ES2285182T3 - Farmacos liquidos en formas orales solidas que tienen biodisponibilidad mejorada. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica para administración oral consistente en un soporte inerte sólido y una mezcla consistente en: i) uno o más ingredientes activos líquidos, ii) uno o más surfactantes, iii) eventualmente un cosurfactantes y/o iv) eventualmente un potenciador de la absorción, formando dicha composición una emulsión de aceite-en-agua por contacto con medios acuosos y caracterizándose por el hecho de que dicha mezcla se absorbe en el soporte inerte.
Description
Fármacos líquidos en formas orales sólidas que
tienen biodisponibilidad mejorada.
La presente invención se relaciona con nuevas
composiciones farmacéuticas para la administración de fármacos
líquidos en formas orales sólidas, cuyas composiciones contienen uno
o más ingredientes activos, uno o más agentes tensioactivos y
eventualmente un cosurfactante y/o un potenciador de la absorción
absorbidos en un soporte inerte sólido.
Es bien sabido en la técnica que es difícil
administrar oralmente fármacos que son líquidos a temperatura
ambiente. En general, estos fármacos muestran una pobre solubilidad
en agua y, por lo tanto, una absorción limitada, lo que da lugar a
una pobre biodisponibilidad junto con una absorción caracterizada
por una fuerte variabilidad inter- e intra-sujeto.
Por lo tanto, sería importante tener a disposición composiciones
capaces de mejorar estas características que podrían comprometer
seriamente la biodisponibilidad, así como la actividad terapéutica
de dichos compuestos.
En general, los fármacos oleosos son formulados
en cápsulas de gelatina blandas o duras que presentan problemas
técnicos relacionados con el rellenado, con pérdidas, etc. También
pueden ser absorbidos sobre soportes inertes, pero, en este caso,
incluso aunque se puedan resolver los problemas tecnológicos, es
imposible mejorar la biodisponi-
bilidad.
bilidad.
En WO 01/66087 y WO 01/66088 se describen
composiciones farmacéuticas para administración oral de un
ingrediente activo líquido, por ejemplo un nitrooxiderivado de
naproxeno u otros FAINE. Dichas composiciones incluyen, además del
ingrediente activo, uno o más surfactantes, eventualmente una grasa
oleosa o semisólida o uno o más alcoholes de cadena corta. Estas
composiciones forman una emulsión de
aceite-en-agua in situ al
contactar con medios acuosos, tales como los fluidos
gastrointestinales.
En WO 95/08983 se describe una composición
autoemulsionable adecuada para administración oral, cuya composición
forma una microemulsión in situ por contacto con los fluidos
biológicos. La composición descrita consiste en un ingrediente
activo, una fase lipofílica consistente en una mezcla de glicéridos
y ésteres de ácidos grasos, un agente tensioactivo, un
cosurfactante y una fase hidrofílica consistente en los fluidos
gastrointestinales.
En EP 274.870 se describe una composición
farmacéutica que contiene un fármaco antiinflamatorio no esteroideo
(FAINE) y un surfactante, cuya composición es capaz de formar
micelas que contienen dicho ingrediente activo por administración
oral.
En WO 01/41737 se describe una composición
farmacéutica oral sólida de liberación inmediata consistente en un
soporte sólido y un fármaco líquido o una solución de un fármaco
poco soluble.
Se ha visto ahora sorprendentemente que es
posible mejorar la biodisponibilidad oral de fármacos líquidos a
temperatura ambiente formulando el fármaco sólido en composiciones
farmacéuticas sólidas capaces de formar emulsiones in situ
por contacto con los fluidos biológicos y con el agua usada para
ingerir la forma farmacéutica.
En particular, la presente invención se
relaciona con la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas
para administración oral consistentes en una mezcla absorbida en un
soporte inerte sólido y una mezcla consistente en:
- i)
- uno o más ingredientes activos líquidos y
- ii)
- uno o más surfactantes y
- iii)
- eventualmente un cosurfactante y/o
- iv)
- eventualmente un potenciador de la absorción,
cuya composición forma una emulsión
de aceite-en-agua por contacto con
medios acuosos, tales como los fluidos biológicos, y que se
caracteriza por el hecho de que dicha mezcla se absorbe en el
soporte
inerte.
Es particularmente preferida una composición
farmacéutica según la reivindicación 1, donde la mezcla absorbida
en el soporte inerte consiste en:
- i)
- uno o más ingredientes activos líquidos,
- ii)
- uno o más surfactantes y
- iii)
- un potenciador de la absorción.
Por ingrediente activo líquido, se entiende un
fármaco que es líquido, generalmente oleoso, a temperatura
ambiente. Son ejemplos de fármacos que son líquidos oleosos a
temperatura ambiente, por ejemplo, diversos ésteres nitrato de
fármacos tales como los fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(FAINE) descritos en EP 609.415, EP 670.825, EP 722.434 y EP
759.899 y en las solicitudes de patente WO 00/51988, WO 00/61537,
WO 00/61541 WO 01/54691 a nombre de la solicitante.
Son ejemplos de dichos ésteres de nitrato los
siguientes:
Éster 3-(nitrooxi)propílico del ácido
(S)-3-benzoil-\alpha-metilbencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooximetil)fenílico del ácido
(S)-3-benzoil-\alpha-metilbencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 5-(nitrooxi)etiloxietílico del
ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenacético
(NO-Diclofenaco)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Éster 3-(nitrooxi)propílico del ácido
2-[2,6-diclorofenil)amino]bencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 6-(nitrooxi)hexílico del ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
3-benzoil-\alpha-metil-bencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 6-(nitrooxi)hexílico del ácido
3-benzoil-\alpha-metil-bencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Éster 5-(nitrooxi)etiloxietílico del
ácido
3-benzoil-\alpha-metilbencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 3-(nitrooxi)propílico del ácido
5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolidin-1-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolidin-1-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 6-(nitrooxi)hexílico del ácido
5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolidin-1-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Éster 5-(nitrooxi)etiloxietílico del
ácido
5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolidin-1-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooximetil)fenilmetílico del
ácido
5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolidin-1-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 6-(nitrooxi)hexílico del ácido
(S)-6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 5-(nitrooxi)etiloxietílico del
ácido
(S)-6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacético
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Éster
4-nitrooxi-2-butenílico
del ácido
(S)-6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
trans-3-[4-[\alpha-metil-4-(2-metilpropil)bencen]acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
2-fluoro-\alpha-metil-[1,1'-bifenil]-4-acético
(NO-Flurbiprofeno)
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
(S)-6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacético
(NO-Naproxeno)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
2-(acetiloxi)benzoico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 5-(nitrooxi)etiloxietílico del
ácido 2-(acetiloxi)-benzoico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
3-(6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacetil)tiazolidina-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-Nitrooxietil)-2-fluoro-\alpha-metil[1,1'-bifenil]-4-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
3-[2-fluoro-\alpha-metil-[1,1'-bifenil]-4-acetil]tiazolidina-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 6-(nitrooxi)hexílico del ácido
\alpha-metil-4-(2-metil-propil)bencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 3-(nitrooxi)propílico del ácido
\alpha-metil-4-(2-metil-propil)bencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster
1-nitrooxi-2-metil-2-propílico
del ácido
(S)-6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacético
Éster 10-(nitrooxi)decílico del ácido
(S)-6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacético
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
\alpha-metil-4-[(2-oxociclopentil)metil]bencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
3-(6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacetil)-R(-)-2-oxotiazolidina-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
(S)-N-acetil-[\alpha-metil-4-(2-metilpropil)bencenacetil]cisteína
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 2-(nitrooxi)etílico del ácido
2-[2,6-diclorofenil)-amino]bencenacético
\newpage
Éster 4-(nitrooximetil)fenilmetílico del
ácido
5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolidin-1-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico de
(S)-N-acetil[2-fluoro-\alpha-metil(1,1'-bifenil)-4-acetil]cisteína
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
\alpha-metil-4-(2-metil-propil)bencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del
trans-3-[4-[2-(fluoro-\alpha-metil(1,1'-bifenil)-4-acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico
\newpage
Éster
4-(nitrooxi)-4-metilbutílico del
ácido
(S)-6-meto-xi-\alpha-metil-2-naftalenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 3-(nitrooximetil)fenílico del ácido
2-fluoro-\alpha-metil[1,1'-bifenil]-4-acético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster
6-(nitrooximetil)-2-metilpiridílico
del ácido
2-fluoro-\alpha-metil[1,1'-bifenil]-4-acético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 3-(nitrooximetil)metilfenílico del
ácido 2-(acetiloxi)benzoico
Éster 3-(nitrooxi)propílico del ácido
2-fluoro-\alpha-metil-[1,1'-bifenil]-4-acético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster
2-metil-5-nitroimidazol-1-etílico
del ácido 4-(nitrooxi)butanoico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolina-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico de
norfloxacina
\vskip1.000000\baselineskip
Otros ejemplos de fármacos líquidos son
nicotina, nitroglicerina, ácido valproico, benzonatato, clofibrato,
clorfeniramina, clorfenoxamina, clorfentermina y clorpromazina y
vitaminas líquidas.
Las composiciones de la invención son capaces de
formar una emulsión, por ingestión de la forma farmacéutica por un
paciente, que tiene un tamaño de gotita reducido. El tamaño medio de
gotita de la emulsión es de 0,1 a 50 micras y preferiblemente menor
de 5 micras.
El tamaño de gotita de la emulsión es medido
simulando la formación de una emulsión por adición a un vaso de
precipitados de 50 ml de una solución acuosa de HCl 0,1N y 100 mg de
la composición bajo examen. El tiempo requerido para que la mezcla
forme una emulsión puede variar de 20 segundos a 10 minutos,
dependiendo de la composición. Se determinó entonces el tamaño
medio de gotita de la emulsión empleando la técnica de dispersión
de la luz o la microscopía electrónica.
Son ejemplos de surfactantes que pueden ser
empleados los surfactantes aniónicos, no iónicos y catiónicos. Como
ejemplos de los mismos, se incluyen, aunque sin limitación, jabones
alcalinos, tales como estearato de sodio y de potasio, jabones de
aminas orgánicas, ésteres sulfúricos, tales como laurilsulfato de
sodio y sal sódica de ácido monolaurilglicerosulfúrico, sulfonatos
de alquilarilo, ésteres y éteres de polietilenglicol, polisorbatos,
cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cetrimida,
particularmente los productos comerciales Arlacel, Tween, Capmul,
Cremophor, Labrafac, Labrafil, Labrasol, etc. En unos cuantos casos,
puede ser útil añadir también cosurfactantes, cuando se requiere un
HLB (equilibrio hidrofílico-lipofílico) bien
definido. Son cosurfactantes preferidos los alcoholes de cadena
lineal o ramificada, preferiblemente alcoholes
C_{1}-C_{6}, tales como alcohol etílico, alcohol
propílico, alcohol isopropílico, alcohol butílico, alcohol
isobutílico y polioles tales como glicerol, etilenglicol,
propilenglicol, isopropilenglicol, butilenglicol e
isobutilenglicol.
Para mejorar la absorción, se puede añadir un
potenciador de la absorción al ingrediente activo, disuelto o
suspendido en el agente tensioactivo y eventualmente en el
cosurfactante. Muchas substancias poseen dicha actividad y entre
éstas se pueden mencionar las siguientes: polisorbatos, ésteres de
sorbitán, dioctilsulfosuccinato de sodio, etoxidiglicol,
nonilfenoles etoxilados, polietilén lauril éter, derivados de
fosfolípidos, ésteres de ácidos grasos, derivados de ácidos
biliares, solventes apróticos tales como sulfóxido de dimetilo,
dimetilformamida, dimetilacetamida y
2-pirrolidona.
Se deja que la mezcla de ingrediente activo,
surfactantes y potenciador de la absorción se absorba sobre el
soporte inerte en una proporción tal que se obtenga un polvo con
buenas características tecnológicas por lo que se refiere, por
ejemplo, al libre flujo. Para la absorción de dicha mezcla, se
pueden emplear, en general, granuladoras, amasadoras o mezcladoras
normalmente usadas en el campo farmacéutico. En general, la
proporción mezcla/soporte sólido puede variar de 1:20 a 10:1,
incluso aunque la proporción preferida sea de 1:2 a 2:1.
Como soporte sólido, se puede usar cualquier
compuesto farmacéutico no tóxico, incluyendo, por ejemplo, arcillas
tales como la bentonita, caolín, derivados de sílice tales como
Aerosil y Carbosil, derivados de celulosa tales como Avicel,
silicatos tales como el trisilicato de magnesio, talco, hidróxidos
tales como hidróxido de magnesio y aluminio, almidones, azúcares y
ciclodextrinas. La sílice es el absorbente preferido.
La razón en peso de ingrediente
activo:surfactante puede variar de 1:0,1 a 1:10, preferiblemente de
1:0,3 a 1:3.
La razón en peso de cosurfactante:surfactante
puede variar de 1:0,1 a 1:5, preferiblemente de 1:0,1 a 1:5.
La razón en peso de potenciador de la
absorción:surfactante puede variar de 1:0,1 a 1:10, preferiblemente
de 1:0,3 a 1:3.
La razón en peso de mezcla:soporte sólido puede
variar de 1:20 a 10:1, preferiblemente de 1:2 a 2:1.
El producto resultante es un polvo de libre
flujo que puede ser empleado en varias formas farmacéuticas en
forma, por ejemplo, de bolsita, de tabletas (tabletas masticables,
efervescentes o de rápida disolución) o de cápsulas o tabletas de
liberación controlada para tener la liberación del ingrediente
activo en áreas particulares del tracto gastrointestinal; con este
fin, el revestimiento será gastrorresistente o específicamente
dirigido a áreas del intestino, por ejemplo el colon.
Dependiendo del tipo de forma farmacéutica, es
posible usar excipientes adecuados para tener la formulación
deseada. Así, en el caso de las bolsitas, se pueden emplear
azúcares, agentes suspensores, saborizantes y edulcorantes,
mientras que, para las tabletas y las cápsulas, se pueden usar
diluyentes, desintegrantes y lubricantes. Se pueden encontrar
ejemplos de dichos materiales en Remington's Pharmaceutical
Sciences, 17ª edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa,
1985.
| Compuesto de fórmula (IV) | 100 g |
| Cremophor EL | 50 g |
| Phospholipon 80 H | 50 g |
| Aerosil 200 | 100 g |
| Explotab | 100 g |
Se añadieron el Cremophor EL y el compuesto de
fórmula IV a un recipiente adecuado y se mezclaron hasta la
homogeneidad. Al mismo tiempo, se mezclaron el Aerosil 20, el
Phospholipon 80 H y el Explotab por separado. Se introdujo
lentamente la mezcla de polvo en una mezcladora con agitación hasta
la completa absorción de los componentes. Tamaño medio de gotita de
la emulsión: 2,2 micras (mínimo 0,27, máximo 13,3).
| Mezcla del Ejemplo 1 | 400 g |
| Polvo de aroma de naranja | 150 g |
| Aroma de limón | 50 g |
| Sacarina sódica | 10 g |
| Sacarosa | 2.390 g |
Para preparar bolsitas, se mezcló
NO-diclofenaco absorbido como se describe en el
Ejemplo 1 añadiendo sabor de naranja y de limón, así como sacarina
sódica y sacarosa. Se usó una mezcladora de cuba con agitación a 9
rpm durante 15 minutos. Se distribuyó la mezcla en bolsitas de 3,0 g
de peso cada una.
Sobre la mezcla obtenida como se describe en el
Ejemplo 2, se realizó una prueba de disolución en HCl 0,1N a 37ºC
con una velocidad de rotación de 50 rpm. En la Tabla 1 se dan los
resultados de la disolución.
\vskip1.000000\baselineskip
| NO-flurbiprofeno | 406 g |
| Cremophor EL | 106 g |
| Aerosil 200 | 300 g |
| Explotab | 200 g |
Se cargó un recipiente adecuado con
NO-flurbiprofeno y Cremophor EL y se agitó la mezcla
hasta obtener un producto homogéneo. Por separado, se mezcló
Aerosil 200 con Explotab y se añadió la totalidad a la mezcla
previa para obtener una mezcla homogénea, que se vertió sobre un
tamiz de 0,85 mm.
Tamaño medio de gotita de la emulsión: 1,5
micras (mínimo 0,20, máximo 12,8).
Ejemplo
3.1
| Mezcla del ejemplo 3 | 1.000 g |
| Sacarina sódica | 20 g |
| Aroma de naranja | 300 g |
| Sacarosa | 4.674 g |
Para preparar bolsitas de 3 g, con 200 mg cada
una de ingrediente activo, se mezclaron 1.000 g de la mezcla
obtenida como se ha descrito previamente en el ejemplo 3 con
sacarina sódica, aroma de naranja y sacarosa.
Ejemplo
3.2
| Mezcla del ejemplo 3 | 500 g |
| PVP K30 | 20 g |
| Avicel pH 102 | 277 g |
Se disolvió la PVP K 30 en 300 g de agua y se
usó la solución para humectar la mezcla del ejemplo 3 en una
mezcladora Erweka. Se vertió el producto así obtenido sobre un tamiz
de 2 mm y se secó entonces en un horno a 40ºC durante 3 horas. A
continuación, se vertió sobre un tamiz de 1 mm en una granuladora de
flotación y se añadió el Avicel con agitación en una mezcladora V
durante 15 minutos. Se comprimió el producto hasta el peso teórico
de 800 mg con un punzón oblongo de 18x10 mm. Se obtuvieron tabletas
que tenían las siguientes características:
Título de i.a. del
NO-flurbiprofeno: 201,3 mg/cpr.
Dureza: 4 Kp.
Friabilidad: <0,1%.
Tiempo de disgregación: 4 min.
| NO-naproxeno | 100 mg |
| Tween 80 | 40 mg |
| Phospholipon 80 H | 40 mg |
| Aerosil 200 | 100 mg |
| Explotab | 100 mg |
Se dispersaron 100 mg de Phospholipon 80H en 2,5
ml de agua calentando a 85ºC. Se añadió la dispersión de
Phospholipon 80 H con agitación a una mezcla de
NO-naproxeno y Tween 80. Después de añadir el
Phospholipon, se añadieron el Aerosil y el Explotab con agitación.
Se obtuvo un granulado y se secó en un horno. Se cribó el granulado
a través de un tamiz de 600 \mum. Dispersando 400 mg de este
granulado en 20 ml de agua, se obtuvo una emulsión que tenía un
tamaño medio de gotita de 2,2 micras (mínimo 0,27, máximo 13,3).
| Tabletas de NO-flurbiprofeno del ej. 3.2 | 800 g |
| Methocel E15 | 150 g |
| Dióxido de titanio | 20 g |
| Talco | 20 g |
| PEG 600 | 30 g |
| Alcohol al 96% | 1.600 g |
Se disolvieron el Methocel E 15 y el PEG 6000 en
un recipiente adecuado y se dispersaron entonces el talco y el
dióxido de titanio en ellos. Se cargaron las tabletas preparadas
como se describe en el ejemplo 3.2 en un recipiente Pellegrini y se
realizó el revestimiento de las tabletas con la suspensión formadora
de película según los parámetros siguientes:
Entrada de aire: 60ºC (300 mc^{3}/h).
Succión: 0,4 mc^{3}/h.
Rotación del tambor: 4 r/m.
Rango de solución formadora de película: 30
ml/min.
| Tabletas preparadas según el ejemplo 3.2 | 19 kg |
| Eudragit E 30 D | 0,49 kg |
| Talco | 0,19 kg |
| Citrato de trietilo | 0,05 kg |
| Dióxido de titanio | 0,05 kg |
| Antiespumante de silicio | 0,005 kg. |
Se vertió Eudragit L30D en 1,1 kg de agua con
agitación para evitar la formación de espuma. Se añadieron 6,5 g de
NaOH y se continuó agitando durante 30 minutos más. Se obtuvo un
látex, que se cribó a través de un tamiz de mallas de 0,25 mm. Se
añadieron el citrato de trietilo, el talco y el agente antiespumante
y se homogeneizó entonces la suspensión junto con la suspensión de
Eudragit. Se introdujeron las tabletas preparadas según el ejemplo
3.2 en un recipiente y se pulverizaron con la mezcla obtenida como
se ha mencionado anteriormente empleando una bomba peristáltica y
una pistola atomizadora Graco. Se pulverizó la mezcla con una
presión de 1,5 bares y a un ritmo de 4 g/minuto con una capacidad
de aire de 7 m^{3}/minuto a 55ºC. Se mantuvo la temperatura de las
tabletas a 34ºC.
Se administraron a seis pacientes sanos en
ayunas bolsitas de NO-diclofenaco de 75, 100 y 150
mg formuladas como se ha descrito en el ejemplo 2.
Para evaluar los parámetros farmacocinéticos, se
tomaron muestras de sangre a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10,
12, 16, 24 y 32 horas tras la administración de la formulación
farmacéutica. Se dosificaron el ingrediente activo,
NO-diclofenaco, y sus metabolitos, diclofenaco y el
hidroxiderivado 4-OH-diclofenaco, en
el plasma por un método de LC/MS/MS previamente validado. No se
encontró NO-diclofenaco en las muestras a ninguna
dosificación. En la Tabla 2 se dan los parámetros farmacocinéticos
de los niveles plasmáticos obtenidos para el diclofenaco (D) el
4-hidroxi-diclofenaco
(4-OH-diclofenaco,
40H-D).
También se evaluó la inhibición de
COX-1/COX-2 en muestras de sangre
tomadas a 0,5, 1, 3, 6, 10, 24 y 32 horas tras la administración en
los mismos pacientes. En la Tabla 3 se dan los resultados
obtenidos.
Los resultados obtenidos como farmacocinética y
como farmacodinámica confirman que la formulación de
NO-diclofenaco descrita en el ejemplo 2 tiene una
buena biodisponibilidad en términos de niveles plasmáticos de
diclofenaco y de actividad antiinflamatoria medida según la
inhibición de la ciclooxigenasa 1 y 2.
| NO-flurbiprofeno | 100 mg |
| Almidón de maíz | 300 mg |
| Avicel | 40 mg |
| Talco | 20 mg |
| Sílice coloidal | 5 mg |
| Carboximetilcelulosa | 40 mg |
| Estearato de magnesio | 10 mg |
Se absorbió el ingrediente activo sobre almidón
y sílice sin surfactantes y potenciadores de la absorción. Después
de la absorción, se mezcló el granulado con talco, estearato de
magnesio y carboximetilcelulosa y se introdujo en cápsulas de
gelatina dura.
Se han preparado las bolsitas como se describe
en el ejemplo 3.1.
Se han preparado las tabletas como se ha
descrito en el ejemplo 3.2.
Se ha realizado el estudio de biodisponibilidad
en 12 sujetos sanos. Se administró a cada uno de los sujetos en
tres tiempos diferentes y de un modo aleatorio dos cápsulas de 100
mg, cápsulas de 200 mg y tabletas de 200 mg que contenían cada una
NO-flurbiprofeno.
Se tomaron muestras de sangre después de cada
administración en los tiempos indicados a continuación: 0,25, 0,50,
1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 y 24 horas. Se determinó la
concentración de flurbiprofeno en cada muestra plasmática por un
método de LC/MS/MS.
En la Figura 1 se dan los resultados obtenidos y
en la Tabla 4 se presentan los parámetros farmacocinéticos.
Los resultados obtenidos muestran que tanto las
bolsitas como las tabletas son no bioequivalentes en comparación
con las cápsulas habituales, ya que dan una mejor absorción tanto en
términos de C_{máx} como en términos de AUC.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (19)
1. Una composición farmacéutica para
administración oral consistente en un soporte inerte sólido y una
mezcla consistente en:
- i)
- uno o más ingredientes activos líquidos,
- ii)
- uno o más surfactantes,
- iii)
- eventualmente un cosurfactantes y/o
- iv)
- eventualmente un potenciador de la absorción,
formando dicha composición una
emulsión de aceite-en-agua por
contacto con medios acuosos y caracterizándose por el hecho
de que dicha mezcla se absorbe en el soporte
inerte.
2. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, donde la mezcla absorbida en el soporte inerte
consiste en:
- i)
- uno o más ingredientes activos líquidos,
- ii)
- uno o más surfactantes y
- iii)
- un potenciador de la absorción.
3. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, donde dicha composición forma una emulsión de
aceite-en-agua con un tamaño medio
de gotita de 0,05 micras a 50 micras por contacto con medios acuosos
tales como los fluidos biológicos.
4. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, donde dicha composición forma una emulsión de
aceite-en-agua con un tamaño medio
de gotita de menos de 5 micras por contacto con medios acuosos tales
como los fluidos biológicos.
5. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones 1 a 4, donde el ingrediente activo líquido es un
fármaco antiinflamatorio no esteroideo liberador de NO.
6. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 5, donde el fármaco antiinflamatorio no esteroideo
liberador de NO es seleccionado entre el grupo consistente en:
Éster 3-(nitrooxi)propílico del ácido
(S)-3-benzoil-\alpha-metilbencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooximetil)fenílico del ácido
(S)-3-benzoil-\alpha-metilbencenacético
Éster 5-(nitrooxi)etiloxietílico del
ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenacético
(NO-Diclofenaco)
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 3-(nitrooxi)propílico del ácido
2-[2,6-diclorofenil)amino]bencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 6-(nitrooxi)hexílico del ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenacético
\newpage
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
3-benzoil-\alpha-metil-bencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 6-(nitrooxi)hexílico del ácido
3-benzoil-\alpha-metil-bencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 5-(nitrooxi)etiloxietílico del
ácido
3-benzoil-\alpha-metilbencenacético
Éster 3-(nitrooxi)propílico del ácido
5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolidin-1-carboxílico
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolidin-1-carboxílico
\newpage
Éster 6-(nitrooxi)hexílico del ácido
5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolidin-1-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 5-(nitrooxi)etiloxietílico del
ácido
5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolidin-1-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooximetil)fenilmetílico del
ácido
5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolidin-1-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 6-(nitrooxi)hexílico del ácido
(S)-6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacético
\newpage
Éster 5-(nitrooxi)etiloxietílico del
ácido
(S)-6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster
4-nitrooxi-2-butenílico
del ácido
(S)-6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
trans-3-[4-[\alpha-metil-4-(2-metilpropil)bencen]acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
2-fluoro-\alpha-metil-[1,1'-bifenil]-4-acético
(NO-Flurbiprofeno)
\newpage
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
(S)-6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacético
(NO-Naproxeno)
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
2-(acetiloxi)benzoico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 5-(nitrooxi)etiloxietílico del
ácido 2-(acetiloxi)-benzoico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
3-(6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacetil)tiazolidina-4-carboxílico
\newpage
N-(2-Nitrooxietil)-2-fluoro-\alpha-metil[1,1'-bifenil]-4-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
3-[2-fluoro-\alpha-metil-[1,1'-bifenil]-4-acetil]tiazolidina-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 6-(nitrooxi)hexílico del ácido
\alpha-metil-4-(2-metil-propil)bencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 3-(nitrooxi)propílico del ácido
\alpha-metil-4-(2-metil-propil)bencenacético
\newpage
Éster
1-nitrooxi-2-metil-2-propílico
del ácido
(S)-6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 10-(nitrooxi)decílico del ácido
(S)-6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
\alpha-metil-4-[(2-oxociclopentil)metil]bencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
3-(6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacetil)-R(-)-2-oxotiazolidina-4-carboxílico
\newpage
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
(S)-N-acetil-[\alpha-metil-4-(2-metilpropil)bencenacetil]cisteína
Éster 2-(nitrooxi)etílico del ácido
2-[2,6-diclorofenil)-amino]bencenacético
Éster 4-(nitrooximetil)fenilmetílico del
ácido
5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolidin-1-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico de
(S)-N-acetil[2-fluoro-\alpha-metil(1,1'-bifenil)-4-acetil]cisteína
\newpage
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
\alpha-metil-4-(2-metil-propil)bencenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-(nitrooxi)butílico del
trans-3-[4-[2-(fluoro-\alpha-metil(1,1'-bifenil)-4-acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster
4-(nitrooxi)-4-metilbutílico del
ácido
(S)-6-meto-xi-\alpha-metil-2-naftalenacético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 3-(nitrooximetil)fenílico del ácido
2-fluoro-\alpha-metil[1,1'-bifenil]-4-acético
\newpage
Éster
6-(nitrooximetil)-2-metilpiridílico
del ácido
2-fluoro-\alpha-metil[1,1'-bifenil]-4-acético
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 3-(nitrooximetil)metilfenílico del
ácido 2-(acetiloxi)benzoico
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 3-(nitrooxi)propílico del ácido
2-fluoro-\alpha-metil-[1,1'-bifenil]-4-acético
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones 1 a 4, donde el ingrediente activo líquido es
seleccionado entre:
Éster
2-metil-5-nitroimidazol-1-etílico
del ácido 4-(nitrooxi)butanoico
\newpage
Éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido
1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolina-carboxílico
Éster 4-(nitrooxi)butílico de
norfloxacina
8. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones 1 a 4, donde el ingrediente activo líquido es
seleccionado entre el grupo consistente en nicotina,
nitroglicerina, ácido valproico, benzonatato, clofibrato,
clorfeniramina, clorfenoxamina, clorfentermina y clorpromazina,
vitaminas líquidas y sus mezclas.
9. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones 1 a 8, donde el surfactante es seleccionado entre
surfactantes catiónicos, aniónicos y no iónicos tales como jabones
alcalinos, jabones de aminas orgánicas, ésteres sulfúricos,
sulfonatos de alquilarilo, ésteres y éteres de polietilenglicol y
polisorbatos.
10. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 9, donde el surfactante es seleccionado entre el
grupo consistente en estearato de sodio, estearato de potasio,
laurilsulfato de sodio, monolaurilglicerosulfato de sodio, cloruro
de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cetrimida, Arlacel,
Tween, Capmul, Cremophor, Labrafac, Labrafil y Labrasol o sus
mezclas.
11. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones precedentes, donde el cosurfactante es seleccionado
entre los alcoholes de cadena lineal o ramificada, preferiblemente
alcoholes C_{1}-C_{6}, tales como alcohol
etílico, alcohol propílico, alcohol isopropílico, alcohol butílico,
alcohol isobutílico y polioles tales como glicerol, etilenglicol,
propilenglicol, isopropilenglicol, butilenglicol e
isobutilenglicol.
12. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones precedentes, donde el potenciador de la absorción
es seleccionado entre polisorbatos, ésteres de sorbitán,
dioctilsulfosuccinato de sodio, etoxidiglicol, nonilfenoles
etoxilados, polietilén lauril éter, derivados de fosfolípidos,
ésteres de ácidos grasos, derivados de ácidos biliares, solventes
apróticos tales como sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida,
dimetilacetamida y 2-pirrolidona.
13. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones precedentes, donde el soporte sólido inerte es
seleccionado entre el grupo consistente en arcillas tales como la
bentonita, caolín, derivados de sílice tales como Aerosil y
Carbosil, derivados de celulosa tales como Avicel, silicatos tales
como el trisilicato de magnesio, talco, hidróxidos de metales
alcalinotérreos tales como hidróxido de magnesio y aluminio,
almidón, azúcares y ciclodextrinas.
14. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 10, donde el soporte sólido inerte es la sílice.
15. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones precedentes, donde la razón de ingrediente
activo:surfactante es de 1:0,1 a 1:10.
16. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones precedentes, donde la razón de
cosurfactante:surfac-
tante es de 1:0,1 a 1:5.
tante es de 1:0,1 a 1:5.
17. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones precedentes, donde la razón de promotor de la
absorción:surfactante es de 1:0,1 a 1:10.
18. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones precedentes, donde la razón de mezcla:soporte
sólido es de 1:20 a 10:1, preferiblemente de 1:2 a 2:1.
19. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones precedentes en forma de tabletas, tabletas
revestidas, bolsitas y cápsulas.
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