SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR DIFUSIÓN CONTROLADA DE MATRIZ DE FLUOROSILOXANO
Campo de la invención: La presente invención se relaciona con copolíme-ros útiles en la fabricación de sistemas de administración de fármacos por difusión controlada de matriz. Más concretamente, la presente invención se relaciona con sistemas de administración de fármacos por difusión controlada de matriz pro-ducidos usando uno o más polímeros de siloxano con cadena lateral fluorada. Antecedentes de la invención: La administración convencional de fármacos que conlleva una dosificación periódica frecuente no es ideal o práctica en muchos casos. Por ejemplo, con fármacos más tóxicos, la dosificación convencional periódica puede dar lugar a elevados niveles iniciales de fármaco en el momento de la dosificación, seguidos de bajos niveles de fármacos entre dosis, con frecuencia por debajo de los niveles de valor tera-péutico. De igual modo, la dosificación convencional periódica puede no ser práctica o terapéuticamente efectiva en determinados casos, tales como con terapias farmacéuticas que se dirigen al interior del ojo o al cerebro, debido a las barreras sanguíneas del interior del ojo y del cerebro. Durante los dos últimas décadas, se han hecho avances significativos en el diseño de sistemas de administración de fármacos de liberación controlada. Dichos avances han sido realizados en un intento de superar algunos de los inconvenientes de la administración de fármacos indicados an-teriormente. En general, los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada incluyen tanto sistemas de administración mantenida de fármacos, diseñados para administrar un fármaco durante un período predeterminado de tiempo como sistemas de administración dirigida de fármacos, diseña-dos para administrar un fármaco en un área u órgano específico del cuerpo. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada mantenida y/o dirigida pueden variar considerablemente por el modo de liberación del fármaco de-ntro de tres categorías básicas de liberación controlada de fármacos. Las categorías básicas de liberación controlada de fármacos incluyen la liberación controlada por difusión, la liberación controlada por erosión química y la liberación controlada por activación con solventes. En un sistema de li-beración de fármacos de liberación controlada por difusión, un fármaco está rodeado por una barrera inerte y se difunde desde un reservorio interno, o un fármaco está disperso por todo un polímero y se difunde desde la matriz del polímero. En un sistema de administración de fármacos de liberación controlada por erosión química, un fármaco está uniformemente distribuido por todo un polímero biodegradable. El polímero biodegradable está diseñado para degradarse como resultado de la hidrólisis para liberar entonces uniformemente el fármaco. En un sistema de administración de fármacos de liberación controlada por activación con solventes, un fármaco está inmovilizado sobre polímeros dentro de un sistema de liberación de fármacos. Tras la activación con solventes, el polímero sensible a solventes se degrada o se hincha para liberar el fármaco. Desafortunadamente, los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada no proporcionan hasta la fecha un medio mediante el cual se pueda manipular y controlar la velocidad de liberación del fármaco de los sistemas de administración controlada de fármacos para fármacos específicos en una amplia variedad de fármacos . Debido a los inconvenientes citados de los sistemas actuales de administración de fármacos de liberación controlada, se necesitan sistemas de administración de fármacos de liberación controlada que permitan la manipulación y el control de las velocidades de liberación del fármaco depen-diendo del fármaco que se ha de administrar, de la localización de la administración, del fin de la administración y/o de los requerimientos terapéuticos del paciente individual. Compendio de la invención: Los nuevos sistemas de administración de fármacos por difusión controlada de matriz de la presente invención, producidos por polimerización de uno o más monómeros de si-loxano con cadena lateral fluorada, permiten la manipulación y el control de las velocidades de liberación del fármaco de-pendiendo del fármaco que se ha de administrar, de la localización de la administración, del fin de la administración y/o de los requerimientos terapéuticos del paciente individual . Son nuevos monómeros útiles en la producción de los sistemas de administración de fármacos por difusión controlada de ma-triz en cuestión los polidimetilsiloxanos rematados con meta-crilato que poseen al menos una cadena lateral perfluorada. La cadena lateral perfluorada contiene una funcionalidad -CF2-H terminal. La funcionalidad -CF2-H de la cadena lateral es extremadamente versátil para aplicaciones de administra-ción de fármacos de difusión controlada de matriz. El peso molecular y el grado de fluoro-substitución pueden variar y los monómeros de fluorosiloxano pueden copolimerizarse con una amplia variedad de monómeros. Dicha variabilidad permite el diseño de materiales que poseen una amplia gama de carac-terísticas o propiedades físicas deseables. Al mismo tiempo, la funcionalidad -CF2-H terminal proporciona mejores características de solubilidad. Las mejores características de solubilidad permiten una mayor solubilidad del monómero de fluo-rosiloxano con una amplia gama de monómeros hidrofílicos y fármacos que contienen grupos que se unen a hidrógeno. Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar sistemas de administración de fármacos por difusión controlada de matriz biocompatibles. Otro objeto de la presente invención es propor-cionar sistemas de administración de fármacos por difusión controlada de matriz que permitan la manipulación y el control de las velocidades de liberación del fármaco. Otro objeto de la presente invención es propor-cionar sistemas de administración de fármacos por difusión controlada de matriz que permitan la manipulación y el control de las velocidades de liberación del fármaco dependiendo del fármaco que se ha de administrar. Otro objeto de la presente invención es propor-cionar sistemas de administración de fármacos por difusión controlada de matriz que permitan la manipulación y el control de las velocidades de liberación del fármaco dependiendo de la localización de administración dentro del organismo. Otro objeto de la presente invención es propor-cionar sistemas de administración de fármacos por difusión controlada de matriz que permitan la manipulación y el control de las velocidades de liberación del fármaco dependiendo del fin de la administración del fármaco. Aún otro objeto de la presente invención es pro-porcionar sistemas de administración de fármacos por difusión controlada de matriz que permitan la manipulación y el control de las velocidades de liberación del fármaco dependiendo de los requerimientos terapéuticos del paciente individual . Estos y otros objetivos y ventajas de la presente invención, algunos de los cuales están específicamente descritos y otros no, resultarán evidentes gracias a la descripción detallada y a las reivindicaciones que se dan a continuación.
Descripción detallada de la invención: La presente invención se relaciona con nuevos mo-nómeros de fluorosiloxano útiles en la fabricación de nuevos sistemas de administración de fármacos por difusión controlada de matriz. Los sistemas de administración de fármacos por difusión controlada de matriz en cuestión permiten la manipulación y el control de las velocidades de liberación, que pueden basarse en el fármaco que se ha de administrar, en la localización de la administración, en el fin de la administración y/o en los requerimientos terapéuticos del paciente individual . Los nuevos monómeros de fluorosiloxano de la presente invención son polidimetilsiloxanos rematados con meta-crilato que poseen al menos una cadena lateral perfluorada. La cadena lateral perfluorada contiene una funcionalidad -CF2-H terminal que es extremadamente versátil para aplicaciones de administración de fármacos. Los monómeros de fluorosiloxano de la presente invención están generalmente representados por la siguiente Fórmula 1 :
H Fórmula 1 donde los grupos ¾_ pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados entre el grupo consistente en alquilo Ci-7/ tal como, por ejemplo, aunque sin limitación, metilo, propilo o butilo, pero preferiblemente metilo para una mayor biocompa-tibilidad, y arilo Cs_10, tal como, por ejemplo, aunque sin limitación, fenilo; el grupo 2 es un alquileno Ci-7, tal co-mo, por ejemplo, aunque sin limitación, metileno, etileno o heptileno, pero preferiblemente propileno; x es un número natural menor de 26; p y q pueden ser números naturales iguales o diferentes menores de 100, y z es un número natural menor de 11. Los monómeros de siloxano con cadena lateral fluorada de la presente invención pueden ser sintetizados según se representa en el siguiente Esquema 1 :
q = 10, 25 y 40; p + q = 100
Esquema 1 Síntesis de fluorosiloxano rematado en extremo con metacrilato Se pueden combinar uno o más monómeros de siloxa-no con cadena lateral fluorada de la presente invención, producidos como se ha descrito anteriormente, con uno o más agentes farmacéuticamente activos y polimerizarlos y/o copo-1imerizarlos con otros monómeros. Controlando la concentración del esqueleto de siloxano hidrofóbico, la cola polar -CF2-H y cualquier comonómero, si se usa, se alcanza un equilibrio hidrofóbico/hidrofílico particular de características o propiedades . El equilibrio hidrofóbico/hidrofílico de características puede ser igualmente manipulado para conseguir la velocidad deseada de liberación del fármaco. Se puede determinar la velocidad deseada de liberación del fármaco en base al fármaco que se ha de administrar, a la localización de la administración, al fin de la administración y/o a los requerimientos terapéuticos del paciente individual. El equilibrio hidrofóbico/hidrofílico de características dicta la solubilidad del fármaco y es un factor primario que controla la velocidad de liberación del fármaco. En algunos casos, se puede usar la cola polar -CF2-H para los enlaces de hidrógeno con fármacos que contienen grupos polares, para reducir la velocidad de liberación del fármaco. Como agentes farmacéuticamente activos o fármacos útiles en el sistema de administración de fármacos por difu-sión controlada de matriz de la presente invención, se incluyen, por ejemplo, aunque sin limitación, agentes anti-glaucoma, tales como, por ejemplo, aunque sin limitación, los beta-bloqueantes maleato de timolol, betaxolol y metiprano-lol; mitóticos tales como, por ejemplo, pilocarpina, cloruro de acetilcolina, isofluorofato, bromuro de demacario, yoduro de ecotiofato, yoduro de fosfolina, carbacol y fisostigmina epinefrina y sales, tales como, por ejemplo, aunque sin limitación, clorhidrato de dipivefrina, diclorfenamida, acetazo-lamida y metazolamida; agentes anti-catarata y anti-retinopatía diabética, tales como, por ejemplo, aunque sin limitación, los inhibidores de la aldosa reductasa tolrestat, lisinopril, enalapril y estatil; agentes entrecruzantes tiol; agentes anticancerosos, tales como, por ejemplo, aunque sin limitación, ácido retinoico, metotrexato, adriamicina, bleo-micina, triamcinolina, mitomicina, cisplatino, vincristina, vinblastina, actinomicina-D, ara-c, bisantreno, citoxano activado, melfalán, mitramicina, procarbazina y tamoxifeno; in-munomodulares ; agentes anticoagulantes, tales como, por ejem-pío, aunque sin limitación, activador del plaminogeno de los tejidos, urokinasa y estreptokinasa; agentes anti-lesión ti-sular, tales como, por ejemplo, aunque sin limitación, super-óxido dismutasa; proteínas y ácidos nucleicos, tales como, por ejemplo, aunque sin limitación, anticuerpos mono- y poli-clónales, enzimas, hormonas proteicas y genes, fragmentos de genes y plásmidos; esteroides, particularmente agentes antiinflamatorios o antifibrosos, tales como, por ejemplo, aunque sin limitación, loteprednol, etabonato, cortisona, hidrocor-tisona, prednisolona, prednisona, dexametasona, compuestos de tipo progesterona, medrisona (HMS) y fluorometolona; agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como, por ejemplo, aunque sin limitación, ketorolaco trometamina, diclofenaco sódico y suprofeno; antibióticos, tales como, por ejemplo, aunque sin limitación, loridina (cefaloridina) , cloranfeni-col, clindamicina, amikacina, tobramicina, meticilina, linco-micina, oxicilina, penicilina, anfotericina B, polimixina B, la familia de las cefalosporinas , ampicilina, bacitracina, carbenicilina, cefalotina, colistina, eritromicina, estreptomicina, neomicina, sulfacetamida, vancomicina, nitrato de plata, sulfisoxazol diolamina y tetraciclina; otros antipatógenos, incluyendo agentes antivíricos, tales como, por ejemplo, aunque sin limitación, idoxuridina, trifluorouridina, vidarabina (adeninarabinósido) , aciclovir (acicloguanosina) , pirimetamina, trisulfapirimidina-2 , clindamicina, nistatina, flucitosina, natamicina y miconazol; derivados de piperazina, tales como, por ejemplo, aunque sin limitación, dietilcarba-mazina, y agentes ciclopléj icos y midriáticos, tales como, por ejemplo, aunque sin limitación, atropina, ciclogel, esco-polamina, homatropina y midriacil.
Otros agentes farmacéuticos o fármacos incluyen anticolinérgicos, anticoagulantes, antifibrinoliticos , an-tihistamínicos , antipalúdicos, antitoxinas, agentes quelan-tes, hormonas, inmunosupresores , tromboliticos, vitaminas, sales, desensibilizadores, prostaglandinas, aminoácidos, me-tabolitos y antialergénicos . Como agentes farmacéuticos o fármacos de particular interés, se incluyen hidrocortisona (5-20 mcg/1 como nivel en plasma) , gentamicina (6-10 mcg/ml en suero) , 5-fluorouracilo (~30 mg/kg de peso corporal en suero) , sorbini-lo, interleukina-2 , fakan-a (un componente del glutatión) , tioloa-tiopronina, bendazac, ácido acetilsalicílico, trifluo-rotimidina, interferon (a, ß y y), inmunomodulares , como, por ejemplo, aunque sin limitación, linfokinas y monokinas, y factores de crecimiento. Como monómeros útiles para la copolimerización con los monómeros de siloxano con cadena lateral fluorada de la presente invención y uno o más agentes farmacéuticamente activos, se incluyen, por ejemplo y sin limitación, metacri-lato de metilo, N, N-dimetilacrilamida, acrilamida, N-metilacrilamida, metacrilato de 2-hidroxi-etilo, metacrilato de hidroxietoxietilo, metacrilato de hidroxidietoxietilo, metacrilato de metoxietilo, metacrilato de metoxietoxietilo, metacrilato de metoxidietoxi-etilo, metacrilato de po-li (etilenglicol) , metacrilato de metoxipoli (etilenglicol) , ácido metacrílico, metacrilato de sodio, metacrilato de gli-cerol, metacrilato de hidroxipropilo, N-vinilpirrolidiona y metacrilato de hidroxibutilo . Los sistemas de administración de fármacos por difusión controlada de matriz en cuestión de la presente invención producidos usando uno o más monómeros de siloxano con cadena lateral fluorada están descritos aún con mayor detalle en los ejemplos que se dan a continuación. EJEMPLO 1: Síntesis de poli (metilsiloxano al 25 por ciento molar) -co- (dimetilsiloxano al 75 por ciento molar) rematado con metacrilato ( 2D75D25H) Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 100 mi bajo nitrógeno seco D (371,9 g, 1,25 moles), D4H (100,4 g, 0,42 moles) y M2 (27,7 g, 0,7 moles). Se añadió ácido tri-fluorometanosulfónico (0,25 por ciento, 1,25 g, 8,3 mmol) como iniciador. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas con agitación vigorosa a temperatura ambiente. Se añadió entonces bicarbonato de sodio (10 g, 0,119 moles) y se agitó de nuevo la mezcla de reacción durante 24 horas. Se filtró la solución resultante a través de un filtro de Teflon™ de 0,3 µ (E.I. DuPont de Nemours & Co., ilmington, Delaware) . Se purificó la solución filtrada a vacío y se puso a vacío (>0,1 mm Hg) a 50° Celsius para eliminar los cíclicos de silicona no reaccionados . El siloxano funcionalizado con hidruro de silicona resultante era un fluido viscoso transparente. Rendimiento: 70 por ciento; SEC (cromatografía de exclusión por tamaño): Mn = 7.500, Mp/Mn = 2,2; """H-RMN (CDC13, TMS, d, ppm) : 0,1 (s, 525H, Si-CH3) , 0,5 (t, 4H, Si-C¾-), 1,5-1,8 (m, 8H, SÍ-CH2-CH2-CH2 y Si-CH2-CH2-CH2) , 1,95 (s, 6H, =C-C¾) , 4,1 (t, 4H, -C¾-0-C(0) ) , 4,5 (s, 25H, Si-H) , 5,6 (s, 2H, =CH-H) y 6,2 (s, 2H, =C-H) . EJEMPLO 2; Síntesis de poli (3 - (2 , 2 , 3 , 3 , 4 , , 5, 5-octafluo-ropentoxi)propilmetilsiloxano al 25 por ciento molar) -co- (dimetilsiloxano al 75 por ciento molar) rematado con metacrilato Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético y condensador de agua 2D75D25H (15 g, 0,002 moles), aliloxioctafluoropentano (27,2 g, 0,1 moles) complejo de tetrametildisiloxano y platino (2,5 mi de una solución al 10 por ciento en xilenos) , 75 mi de dioxano y 150 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo una manta de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción a 75° Celsius y se monitorizó la reacción por espectroscopia de IR y de ¾-RMN en cuanto a la pérdida de hidruro de silicona. La reacción se completó en 4 a 5 horas de reflujo. Se puso la solución resultante en un rotoevaporador para eliminar el te-trahidrofurano y el dioxano . Se diluyó el producto bruto re-sultante con 300 mi de una solución de cloruro de metileno al 20 por ciento en pentano y se pasó a través de una columna de 15 gramos de gel de sílice usando una solución al cincuenta por ciento de cloruro de metileno en pentano como diluyente. Se volvió a poner la solución recogida en el rotoevaporador para eliminar el solvente y se puso el aceite transparente resultante a vacío (<0,1 mm Hg) a 50° Celsius durante cuatro horas . El siloxano con cadena lateral octafluoro-funcionalizada resultante era un fluido viscoso transparente. Rendimiento: 65 por ciento; SEC: Mn = 18.000, Mp/Mn = 2,3; XH-R]VIN (CDC13 , TMS, d, ppm) : 0,1 (s, 525H, Si-CH3) , 0,5 (t, 54H, Si-C¾-), 1,5-1,8 (m, 58H, Si-CH2-CH2-CH2 y Si-CH2-CH2-CH2) , 1,95 (s, 6H, =C-CH3) , 4,1 (t, 4H, ~CH2-0-C (O) ) , 5,6 (s, 2H, =C-H) , 5,8 (t , 17H, -CF2-H y =C-H) , 6,1 (m, 35H, -CF2-H y =C-H) y 6,3 (t, 17H, -CF2-H) . EJEMPLO 3 ; Vaciado de película Se vació una película usando 70 partes de un po-lidimetilsiloxano DP 100 rematado en el extremo con metacri-lato que contenía un 25 por ciento molar de la cadena lateral de octafluoropropiloxi , 30 partes de dimetilacrilamida, un 0,5 por ciento de Darocur™ 1173 (Ciba-Geigy, Basel, Suiza) y un 5 por ciento en peso del fármaco Acetónido de Fluocinolona ("FA") - Las condiciones de curado consistían en dos horas de irradiación ultravioleta. Se extrajo la película en isopropa-nol durante 24 horas, se secó al aire y se hidrató después en una solución salina tamponada con borato. La película resultante poseía un coeficiente de 170 g/mm2, un desgarro de 3 g/mm y un contenido en agua del 30,0 por ciento en peso. EJEMPLO 4: Vaciado de película Se "vació una película usando 30 partes de un po-lidimetilsiloxano DP 100 rematado en el extremo con metacri-lato que contenía un 25 por ciento molar de la cadena lateral de octafluoropropiloxi , 70 partes de dimetilacrilamida, un 0,5 por ciento de Darocur™ 1173 y un 5 por ciento en peso del fármaco FA. Las condiciones de curado consistían en dos horas de irradiación ultravioleta. Se extrajo la película en iso-propanol durante 24 horas, seguido de secado a vacío para eliminar el isopropanol. EJEMPLO 5 ; Preparación de un sistema de administración de fármacos de liberación controlada por difusión Se preparó un disco de 10 mm de película de cada uno de los Ejemplos 3 y 4 y se montó en una célula de difusión Kontes entre una solución de tampón acetato a pH 4. Se hace aquí referencia a continuación a la película del Ejemplo 3 como Muestra 1 y se hace aquí referencia a continuación a la película del Ejemplo 4 como Muestra 2. Se monitorizó la velocidad de liberación del fármaco por técnicas ultravioletas (UV) a 34° Celsius. Los mejores resultados hasta la fecha fueron para películas de la Muestra 2 consistentes en 30 partes del fluorosiloxano rematado en extremo con metacrilato (DP 100, 25 por ciento molar de cadena lateral fluoro) , 70 partes de metacrilato de metilo y un 5 por ciento de FA. La Tabla 1 y el Gráfico 1 siguientes muestran las característi-cas de liberación de la Serie 1 y de la Serie 2, que son duplicados de la Muestra 2, monitorizadas a lo largo de un período de 1.200 horas. Para cada serie estudiada, se estableció una relación lineal de orden cero poco después de la liberación inicial del fármaco. En base a esta relación, se de-bería producir una liberación constante de fármaco de 800 días (Serie 1) y de 1.000 días (Serie 2), suponiendo que se mantiene esta relación lineal . Tabla 1 Liberación de fármaco a partir de película F-Si/ A (30/70) Tiempo (horas) Serie 1 Serie 2 850 µg 850 µ<3 0 0 0 1 2,4 1,9 35 12,1 11, 6 119 21,9 21, 0 244 41, 6 29,2 340 48,7 35,6 508 56,4 41,5 676 65,3 47, 8 844 72, 9 54,2 1.012 80,2 58,8 1.180 86,9 63,5
Gráfico 1 Liberación de fármaco a partir de película F-Si/MMA (30/70) \xg de fármaco frente a horas
0 500 1000 . 1500 Horas
Los sistemas de administración de fármacos por difusión controlada de matriz de la presente invención pueden ser fabricados en cualquier forma o tamaño adecuados para el fin pretendido para el cual se concibe su utilización. Por ejemplo, para uso como parte posterior interna del implante ocular, el sistema de administración de fármacos por difusión controlada de matriz en cuestión no sería preferiblemente ma-yor de un tamaño de 3 mm2. Entre los métodos de fabricación de los sistemas de administración de fármacos por difusión controlada de matriz en cuestión se incluyen el moldeo por vaciado, la extrusión y métodos similares conocidos para los expertos en la técnica. Una vez fabricados, los sistemas de administración de fármacos por difusión controlada de matriz en cuestión son empaquetados y esterilizados usando métodos rutinarios conocidos para los expertos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos por difusión controlada de matriz de la presente invención pueden ser usados en una amplia gama de aplicaciones terapéuticas. En el campo de la oftalmología, por ejemplo, el sistema de administración de fármacos de liberación controlada en cuestión es usado por implantación en la porción interior del ojo. Sin embargo, el sistema de administración de fármacos por difusión controlada de matriz en cuestión puede ser igualmente usado según otros procedimientos quirúrgicos conocidos para los expertos en el campo de la oftalmología. Aunque se muestran y describen aquí monómeros, copolímeros, sistemas de administración de fármacos por difusión controlada de matriz y métodos para prepararlos y utilizarlos, será obvio para los expertos en la técnica que se pueden hacer diversas modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance del concepto inventivo subyacente. La presente invención tampoco pretende limitarse a monómeros, copolímeros y sistemas particulares aquí descritos, en la medida en que quede indicado por el alcance de las reivindicaciones adjuntas .