condensada puede ser observada corriente abajo del substrato. La cantidad de condensado siendo formado aumenta hasta aproximadamente 200 mseg, pero todavía siendo formado en 500 mseg, aunque la mayoría de condensado haya sido formado en los 500 primeros mseg. Las figuras 8A-8C ilustran modalidades de dispositivo alternativo para distribuir el flujo de aire por el dispositivo durante la operación. En la figura 8A, un dispositivo 126 incluye una abertura corriente arriba 130 que contiene un sensor de flujo de aire 132, tal como el termistor descrito arriba, que es sensible al flujo de aire por la abertura. El flujo de aire extraído dentro de una cámara central 134 por el usuario a través de la abertura 130 es controla, para alcanzar una velocidad de flujo seleccionada, por la(s) válvula(s) de control de flujo de gas 1 38. El flujo de aire en exceso es desviado a la región del extremo corriente abajo de la cámara vía un canal de desviación 136 extendiéndose entre los extremos corriente arriba y corriente abajo del dispositivo, y comunicándose con la cámara central 134 por una válvula 127. El orificio es dimensionado de manera que la extracción de aire en el dispositivo crea un diferencial de presión inicial a través de la válvula 138, de modo que el flujo de aire por la cámara central alcanza la velocidad de flujo de aire deseada, con el aire en exceso siendo desviado por el orificio de desviación. Un dispositivo 142 mostrado en la figura 8B tiene una configuración de flujo de aire similar, pero a diferencia del dispositivo 126 tiene sólo una válvula 143 que funciona para admitir el aire en una cámara central 144 hasta que una velocidad de flujo de aire deseada sea alcanzada, luego desviar el aire en exceso a un canal de desviación 145 que se comunica con el extremo corriente abajo de la cámara central por y el orificio como se muestra. En la modalidad mostrada en la figura 8C, e indicada en 146, el aire es extraído dentro del extremo de corriente arriba de la cámara central 148 por un orificio corriente arriba 149, y se extrae dentro del extremo corriente debajo de la cámara por un orificio de desviación 150. Los dos orificios son dimensionados de modo que el aire extraído dentro del dispositivo por el usuario se distribuye a una proporción predeterminada, correspondiendo aproximadamente a la proporción deseada de P/B (observar figura 2A) para una toma de aliento normal. Será apreciado a partir de lo anterior que la válvula de control de gas en el dispositivo, y/o la válvula de desviación pueden incluir una válvula que tiene un elemento de control de gas activo, o puede ser un orificio dimensionado para admitir el gas a una velocidad de flujo de gas deseada, bajo condiciones de diferencial de presión de gas seleccionado. A partir de lo anterior, puede ser apreciado como varios objetos y rasgos de la invención han sido satisfechos. Para el uso en la inhalación de medicamento, el dispositivo reproduciblemente produce partículas teniendo tamaños MMAD seleccionados en ya sea el rango de 1 -3.5 µ??, o en el rango de 10-100 nm, logrados al controlar las velocidades de flujo de aire por el dispositivo y cronometraje de flujo de aire en lo que concierne a la producción de vapor. A causa de la rápida producción de vapor, y donde sea necesario, debido al grosor de la película de medicamento, las partículas de condensación son considerablemente puras, es decir, libres de productos de degradación. El dispositivo es simple de funcionar, requiriendo poca o ninguna práctica por el usuario para alcanzar el suministro de aerosol deseado, y relativamente simple en la construcción y la operación.

Aunque la invención haya sido descrita con referencia modalidades particulares, será apreciado que varios cambios modificaciones pueden hacerse sin apartarse de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un dispositivo para suministrar un medicamento por inhalación o nasalmente, comprendiendo a) un cuerpo que define una cámara de flujo directo Interior que tiene aberturas de cámara corriente arriba y corriente abajo, b) una unidad de suministro de medicamento contenida en de dicha cámara para la producción, en la impulsión, de un vapor de medicamento caliente en una región de condensación de la cámara adyacente al substrato y entre las aberturas de cámara corriente arriba y corriente abajo, en donde el gas que fluye por dicha región de cámara a una velocidad de flujo de gas seleccionada es eficaz para condensar el vapor de medicamento producido por dicha unidad para formar partículas de condensación de medicamento que tienen un tamaño de partícula MMAD seleccionado, c) una válvula de control de flujo de gas dispuesta corriente arriba de dicha unidad para limitar la velocidad de flujo de gas por dicha región de condensación a dicha velocidad de flujo de gas seleccionada, a medida que el gas fluye por dicha cámara, y d) un interruptor de impulsión para impulsar dicha unidad, tal que dicha unidad produce vapor con la velocidad de flujo de gas por dicha cámara controlada a dicha velocidad de flujo seleccionada. 2. El dispositivo según la reivindicación 1 , para uso en el suministro de un medicamento por inhalación, caracterizado porque dicha cámara es diseñada para flujo de aire considerablemente laminar en de dicha cámara, la velocidad de flujo de aire seleccionada está en el rango de 4-50 L/minuto y las partículas de condensación producidas por la condensación de vapor de medicamento están en la rango de 1 -3.5 µ?? MMAD. 3. El dispositivo según la reivindicación 1 , para uso en el suministro de un medicamento por inhalación, caracterizado porque la válvula de control de flujo de gas es diseñada para producir una velocidad de flujo gas seleccionada, eficaz para producir partículas de aerosol en el rango de tamaño de 20-100 nm. 4. El dispositivo según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicha válvula de flujo de gas es diseñada para limitar la velocidad de flujo de aire por dicha cámara, a medida que el usuario extrae aire por la cámara por la boca. 5. El dispositivo según la reivindicación 4, caracterizado porque la válvula de flujo de gas incluye un puerto de entrada que se comunica con dicha cámara, y una tapa deformable adaptada para desviar el flujo de aire lejos de dicho puerto cada vez más, con caída de presión creciente a través de la válvula. 6. El dispositivo según la reivindicación 4, caracterizado porque dicha válvula de flujo de gas incluye dicho interruptor de impulsión, con el movimiento de válvula en respuesta a un diferencial de presión de aire a través de la válvula que se impulsa para cerrar dicho interruptor. 7. El dispositivo según la reivindicación 4, caracterizado porque dicha válvula de flujo de gas incluye un orificio diseñado para limitar la velocidad de flujo de aire en dicha cámara. 8. El dispositivo según la reivindicación 4, que además incluye una válvula de desviación que se comunica con la cámara corriente abajo de dicha unidad para desviar la disminución en el flujo de aire producido por dicha válvula de control de flujo de gas, a medida que el usuario extrae aire en de dicha cámara. 9. El dispositivo según la reivindicación 1 , caracterizado porque el interruptor de impulsión incluye un termistor que es sensible a los efectos disipadores de calor de flujo de aire por la cámara para activar dicha unidad de suministro de medicamento. 10. El dispositivo según la reivindicación 9, además incluye un interruptor activado por un usuario cuya impulsión es eficaz para calentar dicho termistor, antes de la impulsión por el termistor de la unidad de suministro de medicamento. 1 1. El dispositivo según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho interruptor de impulsión es eficaz para activar dicha unidad de suministro de medicamento antes de que la velocidad de flujo de gas seleccionada sea alcanzada, tal que el vapor es producido por dicha unidad en dicha cámara cuando dicha velocidad de flujo de gas seleccionada se alcanza. 12. El dispositivo según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho interruptor de impulsión es eficaz para activar dicha unidad de suministro de medicamento cuando la velocidad de flujo de gas seleccionada se alcanza. 13. El dispositivo según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicha unidad de suministro de medicamento incluye i. un substrato conductor de calor que tiene una superficie externa, ii. una película de medicamento formada sobre dicha superficie de substrato, y iíi. una fuente de calor para calentar el substrato a una temperatura eficaz para vaporizar dicho medicamento. 14. El dispositivo según la reivindicación 13, caracterizado porque dicha unidad de suministro de medicamento es eficaz para vaporizar la película de medicamento, después de la impulsión, dentro de un periodo menor a 1 segundo. 15. El dispositivo según la reivindicación 14, caracterizado porque dicha unidad de suministro de medicamento es eficaz para vaporizar la película de medicamento, después de la impulsión, dentro de un periodo menor a 0.5 segundos.