CN1662227A - 氟硅氧烷基质控制扩散的药物传递系统 - Google Patents

氟硅氧烷基质控制扩散的药物传递系统 Download PDF

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Abstract

本发明提供氟化侧链硅氧烷共聚基质控制扩散的药物传递系统，其允许在延长的时段和治疗区域内以持续浓度控释治疗药物。该硅氧烷共聚基质控制释放的药物传递系统的氟化侧链的有利的溶解度特性允许根据特定治疗应用和患者的治疗需要控制药物的释放速率。

Description

氟硅氧烷基质控制扩散的药物传递系统
技术领域
本发明涉及适用于制备由基质控制扩散的药物传递系统的共聚物。具体而言，本发明涉及使用一种或更多种氟化侧链硅氧烷聚合物制备的基质控制扩散的药物传递系统。
背景技术
在许多情况下，需频繁、定期给药的传统药物传递是不理想或不实用的。例如，在使用毒性较大的药物时，传统的定期给药在给药时可导致高的起始药物水平，而随后在多次给药中间药物水平通常降低为成倍地低于治疗有效值。同样，在某些情况如药物治疗靶向于眼或脑内部时由于内眼和脑血屏障，传统的定期给药可能是不起作用或无疗效的。
在最近20年里，控释药物传递系统的设计取得重大的进展。这些进展试图克服上述药物传递的缺点。一般而言，控释药物传递系统包括缓释药物传递系统和靶向药物传递系统。缓释药物系统设计用于在预定时段传递药物，而靶向药物传递系统设计用于传递药物至身体某特定部位或器官。缓释和/或靶向控释药物传递系统在药物释放模式上有很大不同，分为三种基本的控释类型。基本的药物控释类型包括扩散控释、化学溶蚀控释和溶剂活化控释。在扩散控释药物传递系统中药物被惰性载体包围并从内储库中扩散，或者药物分散遍布于聚合物并从聚合物骨架中扩散。在化学溶蚀控释药物传递系统中，药物均一分布于可生物降解的聚合物中。该可生物降解的聚合物在水解作用下可降解并均一地释放药物。在溶剂活化控释药物传递系统中，药物被药物传递系统固定于聚合物上。在溶剂活化作用下，溶剂敏感型聚合物降解或溶胀从而释放药物。遗憾的是，控释药物传递系统目前并不能提供一种可以在广泛的药物中根据特定药物操纵或控制药物传递系统的药物释放速率的方法。
因为现今控释药物传递系统的上述缺点，仍需要一种控释药物传递系统，其允许根据所需传递的药物、传递部位、传递目的和/或个体患者的治疗需要操纵和控制药物释放速率。
发明内容
本发明的新型基质控制扩散的药物传递系统是通过一种或多种氟化侧链的硅氧烷单体经聚合而制得，其允许根据所需传递的药物、传递部位、传递目的和/或个体患者的治疗需要操纵和控制药物释放速率。用于制备所述基质控制扩散的药物传递系统的新型单体是具有至少一个全氟化侧链的甲基丙烯酸封端的聚二甲基硅氧烷。该全氟化的侧链含有一个末端-CF2-H官能团。对于基质控制扩散的药物传递系统应用，侧链-CF2-H官能团具有很强的可变性。氟取代的分子量和程度可以改变，且氟硅氧烷单体可以和多种不同的单体聚合。上述可变性允许设计具有多种所需物理特征或性质的材料。同时，该末端-CF2-H官能团可改善溶解度性质。溶解度性质的改善允许氟硅氧烷单体与多种亲水性单体以及含有氢键结合基团的药物的溶解度得以改善。
因此，本发明的一个目的是提供生物相容性基质控制扩散的药物传递系统。
本发明的另一个目的是提供允许操纵和控制药物释放速率的基质控制扩散的药物传递系统。
本发明的另一个目的是提供允许根据所需传递的药物操纵和控制药物释放速率的基质控制扩散的药物传递系统。
本发明的另一个目的是提供允许根据在体内传递的部位操纵和控制药物释放速率的基质控制扩散的药物传递系统。
本发明的另一个目的是提供允许根据药物传递的目的操纵和控制药物释放速率的基质控制扩散的药物传递系统。
本发明的再一个目的是提供允许根据个体患者的治疗需要操纵和控制药物释放速率的基质控制扩散的药物传递系统。
本发明的上述及其他目的以及本发明的优点，其中一部分已经明确叙述而另一部分没有，都将通过详细的说明书及随后的权利要求书加以明确。
具体实施方式
本发明涉及可用于制备新型基质控制扩散的药物传递系统的氟硅氧烷单体。所述的基质控制扩散的药物传递系统允许基于所需传递的药物、传递的部位、传递的目的以及个体患者的治疗需要而操纵和控制药物释放速率。
本发明的新颖的氟硅氧烷单体是具有至少一个全氟化侧链的甲基丙烯酸封端的聚二甲基硅氧烷。对于基质控制扩散的药物传递系统应用，全氟化侧链中包含的端部-CF2-H官能团具有很强的可变性。本发明的氟硅氧烷单体如下列通式1所示：
                          通式1
其中R1基团可以相同或不同并选自以下组中：C1-7烷基和C6-10芳基，C1-7烷基例如但不限于甲基、丙基或丁基，优选为甲基因为其生物相容性高，C6-10芳基例如但不限于苯基；R2基团是C1-7亚烷基，例如但不限于亚甲基、亚乙基或亚庚基，但优选为亚丙基；x是小于26的自然数；p和q可以相同或不同，是小于100的自然数；z是小于11的自然数。
本发明的氟化侧链硅氧烷单体可以通过如下合成路线1所示的方法合成：
         合成路线1.甲基丙烯酸封端的氟硅氧烷的合成
如上所述的本发明制备的一个或多个氟化侧链硅氧烷单体可与一种或多种药物学活性剂(pharmaceutically active agents)结合，或与其他单体聚合和/或共聚。通过控制疏水性硅氧烷骨架、极性-CF2-H链端和如果使用时的任何共聚单体的浓度，可以达到特定的疏水/亲水特性或性质的平衡。同样该疏水/亲水平衡可以达到所需的药物释放速率。该所需的药物释放速率可视所需传递的药物、传递的部位、传递的目的和/或个体患者的治疗需要而定。该疏水/亲水特性的平衡决定了药物的溶解度，并且是控制药物释放速率的一个主要因素。在某些情况下，极性-CF2-H链端可用于同含有极性基团的药物氢键结合以降低药物释放的速率。
用于本发明基质控制扩散的药物传递系统中的药物学活性剂或药物包括但不限于例如抗青光眼剂，例如但不限于β-受体阻断剂马来酸噻吗洛尔、倍他洛尔和美替洛尔；缩瞳药，例如但不限于毛果芸香碱、氯乙酰胆碱、异氟磷、地美溴铵、碘依可酯、卡巴胆碱、毒扁豆碱，肾上腺素及其盐例如但不限于盐酸地匹福林、双氯非那胺、乙酰唑胺和醋甲唑胺，抗白内障和抗糖尿病性视网膜病药物例如但不限于醛糖还原酶抑制剂托瑞司他、赖诺普利、依那普利和statil，硫醇交联剂(thiol cross-linkingagents)、抗癌剂例如但不限于维A酸、甲氨蝶呤、多柔比星、博来霉素、曲安西龙(triamcinoline)、丝裂霉素、顺铂(cisplatinum)、长春新碱、长春碱、放线菌素-D、阿糖胞苷、比生群、环磷酰胺、美法仑、普卡霉素、丙卡巴胺和他莫昔芬，免疫调节剂，抗结块剂例如但不限于组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶和链激酶，抗组织损伤剂例如但不限于过氧化物歧化酶，蛋白质和核酸例如但不限于单或多克隆抗体、酶、蛋白质激素和基因、基因片断和质粒、甾体，尤其是抗炎或抗纤维化药物如氯替泼诺、依碳酸盐或酯、可的松、氢化可的松、泼尼松龙、泼尼松(prednisome)、地塞米松、黄体酮样化合物、甲羟松(HMS)和氟米龙，非甾体抗炎药例如但不限于酮咯酸氨丁三醇、双氯芬酸钠和舒洛芬，抗生素例如但不限于头孢噻啶、氯霉素、氯洁霉素、阿米卡星、妥布霉素、甲氧西林、林可霉素、oxycillin、青霉素、两性霉素B、多粘菌素B、头孢菌素类抗生素、氨苄西林、杆菌肽、羟苄西林、头孢噻吩、多粘菌素E、红霉素、链霉素、新霉素、磺胺醋酰、万古霉素、硝酸银、磺胺异噁唑二乙醇胺和四环素，其他的抗病原药物包括抗病毒药物例如但不限于碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷(腺嘌呤阿拉伯糖苷)、无环鸟苷(无环鸟嘌呤核苷)、乙胺嘧啶、三磺胺嘧啶-2、克林霉素、制霉菌素、氟胞嘧啶、那他霉素、咪康唑，哌嗪衍生物例如但不限于乙胺嗪，睫状肌麻痹药和散瞳药例如但不限于阿托品、cyclogel、东莨菪碱、后马托品和托品酰胺。
其他药物活性剂或药物包括抗胆碱能药、抗凝血剂、抗纤维蛋白剂(antifibrinolytics)、抗组胺剂、抗疟剂、抗毒素、螯合剂、激素、免疫抑制剂、溶血栓药、维生素、盐、脱敏剂、前列腺素、氨基酸、代谢物和抗变应原剂(antiallergenics)。
有特殊意义的药物活性剂或药物包括氢化可的松(血浆浓度5-20mcg/l)、庆大霉素(血清浓度6-10mcg/l)、5-氟尿嘧啶(血清浓度约30mg/kg体重)、索比尼尔、白介素-2、phakan-a(谷胱苷肽的一种成分)、thioloa-thiopronin、苄达酸、乙酰水杨酸、三氟胸苷、干扰素(αβ和γ)、免疫调节剂例如但不限于淋巴因子、单核因子和生长因子。
用于同本发明氟化侧链硅氧烷单体以及一种或多种药物学活性剂共聚的单体包括但不限于例如甲基丙烯酸甲酯、N，N-二甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-羟乙基酯、甲基丙烯酸羟乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸羟基二乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸甲氧基乙基酯、甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸甲氧基二乙氧基乙基酯、聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、甲氧基-聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸钠、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸羟丙基酯、N-乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸羟丁基酯。
下文实施例将更为详尽地叙述本发明的由一种或多种氟化侧链硅氧烷单体制备的所述基质控制扩散的药物传递系统。
实施例
实施例1：甲基丙烯酸封端的聚(25摩尔％甲基硅氧烷)-共-(75摩尔％二甲基硅氧烷)(M2D75D25H)的合成
在干燥氮气存在下，向100ml圆底烧瓶中加入D4(371.9g，1.25摩尔)、D4H(100.4g，0.42摩尔)和M2(27.7g，0.7摩尔)。加入三氟甲烷磺酸(0.25％，1.25g，8.3毫摩尔)作为引发剂。在室温下剧烈搅拌反应混合物24小时。然后加入碳酸氢钠(10g，0.119摩尔)，再次搅拌反应混合物24小时。产物溶液用0.3μTeflonTM(E.I.DuPont De Nemours &Co.，Wilmington，Delaware)过滤器过滤。滤液经真空解吸并在50℃下置于真空(＞0.1mmHg)以除去未反应的硅氧烷环状化合物。产物硅烷官能化的硅氧烷是粘性、澄清的液体。产率70％；SEC：Mn＝7500，Mw/Mn＝2.2；1H-NMR(CDCl3，TMS，δ，ppm)：0.1(s，525H，Si-CH3)，0.5(t，4H，Si-CH2-)，1.5-1.8(m，8H，Si-CH2-CH2-CH2和Si-CH2-CH2-CH2)，1.95(s，6H，＝C-CH3)，4.1(t，4H，-CH2-O-C(O))，4.5(s，25H，Si-H)，5.6(s，2H，＝C-H)和6.2(s，2H，＝C-H)。
实施例2：甲基丙烯酸封端聚(25摩尔％(3-(2，2，3，3，4，4，5，5，-八氟戊氧基)丙基甲基硅氧烷)-共-(75摩尔％二甲基硅氧烷)的合成
在氮气层下向配有磁力搅拌器和水冷凝器的500ml圆底烧瓶中加入M2D75D25H(15g，0.002摩尔)、烯丙氧基八氟戊烷(27.2g，0.1摩尔)、四甲二硅氧烷铂络合物(2.5ml 10％二甲苯溶液)、75ml二噁烷和150ml无水四氢呋喃。加热反应混合物至75℃，并以IR和1H-NMR光谱监测硅烷的损耗。回流4至5小时反应结束。产物溶液置于旋转蒸发器中以除去四氢呋喃和二噁烷。粗产物用300ml 20％二氯甲烷的戊烷溶液稀释，并以50％二氯甲烷戊烷溶液作为洗脱剂通过15克硅胶柱洗脱。将所收集溶液再次置于旋转蒸发器中除去溶剂，将所得澄清油状物在50℃下置于真空(＜0.1mmHg)中4小时。产物八氟官能化侧链硅氧烷是粘性、澄清液体。产率65％；SEC：Mn＝18000，Mw/Mn＝2.3；H-NMR(CDCl3，TMS，δ，ppm)：0.1(s，525H，Si-CH3)，0.5(t，54H，Si-CH2-)，1.5-1.8(m，58H，Si-CH2-CH2-CH2和Si-CH2-CH2-CH2)，1.95(s，6H，＝C-CH3)，4.1(t，4H，-CH2-O-C(O))，5.6(s，2H，＝C-H)，5.8(t，17H，-CF2-H)，6.1(m，35H，-CF2-H和＝C-H)和6.3(t，17H，-CF2-H)。
实施例3：铸膜
用70重量份包含25摩尔％的八氟丙氧基侧链的甲基丙烯酸封端的DP100聚二甲基硅氧烷、30重量份二甲基丙烯酰胺、0.5重量％的DarocurTM 1173(Ciba-Geigy，Basel，Switzerland)和5重量％的药物氟轻松(FA)制膜。固化条件由紫外线照射2个小时组成。将该膜置于异丙醇中萃取24小时、风干，再于硼酸缓冲盐中水合。所得膜的模数(modulus)为170g/mm2，撕裂强度(tear)为3g/mm，含水量为30.0重量％。
实施例4：铸膜
用30重量份包含25摩尔％的八氟丙氧基侧链的甲基丙烯酸封端DP100聚二甲基硅氧烷、70重量份二甲基丙烯酰胺、0.5重量％的DarocurTM 1173和5重量％的药物FA铸膜。固化条件为紫外线照射2个小时。将该膜置于异丙醇中萃取24小时，之后真空干燥除去异丙醇。
实施例5：扩散控释型药物传递系统的制备
制备实施例3和实施例4各10mm的膜片，在pH4的醋酸盐缓冲溶液中安装到Kontes扩散池中间。实施例3的膜片在下文称作样品1，实施例4的膜片在下文称作样品2。在34℃用紫外技术监测药物的释放速率。至今为止，最佳的结果得自由30份甲基丙烯酸封端的氟硅氧烷(DP100，25摩尔％氟侧链)、70份甲基丙烯酸甲酯和5重量％的药物FA组成的样品2。表1和图1显示系列1和系列2的释放特性，其为样品2的重复，监测1200小时。每一所测系列在起始药物释放不久均呈零级线性关系。基于该关系，假定保持该线性关系，可得到800天(系列1)和1000天(系列2)的恒定药物释放。
  表1.F-Si/MMA(30/70)膜的药物释放
时间(小时)      系列1         系列2
                850μg        850μg
0               0             0
1               2.4           1.9
35              12.1          11.6
119             21.9          21
244             41.6          29.2
340             48.7          35.6
508             56.4          41.5
676             65.3          47.8
844             72.9          54.2
1012            80.2          58.8
1180            86.9          63.5
F-Si/MMA(30/70)膜的药物释放
μg药物vs.小时
图1
本发明基质控制扩散的药物传递系统可以制备为与其预期应用的预期目标相适应的形状或大小。例如用作眼内植入物的内部底衬(innerback)的所述基质控制扩散的药物传递系统优选为尺寸不超过3mm2。制备所述基质控制扩散的药物传递系统的方法包括注模法(cast molding)、挤出法等本领域熟练技术人员所知的方法。一旦制备出即用本领域熟练技术人员公知的方法将所述基质控制扩散的药物传递系统包装并灭菌。
本发明的基质控制扩散的药物传递系统可用于广泛的治疗用途。例如在眼科领域，所述的基质控制扩散的药物传递系统可用于眼内部植入物。然而，所述基质控制扩散的药物传递系统同样可用于眼科领域熟练技术人员所知的其他外科手术。
虽然在此说明和描述了单体、共聚物、基质控制扩散的药物传递系统以及其制备和使用方法，但本领域熟练技术人员将明确知道可不离开根本发明构思的精神和范围而进行各种改进。除所述权利要求书所表明的范围，本发明同样并非意欲限于此处所述的特定单体、共聚物和系统。

Claims (15)

1.一种基质控制扩散的药物传递系统，包括：
与治疗有效量的至少一种药物活性剂和任选的一种或多种单体聚合的氟化侧链硅氧烷共聚物。
2.一种基质控制扩散的药物传递系统，包括与治疗有效量的至少一种药物活性剂和任选的一种或多种单体聚合的如下所示的氟化侧链硅氧烷共聚物
其中R1基团可以相同或不同并选自以下组中：C1-7烷基和C6-10芳基；R2基团是C1-7亚烷基；x是小于26的自然数；p和q可以相同或不同，是小于100的自然数；z是小于11的自然数。
3.如权利要求1或2所述的基质控制扩散的药物传递系统，其中所述的至少一种药物学活性剂选自以下组中：抗青光眼剂、抗白内障剂、抗糖尿病性视网膜病剂、硫醇交联剂(thiol cross-linking agents)、抗癌剂、免疫调节剂、抗结块剂、抗组织损伤剂、抗炎剂、抗纤维化剂、非甾体抗炎剂、抗生素、抗病原剂、哌嗪衍生物、睫状肌麻痹剂和散瞳剂。
4.如权利要求1或2所述的基质控制扩散的药物传递系统，其中所述的至少一种药物学活性剂选自以下组中：抗胆碱能剂、抗凝血剂、抗纤维蛋白剂(antifibrinolytics)、抗组胺剂、抗疟剂、抗毒素、螯合剂、激素、免疫抑制剂、溶血栓剂、维生素、盐、脱敏剂、前列腺素、氨基酸、代谢物和抗变应原剂(antiallergenics)。
5.如权利要求1或2所述的基质控制扩散的药物传递系统，其中所述的至少一种药物学活性剂选自以下组中：氢化可的松、庆大霉素、5-氟尿嘧啶、索比尼尔、白介素-2、phakan-a、thioloa-thiopronin、苄达酸、乙酰水杨酸、氟轻松、三氟胸苷、干扰素、免疫调节剂和生长因子。
6.如权利要求1或2所述的基质控制扩散的药物传递系统，其中所述的一种或多种单体选自以下组中：甲基丙烯酸甲酯、N，N-二甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-羟乙基酯、甲基丙烯酸羟乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸羟二乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸甲氧基乙基酯、甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸甲氧基二乙氧基乙基酯、聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、甲氧基-聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸钠、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸羟丙基酯、N-乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸羟丁基酯。
7.一种氟化侧链硅氧烷共聚物，包括：
其中R1基团可以相同或不同并选自以下组中：C1-7烷基和C6-10芳基；R2基团是C1-7亚烷基；x是小于26的自然数；p和q可以相同或不同，是小于100的自然数；z是小于11的自然数。
8.一种制备基质控制扩散的药物传递系统的方法，包括：
将氟化侧链硅氧烷共聚物与治疗有效量的至少一种药物学活性剂和任选的一种或多种单体聚合。
9.一种制备基质控制扩散的药物传递系统的方法，包括：
将如下式所示的氟化侧链硅氧烷共聚物与治疗有效量的至少一种药物活性剂和任选的一种或多种单体聚合，
Figure A038144660005C1
其中R1基团可以相同或不同并选自以下组中：C1-7烷基和C6-10芳基；R2基团是C1-7亚烷基；x是小于26的自然数；p和q可以相同或不同，是小于100的自然数；z是小于11的自然数。
10.一种制备基质控制扩散的药物传递系统的方法，包括：
制备具有全氟化侧链的甲基丙烯酸封端的硅氧烷共聚物；
将所述具有全氟化侧链的甲基丙烯酸封端的硅氧烷共聚物与一种或多种单体和治疗有效量的至少一种药物学活性剂聚合。
11.如权利要求8、9或10所述的方法，其中所述的药物学活性剂选自以下的组中：抗青光眼剂、抗白内障剂、抗糖尿病性视网膜病剂、硫醇交联剂、抗癌剂、免疫调节剂、抗结块剂、抗组织损伤剂、抗炎剂、抗纤维化剂、非甾体抗炎剂、抗生素、抗病原剂、哌嗪衍生物、睫状肌麻痹剂和散瞳剂。
12.如权利要求8、9或10所述的方法，其中所述的药物学活性剂选自以下的组中：抗胆碱能剂、抗凝血剂、抗纤维蛋白剂、抗组胺剂、抗疟剂、抗毒素、螯合剂、激素、免疫抑制剂、溶血栓剂、维生素、盐、脱敏剂、前列腺素、氨基酸、代谢物和抗变应原剂。
13.如权利要求8、9或10的方法，其中所述的至少一种药物学活性剂可以含有以下的基团：氢化可的松、庆大霉素、5-氟尿嘧啶、索比尼尔、白介素-2、phakan-a、thioloa-thiopronin、苄达酸、乙酰水杨酸、氟轻松、三氟胸苷、干扰素、免疫调节剂和生长因子。
14.如权利要求8、9或10所述的方法，其中所述的一种或多种单体选自以下组中：甲基丙烯酸甲酯、N，N-二甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-羟乙基酯、甲基丙烯酸羟乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸羟二乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸甲氧基乙基酯、甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸甲氧基二乙氧基乙基酯、聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、甲氧基-聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸钠、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸羟丙基酯、N-乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸羟丁基酯。
15.一种使用如权利要求1或2所述的基质控制扩散的药物传递系统的方法，包括：
在眼内切开切口，以及
通过所述切口将所述基质控制扩散的药物传递系统移植入所述眼内。
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