CZ200537A3 - Systémy pro difusní rízenou dodávku léciva obsahující fluorsiloxanovou matrici - Google Patents

Systémy pro difusní rízenou dodávku léciva obsahující fluorsiloxanovou matrici Download PDF

Info

Publication number
CZ200537A3
CZ200537A3 CZ20050037A CZ200537A CZ200537A3 CZ 200537 A3 CZ200537 A3 CZ 200537A3 CZ 20050037 A CZ20050037 A CZ 20050037A CZ 200537 A CZ200537 A CZ 200537A CZ 200537 A3 CZ200537 A3 CZ 200537A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methacrylate
agents
drug delivery
group
controlled diffusion
Prior art date
Application number
CZ20050037A
Other languages
English (en)
Inventor
C. Salamone@Joseph
F. Kunzler@Jay
M. Ammon@Daniel
Original Assignee
Bausch & Lomb Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bausch & Lomb Incorporated filed Critical Bausch & Lomb Incorporated
Publication of CZ200537A3 publication Critical patent/CZ200537A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/22—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G77/24—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen halogen-containing groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L83/04—Polysiloxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/14—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/20—Polysiloxanes containing silicon bound to unsaturated aliphatic groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/42—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/70—Siloxanes defined by use of the MDTQ nomenclature

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Predmetem resení jsou systémy pro rízenou difusnídodávku léciv obsahující matrici na bázi siloxanových kopolymeru s postranními fluorovanými retezciumoznující rízené uvolnování stálých koncentrací terapeutických cinidel v lécení oblasti po prodlouzenou dobu. Príznivý profil rozpustnosti systému pro rízenou difusní dodávku léciv s matricí na bázisiloxanových kopolymeru s postranními fluorovanými retezci umoznuje upravovat rychlost uvolnování léciva v závislosti na konkrétní terapeutické aplikaci a zvlástních potrebách pacienta.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká kopolymeru, které jsou užitečné při výrobě matricových systémů pro difusní řízenou dodávku léčiva. Vynález se zejména týká matricových systémů pro difusní řízenou dodávku léčiva, které se připravují za použití jednoho či více siloxanových polymerů s fluorovanými postranními řetězci.
Dosavadní stav techniky
Obvyklá dodávka léčiva s častým pravidelným podáváním v řadě případů není ideální či praktická. Například u toxičtějších léčiv může obvyklé pravidelné podávání vést k tomu, že v době aplikace jsou počáteční hladiny léčiva vysoké a v období mezi aplikacemi jsou nízké a často klesají pod terapeutickou hladinu. Obvyklé pravidelné podávání také nemusí být praktické v určitých případech, jako když je farmaceutická terapie zacílena na vnitřní oko nebo mozek, vzhledem k existenci hematookulární a hematoencefalické bariéry.
Během posledních dvou desetiletí se v konstrukci systémů pro dodávku léčiv s řízeným uvolňováním dosáhlo výrazných zlepšení. Cílem těchto zlepšení bylo překonat výše uvedené nedostatky. Do systémů pro dodávku léčiv s řízeným uvolňováním spadají jednak systémy s dlouhodobým uvolňováním léčiva, které jsou zkonstruovány tak, aby dodávaly léčivo po předem stanovenou dobu, a systémy pro cílenou dodávku, které léčivo dodávají do konkrétní oblasti těla nebo konkrétního orgánu. Systémy pro dodávku léčiva s dlouhodobým uvolňováním a/nebo s cílenou dodávku se z hlediska způsobu uvolňování léčiva mohou značně odlišovat. Na základě těchto odlišností je lze rozdělit • · · · do tří základních kategorií, kterými jsou difusní řízené uvolňování, uvolňování působením chemické eroze a uvolňování aktivované rozpouštědlem. V systému s difusním řízeným uvolňováním je léčivo obklopeno inertní bariérou a difunduje z vnitřního zásobníku, nebo je léčivo dispergováno v polymeru a difunduje z polymerní matrice. V systému s řízeným uvolňováním využívajícím chemickou erozi je léčivo rovnoměrně distribuováno v biodegradovatelném polymeru. Biodegradovatelný polymer je vytvořen tak, aby degradoval následkem hydrolýzy za rovnoměrného uvolňování léčiva. V systému s řízeným uvolňováním léčiva aktivovaným rozpouštědlem je léčivo imobilizováno na polymerech uvnitř tohoto systému. Po aktivaci rozpouštědlem polymer citlivý na rozpouštědlo degraduje nebo botná za současného uvolňování léčiva. Transportní systémy s řízeným uvolňováním však naneštěstí dosud neumožňují upravovat a regulovat rychlost uvolňování pro široký rozsah léčiv.
Vzhledem k výše uvedeným nedostatkům existuje potřeba vyvinout systémy pro dodávku léčiva s řízeným uvolňováním, které by umožňovaly upravovat a regulovat rychlost uvolňování léčiva v závislosti na léčivu, které má být dodáváno, na lokalizaci dodávky, účelu dodávky a/nebo terapeutických potřebách jednotlivého pacienta.
Podstata vynálezu
Nové matricové systémy pro dodávku léčiv s řízenou difusí podle tohoto vynálezu, které jsou vyrobeny polymeraci jednoho nebo více siloxanových monomerů s fluorovanými postranními řetězci, umožňují upravovat a regulovat rychlost.uvolňování léčiva v závislosti na léčivu, které má být dodáváno, na lokalizaci dodávky, účelu dodávky a/nebo terapeutických potřebách jednotlivého pacienta. Novými monomery, které jsou užitečné při přípravě matricových systémů pro řízenou difusní • 999
99*····*· ··· 3 ·· 9099 9999
999 999 99
9999 99 9999 99 999 dodávku léčiva podle vynálezu jsou polydimethylsiloxany s koncovou methakrylátovou skupinou, které obsahují alespoň jeden perfluorovaný postranní řetězec. Perfluorovaný postranní řetězec obsahuje terminální funkční skupinu -CF2H. Tato funkční skupina -CF2H postranního řetězce je mimořádně univerzální při řízené difusní dodávce léčiv. Molekulární hmotnost a stupeň substituce fluorem může být různá a fluorsiloxanové monomery mohou být kopolymerovány s řadou monomerů. Taková variabilita umožňuje vytvořit materiály vykazující nej různější žádoucí fyzikální charakteristiky nebo vlastnosti. Terminální funkční skupina -CF2H současně zajišťuje lepší profil rozpustnosti. Zlepšený profil rozpustnosti umožňuje zlepšení rozpustnosti fluorsiloxanového monomeru spolu s řadou různých hydrofilních monomerů a léčiv, které obsahují skupiny tvořící vodíkové vazby.
Úkolem vynálezu je tedy vyvinout biokompatibilní matricové systémy pro řízenou difusní dodávku léčiv.
Dalším úkolem vynálezu je vyvinout matricové systémy pro řízenou difusní dodávku léčiv, které umožňují upravovat a regulovat rychlost uvolňování léčiva.
Dalším úkolem vynálezu je vyvinout matricové systémy pro řízenou difusní dodávku léčiv, které umožňují upravovat a regulovat rychlost uvolňování léčiva v závislosti na dodávaném léčivu.
Dalším úkolem vynálezu je vyvinout matricové systémy pro řízenou difusní dodávku léčiv, které umožňují upravovat a regulovat rychlost uvolňování léčiva v závislosti na lokaci dodávky v organismu.
Dalším úkolem vynálezu je vyvinout matricové systémy pro řízenou difusní dodávku léčiva, které umožňují upravovat a regulovat rychlost uvolňování léčiva v závislosti na účelu dodávky léčiva.
Ještě dalším úkolem vynálezu je vyvinout matricové systémy pro řízenou difusní dodávku léčiva, které umožňují upravovat a regulovat rychlost uvolňování léčiva v závislosti na terapeutických potřebách individuálního pacienta.
Tyto a jiné cíle a výhody tohoto vynálezu, z nichž jsou některé konkrétně popsány a jiné nikoliv, se stanou zřetelnější na základě následujícího podrobného popisu a patentových nároků.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Předmětem vynálezu jsou nové fluorsiloxanové monomery, které jsou užitečné při výrobě nových matricových systémů pro řízenou difusní dodávku léčiv. Takové matricové systémy pro řízenou difusní dodávku léčiv umožňují upravovat a regulovat rychlost uvolňování léčiva, což může být založeno na léčivu, které se má dodávat, lokaci dodávky, účelu dodávky a/nebo terapeutických potřebách individuálního pacienta.
Novými fluorsiloxanovými monomery podle vynálezu jsou polydimethylsiloxany s koncovou methakrylátovou skupinou, které obsahují alespoň jeden perfluorovaný postranní řetězec. Perfluorovaný postranní řetězec obsahuje terminální funkční skupinu -CF2H, která je mimořádně univerzální z hlediska použití při řízené difusní dodávce léčiv. Fluorsiloxanové monomery podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci 1
I · ····
Ri Ri ' 1
CH3 Q — (CH2)x — Si — O-rSi—O 1 1
R1 R1
C
II c
•c
II
O
Ί R1 |
— 1 Si-O- |
P 1 r2 -1 -J
Ri I
Si (CH2)x q Rl o c ir 11
C-c / I
H3C (i) o
í ch2
I (CF2)z
H kde skupiny Ri, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z Ci_7 alkylskupin, jejichž neomezujícími příklady jsou methylskupina, propylskupina nebo butylskupina, přednostně methylskupina díky zlepšené biokompatibilitě, a C6-io arylskupin, jejichž neomezujícím příkladem je fenylskupina;
skupina R2 představuje Ci-7 alkylen, jehož neomezujícími příklady jsou methylen, ethylen nebo heptylen a přednostně propylen;
x představuje přirozené číslo nižší než 26;
p a q představují přirozená čísla, která mohou být stejná nebo různá a jsou nižší než 100 a z představuje přirozené číslo nižší než 11.
• · ··
Siloxanové monomery s fluorovanými postranními řetězci podle vynálezu je možno syntetizovat způsobem znázorněným v následujícím schématu 1.
Schéma 1
Syntéza fluorsiloxanu s koncovou methakrylovou skupinou
q =10, 25 a 40; P +q = 100
Pt
Z = 2-6
CH3
O-(CH2)4
CH2 - O — CH“ (CF^H
CH3 • ··· • · ♦ · · ·· · · toto • to · toto · *···· ·· ··«· ···· ··« «to· * · ·« ···· ·· ···· ·· *·♦
Jeden nebo více siloxanových monomerů s fluorovanými postranními řetězci, které jsou připraveny výše znázorněným způsobem, je možno mísit s jedním nebo více farmaceuticky účinnými činidly a polymerovat a/nebo kopolymerovat s jinými monomery. Regulací koncentrace hydrofobního siloxanového hlavního řetězce, polárního -CF2H chvostu a jakéhokoliv komonomeru (pokud se používá) se dosáhne zvláštní hydrofobně-hydrofilní rovnováhy charakteristik či vlastností. Hydrofobně-hydrofilní rovnováhu charakteristik je rovněž možno upravovat, aby se dosáhlo požadované rychlosti uvolňování léčiva. Požadovaná rychlost uvolňování může být určena na základě léčiva, které má být dodáváno, lokaci dodávky, účelu dodávky a/nebo terapeutických potřeb individuálního pacienta. Hydrofobně-hydrofilní rovnována charakteristik určuje rozpustnost léčiva a je primárním faktorem, který řídí rychlost uvolňování léčiva. V některých případech je za účelem snížení rychlosti uvolňování možno polární -CF2H chvost využít k vytvoření vodíkové vazby s léčivy, která obsahují polární skupiny.
Jako farmaceuticky účinná činidla či léčiva, která jsou užitečná v matricovém systému pro řízenou difusní dodávku léčiv podle vynálezu je například možno uvést antiglaukomatosní činidla, jejichž neomezujícími příklady jsou beta-blokátory timolol maleát, betaxolol a metipranolol, mitotika, jejichž neomezujícími příklady jsou pilokarpin, acetylcholin chlorid, isofluorfát, demakarium bromid, echothiofát jodid, fosfolin jodid, karbachol a fysostigmin, epinefrin a jeho soli, jejichž neomezujícími příklady jsou dipivefrin hydrochlorid, dichlorfenamid, acetazolamid a methazolamid, činidla proti kataraktě a diabetické retinopatii, jejichž neomezujícími příklady jsou inhibitory aldosa reduktasy tolrestat, lisinopril, enalapril a statil, thiolová síťující činidla, protirakovinová činidla, jejichž neomezujícími příklady jsou retinová kyselina, metotrexát, adriamycin, bleomycin, φ φφ φ φ φφ · · · * φ · φ φφ φ φφφφφ φφ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ ·
·.« φφφφ «φ φφφφ *· φφ* triamcinolin, mitomycin, cisplatina, vinkristin, vinblastin, aktinomycin-D, ara-c, bisantren, aktivovaný cytoxan, melfalan, mithramycin, prokarbazin a tamoxifen, modulátory imunity, antikoagulační činidla, jejichž neomezujícími příklady jsou tkáňový aktivátor plasminogenu, urokinasa a streptokinasa, činidla proti tkáňovému poškození, jejichž neomezujícími příklady jsou superoxid dismutasa, proteiny a nukleové kyseliny, jejichž neomezujícími příklady jsou mono- a polyklonální protilátky, enzymy, proteinové hormony a geny, genové fragmenty a plasmidy, steroidy, zejména protizánětlivá a antifibrosní činidla, jejichž neomezujícími příklady jsou loteprednol, etabonát, kortison, hydrokortison, prednisolon, presnison, dexamethason, sloučeniny typu progesteronu, medryson (HMS) a fluormetholon, nesteroidní protizánětlivá činidla, jejichž neomezujícími příklady jsou thromethaminová sůl ketorolaku, sodná sůl diklofenaku a suprofen, antibiotika, jejichž neomezujícími příklady jsou loridin (cefaloridin), chloramfenikol, klindamycin, amikacin, tobramycin, methicilin, linkomycin, oxycilin, penicilín, amfotericin B, polymyxin B, cefalosporiny, ampicilin, bacitracin, karbenicilin, cefolothin, kolistin, erythromycin, streptomycin, neomycin, sulfacetamid, vankomycin, dusičnan stříbrný, sulfisoxazol diolamin a tetracyklin, jiná antipatogenní činidla, jako jsou antivirotika, jejichž neomezujícími příklady jsou idoxuridin, trifluoruridin, vidarabin (adenin arabinosid), aciklovir (acykloguanosin), pyrimethamin, trisulfapyrimidin-2, klindamycin, nystatin, flucytosin, natamycin a mikonazol, piperazinové deriváty, jejichž neomezujícími příklady jsou diethylkarbamazin, a cykloplegická a mydriatická činidla, jejichž neomezujícími příklady jsou atropin, cyklogel, skopolamin, homatropin a mydriacyl.
Jako jiná farmaceutická činidla či léčiva lze uvést anticholinergika, antikoagulancia, antifibrinolytika, antihistami• · ΦΦΦ·
9 99
999 nika, antimalarika, antitoxiny, chelatační činidla, hormony, imunosupresiva, thrombolytika, vitaminy, soli, desenzitizační činidla, prostaglandiny, aminokyseliny, metabolity a antialergika.
Jako zvláště zajímavá farmaceutická činidla či léčiva je možno uvést hydrokortizon (5 až 20 Mg/l, jako hladina v plasmě) , gentamycin (6 až 10 Mg/ml v séru), 5-fluoruracil (asi 30 mg/kg tělesné hmotnosti v séru), sorbinil, interleukin-2, phakan-a (složka glutathionu), thioloa-thiopronin, benzadak, acetylsalicylovou kyselinu, trifluorthymidin, interferon (a, β a γ), modulátory imunity, jejichž neomezujícími příklady jsou lymfokiny a monokiny a růstové faktory.
Jako monomery užitečné při kopolymerizaci se siloxanovými monomery s fluorovanými postranními řetězci podle vynálezu a jedním nebo více farmaceutickými činidly je možno uvést methylmethakrylát, N,N-dimethylakrylamid, akrylamid, N-methylakrylamid, 2-hydroxyethylmethakrylát, hydroxyethoxyethylmethakrylát, hydroxydiethoxyethylmethakrylát, methoxyethylmethakrylát, methoxyethoxyethylmethakrylát, methoxydiethoxyethylmethakrylát, póly(ethylenglykol)methakrylát, methoxypoly(ethylenglykol)methakrylát, methakrylovou kyselinu, methakrylát sodný, glycerolmethakrylát, hydroxypropylmethakrylát, N-vinylpyrrolidion a hydroxybutylmethakrylát, ale nejen je.
Matricové systémy pro řízenou difusní dodávku léčiv podle vynálezu připravené za použití jednoho či více siloxanových monomerů s fluorovanými postranními řetězci jsou podrobněji popsány v následuj ících příkladech provedení.
Příklad 1
Syntéza produktu poly(25 mol. % methylsiloxan)-ko-(75 mol. % dimethylsiloxan) s koncovou methakrylátovou skupinou (M2D75D25H)
Do lOOml nádoby s kulatým dnem se pod atmosférou dusíku předloží D4 (371,9 g, 1,25 mol), D4H (100,4 g, 0,42 mol) a M2 (27,7 g, 0,7 mol) a jako iniciátor se přidá trifluormethansulfonová kyselina (0,25 %, 1,25 g, 8,3 mmol). Reakční směs se 24 hodin při teplotě místnosti intenzivně míchá, načež se k ní přidá hydrogenuhličitan sodný (10 g, 0,119 mol). Reakční směs se míchá dalších 24 hodin. Vzniklý roztok se přefiltruje přes teflonový filtr (0,3 /zrn, Teflon(R), E. I. DuPont De Nemour & Co., Wilmington, Delaware, USA). Přefiltrovaný roztok se stripuje za vakua a umístí pod vakuum (>13,33 Pa) při 50°C, aby se odstranily nezreagované silikonové cyklické struktury. Výsledný silikonhydridem funkcionalizovaný siloxan je viskósní čirá kapalina. Výtěžek 70 %; SEC: Mn = 7500, Mw/Mn = 2,2; 1H NMR (CDC13, TMS, δ, pprn): 0,1 (s, 525H, SÍ-CH3) , 0,5 (t, 4H, Si-CH2-), 1,5 - 1,8 (m, 8H, Si-CH2-CH2-CH2 a Si-CH2-CH2-CH2) ,
1,95 (S, 6H, =C-CH3), 4,1 (t, 4H, -CH2-O-C(O)), 4,5 (s, 25H, Si-H), 5,6 (s, 2H, =C-H) a 6,2 (s, 2H, =C-H).
Příklad 2
Syntéza produktu póly(25 mol. % (3-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluorpentoxy)propylmethylsiloxan)-ko-(75 mol. % dimethylsiloxan) s koncovou methakrylátovou skupinou
Do 500ml nádoby s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem a vodním zpětným chladičem se pod atmosférou dusíku předloží M2D75D25H (15 g, 0,002 mol), allyloxyoktafluorpentan (27,2 g, 0,1 mol), komplex tetramethyldisiloxan-platina (2,5 ml 10% roztoku v xylenech), 75 ml dioxanu a 150 ml bezvodého ·· ·· ·· 00 ·* 0000 • > « 0 0 00 0 0 00 0· 0 0« 0 00000 tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá na 75°C a průběh reakce se monitoruje IR a 1H NMR spektroskopií na úbytek silikonhydridu. Reakce je dokončena během 4 až 5 hodin refluxování. Výsledný roztok se umístí do rotačního odpařováku, aby se odstranil tetrahydrofuran a dioxan. Získaný surový produkt se zředí 300 ml 20% roztoku methylenchloridu v pentanu a nechá projít přes 15g sloupec silikagelu za použití 50% roztoku methylenchloridu v pentanu jako elučního činidla. Shromážděný roztok se znovu umístí do rotačního odpařováku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Výsledný čirý olej se 4 hodiny udržuje pod vakuem (<13,33 Pa) při 50°C. Získaný siloxan s oktafluor-funkcionalizovaným postranním řetězcem je viskosní čirá kapalina. Výtěžek 65 %; SEC: Mn = 18 000, Mw/Mn = 2,3; 1H NMR (CDC13, TMS, δ, ppm) : 0,1 (s, 525H, Si-CH3) , 0,5 (t, 54H, Si-CH2-), 1,5 - 1,8 (m, 58H, Si-CH2-CH2-CH2 a Si-CH2-CH2-CH2) , 1,95 (s, 6H, =C-CH3) , 4,1 (t, 4H, -CH2-O-C(O)) , 5,6 (s, 2H, =C-H), 5,8 (t, 17H, -CF2-H) , 6,1 (m, 35H, -CF2H a =C-H) a 6,3 (t, 17H, -CF2H) .
Příklad 3
Lití filmu
Na lití filmu se použije 70 dílů DP 100 polydimethylsiloxanu s koncovou methakrylátovou skupinou obsahujícího 25 mol. % oktafluorpropyloxylového postranního řetězce, 30 dílů dimethylakrylamidu, 0,5 % Darocur® 1173 (Ciba-Geigy, Bazilej, Švýcarsko) a 5 % hmotn. fluocinolon acetonidu (FA) jako léčiva. Vytvrzovací podmínky představuje dvouhodinové ozařování ultrafialovým světlem. Film se 24 hodin extrahuje v isopropylalkoholu, vysuší na vzduchu a poté hydratuje v solném roztoku pufrovaném boritanem. Výsledný film vykazuje modul 170 g/mm2, tržnou pevnost 3 g/mm a obsah vody 30,0 % hmotn.
Příklad
Lití filmu
Na lití filmu se použije 30 dílů DP 100 polydimethylsiloxanu s koncovou methakrylátovou skupinou obsahujícího 25 mol. % oktafluorpropyloxylového postranního řetězce, 70 dílů dimethylakrylamidu, 0,5 % Darocur® 1173 (Ciba-Geigy, Bazilej, Švýcarsko) a 5 % hmotn. FA jako léčiva. Vytvrzovací podmínky představuje dvouhodinové ozařování ultrafialovým světlem. Film se 24 hodin extrahuje v isopropylalkoholu a poté vysuší za sníženého tlaku, aby se odstranil isopropylalkohol.
Příklad 5
Příprava transportního systému s difusním řízeným uvolňováním léčiva
Z každého z filmů připravených podle přikladu 3 a 4 se vytvoří lOmm kotouček, který se umístí do difusní cely Kontes mezi roztok acetátového pufru o pH 4. Film z příkladu 3 je dále označován jako vzorek 1 a film z příkladu 4 je dále označován jako vzorek 2. Rychlost uvolňování léčiva se monitoruje postupy využívajícími UV záření při 34°C. Nej lepších výsledků bylo dosud dosaženo u filmů ze vzorku 2, který je tvořen 30 díly fluorsiloxanu s methakrylátovou koncovou skupinou (DP 100, 25 mol.% fluorovaného postranního řetězce), 70 díly methylmethakrylátu a 5 % FA. V tabulce 1 a na grafu 1 jsou uvedeny liberační charakteristiky série 1 a série 2, což jsou duplikáty vzorku 2, monitorované po dobu 1200 hodin. U každé ze zkoušených sérií byl krátce po začátku uvolňování léčiva stanoven lineární vztah nultého řádu. Na základě tohoto vztahu by mělo dojít ke konstantnímu uvolňování léčiva po 800 dnů ····
(série 1) a 1000 dnů (série 2) za předpokladu, že se tento lineární vztah zůstane zachován.
Tabulka 1
Uvolňování léčiva z filmu F-Si/MMA (30/70)
Čas (h) Série 1 850 Mg Série 2 850 /xg
0 0 0
1 2,4 1,9
35 12,1 11,6
119 21,9 21,0
244 41,6 29,2
340 48,7 35,6
508 56,4 41,5
676 65,3 47,8
844 72,9 54,2
1012 80,2 58,8
1180 86,9 63,5
Graf 1
Uvolňování léčiva z filmu F-Si/MMA (30/70) Mg léčiva versus hodiny
500 1000 1500 hodiny •4 444· • 4 4
4 444
4 4 • 4 4 • 4 444
Matricové systémy pro řízenou difusní dodávku léčiva podle vynálezu je možno připravovat v jakýchkoliv tvarech a velikostech, které jsou vhodné z hlediska účelu, pro který mají být využity. Například v případě použití jako vnitřního podkladu očního implantátu matricový systém pro řízenou difusní dodávku léčiva podle vynálezu přednostně není větší než 3 mm2. Jako způsoby výroby matricových systémů pro řízenou difusní dodávku léčiva podle vynálezu je možno uvést formování litím, protlačování a podobné způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru známé. Po vyrobení se systémy pro řízenou difusní dodávku léčiva podle vynálezu balí a sterilizují za použití obvyklých způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru známy.
Matricové systémy pro řízenou difusní dodávku léčiv podle vynálezu je možno využívat při řadě různých terapeutických aplikacích. Například v oboru oftalmologie se takový systém využívá tak, že se implantuje do vnitřní části oka. Lze ho však také používat v souladu s jinými chirurgickými postupy, které jsou odborníkům v oboru oftalmologie známé.
Přestože v tomto textu byly uvedeny a popsány monomery, kopolymery, matricové systémy pro řízenou difusní dodávku léčiv podle vynálezu a způsoby jejich výroby a použití, odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že je lze různé modifikovat, aniž by došlo k odklonu od ducha vynálezu a úniku z jeho rozsahu. Vynález se tudíž neomezuje na konkrétně jmenované monomery, kopolymery a systémy a jeho rozsah je dán připojenými patentovými nároky.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Matricový systém pro řízenou difusní dodávku léčiva, vyznačující se tím, že obsahuje siloxanový kopolymer s postranním fluorovaným řetězcem polymerovaný s terapeuticky účinným množstvím alespoň jednoho farmaceuticky účinného činidla a popřípadě jedním nebo více monomery.
  2. 2. Matricový systém pro řízenou difusní dodávku léčiva, vyznačující se tím, že obsahuje siloxanový kopolymer s postranním fluorovaným řetězcem vzorce
    Ri
    Ri
    CH3 O~-(CH2)x-Sí-O--SHO
    O
    II c
    Ri
    Ri
    JPL
    ÍP’ '
    Si—0I r2
    I o
    i ch2 (CF2)z
    H
    T1
    Sí—(CH2)xq R|
    O
    II c
    c
    II c
    h3c kde skupiny Rx, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z Ci-7 alkylskupin a C6-io arylskupin;
    skupina R2 představuje Ci_7 alkylen;
    x představuje přirozené číslo nižší než 26;
    •9 999«
    9 9
    9 999
    99 99 99 99
    9999 9999 9
    9 9 9 9 9 9 9
    99 9999 9999 9
    999 <99 99 ·
    99 9999 99 9999 99 999 p a q představují přirozená čísla, která mohou být stejná nebo různá a jsou nižší než 100 a z představuje přirozené číslo nižší než 11, polymerovaný s terapeuticky účinným množstvím alespoň jednoho farmaceuticky účinného činidla a popřípadě jedním nebo více monomery.
  3. 3. Matricový systém pro řízenou difusní dodávku léčiva podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že alespoň jedno farmaceuticky účinné činidlo je zvoleno ze souboru sestávajícího z antiglaukomatosních činidel, činidel proti kataraktě, činidel proti diabetické retinopatii, thiolových síčujících činidel, protirakovinových činidel, modulátorů imunity, antikoagulačních činidel, činidel proti tkáňovému poškození, protizánětlivých činidel, antifibrosních činidel, nesteroidních protizánětlivých činidel, antibiotik, antipatogenních činidel, piperazinových derivátů, cykloplegických činidel a mydriatických činidel.
  4. 4. Matricový systém pro řízenou difusní dodávku léčiva podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že alespoň jedno farmaceuticky účinné činidlo je zvoleno ze souboru sestávajícího z anticholinergik, antikoagulancií, antifibrinolytik, antihistaminik, antimalarik, antitoxinů, chelatačních činidel, hormonů, imunosupresiv, thrombolytik, vitaminů, solí, desenzitizačních činidel, prostaglandinů, aminokyselin, metabolitů a antialergik.
  5. 5. Matricový systém pro řízenou difusní dodávku léčiva podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že alespoň jedno farmaceuticky účinné činidlo je zvoleno ze souboru sestávajícího z hydrokortizonu, gentamycinu, 5-fluoruracilu, • 4 4444 44 444 sorbinilu, interleukinu-2, phakanu-a, thioloa-thioproninu, benzadaku, acetylsalicylové kyseliny, fluocinolon acetonidu, trifluorthymidinu, interferonu, modulátorů imunity a růstových faktorů.
  6. 6. Matricový systém pro řízenou difusní dodávku léčiva podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jeden nebo více monomerů je zvoleno ze souboru sestávajícího z methylmethakrylátu, N,N-dimethylakrylamidu, akrylamidu, N-methylakrylamidu, 2-hydroxyethylmethakrylátu, hydroxyethoxyethylmethakrylátu, hydroxydiethoxyethylmethakrylátu, methoxyethylmethakrylátu, methoxyethoxyethylmethakrylátu, methoxydiethoxyethylmethakrylátu, póly(ethylenglykol)methakrylátu, methoxypoly(ethylenglykol)methakrylátu, methakrylové kyseliny, methakrylátu sodného, glycerolmethakrylátu, hydroxypropylmethakrylátu, N-vinylpyrrolidionu a hydroxybutylmethakrylátu.
  7. 7. Siloxanové kopolymery s fluorovanými postranními řetězci zahrnující
    Ri
    Ri ř
    cII c
    H3 0-(CH2)x-Sí-0--SíC
    II
    O
    Ri
    Ri
    Ri
    I
    Si—o r2
    Ri
    I •Si - (CH2)x I
    Ri
    O
    II c
    // c
    / I h3c o
    I ch2
    I (CF2)z
    H kde
    99 99
    I 9 9 « » 9 <
    99 9999
    99 999·
    9 9 9
    9 9 999
    9 9 ·
    9 9 · ♦ 9 999 skupiny Ri, které mohou být stejné nebo různé, souboru sestávajícího z Ci-7 alkylskupin a C6-io jsou zvoleny ze arylskupin;
    skupina R2 představuje Ci_7 alkylen;
    x představuje přirozené číslo nižší než 26;
    p a q představují přirozená čísla, která mohou být stejná nebo různá a jsou nižší než 100 a z představuje přirozené číslo nižší než 11.
  8. 8. Způsob výroby matricového systému pro řízenou difusní dodávku léčiva, vyznačující se tím, že zahrnuje polymeraci siloxanového kopolymeru s postranním fluorovaným řetězcem s terapeuticky účinným množstvím alespoň jednoho farmaceuticky účinného činidla a popřípadě jedním nebo více monomery.
  9. 9. Způsob výroby matricového systému pro řízenou difusní dodávku léčiva, vyznačující se tím, že zahrnuje polymeraci siloxanového kopolymeru s postranním fluorovaným řetězcem vzorce
    Ri
    I
    CH3 O —(CHžJx—Si—o i
    Ri c
    !/ c
    c
    II o
    o c
    W II c—c / I o h3c ch2
    I (CF2)z
    H • 9 »··» • · • ··· • ·· · 9 * · 9 9 9 · · · ♦
    9 9 9 9 9 9 9
    999 999 99
    99 9999 99 ···· 99 999 kde skupiny Rx, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z Cx-7 alkylskupin a C6-io arylskupin;
    skupina R2 představuje Ci-7 alkylen;
    x představuje přirozené číslo nižší než 26;
    p a q představují přirozená čísla, která mohou být stejná nebo různá a jsou nižší než 100 a z představuje přirozené číslo nižší než 11, s terapeuticky účinným množstvím alespoň jednoho farmaceuticky účinného činidla a popřípadě jedním nebo více monomery.
  10. 10. Způsob výroby matricového systému pro řízenou difusní dodávku léčiva, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu siloxanového kopolymeru s methakrylátovou koncovou skupinou a perfluorovaným postranním řetězcem;
    kopolymeraci tohoto siloxanového kopolymeru s methakrylátovou koncovou skupinou a perfluorovaným postranním řetězcem s jedním nebo více monomery a terapeuticky účinným množstvím alespoň jednoho farmaceuticky účinného činidla.
  11. 11. Způsob podle nároku 8, 9 nebo 10, vyznačující se tím, že alespoň jedno farmaceutické činidlo je zvoleno ze souboru sestávajícího z antiglaukomatosních činidel, činidel proti kataraktě, činidel proti diabetické retinopatii, thiolových síúujících činidel, protirakovinových činidel, modulátorů imunity, antikoagulačních činidel, činidel proti tkáňovému •4 4·44
    4 4 4 444
    4 4 4 4 · 4 ·· 4444 44 4444 poškození, protizánětlivých činidel, antifibrosních činidel, nesteroidních protizánětlivých činidel, antibiotik, antipatogenních činidel, piperazinových derivátů, cykloplegických činidel a mydriatických činidel.
  12. 12. Způsob podle nároku 8, 9 nebo 10, vyznačující se tím, že alespoň jedno farmaceutické činidlo je zvoleno ze souboru sestávajícího z anticholinergik, antikoagulancií, antifibrinolytik, antihistaminik, antimalarik, antitoxinů, chelatačních činidel, hormonů, imunosupresiv, thrombolytik, vitaminů, solí, desenzitizačních činidel, prostaglandinů, aminokyselin, metabolitů a antialergik.
  13. 13. Způsob podle nároku 8, 9 nebo 10, vyznačující se tím, že alespoň jedno farmaceutické činidlo je zvoleno ze souboru sestávajícího z hydrokortizonu, gentamycinu, 5-fluoruracilu, sorbinilu, interleukinu-2, phakanu-a, thioloa-thioproninu, benzadaku, acetylsalicylové kyseliny, fluocinolon acetonidu, trifluorthymidinu, interferonu, modulátorů imunity a růstových faktorů.
  14. 14. Způsob podle nároku 8, 9 nebo 10, vyznačující se tím, že alespoň jeden monomer je zvolen ze souboru sestávajícího z methylmethakrylátu, Ν,Ν-dimethylakrylamidu, akrylamidu, N-methylakrylamidu, 2-hydroxyethylmethakrylátu, hydroxyethoxyethylmethakrylátu, hydroxydiethoxyethylmethakrylátu, methoxyethylmethakrylátu, methoxyethoxyethylmethakrylátu, methoxydiethoxyethylmethakrylátu, póly(ethylenglykol)methakrylátu, methoxypoly(ethylenglykol)methakrylátu, methakrylové kyseliny, methakrylátu sodného, glycerolmethakrylátu, hydroxypropylmethakrylátu, N-vinylpyrrolidionu a hydroxybutylmethakrylátu.
  15. 15. Způsob použití matricového systému pro řízenou difusní dodávku léčiva podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím,
    99 8999
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 8
    9 9 9 9 9 9 9 8 898
    9 9 9 8 9 8 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 9999 89 9999 99 989 provede incize oka a touto incizí se implantuje matricový systém pro řízenou difusní dodávku léčiva.
CZ20050037A 2002-06-19 2003-06-16 Systémy pro difusní rízenou dodávku léciva obsahující fluorsiloxanovou matrici CZ200537A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/175,716 US20040043067A1 (en) 2002-06-19 2002-06-19 Fluorosiloxane matrix controlled diffusion drug delivery systems

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ200537A3 true CZ200537A3 (cs) 2006-04-12

Family

ID=29999052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20050037A CZ200537A3 (cs) 2002-06-19 2003-06-16 Systémy pro difusní rízenou dodávku léciva obsahující fluorsiloxanovou matrici

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20040043067A1 (cs)
EP (1) EP1515705B1 (cs)
JP (1) JP2005530842A (cs)
CN (1) CN1662227A (cs)
AU (1) AU2003238247A1 (cs)
BR (1) BR0311963A (cs)
CA (1) CA2489987A1 (cs)
CZ (1) CZ200537A3 (cs)
DE (1) DE60306379T2 (cs)
ES (1) ES2261947T3 (cs)
HK (1) HK1070826A1 (cs)
MX (1) MXPA04012897A (cs)
PL (1) PL375000A1 (cs)
RU (1) RU2307667C2 (cs)
TW (1) TW200404569A (cs)
UA (1) UA80433C2 (cs)
WO (1) WO2004000288A1 (cs)
ZA (1) ZA200409979B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3470108A1 (en) 2004-07-02 2019-04-17 Mati Therapeutics Inc. Treatment medium delivery device for delivery of treatment media to the eye
US7544371B2 (en) * 2005-12-20 2009-06-09 Bausch + Lomb Incorporated Drug delivery systems
US20070148244A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Kunzler Jay F Drug delivery systems
US20070218104A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Bausch & Lomb Incorporation Rate controlled release of a pharmaceutical agent in a biodegradable device
US20070218103A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Bausch & Lomb Incorporated Rate controlled release of a pharmaceutical agent in a biodegradable device
CN103393483B (zh) 2006-03-31 2016-08-24 玛提治疗有限公司 用于鼻泪系统的药物释放方法、结构及组合物
US7579021B2 (en) 2006-09-27 2009-08-25 Bausch & Lomb Incorporated Drug delivery systems based on degradable cationic siloxanyl macromonomers
UY30883A1 (es) * 2007-01-31 2008-05-31 Alcon Res Tapones punctales y metodos de liberacion de agentes terapeuticos
CN101861135A (zh) 2007-09-07 2010-10-13 Qlt栓塞输送公司 泪道植入物检测
JP5599712B2 (ja) * 2007-10-05 2014-10-01 インターフェース バイオロジクス，インコーポレーテッド オリゴフッ素化架橋ポリマーおよびそれの使用
CN102341144B (zh) * 2009-01-23 2014-10-29 Qlt股份有限公司 一种或多种药剂的持续释放递送
US9974685B2 (en) 2011-08-29 2018-05-22 Mati Therapeutics Drug delivery system and methods of treating open angle glaucoma and ocular hypertension
JP6100782B2 (ja) 2011-08-29 2017-03-22 キューエルティー インコーポレイテッド 緑内障および高眼圧症を治療するための活性剤の徐放送達

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
CA1295941C (en) * 1985-08-16 1992-02-18 Rajan Bawa Sustained-release formulation comprising a hydrophobic polymer system
US4882377A (en) * 1988-09-21 1989-11-21 Dow Corning Corporation Low-viscosity pressure-adherent silicone elastomer compositions
US5321108A (en) * 1993-02-12 1994-06-14 Bausch & Lomb Incorporated Fluorosilicone hydrogels
US5463010A (en) * 1993-11-12 1995-10-31 Surface Engineering Technologies, Division Of Innerdyne, Inc. Hydrocyclosiloxane membrane prepared by plasma polymerization process
US6322815B1 (en) * 1994-07-22 2001-11-27 W. Mark Saltzman Multipart drug delivery system
DE69625941T2 (de) * 1995-12-07 2003-06-18 Bausch & Lomb Inc., Rochester Polysiloxanzusammensetzungen mit niedrigem wassergehalt und reduziertem modul
US5710302A (en) * 1995-12-07 1998-01-20 Bausch & Lomb Incorporated Monomeric units useful for reducing the modules of silicone hydrogels
US6296873B1 (en) * 1997-01-23 2001-10-02 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Zero-order sustained release delivery system for carbamazephine derivatives
AU741145B2 (en) * 1997-04-03 2001-11-22 Eisai Inc. Biodegradable terephthalate polyester-poly(phosphate) polymers, compositions, articles, and methods for making and using the same
US5908996A (en) * 1997-10-24 1999-06-01 Timewarp Technologies Ltd Device for controlling a musical performance
US6312728B1 (en) * 1998-07-07 2001-11-06 Cascade Development, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation

Also Published As

Publication number Publication date
DE60306379D1 (de) 2006-08-03
BR0311963A (pt) 2005-03-29
EP1515705A1 (en) 2005-03-23
DE60306379T2 (de) 2007-06-14
AU2003238247A1 (en) 2004-01-06
MXPA04012897A (es) 2005-03-31
JP2005530842A (ja) 2005-10-13
WO2004000288A1 (en) 2003-12-31
RU2005100840A (ru) 2005-07-10
TW200404569A (en) 2004-04-01
EP1515705B1 (en) 2006-06-21
ZA200409979B (en) 2006-07-26
PL375000A1 (en) 2005-11-14
US20040043067A1 (en) 2004-03-04
HK1070826A1 (en) 2005-06-30
ES2261947T3 (es) 2006-11-16
RU2307667C2 (ru) 2007-10-10
CN1662227A (zh) 2005-08-31
UA80433C2 (en) 2007-09-25
CA2489987A1 (en) 2003-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220168448A1 (en) Block copolymers and uses thereof
CZ200537A3 (cs) Systémy pro difusní rízenou dodávku léciva obsahující fluorsiloxanovou matrici
CN101137347A (zh) 包含水凝胶基质和微载体的活性物质递送系统
KR20060109269A (ko) 새로운 온도 및 ｐＨ 민감성 블록 공중합체 및 이를 이용한고분자 하이드로겔
CA2208996A1 (en) Siloxane-containing networks
US20070249536A1 (en) Three-component polyanhydride copolymers and a method of forming the same
Zou et al. A thermo-sensitive, injectable and biodegradable in situ hydrogel as a potential formulation for uveitis treatment
US20180221490A1 (en) Sustained release of bioactive factors from zwitterionic hydrogels
EP0688564B1 (en) Method of controlling release of an active substance or drug from a silicone rubber matrix
WO2023064578A1 (en) Prodrugs of axitinib
KR20050021025A (ko) 플루오로실록산 매트릭스 조절 확산 약물 전달계
CA2737978C (en) Biodegradable polymer system
US20140288189A1 (en) Water-Stable Hydrogel and Method Using Same
WO2024081410A1 (en) Prodrugs, formulations and methods thereof
CN118490639A (zh) 交联的谷胱甘肽响应聚合物囊泡及其制备方法和应用
Isayeva Synthesis and characterization of novel amphiphilic networks for immunoisolatory membranes
TW202342572A (zh) 共聚物及隱形眼鏡用處理液
TW202317745A (zh) 軟性隱形眼鏡用溶液