MXPA04012852A - Formas farmaceutica orales de farmacos liquidos que tienen biodisponibilidad mejorada. - Google Patents

Formas farmaceutica orales de farmacos liquidos que tienen biodisponibilidad mejorada.

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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevas composiciones farmaceuticas para la administracion de farmacos liquidos en formas orales solidas, dichas composiciones comprenden uno o mas ingredientes activos, uno o mas agentes activos de superficie y opcionalmente un co-agente tensioactivo y/o un mejorador de absorcion absorbido en un portador inerte solido.

Description

FORMAS FARMACEUTICAS ORALES DE FARMACOS LIQUIDOS QUE TIENEN BIODISPONIBILIDAD MEJORADA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas novedosas para la administración de fármacos líquidos en formas sólidas orales, las composiciones comprendiendo uno o más ingredientes activos, uno o más agentes activos de superficie y opcionalmente un co-agente tensioactivo y/o un incrementador de absorción que es absorbido en un portador inerte sólido. Es muy bien conocido en la técnica que es difícil administrar fármacos de manera oral, los cuales son líquidos a temperatura ambiente. Generalmente, estos fármacos muestran una escasa solubilidad en agua y por tanto una absorción limitada, lo que resulta en una biodisponibilidad deficiente junto con una absorción caracterizada por una variabilidad inter- e intra objetivo fuerte. Por lo tanto, debe ser importante tener en el dispensario composiciones con la capacidad de mejorar estas características que puedan comprometer seriamente la biodisponibilidad así como la actividad terapéutica de los compuestos. En general, los fármacos aceitosos son formulados en cápsulas de gelatina suave o dura que presentan problemas técnicos en relación con el llenado, pérdida etc. También se pueden absorber en portadores inertes, pero en este caso aunque los problemas tecnológicos se pueden resolver, es imposible mejorar la biodisponibilidad. En WO 01/66087 y WO 01/66088 las composiciones farmacéuticas para la administración oral de un ingrediente activo líquido, por ejemplo un nitrooxiderivado de naproxeno u otro NSAIDs, se describen. Las composiciones comprenden, además del ingrediente activo, uno o más agentes tensioactivos, opcionalmente una grasa aceitosa o semisólida o uno o más alcoholes de cadena corta. Estas composiciones forman una emulsión aceite en agua in situ durante el contacto con medios acuosos tales como fluidos gastrointestinales. En WO 95/08983 una composición de auto-emulsionamiento adecuada para la administración oral se describe, la composición forma una microemulsión in situ durante el contacto con fluidos biológicos. La composición descrita comprende un ingrediente activo, una fase lipófila que consta de una mezcla de glicéridos y ésteres de ácidos grasos, un agente activo de superficie, un co-agente tensioactivo y una fase hidrófila que consta de los fluidos gastrointestinales. En EP 274 870 una composición farmacéutica que contiene un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID) y un agente tensioactivo se describen, dicha composición teniendo la capacidad de formar micelas que contienen el ingrediente activo durante la administración oral.
En WO 01/41737 una composición farmacéutica oral, sólida, de liberación inmediata, que comprende un portador sólido y un fármaco líquido o una solución de un fármaco escasamente soluble, se describe. Sorprendentemente ahora se ha encontrado que es posible mejorar la biodisponibilidad oral de fármacos líquidos a temperatura ambiente, mediante la formulación del fármaco sólido en composiciones sólidas farmacéuticas capaces de formar emulsiones in situ durante el contacto con fluidos biológicos y con el agua usada para la ingesta de la forma farmacéutica. En particular, la presente invención se refiere a una preparación de composiciones farmacéuticas sólidas para la administración oral que consta de una mezcla absorbida en un portador inerte sólido, la mezcla comprendiendo: i) uno o más ingredientes activos, líquidos y ii) uno o más agentes tensioactivos y iii) opcionalmente un co-agente tensioactivo y/o iv) opcionalmente un incrementador de la absorción dicha composición formando una emulsión aceite en agua durante el contacto con medios acuosos tales como fluidos biológicos. Particularmente preferida es una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde la mezcla absorbida en el portador inerte comprende: i) uno o más ingredientes activos, líquidos; ii) uno o más agentes tensioactivos; iii) un incrementador de absorción. En el caso del ingrediente activo líquido, un fármaco que es líquido, generalmente aceitoso, a temperatura ambiente se pretende. Ejemplos de fármacos que son líquidos aceitosos a temperatura ambiente, por ejemplo son diversos ésteres de nitrato de fármacos tales como fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAIDs) descritos en EP 609415, EP 670825, EP 722434, EP 759899 y las solicitudes de patente WO 00/51988, WO 00/61537, WO 00/61541 y WO 01/54691 en el nombre del solicitante. Ejemplos de los ésteres de nitrato son los siguientes: éster 3-(nitrooxi)propílico del ácido (S)-3-benzoil-a-metilbencenoacético éster 4-(nitrooximetil)fenil-metílico del ácido (S)-3-benzoil-a-metilbencenoacético (ii) éster 5-(n¡trooxi)et¡l-ox¡etílico diclorofenil)am¡no]bencenoacético (III) éster 4-(nitrooxi)butíl¡co del diclorofenil)amino]bencenoacético (NO-diclofenac) (iv) éster 3-(nitrooxi)propíl¡co del ácido 2-[(2,6-d¡clorofenil)am¡no]bencenoacético (V) éster 6-(n¡trooxi)hexíl¡co del ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacético (VI) éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido 3-benzoil-metilbencenoacético (VII) éster 6-(nitrooxi)hexílico ácido 3-benzoil-a-metilbencenoacético (VIII) éster 5-(n¡trooxi)etiloxietílico del ácido 3-benzoil-cc-metilbencenoacético (IX) éster 3-(nitrooxi)propílico del ácido 5-benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizin-1 -carboxílico (X) éster 4-(nitroox¡)butílico del ácido 5-benzoil-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolizin-1 -carboxílico (XI) éster 6-(n¡troox¡)hexíl¡co del ácido 5-benzoil-2,3-dih¡dro- H-pirrolizin-1-carboxíiico (XII) éster 5-(nitrooxi)et¡l-oxietílico del ácido 5-benzoil-2,3-dih¡dn p¡rrol¡z¡n-1 -carboxílico (XIII) éster 4-(nitrooximetil)-fenilmetílico del ácido 5-benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrol¡zin-1 -carboxílico (XIV) éster 6-(nitrooxi)hexílico del ácido (S)-6-metoxi-a-metil-2-naftalenoacético éster 5-(nitroox¡)etil-oxietílico del ácido (S)-6-metoxi-oc-metil-2-naftalenoacético (XVI) éster 4-nitrooxi-2-butenílico del ácido (S)-6-metoxi- -metil-2 naftalenoacético (XVII) éster 4-(n¡trooxi)butíl¡co del ácido trans-3-[4-[a-metil-4-(2-metilpropil)benceno]acetiloxi]-3-metoxi-fenil]-2-propenoíco (XVIII) éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido 2-fluoro-a-metil-[1 ,1'-bifenil]-4 acético (NO-flurbiprofeno) (XIX) éster 4-(n¡trooxi)butílico del ácido (S)-6-metoxi-naftalanoacético (NO-Naproxeno) (XX) éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido 2-(acetiloxi)benzoico (XXI) éster 5-(nitrooxi)etiloxietílico del ácido 2-(acetiloxi)benzoico (XXII) éster 4-(n¡trooxi)-butílico del ácido 3-(6-metoxi-a-metil-2-naftalenoacetil)-tiazolidino-4-carboxílico (XXIII) N-(2-nitrooxietil)-2-fluoro-a-metil[1 , 1 '-bifenil3-4-acetamida (XXIV) éster 4-(n¡trooxi)butílico del ácido 3-[2-fluoro-a-meíil-[1,1'-b¡fenil]-4-acetil]-tiazolidin-4-carboxílico (XXV) éster 6-(nitrooxi)hexílico met¡lpropil)bencenoacético (XXVI) éster 3-(nitroox¡)propílico metilpropil)bencenoacético (XXVII) éster 1-nitrooxi-2-metil-2-propíl¡co del ácido (S)-6-metoxi-a-metil-2-naftalenoacético (XXVIII) éster 10-(nitrooxi)decílico del ácido (S)-6-metox¡- -met¡l-2 naftalenoacético (XXIX) éster 4-(nitroox¡)-butíl¡co del ácido cc-metil-4~[(2-oxoc¡clpent¡l)metil]bencenoacético (XXX) éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido 3-(6-metoxi-a-metil-2-naftalenoacetil)-R(-)-2-oxotiazolidin-4-carboxílico (XXXI) éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido (S)-N-acetil-[a-metil-4-(2-metilpropil)benceno-acetil]-c¡steína (XXXII) éster 2-(nitroox¡)etílico diclorofenil)amino]bencenoacético (XXXIII) éster 4-(n¡trooxi-met¡l)fenilmetílico del ácido 5-benzoil-2,3-dihiro-1 H-pirrolizin-1-carboxílico (XXXIV) éster 4-(n¡trooxi)butílico del ácido (S)-N-acetll-[2-fIuoro-cc-metil(1 ,1 '-b¡fenil)-4-acetil]cisteína (XXXV) éster 4-(nitrooxi)butíl¡co del a-metil-4-(2-met¡lpropil)bencenoacético (XXXVI) éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido trans-3-[4-[2-fluoro- -metil(1 ,1'-bifenil)-4-acetiloxi]-3-metoxi-fenil]-2-propeno¡co (XXXVII) éster 4-(nitrooxi)-4-metilbutílico del ácido (S)-6-metoxi-a-metil-2-naftalenoacético éster 3-(nitrooximetil)feníl¡co del ácido 2-fluoro-a-metil-[1 ,1'-bifenil]-4-acético (XXXIX) éster 6-(nitrooximetil)-2-metilpiridílico del ácido 2-fluoro-a-metil-[1 , '-bifenil]-4-acético (XL) éster 3-(n¡trooximetil)-metilfeníl¡co del ácido 2-(acetiloxl)benzoico (XLI) éster 3-(nitrooxi)propílico del ácido 2-fiuoro- -meti!-[1 ,1'-bifenil]- 4-acético (XLII) éster 2-metil-5-nitroimidazol-1 -etílico del ácido (nitrooxi)butanoíco (XLIII) éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido 1-et¡l-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperaz¡nil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (XLIV) éster 4-(n¡trooxi)butíl¡co, Norfloxacina (XLV) Ejemplos adicionales de fármacos líquidos son la nicotina, nitroglicerina, ácido valproico, benzonatato, clofibrato, clorfeniramina, clorfenoxamina, clorfentermina y clorpromazina y vitaminas líquidas. Las composiciones de la invención tienen la capacidad de formar una emulsión, durante la ingestión de la forma farmacéutica por el paciente, teniendo el tamaño de gotita reducido. El tamaño de gotita promedio de la emulsión es de cerca de 0.1 y 50 mieras y preferiblemente es inferior a 5 mieras. El tamaño de gotita de la emulsión se mide a través de la simulación de la formación de una emulsión mediante adición en un matraz de 50 mi una solución acuosa de HCI 0.1N y 100 mg de la composición bajo observación. El tiempo requerido para que la mezcla forme una emulsión, puede variar de 20 segundos a 10 minutos dependiendo de la composición. El tamaño de gotita promedio de la emulsión se determina mediante el empleo de la técnica de dispersión de luz o microscopía electrónica.
Ejemplos de agentes tensloactivos que se pueden emplear, son los agentes tensioactivos aniónicos, no iónicos, y catiónicos. Ejemplos de los mismos pueden incluir, sin limitación a, jabones alcalinos, tales como el estearato de sodio y potasio, jabones de aminas orgánicos, ésteres sulfúricos, tales como el lauril sulfato de sodio, sal sódica del ácido monolauril glicerosulfúrico, aril sulfonatos de alquilo, ésteres y éteres de polietilenglicoles, polisorbatos, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cetrimida, particularmente los productos comercialmente disponibles Arlacel, Tween, Capmul, Cremofor, Labrafac, Labrafil, Labrasol, etc. En algunos casos puede ser útil añadir co-agentes tensioactivos, es decir cuando se requiere un HLB bien definido (balance hidrófilo-lipófilo). Los co-agentes tensioactivos preferidos son alcoholes de cadena recta o ramificada, preferiblemente alcoholes de Ci-C6, tales como el alcohol etílico, alcohol propílico, alcohol isopropílico, alcohol butílico, alcohol isobutílico y polioles tales como el glicerol, etilenglicol, propilenglicol, isopropilenglicol, butilenglicol e ¡sobutilenglicol. Con el propósito de mejorar la absorción, un incrementador de absorción se puede añadir al ingrediente activo, disuelto o suspendido en el agente activo de superficie y opcionalmente con el co-agente tensioactivo. Diversas substancias poseen dicha actividad y entre estas las siguientes se pueden mencionar: polisorbatos, sorbitan ésteres, dioctil sulfosuccinato de sodio, etoxidiglicol, nonil fenoles etoxilados, polietilen lauril éter, derivados de fosfolípidos, ésteres de ácido graso, derivados de ácidos biliar, solventes apróticos tales como sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, dimetilacetamida y 2-pirrolidona. La mezcla del ingrediente activo, agentes tensioactivos e incrementadores de absorción se deja absorber en un portador inerte en una proporción tal que se obtiene un polvo que tiene buenas características tecnológicas por ejemplo en cuanto a que fluya libremente. Para la absorción de la mezcla, generalmente granuladoras, amasadoras, o mezcladoras normalmente usadas en el campo farmacéutico, se pueden emplear. Generalmente la relación de mezcla/ portador sólido puede variar de 1 :20 a 10:1 aunque la relación preferida es de 1 :2 a 2:1. Como el portador sólido, cualquier compuesto farmacéutico no tóxico se puede usar, incluyendo por ejemplo arcillas tales como bentonita, caolín, derivados de sílice, tales como Aerosil, Cabosil, derivados de celulosa tales como Avicel, silicatos tales como trisilicato de magnesio, talco, hidróxidos tales como hidróxido de magnesio y aluminio, almidones, azucares y cíclodextrinas. El sílice es el absorbedor preferido. La relación en peso del ingrediente activo:agente tensioactivo puede variar de 1 :0.1 a 1 :10, preferiblemente de 1 :0.3 a 1 :3. La relación en peso del co-agente tensioactivo:agente tensioactivo puede variar de 1 :0.1 a 1 :5, preferiblemente de 1 :0.1 a 1 :5. La relación en peso del ¡ncrementador de absorción:agente tensioactivo puede variar de 1 :0.1 a 1:10, preferiblemente de 1 :0.3 a 1 :3.
La relación en peso de la mezcla: portador sólido puede variar de 1 :20 a 10:1 , preferiblemente de 1 :2 a 2:1. El producto resultante es un polvo de flujo libre que se puede emplear en diversas formas farmacéuticas en la forma, por ejemplo de bolsas pequeñas), tabletas (tabletas para mascar, efervescentes o de disolución rápida), cápsulas de liberación controlada o tabletas que pueden tener la liberación del ingrediente activo en áreas particulares del tracto gastrointestinal; para este propósito, el revestimiento puede ser gastrorresistente o específicamente dirigido en áreas del intestino, por ejemplo, el colon. Dependiendo del tipo de forma farmacéutica, es posible usar excipientes adecuados para que tengan la formulación deseada. De esta manera, en el caso de bolsas pequeñas, los azúcares, agentes de suspensión, saborizantes y edulcorantes se pueden emplear, mientras que para las tabletas y cápsulas, los diluyentes, desintegrantes y lubricantes se pueden usar. Ejemplos para estos materiales se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutlcal Sciences, 17a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación del éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido 2-[(2,6- diclorofenil)amino]-bencenoacético (No-diclofenaco); fórmula (IV)) absorbido en sílice coloidal Compuesto de fórmula (IV) 100 g Cremofor EL 50 g Fosfolipon 80 H 50 g Aerosil 200 100 g Explotab 100 g Cremofor EL y el compuesto de la fórmula IV se añaden en un recipiente adecuado y se mezclan hasta homogeneidad. De la misma manera Aerosil 200, Fosfolipon 80 H y Explotab se mezclan en forma separada. La mezcla en polvo es introducida lentamente en un mezclador bajo agitación hasta que se termine la absorción de los componentes. El tamaño de gotita promedio de la emulsión es de 2.2 mieras (mínimo 0.27, máximo 13.3).
EJEMPLO 2 Preparación de una forma de polvo farmacéutica (bolsa pequeña) para el uso oral que emplea la mezcla del ingrediente activo del ejemplo 1 Mezcla del ejemplo 1 400 g Polvo de aroma a naranja 150 g Aroma a limón 50 g Sacarina sódica 10 g sacarosa 1390 Para preparar las bolsas pequeñas, No-diclofenac absorbido como se describe en el ejemplo 1 se mezcla añadiendo saborizante naranja y limón así como sacarina sódica y sacarosa. Un mezclador cúbico es usado con agitación a 9 rpm durante 15 minutos. La mezcla es distribuida en bolsas pequeñas que pesan cada uno 3.0 g.
Prueba de disolución En la mezcla obtenida como se describe en el ejemplo 2, una prueba de disolución se realiza en HCI 0.1 N a 37°C con una velocidad de rotación de 50 rpm. Los resultados de disolución se muestran en el cuadro 1.
CUADRO 1 EJEMPLO 3 Preparación del éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido 2-fluoro-a-metil(1 ,1'-bifenil)-4-acético (NO-flurbiprofeno; formula (XIX)) absorbido en sílice coloidal NO-flurbiprofeno 406 g Cremofor EL 106 g Aerosil 200 300 g Explotab 200 g Un recipiente adecuado es cargado con NO-flurbiprofeno y Cremofor EL y la mezcla se agita hasta obtener un producto homogéneo. Separadamente, Aerosil 200 se mezcla con Explotab y todo se añade a la mezcla previa para proporcionar una mezcla homogénea que se vierte en un tamiz de 0.85 mm.
Tamaño de gotita de emulsión promedio: 1.5 mieras (mínimo 0.20; máximo 12.8).
EJEMPLO 3.1 Preparación de una forma de polvo farmacéutico para el uso oral (bolsas pequeñas) que emplea una mezcla del ingrediente activo obtenida en el ejemplo 3 Mezcla del ejemplo 3 1000 mg Sacarina sódica 20 g Aroma a naranja 300 g Sacarosa 4674 g Para preparar bolsas pequeñas de 3g, cada uno conteniendo 200 mg de ingrediente activo, 1000 g de la mezcla obtenida previamente descrita en el ejemplo 3, se mezcla con sacarina sódica, aroma a naranja y sacarosa.
EJEMPLO 3.2 Preparación de tabletas que emplean la mezcla del ejemplo 3. Mezcla del ejemplo 3 500 g PVP K30 20 g Avicel pH 102 277 g PVP K 30 se disuelve en 300 de agua y la solución se usa para humedecer la mezcla del ejemplo 3 en una mezcladora Erweka. El producto obtenido de esta manera se vierte en un tamiz de 2 mm y entonces se seca en un horno a 40°C durante 3 horas. Después de esto, se vierte en un tamiz de 1 mm en una granuladora flotante y Avicel se añade bajo agitación en un mezclador V durante 15 minutos. El producto es comprimido al peso teórico de 800 mg con un punzón oblongo 18x10 mm. Las tabletas que tienen las siguientes características se obtienen: Título de a.i. NO-flurbiprofeno: 201.3 mg/cpr Dureza: 4 Kp Friabilidad < 0.1% Tiempo de disgregación: 4 min EJEMPLO 4 Preparación de una forma farmacéutica sólida (granulado) usando éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido (S)-6-metoxi-a-metil-2-naftalenoacético (NO-Naproxeno; compuesto de fórmula (XX)) NO-naproxeno 100 mg Tween 80 50 mg Fosfolipon 80 H 50 g Aerosil 200 100 mg Explotab 100 mg 100 mg de Fosfolipon 80 H se dispersan en 2.5 mi de agua a través del calentamiento a 85°C. La dispersión de fosfolipon 80 H se añade bajo agitación a una mezcla de NO-Naproxeno y Tween 80. Después de añadir Fosfolipon, Aerosil y Explotab se añade bajo agitación. Un granulado se obtiene y se seca en un horno. El granulado es tamizado a través de un tamiz de 600 µ?t?. Al dispersar 400 mg de este material granulado en 20 mi de agua, se obtuvo una emulsión con un tamaño de gotita promedio de 2.2 mieras (mínimos 0.27; máximo 13.3).
EJEMPLO 5 Preparación de tabletas revestidas que emplean las tabletas obtenidas como se describe en el ejemplo 3.2 Tabletas de NO-Flurbiprofeno del ejemplo 3.2 800 g Methocel E15 150 g Dióxido de titanio 20 g Talco 20 g PEG 600 30 g 96% de alcohol 1600 g Methocel E 15 y PEG 6000 se disolvieron en un recipiente adecuado y posteriormente se dispersaron talco y dióxido de titanio en el mismo. Las tabletas preparadas como se describe en el ejemplo 3.2 se cargaron en un recipiente de Pellegrini y el revestimiento de tableta se realizó con la suspensión formadora de película de conformidad con los siguientes parámetros: Entrada de aire: 60°C (300 mc3/h) Succión: 0.4 mc3/h Rotación del tambor: 4 r/m Escala de solución formadora de película: 30 ml/min EJEMPLO 6 Preparación de tabletas revestidas gastrorresistentes que emplean las tabletas obtenidas como se describe en el ejemplo 3.2.
Tabletas preparadas de conformidad con el 19 kg ejemplo 3.2 Eudragit E 30 D 0.49 kg. Talco 0.19 kg. Citrato de trietilo 0.05 kg. Dióxido de titanio 0.05 kg. Antiespuma de silicio 0.005 kg.
Eudragit L30D se vertió en 1.1 kg de agua bajo agitación para evitar la formación de espuma. 6.5 g de NaOH se agregaron y la agitación continuó durante 30 minutos adicionales. Un látex se obtuvo en cual se tamizó a través de un tamiz de malla de 0.25 mm. Citrato de trietilo, talco y agente anti formación de espuma se agregaron, posteriormente la suspensión se homogeneizó junto con la suspensión de Eudragit. Las tabletas que se prepararon de conformidad con el ejemplo 3.2 se introdujeron en un recipiente y se asperjaron con la mezcla obtenida como se menciona anteriormente, al emplear una bomba peristáltica y una pistola atomizadora de Graco. La mezcla se asperjó con una presión de 1.5 bar y a una velocidad de 40 g/minuto con una capacidad de aire de 7 m3/m¡nuto a 55°C. La temperatura de las tabletas se mantuvo a 34°C.
EJEMPLO 7 En evaluación con hombres de parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos de la formulación de NO-D¡clofenac oral descrita en el ejemplo 2 (bolsas pequeñas). Seis pacientes puestos en ayunas saludables fueron administrados con 75, 100 y 150 mg de bolsas pequeñas de NO-DIclofenac que se formuló como se describe en el ejemplo 2. Con el fin de evaluar los parámetros farmacocinéticos, las muestras de sangre se tomaron 0.25, 0.5, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24 y 32 horas después de la administración de la formulación farmacéutica. El ingrediente activo NO-Diclofenac y sus metabólicos diclofenac y el hidroxiderivado 4-OH-Diclofenac se dosificaron en plasma mediante un método LC/MS/MS, previamente validado. No se encontró NO-Diclofenac en las muestras en ninguna dosificación. Los parámetros farmacocinéticos de los niveles de plasma obtenidos para diclofenac (D) y el 4-hidroxidiclofenac (4OH-Diclofenac, 4OH-D) se reportan en el cuadro 2. La inhibición de COX-1/COX-2, en muestras de sangre tomadas 0.5, 1 , 3, 6, 10, 24 y 32 horas después de la administración, también se evaluó los mismos pacientes. Los resultados obtenidos se nombran en el cuad CUADRO 2 CUADRO 3 Inhibición de COX 1 Y COX 2 Los resultados obtenidos como farmacocinéticos y farmacodinámicos confirman que la formulación de NO-diclofenac descrita en el ejemplo 2 tiene buena biodisponibilidad en términos de niveles plasmáticos de diclofenac y de actividad antiinflamatoria medida de conformidad con la inhibición de ciclooxigenasa 1 y 2.
EJEMPLO 8 Comparación de la biodisponibilidad de NO-flurbiprofeno (fórmula XIX) formulada en cápsulas de gelatina usual contra bolsas pequeñas y tabletas. 8.1 : Formas farmacéuticas 8.1.A) Tabletas usuales NO-flurbiprofeno 100 mg Almidón de Mais 300 mg Avicel 40 mg Talco 20 mg Sílice Coloidal 5 mg Carboximetilcelulosa 40 mg Estearato de 10 mg. magnesio El ingrediente activo se absorbió en almidón y sílice sin agentes tensioactivos y mejoradores de absorción. Después de la absorción, el material granulado se mezcló con talco, estearato de magnesio y carboximetilcelulosa y se llenó en cápsulas de gelatina dura. 8.1.B) Bolsas pequeñas Las bolsas pequeñas se prepararon como se describe en el ejemplo 3.1. 8.1.0 Tabletas Las tabletas se prepararon como se describe en el ejemplo 3.2. El estudio de biodisponibilidad se realizó en 12 sujetos saludables. A los sujetos se les administró a cada uno en cada 3 diferentes momentos y en una manera aleatoria dos cápsulas de 100 mg, capletas con 200 mg y tabletas con 200 mg cada una con NO-flurbiprofeno. Las muestras de sangre se tomaron después de cada administración en los momentos listados aquí a continuación: 0.25, 0.50, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 112, 16, y 24 horas. La concentración de flurbiprofeno en cada muestra plasmática se determinó mediante el método LC/MS/MS. Los resultados obtenidos se reportan en la figura 1 , y los parámetros farmacocinéticos se presentan en el cuadro 4. Los resultados obtenidos muestran que tanto las bolsas pequeñas como las tabletas no son bioequivalentes en comparación con cápsulas usuales, ya que dan una mejor absorción en términos de CmáX y en términos de AUC.
CUADRO 4

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica para administración oral que consiste en una mezcla absorbida en un portador inerte sólido, dicha mezcla comprende: i) uno o más ingredientes activos líquidos y ¡i) uno o más agentes tensioactivos y iü) opcionalmente un co-agente tensioactivo y/o iv) opcionalmente un mejorador de absorción, dicha composición forma una emulsión aceite en agua al contacto con el medio acuoso tal como fluidos biológicos. 2. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la mezcla absorbida en el portador inerte comprende: i) uno o más ingredientes activos líquidos; ii) uno o más agentes tensioactivos; iii) un mejorador de absorción. 3. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque dicha composición forma una emulsión aceite en agua con un tamaño de gotita promedio de 0.05 mieras a 50 mieras al contacto con el medio acuoso tal como fluidos biológicos. 4 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque dicha composición forma una emulsión aceite en agua con un tamaño de gotita promedio de menos de 5 mieras al contacto con el medio acuoso tal como fluidos biológicos. 5. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el ingrediente activo líquido es un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal, liberador de NO. 6. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el fármaco anti-inflamatorio no esteroidal, liberador de NO se selecciona del grupo que consiste en: éster 3-(nitrooxi)propílico de ácido (S)-3-benzo¡l-a-metilbencenacético (i) éster 4-(nitrooximetil)-fenilmetílico de ácido (S)-3-benzoil-cc-metilbencenacético (II) éster 5-(nitrooxi)etil-oxietílico de ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenacético (III) éster 4-(nitrooxi)butílico de ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenacético (NO-Diclofenac) (IV) éster 3-(nitrooxi)propílico de ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenacético (V) éster 6-(nitrooxi)hexílico de ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenacético (VI) éster 4-(n¡trooxi)butílico de ácido 3-benzoil-a-metilbencenacético (Vil!) éster 5-(nitrooxi)etiloxietíl¡co de ácido 3-benzoil-a-metilbencenacético (DO éster 3-(nitrooxi)propílico de ácido 5-benzoil-2,3-dihidro- H-pirrolizin-1-carboxílico (X) éster 4-(nitrooxi)butílico de ácido 5-benzo¡l-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolizin-1-carboxílico (XI) éster 6-(nitrooxi)hexílico de ácido 5-benzoil-2,3-di idro-1H-pirrolizin-1-carboxílico (XII) éster 5-(nitrooxi)etiloxietílico de ácido 5-benzoil-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolizin-1-carboxílico (XIII) éster 4-(nitrooximetil)-fenilmetíl¡co de ácido 5-benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizin-1-carboxílico (XW) éster 6-(nitroxi)hexílico de ácido (S)-6-metoxi-a-met¡l-2-naftalenacético (XV) éster 5-(n¡trooxi)et¡l-oxietílico de ácido (S)-6-metoxi-a-met¡l-2-naftalenacét¡co (XVI) éster 4-niírooxi-2-buteníl ico de ácido (S)-6-metoxi- -metil-2-naftalenacético (XVII) éster 4-(nitroox¡)butílico de ácido trans-3-[4-[a-metil-4-(2-metilpropil)bencen]acetiloxi]-3-metox¡-fenil]-2-propenoico (XVIII) éster 4-(nitrooxi)butílico) de ácido 2-fluoro-a-metil[1 ,1'-bifenil]-4-acético (NO-flurbiprofeno) (xix) éster 4-(n¡trooxi)butílico de ácido (S)-6-metoxi-a-metiI-2-naftalenacético (NO- Naproxeno) (XXI) éster 5-(nitrooxi)etiloxietílico de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (XXII) éster4-(nitrooxi)butílico de ácido 3-(6-metoxi- -met¡l-2-naftalenacet¡l)tia2olid¡n-4-carboxíl¡co (XXIII) N-(2-nitroox¡etil)-2-fluoro- -metil[1 ,1 '-b¡fenil]-4-acetamida (XXIV) éster 4-(n¡trooxi)butílico de ácido 3-[2-fluoro-a-metil-[1 ,1 '-b¡fen¡l]-4-acetil]-tiazolidin-4-carboxílico (XXV) éster 6-(n¡trooxi)hexílico de ácido a-metil-4-(2-metilpropil)bencenacético (XXVI) éster 3-(nitrooxi)propílico de ácido a-metil-4-(2-metilpropii)bencenacét¡co (XXVII) éster 1-n¡trooxi-2-metil-2-propílico de ácido (S)-6-metoxi-a-met¡l-2-naftalenacético (XXVIII) éster 10-(nitrooxi)decílico de ácido (S)-6-metox¡-a-metil-2-naftalenacético (XXIX) éster 4-(n¡trooxi)butílico de ácido a-metil-4-[(2-oxociclopentil)metil]bencenacético (XXX) éster 4-(nitrooxi)butílico de ácido 3-(6-metoxi-a-metil-2-naftalenacetil)-R(-)-2-oxotiazol id ¡?-4-carboxíl ico (XXXI) éster 4-(nitrooxi)butílico de (S)-N-acetil-[ -metil-4-(2-metilpropil)bencenacetil]-cisteína (XXXII) éster 2-(nitrooxi)etílico de ácido 2-[2,6-diclorofenil)amino]bencenacético (XXXIII) éster 4-(niíroox¡metil)-fenilmetíl¡co del ácido 5-benzo¡l-2,3-dihidro-1H-pirrol¡zi 1-carboxílico (XXXIV) éster 4-(nitrooxi)butílico de (S)-N-acetil-[2-fluoro-a-metil(1 ,1'-bifenil)-4 acetil]cisteína (XXXV) éster 4-(nitroox¡)butílico de ácido a-metil-4-(2-metilpropil)bencenacético (XXXVI) éster 4-(nitrooxi)butílico de ácido trans-3-[4-[2-fluoro-a-metil(1 ,1'-bifenil)-4- acetiloxi]-3-metoxi-fenil]-2-propenoico éster 4-(nitrooxi)-4-metilbutílico de ácido (S)-6-metoxi-cc-metil-2- naftalenacético (XXXVIII) éster 3-(n¡trooximetil)fenílico de ácido 2-fluoro-a-metil-[1 ,1 '-bifen¡l]-4-acético (XXXLX) éster 6-(nitroox¡metil)-2-metilpiridílico de ácido 2-fluoro- -met¡I-[1 ,1'-b¡fenil]-4-acético (XL) éster 3-(nitrooximetil)-metiIfenílico de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (XLI) éster 3-(nitrooxi)propílico de ácido 2-fluoro-a-metil[1,1'-b¡fenil]-4-acético éster 2-metil-5-nitroimidazol-1 -etílico de ácido 4-(n¡trooxi)butanoico (XLIII) éster 4-(nitrooxi)butílico de ácido 1-etil-6,8-d¡fluoro-1 ,4-dihidro-7-(3-metil-1- piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico (XLIV) éster Norfloxacin 4-(nitrooxi)butíl¡co (XLV) 7 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1-4, caracterizada además porque el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en nicotina, nitroglicerina, ácido valproíco, benzonatato, clofibrato, clorfeniramina, clorfenoxamina, clorfentermina y clorpromazina, vitaminas líquidas y mezclas de los mismos. 8.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1-7, caracterizada además porque el agente tensioactivo se selecciona de agentes tensioactivos catiónicos, aniónicos y no iónicos tales como jabones alcalinos, jabones de aminas orgánicos, ésteres sulfúricos, alquilarilsulfonato, ésteres y éteres de polietilenglicol, polisorbatos. 9 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el agente tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en estearato de sodio, estearato de potasio, laurilsulfato de sodio, monolaurilglicerosulfato de sodio, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cetrimida, Arlacel, Tween, Capmul, Cremphor, Labrafac, Labrafil y Labrasol o mezclas de los mismos. 10. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el co-agente tensioactivo se selecciona de alcoholes de cadena recta o ramificada, preferiblemente alcoholes de CrC6, tales como alcohol etílico, alcohol propílico, alcohol isopropílico, alcohol butílico, alcohol isobutílico y polioles tales como glicerol, etilenglicol, propilenglicol, isopropilenglicol, butilenglicol, isobutilenglicol. 11. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el mejorador de absorción se selecciona de polisorbatos, ésteres de sorbitán, sulfosuccionato dioctilo sódico, etoxidiglicol, nonilfenoles etoxilados, lauriléter de polietileno, derivados fosfolípidos, ésteres de ácidos grasos, derivados de ácidos biliares, solventes apróticos tales como sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, dimetilacetamida y 2-pirroI¡dona. 12.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el portador sólido inerte se selecciona del grupo que consiste en arcillas tales como bentonita, caolín, derivados de sílice tales como Aerosil, Carbosil, derivados de celulosa tales como Avicel, silicatos tales como trisilicato de magnesio, talco, hidróxidos de metal alcalino térreo tales como hidróxido de magnesio y aluminio, almidón, azúcares y ciclodextrinas. 13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el portador sólido es sílice. 14. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la relación del ingrediente activo:agente tensioactivo es de 1 :0.1 a 1 :10. 15. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la relación del co-agente tensioactivo:agente tensioactivo es de 1 :0.1 a 1 :5. 16. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la relación del mejorador de absorción: agente tensioactivo es de 1 :0.1 a 1 :10. 7 La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la relación de la mezcla:portador sólido es de 1 :20 a 10:1 , preferiblemente de 1 :2 a 2:1. 8.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de tabletas, tabletas revestidas, bolsas pequeñas y cápsulas.
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