KR20050021025A - 플루오로실록산 매트릭스 조절 확산 약물 전달계 - Google Patents

플루오로실록산 매트릭스 조절 확산 약물 전달계 Download PDF

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KR20050021025A
KR20050021025A KR10-2004-7020521A KR20047020521A KR20050021025A KR 20050021025 A KR20050021025 A KR 20050021025A KR 20047020521 A KR20047020521 A KR 20047020521A KR 20050021025 A KR20050021025 A KR 20050021025A
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조셉 씨. 살라몬
제이 에프. 쿤즐러
다니엘 엠. 쥬니어 아몬
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보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드
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Abstract

치료 부위에 치료제를 지속적인 농도로 장시간 조절 방출하는, 플루오르화 측쇄 실록산 공중합체 매트릭스 조절 확산 약물 전달계가 제공된다. 실록산 공중합체 매트릭스 조절 확산 약물 전달계의 플루오르화 측쇄의 유리한 용해도 특성에 의해 특별한 치료 용도 및 환자에 대한 특별한 요구사항에 따라서 약물 방출 속도를 조절할 수 있다.

Description

플루오로실록산 매트릭스 조절 확산 약물 전달계{FLUOROSILOXANE MATRIX CONTROLLED DIFFUSION DRUG DELIVERY SYSTEM}
본 발명은 매트릭스 조절 확산 약물 전달계의 제조에 유용한 공중합체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 1종 이상의 플루오르화 측쇄 실록산 중합체를 사용하여 제조된 매트릭스 조절 확산 약물 전달계에 관한 것이다.
빈번하게 주기적으로 투여해야 하는 종래의 약물 전달은 대개의 경우에 있어서 이상적이거나 실용적이지 못하다. 예를 들어, 독성이 보다 강한 약물의 경우에는, 종래의 주기적 투여를 사용하면 투여 시점의 초기 약물 농도는 높지만, 투여 사이에는 종종 치료적 수치의 농도보다 낮은 약물 농도가 야기될 수 있다. 게다가, 종래의 주기적 투여는 내안(inner eye) 또는 뇌를 표적으로 하는 제약학적 요법과 같은 특정한 경우에서는, 내안 및 뇌 혈액 장벽으로 인해서 실용적이지 않고 치료적으로도 효과적이지 않을 것이다.
최근 20년 동안, 조절 방출 약물 전달계의 설계에 있어서 상당한 발전이 있었다. 그러한 발전은 상기한 약물 전달 단점을 어느 정도 극복하기 위한 시도에서 이루어졌다. 일반적으로, 방출 조절 약물 전달계는 약물을 예정된 시간 동안 전달하도록 설계된 지속 약물 방출계, 및 약물을 신체의 특정 부위 또는 장기에 전달하도록 설계된 표적 약물 전달계 모두를 포함한다. 지속 및(또는) 표적 조절 방출 약물 전달계는 3개의 기본적인 약물 조절 방출 분류에 속하는 약물 방출 방식으로 상당히 다양할 것이다. 기본적인 약물 조절 방출 분류는 확산 조절 방출, 화학적 부식 조절 방출 및 용매 활성화 조절 방출을 포함한다. 확산 조절 방출 약물 전달계에 있어서, 약물은 비활성 장벽에 의해 둘러싸이고 내부 저장소로부터 확산되거나, 약물이 중합체에 분산되고 중합체 매트릭스로부터 확산된다. 화학적 부식 조절 방출 약물 전달계에 있어서는, 약물이 생분해성 중합체에 균일하게 분포되어 있다. 생분해성 중합체는 가수분해에 의해 분해된 다음에 약물을 일정하게 방출시키도록 설계되어 있다. 용매 활성화 조절 방출 약물 전달계에 있어서, 약물은 약물 전달계 내부의 중합체에 고정된다. 용매 활성화 시에, 용매 민감성 중합체가 분해되거나 팽창되어서 약물을 방출한다. 불행하게도, 조절 방출 약물 전달계는 현재까지 광범위한 약물들 중에서 특정 약물에 대한 약물 전달계의 약물 방출 속도를 조작하고 조절할 수 있는 수단을 제공하지 못했다.
현재의 조절 방출 약물 전달계의 상기한 바와 같은 단점들 때문에, 전달되는 약물, 전달 부위, 전달 목적 및(또는) 개개 환자에 대한 치료적 요구사항에 따라서 약물 방출 속도를 조작하고 조절할 수 있는 조절 방출 약물 전달계가 필요하다.
발명의 요약:
1종 이상의 플루오르화 측쇄 실록산 단량체의 중합에 의해 제조된 본 발명의 신규한 매트릭스 조절 확산 약물 전달계에 의해, 전달되는 약물, 전달 부위, 전달 목적 및(또는) 개개 환자에 대한 치료적 요구사항에 따라서 약물 방출 속도를 조작하고 조절할 수 있다. 본 발명의 매트릭스 조절 확산 약물 전달계의 제조에 유용한 신규 단량체는 1개 이상의 퍼플루오르화 측쇄를 갖는 메타크릴레이트 캡핑(capping)된 폴리디메틸실록산이다. 퍼플루오르화 측쇄는 말단 -CF2-H 작용기를 포함한다. 측쇄의 -CF2-H 작용기는 매트릭스 조절 확산 약물 전달 적용을 위해 매우 다양하게 변할 수 있다. 플루오로-치환의 정도 및 분자량은 변화될 수 있으며, 플루오로실록산 단량체는 다양한 단량체와 공중합될 수 있다. 그러한 변화성은 광범위한 바람직한 물리적 특성 또는 성질을 갖는 물질을 설계할 수 있도록 한다. 동시에, 말단 -CF2-H 작용기는 개선된 용해도 특성을 제공한다. 용해도 특성 개선에 의해 광범위한 친수성 단량체 및 수소 결합기 함유 약물을 갖는 플루오로실록산 단량체의 용해도가 개선된다.
따라서, 본 발명의 목적은 생체 적합성 매트릭스 조절 확산 약물 전달계를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약물 방출 속도를 조작하고 조절할 수 있는 매트릭스 조절 확산 약물 전달계를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 전달되는 약물에 따라서 약물 방출 속도를 조작하고 조절할 수 있는 매트릭스 조절 확산 약물 전달계를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신체 내부의 전달 부위에 따라서 약물 방출 속도를 조작하고 조절할 수 있는 매트릭스 조절 확산 약물 전달계를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약물 전달 목적에 따라서 약물 방출 속도를 조작하고 조절할 수 있는 매트릭스 조절 확산 약물 전달계를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 개개 환자에 대한 치료적 요구사항에 따라서 약물 방출 속도를 조작하고 조절할 수 있는 매트릭스 조절 확산 약물 전달계를 제공하는 것이다.
구체적으로 기술되거나 그렇지 않은, 본 발명의 상기한 그리고 기타 목적 및 장점들이 하기 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 신규한 매트릭스 조절 확산 약물 전달계의 제조에 유용한 신규 플루오로실록산 단량체에 관한 것이다. 본 발명의 매트릭스 조절 확산 약물 전달계에 의해, 전달되는 약물, 전달 부위, 전달 목적 및(또는) 개개 환자에 대한 치료적 요구사항에 따라서 약물 방출 속도를 조작하고 조절할 수 있다.
본 발명의 신규 플루오로실록산 단량체는 1개 이상의 퍼플루오르화 측쇄를 갖는 메타크릴레이트 캡핑된 폴리디메틸실록산이다. 퍼플루오르화 측쇄는 약물 전달 적용을 위해 매우 다양하게 변할 수 있는 말단 -CF2-H 작용기를 포함한다. 본 발명의 플루오로실록산 단량체는 일반적으로 하기 화학식 1로 표시된다:
상기 식에서, R1기는 동일하거나 상이하며, C1-7알킬, 예컨대 메틸, 프로필 또는 부틸이지만 이것으로 제한되지는 않는 것들, 그러나 바람직하게는 개선된 생체 적합성을 위해 메틸, 및 C6-10아릴, 예컨대 페닐이지만 이것으로 제한되지는 않는 것들로 구성된 군으로부터 선택되고; R2기는 C1-7알킬렌, 예컨대 메틸렌, 에틸렌 또는 헵틸렌이지만 이것으로 제한되지는 않는 것들, 그러나 바람직하게는 프로필렌이고; x는 26 미만의 자연수이고; p 및 q는 동일하거나 상이한 100 미만의 자연수일 수 있고; z는 11 미만의 자연수이다.
본 발명의 플루오르화 측쇄 실록산 단량체는 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다:
상기한 바와 같이 제조된 본 발명의 1종 이상의 플루오르화 측쇄 실록산 단량체는 1종 이상의 제약 활성제와 조합될 수 있으며, 기타 단량체와 중합 및(또는) 공중합될 수 있다. 소수성 실록산 주쇄, 극성 -CF2-H 말단, 및 사용된다면 임의의 공단량체(들)의 농도를 조절해서, 특성들 또는 성질들의 특별한 소수성/친수성 균형을 달성한다. 특성들의 소수성/친수성 균형은 또한 원하는 약물 방출 속도를 달성하도록 조작될 수 있다. 원하는 약물 방출 속도는 전달되는 약물, 전달 부위, 전달 목적 및(또는) 개개 환자에 대한 치료적 요구사항에 따라서 결정될 것이다. 특성들의 소수성/친수성 균형은 약물의 용해도를 나타내며, 약물 방출 속도를 조절하는데 있어서 중요한 요인이다. 일부 경우에 있어서는, 극성 -CF2-H 말단을 극성기를 함유하는 약물과 수소 결합을 형성하는데 사용해서 약물 방출 속도를 저하시킬 수 있다.
본 발명의 매트릭스 조절 확산 약물 전달계에 유용한 제약 활성제 또는 약물은, 예를 들면 항녹내장제, 예컨대 베타 차단제 티몰롤 말레이트, 베탁솔롤 및 메티프라놀롤이지만 이것으로 제한되지는 않는 것들, 유사분열제, 예컨대 필로카르핀, 아세틸콜린 클로라이드, 이소플루오로페이트, 데마카리움 브로마이드, 에코티오페이트요오다이드, 포스폴린 요오다이드, 카르바콜 및 피소스티지민을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는 것들, 에피네프린 및 염, 예컨대 디피베프린 히드로클로라이드, 디클로로펜아미드, 아세타졸아미드 및 메타졸아미드를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 것들, 항백내장 및 항당뇨병성 망막증제, 예컨대 알도스 리덕타제 저해제 톨레스타트, 리시노프릴, 에날라프릴 및 스타틸을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는 것들, 티올 가교결합제, 항암제, 예컨대 레티노산, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 블레오마이신, 트리암시놀린, 미토마이신, 시스백금, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 액티노마이신-D, 아라-c, 비산트렌, 활성화 사이톡산, 멜팔란, 미트라마이신, 프로카르바진 및 타목시펜을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는 것들, 면역 조절제, 항응고제, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성제, 우로키나제 및 스트렙토키나제를 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는 것들, 항조직손상제, 예컨대 수퍼옥시드 디스뮤타제를 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는 것들, 단백질 및 핵산, 예컨대 단클론성 및 다클론성 항체, 효소, 단백질 호르몬 및 유전자를 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는 것들, 유전자 단편 및 플라스미드, 스테로이드, 특히 항염증제 또는 항섬유제, 예컨대 로테프레드놀, 에타보네이트, 코르티손, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 프레드니솜, 덱사메타손, 프로게스테론 유사 화합물, 메드리손(HMS) 및 플루오로메톨론을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는 것들, 비스테로이드성 항염증제, 예컨대 케트로락 트로메타민, 디클로페낙 소듐 및 수프로펜을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는 것들, 항생제, 예컨대 로리딘(세팔로리딘), 클로람페니콜, 클린다마이신, 아미카신, 토브라마이신, 메티실린, 린코마이신, 옥시실린, 페니실린, 암포테리신 B, 폴리믹신 B, 세팔로스포린 계열, 암피실린, 바시트라신, 카르베니실린, 세폴로틴, 콜리스틴, 에리트로마이신, 스트렙토마이신, 네오마이신, 술프아세트아미드, 반코마이신, 질산은, 술프이속사졸 디올아민 및 테트라사이클린을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는 것들, 항바이러스제를 포함하는 기타 항병원균제, 예컨대 요독스우리딘, 트리플루오로우리딘, 비다라빈(아데닌 아라비노시드), 아시클로비르(아시클로구아노신), 피리메타민, 트리술파피리미딘-2, 클린다마이신, 니스타틴, 플루사이토신, 나타마이신 및 미코나졸을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는 것들, 피페라진 유도체, 예컨대 디에틸카르바마진을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는 것들, 및 조절마비제 및 동공확대제, 예컨대 아트로핀, 시클로겔, 스코폴라민, 호마트로핀 및 미드리아실을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 것들을 포함하는데, 이것으로 제한되지는 않는다.
기타 제약 활성제 또는 약물은 항콜린제, 항응고제, 항섬유소용해제, 항히스타민제, 항말라리아제, 항독소제, 킬레이트화제, 호르몬, 면역억제제, 혈전용해제, 비타민, 염, 감감작제(desensitizer), 프로스타글란딘, 아미노산, 대사산물 및 항알레르기유발제를 포함한다.
특히 중요한 제약 활성제 또는 약물은 히드로코르티손(혈장 농도로 5-20 mcg/ℓ), 젠타마이신(혈청 중 6-10 mcg/㎖), 5-플루오로우라실(혈청 중 ∼30 mg/kg 체중), 소르비닐, 인터류킨-2, 파칸-a(글루타티온의 한 성분), 티올로아-티오프로닌, 벤다작, 아세틸살리실산, 트리플루오로티미딘, 인터페론(α, β 및 γ), 면역 조절제, 예컨대 림포카인 및 모노카인를 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아닌 것들, 및 성장 인자를 포함한다.
본 발명의 플루오르화 측쇄 실록산 단량체 및 1종 이상의 제약 활성제와의 공중합에 유용한 단량체는 메틸 메타크릴레이트, N,N-디메틸아크릴아미드, 아크릴아미드, N-메틸아크릴아미드, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시에톡시에틸 메타크릴레이트, 히드록시디에톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시에톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시디에톡시에틸 메타크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)메타크릴레이트, 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)메타크릴레이트, 메타크릴산, 소듐 메타크릴레이트, 글리세롤 메타크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트, N-비닐피롤리돈 및 히드록시부틸 메타크릴레이트를 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다.
1종 이상의 플루오르화 측쇄 실록산 단량체를 사용해서 제조된 본 발명의 매트릭스 조절 확산 약물 전달계가 하기 실시예에서 보다 상세히 설명된다.
실시예 1: 메타크릴레이트 말단 캡핑된 폴리(25 몰％ 메틸 실록산)-코-(75 몰％ 디메틸실록산)(M 2 D 75 D 25 H)의 합성
건조 질소 하에서 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 D4(371.9 g, 1.25 mol), D4H(100.4 g, 0.42 mol) 및 M2(27.7 g, 0.7 mol)를 첨가했다. 트리플루오로메탄 술폰산(0.25％, 1.25 g, 8.3 mmol)을 개시제로서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 강력 교반했다. 그 후, 중탄산나트륨(10 g, 0.119 mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 다시 24시간 동안 교반했다. 형성된 용액을 0.3μ테플론(Teflon)TM(이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니(E. I. DuPont De Nemours & Co., 미국 델라웨어주 윌밍톤) 여과기를 통해 여과했다. 여과된 용액을 진공 스트리핑하고 50℃에서 진공(> 0.1 mmHg)에 두어서 미반응 실리콘 고리형 물질을 제거했다. 형성된 실리콘 수소화물 작용기화 실록산은 점성질의 투명한 유체였다. 수율 70％; SEC: Mn=7,500, Mw/Mn=2.2; 1H-NMR(CDCl3,TMS,δ,ppm): 0.2(s,525H,Si-CH3), 0.5(t,4H,Si-CH2-), 1.5-1.8(m,8H,Si-CH2-CH 2-CH2 및 Si-CH2-CH2-CH 2), 1.95(s,6H,=C-CH3), 4.1(t,4H,-CH2-O-C(O)), 4.5(s,25H,Si-H), 5.6(s,2H,=C-H) 및 6.2(s,2H,=C-H).
실시예 2: 메타크릴레이트 말단 캡핑된 폴리(25 몰％ (3-(2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜톡시)프로필 메틸 실록산)-코-(75 몰％ 디메틸실록산)의 합성
질소 블랭킷(blanket) 하에서, 자기 교반기 및 수 응축기가 장착된 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 M2D75D25H(15 g, 0.002 mol), 알릴옥시옥타플루오로펜탄(27.2 g, 0.1 mol), 테트라메틸디실록산 백금 착물(크실렌 중 10％ 용액 2.5 ㎖), 75 ㎖의 디옥산 및 150 ㎖의 무수 테트라히드로푸란을 첨가했다. 반응 혼합물을 75℃로 가열하고 반응을 IR 및 1H-NMR 분광법에 의해 실리콘 수소화물의 손실에 대해 관찰했다. 반응은 환류 4 내지 5시간에 완결되었다. 형성된 용액을 회전증발기에 놓아서 테트라히드로푸란 및 디옥산을 제거했다. 형성된 조 생성물을 펜탄 중 20％ 메틸렌 클로라이드 용액 300 ㎖로 희석하고 용출제로서의 펜탄 중 메틸렌 클로라이드 50％ 용액을 사용해서 실리카 겔의 15그램 컬럼을 통과시켰다. 수집된 용액을 다시 회전증발기에 놓아서 용매를 제거하고 형성된 투명한 기름을 진공(< 0.1 mmHg) 하에 50℃에서 4시간 동안 두었다. 형성된 옥타플루오로 작용기화 측쇄 실록산은 점성질의 투명한 유체였다. 수율 65％; SEC: Mn=18,000, Mw/Mn=2.3; 1H-NMR(CDCl3, TMS, δ, ppm): 0.1(s,525H,Si-CH3), 0.5(t,54H,Si-CH2-), 1.5-1.8(m,58H,Si-CH2-CH 2-CH2 및 Si-CH2-CH2-C H 2), 1.95(s,6H,=C-CH3), 4.1(t,4H,-CH2-O-C(O)), 5.6(s,2H,=C-H), 5.8(t,17H,-CF2-H), 6.1(m,35H,-CF2-H 및 =C-H) 및 6.3(t,17H,-CF2-,H).
실시예 3: 필름 캐스팅
25 몰％의 옥타플루오로프로필옥시 측쇄를 포함하는 메타크릴레이트 말단 캡핑된 DP 100 폴리디메틸실록산 70 부, 디메틸 아크릴아미드 30 부, 다로큐어(Darocur)TM 1173(시바-가이기(Ciba-Geigy), 스위스 바젤) 0.5 부 및 약물 플루오시놀론 아세토나이드(FA) 5 중량부를 사용해서 필름을 캐스팅했다. 경화 조건은 2시간의 자외선 조사로 구성되었다. 필름을 이소프로판올 중에서 24시간 동안 추출하고, 공기 건조시킨 다음 붕산염 완충 식염수 중에서 수화시켰다. 형성된 필름은 170 g/mm2의 모듈러스(modulus), 3 g/mm의 파열 및 30 중량％의 수함량을 가졌다.
실시예 4: 필름 캐스팅
25 몰％의 옥타플루오로프로필옥시 측쇄를 포함하는 메타크릴레이트 말단 캡핑된 DP 100 폴리디메틸실록산 30 부, 디메틸 아크릴아미드 70 부, 다로큐어TM 1173 0.5％ 및 약물 FA 5 중량％를 사용해서 필름을 캐스팅했다. 경화 조건은 2시간의 자외선 조사로 구성되었다. 필름을 이소프로판올 중에서 24시간 동안 추출한 후에 진공 건조시켜서 이소프로판올을 제거했다.
실시예 5: 확산 조절 방출 약물 전달계의 제조
실시예 3 및 4 각각으로부터의 필름으로 10 mm 디스크를 제조하고 pH 4의 아세트산염 완충액 용액 중의 콘테스(Kontes) 확산 셀에 장착했다. 실시예 3으로부터의 필름은 하기에 샘플 1로 지칭하고 실시예 4로부터의 필름은 하기에 샘플 2로 지칭했다. 약물 방출 속도를 34℃에서 자외선(UV) 기술에 의해 모니터링했다. 본 실시예에서는 메타크릴레이트 말단 캡핑된 플루오로실록산(DP 100, 25 몰％의 플루오로 측쇄) 30 부, 메틸 메타크릴레이트 70 부 및 FA 5％로 구성된 샘플 2의 필름에서 최상의 결과가 얻어졌다. 하기 표 1 및 차트 1은 샘플 2의 복제물인 시리즈 1 및 시리즈 2에 대해 1200시간 동안 모니터링한 방출 특성을 보여준다. 시험된 각각의 시리즈에 있어서, 0차 선형 관계가 초기 약물 방출 직후에 수립되었다. 이러한 관계를 근거로 하여, 이러한 선형 관계가 유지된다는 것을 가정할 때, 800일(시리즈 1) 및 1000일(시리즈 2)의 일정한 약물 방출이 일어나야 한다.
Fi-Si/MMA(30/70) 필름으로부터의 약물 방출
시간(hr) 시리즈 1850㎍ 시리즈 2850㎍
013511924434050867684410121180 02.412.121.941.648.756.465.372.980.286.9 01.911.621.029.235.641.547.854.258.863.5
<차트 1>
본 발명의 매트릭스 조절 확산 약물 전달계는 의도하는 사용 목적에 적합한 임의의 형태 또는 크기로 제조될 수 있다. 예를 들면, 안구 내부 뒷부분의 이식물로서 사용되기 위해서는, 본 발명의 매트릭스 조절 확산 약물 전달계는 바람직하게는 크기가 3 ㎟ 이하여야 한다. 본 발명의 매트릭스 조절 확산 약물 전달계의 제조 방법은 당업계 숙련인에게 알려져 있는 캐스트 성형, 압출 등의 방법을 포함한다. 일단 제조되면, 본 발명의 매트릭스 조절 확산 약물 전달계를 당업계 숙련인에게 알려져 있는 일반적인 방법으로 포장하고 멸균한다.
본 발명의 매트릭스 조절 확산 약물 방출계는 광범위한 치료적 용도로 사용될 수 있다. 예를 들면 안과학 분야에 있어서는, 본 발명의 조절 방출 약물 전달계는 안구 내부 안에서 이식물로서 사용된다. 그러나 본 발명의 매트릭스 조절 확산 약물 전달계는 또한 안과학 분야의 숙련인에게 알려져 있는 기타 수술 방법에 따라서도 사용될 수 있다.
본 명세서에 단량체, 공중합체, 매트릭스 조절 확산 약물 전달계 및 그의 제조 방법 및 사용 방법이 설명되었지만, 당업계 숙련인이라면 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 다양한 변형이 가능할 수 있다는 것을 명백하게 알 수 있을 것이다. 본 발명은 또한, 첨부되는 청구의 범위에 지시되는 것을 제외하고는, 본 명세서에 기술된 특정 단량체, 공중합체 및 체계로 제한되지 않는다.

Claims (15)

  1. 치료학적 유효량의 1종 이상의 제약 활성제 및 임의로 1종 이상의 단량체와 중합된 플루오르화 측쇄 실록산 공중합체를 포함하는, 매트릭스 조절 확산 약물 전달계.
  2. 치료학적 유효량의 1종 이상의 제약 활성제 및 임의로 1종 이상의 단량체와 중합된 하기 화학식 1로 표시되는 플루오르화 측쇄 실록산 공중합체를 포함하는, 매트릭스 조절 확산 약물 전달계.
    <화학식 1>
    상기 식에서, R1기는 동일하거나 상이하며 C1-7알킬 및 C6-10아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; R2기는 C1-7알킬렌이며; x는 26 미만의 자연수이고; p 및 q는 동일하거나 상이한 100 미만의 자연수일 수 있고; z는 11 미만의 자연수이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 1종 이상의 제약 활성제가 항녹내장제, 항백내장제, 항당뇨병성 망막증제, 티올 가교결합제, 항암제, 면역 조절제, 항응고제, 항조직손상제, 항염증제, 항섬유제, 비스테로이드성 항염증제, 항생제, 항병원균제, 피페라진 유도체, 조절마비제 및 동공확대제로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 매트릭스 조절 확산 약물 전달계.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 1종 이상의 제약 활성제가 항콜린제, 항응고제, 항섬유소용해제, 항히스타민제, 항말라리아제, 항독소제, 킬레이트화제, 호르몬, 면역억제제, 혈전용해제, 비타민, 염, 감감작제(desensitizer), 프로스타글란딘, 아미노산, 대사산물 및 항알레르기유발제로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 매트릭스 조절 확산 약물 전달계.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 1종 이상의 제약 활성제가 히드로코르티손, 젠타마이신, 5-플루오로우라실, 소르비닐, 인터류킨-2, 파칸-a, 티올로아-티오프로닌, 벤다작, 아세틸살리실산, 플루오시놀론 아세토나이드, 트리플루오로티미딘, 인터페론, 면역 조절제 및 성장 인자로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 매트릭스 조절 확산 약물 전달계.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 1종 이상의 단량체가 메틸 메타크릴레이트, N,N-디메틸아크릴아미드, 아크릴아미드, N-메틸아크릴아미드, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시에톡시에틸 메타크릴레이트, 히드록시디에톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시에톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시디에톡시에틸 메타크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)메타크릴레이트, 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)메타크릴레이트, 메타크릴산, 소듐 메타크릴레이트, 글리세롤 메타크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트, N-비닐피롤리돈 및 히드록시부틸 메타크릴레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 매트릭스 조절 확산 약물 전달계.
  7. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로 이루어지는 플루오르화 측쇄 실록산 공중합체.
    <화학식 1>
    상기 식에서, R1기는 동일하거나 상이하며 C1-7알킬 및 C6-10아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; R2기는 C1-7알킬렌이며; x는 26 미만의 자연수이고; p 및 q는 동일하거나 상이한 100 미만의 자연수일 수 있고; z는 11 미만의 자연수이다.
  8. 플루오르화 측쇄 실록산 공중합체를 치료학적 유효량의 1종 이상의 제약 활성제 및 임의로 1종 이상의 단량체와 중합시키는 것을 포함하는, 매트릭스 조절 확산 약물 전달계의 제조 방법.
  9. 하기 화학식 1로 표시되는 플루오르화 측쇄 실록산 공중합체를 치료학적 유효량의 1종 이상의 제약 활성제 및 임의로 1종 이상의 단량체와 중합시키는 것을 포함하는, 매트릭스 조절 확산 약물 전달계의 제조 방법.
    <화학식 1>
    상기 식에서, R1기는 동일하거나 상이하며 C1-7알킬 및 C6-10아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; R2기는 C1-7알킬렌이며; x는 26 미만의 자연수이고; p 및 q는 동일하거나 상이한 100 미만의 자연수일 수 있고; z는 11 미만의 자연수이다.
  10. 퍼플루오르화 측쇄를 갖는 메타크릴레이트 캡핑(capping)된 실록산 공중합체 제조하는 단계; 및
    상기 퍼플루오르화 측쇄를 갖는 메타크릴레이트 캡핑된 실록산 공중합체를 1종 이상의 단량체 및 치료학적 유효량의 1종 이상의 제약 활성제와 공중합시키는 단계를 포함하는, 매트릭스 조절 확산 약물 전달계의 제조 방법.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 제약 활성제가 항녹내장제, 항백내장제, 항당뇨병성 망막증제, 티올 가교결합제, 항암제, 면역 조절제, 항응고제, 항조직손상제, 항염증제, 항섬유제, 비스테로이드성 항염증제, 항생제, 항병원균제, 피페라진 유도체, 조절마비제 및 동공확대제로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 제약 활성제가 항콜린제, 항응고제, 항섬유소용해제, 항히스타민제, 항말라리아제, 항독소제, 킬레이트화제, 호르몬, 면역억제제, 혈전용해제, 비타민, 염, 감감작제, 프로스타글란딘, 아미노산, 대사산물 및 항알레르기유발제로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 제약 활성제가 히드로코르티손, 젠타마이신, 5-플루오로우라실, 소르비닐, 인터류킨-2, 파칸-a, 티올로아-티오프로닌, 벤다작, 아세틸살리실산, 플루오시놀론 아세토나이드, 트리플루오로티미딘, 인터페론, 면역 조절제 및 성장 인자로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 단량체가 메틸 메타크릴레이트, N,N-디메틸아크릴아미드, 아크릴아미드, N-메틸아크릴아미드, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시에톡시에틸 메타크릴레이트, 히드록시디에톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시에톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시디에톡시에틸 메타크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)메타크릴레이트, 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)메타크릴레이트, 메타크릴산, 소듐 메타크릴레이트, 글리세롤 메타크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트, N-비닐피롤리돈 및 히드록시부틸 메타크릴레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 안구 내부를 절개하는 단계; 및
    제 1 항 또는 제 2 항에 따른 매트릭스 조절 확산 약물 전달계를 상기 절개부를 통해 상기 안구 내부에 이식하는 단계를 포함하는, 상기 매트릭스 조절 확산 약물 전달계를 사용하는 방법.
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