PL206599B1 - Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego ciekłych leków - Google Patents

Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego ciekłych leków

Info

Publication number
PL206599B1
PL206599B1 PL374388A PL37438803A PL206599B1 PL 206599 B1 PL206599 B1 PL 206599B1 PL 374388 A PL374388 A PL 374388A PL 37438803 A PL37438803 A PL 37438803A PL 206599 B1 PL206599 B1 PL 206599B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
nitrooxy
acid
methyl
ester
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
PL374388A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374388A1 (pl
Inventor
Soldato Piero Del
Giancarlo Santus
Cristina Macelloni
Original Assignee
Nicox Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nicox Sa filed Critical Nicox Sa
Publication of PL374388A1 publication Critical patent/PL374388A1/pl
Publication of PL206599B1 publication Critical patent/PL206599B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego ciekłych leków w postaci stałej. Kompozycje te zawierają jeden lub więcej składników aktywnych, jeden lub więcej surfaktantów oraz ewentualnie kosurfaktant i/lub środek zwiększający absorpcję, zaabsorbowanych w stałym obojętnym nośniku.
Wiadomo, że trudno jest podawać drogą doustną leki, które są ciekłe w temperaturze pokojowej. Zazwyczaj, leki te wykazują słabą rozpuszczalność w wodzie i co za tym idzie - ograniczoną absorpcję, co powoduje słabą biodostępność oraz to, że absorpcja charakteryzuje się dużą zmiennością u róż nych pacjentów, a nawet u tego samego pacjenta. Zatem, wa ż ne jest, aby mieć do dyspozycji kompozycje mogące polepszyć te charakterystyki, które mogą z powodzeniem pogodzić biodostępność z działaniem terapeutycznym tych związków.
Zazwyczaj, oleistym lekom nadaje się postać miękkich lub twardych kapsułek żelatynowych. Z ich wytwarzaniem wiążą się problemy techniczne związane z napełnianiem, straty itp. Mogą one również być zaabsorbowane w obojętnych nośnikach, ale w tym przypadku, chociaż można rozwiązać problemy techniczne, niemożliwe jest zwiększenie biodostępności.
W WO 01/66087 oraz WO 01/66088 ujawniono kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego ciekłego składnika aktywnego, na przykład nitrooksy-pochodnej naproksenu lub innych NSAID. Kompozycje te obejmują, oprócz składnika aktywnego, jeden lub więcej surfaktantów, ewentualnie oleisty lub półstały tłuszcz albo jeden lub więcej alkoholi o krótkim łańcuchu. Kompozycje te tworzą emulsję olej-w-wodzie in situ po kontakcie ze środowiskiem wodnym, takim jak płyny żołądkowo-jelitowe.
W WO 95/08983 ujawniono samo-emulgując ą kompozycję odpowiednią do podawania doustnego. Kompozycja ta tworzy mikroemulsję in situ w wyniku kontaktu z płynami biologicznymi. Przedstawiona kompozycja obejmuje składnik aktywny, fazę lipofilową składającą się z mieszaniny glicerydów i estrów kwasów tłuszczowych, surfaktant, ko-surfaktant oraz fazę hydrofilową obejmującą płyny żołądkowo-jelitowe.
W zgł oszeniu EP 274 870 opisano kompozycję farmaceutyczną zawierają c ą niesteroidowy lek przeciwzapalny (NSAID) oraz surfaktant. Kompozycja ta może tworzyć micele zawierające ten składnik aktywny po podaniu doustnym.
W zgłoszeniu WO 01/41737 opisano stałą kompozycję doustną o natychmiastowym uwalnianiu, zawierającą stały nośnik i ciekły lek lub roztwór słabo rozpuszczalnego leku.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że możliwe jest zwiększenie biodostępności leków ciekłych w temperaturze pokojowej, przy podawaniu doustnym, przez wytworzenie leku w postaci stałej zawartego w stałych kompozycjach farmaceutycznych mogących tworzyć emulsje in situ w wyniku kontaktu z płynami biologicznymi i wodą stosowaną przy przyjmowaniu tej postaci farmaceutycznej.
A zatem, zgodnie z wynalazkiem, doustna kompozycja farmaceutyczna do podawania ciekłych leków, zawierająca ciekły składnik aktywny w mieszaninie z innymi składnikami i obojętnym nośnikiem, tworząca emulsję olej-w-wodzie po kontakcie ze środowiskiem wodnym, takim jak płyny biologiczne, charakteryzuje się tym, że zawiera mieszaninę obejmującą
i. jeden lub więcej ciekłych uwalniających NO niesteroidowych leków przeciwzapalnych, jako skł adnik aktywny, ii. jeden lub więcej surfaktantów, iii. ewentualnie ko-surfaktant i/lub iv. ewentualnie środek zwiększający absorpcję, która jest zaabsorbowana w stałym obojętnym noś niku, przy czym kompozycja ma postać stałą.
W szczególno ś ci, kompozycja farmaceutyczna zawiera mieszaninę zaabsorbowaną w stałym obojętnym nośniku, obejmującą:
i) jeden lub więcej ciekłych uwalniających NO niesteroidowych leków przeciwzapalnych, ii) jeden lub więcej surfaktantów, iii) ewentualnie ko-surfaktant i/lub iv) ewentualnie środek zwiększający absorpcję.
Kompozycja ta tworzy emulsję olej-w-wodzie w wyniku kontaktu z wodnym środowiskiem, takim jak płyny biologiczne.
Szczególnie korzystna jest kompozycja farmaceutyczna, w której mieszanina zaabsorbowana w oboję tnym nośniku obejmuje:
i) jeden lub więcej ciekłych niesteroidowych leków przeciwzapalnych;
PL 206 599 B1 ii) jeden lub więcej surfaktantów; oraz iii) środek zwiększający absorpcję.
Ciekły składnik aktywny oznacza ciekły lek, w temperaturze pokojowej zazwyczaj oleisty. Przykładem leków będących w temperaturze pokojowej oleistymi cieczami jest kilka azotanowych estrów leków, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, opisanych w następujących publikacjach na rzecz zgłaszającego: EP 609415, EP 670825, EP 722434, EP 759899 i zgłoszenia patentowe WO 00/51988, WO 00/61537, WO 00/61541 oraz WO 01/54691.
Przykłady tych estrów azotanowych są następujące:
ester 3-(nitrooksy)propylowy kwasu (S)-3-benzoilo-a-metylobenzenooctowego
ester 4-(nitrooksymetylo)fenylo-metylowy kwasu (S)-3-benzoilo-a-metylobenzenooctowego
ester 5-(nitrooksy)etyloksyetylowy kwasu 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowego
ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowego (NO-Diklofenak)
ester 3-(nitrooksy)propylowy kwasu 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowego
PL 206 599 B1 ester 6-(nitrooksy)heksylowy kwasu 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowego
ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu 3-benzoilo-a-metylobenzenooctowego
ester 6-(nitrooksy)heksylowy kwasu 3-benzoilo-a-metylobenzenooctowego
ester 5-(nitrooksy)etyloksyetylowy kwasu 3-benzoilo-a-metylobenzenooctowego
O ch3
(IX) ester 3-(nitrooksy)propylowy kwasu 5-benzoilo-2,3-dihydro-1H-pirolizyno-1-karboksylowego
PL 206 599 B1 ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu 5-benzoilo-2,3-dihydro-1H-pirolizyno-1-karboksylowego
(χΐ) ester 6-(nitrooksy)heksylowy kwasu 5-benzoilo-2,3-dihydro-1H-pirolizyno-1-karboksylowego
(XII) ester 5-(nitrooksy)etyloksyetylowy kwasu 5-benzoilo-2,3-dihydro-1H-pirolizyno-1-karboksylowego
ester 4-(nitrooksymetylo)fenylometylowy kwasu 5-benzoilo-2,3-dihydro-1H-pirolizyno-1-karboksylowego
ester 6-(nitrooksy)heksylowy kwasu (S)-6-metoksy-a-metylo-2 naftalenooctowego
PL 206 599 B1 ester 5-(nitrooksy)etyloksyetylowy kwasu (S)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego
ester 4-nitrooksy-2-butenylowy kwasu (S)-6-metoksy-a-metylo 2-naftalenooctowego
ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu trans-3-[4-[a-metylo-4-(2-metylopropylo)benzeno]acetyloksy]-3-metoksy-fenylo]-2-propenowego
ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu 2-fluoro-a-metylo-[1,1'-bifenylo]-4-octowego (NO-Flurbiprofen)
ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu (S)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego (NO-Naproksen)
PL 206 599 B1 ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu 2-(acetyloksy)benzoesowego
ester 5-(nitrooksy)etyloksyetylowy kwasu 2-(acetyloksy)benzoesowego
ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu 3-(6-metoksy-a-metylo-2-naftalenoacetylo)tiazolidyno-4-karboksylowego
(XXIII)
N-(2-nitrooksyetylo)-2-fluoro-a-metylo[1,1'-bifenylo]-4-acetamid
PL 206 599 B1 ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu 3-[2-fluoro-a-metylo-[1,1'-bifenylo]-4-acetylo]tiazolidyno-4-karboksylowego
ester 6-(nitrooksy)heksylowy kwasu a-metylo-4-(2-metylopropylo)benzenooctowego
ester 3-(nitrooksy)propylowy kwasu a-metylo-4-(2-metylopropylo)benzenooctowego
ester 1-nitrooksy-2-metylo-2-propylowy kwasu (S)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego
ester 10-(nitrooksy)decylowy kwasu (S)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego
PL 206 599 B1 ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu a-metylo-4-[(2-oksocyklo-pentylo)metylo]benzenooctowego
ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu 3-(6-metoksy-a-metylo-2-naftalenoacetylo)-R(-)-2-oksotiazolidyno-4-karboksylowego
ester 4-(nitrooksy)butylowy (S)-N-acetylo-[a-metylo-4-(2-metylopropylo)benzeno-acetylo]cysteiny
ester 2-(nitrooksy)etylowy kwasu 2-[2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowego
ester 4-(nitrooksy-metylo)fenylometylowy kwasu 5-benzoilo-2,3-dihydro-1H-pirolizyno-1-karboksylowego
(XXXIV)
PL 206 599 B1 ester 4-(nitrooksy)butylowy (S)-N-acetylo-[2-fluoro-a-metylo-(1,1 '-bifenylo)-4-acetylo]cysteiny
ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu a-metylo-4-(2-metylo-propylo)benzenooctowego
ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu trans-3-[4-[2-fluoro-a-metylo-(1,1'-bifenylo)-4-acetyloksy]-3metoksy-fenylo]-2-propenowego kwasu
ester 4-(nitrooksy)-4-metylobutylowy kwasu (S)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego
ester 3-(nitrooksymetylo)fenylowy kwasu 2-fluoro-a-metylo-1,1'-bifenylo]-4-octowego
(XXXIX)
PL 206 599 B1 ester 6-(nitrooksymetylo)-2-metylopirydylowy kwasu 2-fluoro-a-metylo-[1,1'-bifenylo]-4-octowego
ester 3-(nitrooksymetylo)metylofenylowy kwasu 2-(acetyloksy)benzoesowego
ester 3-(nitrooksy)propylowy kwasu 2-fluoro-a-metylo-[1,1'-bifenylo]-4-octowego
ester 2-metylo-5-nitroimidazolo-1-etylowy kwasu 4-(nitrooksy)butanowego
PL 206 599 B1 ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu 1-etylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-metylo-1-piperazynylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
ester 4-(nitrooksy)butylowy norfloksacyny
Kompozycje według wynalazku mogą tworzyć emulsje o zmniejszonej wielkości kropli po przyjęciu przez pacjenta farmaceutycznej postaci. Średnia wielkość kropli emulsji wynosi od 0,1 do 50 μm, a korzystnie mniej niż 5 um.
Wielkość kropli emulsji mierzy się symulując wytwarzanie emulsji, przez dodanie do zlewki 50 ml 0,1 N wodnego roztworu HCl i 100 mg badanej kompozycji. Czas wymagany do wytworzenia emulsji może wynosić, w zależności od kompozycji, od 20 sekund do 10 minut. Następnie określa się średnią wielkość kropli emulsji, stosując technikę rozpraszania światła lub metodą mikroskopii elektronowej.
Przykładowe surfaktanty, które można stosować w niniejszym wynalazku stanowią surfaktanty anionowe, niejonowe i kationowe. Ich przykłady obejmują, ale nie wyłącznie, mydła alkaliczne, takie jak stearynian sodu i stearynian potasu, mydła amin organicznych, estry kwasu siarkowego, takie jak laurylosiarczan sodu, sól sodową kwasu monolauryloglicerosiarkowego, alkiloarylosulfoniany, estry i etery poli(glikoli etylenowych), polisorbaty, chlorek benzalkonium, bromek cetylotrimetyloamoniowy, cetrimid, a w szczególności dostępne w handlu produkty: Arlacel, Tween, Capmul, Cremophor, Labrafac, Labrafil, Labrasol, etc. W kilku przypadkach może być użyteczne dodanie również ko-surfaktantów, tzn. wtedy, gdy wymagana jest dobrze określona równowaga hydrofilowo-lipofilowa (HLB). Korzystne ko-surfaktanty obejmują alkohole o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, korzystnie C1-C6 alkohole, takie jak alkohol etylowy, alkohol propylowy, alkohol izopropylowy, alkohol butylowy, alkohol izobutylowy oraz poliole, takie jak glicerol, glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol izopropylenowy, glikol butylenowy, glikol izobutylenowy.
W celu zwiększenia absorpcji, do składnika aktywnego można dodać środek zwiększający absorpcję, rozpuszczony lub zawieszony w surfaktancie, ewentualnie w ko-surfaktancie. Wiele substancji ma takie działanie, a wśród nich można wymienić następujące: polisorbaty, estry sorbitanu, sól sodową sulfobursztynianu dioktylu, etoksydiglikol, etoksylowane nonylofenole, poli(eter lauryloetylenowy), pochodne fosfolipidów, estry kwasów tłuszczowych, pochodne kwasów żółciowych, rozpuszczalniki aprotonowe, takie jak sulfotlenek dimetylu, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i 2-pirolidon.
Mieszaninę składnika aktywnego, surfaktantów i środka zwiększającego absorpcję absorbuje się w obojętnym nośniku w takim stosunku, żeby uzyskać proszek mający dobre charakterystyki technologiczne, takie jak, na przykład, dobre właściwości zsypowe (free flowing). Do absorpcji tej mieszaPL 206 599 B1 niny ogólnie można stosować granulatory, zagniatarki i mieszadła typowo stosowane w dziedzinie farmacji. Zazwyczaj stosunek mieszanina/stały nośnik wynosi od 1:20 do 10:1, chociaż korzystny stosunek wynosi od 1:2 do 2:1.
Jako stały nośnik można zastosować dowolny nietoksyczny związek farmaceutyczny, w tym, na przykład, glinki, takie jak bentonit, kaolin, pochodne krzemionki, takie jak Aerosil, Cabosil, pochodne celulozy takie jak Avicel, krzemiany, takie jak trikrzemian magnezu, talk, wodorotlenki, takie jak wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, skrobie, cukry i cyklodekstryny. Korzystną substancją absorbującą jest krzemionka.
Stosunek wagowy składnik aktywny:surfaktant może wynosić od 1:0,1 do 1:10, a korzystnie od 1:0,3 do 1:3. Stosunek wagowy ko-surfaktant:surfaktant może wynosić od 1:0,1 do 1:5, a korzystnie od 1:0,1 do 1:5. Stosunek wagowy środek zwiększający absorpcję:surfaktant może wynosić od 1:0,1 do 1:10, a korzystnie od 1:0,3 do 1:3. Stosunek wagowy mieszanina:nośnik stały może wynosić od 1:20 do 10:1, a korzystnie od 1:2 do 2:1.
Otrzymany produkt jest proszkiem o dobrych właściwościach zsypowych, który można stosować w kilku farmaceutycznych postaciach użytkowych, na przykład, w postaci saszetek, tabletek (do żucia, musujących lub szybko rozpuszczających się), kapsułek lub tabletek o kontrolowanym uwalnianiu uwalniających składnik aktywny w konkretnym miejscu przewodu pokarmowego; w tym celu, powłoka będzie odporna na działanie soku żołądkowego lub tabletka będzie kierowana do właściwego miejsca, na przykład do okrężnicy.
W zależności od typu postaci farmaceutycznej można stosować odpowiednie substancje pomocnicze w celu uzyskania żądanej formulacji. Zatem, w przypadku saszetek można stosować cukry, substancje zawieszające, środki smakowo-zapachowe i słodziki, natomiast w przypadku tabletek i kapsułek można stosować rozcieńczalniki, środki ułatwiające rozpad i środki poślizgowe. Przykłady tych substancji można znaleźć w Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
PRZYKŁADY
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie estru 4-(nitrooksy)butylowego kwasu 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowego (NO-Diklofenak; wzór (IV)) zaabsorbowanego w krzemionce koloidalnej.
Związek o wzorze (IV) 100 g
Cremophor EL 50 g
Phospholipon 80 H 50 g
Aerosil 200 100 g
Explotab 100 g
Cremophor EL i związek o wzorze IV dodano do odpowiedniego naczynia i mieszano aż do uzyskania jednorodności. W tym samym czasie mieszano oddzielnie Aerosil 200, Phospfolipon 80 H i Explotab. Sproszkowaną mieszaninę powoli wprowadzono do pracującej mieszarki i mieszano aż do uzyskania całkowitej absorpcji składników. Średnia wielkość kropli emulsji: 2,2 μm (minimum 0,27, maksimum 13,3).
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznej w postaci proszku (saszetka) do stosowania doustnego, zawierającej mieszaninę ze składnikiem aktywnym z Przykładu 1.
Mieszanina z Przykładu 1 400 g
Aromat pomarańczowy w proszku 150 g
Aromat cytrynowy 50 g
Sól sodowa sacharyny 10 g
Sacharoza 2390 g
W celu wytworzenia saszetek, NO-diklofenak zaabsorbowany tak jak to przedstawiono w Przykładzie 1 zmieszano z pomarańczowym i cytrynowym środkiem smakowo-zapachowym oraz solą sodową sacharyny i sacharozą. Zastosowano mieszarkę sześcienną pracującą z szybkością 9 obr./min. przez 15 minut. Mieszaninę umieszczono w saszetkach 3,0 g.
Test uwalniania
Dla mieszaniny otrzymanej sposobem przedstawionym w Przykładzie 2 przeprowadzono test uwalniania w 0,1 N roztworze HCl w temperaturze 37°C z szybkością 50 obr./min, Wyniki uwalniania przedstawiono w Tabeli 1.
PL 206 599 B1
T a b e l a 1
NO-diklofenak zaabsorbowany w Aerosilu 200 (bez wytworzenia emulsji) Kompozycja według wynalazku (przykład 2)
Czas % uwalniania % uwalniania
0 0 0
15 3,4 88,7
30 4,8 90,2
60 5,7 93,2
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie estru 4-(nitrooksy)butylowego kwasu 2-fluoro-a-metylo-[1,1'-bifenylo]-4-octowego (NO-Flurbiprofen; wzór (XIX)) zaabsorbowanego w krzemionce koloidalnej
NO-flurbiprofen 406 g
Cremophor EL 106 g
Aerosil 200 300 g
Explotab 200 g
Odpowiednie naczynie napełniono NO-flurbiprofenem i Cremophorem EL i mieszaninę mieszano aż do uzyskania homogenicznego: produktu. Oddzielnie mieszano Aerosil 200 z Explotabem i całość dodano do poprzedniej mieszaniny otrzymując mieszaninę homogeniczną, którą przelano przez sito 0,85 mm. Średnia wielkość kropli emulsji 1,5 μm (minimum 0,20; maksimum 12,8).
P r z y k ł a d 3.1
Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznej w postaci proszku (saszetka) do stosowania doustnego, zawierającej mieszaninę ze składnikiem aktywnym otrzymaną w Przykładzie 3.
Mieszanina z Przykładu 3 1000 g
Sól sodowa sacharyny 20 g
Aromat pomarańczowy 300 g
Sacharoza 4674 g
W celu wytworzenia 3 g saszetek zawierających 200 mg składnika aktywnego każda, 1000 g mieszaniny otrzymanej sposobem przedstawionym w Przykładzie 3 zmieszano z solą sodową sacharyny, aromatem pomarańczowym i sacharozą.
P r z y k ł a d 3.2
Wytwarzanie tabletek zawierających mieszaninę z Przykładu 3.
Mieszanina z Przykładu 3 500 g
PVP K30 20 g
Avicel pH 102 277 g
PVP K30 rozpuszczono w 300 g wody i roztwór ten zastosowano do zwilżenia mieszaniny z Przykładu 3 w mieszarce Erweka®. Otrzymany w ten sposób produkt przelano przez sito 2 mm, a następnie suszono w piecu w temperaturze 40°C przez 3 godziny. Później, przesiano go przez sito 1 mm granulatora i dodano Avicel, mieszając w mieszarce typu V przez 15 minut. Produkt sprasowano do ciężaru teoretycznego 800 mg, stosując prostokątny stempel 18x10 mm. Otrzymano tabletki mające następujące charakterystyki:
Nazwa składnika aktywnego NO-flurbiprofen: 201,3 mg/cpr
Twardość: 4 Kp
Ścieralność: < 0,1%
Czas rozpadu: 4 min
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie stałej postaci farmaceutycznej (granulat) zawierającej ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu (S)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego (NO-Naproksen; związek o wzorze (XX)).
NO-Naproksen 100 mg
Tween 80 50 mg
Phospholipon 80 H 50 mg
Aerosil 200 100 mg
Explotab 100 mg
PL 206 599 B1
100 mg Phospholiponu 80H zdyspersowano w 2,5 ml wody przez ogrzewanie w temperaturze 85°C. Podczas mieszania do mieszaniny NO-Naproksenu i Tweenu 80 dodano dyspersję Phospholiponu 80 H. Po dodaniu Phospholiponu podczas mieszania dodano Aerosil i Explotab. Otrzymany granulat suszono w piecu. Granulat przesiano przez sito 600 μπ. Przez zdyspergowanie 400 mg tego granulatu w 20 ml wody otrzymano emulsję o średniej wielkości kropli wynoszącej 2,2 ąm(minimum 0,27; maksimum 13,3).
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie tabletek powlekanych z zastosowaniem tabletek otrzymanych sposobem przedstawionym w Przykładzie 3.2.
Tabletki z NO-Flurbiprofenem z Prz. 3.2 800 g
Methocel E15 150 g
Ditlenek tytanui 20 g
Talk 20 g
PEG 600 30 g alkohol 1600 g
Methocel E 15 i PEG 6000 rozpuszczono w odpowiednim naczyniu, a następnie zdyspergowano w nim talk i ditlenek tytanu. Tabletki wytworzone sposobem przedstawionym w Przykładzie 3.2 umieszczono w naczyniu Pellegrini i przeprowadzono powlekanie zawiesiną tworzącą powłokę, przy nastę puj ących parametrach:
: 60°C (300 mc3/h)
Ssanie: 0,4 mc3/h
Obroty bębna: 4 obr./min.
Szybkość roztworu tworzącego powłokę: 30 ml/min.
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie tabletek powlekanych, odpornych na działanie soku żołądkowego, z zastosowaniem tabletek otrzymanych sposobem przedstawionym w Przykładzie 3.2.
Tabletki według Przykładu 3,2 19 kg
Eudragit E 30 D 0,49 kg
Talk 0,19 kg
Cytrynian trietylu 0,05 kg
Ditlenek tytanu 0,05 kg
Silikonowy środek przeciwpieniący 0,005 kg
Eudragit L30D wlano do 1,1 kg wody mieszając, aby uniknąć spienienia. Dodano 6,5 g NaOH i kontynuowano mieszanie przez kolejnych 30 minut. Otrzymano lateks, który przecedzono przez sito 0,25 mesh. Dodano cytrynian trietylu, talk i środek przeciwpieniący, następnie zawiesinę homogenizowano razem z zawiesiną Eudragitu. Tabletki wytworzone sposobem przedstawionym w Przykładzie 3.2 umieszczono w naczyniu i spryskano mieszaniną otrzymaną powyższym sposobem przy użyciu pompy perystaltycznej i pistoletu rozpylającego Graco. Spryskiwanie mieszaniną wykonano pod ciśnieniem 1,5 bara z szybkością 40 g/minutę, przy przepływie powietrza 7 m3/minutę, w temperaturze 55°C. Temperaturę tabletek utrzymywano na poziomie 34°C.
P r z y k ł a d 7
Ocena parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych doustnej kompozycji z NO-diklofenakiem opisanej w Przykładzie 2 (saszetki) u człowieka.
Sześciu zdrowym, pacjentom podano na czczo 75, 100 i 150 mg saszetki z NO-diklofenakiem wytworzone sposobem przedstawionym w Przykładzie 2.
W celu określenia parametrów farmakokinetycznych pobrano próbki krwi po 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24 i 32 godzinach po podaniu kompozycji farmaceutycznej. Zawartość w osoczu składnika aktywnego NO-diklofenaku, metabolitu diklofenaku i hydroksy-pochodnej, 4-OH-diklofenaku, określono metodą LC/MS/MS, uprzednio zatwierdzoną. NO-diklofenak nie występował w żadnej z próbek. Parametry farmakokinetyczne poziomu diklofenaku (D) i 4-hydroksydiklofenaku (4OH-Diklofenak, 4OH-D) w osoczu przedstawiono w Tabeli 2. U tych samych pacjentów zbadano również działanie hamujące COX-1/COX-2 w próbkach krwi pobranych po 0,5, 1, 3, 6, 10, 24 i 32 godzinach po podaniu. Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 3.
PL 206 599 B1
T a b e l a 2
Saszetki 100 mg
D 4OH-D
Cmax (ng/mL) 415,7 281
Tmax (h) 0,55 1,4
t1/2 (h) 6,85 11,3
AUC(0-t) 1097,1 2446,2
AUC(0.„) 1168,5 2909,0
MRT (h) 7,31 16, 1
T a b e l a 3: hamowanie COX 1 oraz COX 2
Wstępna dawka 1 h 10 h
ng/ml % hamowania ng/ml % hamowania ng/ml % hamowania
COX 1 (TBX2) 24,95 0 5,28 -60 % 14,03 -19 %
COX 2 (PGE2) 55,29 0 29, 55 -75% 10,55 -108%
Otrzymane wyniki, zarówno farmakokinetyczne, jak i farmakodynamiczne, potwierdzają, że kompozycja zawierająca NO-diklofenak przedstawiona w Przykładzie 2 ma dobrą biodostępność pod względem poziomu diklofenaku w osoczu i działania przeciwzapalnego określonego na podstawie hamowania cyklooksygenazy 1 i 2.
P r z y k ł a d 8
Porównanie biodostępności NO-flurbiprofenu (wzór XIX) zawartego w zwykłych kapsułkach żelatynowych i zawartego w saszetkach i tabletkach.
8.1: Postaci farmaceutyczne
8.1.A) Zwykłe tabletki
NO-flurbiprofen 100 mg
Skrobia kukurydziana 300 mg
Avicel 40 mg
Talk 20 mg
Krzemionka koloidalna 5 mg
Karboksymetyloceluloza 40 mg
Stearynian magnezu 10 mg
Składnik aktywny był zaabsorbowany w skrobi i krzemionce bez surfaktantów i środków zwiększających absorpcję. Po absorpcji granulat zmieszano z talkiem, stearynianem magnezu i karboksymetylocelulozą i napełniono nim twarde kapsułki żelatynowe.
8.1. B) Saszetki!
Saszetki wytworzono sposobem przedstawionym w Przykładzie 3.1.
8.1. C) Tabletki
Tabletki wytworzono sposobem przedstawionym w Przykładzie 3.2.
Badanie biodostępności przeprowadzono na 12 zdrowych pacjentach. Każdemu z pacjentów podano NO-flurbiprofen trzykrotnie, za każdym razem w innej postaci, losowo: dwie 100 mg kapsułki, 200 mg saszetkę i 200 mg tabletkę.
Próbki krwi pobrano po każdym podaniu preparatu po upływie 0,25, 0,50, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 i 24 godzin. Stężenie flurbiprofenu w każdej próbce określono metodą LC/MS/MS.
Otrzymane wyniki przedstawiono na Fig. 1, a parametry farmakokinetyczne w Tabeli 4.
Otrzymane wyniki wskazują, że zarówno saszetki, jak i tabletki nie mają takiej samej biodostępności, jak zwykłe kapsułki, ponieważ wykazują lepszą absorpcję zarówno pod względem Cmax jak i AUC.
PL 206 599 B1
T a b e l a 4
Preparat 8.1.A (2x100 mg kapsułki) Preparat 8.1.B (200 mg saszetki) Preparat 8.1.C (200 mg tabletki)
Cmax (p.g/mL) 5,8 9,7 9,2
T max (h) 3 3 3
t1/2 (h) 21,2 8,7 10,2
AUC(0-t) 62,7 86, 3 83,2
Zastrzeżenia patentowe

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Doustna kompozycja farmaceutyczna do podawania ciekłych leków zawierająca ciekły składnik aktywny w mieszaninie z innymi składnikami i obojętnym nośnikiem, tworząca emulsję olej-w-wodzie po kontakcie ze środowiskiem wodnym, takim jak płyny biologiczne, znamienna tym, że zawiera mieszaninę obejmującą
    1. jeden lub więcej ciekłych uwalniających NO niesteroidowych leków przeciwzapalnych, jako składnik aktywny, ii. jeden lub więcej surfaktantów, iii. ewentualnie ko-surfaktant i/lub iv. ewentualnie środek zwiększający absorpcję, która jest zabsorbowana w obojętnym stałym nośniku, przy czym kompozycja ma postać stałą.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że mieszanina zabsorbowana w obojętnym nośniku obejmuje:
    i. jeden lub więcej ciekłych uwalniających NO niesteroidowych leków przeciwzapalnych;
    ii. jeden lub więcej surfaktantów;
    iii. środek zwiększający absorpcję.
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że po kontakcie ze środowiskiem wodnym, takim jak płyny biologiczne, tworzy emulsję olej-w-wodzie o średniej wielkości kropli w zakresie od 0,05 μm do 50 μm.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że po kontakcie ze środowiskiem wodnym, takim jak płyny biologiczne, tworzy emulsję olej-w-wodzie o średniej wielkości kropli wynoszącej mniej niż 5 μm.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienna tym, że zawiera uwalniający NO niesteroidowy lek przeciwzapalny wybrany z grupy obejmującej:
    ester 3-(nitrooksy)propylowy kwasu (S)-3-benzoilo-a-metylo-benzenooctowego ester 4-(nitrooksymetylo)fenylo-metylowy kwasu (S)-3-benzoilo-a-metylobenzenooctowego
    PL 206 599 B1 ester 5-(nitrooksy)etyloksyetylowy kwasu 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowego ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowego (NO-Diklofenak) ester 3-(nitrooksy)propylowy kwasu 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowego ester 6-(nitrooksy)heksylowy kwasu 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowego ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu 3-benzoilo-a-metylobenzenooctowego
    PL 206 599 B1 ester 6-(nitrooksy)heksylowy kwasu 3-benzoilo-a-metylobenzenooctowego ester 5-(nitrooksy)etyloksyetylowy kwasu 3-benzoilo-a-metylobenzenooctowego ester 3-(nitrooksy)propylowy kwasu 5-benzoilo-2,3-dihydro-1H-pirolizyno-1-karboksylowego ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu 5-benzoilo-2,3-dihydro-1H-pirolizyno-1-karboksylowego (XI) ester 6-(nitrooksy)heksylowy kwasu 5-benzoilo-2,3-dihydro-1H-pirolizyno-1-karboksylowego
    PL 206 599 B1 ester 5-(nitrooksy)etyloksyetylowy kwasu 5-benzoilo-2,3-dihydro-1H-pirolizyno-1-karboksylowego (XIII) ester 4-(nitrooksymetylo)fenylometylowy kwasu ksylowego
    5-benzoilo-2,3-dihydro-1H-pirolizyno-1-karbo- ester 6-(nitrooksy)heksylowy kwasu (S)-6-metoksy-a-metylo-2 naftalenooctowego ester 5-(nitrooksy)etyloksyetylowy kwasu (S)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego ester 4-nitrooksy-2-butenylowy kwasu (S)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego
    PL 206 599 B1 ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu trans-3-[4-[a-metylo-4-(2-metylopropylo)benzeno]acetyloksy]-3-metoksy-fenylo]-2-propenowego ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu 2-fluoro-a-metylo-[1,1'-bifenylo]-4-octowego (NO-Flurbiprofen) ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu (S)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego (NO-Naproksen) ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu 2-(acetyloksy)benzoesowego ester 5-(nitrooksy)etyloksyetylowy kwasu 2-(acetyloksy)benzoesowego
    PL 206 599 B1 ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu 3-(6-metoksy-a-metylo-2-naftalenoacetylo)tiazolidyno-4-
    N-(2-nitrooksyetylo)-2-fluoro-a-metylo-[1,1'-bifenylo]-4-acetamid ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu 3-[2-fluoro-a-metylo-[1,1'-bifenylo]-4-acetylo]tiazolidyno-4-karboksylowego ester 6-(nitrooksy)heksylowy kwasu a-metylo-4-(2-metylopropylo)benzenooctowego ester 3-(nitrooksy)propylowy kwasu a-metylo-4-(2-metylopropylo)benzenooctowego
    PL 206 599 B1 ester 1-nitrooksy-2-metylo-2-propylowy kwasu (S)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego ester 10-(nitrooksy)decylowy kwasu (S)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu 3-(6-metoksy-a-metylo-2-naftalenoacetylo)-R(-)-2-oksotiazolidyno-4-karboksylowego ester 4-(nitrooksy)butylowy (S)-N-acetylo-[a-metylo-4-(2-metylopropylo)benzeno-acetylo]-cysteiny
    PL 206 599 B1 ester 2-(nitrooksy)etylowy kwasu 2-[2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowego ester 4-(nitrooksy-metylo)fenylometylowy kwasu ksylowego
    5-benzoilo-2,3-dihydro-1H-pirolizyno-1-karbo- (XXXIV) ester 4-(nitrooksy)butylowy (S)-N-acetylo-[2-fluoro-a-metylo-(1,1 '-bifenylo)-4-acetylo]cysteiny ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu a-metylo-4-(2-metylopropylo)benzenooctowego ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu trans-3-[4-[2-fluoro-a-metylo-(1,1'-bifenylo)-4-acetyloksy]-3-metoksy-fenylo]-2-propenowego kwasu
    PL 206 599 B1 ester 4-(nitrooksy)-4-metylobutylowy kwasu (S)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego ester 3-(nitrooksymetylo)fenylowy kwasu 2-fluoro-a-metylo-1,1'-bifenylo]-4-octowego ester 6-(nitrooksymetylo)-2-metylopirydylowy kwasu 2-fluoro-a-metylo-[1,1'-bifenylo]-4-octowego ester 3-(nitrooksymetylo)metylofenylowy kwasu 2-(acetyloksy)benzoesowego ester 3-(nitrooksy)propylowy kwasu 2-fluoro-a-metylo-[1,1'-bifenylo]-4-octowego
    PL 206 599 B1 ester 2-metylo-5-nitroimidazolo-1-etylowy kwasu 4-(nitrooksy)butanowego ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu 1-etylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-metylo-1-piperazynylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego ester 4-(nitrooksy)butylowy norfloksacyny
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1-5, znamienna tym, że zawiera surfaktant wybrany spośród kationowych, anionowych i niejonowych surfaktantów, takich jak mydła alkaliczne, mydła amin organicznych, estry kwasu siarkowego, alkiloarylosulfonian, estry i etery poli(glikoli etylenowych), polisorbaty.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera surfaktant wybrany z grupy obejmującej stearynian sodu, stearynian potasu, laurylosiarczan sodu, sól sodową kwasu monolauryloglicerosiarkowego, chlorek benzalkonium, bromek cetylotrimetyloamoniowy, cetrimid, Arlacel, Tween, Capmul, Cremophor, Labrafac, Labrafil i Labrasol oraz ich mieszaniny.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że zawiera ko-surfaktant wybrany spośród alkoholi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, korzystnie C1-C6 alkoholi, takich jak alkohol etylowy, alkohol propylowy, alkohol izopropylowy, alkohol butylowy, alkohol izobutylowy oraz polioli, takich jak glicerol, glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol izopropylenowy, glikol butylenowy, glikol izobutylenowy.
    PL 206 599 B1
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna wed ł ug dowolnego z poprzednich zastrz., znamienna tym, ż e zawiera środek zwiększający absorpcję wybrany z grupy obejmującej polisorbaty, estry sorbitanu, sól sodową sulfobursztynianu dioktylu, etoksydiglikol, etoksylowane nonylofenole, poli(eter lauryloetylenowy), pochodne fosfolipidów, estry kwasów tłuszczowych, pochodne kwasów żółciowych, rozpuszczalniki aprotonowe, takie jak dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i 2-pirolidon.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że zawiera stały obojętny nośnik wybrany z grupy obejmującej glinki, takie jak bentonit, kaolin, pochodne krzemionki, takie jak Aerosil, Cabosil, pochodne celulozy takie jak Avicel, krzemiany, takie jak trikrzemian magnezu, talk, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, skrobię , cukry i cyklodekstryny.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że jako stały obojętny nośnik zawiera krzemionkę.
  12. 12. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że stosunek składnik aktywny:surfaktant wynosi od 1:0,1 do 1:10.
  13. 13. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że stosunek ko-surfaktant: surfaktant wynosi od 1:0,1 do 1:5.
  14. 14. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że stosunek środek zwiększający absorpcję: surfaktant wynosi od 1:0,1 do 1:10.
  15. 15. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że stosunek domieszka:nośnik stały wynosi od 1:20 do 10:1, korzystnie od 1:2 do 2:1.
  16. 16. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że ma postać tabletek, powlekanych tabletek, saszetek i kapsułek.
PL374388A 2002-06-25 2003-06-20 Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego ciekłych leków PL206599B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2002MI001392A ITMI20021392A1 (it) 2002-06-25 2002-06-25 Forme farmaceutiche per la somministrazione orale di farmaci liquidi a temperatura ambiente dotate di migliore biodisponibilita'

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374388A1 PL374388A1 (pl) 2005-10-17
PL206599B1 true PL206599B1 (pl) 2010-08-31

Family

ID=11450079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL374388A PL206599B1 (pl) 2002-06-25 2003-06-20 Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego ciekłych leków

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20060171969A1 (pl)
EP (1) EP1526839B1 (pl)
JP (1) JP2005530835A (pl)
KR (1) KR20060076136A (pl)
CN (1) CN1319518C (pl)
AT (1) ATE356612T1 (pl)
AU (1) AU2003246564B2 (pl)
CA (1) CA2491152A1 (pl)
DE (1) DE60312523T2 (pl)
DK (1) DK1526839T3 (pl)
ES (1) ES2285182T3 (pl)
HK (1) HK1080364B (pl)
IL (1) IL165601A0 (pl)
IT (1) ITMI20021392A1 (pl)
MX (1) MXPA04012852A (pl)
NO (1) NO20050347L (pl)
NZ (1) NZ537204A (pl)
PL (1) PL206599B1 (pl)
PT (1) PT1526839E (pl)
RU (1) RU2323003C2 (pl)
SI (1) SI1526839T1 (pl)
WO (1) WO2004000273A1 (pl)
ZA (1) ZA200410109B (pl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1303671B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio
US20030148818A1 (en) * 2002-01-18 2003-08-07 Myrhum Mark C. Golf club woods with wood club head having a selectable center of gravity and a selectable shaft
SE0200895D0 (sv) * 2002-03-22 2002-03-22 Astrazeneca Ab New pharmaceutical composition
US7220749B2 (en) 2002-06-11 2007-05-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7163958B2 (en) 2002-07-03 2007-01-16 Nitromed Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
WO2004056363A2 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Niconovum Ab A physically and chemically stable nicotine-containing particulate material
FR2873923B1 (fr) * 2004-08-05 2007-01-12 Gattefosse Holding Sa Particule solide anhydre contenant une composition lipidique liquide et composition pharmaceutique contenant lesdites particules
WO2006085217A2 (en) * 2005-02-08 2006-08-17 Pfizer Products Inc. Solid adsorbates of hydrophobic drugs
JP2008531045A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 食品用微粒子状脂質組成物
BRPI0616076A2 (pt) * 2005-09-16 2011-06-07 Dsm Ip Assets Bv composição farmacêutica de lipìdio particulada
WO2007060112A1 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Nicox S.A. Salicylic acid derivatives
DK1978947T3 (da) * 2006-02-03 2014-11-03 Nicox Science Ireland Nitrooxyderivater til anvendelse ved behandling af muskeldystrofier
CA2646942C (en) 2006-03-16 2014-07-29 Niconovum Ab Improved snuff composition
US20090018175A1 (en) * 2007-04-25 2009-01-15 Itamar Kanari Pharmaceutical excipient complex
WO2009149053A2 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Naproxcinod process and solid dispersion
US9629392B2 (en) 2011-09-22 2017-04-25 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US9084439B2 (en) 2011-09-22 2015-07-21 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US20130078307A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Niconovum Usa, Inc. Nicotine-containing pharmaceutical composition
US9474303B2 (en) 2011-09-22 2016-10-25 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US9763928B2 (en) 2012-02-10 2017-09-19 Niconovum Usa, Inc. Multi-layer nicotine-containing pharmaceutical composition
US9044035B2 (en) 2012-04-17 2015-06-02 R.J. Reynolds Tobacco Company Remelted ingestible products
KR102237799B1 (ko) 2012-11-14 2021-04-08 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물을 함유하는 조성물
CN102964250A (zh) * 2012-11-19 2013-03-13 吉林大学 氟比洛芬丁香酚酯药用化合物及其制剂和制备方法
US9180104B2 (en) 2013-03-13 2015-11-10 Tris Pharma, Inc. Benzonatate modified release solid tablets and capsules
RU2673239C2 (ru) 2013-03-13 2018-11-23 Трис Фарма, Инк. Твердые таблетки и капсулы модифицированного высвобождения бензонатата
US11969502B2 (en) 2019-12-09 2024-04-30 Nicoventures Trading Limited Oral products
JP2023504756A (ja) 2019-12-09 2023-02-06 ニコベンチャーズ トレーディング リミテッド カンナビノイドを含む口腔用製品
US11826462B2 (en) 2019-12-09 2023-11-28 Nicoventures Trading Limited Oral product with sustained flavor release
US11793230B2 (en) 2019-12-09 2023-10-24 Nicoventures Trading Limited Oral products with improved binding of active ingredients
US11872231B2 (en) 2019-12-09 2024-01-16 Nicoventures Trading Limited Moist oral product comprising an active ingredient
CA3160271A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Nicoventures Trading Limited Nanoemulsion for oral use

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5266615A (en) * 1975-11-29 1977-06-02 Sawai Seiyaku Kk Manufacturing of solidified oily liquid substance
JPS56169622A (en) * 1980-06-03 1981-12-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd Method of making solid preparation from oily substance
JPS58213073A (ja) * 1982-06-07 1983-12-10 Masatoshi Yamada 油状物質の固形化法
US6054136A (en) * 1993-09-30 2000-04-25 Gattefosse S.A. Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested
US5968542A (en) * 1995-06-07 1999-10-19 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system as a device
BRPI9810945B8 (pt) * 1997-06-27 2021-05-25 Abraxis Bioscience Inc formulações de agentes farmacológicos, métodos para sua preparação e métodos para uso das mesmas
JP2000016934A (ja) * 1998-06-30 2000-01-18 Eisai Co Ltd テプレノンを含有した錠剤
ATE462417T1 (de) * 1998-08-13 2010-04-15 Cima Labs Inc Microemulsionen als feste dosisformen zur oralen verabreichung
AU1881600A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Alza Corporation Dosage forms comprising porous particles
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
IT1311924B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
US6793934B1 (en) * 1999-12-08 2004-09-21 Shire Laboratories, Inc. Solid oral dosage form
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0200895D0 (sv) * 2002-03-22 2002-03-22 Astrazeneca Ab New pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004138554A (ru) 2005-08-27
PL374388A1 (pl) 2005-10-17
NZ537204A (en) 2006-07-28
KR20060076136A (ko) 2006-07-04
WO2004000273A1 (en) 2003-12-31
ZA200410109B (en) 2005-09-02
ES2285182T3 (es) 2007-11-16
PT1526839E (pt) 2007-06-06
DE60312523T2 (de) 2008-01-10
CA2491152A1 (en) 2003-12-31
EP1526839B1 (en) 2007-03-14
ATE356612T1 (de) 2007-04-15
AU2003246564B2 (en) 2008-06-12
JP2005530835A (ja) 2005-10-13
EP1526839A1 (en) 2005-05-04
SI1526839T1 (sl) 2007-08-31
US20060171969A1 (en) 2006-08-03
AU2003246564A1 (en) 2004-01-06
ITMI20021392A1 (it) 2003-12-29
NO20050347L (no) 2005-01-21
ITMI20021392A0 (it) 2002-06-25
CN1665486A (zh) 2005-09-07
HK1080364B (zh) 2008-02-01
HK1080364A1 (en) 2006-04-28
DK1526839T3 (da) 2007-05-21
RU2323003C2 (ru) 2008-04-27
IL165601A0 (en) 2006-01-15
DE60312523D1 (de) 2007-04-26
CN1319518C (zh) 2007-06-06
MXPA04012852A (es) 2005-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL206599B1 (pl) Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego ciekłych leków
ES2855426T3 (es) Granulados, proceso de preparación de los mismos y productos farmacéuticos que los contienen
EP1521574B1 (fr) Composition pharmaceutique solide contenant un principe actif lipophile, son procede de preparation
KR20020000760A (ko) 발데콕시브 조성물
JP2011148813A (ja) フェノフィブレート含有医薬組成物およびこれを調製するための方法
WO2012043709A1 (ja) 難溶性薬物の溶解性改善製剤
JP2010285445A (ja) 担体粒子に吸着されたｎｏ−供与ｎｓａｉｄ
EA028009B1 (ru) Фармацевтическая композиция с улучшенной биодоступностью
JP2023058627A (ja) デュタステリドを含む固形製剤およびその製造方法
WO2009084041A2 (en) Pharmaceutical compositions of dexibuprofen
WO2004026235A2 (en) Pharmaceutical compositions with improved dissolution
EA007153B1 (ru) Твердая дисперсная композиция
JP5021934B2 (ja) 改善された溶解性を有する医薬組成物
US20040185110A1 (en) Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same
KR102641708B1 (ko) 알칼리화제를 포함하는 셀레콕시브 함유 고체분산체 및 이의 제조방법
JP5171143B2 (ja) 用時溶解型ビタミン製剤及びその製造方法
EP2339328A2 (en) Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
CZ297830B6 (cs) Zpusob výroby jemne krystalické smesi obsahující nesteroidní protizánetlivé lécivo, jemne krystalická smes pripravitelná tímto zpusobem a pevný farmaceutický prostredek tuto smes obsahující
JPH0977663A (ja) フルタミド組成物
BRPI0607372B1 (pt) Medicamento destinado à administração oral, compreendendo um inibidor da ciclooxigenase-2, e método de preparação do mesmo
PT1438961E (pt) Composição bioquivalente de itraconazol disperso num polímero hidrofílico.
JPH02157222A (ja) 新規なプロブコール含有固形製剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110620