RU2307667C2 - Фторсилоксановые матриксные системы доставки лекарств с регулируемой диффузией и способ ее получения - Google Patents

Фторсилоксановые матриксные системы доставки лекарств с регулируемой диффузией и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2307667C2
RU2307667C2 RU2005100840/04A RU2005100840A RU2307667C2 RU 2307667 C2 RU2307667 C2 RU 2307667C2 RU 2005100840/04 A RU2005100840/04 A RU 2005100840/04A RU 2005100840 A RU2005100840 A RU 2005100840A RU 2307667 C2 RU2307667 C2 RU 2307667C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methacrylate
agents
drug delivery
pharmaceutically active
active agent
Prior art date
Application number
RU2005100840/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005100840A (ru
Inventor
Джозеф С. САЛАМОН (US)
Джозеф С. САЛАМОН
Джей Ф. КАНЗЛЕР (US)
Джей Ф. КАНЗЛЕР
Дэниел М. Мл. ЭММОН (US)
Дэниел М. Мл. ЭММОН
Original Assignee
БОШ энд ЛОМБ ИНКОРПОРЕЙТИД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by БОШ энд ЛОМБ ИНКОРПОРЕЙТИД filed Critical БОШ энд ЛОМБ ИНКОРПОРЕЙТИД
Publication of RU2005100840A publication Critical patent/RU2005100840A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2307667C2 publication Critical patent/RU2307667C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/22—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G77/24—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen halogen-containing groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L83/04—Polysiloxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/14—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/20—Polysiloxanes containing silicon bound to unsaturated aliphatic groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/42—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/70—Siloxanes defined by use of the MDTQ nomenclature

Abstract

Изобретение относится к сополимерам, используемым при изготовлении матриксных систем доставки лекарств с регулируемой диффузией. Описывается матриксная система доставки лекарства с регулируемой диффузией, содержащая силоксановый сополимер, содержащий фторированную боковую цепь, полученный сополимеризацией фторсилоксанового мономера, имеющего формулу
Figure 00000001
где переменные определены в формуле изобретения, и одного или более сополимеризуемых мономеров, и терапевтически эффективным количеством, по меньшей мере, одного фармацевтически активного агента, и способ ее получения. Благоприятные параметры растворимости фторированных боковых цепей сополимерной матриксной системы доставки лекарств с регулируемой диффузией позволяют манипулировать скоростями высвобождения лекарств в зависимости от конкретного терапевтического применения и конкретных потребностей пациента. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Description

Область, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к сополимерам, используемым при изготовлении матриксных систем доставки лекарств с регулируемой диффузией.
Более конкретно, данное изобретение относится к матриксным системам доставки лекарства с регулируемой диффузией, полученным с применением одного или нескольких силоксановых полимеров с фторированными боковыми цепями.
Предпосылки создания изобретения
Обычные системы доставки, включающие частое периодическое дозирование, не являются идеальными или практическими во многих случаях. Например, в случае более токсичных лекарств обычное периодическое дозирование может привести к высоким начальным количествам лекарства во время дозирования с последующими низкими уровнями лекарства между дозами, часто в несколько раз меньше величин, имеющих терапевтическое значение. Точно так же обычное периодическое дозирование может не быть практическим или терапевтически эффективным в некоторых случаях, как например, в случае лечения глаза или мозга вследствие наличия гематоэнцефалического барьера.
В течение двух последних десятилетий были достигнуты значительные успехи в создании систем доставки лекарств с регулируемым высвобождением. Эти успехи были достигнуты при попытке преодолеть некоторые недостатки систем доставки лекарств, отмеченные выше. В общем, системы доставки лекарств с регулируемым высвобождением включают как системы доставки лекарств пролонгированного действия, предназначенные для доставки лекарств в течение заданного промежутка времени, так и системы прицельной доставки лекарств, предназначенные для доставки лекарства в конкретное место или конкретный орган организма. Системы доставки лекарств с пролонгированным регулируемым высвобождением и прицельного действия могут значительно отличаться способом высвобождения и делятся на три основные категории. Эти основные категории регулируемого высвобождения включают диффузионное регулируемое высвобождение, химическое эрозионное регулируемое высвобождение и активируемое растворителем регулируемое высвобождение. В системе доставки с диффузионным регулируемым высвобождением лекарство окружено инертным барьером и диффундирует из внутреннего резервуара или лекарство диспергировано в полимере и диффундирует из полимерной матрицы. В системе доставки с химическим эрозионным регулируемым высвобождением лекарство равномерно распределено в биоразлагающемся полимере. Биоразлагающийся полимер предназначен для разложения в результате гидролиза с целью равномерного высвобождения лекарства. В системах доставки с регулируемым активируемым растворителем высвобождением лекарство иммобилизовано на полимерах в системе доставки. При активации растворителем полимер, чувствительный к растворителю, разлагается или набухает с высвобождением лекарства.
К сожалению, до сих пор существующие системы доставки с регулируемым высвобождением лекарства не обеспечивают средства, которыми можно манипулировать и регулировать скорость высвобождения конкретных лекарств при наличии их большого набора из систем доставки с регулируемым высвобождением.
Ввиду наличия недостатков имеющихся систем доставки с регулируемым высвобождением существует необходимость создания таких систем доставки с регулируемым высвобождением лекарства, которые позволяют регулировать скорость высвобождения лекарства в зависимости от вида лекарства, которое нужно ввести, места доставки, цели доставки и/или терапевтических требований индивидуального пациента.
Сущность изобретения
Новые матриксные системы доставки лекарства с регулируемой диффузией согласно данному изобретению, полученные в результате полимеризации одного или нескольких силоксановых мономеров с фторированными боковыми цепями, позволяют манипулировать и регулировать скорость высвобождения лекарства в зависимости от вида лекарства, которое нужно ввести, места доставки, цели доставки и/или терапевтических требований индивидуального пациента. Новые мономеры, пригодные для получения матриксных систем доставки лекарства с регулируемой диффузией, представляют собой полидиметилсилоксаны с метакрилатными группами на концах, содержащие, по меньшей мере, одну перфторированную боковую цепь. Перфторированная боковая цепь содержит концевую -CF2-H группу. Функциональная группа -CF2-Н в боковой цепи чрезвычайно неустойчива в матриксных системах доставки лекарства с регулируемой диффузией. Молекулярный вес и степень замещения фтором могут меняться, и фторсилоксановые мономеры могут быть сополимеризованы с большим количеством мономеров. Такая вариабельность позволяет получить материалы, обладающие разнообразными желательными физическими характеристиками или свойствами. В то же время конечная группа -CF2-H обеспечивает улучшенную растворимость. Улучшенная растворимость обеспечивает повышенную совместимость фторсилоксанового мономера с разнообразными гидрофильными мономерами и лекарствами, содержащими группы, связывающие водород.
Соответственно, цель данного изобретения состоит в создании биосовместимых матриксных систем доставки лекарств с регулируемой диффузией.
Другая цель данного изобретения заключается в создании матриксных систем доставки лекарств с регулируемой диффузией, которые позволяют регулировать скорость высвобождения лекарств.
Еще одна цель настоящего изобретения состоит в создании матриксных систем доставки лекарств с регулируемой диффузией, которые позволяют регулировать скорость высвобождения в зависимости от вида лекарства, которое нужно ввести.
Еще одна цель данного изобретения состоит в создании матриксных систем доставки лекарств с регулируемой диффузией, которые позволяют регулировать скорости высвобождения лекарств в зависимости от расположения места доставки в организме.
Другая цель данного изобретения состоит в создании матриксных систем доставки лекарств с регулируемой диффузией, которые позволяют регулировать скорости высвобождения лекарств в зависимости от цели введения лекарства.
Еще одна цель данного изобретения состоит в создании матриксных систем доставки лекарств с регулируемой диффузией, которые позволяют регулировать скорости высвобождения лекарств в зависимости от терапевтических требований индивидуального пациента.
Эти и другие цели и преимущества данного изобретения, некоторые из которых конкретно указаны, а другие не описаны, станут очевидными из нижеследующего описания и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к новым фторсилоксановым мономерам, пригодным для изготовления новых матриксных систем доставки лекарств с регулируемой диффузией. Такие матриксные системы доставки лекарств с регулируемой диффузией позволяют осуществлять и регулирование скоростей доставки лекарств, которые могут быть основаны на виде вводимого лекарства, месте доставки, цели доставки и/или терапевтических требованиях индивидуального пациента. Новые фторсилоксановые мономеры согласно данному изобретению представляют собой полидиметилсилоксаны с концевыми метакрилатными группами, содержащие, по меньшей мере, одну перфторированную боковую цепь. Перфторированная боковая цепь содержит концевую группу -CF2-H, которая является чрезвычайно неустойчивой. Фторсилоксановые мономеры согласно данному изобретению обычно имеют формулу 1
Figure 00000004
где R1 могут быть одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из C1-7алкилов, таких как, например, но не ограничиваясь этим, метил, пропил или бутил, предпочтительно метил для улучшения биосовместимости, и С6-10арилов, таких как, например, но не ограничиваясь этим, фенил; R2 представляет собой C1-7алкилен, такой, например, как, но не ограничиваясь этим, метилен, этилен или гептилен, но предпочтительно, пропилен; х - целое число, равное или большее 1 и менее 26; p и q могут быть одинаковыми или различными целыми числами, равными или более 1 и менее 100, и z обозначает целое число, равное или более 1 и менее 11.
Силоксановые мономеры с фторированными боковыми цепями согласно данному изобретению могут быть синтезированы, как показано на Схеме 1
Схема 1.
Синтез фторсилоксанов с концевыми метакрилатными группами.
Figure 00000005
Один или несколько силоксановых мономеров с фторированными боковыми цепями по изобретению, полученные, как описано выше, могут сочетаться с одним или более фармацевтически активными агентами и полимеризоваться и/или сополимеризоваться с другими мономерами. За счет регулирования концентрации гидрофобной основной силоксановой цепи, полярного конца -CF2-H и любого сомономера (сомономеров), если он используется, достигается конкретный гидрофобно/гидрофильный баланс характеристик или свойств.
Этим гидрофобно/гидрофильным балансом характеристик можно манипулировать для достижения желательной скорости высвобождения лекарства. Желательную скорость высвобождения лекарства можно определить, исходя из вида лекарства, которое нужно ввести, места доставки и/или терапевтических требований индивидуального пациента. Гидрофобно/гидрофильный баланс характеристик диктует растворимость лекарства и является основным фактором, регулирующим скорость высвобождения лекарства. В некоторых случаях полярный конец -CF2-H может использоваться для образования водородной связи с лекарствами, содержащими полярные группы, для снижения скорости высвобождения лекарства.
Фармацевтически активные агенты или лекарства, применяемые в матриксных системах доставки лекарств с регулируемой диффузией согласно изобретению, включают, например, не ограничиваясь этим, агенты для лечения глаукомы, такие, например, но не ограничиваясь этим, как бета-блокаторы тимололмалеат, батаксолол и метипранолол, митотики, такие, например, но не ограничиваясь этим, как пилокарпин, ацетилхолина хлорид, изофлуорофат, демакария бромид, эхотиофатйодид, фосфолинйодид, карбахол и физостигимин, эпинефрин и соли, такие, например, но не ограничиваясь этим, как допивефрина хлорид, дихлорфенамида ацетазоламид и метазоламид, агенты для лечения катаракты и диабетической ретинопатии, такие, например, но не ограничиваясь этим, как ингибиторы альдозоредуктазы толрестат, лизиноприл, эналаприл и статил, тиольные сшивающие агенты, противораковые агенты, такие, например, но не ограничиваясь этим, как ретиновая кислота, метотрексат, адриамицин, блеомицин, триамцинолин, митомицин, цисплатина, винкристин, винбластин, актиномицин-D, ара-с, бисантрен, активированный цитоксан, мелфалан, митрамицин, прокарбазин и тамоксифен, иммуномодуляторы, агенты, препятствующие свертыванию крови, такие, например, но не ограничиваясь этим, как активатор тканевого пазминогена, урокиназа и стрептокиназа, агенты, препятствующие повреждению тканей, такие, например, но не ограничиваясь этим, как дисмутаза надокиси, белки и нуклеиновые кислоты, такие, например, но не ограничиваясь этим, как моно- и поликлональные антитела, ферменты, белковые гормоны и гены, фрагменты генов и плазмиды, стероиды, в частности противовоспалительные или противофиброзные агенты, такие, например, но не ограничиваясь этим, как лотепреднол, этабонат, кортизон, гидрокортизон, преднизолон, преднизон, дексалитазон, прогестероноподобные соединения, медризон (HMS) и флуорметолон, нестероидные противовоспалительные агенты, такие, например, но не ограничиваясь этим, как трометамин кетролака, натриевая соль диклофенака, супрофен, антибиотики, такие, например, но не ограничиваясь этим, как лоридин (дефалоридин), хлорамфеникол, клиндамицин, амикацин, тобрамицин, метициллин, линкомицин, оксициллин, амфотерицин В, полимиксин В, семейство цефалоспоринов, ампициллин, бакитрацин, карбенициллин, цефалотин, колистин, эритромицин, стрептомицин, неомицин, сульфацетамид, ванкомицин, нитрат серебра, сульфизоксазола диоламин и тетрациклин, другие антипатогенные вещества, включая противовирусные агенты, такие, например, но не ограничиваясь этим, как гидроксуридин, трифлуороуридин, видарабин (арабинозид аденина), ацикловир (ациклогуанизин), пириметамин, трисульфапиримидин-2, клиндамицин, нистатин, флуцитозин, натамицин и миконазол, производные пиперазина, такие, например, но не ограничиваясь этим, как диэтилкарбамазин, агенты против паралича аккомодации и мидриатические средства, такие, например, но не ограничиваясь этим, как атропин, циклогель, скополамин, гоматропин и мидриацил.
Другие фармацевтические агенты или лекарства включают антихолинергетики, антикоагулянты, антифибринолитики, антигистаминные средства, противомалярийные средства, антитоксины, хелатирующие агенты, гормоны, иммуноподавляющие средства, тромболитики, витамины, соли, десенсибилизаторы, простагландины, аминокислоты, метаболиты и противоаллергенные средства.
Фармацевтические агенты или лекарства, представляющие особый интерес, включают гидрокортизон (5-20 мкг/л плазмы), гентамицин (6-10 мкг/мл сыворотки), 5-флуороурацил (~30 мг/кг веса в сыворотке), сорбинил, интерлейкин-2, факан-а (а - компонент глютатиона), тиол-тиопронин, бендазак, ацетилсалициловую кислоту, трифтортимидин, интерферон (α, β, γ), иммуномодуляторы, такие, например, но не ограничиваясь этим, как лимфокилен и монокины и факторы роста.
Мономеры, пригодные для сополимеризации с силоксановыми мономерами, содержащими фторированную боковую цепь, и один или более фармацевтически активных агентов включают, не ограничиваясь этим, например, метилметакрилат, N,N-диметилакриламид, акриламид, N-метилакриламид, 2-гидроксиэтилметакрилат, гидроксиэтоксиэтилметакрилат, гидроксидиэтоксиэтилметакрилат, метоксиэтилметакрилат, метоксиэтоксиэтилметакрилат, метоксидиэтоксиэтилметакрилат, поли(этиленгликоль)метакрилат, метоксиполи(этиленгликоль)-метакрилат, метакриловую кислоту, метакрилат натрия, глицерилметакрилат, гидроксипропилметакрилат, N-винилпирролидон и гидроксибутилметакрилат. Предлагаемые матриксные системы доставки лекарств с регулируемой диффузией по изобретению, полученные с применением одного или более силоксановых мономеров с фторированными боковыми цепями, описаны более подробно в примерах, следующих ниже.
Пример 1: Синтез поли(25 мол.% метилсилоксана)-со-(75 мол.% диметилсилоксана) с концевыми метакрилатными группами (M2D75D25H).
В круглодонную колбу объемом 100 мл в атмосфере сухого азота добавляли D4 (371,9 г, 1,25М), D4H (100,4 г, 0,42М) и М2 (27,7 г, 0,7М). В качестве инициатора добавляли трифторметансульфокислоту. Реакционную смесь выдерживали 24 часа при энергичном перемешивании и при комнатной температуре. Затем добавляли бикарбонат натрия (10 г, 0,119М) и снова перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов. Полученный раствор фильтровали через 0,3 мкм фильтр из Teflon™ (E.I. Du Font De Nemours and Co., Wilmington, Delaware). Отфильтрованный раствор выдерживали под вакуумом и помещали под вакуум (<0,1 мм Hg) при 50°С для удаления не прореагировавших циклических силиконов. Полученный силоксановый полимер с группами гидрида кремния представлял собой вязкую прозрачную жидкость. Выход 70%.
SEC: Mn=7500 Mw/Mn=2,2; 1H-ЯМР (CDCl3, TMC, ч/млн.): 0,1 (s, 525H, Si-СН3), 0,5 (t, 4H, Si-CH2), 1,5-1,8 (m, 8Н, Si-CH2-
Figure 00000006
-CH2 и Si-CH2-CH2-
Figure 00000006
), 1,95 (s, 6H, =С-СН3), 4,1 (t, 4H, -СН2-O-С(O)), 4,5 (s, 25Н, Si-H), 5,6 (s, 2H, =С-Н) и 6,2 (s, 2Н, =С-Н).
Пример 2: Синтез поли(25 мол.% (3-(2,2,3,3,4,4,5,5-октафторпентокси)-пропилметилсилоксана)-со-(75 мол.% диметилсилоксана) с концевыми метакрилатными группами.
В круглодонную колбу объемом 500 мл, снабженную магнитной мешалкой и конденсатором для воды, добавляли M2D75D25H (15 г, 0,002М), аллилоксиоктафторпентин (27,2 г, 0,1М), комплекс тетраметилдисилоксан - платина (2,5 мл 10%-ного раствора в смеси ксилолов), 75 мл диоксана и 150 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 75°С и осуществляли мониторинг реакции при помощи ИК и 1H-ЯМР спектроскопии по потере гидрида кремния. Реакцию завершали через 4-5 часов отгонки с обратным холодильником. Полученный раствор помещали в роторный выпариватель для удаления тетрагидрофурана и диоксана. Полученный технический продукт разбавляли 300 мл 20%-ного раствора метиленхлорида в пентане и пропускали через 15 г колонку с силикагелем, используя в качестве элюента 50%-ный раствор метиленхлорида в пентане. Собранный раствор снова помещали в роторный выпариватель для удаления растворителя и полученное прозрачное масло помещали под вакуумом (<0,1 мм Hg) при 50°С на 4 часа. Полученный силоксан с боковыми октафторированными группами представлял собой вязкую прозрачную жидкость. Выход 65%.
SEC: Mn=18 000, Mw/Mn=2,3; 1Н-ЯМР (CDCl3, TMC, ч/млн.): 0,1 (s, 525H, Si-СН3), 0,5 (t, 54H, Si-СН2-), 1,5-1,8 (m, 58Н, Si-CH2-
Figure 00000006
-CH2 и Si-CH2-CH2-
Figure 00000006
), 1,95 (s, 6Н, =С-СН3), 4,1 (t, 4Н, -СН2-O-С(O)), 5,6 (s, 2Н, =С-Н), 5,8 (t, 17H, -CF2-H), 6,1 (m, 35H, -CF2-H и =С-Н) и 6,3 (t, 17Н, -CF2-H).
Пример 3: Отливка пленки.
Отливали пленку, используя 70 частей DP 100 полидиметилсилоксана с концевыми метакрилатными группами, содержащего 25 мол.% октафторпропил-окси цепей, 30 частей диметилакриламида, 0,5% Darocur™ 1173 (Ciba-Geigy, Basel, Switzerland) и 5 вес.% лекарственного вещества Флуохинолона ацетонид (FA). Отверждение проводили УФ-излучением в течение 2 часов. Пленку экстрагировали изопропанолом в течение 24 часов, сушили воздухом затем гидратировали в боратном буферном растворе. Полученная пленка характеризовалась модулем, равным 170 г/мм2, прочностью на разрыв 3 г/мм и содержанием воды, равным 30,0 вес.%.
Пример 4: Отливка пленки.
Отливали пленку, используя 30 частей DP 100 полидиметилсилоксана с концевыми метакрилатными группами, содержащего 25 мол.% боковых октафторпропилокси групп, 70 частей диметилакриламида, 0,5% Darocur™ 1173 и 5 вес.% лекарства FA. Отверждение осуществляли УФ-излучением в течение 2 часов. Пленку экстрагировали в изопропаноле в течение 24 часов, сушили в вакууме для удаления изопропанола.
Пример 5: Изготовление системы доставки лекарств с регулируемой диффузией.
Готовили диск размером 10 мм из пленок, полученных в Примере 3 и 4, и устанавливали его в диффузионной ячейке Kontes в растворе ацетатного буфера с рН 4. Пленку, полученную в Примере 3, далее называли образцом 1, а пленку, полученную в Примере 4, - образцом 2. Скорость высвобождения лекарства осуществляли мониторингом с применением УФ-облучения при температуре 34°С. Лучшие результаты были получены для образца 2, состоящего из 30 частей фторсилоксана с концевыми метакрилатными группами (DP 100, 25 мол.% фторсодержащих боковых цепей), 70 частей метилметакрилата и 5% FA. В Таблице 1 и на чертеже приведены характеристики высвобождения для пленок серии 1 и серии 2, которые являются дубликатами образца 2, мониторинг был проведен в течение 1200 часов. Для каждой серии была установлена линейная зависимость нулевого порядка вскоре после начала высвобождения лекарства. При допущении, что эта линейная зависимость сохранена, должно установиться постоянное высвобождение лекарства через 800 часов (серия 1) и через 1000 часов (серия 2).
Таблица 1.
Высвобождение лекарства из пленки F-Si/MMA (30/70).
Время (ч) Серия 1 (850 мкг) Серия 2 (850 мкг)
0 0 0
1 2,4 1,9
35 12,1 11,6
119 21,9 21,0
244 41,6 29,2
340 48,7 35,6
508 56,4 41,5
676 65,3 47,8
844 72,9 54,2
1012 80,2 58,8
1180 86,9 63,5
Матриксные системы доставки лекарства с регулируемой диффузией по изобретению могут быть любой формы и любого размера, подходящих для использования в той области, для которой они предназначены. Например, в случае применения в качестве внутренней стенки глазного имплантата матриксная система доставки лекарства с регулируемой диффузией имеет площадь, предпочтительно, не более 3 мм2. Способы изготовления предлагаемых матриксных систем доставки лекарства с регулируемой диффузией включают отливку формованием, экструзией и другими методами, известными специалистам. Полученные матриксные системы доставки лекарств с регулируемой диффузией упаковывают и стерилизуют методами, известными специалистам.
Матриксные системы доставки лекарств с регулируемой диффузией согласно изобретению могут быть использованы в самых различных терапевтических целях. В области офтальмологии предлагаемая матриксная система доставки лекарства с регулируемым высвобождением применяется, например, для имплантации во внутреннюю часть глаза. Однако матриксная система доставки лекарства с регулируемым высвобождением по изобретению может быть также использована и в других хирургических операциях, известных специалистам в области офтальмологии. Хотя в данном описании описаны определенные мономеры, сополимеры, матриксные системы доставки лекарства с регулируемой диффузией и способы их изготовления и применения, специалистам в данной области ясно, что, не выходя за рамки данного изобретения, можно осуществить его различные модификации. Данное изобретение не ограничивается конкретными мономерами, сополимерами и системами, описанными в данном описании, в той степени, в которой его объем определен формулой изобретения.

Claims (11)

1. Матриксная система доставки лекарства с регулируемой диффузией, содержащая силоксановый сополимер, содержащий фторированную боковую цепь, полученный сополимеризацией фторсилоксанового мономера, имеющего формулу
Figure 00000007
где R1 могут быть одинаковыми иди различными, выбранными из группы, состоящей из С1-7алкилов и С6-10арилов, R2 обозначает С1-7алкилен, х обозначает целое число, равное или более 1 и менее 26, p и q могут быть одинаковыми или разными целыми числами, равными или более 1 и менее 100, и z обозначает целое число, равное или более 1 и менее 11, и одного или более сополимеризуемых мономеров, и терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного фармацевтически активного агента.
2. Матриксная система доставки лекарств по п.1, отличающаяся тем, что по меньшей мере, один фармацевтически активный агент выбран из группы, состоящей из агентов для лечения глаукомы, катаракты, диабетической ретинопатии, тиольных сшивающих агентов, противораковых агентов, иммуномодуляторов, агентов, препятствующих свертыванию крови, агентов, препятствующих повреждению тканей, противовоспалительных средств, противофиброзных средств, нестероидных противовоспалительных агентов, антибиотиков, антипатогенов, производных пиперазина, агентов, препятствующих параличу аккомодации и мидриатических агентов.
3. Матриксная система доставки лекарства по п.1, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент выбран из группы, состоящей из антихолинергических средств, антикоагулянтов, антифибринолитиков, противогистаминных средств, противомалярийных средств, антитоксинов, хелатирующих агентов, гормонов, иммуноподавляющих средств, тромболитиков, витаминов, солей, десенсибилизаторов, простагландинов, аминокислот, метаболитов и противоаллергических средств.
4. Матриксная система доставки лекарства с по п.1, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент представляет собой флуохинолон ацетонида.
5. Матриксная система доставки лекарства по п.1, отличающаяся тем, что указанный один или более мономеров выбраны из группы, состоящей из метилметакрилата, N,N-диметил-акриламида, акриламида, N-метилакриламида, 2-гидроксиэтилметакрилата гидроксиэтоксиэтилметакрилата, гидроксидиэтоксиэтилметакрилата, метоксиэтилметакрилата, метоксиэтоксиэтилметакрилата, метоксидиэтоксиэтилметакрилата, поли(этиленгликоль)метакрилата, метоксиполи(этиленгликоль)метакрилата, метакриловой кислоты, метакрилата натрия, глицерилметакрилата, гидроксипропилметакрилата, N-винилпирролидона и гидроксибутилметакрилата.
6. Способ получения матриксной системы доставки лекарства с регулируемой диффузией, включающий полимеризацию фторсилоксанового мономера, имеющего формулу
Figure 00000008
где R1 могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из С1-7алкилов и С6-10арилов, R2 обозначает С1-7алкилен, х обозначает целое число, равное или более 1 и менее 26, p и q могут быть одинаковыми или разными целыми числами, равными или более 1 и менее 100, и z обозначает целое число, равное или более 1 и менее 11, и одного или более сополимеризуемых мономеров, и введение в систему терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного фармацевтически активного агента.
7. Способ получения матриксной системы доставки лекарств с регулируемой диффузией, включающий
получение силоксанового сополимера, содержащего перфторированные боковые цепи и метакрилатные группы на концах цепи;
сополимеризацию указанного силоксанового сополимера, содержащего перфторированные боковые цепи и метакрилатные группы на концах цепи с одним или более мономерами и терапевтически эффективным количеством, по меньшей мере, одного фармацевтически активного агента.
8. Способ по п.6 или 7, отличающийся тем, что, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент выбран из группы, состоящей из агентов для лечения глаукомы, катаракты, диабетической ретинопатии, тиольных сшивающих агентов, противораковых агентов, иммуномодуляторов, агентов, препятствующих свертыванию крови, агентов, препятствующих повреждению тканей, противовоспалительных средств, противофиброзных средств, нестероидных противовоспалительных агентов, антибиотиков, антипатогенов, производных пиперазина, агентов, препятствующих параличу аккомодации и мидриатических агентов.
9. Способ по п.6 или 7, отличающийся тем, что, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент выбран из группы, состоящей из антихолинергических средств, антикоагулянтов, антифибринолитиков, противогистаминных средств, противомалярийных средств, антитоксинов, хелатирующих агентов, гормонов, иммуноподавляющих средств, тромболитиков, витаминов, солей, десенсибилизаторов, простагландинов, аминокислот, метаболитов и противоаллергических средств.
10. Способ по п.6 или 7, отличающийся тем, что, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент представляет собой флуохинолон ацетонид.
11. Способ по п.6 или 7, отличающийся тем, что указанный один или более мономеров выбраны из группы, состоящей из метилметакрилата, N,N-диметилакриламида, акриламида, N-метилакриламида, 2-гидроксиэтил-метакрилата гидроксиэтоксиэтилметакрилата, гидроксидиэтоксиэтил-метакрилата, метоксиэтилметакрилата, метоксиэтоксиэтилметакрилата, метоксидиэтоксиэтилметакрилата, поли(этиленгликоль)метакрилата, мет-оксиполи(этиленгликоль)метакрилата, метакриловой кислоты, метакрилата натрия, глицерилметакрилата, гидроксипропилметакрилата, N-винил-пирролидона и гидроксибутилметакрилата.
RU2005100840/04A 2002-06-19 2003-06-16 Фторсилоксановые матриксные системы доставки лекарств с регулируемой диффузией и способ ее получения RU2307667C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/175,716 US20040043067A1 (en) 2002-06-19 2002-06-19 Fluorosiloxane matrix controlled diffusion drug delivery systems
US10/175,716 2002-06-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005100840A RU2005100840A (ru) 2005-07-10
RU2307667C2 true RU2307667C2 (ru) 2007-10-10

Family

ID=29999052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005100840/04A RU2307667C2 (ru) 2002-06-19 2003-06-16 Фторсилоксановые матриксные системы доставки лекарств с регулируемой диффузией и способ ее получения

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20040043067A1 (ru)
EP (1) EP1515705B1 (ru)
JP (1) JP2005530842A (ru)
CN (1) CN1662227A (ru)
AU (1) AU2003238247A1 (ru)
BR (1) BR0311963A (ru)
CA (1) CA2489987A1 (ru)
CZ (1) CZ200537A3 (ru)
DE (1) DE60306379T2 (ru)
ES (1) ES2261947T3 (ru)
HK (1) HK1070826A1 (ru)
MX (1) MXPA04012897A (ru)
PL (1) PL375000A1 (ru)
RU (1) RU2307667C2 (ru)
TW (1) TW200404569A (ru)
UA (1) UA80433C2 (ru)
WO (1) WO2004000288A1 (ru)
ZA (1) ZA200409979B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7922702B2 (en) 2004-07-02 2011-04-12 Qlt Inc. Treatment medium delivery device and methods for delivery of such treatment mediums to the eye using such a delivery device
US7544371B2 (en) * 2005-12-20 2009-06-09 Bausch + Lomb Incorporated Drug delivery systems
US20070148244A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Kunzler Jay F Drug delivery systems
US20070218103A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Bausch & Lomb Incorporated Rate controlled release of a pharmaceutical agent in a biodegradable device
US20070218104A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Bausch & Lomb Incorporation Rate controlled release of a pharmaceutical agent in a biodegradable device
JP2009532132A (ja) 2006-03-31 2009-09-10 キューエルティー プラグ デリバリー，インク． 薬物治療用鼻涙排液系インプラント
US7579021B2 (en) 2006-09-27 2009-08-25 Bausch & Lomb Incorporated Drug delivery systems based on degradable cationic siloxanyl macromonomers
UY30883A1 (es) * 2007-01-31 2008-05-31 Alcon Res Tapones punctales y metodos de liberacion de agentes terapeuticos
RU2010112417A (ru) 2007-09-07 2011-10-10 Клт Плаг Диливери, Инк. (Us) Обнаружение лакримальных имплантатов
US20110091508A1 (en) 2007-10-05 2011-04-21 Interface Biologics ,Inc. Oligofluorinated cross-linked polymers and uses thereof
CA2750381C (en) * 2009-01-23 2021-03-16 Qlt Inc. Sustained released delivery of one or more agents
US9974685B2 (en) 2011-08-29 2018-05-22 Mati Therapeutics Drug delivery system and methods of treating open angle glaucoma and ocular hypertension
CN103889401B (zh) 2011-08-29 2017-10-13 Qlt公司 持续释放递送活性剂以治疗青光眼和高眼压

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
CA1295941C (en) * 1985-08-16 1992-02-18 Rajan Bawa Sustained-release formulation comprising a hydrophobic polymer system
US4882377A (en) * 1988-09-21 1989-11-21 Dow Corning Corporation Low-viscosity pressure-adherent silicone elastomer compositions
US5321108A (en) * 1993-02-12 1994-06-14 Bausch & Lomb Incorporated Fluorosilicone hydrogels
US5463010A (en) * 1993-11-12 1995-10-31 Surface Engineering Technologies, Division Of Innerdyne, Inc. Hydrocyclosiloxane membrane prepared by plasma polymerization process
US6322815B1 (en) * 1994-07-22 2001-11-27 W. Mark Saltzman Multipart drug delivery system
WO1997020852A1 (en) * 1995-12-07 1997-06-12 Bausch & Lomb Incorporated Monomeric units useful for reducing the modulus of silicone hydrogels
DE69625941T2 (de) * 1995-12-07 2003-06-18 Bausch & Lomb Polysiloxanzusammensetzungen mit niedrigem wassergehalt und reduziertem modul
US6296873B1 (en) * 1997-01-23 2001-10-02 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Zero-order sustained release delivery system for carbamazephine derivatives
WO1998044021A1 (en) * 1997-04-03 1998-10-08 Guilford Pharmaceuticals Inc. Biodegradable terephthalate polyester-poly(phosphate) polymers, compositions, articles, and methods for making and using the same
US5908996A (en) * 1997-10-24 1999-06-01 Timewarp Technologies Ltd Device for controlling a musical performance
US6312728B1 (en) * 1998-07-07 2001-11-06 Cascade Development, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation

Also Published As

Publication number Publication date
EP1515705A1 (en) 2005-03-23
MXPA04012897A (es) 2005-03-31
US20040043067A1 (en) 2004-03-04
JP2005530842A (ja) 2005-10-13
ES2261947T3 (es) 2006-11-16
EP1515705B1 (en) 2006-06-21
TW200404569A (en) 2004-04-01
PL375000A1 (en) 2005-11-14
CN1662227A (zh) 2005-08-31
DE60306379D1 (de) 2006-08-03
RU2005100840A (ru) 2005-07-10
UA80433C2 (en) 2007-09-25
ZA200409979B (en) 2006-07-26
CZ200537A3 (cs) 2006-04-12
BR0311963A (pt) 2005-03-29
DE60306379T2 (de) 2007-06-14
CA2489987A1 (en) 2003-12-31
AU2003238247A1 (en) 2004-01-06
WO2004000288A1 (en) 2003-12-31
HK1070826A1 (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2307667C2 (ru) Фторсилоксановые матриксные системы доставки лекарств с регулируемой диффузией и способ ее получения
JP5985536B2 (ja) 生分解性眼内インプラント
EP0219208B1 (en) Substained-release formulation containing an amino acid polymer
US20080095822A1 (en) Active Substance Delivery System Comprising A Hydrogel Atrix And Microcarriers
US20050281861A1 (en) Macromolecule-containing sustained release intraocular implants and related methods
JPS6328445A (ja) 高分子のための担体としての生物分解性微小球
US20180008718A1 (en) Compositions for the sustained release of anti-glaucoma agents to control intraocular pressure
JP2002535452A (ja) 巨大分子の持続性放出のために有用なヒドロゲル組成物及びその製造法
Zou et al. A thermo-sensitive, injectable and biodegradable in situ hydrogel as a potential formulation for uveitis treatment
US10653783B2 (en) Sustained release of bioactive factors from zwitterionic hydrogels
EP3936113A1 (en) Hydrophilic degradable microsphere for delivering travoprost
KR20050021025A (ko) 플루오로실록산 매트릭스 조절 확산 약물 전달계
CA2737978A1 (en) Biodegradable polymer system
US20140288189A1 (en) Water-Stable Hydrogel and Method Using Same
KR20070047249A (ko) 상호 연결된 기공을 가지는 약물 전달용 폴리머 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100617