ES2261947T3 - Sistema para distribucion de farmacios por difusion controlada por matriz de fluorosiloxano. - Google Patents
Sistema para distribucion de farmacios por difusion controlada por matriz de fluorosiloxano.Info
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Abstract
Un sistema para distribución de fármacos por difusión controlada por matriz, que comprende: un copolímero de siloxano con cadena lateral fluorada, hecho polimerizar con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente farmacéuticamente activo y opcionalmente uno o más monómeros.
Description
Sistema para distribución de fármacos por
difusión controlada por matriz de fluorosiloxano.
El presente invento se refiere a copolímeros
útiles en la fabricación de sistemas para distribución de fármacos
por difusión controlada por matriz. Más particularmente, el presente
invento se refiere a sistemas para distribución de fármacos por
difusión controlada por matriz producidos al usar uno o más
polímeros de siloxano con cadena lateral fluorada.
La distribución de fármacos convencional que
implica una administración periódica frecuente no es ideal ni
práctica en muchos casos. Por ejemplo, con fármacos más tóxicos, la
administración periódica convencional puede dar lugar a elevados
niveles iniciales de fármaco en el momento de la administración,
seguidos de bajos niveles de fármaco entre las dosis, muchas veces
por debajo de los niveles de valor terapéutico. Asimismo, puede que
la administración periódica convencional no sea práctica ni
terapéuticamente eficaz en ciertos casos, tales como con terapias
farmacéuticas dirigidas al interior del ojo o al cerebro, a causa de
las barreras sanguíneas del interior del ojo y el cerebro.
Durante los dos últimos decenios, se han
realizado progresos significativos en el diseño de sistemas para
distribución de fármacos por liberación controlada. Dichos progresos
se han realizado en un intento por resolver algunas de las
limitaciones relativas a la distribución de fármacos anteriormente
indicadas. En general, los sistemas para distribución de fármacos
por liberación controlada incluyen tanto sistemas para distribución
continua de fármacos, diseñados para distribuir un fármaco durante
un periodo predeterminado de tiempo, como sistemas para distribución
dirigida de fármacos, diseñados para distribuir un fármaco en una
zona u órgano específico del organismo. Los sistemas para
distribución de fármacos por liberación controlada continua y/o
dirigida pueden variar considerablemente en cuanto al modo de
liberación de fármacos, definiéndose tres categorías básicas
relativas a la liberación controlada de fármacos. Las categorías
básicas relativas a la liberación controlada de fármacos incluyen la
liberación controlada por difusión, la liberación controlada por
desgaste químico y la liberación controlada por activación de
disolvente. En un sistema para distribución de fármacos por
liberación controlada por difusión, el fármaco está rodeado por una
barrera inerte y se difunde desde un depósito interno, o el fármaco
está disperso por todo un polímero y se difunde desde la matriz de
polímero. En un sistema para distribución de fármacos por liberación
controlada por desgaste químico, el fármaco está uniformemente
distribuido por todo un polímero biodegradable. El polímero
biodegradable es diseñado de modo que se degrade como resultado de
una hidrólisis para que luego se libere uniformemente el fármaco. En
un sistema para distribución de fármacos por liberación controlada
por activación de disolvente, el fármaco está inmovilizado sobre
polímeros dentro de un sistema para distribución de fármacos. Tras
la activación del disolvente, el polímero sensible a disolvente se
degrada o hincha para liberar el fármaco. Desafortunadamente, los
sistemas para distribución de fármacos por liberación controlada no
proporcionan hasta la fecha un medio mediante el cual se pueda
manipular y controlar la velocidad de liberación de fármacos
específicos de los sistemas para distribución de fármacos para toda
una gran variedad de fármacos.
A causa de las limitaciones indicadas de los
actuales sistemas para distribución de fármacos por liberación
controlada, existe la necesidad de sistemas para distribución de
fármacos por liberación controlada que permitan la manipulación y el
control de las velocidades de liberación de fármacos dependiendo del
fármaco que se va a distribuir, la zona de distribución, la
finalidad de la distribución y/o las necesidades terapéuticas del
paciente concreto.
En el Documento
US-A-5.908.906 se describen unidades
monómeras útiles para reducir el módulo de hidrogeles. Se dice que
los hidrogeles de silicona que incluyen las unidades monómeras
objetivas son especialmente útiles en la formación de artículos
biomédicos tales como lentes de contacto de hidrogel de silicona.
Los ejemplos específicos de dicha unidad monómera incluyen los
representados por la fórmula siguiente:
en la que "f" y "g" son
números enteros de 0 a 1.000, "f+g" es igual a un número entero
de 2 a 1000, y "h" es un número entero de 1 a aproximadamente
20.
Los nuevos sistemas para distribución de
fármacos por difusión controlada por matriz del presente invento,
producidos a partir de la polimerización de uno o más monómeros de
siloxano de cadena lateral fluorada, permiten la manipulación y el
control de las velocidades de liberación de fármacos dependiendo del
fármaco que se va a distribuir, la zona de distribución, la
finalidad de la distribución y/o las necesidades terapéuticas del
paciente concreto. Los nuevos monómeros útiles en la producción de
los sistemas objetivos para distribución de fármacos por difusión
controlada por matriz son polidimetilsiloxanos terminalmente
rematados con metacrilato que poseen al menos una cadena lateral
perfluorada. La cadena lateral perfluorada contiene una función
-CF_{2}-H terminal. La función
-CF_{2}-H de la cadena lateral es muy versátil
para aplicaciones relativas a distribución de fármacos por difusión
controlada por matriz. El peso molecular y el grado de
fluorosustitución pueden ser variados, y los monómeros de
fluorosiloxano pueden ser hechos copolimerizar con una gran variedad
de monómeros. Dicha variabilidad permite el diseño de materiales que
poseen una gran variedad de propiedades o características físicas
deseables. Al mismo tiempo, la función -CF_{2}-H
terminal proporciona unas características de solubilidad mejoradas.
Las características de solubilidad mejoradas permiten la solubilidad
mejorada del monómero de fluorosiloxano con una gran variedad de
fármacos y monómeros hidrófilos que contienen grupos ligantes de
hidrógeno.
En consecuencia, un objeto del presente invento
es proporcionar sistemas para distribución de fármacos por difusión
controlada por matriz biocompatible.
Otro objeto del presente invento es proporcionar
sistemas para distribución de fármacos por difusión controlada por
matriz que permitan la manipulación y el control de las velocidades
de liberación de fármacos.
Otro objeto del presente invento es proporcionar
sistemas para distribución de fármacos por difusión controlada por
matriz que permitan la manipulación y el control de las velocidades
de liberación de fármacos dependiendo del fármaco que se va a
distribuir.
Otro objeto del presente invento es proporcionar
sistemas para distribución de fármacos por difusión controlada por
matriz que permitan la manipulación y el control de las velocidades
de liberación de fármacos dependiendo de la zona de distribución en
el organismo.
Otro objeto del presente invento es proporcionar
sistemas para distribución de fármacos por difusión controlada por
matriz que permitan la manipulación y el control de las velocidades
de liberación de fármacos dependiendo de la finalidad de la
distribución de fármacos.
Aún otro objeto del presente invento es
proporcionar sistemas para distribución de fármacos por difusión
controlada por matriz que permitan la manipulación y el control de
las velocidades de liberación de fármacos dependiendo de las
necesidades terapéuticas del paciente concreto.
Estos y otros objetivos y ventajas del presente
invento, algunos de los cuales se describen específicamente y otros
no, se harán evidentes a partir de la descripción detallada y las
reivindicaciones subsiguientes.
El presente invento proporciona un sistema para
distribución de fármacos por difusión controlada por matriz, que
comprende: un copolímero de siloxano con cadena lateral fluorada,
hecho polimerizar con una cantidad terapéuticamente eficaz de al
menos un agente farmacéuticamente activo y opcionalmente uno o más
monómeros.
Además, el presente invento se refiere a un
sistema para distribución de fármacos por difusión controlada por
matriz, que comprende: un copolímero de siloxano con cadena lateral
fluorada, representado por
en el que los grupos R_{1} pueden
ser iguales o diferentes y ser seleccionados del grupo que consiste
en alquilo C_{1-7} y arilo
C_{6-10}; el grupo R_{2} es un alquileno
C_{1-7}; x es un número natural inferior a 26;
"p" y "q" pueden ser números naturales iguales o
diferentes e inferiores a 100; y "z" es un número natural
inferior a 11, hecho polimerizar con una cantidad terapéuticamente
eficaz de al menos un agente farmacéuticamente activo y
opcionalmente uno o más
monómeros.
Además, el presente invento proporciona un
método para preparar un sistema para distribución de fármacos por
difusión controlada por matriz, que comprende: hacer polimerizar un
copolímero de siloxano de cadena lateral fluorada con una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un agente farmacéuticamente
activo y opcionalmente uno o más monómeros.
El presente invento también proporciona un
método para preparar un sistema para distribución de fármacos por
difusión controlada por matriz, que comprende: hacer polimerizar un
copolímero de siloxano de cadena lateral fluorada como el
anteriormente definido con una cantidad terapéuticamente eficaz de
al menos un agente farmacéuticamente activo y opcionalmente uno o
más monómeros.
Además, el presente invento se refiere a un
método para preparar un sistema para distribución de fármacos por
difusión controlada por matriz, que comprende: preparar un siloxano
terminalmente rematado de metacrilato con un copolímero de cadena
lateral perfluorada; hacer copolimerizar dicho siloxano
terminalmente rematado de metacrilato con un copolímero de cadena
lateral perfluorada, con uno o más monómeros y una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un agente farmacéuticamente
activo.
El presente invento proporciona además un
sistema para distribución de fármacos por difusión controlada por
matriz como el anteriormente definido, para uso en un método que
comprende: crear una incisión en un ojo e implantar dicho sistema
para distribución de fármacos por difusión controlada por matriz en
dicho ojo a través de dicha
incisión.
incisión.
El presente invento también se refiere a nuevos
monómeros de fluorosiloxano útiles en la fabricación de nuevos
sistemas para distribución de fármacos por difusión controlada por
matriz. Los sistemas objetivos para distribución de fármacos por
difusión controlada por matriz permiten la manipulación y el control
de las velocidades de liberación de fármacos, las cuales pueden
basarse en el fármaco que se va a distribuir, la zona de
distribución, la finalidad de la distribución y/o las necesidades
terapéuticas del paciente concreto.
Los nuevos monómeros de fluorosiloxano del
presente invento son polidimetilsiloxanos terminalmente rematados
con metacrilato que poseen al menos una cadena lateral perfluorada.
La cadena lateral perfluorada contiene una función
-CF_{2}-H terminal que es muy versátil para
aplicaciones relativas a distribución de fármacos. Los monómeros de
fluorosiloxano del presente invento se representan generalmente
mediante la Fórmula 1 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los grupos R_{1} pueden ser iguales
o diferentes y ser seleccionados del grupo que consiste en alquilo
C_{1-7}, tal como, por ejemplo, pero sin limitarse
a, metilo, propilo o butilo, pero preferiblemente metilo para una
biocompatibilidad mejorada, y arilo C_{6-10}, tal
como, por ejemplo, pero sin limitarse a, fenilo; el grupo R_{2} es
un alquileno C_{1-7}, tal como, por ejemplo, pero
sin limitarse a, metileno, etileno o heptileno, pero preferiblemente
propileno; x es un número natural inferior a 26; "p" y "q"
pueden ser números naturales iguales o diferentes e inferiores a
100; y "z" es un número natural inferior a 11, con la condición
de que quedan excluidos los compuestos de la fórmula siguiente:
en la que "f" y "g" son
números naturales inferiores a 100; y "h" es un número natural
inferior a
11.
Los monómeros de siloxano con cadena lateral
fluorada del presente invento pueden ser sintetizados del modo
representado en el Esquema 1 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Síntesis de fluorosiloxano
terminalmente rematado con
metacrilato
Uno o más monómeros de siloxano con cadena
lateral fluorada del presente invento, producidos del modo
anteriormente descrito, pueden ser combinados con uno o más agentes
farmacéuticamente activos y hechos polimerizar y/o copolímerizar con
otros monómeros. Al controlarse la concentración de la cadena
principal hidrófoba de siloxano, la cola polar de
-CF_{2}-H y el(los) comonómero(s),
si se utilizan, se alcanza un particular equilibrio
hidrófobo/hidrófilo de características o propiedades. El equilibrio
hidrófobo/hidrófilo de características puede ser asimismo manipulado
para alcanzar la velocidad de liberación de fármacos deseada. La
velocidad de liberación de fármacos deseada puede ser determinada
basándose en el fármaco que se va distribuir, la zona de
distribución, la finalidad de la distribución y/o las necesidades
terapéuticas del paciente concreto. El equilibrio
hidrófobo/hidrófilo de características determina la solubilidad del
fármaco y es un factor esencial que controla la velocidad de
liberación del fármaco. En algunos casos, la cola polar de
-CF_{2}-H puede ser utilizada para el enlace de
hidrógeno con fármacos que contienen grupos polares, para reducir la
velocidad de liberación del fármaco.
Los fármacos o agentes farmacéuticamente
activos, útiles en el sistema para distribución de fármacos por
difusión controlada por matriz del presente invento, incluyen, por
ejemplo, pero no se limitan a, agentes antiglaucoma tales como, por
ejemplo, pero sin limitarse a, los bloqueadores beta maleato de
timolol, betaxolol y metipranolol, agentes mitóticos tales como, por
ejemplo, pero sin limitarse a, pilocarpìna, cloruro de acetilcolina,
isofluorofato, bromuro de demacario, yoduro de ecotiofato, yoduro
de fosfolina, carbacol y fisostigmina, epinefrina y sales tales
como, por ejemplo, pero sin limitarse a, hidrocloruro de
dipivefrina, diclorfenamida, acetazolamida y metazolamida, agentes
anticataratas y antiretinopatía diabética tales como, por ejemplo,
pero sin limitarse a, los inhibidores de aldosa reductasa tolrestat,
lisinoprilo, enalaprilo y estatilo, agentes reticulantes tiólicos,
agentes anticancerosos tales como, por ejemplo, pero sin limitarse
a, ácido retinoico, metotrexato, adriamicina, bleomicina,
triamcinolina, mitomicina, cisplatino, vincristina, vinblastina,
actinomicina-D, ara-c, bisantreno,
citoxán activado, melfalán, mitramicina, procarbazina y tamoxifeno,
inmunomoduladores, agentes anticoagulación tales como, por ejemplo,
pero sin limitarse a, el activador tisular del plasminógeno,
uroquinasa y estreptoquinasa, agentes antidaño tisular tales como,
por ejemplo, pero sin limitarse a, superóxido dismutasa, proteínas y
ácidos nucleicos tales como, por ejemplo, pero sin limitarse a,
anticuerpos monoclonales y policlonales, enzimas, hormonas proteicas
y genes, fragmentos génicos y plásmidos, esteroides, particularmente
agentes antiinflamatorios o antifibrosos tales como, por ejemplo,
pero sin limitarse a, loteprednol, etabonato, cortisona,
hidrocortisona, prednisolona, prednisona, dexametasona, compuestos
similares a progesterona, medrisona (HMS) y fluorometolona, agentes
antiinflamatorios no esteroides tales como, por ejemplo, pero sin
limitarse a, ketorolaco-trometamina, diclofenaco
sódico y suprofeno, antibióticos tales como, por ejemplo, pero sin
limitarse a, loridina (cefaloridina), cloranfenicol, clindamicina,
amikacina, tobramicina, meticilina, lincomicina, oxicilina,
penicilina, anfotericina B, polimixina B, la familia de las
cefalosporinas, ampicilina, bacitracina, carbenicilina, cefolotina,
colistina, eritromicina, estreptomicina, neomicina, sulfacetamida,
vancomicina, nitrato de plata,
sulfisoxazol-diolamina y tetraciclina, otros agentes
antipatógenos que incluyen agentes antivirales tales como, por
ejemplo, pero sin limitarse a, idoxuridina, trifluorouridina,
vidarabina (arabinosido de adenina), aciclovir (acicloguanosina),
pirimetamina, trisulfapirimidina-2, clindamicina,
nistatina, flucitosina, natamicina y miconazol, derivados de
piperazina, tal como, por ejemplo, pero sin limitarse a,
dietilcarbamazina, y agentes cicloplégicos y midriáticos tales como,
por ejemplo, pero sin limitarse a, atropina, ciclogel, escopolamina,
homatropina y midriacilo.
Otros fármacos o agentes farmacéuticos incluyen
anticolinérgicos, anticoagulantes, antifibrinolíticos,
antihistamínicos, antipalúdicos, antitoxinas, agentes quelantes,
hormonas, inmunosupresores, trombolíticos, vitaminas, sales,
desensibilizadores, prostaglandinas, aminoácidos, metabolitos y
antialergénicos.
Los fármacos o agentes farmacéuticos de interés
particular incluyen hidrocortisona (5-20 \mug/l
como nivel plasmático), gentamicina (6-10 \mug/ml
en suero), 5-fluorouracilo (\sim30 mg/kg de peso
corporal en suero), sorbinilo, interleucina 2,
fakán-a (un componente del glutatión),
tiolatiopronina, bendazaco, ácido acetilsalicílico,
trifluorotimidina, interferón (\alpha, \beta, y \gamma),
inmunomoduladores tales como, por ejemplo, pero sin limitarse a,
linfocinas y monocinas, y factores de crecimiento.
Los monómeros útiles para la copolimerización
con los monómeros de siloxano de cadena lateral fluorada del
presente invento y los uno o más agentes farmacéuticamente activos
incluyen, por ejemplo, pero sin limitarse a, metacrilato de metilo,
N,N-dimetilacrilamida, acrilamida,
N-metilacrilamida, metacrilato de
2-hidroxietilo, metacrilato de hidroxietoxietilo,
metacrilato de hidroxidietoxietilo, metacrilato de metoxietilo,
metacrilato de metoxietoxietilo, metacrilato de metoxidietoxietilo,
metacrilato de polietilenglicol, metacrilato de
metoxi-polietilenglicol, ácido metacrílico,
metacrilato sódico, metacrilato de glicerol, metacrilato de
hidroxipropilo, N-vinilpirrolidiona y metacrilato
de hidroxibutilo.
Los sistemas objetivos para distribución de
fármacos por difusión controlada por matriz del presente invento,
producidos al usar uno o más monómeros de siloxano con cadena
lateral fluorada, se describen con un detalle aún mayor en los
ejemplos que vienen a continuación.
Se añadieron D_{4} (371,9 g, 1,25 moles),
D_{4}H (100,4 g, 0,42 moles) y M_{2} (27,7 g, 0,7 moles) a un
matraz de fondo redondo y 100 ml de capacidad bajo nitrógeno seco.
Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (0,25 por ciento, 1,25 g,
8,3 milimoles) como iniciador. La mezcla de reacción fue agitada
durante 24 horas con agitación enérgica a temperatura ambiental.
Luego se añadió bicarbonato sódico (10 g, 0,119 moles) y se agitó de
nuevo la mezcla de reacción durante 24 horas. La disolución
resultante fue filtrada a través de un filtro de Teflon™ (E.I.
DuPont De Nemours & Co., Wilmington, Delaware, EE.UU.) de 0,3
\mum. La disolución filtrada fue sometida a extracción bajo vacío
y fue puesta bajo vacío (> 13,3 Pa) a 50º Celsius para eliminar
los productos cíclicos de silicona sin reaccionar. El resultante
siloxano hecho funcional con hidruro de silicona era un fluido claro
y viscoso. Rendimiento: 70 por ciento. Cromatografía de exclusión
por tamaños (SEC; del inglés, size exclusion
chromatography): Mn = 7.500, Mw/Mn = 2,2. Resonancia
magnética nuclear de ^{1}H (^{1}H-NMR; del
inglés, ^{1}H-nuclear magnetic resonance)
(CDCl_{3}, TMS, \delta, ppm): 0,1 (s, 525 H,
Si-CH_{3}), 0,5 (t, 4 H,
Si-CH_{2}-), 1,5-1,8 (m, 8 H,
Si-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}
y
Si-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}),
1,95 (s, 6 H, =C-CH_{3}), 4,1 [t, 4 H,
-CH_{2}-O-C(O)], 4,5 (s, 25
H, Si-H), 5,6 (s, 2H, =C-H) y 6,2
(s, 2 H, =C-H).
Se añadieron M_{2}D_{75}D_{25}H (15 g,
0,002 moles), aliloxioctafluoropentano (27,2 g, 0,1 moles), complejo
tetrametildisiloxano-platino (2,5 ml de una
disolución al 10 por ciento en xilenos), 75 ml de dioxano y 150 ml
de tetrahidrofurano anhidro, bajo una atmósfera de nitrógeno, a un
matraz de fondo redondo y 500 ml de capacidad provisto de un
agitador magnético y un refrigerante de agua. La mezcla de reacción
fue calentada a 75º Celsius, y la reacción fue controlada por
espectroscopía IR y de ^{1}H-NMR en cuanto a la
pérdida de hidruro de silicona. La reacción se completó en un
periodo de 4 a 5 horas de reflujo. La disolución resultante fue
introducida en un evaporador rotatorio para eliminar el
tetrahidrofurano y el dioxano. El producto crudo resultante fue
diluido con 300 ml de una disolución de cloruro de metileno al 20
por ciento en pentano y fue hecho pasar a través de una columna de
15 gramos de gel de sílice usando una disolución de cloruro de
metileno al cincuenta por ciento en pentano como eluyente. La
disolución recogida fue introducida de nuevo en el evaporador
rotatorio para eliminar el disolvente, y el aceite claro resultante
fue puesto bajo vacío (< 13,3 Pa) a 50º Celsius durante cuatro
horas. El resultante siloxano de cadena lateral hecha funcional con
octafluoro era un fluido claro y viscoso. Rendimiento: 65 por
ciento. SEC: Mn = 18.000, Mw/Mn = 2,3. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, TMS, \delta, ppm): 0,1 (s, 525 H,
Si-CH_{3}), 0,5 (t, 54 H,
Si-CH_{2}-), 1,5-1,8 (m, 58 H,
Si-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}
y
Si-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}),
1,95 (s, 6 H, =C-CH_{3}), 4,1 [t, 4 H,
-CH_{2}-O-C(O)], 5,6 (s,
2H, =C-H), 5,8 (t, 17 H,
-CF_{2}-H), 6,1 (m, 35 H,
-CF_{2}-H y =C-H) y 6,3 (t, 17 H,
-CF_{2}-H).
Se moldeó una película utilizando 70 partes de
un polidimetilsiloxano DP 100 terminalmente rematado con
metacrilato, que contenía 25 por ciento en moles de la cadena
lateral de octafluoropropiloxi, 30 partes de
dimetil-acrilamida, 0,5 por ciento de Darocur™ 1173
(Ciba-Geigy, Basilea, Suiza) y 5 por ciento en peso
del fármaco "acetónido de fluocinolona" (FA; del inglés,
fluocinolone acetonide). Las condiciones del curado
consistieron en una irradiación ultravioleta de dos horas. La
película fue sometida a extracción en isopropanol durante 24 horas,
dejada secar al aire y luego hidratada en una disolución salina
tamponada con borato. La película resultante poseía un módulo de 170
g/mm^{2}, una resistencia al desgarramiento de 3 g/mm y un
contenido de agua de 30,0 por ciento en
peso.
peso.
Se moldeó una película utilizando 30 partes de
un polidimetilsiloxano DP 100 terminalmente rematado con
metacrilato, que contenía 25 por ciento en moles de la cadena
lateral de octafluoropropiloxi, 70 partes de
dimetil-acrilamida, 0,5 por ciento de Darocur™ 1173
y 5 por ciento en peso del fármaco FA. Las condiciones del curado
consistieron en una irradiación ultravioleta de dos horas. La
película fue sometida a extracción en isopropanol durante 24 horas,
lo que fue seguido de un secado bajo vacío para eliminar el
isopropanol.
Se preparó un disco de 10 mm de película de cada
uno de los Ejemplos 3 y 4 y se montó en una célula de difusión
Kontes en medio de una disolución de tampón de acetato, pH = 4. A la
película del Ejemplo 3 se hace referencia en adelante como Muestra 1
y a la película del Ejemplo 4 se hace referencia en adelante como
Muestra 2. La velocidad de liberación de fármaco fue controlada
mediante técnicas ultravioletas (UV) a 34º Celsius. Hasta la fecha,
los mejores resultados fueron para películas de la Muestra 2, que
consistía en 30 partes del fluorosiloxano terminalmente rematado con
metacrilato (DP 100, 25 por ciento en moles de cadena lateral
fluorada), 70 partes de metacrilato de metilo y 5 por ciento de FA.
En la Tabla 1 y el Gráfico 1 siguientes se muestran las
características de liberación de la Serie 1 y la Serie 2, que son
duplicados de la Muestra 2, examinadas a lo largo de un periodo de
1.200 horas. Para cada serie analizada, se estableció una relación
lineal de orden cero poco después de la liberación inicial de
fármaco. Basándose en esta relación, debería tener lugar una
liberación constante de fármaco de 800 días (Serie 1) y 1.000 días
(Serie 2) suponiendo que se mantuviera esta relación lineal.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo (horas) | Serie 1; 850 \mug | Serie 2; 850 \mug |
| 0 | 0 | 0 |
| 1 | 2,4 | 1,9 |
| 35 | 12,1 | 11,6 |
| 119 | 21,9 | 21,0 |
| 244 | 41,6 | 29,2 |
| 340 | 48,7 | 35,6 |
| 508 | 56,4 | 41,5 |
| 676 | 65,3 | 47,8 |
| 844 | 72,9 | 54,2 |
| 1.012 | 80,2 | 58,8 |
| 1.180 | 86,9 | 63,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
Gráfico
1
Liberación de fármaco de una
película de F-Si/MMA (30/70) \mug de fármaco
frente a
horas
Los sistemas para distribución de fármacos por
difusión controlada por matriz del presente invento pueden ser
fabricados con cualquier forma o tamaño adecuados para el previsto
fin para el que se prevé que sean usados. Por ejemplo, para uso como
un respaldo interno del implante ocular, el sistema objetivo para
distribución de fármacos por difusión controlada por matriz tendría
preferiblemente un tamaño no superior a 3 mm^{2}. Los métodos para
fabricar los sistemas objetivos para distribución de fármacos por
difusión controlada por matriz incluyen moldeo por colada, extrusión
y métodos similares conocidos por los expertos en la técnica. Una
vez fabricados, los sistemas objetivos para distribución de fármacos
por difusión controlada por matriz son envasados y esterilizados
usando métodos habituales conocidos por los expertos en la
técnica.
Los sistemas para distribución de fármacos por
difusión controlada por matriz del presente invento pueden ser
usados en una gran variedad de aplicaciones terapéuticas. En el
campo de la oftalmología, por ejemplo, el sistema objetivo para
distribución de fármacos por liberación controlada es usado mediante
implantación en la porción interior de un ojo. Sin embargo, el
sistema objetivo para distribución de fármacos por difusión
controlada por matriz puede ser asimismo usado de acuerdo con otros
procedimientos quirúrgicos conocidos por los expertos en el campo de
la oftalmología.
Claims (15)
1. Un sistema para distribución de fármacos por
difusión controlada por matriz, que comprende:
un copolímero de siloxano con cadena lateral
fluorada, hecho polimerizar con una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos un agente farmacéuticamente activo y opcionalmente uno o
más monómeros.
2. Un sistema para distribución de fármacos por
difusión controlada por matriz, que comprende:
un copolímero de siloxano con cadena lateral
fluorada, representado por
en el que los grupos R_{1} pueden
ser iguales o diferentes y ser seleccionados del grupo que consiste
en alquilo C_{1-7} y arilo
C_{6-10}; el grupo R_{2} es un alquileno
C_{1-7}; x es un número natural inferior a 26;
"p" y "q" pueden ser números naturales iguales o
diferentes e inferiores a 100; y "z" es un número natural
inferior a 11, hecho polimerizar con una cantidad terapéuticamente
eficaz de al menos un agente farmacéuticamente activo y
opcionalmente uno o más
monómeros.
3. Un sistema para distribución de fármacos por
difusión controlada por matriz de acuerdo con la Reivindicación 1 ó
2, en el que dicho al menos un agente farmacéuticamente activo es
seleccionado del grupo que consiste en agentes antiglaucoma, agentes
anticataratas, agentes antiretinopatía diabética, agentes
reticulantes tiólicos, agentes anticancerosos, inmunomoduladores,
agentes anticoagulación, agentes antidaño tisular, agentes
antiinflamatorios, agentes antifibrosos, agentes antiinflamatorios
no esteroides, antibióticos, agentes antipatógenos, derivados de
piperazina, agentes cicloplégicos y agentes midriáticos.
4. Un sistema para distribución de fármacos por
difusión controlada por matriz de acuerdo con la Reivindicación 1 ó
2, en el que dicho al menos un agente farmacéuticamente activo es
seleccionado del grupo que consiste en anticolinérgicos,
anticoagulantes, antifibrinolíticos, antihistamínicos,
antipalúdicos, antitoxinas, agentes quelantes, hormonas,
inmunosupresores, trombolíticos, vitaminas, sales,
desensibilizadores, prostaglandinas, aminoácidos, metabolitos y
antialergénicos.
5. Un sistema para distribución de fármacos por
difusión controlada por matriz de acuerdo con la Reivindicación 1 ó
2, en el que dicho al menos un agente farmacéuticamente activo es
seleccionado del grupo que consiste en hidrocortisona, gentamicina,
5-fluorouracilo, sorbinilo, interleucina 2,
fakán-a, tiolatiopronina, bendazaco, ácido
acetilsalicílico, acetónido de fluocinolona, trifluorotimidina,
interferón, inmunomoduladores y factores de crecimiento.
6. Un sistema para distribución de fármacos por
difusión controlada por matriz de acuerdo con la Reivindicación 1 ó
2, en el que dichos uno o más monómeros son seleccionados del grupo
que consiste en metacrilato de metilo,
N,N-dimetilacrilamida, acrilamida,
N-metilacrilamida, metacrilato de
2-hidroxietilo, metacrilato de hidroxietoxietilo,
metacrilato de hidroxidietoxietilo, metacrilato de metoxietilo,
metacrilato de metoxietoxietilo, metacrilato de metoxidietoxietilo,
metacrilato de polietilenglicol, metacrilato de
metoxi-polietilenglicol, ácido metacrílico,
metacrilato sódico, metacrilato de glicerol, metacrilato de
hidroxipropilo, N-vinilpirrolidiona y metacrilato
de hidroxibutilo.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
7. Un copolímero de siloxano con cadena lateral
fluorada, que comprende:
en el que los grupos R_{1} pueden
ser iguales o diferentes y ser seleccionados del grupo que consiste
en alquilo C_{1-7} y arilo
C_{6-10}; el grupo R_{2} es un alquileno
C_{1-7}; x es un número natural inferior a 26;
"p" y "q" pueden ser números naturales iguales o
diferentes e inferiores a 100; y "z" es un número natural
inferior a 11, con la condición de que quedan excluidos los
compuestos de la fórmula
siguiente:
en la que "f" y "g" son
números naturales inferiores a 100; y "h" es un número natural
inferior a
11.
8. Un método para preparar un sistema para
distribución de fármacos por difusión controlada por matriz, que
comprende:
hacer polimerizar un copolímero de siloxano de
cadena lateral fluorada con una cantidad terapéuticamente eficaz de
al menos un agente farmacéuticamente activo y opcionalmente uno o
más monómeros.
9. Un método para preparar un sistema para
distribución de fármacos por difusión controlada por matriz, que
comprende:
hacer polimerizar un copolímero de siloxano de
cadena lateral fluorada, representado por
en el que los grupos R_{1} pueden
ser iguales o diferentes y ser seleccionados del grupo que consiste
en alquilo C_{1-7} y arilo
C_{6-10}; el grupo R_{2} es un alquileno
C_{1-7}; x es un número natural inferior a 26;
"p" y "q" pueden ser números naturales iguales o
diferentes e inferiores a 100; y "z" es un número natural
inferior a 11, con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos
un agente farmacéuticamente activo y opcionalmente uno o más
monómeros.
10. Un método para preparar un sistema para
distribución de fármacos por difusión controlada por matriz, que
comprende:
preparar un siloxano rematado con metacrilato,
con un copolímero de cadena lateral perfluorada; y
hacer copolimerizar dicho siloxano rematado con
metacrilato con un copolímero de cadena lateral perfluorada, con uno
o más monómeros y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos
un agente farmacéuticamente activo.
11. Un método de acuerdo con la Reivindicación
8, 9 ó 10, en el que dicho al menos un agente farmacéuticamente
activo es seleccionado del grupo que consiste en agentes
antiglaucoma, agentes anticataratas, agentes antiretinopatía
diabética, agentes reticulantes tiólicos, agentes anticancerosos,
inmunomoduladores, agentes anticoagulación, agentes antidaño
tisular, agentes antiinflamatorios, agentes antifibrosos, agentes
antiinflamatorios no esteroides, antibióticos, agentes
antipatógenos, derivados de piperazina, agentes cicloplégicos y
agentes midriáticos.
12. Un método de acuerdo con la Reivindicación
8, 9 ó 10, en el que dicho al menos un agente farmacéuticamente
activo es seleccionado del grupo que consiste en anticolinérgicos,
anticoagulantes, antifibrinolíticos, antihistamínicos,
antipalúdicos, antitoxinas, agentes quelantes, hormonas,
inmunosupresores, trombolíticos, vitaminas, sales,
desensibilizadores, prostaglandinas, aminoácidos, metabolitos y
antialergénicos.
13. Un método de acuerdo con la Reivindicación
8, 9 ó 10, en el que dicho al menos un agente farmacéuticamente
activo es seleccionado del grupo que consiste en hidrocortisona,
gentamicina, 5-fluorouracilo, sorbinilo,
interleucina 2, fakán-a, tiolatiopronina, bendazaco,
ácido acetilsalicílico, acetónido de fluocinolona,
trifluorotimidina, interferón, inmunomoduladores y factores de
crecimiento.
14. Un método de acuerdo con la Reivindicación
8, 9 ó 10, en el que dichos uno o más monómeros son seleccionados
del grupo que consiste en metacrilato de metilo,
N,N-dimetilacrilamida, acrilamida,
N-metilacrilamida, metacrilato de
2-hidroxietilo, metacrilato de hidroxietoxietilo,
metacrilato de hidroxidietoxietilo, metacrilato de metoxietilo,
metacrilato de metoxietoxietilo, metacrilato de metoxidietoxietilo,
metacrilato de polietilenglicol, metacrilato de
metoxi-polietilenglicol, ácido metacrílico,
metacrilato sódico, metacrilato de glicerol, metacrilato de
hidroxipropilo, N-vinilpirrolidiona y metacrilato de
hidroxibutilo.
15. Un sistema para distribución de fármacos por
difusión controlada por matriz de acuerdo con la Reivindicación 1 ó
2 para uso en un método que comprende:
crear una incisión en un ojo; e
implantar dicho sistema para distribución de
fármacos por difusión controlada por matriz en dicho ojo a través de
dicha incisión.
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