DE60306379T2

DE60306379T2 - Fluorsiloxanmatrixgesteuertes Arzneistoffdiffusionsabgabesystem

Info

Publication number: DE60306379T2
Application number: DE60306379T
Authority: DE
Inventors: C. Joseph Fairport SALAMONE; F. Jay Canadaigua KUNZLER; M. Daniel Rochester AMMON
Original assignee: Bausch and Lomb Inc
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 2002-06-19
Filing date: 2003-06-16
Publication date: 2007-06-14
Anticipated expiration: 2023-06-17
Also published as: EP1515705A1; RU2005100840A; TW200404569A; ES2261947T3; RU2307667C2; MXPA04012897A; EP1515705B1; UA80433C2; HK1070826A1; US20040043067A1; AU2003238247A1; WO2004000288A1; CA2489987A1; BR0311963A; CZ200537A3; CN1662227A; DE60306379D1; JP2005530842A; PL375000A1; ZA200409979B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Copolymere, die bei der Herstellung von matrixgesteuerten Arzneistoffdiffusionsabgabesystemen nützlich sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung matrixgesteuerte Arzneistoffdiffusionsabgabesysteme, die unter Verwendung eines oder mehrerer Siloxanpolymere mit fluorierter Seitenkette hergestellt werden.
Eine herkömmliche Arzneistoffabgabe, die häufig ein periodisches Dosieren mit sich bringt, ist in vielen Fällen nicht optimal oder praktisch. Zum Beispiel kann bei stärker toxischen Arzneistoffen das herkömmliche periodische Dosieren zu hohen Anfangsarzneistoffspiegeln zur Zeit des Dosierens führen, gefolgt von niedrigen Arzneistoffspiegeln, oftmals unterhalb therapeutisch nützlicher Mengen, zwischen den Dosen. Gleichermaßen kann in gewissen Fällen wie bei pharmazeutischen Therapien, die das Innenauge oder Gehirn zum Ziel haben, ein herkömmliches periodisches Dosieren aufgrund der Blut-Retina-Schranke und Blut-Hirn-Schranke nicht praktisch oder therapeutisch wirksam sein.
Während der letzten zwei Jahrzehnte sind bedeutende Fortschritte in dem Design von Arzneistoffabgabesystemen mit gesteuerter Freisetzung erzielt worden. Derartige Fortschritte sind in dem Bestreben erzielt worden, einige der vorstehend erwähnten Unzulänglichkeiten der Arzneistoffabgabe zu überwinden. Im Allgemeinen schließen Arzneistoffabgabesysteme mit gesteuerter Freisetzung sowohl verlängerte Arzneistoffabgabesysteme, die für die Abgabe eines Arzneistoffs in einem vorgegebenen Zeitraum bestimmt sind, als auch gezielte Arzneistoffabgabesysteme, die für die Abgabe eines Arzneistoffs an eine spezifische Stelle oder ein Organ des Körpers bestimmt sind, ein. Verlängerte und/oder gezielte Arzneistoffabgabesysteme mit gesteuerter Freisetzung können durch den Modus der Arzneistofffreisetzung innerhalb drei grundlegender Kategorien der gesteuerten Arzneistofffreisetzung beträchtlich variieren. Grundlegende Kategorien der gesteuerten Arzneistofffreisetzung schließen eine diffusionsgesteuerte Freisetzung, eine durch chemische Auswaschung gesteuerte Freisetzung und eine durch Lösungsmittelaktivierung gesteuerte Freisetzung ein. In einem Arzneistoffabgabesystem mit diffusionsgesteuerter Freisetzung wird ein Arzneistoff durch eine inerte Barriere umgeben und diffundiert von einem inneren Reservoir, oder ein Arzneistoff wird im ganzen Polymer dispergiert und diffundiert von der Polymermatrix. In einem Arzneistoffabgabesystem, bei dem die Freisetzung durch chemische Auswaschung gesteuert wird, wird ein Arzneistoff gleichmäßig in einem biologisch abbaubaren Polymer verteilt. Das biologisch abbaubare Polymer ist konzipiert, um durch Hydrolyse zu zerfallen und um dann den Arzneistoff gleichmäßig freizusetzen. In einem Arzneistoffabgabesystem, bei dem die Freisetzung durch Lösungsmittelaktivierung gesteuert wird, wird ein Arzneistoff innerhalb eines Arzneistoffabgabesystems auf Polymeren immobilisiert. Nach einer Lösungsmittelaktivierung zerfällt das lösungsmittelempfmdliche Polymer oder quillt an, um den Arzneistoff freizusetzen. Leider stellen Arzneistoffabgabesysteme mit gesteuerter Freisetzung bis dato keine Wege bereit, durch welche man die Arzneistofffreisetzungsrate von Arzneistoffabgabesystemen für spezifische Arzneistoffe für eine große Bandbreite von Arzneistoffen beeinflussen und steuern kann.
Wegen der bekannten Unzulänglichkeiten der gebräuchlichen Arzneistoffabgabesysteme mit gesteuerter Freisetzung besteht ein Bedarf für Arzneistoffabgabesysteme mit gesteuerter Freisetzung, die die Beeinflussung und Steuerung der Arzneistofffreisetzungsraten, abhängig von dem abzugebenden Arzneistoff, dem Ort der Abgabe, dem Zweck der Abgabe und/oder den therapeutischen Bedürfnissen des individuellen Patienten erlauben.
US-A-5,908,906 offenbart Monomereinheiten, die bei der Verringerung des Moduls von Hydrogelen nützlich sind. Silikonhydrogele, einschließlich der Substanzmonomereinheiten sollen besonders bei der Bildung von biomedizinischen Gegenständen, wie Silikonhydrogel-Kontaktlinsen, nützlich sein. Spezifische Beispiele derartiger Monomereinheiten schließen jene der nachstehenden Formel ein:
wobei f und g ganze Zahlen von 0 bis 1000 sind, f+g gleich einer ganzen Zahl von 2 bis 1000 ist, und h eine ganze Zahl von 1 bis etwa 20 ist.
Neue matrixgesteuerte Arzneistoffdiffusionsabgabesysteme der vorliegenden Erfindung, die durch das Polymerisieren von Siloxanmonomeren mit einer oder mehreren fluorierten Seitenketten hergestellt werden, berücksichtigen eine Beeinflussung und Steuerung der Arzneistofffreisetzungsraten, abhängig von dem abzugebenden Arzneistoff, der Ort der Abgabe, dem Zweck der Abgabe und/oder den therapeutischen Bedürfnissen des individuellen Patienten. Neue Monomere, die bei der Herstellung der substanzmatrixgesteuerten Arzneistoffdiffusionsabgabesysteme nützlich sind, sind mit endständigem Methacrylat versehene Polydimethylsiloxane, die mindestens eine perfluorierte Seitenkette aufweisen. Die perfluorierte Seitenkette enthält eine endständige -CF₂-H Funktionalität. Die -CF₂-H Funktionalität der Seitenkette ist äußerst vielseitig für matrixgesteuerte Arzneistoffdiffusionsabgabeanwendungen verwendbar. Das Molekulargewicht und der Grad der Fluor-Substitution können unterschiedlich sein, und die Fluorsiloxanmonomere können mit einer großen Vielfalt an Monomeren copolymerisiert werden. Eine derartige Variabilität erlaubt das Design von Materialien, die eine große Bandbreite von erwünschten physikalischen Charakteristika oder Eigenschaften aufweisen. Zugleich sorgt die endständige -CF₂-H Funktionalität für verbesserte Löslichkeitscharakteristika. Verbesserte Löslichkeitscharakteristika sorgen für eine verbesserte Löslichkeit des Fluorsiloxanmonomers mit einer großen Vielfalt an hydrophilen Monomeren und Arzneistoffen, die Gruppen mit Wasserstoffbindungen enthalten.
Folglich ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, biokompatible matrixgesteuerte Arzneistoffdiffusionsabgabesysteme bereitzustellen.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, matrixgesteuerte Arzneistoffdiffusionsabgabesysteme bereitzustellen, welche die Beeinflussung und Steuerung der Arzneistofffreisetzungsraten zulassen.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, matrixgesteuerte Arzneistoffdiffusionsabgabesysteme bereitzustellen, welche die Beeinflussung und Steuerung der Arzneistofffreisetzungsraten, abhängig vom abzugebenden Arzneistoff, zulassen.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, matrixgesteuerte Arzneistoffdiffusionsabgabesysteme bereitzustellen, welche die Beeinflussung und Steuerung der Arzneistofffreisetzungsraten, abhängig vom Ort der Abgabe innerhalb des Körpers, zulassen.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, matrixgesteuerte Arzneistoffdiffusionsabgabesysteme bereitzustellen, welche die Beeinflussung und Steuerung der Arzneistofffreisetzungsraten, abhängig vom Zweck der Arzneistoffabgabe, zulassen.
Noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, matrixgesteuerte Arzneistoffdiffusionsabgabesysteme bereitzustellen, welche die Beeinflussung und Steuerung der Arzneistofffreisetzungsraten, abhängig von den therapeutischen Bedürfnissen des individuellen Patienten, zulassen.
Diese und andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung, einige von diesen werden eigens beschrieben und andere nicht, werden aus der ausführlichen Beschreibung und den Ansprüchen, welche folgen, offensichtlich.
Die vorliegende Erfindung stellt ein matrixgesteuertes Arzneistoffdiffusionsabgabesystem bereit, umfassend:
ein Siloxancopolymer mit fluorierter Seitenkette, welches mit einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines pharmazeutisch wirksamen Mittels und gegebenenfalls einem oder mehreren Monomeren polymerisiert ist.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein matrixgesteuertes Arzneistoffdiffusionsabgabesystem, umfassend:
ein Siloxancopolymer mit fluorierter Seitenkette, dargestellt durch
wobei die Reste R₁ gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus C_1-7-Alkyl und C_6-10-Aryl; der Rest R₂ ein C_1-7-Alkylen ist; x eine natürliche Zahl kleiner als 26 ist; p und q gleiche oder verschiedene natürliche Zahlen kleiner als 100 sein können und z eine natürliche Zahl kleiner als 11 ist, polymerisiert mit einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines pharmazeutisch wirksamen Mittels und gegebenenfalls einem oder mehreren Monomeren.
Außerdem stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines matrixgesteuerten Arzneistoffdiffusionsabgabesystems bereit, umfassend Polymerisieren eines Siloxancopolymers mit fluorierter Seitenkette mit einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines pharmazeutisch wirksamen Mittels und gegebenenfalls einem oder mehreren Monomeren.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung eines matrixgesteuerten Arzneistoffdiffusionsabgabesystems bereit, umfassend: Polymerisieren eines Siloxancopolymers mit fluorierter Seitenkette wie vorstehend definiert mit einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines pharmazeutisch wirksamen Mittels und gegebenenfalls einem oder mehreren Monomeren.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines matrixgesteuerten Arzneistoffdiffusionsabgabesystems, umfassend: Herstellen eines mit endständigem Methacrylat versehenen Siloxancopolymers mit perfluorierter Seitenkette; Copolymerisieren des mit endständigem Methacrylat versehenen Siloxancopolymers mit perfluorierter Seitenkette mit einem oder mehreren Monomeren und einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines pharmazeutisch wirksamen Mittels.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein matrixgesteuertes Arzneistoffdiffusionsabgabesystem wie vorstehend definiert für die Verwendung in einem Verfahren bereit, umfassend: Erzeugen eines Schnittes in einem Auge und Implantieren des matrixgesteuerten Arzneistoffdiffusionsabgabesystems in diesem Auge durch den Schnitt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue Fluorsiloxanmonomere, die bei der Herstellung neuer matrixgesteuerter Arzneistoffdiffusionsabgabesysteme nützlich sind. Die substanzmatrixgesteuerten Arzneistoffdiffusionsabgabesysteme erlauben die Beeinflussung und Steuerung von Arzneistofffreisetzungsraten, welche auf den abzugebenden Arzneistoff, den Ort der Abgabe, den Zweck der Abgabe und/oder den therapeutischen Bedürfnissen des individuellen Patienten bezogen werden können.
Die neuen Fluorsiloxanmonomere der vorliegenden Erfindung sind mit endständigem Methacrylat versehene Polydimethylsiloxane, die mindestens eine perfluorierte Seitenkette aufweisen. Die perfluorierte Seitenkette enthält eine endständige -CF₂-H Funktionalität, die für Arzneistoffabgabeanwendungen äußerst vielseitig verwendbar ist. Die Fluorsiloxanmonomere der vorliegenden Erfindung werden im Allgemeinen durch nachstehende Formel 1 dargestellt:
Formel 1 wobei die Reste R₁ gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus C_1-7-Alkyl wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Methyl, Propyl oder Butyl aber vorzugsweise Methyl für verbesserte Biokompatabilität und C_6-10-Aryl wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Phenyl; der Rest R₂ ein C_1-7-Alkylen ist wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Methylen, Ethylen oder Heptylen aber vorzugsweise Propylen; x eine natürliche Zahl kleiner als 26 ist; p und q gleiche oder verschiedene natürliche Zahlen kleiner als 100 sein können und z eine natürliche Zahl kleiner als 11 ist, mit der Maßgabe, dass Verbindungen der folgenden Formel ausgeschlossen sind:
wobei f und g natürliche Zahlen kleiner als 100 sind; und h eine natürliche Zahl kleiner als 11 ist.
Siloxanmonomere mit fluorierter Seitenkette der vorliegenden Erfindung können wie nachstehend in Schema 1 dargestellt synthetisiert werden:
Schema 1 Synthese von mit endständigem Methacrylat versehenen Fluorsiloxan
Siloxanmonomere der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren fluorierten Seitenketten, die wie vorstehend beschrieben hergestellt werden, können mit einem oder mehreren pharmazeutisch wirksamen Mitteln kombiniert und polymerisiert und/oder mit anderen Monomeren copolymerisiert werden. Durch Steuerung der Konzentration des hydrophoben Siloxangerüsts des polaren -CF₂-H Endes und jedes Co-Monomers(e), falls verwendet, wird ein bestimmtes hydrophobes/hydrophiles Gleichgewicht der Charakteristika oder Eigenschaften erreicht. Das hydrophobe/hydrophile Gleichgewicht der Charakteristika kann ebenfalls beeinflusst werden, um die gewünschte Arzneistofffreisetzungsrate zu erreichen. Die gewünschte Arzneistofffreisetzungsrate kann, basierend auf dem Arzneistoff, der abgegeben werden soll, dem Ort der Abgabe, dem Zweck der Abgabe und/oder den therapeutischen Bedürfnissen des individuellen Patienten bestimmt werden. Das hydrophobe/hydrophile Gleichgewicht der Charakteristika diktiert die Löslichkeit des Arzneistoffs und ist ein primärer Faktor bei der Steuerung der Arzneistofffreisetzungsrate. In einigen Fällen kann das polare -CF₂-H Ende für Wasserstoffbindungen mit den Arzneistoffen, die polare Gruppen enthalten, verwendet werden, um die Arzneistofffreisetzungsrate herabzusetzen.
Pharmazeutisch wirksame Mittel oder Arzneistoffe, die in dem matrixgesteuerten Arzneistoffdiffusionsabgabesystem der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen zum Beispiel Mittel gegen Glaukom wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf die Betablocker Timololmaleat, Betaxolol und Metipranolol, Zytostatika wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Pilocarpin, Acetylcholinchlorid, Isofluorphat, Demecarium-Bromid, Echothiophatiodid, Phospholiniodid, Carbachol und Physostigimin, Epinephrin und Salze wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, Dipivefrin Hydrochlorid, Dichlorphenamid, Acetazolamid und Methazolamid, antikataraktische Mittel und Mittel gegen diabetische Rethinopatie wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, die Aldosereduktaseinhibitoren Tokestat, Lisinopril, Enalapril und Statil, Thiol vernetzende Mittel, Mittel gegen Krebs wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, Retinsäure, Methotrexat, Adriamycin, Beomycin, Triamcinolin, Mitomycin, Cisplatin, Vincristin, Vinblastin, Actinomycin-D, Ara-c, Bisantren, aktiviertes Cytoxan, Melphalan, Mithramycin, Procarbazin und Tamoxifen, Immunmodulatoren, Antigerinnungsmittel wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, Gewebeplasminogen-Aktivator, Urokinase und Streptokinase, Mittel gegen Gewebsverletzungen wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, Superoxid-Dismutase, Proteine und Nucleinsäuren wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, mono- und polyklonale Antikörper, Enzyme, Proteinhormone und Gene, Genfragmente und Plasmide, Steroide, besonders entzündungshemmende oder antifibröse Mittel wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, Loteprednol, Etabonat, Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, Prednison, Dexamethason, Progesteron ähnliche Verbindungen, Medryson (HMS) und Fluormetholon, nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, Ketorolac-Tromethamin, Dichlofenac Natrium und Suprofen, Antibiotika wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, Loridin (Cephaloridin), Chloramphenicol, Clindamycin, Amikacin, Tobramycin, Methicillin, Lincomycin, Oxycillin, Penicillin, Amphotericin B, Polymyxin B, Familie der Cephalosporine, Ampicillin, Bacitracin, Carbenicillin, Cepholothin, Colistin, Erythromycin, Streptomycin, Neomycin, Sulfacetamid, Vancomycin, Silbernitrat, Sulfisoxazoldiolamin und Tetracyclin, andere Antipathogene einschließlich antivirale Mittel wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, Idoxuridin, Trifluoruridin, Vidarabin (Adeninarabinosid), Acyclovir (Acycloguanosin), Pyrimethamin, Trisulfapyrimidin-2, Clindamycin, Nystatin, Flucytosin, Natamycin und Miconazol, Piperazinderivate wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, Diethylcarbamazin und Mittel zur Cycloplegie und Pupillen erweiternde Mittel wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, Atropin, Cyclopentolat, Scopolamin, Homatropin und Mydriacyl ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Andere pharmazeutische Mittel oder Arzneistoffe schließen Anticholinergika, Antikoagulanzien, Antifibrinolytika, Antihistaminika, Antimalariamittel, Antitoxine, Chelatbildner, Hormone, Immunsuppressiva, Thrombolytika, Vitamine, Salze, Desensibilierungsmittel, Prostaglandine, Aminosäuren, Metabolite und Antiallergika ein.
Pharmazeutische Mittel oder Arzneistoffe von besonderem Interesse schließen Hydrocortison (5-20 mcg/l als Plasmaspiegel), Gentamycin (6-10 mcg/ml im Serum), 5-Fluoraracil (~30 mg/kg Körpergewicht im Serum), Sorbinil, Interleukin-2, Phakan-a (eine Komponente von Glutathion), Thioloa-Thiopronin, Bendazac, Acetylsalicylsäure, Trifluorthymidin, Interferon (α, β und γ), Immunmodulatoren wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Lymphokine und Monokine und Wachstumsfaktoren ein.
Monomere, die für die Copolymerisation der Siloxanmonomere der vorliegenden Erfindung mit fluorierter Seitenkette und einem oder mehren pharmazeutisch wirksamen Mitteln nützlich sind, schließen zum Beispiel Methylmethacrylat, N,N-Dimethylacrylamid, Acrylamid, N-Methylacrylamid, 2-Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxyethoxyethylmethacrylat, Hydroxydiethoxyethylmethacrylat, Methoxyethylmethacrylat, Methoxyethoxyethylmethacrylat, Methoxydiethoxyethylmethacrylat, Poly(ethylenglykol)methacrylat, Methoxypoly(ethylenglykol)methacrylat, Methacrylsäure, Natriummethacrylat, Glyzerinmethacrylat, Hydroxypropylmethacrylat, N-Vinylpyrrolidion und Hydroxybutylmethacrylat ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die substanzmatrixgesteuerten Arzneistoffdiffusionsabgabesysteme der vorliegenden Erfindung, die unter Verwendung von Siloxanmonomeren mit einer oder mehreren fluorierten Seitenketten hergestellt werden, werden in noch größerem Detail in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
BEISPIEL 1: Synthese eines mit endständigem Methacrylat versehenen Poly(25 Molprozent Methylsiloxan)-co-(75 Molprozent dimethylsiloxans) (M₂D₇₅D₂₅H)
In einen 100 ml Rundkolben wurde unter trockenem Stickstoff D₄ (371,9 g, 1,25 mol), D₄H (100,4 g, 0,42 mol) und M₂ (27,7 g, 0,7 mol) gegeben. Trifluormethansulfonsäure (0,25%, 1,25 g, 8,3 mmol) wurde als Initiator zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter heftigem Rühren 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Natriumbicarbonat (10 g, 0,119 mol) wurde dann zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde wieder für 24 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde durch einen 0,3 μ Teflon^TM Filter (E.I. DuPont De Nemours & Co., Wilmington, Delaware) filtriert. Die filtrierte Lösung wurde im Vakuum abgezogen und bei 50° Celsius unter Vakuum (>0,1 mm Hg) gesetzt, um die nichtumgesetzten Siliconringe zu entfernen. Das so erhaltene mit Siliconhydrid funktionalisierte Siloxan war eine viskose, klare Flüssigkeit. Ausbeute 70%; SEC: Mn=7.500, Mw/Mn=2,2; ¹H-NMR (CDCl₃, TMS, δ, ppm): 0,1 (s, 525H, Si-CH₃), 0,5 (t, 4H, Si-CH₂-), 1,5-1,8 (m, 8H, Si-CH₂-CH₂-CH₂ und Si-CH₂-CH₂-CH₂), 1,95 (s, 6H, =C-CH₃), 4,1 (t, 4H, -CH₂-O-C(O)), 4,5 (s, 25H, Si-H), 5,6 (s, 2H, =C-H) und 6,2 (s, 2H, =C-H).
BEISPIEL 2: Synthese eines mit endständigem Methacrylat versehenen Poly(25 Molprozent (3-(2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluorpentoxy)propylmethylsiloxan)-co-(75 Molprozent Dimethylsiloxans)
In einen mit einem Magnetrührer und Wasserkühler ausgestatteten 500 ml Rundkolben wurde unter einem Stickstoffpolster M₂D₇₅D₂₅H (15 g, 0,002 mol), Allyloxyoctafluorpentan (27,2 g, 0,1 mol), Tetramethyldisiloxanplatinkomplex (2,5 ml einer 10% Lösung in Xylenen), 75 ml Dioxan und 150 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 75° Celsius erhitzt, und die Umsetzung wurde durch IR und ¹H-NMR Spektroskopie auf Abgabe von Siliziumhydrid hin überwacht. Die Umsetzung war nach 4 bis 5 Stunden Rückflusserhitzen abgeschlossen. Die so erhaltene Lösung wurde auf einen Rotationsverdampfer gegeben, um, das Tetrahydrofuran und Dioxan zu entfernen. Das resultierende Rohprodukt wurde mit 300 ml 20% Methylenchlorid in einer Pentanlösung verdünnt und durch eine 15 Gramm Kieselgelsäule unter Verwendung einer fünfzig prozentigen Lösung von Methylenchlorid in Pentan als Elutionsmittel geleitet. Die gesammelte Lösung wurde wieder auf den Rotationsverdampfer gegeben, um das Lösungsmittel zu entfernen, und das resultierende klare Öl wurde bei 50° Celsius für vier Stunden unter Vakuum (<0,1 mm Hg) gesetzt. Das so erhaltene, mit Octafluor-Seitenketten funktionalisierte Siloxan war eine viskose, klare Flüssigkeit. Ausbeute 65%; SEC: Mn=18.000, Mw/Mn=2,3; ¹H-NMR (CDCl₃, TMS, δ, ppm): 0,1 (s, 525H, Si-CH₃), 0,5 (t, 54H, Si-CH₂-), 1,5-1,8 (m, 58H, Si-CH₂-CH₂-CH₂ und Si-CH₂-CH₂-CH₂), 1,95 (s, 6H, =C-CH₃), 4,1 (t, 4H, -CH₂-O-C(O)), 5,6 (s, 2H, =C-H), 5,8 (t, 17H, -CF₂-H), 6,1 (m, 35H, -CF₂-H und =C-H) und 6,3 (t, 17 H, -CF₂-H).
BEISPIEL 3: Filmgießen
Ein Film wurde unter Verwendung von 70 Teilen eines mit endständigem Methacrylat versehenen DP 100 Polydimethylsiloxans, das 25 Molprozent der Octafluorpropyloxy-Seitenkette enthielt, 30 Teilen an Dimethylacrylamid, 0,5% Darocur^TM 1173 (Ciba-Geigy, Basel, Schweiz) und 5 Gew.-% des Arzneistoffs Fluocinolonacetonid (FA) gegossen. Die Härtungsbedingungen bestanden aus einer zweistündigen ultravioletten Bestrahlung. Der Film wurde für 24 Stunden in Isopropanol extrahiert, luftgetrocknet und dann in einer Boratgepufferten Kochsalzlösung hydratisiert. Der resultierende Film besaß ein Modul von 170 g/mm², einen Abriss von 3 g/mm und einen Wassergehalt von 30,0 Gew.-%.
BEISPIEL 4: Filmgießen
Ein Film wurde unter Verwendung von 30 Teilen eines mit endständigem Methacrylat versehenen DP 100 Polydimethylsiloxans, das 25 Molprozent der Octafluorpropyloxy-Seitenkette enthielt, 70 Teilen an Dimethylacrylamid, 0,5% Darocur^TM 1173 und 5 Gew.-% des Arzneistoffs FA gegossen. Die Härtungsbedingungen bestanden aus einer zweistündigen ultravioletten Bestrahlung. Der Film wurde für 24 Stunden in Isopropanol extrahiert, gefolgt von einer Vakuumtrocknung, um das Isopropanol zu entfernen.
BEISPIEL 5: Herstellung eines diffusionsgesteuerten Arzneistoffabgabesystems
Von jedem Beispiel 3 und Beispiel 4 wurde eine 10 mm Filmscheibe hergestellt und an einer Kontes Diffusionszelle zwischen einer pH 4 Acetatpufferlösung befestigt. Der Film von Beispiel 3 wird nachstehend als Probe 1 bezeichnet, und der Film von Beispiel 4 wird nachstehend als Probe 2 bezeichnet. Die Arzneistofffreisetzungsrate wurde durch Ultraviolettmethoden (UV) bei 34° Celsius überwacht. Die besten Ergebnisse bis dato lieferten die Filme von Probe 2, der aus 30 Teilen eines mit endständigem Methacrylat versehenen Fluorsiloxans (DP 100, 25 Molprozent Fluorseitenkette), 70 Teilen an Methylmethacrylat und 5% FA bestand. Nachstehende Tabelle 1 und Diagramm 1 zeigen die Freisetzungscharakteristika der Serie 1 und Serie 2, welches Duplikate der Probe 2 sind und über einem Zeitraum von 1200 Stunden überwacht wurden. Für jede getestete Serie wurde ein lineares Verhältnis nullter Ordnung kurz nach der anfänglichen Arzneistofffreisetzung festgestellt. Bezogen auf das Verhältnis sollte eine konstante Arzneistofffreisetzung von 800 Tagen (Serie 1) und 1000 Tagen (Serie 2) auftreten, mit der Annahme, dass dieses lineare Verhältnis beibehalten wird. Tabelle 1 Arzneistofffreisetzung von einem F-Si/MMA (30/70) Film
Diagramm 1 Arzneistofffreisetzung von einem F-Si/MMA (30/70) Film μg Arzneistoff geg. Stunden
Matrixgesteuerte Arzneistoffdiffusionsabgabesysteme der vorliegenden Erfindung können in jeder Form oder Größe hergestellt werden, die für den beabsichtigten Zweck, für den sie verwendet werden sollen, geeignet ist. Zum Beispiel würde für die Verwendung als eine innere Rückseite des Augenimplantats das substanzmatrixgesteuerte Arzneistoffdiffusionsabgabesystem vorzugsweise der Größe nach nicht größer als 3 mm² sein. Verfahren zur Herstellung substanzmatrixgesteuerter Arzneistoffdiffusionsabgabesysteme schließen Gießformen, Extrusion und ähnliche Verfahren, welche den Fachleuten bekannt sind, ein. Gleich nach der Herstellung werden substanzmatrixgesteuerte Arzneistoffdiffusionsabgabesysteme verpackt und unter Verwendung üblicher Verfahren, welche den Fachleuten bekannt sind, sterilisiert.
Matrixgesteuerte Arzneistoffdiffusionsabgabesysteme der vorliegenden Erfindung können in einer großen Bandbreite von therapeutischen Anwendungen verwendet werden. Auf dem Gebiet der Ophthalmologie wird zum Beispiel das Arzneistoffabgabesystem mit substanzgesteuerter Freisetzung bei einer Implantation innerhalb des inneren Teilbereichs eines Auges verwendet. Jedoch kann das substanzmatrixgesteuerte Arzneistoffdiffusionsabgabesystem ebenfalls entsprechend anderer chirurgischer Verfahren, welche den Fachleuten auf dem Gebiet der Ophthalmologie bekannt sind, verwendet werden.

Claims

Matrixgesteuertes Arzneistoffdiffusionsabgabesystem, umfassend: ein Siloxancopolymer mit fluorierter Seitenkette, welches mit einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines pharmazeutisch wirksamen Mittels und gegebenenfalls einem oder mehreren Monomeren polymerisiert ist.
Matrixgesteuertes Arzneistoffdiffusionsabgabesystem, umfassend: ein Siloxancopolymer mit fluorierter Seitenkette, dargestellt durch
wobei die Reste R₁ gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus C_1-7-Alkyl und C_6-10-Aryl; der Rest R₂ ein C_1-7-Alkylen ist; x eine natürliche Zahl kleiner als 26 ist; p und q gleiche oder verschiedene natürliche Zahlen kleiner als 100 sein können und z eine natürliche Zahl kleiner als 11 ist, polymerisiert mit einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines pharmazeutisch wirksamen Mittels und gegebenenfalls einem oder mehreren Monomeren.
Matrixgesteuertes Arzneistoffdiffusionsabgabesystem gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das mindestens eine pharmazeutisch wirksame Mittel ausgewählt ist aus Mitteln gegen Glaukom, Antikataraktika, Mitteln gegen diabetische Rethinopatie, Thiol vernetzenden Mitteln, Mitteln gegen Krebs, Immunmodulatoren, Antigerinnungsmitteln, Mitteln gegen Gewebsverletzungen, entzündungshemmenden Mitteln, antifibrösen Mitteln, nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln, Antibiotika, antipathogenen Mitteln, Piperazinderivaten, Mitteln zur Cycloplegie und Pupillen erweiternden Mitteln.
Matrixgesteuertes Arzneistoffdiffusionsabgabesystem gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das mindestens eine pharmazeutisch wirksame Mittel ausgewählt ist aus Anticholinergika, Antikoagulanzien, Antifibrinolytika, Antihistaminika, Antimalariamitteln, Antitoxinen, Chelatbildnern, Hormonen, Immunsuppressiva, Thrombolytika, Vitaminen, Salzen, Desensibilierungsmitteln, Prostaglandinen, Aminosäuren, Metaboliten und Antiallergika.
Matrixgesteuertes Arzneistoffdiffusionsabgabesystem gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das mindestens eine pharmazeutisch wirksame Mittel ausgewählt ist aus Hydrocortison, Gentamycin, 5-Fluoruracil, Sorbinil, Interleukin-2, Phakan-a, Thioloa-Thiopronin, Bendazac, Acetylsalicylsäure, Fluocinolonacetonid, Trifluorthymidin, Interferon, Immunmodulatoren und Wachstumsfaktoren.
Matrixgesteuertes Arzneistoffdiffusionsabgabesystem gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das eine oder die mehreren Monomere ausgewählt sind aus Methylmethacrylat, N,N-Dimethylacrylamid, Acrylamid, N-Methylacrylamid, 2-Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxyethoxyethylmethacrylat, Hydroxydiethoxyethylmethacrylat, Methoxyethylmethacrylat, Methoxyethoxyethylmethacrylat, Methoxydiethoxyethylmethacrylat, Poly(ethylenglykol)methacrylat, Methoxypoly(ethylenglykol)methacrylat, Methacrylsäure, Natriummethacrylat, Glyzerinmethacrylat, Hydroxypropylmethacrylat, N-Vinylpyrrolidion und Hydroxybutylmethacrylat.
Siloxancopolymer mit fluorierter Seitenkette, umfassend:
wobei die Reste R₁ gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus C_1-7-Alkyl und C_6-10-Aryl; der Rest R₂ ein C_1-7-Alkylen ist; x eine natürliche Zahl kleiner als 26 ist; p und q gleiche oder verschiedene natürliche Zahlen kleiner als 100 sein können und z eine natürliche Zahl kleiner als 11 ist, mit der Maßgabe, dass Verbindungen der folgenden Formel ausgeschlossen sind:
wobei f und g natürliche Zahlen kleiner als 100 sind; und h eine natürliche Zahl kleiner als 11 ist.
Verfahren zur Herstellung eines matrixgesteuerten Arzneistoffdiffusionsabgabesystems, umfassend: Polymerisieren eines Siloxancopolymers mit fluorierter Seitenkette mit einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines pharmazeutisch wirksamen Mittels und gegebenenfalls einem oder mehreren Monomeren.
Verfahren zur Herstellung eines matrixgesteuerten Arzneistoffdiffusionsabgabesystems, umfassend: Polymerisieren eines Siloxancopolymers mit fluorierter Seitenkette, dargestellt durch
wobei die Reste R₁ gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus C_1-7-Alkyl und C_6-10-Aryl; der Rest R₂ ein C_1-7-Alkylen ist; x eine natürliche Zahl kleiner als 26 ist; p und q gleiche oder verschiedene natürliche Zahlen kleiner als 100 sein können und z eine natürliche Zahl kleiner als 11 ist, mit einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines pharmazeutisch wirksamen Mittels und gegebenenfalls einem oder mehreren Monomeren.
Verfahren zur Herstellung eines matrixgesteuerten Arzneistoffdiffusionsabgabesystems, umfassend: Herstellen eines mit endständigem Methacrylat versehenen Siloxancopolymers mit perfluorierter Seitenkette; Copolymerisieren des mit endständigem Methacrylat versehenen Siloxancopolymers mit perfluorierter Seitenkette mit einem oder mehreren Monomeren und einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines pharmazeutisch wirksamen Mittels.
Verfahren gemäß Anspruch 8, 9 oder 10, wobei das mindestens eine pharmazeutisch wirksame Mittel ausgewählt ist aus Mitteln gegen Glaukom, Antikataraktika, Mitteln gegen diabetische Retinopathie, Thiol vernetzenden Mitteln, Mitteln gegen Krebs, Immunmodulatoren, Antigerinnungsmitteln, Mitteln gegen Gewebsverletzungen, entzündungshemmenden Mitteln, antifibrösen Mitteln, nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln, Antibiotika, antipathogenen Mitteln, Piperazinderivaten, Mitteln zur Cycloplegie und Pupillen erweiternden Mitteln.
Verfahren gemäß Anspruch 8, 9 oder 10, wobei das mindestens eine pharmazeutisch wirksame Mittel ausgewählt ist aus Anticholinergika, Antikoagulanzien, Antifibrinolytika, Antihistaminika, Antimalariamitteln, Antitoxinen, Chelatbildnern, Hormonen, Immunsuppressiva, Thrombolytika, Vitaminen, Salzen, Desensibilierungsmitteln, Prostaglandinen, Aminosäuren, Metaboliten und Antiallergika.
Verfahren gemäß Anspruch 8, 9 oder 10, wobei das mindestens eine pharmazeutisch aktive Mittel ausgewählt ist aus Hydrocortison, Gentamycin, 5-Fluoruracil, Sorbinil, Interleukin-2, Phakan-a, Thioloa-Thiopronin, Bendazac, Acetylsalicylsäure, Fluocinolonacetonid, Trifluorthymidin, Interferon, Immunmodulatoren und Wachstumsfaktoren.
Verfahren gemäß Anspruch 8, 9 oder 10, wobei das eine Monomer oder die mehreren Monomere ausgewählt sind aus Methylmethacrylat, N,N-dimethylacrylamid, Acrylamid, N-Methylacrylamid, 2-Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxyethoxyethylmethacrylat, Hydroxydiethoxyethylmethacrylat, Methoxyethyl-methacrylat, Methoxyethoxyethylmethacrylat, Methoxydiethoxyethylmethacrylat, Poly(ethylenglykol)methacrylat, Methoxy-poly(ethylenglykol)methacrylat, Methacrylsäure, Natriummethacrylat, Glyzerinmethacrylat, Hydroxypropylmethacrylat, N-Vinylpyrrolidion und Hydroxybutylmethacrylat.
Matrixgesteuertes Arzneistoffdiffusionsabgabesystem gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung bei einem Verfahren, umfassend: Erzeugen eines Schnittes in einem Auge und Implantieren des matrixgesteuerten Arzneistoffdiffusionsabgabesystems in diesem Auge durch den Schnitt.