MXPA02007070A - Producto alimenticio y proceso. - Google Patents
Producto alimenticio y proceso.Info
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Abstract
Se describen productos alimenticios y preparaciones farmaceuticas que contienen una o mas isoflavonas. En particular, la invencion se relaciona con isoflavonas cristalinas, altamente purificadas, que tienen un sabor, textura y sensacion a la boca agradable cuando se formulan en productos alimenticios o preparaciones farmaceuticas, y metodos para la produccion de isoflavonas cristalinas, altamente purificadas.
Description
PRODUCTO ALIMENTICIO Y PROCESO
Campo de la Invención La presente invención se relacionan de manera general con productos alimenticios y preparaciones farmacéuticas que contienen una o más isoflavonas. De manera más particular, la invención se relaciona con isoflavonas cristalinas, altamente purificadas, métodos para su producción, y usos de las isoflavonas altamente purificadas en la tecnología de alimentos, productos alimenticios y preparaciones farmacéuticas.
Antecedentes de la Invención Las isoflavonas de plantas y sus metabolitos han atraído considerable atención en la literatura médica debido a las actividades biológicas benéficas atribuidas a esos compuestos. Los humanos y otros animales se benefician de la administración o ingestión de materia de plantas y extractos de plantas que contienen isoflavona. Los beneficios biológicos incluyen funciones estrogénicas, antiestrogénicas, antioxidantes, antiinflamatorias y anticáncer. Además los beneficios atribuidos a las isoflavonas incluyen elasticidad y funciones vasculares, tratamientos de la osteoporosis, alteración de los niveles de lipoproteína en sangre,
disminución en la propensión a eventos trombogénicos y la estabilización o reducción de los síntomas de la menopausia. Las isoflavonas biológicamente importantes se encuentran casi únicamente en plantas leguminosas, con el trébol, soya, kudzu y garbanzo teniendo la más alta cantidad conocida. Existen cuatro isoflavonas de plantas principales - representadas por la daidzeína y la genisteína y sus éteres metilados respectivos, formononetina y biocanina. Se piensa que la cantidad de cualquiera o todas esas isoflavonas requeridas para proporcionar un efecto benéfico a la salud está típicamente en el intervalo de 20-100 mg por día. Las isoflavonas pueden administrarse de plantas en productos alimenticios enteros tales como la soya, garbanzos y lentejas. Sin embargo, este es un medio altamente poco confiable para obtener las isoflavonas especificadas en niveles y relaciones predecibles. La harina de soya es considerada ampliamente como una fuente valiosa de isoflavonas de plantas y típicamente tienen niveles de isoflavona en el intervalo de 100-300 mg/100 g.- El contenido de isoflavona sin embargo está repreesntado predominantemente por la genisteína y la daidzeína puesto que la soya contiene niveles casi despreciables de las isoflavonas metiladas, formononetina y biocanina. Los garbanzos y las lentejas típicamente
contienen las cuatro" isoflavonas, " pero a 'un nivel de aproximadamente un décimo de la harina de soya. Además, los tipos y contenidos de isoflavona son también ampliamente variables dependiendo de los antecedentes de cultivo (cepa y cultivo) , edad de la planta, condiciones ambientales y tensión, condiciones de almacenamiento de los productos de plantas y cocción y preparación. Por lo tanto sería muy difícil si no es que casi imposible para una persona común derivar una cantidad predeterminada de una isoflavona en particular para un beneficio a la salud particular dependiendo de productos alimenticios enteros. La naturaleza variable del contenido de isoflavona y la cantidad relativamente pequeña de contenido de isoflavona por gramo de producto alimenticio completo requeriría la ingestión de cantidades significativas de alimento entero para lograr un resultado deseado, y quizá impredecible. Por esas razones, se considera ampliamente deseable extraer isoflavonas en forma semipura y proporcionarlas como suplementos dietéticos en suplementos alimenticios o preparaciones farmacéuticas en cantidades específicas. De esta manera, el consumidor tendría el beneficio de conveniencia en una cantidad asegurada de isoflavona. Existe un beneficio adicional de volver las isoflavonas en forma concentrada. Existen fuertes evidencias de cada una de las cuatro isoflavonas
estrogénicas principales en la dieta humana (daidzeína, genisteína, formononetina, biocanina) tienen propiedades biológicas distintas y que pueden obtenerse beneficios a la salud selectivos administrando isoflavonas o combinaciones particulares de las mismas a niveles específicos. Es altamente improbable que un individuo que busque tal beneficio pudiera lograr una dieta que contenga niveles específicos de isoflavonas particulares o una relación particular de isoflavonas utilizando medios dietéticos naturales. Para este propósito, es deseable poder manufacturar extractos de isoflavona con relaciones de isoflavonas específicas y variables. Se han hecho numerosas referencias en la literatura específica a la administración de fitoestrógenos e isoflavonoides en productos alimenticios y bebidas. Como se describió anteriormente, las isoflavonas en esos aditivos pueden mezclarse en combinaciones variables y relaciones de isoflavona variables, y con sabores astringentes. La WO 00/64276 (Chen et al) describe una dispersión agua en aceite que contiene fitoestrógenos e isoflavonas con calcio y vitaminas, para efectos benéficos a la salud. La dispersión también puede contener esteróles y esteres esterol, estanol y esteres de estanol y proteína de soya.
La especificación de la Patente "Suplementos para la Salud que contienen fitoestróg.enos, análogos o metabolitos de los mismos" (Kelly WO 93/23069) , enseña que las isoflavonas pueden ser extraídas de plantas tales como leguminosas, ser convertidas a una forma pulverizada seca, y de tal forma formuladas convenientemente en productos alimenticios tales como pan, confitería o bebidas, o en composiciones farmacéuticas tales como tabletas o cápsulas. Crank et al US 5,858,449 describe productos de proteína de soya enriquecidos con isoflavona y los métodos para su manufactura. El producto de Crank tiene un sabor deseable que puede ser colocado en productos alimenticios lácteos o basados en carne tales como fórmulas infantiles, bebidas nutricionales, reemplazos de leche, bologna, dispersión de queso procesada de imitación, yogurt y postre congelado. Kelly y Joannou WO 98/08503 describe la administración de un compuesto del tipo de la isoflavona utilizado para varias condiciones. Esto puede ser utilizado como un aditivo alimenticio en bebidas y barras saludables . Gorbach et al US 5,498,631 describe un método para tratar los síntomas de la menopausia, síndrome premenstrual o condiciones que surjan de los niveles de
estrógeno reducidos "mediante la - admi-n-istración "de una cantidad efectiva de un isoflavonoide. El isoflavonoide puede ser proporcionado oralmente como una barra de confitería, bizcocho, cereal o bebida. Gorbach US 5,733,926 describe un método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o pérdida de la función cognoscitiva relacionada con la edad, que comprende isoflavonoides específicos. La administración puede ser un producto alimenticio tal como una barra de confitería, bizcocho, cereal o bebida. Barnes et al US 5,506,211, describe la administración de un conjugado de genisteína/glucósido, en varias formas incluyendo productos alimenticios tales como la soya, para la inhibición de la secreción de ácido de los osteoclastos y la reducción de la resorción ósea. Feuer et al US 4,163,746 describe 5-metilalcoxi isoflavonas útiles como promotores de ganancia de peso.
La composición del producto puede estar en forma líquida o sólida, puede contener otros aditivos benéficos tales como vitaminas y aminoácidos. Jackson et al US 5,654,011 describe un suplemento dietético para implementar la nutrición de mujeres menopáusicas que contiene de 8 a menos de 50 mg de fitoestrógenos, con varias vitaminas y minerales. Este
suplemento puede ser proporcionado como una tableta, cápsula, polvo, gel, líquido o barra dietética. Kuznick et al US 5,464,619 describe una composición, preferiblemente en forma de una bebida, que contiene sólidos de té verde, flavonoles, iones de sodio y potasio y carbohidratos. Zilliken US 4,157,984 describe un producto basado en tempeh utilizado como antioxidante en composiciones alimenticias. Este producto puede ser utilizado o en combinación con isoflavonas u otros compuestos. Zilliken US 4,390,559 utiliza isoflavonas como antioxidantes para la estabilidad de grasas y aceites comestibles. Shylankevich US 5,424,331 describe un tratamiento o prevención de la osteoporosis que incluye uno o más compuestos de fitoestrógeno y otros minerales. La administración puede ser como un suplemento dietético o como un fármaco. Potter et al US 5,855,892 describe la administración de daidzeína como un suplemento dietético o ' como un fármaco para la alteración benéfica de los niveles de colesterol. Shylankevich US 5,569,459 describe el uso de compuestos de fitoestrógeno para la regulación de la producción de estrógeno.
Schouten Industries WO 9610341 describe el uso de hipocotilos de soya como fuente de isoflavonas. El material puede ser utilizado en bebidas, productos lácteos, productos horneados, tés saludables y otros productos. Schouten USA Inc. actualmente produce un producto aislado de soya llamado SoyLife, el cual puede ser incluido en varios alimentos y bebidas dietéticas. Adicionalmente, Archer Daniels Midland (ADM) produce un suplemento dietético llamado Novasoy, el cual es rico en genistina y daidzina. Internutria WO 9821947 describe un alimento o bebida que contiene fitoestrógeno y melatonina, para el alivio de los síntomas de la hora de la noche de transición reproductiva persistente. Muchas de las referencias anteriores describen las dificultades encontradas en la promoción de la ingestión de extractos y concentrados de isoflavona debido a su sabor con frecuencia desagradable y a sensación en la boca desagradable resultante de la naturaleza y composición de los extractos de isoflavona y la forma en la cual son presentados. Un número de métodos están en uso común para la preparación de extractos enriquecidos en isoflavona (por ejemplo, véase Barnes S, Kirk M y Coward L Isoflavonas y sus conjugados en alimentos de soya: condiciones de
extracción de análisis por HPLC-Espect-r-ometrla de- Masas. J Agrie Food Chem 1994, 42:2466-74). El método particular depende en gran medida de si las isoflavonas están contenidas en el material inicial como glicósidos o agliconas. La forma natural de las isoflavonas en las plantas es como glicósidos; es decir, unidas a una porción de azúcar tal como la glucosa y ésas están presentes como glicósidos simples o menos comúnmente en forma de malonilo o acetomalonilo. Las diferentes formas glucosídicas de las isoflavonas son altamente solubles en agua pero pobremente solubles en solventes orgánicos. En contraste, la forma de aglicona libre es pobremente soluble en agua pero altamente soluble en al mayoría de los solventes orgánicos polares. La extracción de isoflavonas de material de plantas tales como las hojas del trébol rojo, kudzu o soya, o de subproductos de la industria alimenticia tales como melazas de soya o suero de soya generalmente implica poner en contacto el material crudo con agua, un solvente orgánico o una combinación de agua y solvente orgánico. Cualquiera o todos esos procedimientos de extracción tienen la desventaja de que el proceso no es selectivo. Si los glicósidos son extraídos en un medio acuoso, entonces cientos de otros componentes de la planta solubles en agua son igualmente extraídos. De igual modo, si las
agliconas son extraídas en una fase de solvente orgánico, entonces cientos de otros compuestos orgánicos polares de la planta tales como saponinas, esteróles y flavonas también siguen a las isoflavonas de manera no selectiva hacia al fase del solvente. Esos diferentes métodos de extracción típicamente producen productos finales con un contenido de isoflavona de entre 5-40%, pero de manera más usual entre aproximadamente 10-20%. La presencia de tal alto nivel de contaminantes no isoflavonoides usualmente da como resultado que el producto final tenga un sabor desagradable y hace del producto poco atractivo con un ingrediente alimenticio. Esto usualmente necesita el uso de agente enmascarante tales como el azúcar para hacer la mezcla agradable al paladar. Para uso farmacéuticos donde el material está contenido dentro de una cápsula o similar, tal astringencia usualmente no es un problema aunque la naturaleza voluminosa del material con frecuencia hace de la formulación final voluminosamente inaceptable. Un número de pasos adicionales, incluyendo el uso selectivo de una pluralidad de solventes orgánicos y cromatografía son bien conocidos como adecuados para incrementar la pureza de isoflavonas. La desventaja de tales procesos es (a) que generalmente producen bajos rendimientos de isoflavonas (b) que son caros, y (c) que
no son económicamente viable a escala comercial. También, no se describen métodos que sean adecuados a escala comercial y que conduzcan a un aislamiento selectivo o preferencial de isoflavonas particulares. Por esta razón, la preparación de aislados que contiene relaciones específicas de isoflavona no se describe en la técnica. En consecuencia existe el requerimiento de que los extractos y composiciones de isoflavona puedan ser utilizados como aditivos alimenticios y que tengan las ventajas de (a) pureza suficientemente alta para ser agradables al paladar o tener un sabor imperceptible, y (b) características de textura y miscibilidad que faciliten su fácil incorporación en una variedad de productos alimenticios. Tales propiedades también son de ventaja comercial y práctica en el uso de tales extractos y composiciones en preparaciones farmacéuticas. También existe el requerimiento adicional de que tales extractos y composiciones de isoflavona tengan relaciones de isoflavona específicos.
Sumario de la invención Se ha encontrado de manera sorprendente por los inventores de la presente que pueden ser aisladas formas altamente purificadas de isoflavona de plantas en cantidades trabajables en forma cristalina altamente
purificada-. Las isoflavonas purificadas -pueden ser formuladas en productos alimenticios y suplementos para la salud que tengan sabor, textura y sensación en la boca agradable. De manera ventajosa, las isoflavonas altamente purificadas pueden ser incorporadas en productos alimenticios en general para permitir la ingestión de esas isoflavonas importantes en el curso de una dieta común. Productos alimenticios tales como pastas, margarinas, aceites, aderezos, cereales para desayunar y similares pueden contener cantidades eficaces de isoflavonas de plantas deseables sin comprometer a la vez el sabor o sensación en la boca del producto alimenticio. El proceso de acuerdo a la invención implica de manera general la extracción de material de plantas que contienen isoflavona tal como hojas de trébol o fríjol de soya molido con la mezcla acuosa de solvente orgánico, la remoción de los compuestos de peso molecular grande a través de un filtro de calibre fino, la cristalización selectiva de las isoflavonas reduciendo la fase de solvente orgánico por evaporación, y la recuperación final de las isoflavonas cristalizadas. El producto de isoflavona resultante está de manera más preferible en la forma alfa cristalina, la cual tiene un alto grado de pureza, es virtualmente incolora, sin olor y tiene un sabor, textura y sensación a la boca, agradables.
De este modo, de acuerdo a un primer aspecto de la invención, se proporciona un método para la producción de la forma alfa cristalina de isoflavonas que comprende los pasos de extraer isoflavonas de material de plantas que contiene isoflavona poniendo en contacto la materia de plantas que contienen isoflavona con una mezcla acuosa de solvente orgánico para dar una solución de extracto; filtrar la solución de extracto para reducir la cantidad de materia de planta que tenga un peso molecular mayor que el de las isoflavonas; reducir el solvente en la solución filtrada para efectuar la cristalización alfa de las isoflavonas; y recuperar las isoflavonas alfa cristalinas . De acuerdo a un segundo aspecto de la invención se proporciona un método para la producción de una forma alfa cristalina de isoflavonas que comprenden los pasos de extraer isoflavonas de materia de plantas que contienen isoflavona poniendo en contacto la materia de plantas que contiene isoflavona con una mezcla acuosa de solvente orgánico, para dar una solución de extracto; filtrar la solución de extracto para reducir la cantidad de materia de plantas que tiene un peso moléculas mayor que el de las isoflavonas; reducir el solvente en la solución filtrada para efectuar la cristalización alfa de las isoflavonas; recuperar las isoflavonas alfa
cristalinas; disolver los cristales de isoflavona recuperados con un solvente orgánico; reducir gradualmente el volumen del solvente orgánico para efectuar la cristalización alfa selectiva de las isoflavonas; y aislar las isoflavonas alfa cristalinas selectivas . De acuerdo a un tercer aspecto de la invención, se proporcionan isoflavonas alfa cristalinas preparadas con un método del primer o segundo aspectos de la invención. Las isoflavonas alfa cristalinas tienen un contenido de isoflavona mayor del 50%, de manera más preferible mayor del 65%. Las isoflavonas alfa cristalinas selectivas tiene un contenido de isoflavona mayor del 80%, de manera más preferible mayor del 90%. De acuerdo a un cuarto aspecto de la invención, se proporciona la forma alfa cristalina de isoflavonas. La forma alfa cristalina es incolora, inodora, y eventualmente sin sabor cuando se fórmula en preparaciones y productos alimenticios. Las forma alfa cristalina de las isoflavonas está de manera típica sustancialmente pura. De acuerdo a un quinto aspecto de la presente invención se proporciona un producto alimenticio o preparación farmacéutica que contiene una o más isoflavonas altamente purificadas.
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- - -De acuerdo -a un- - sexto aspecto de "la invención se proporciona un método para la manufactura de un producto alimenticio o preparación farmacéutica que incluye el paso de poner una forma cristalina alfa de las isoflavonas de mezcla con uno o más ingredientes en el producto alimenticio o preparación farmacéutica, la forma cristalina alfa es sustancialmente incolora, inodora y eventualmente sin sabor cuando se fórmula en el producto alimenticio o preparación farmacéutica. De manera preferible, las isoflavonas alfa cristalinas son trituradas o pulverizadas antes de ser formuladas en el producto alimenticio o preparación farmacéutica. A través de esta especificación y las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprender", y variaciones tales como "comprende" o "que comprende", deberá comprenderse que implica la inclusión de un entero establecido o paso o grupo de enteros o pasos pero no una exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos.
Descripción detallada de la invención Las isoflavonas para utilizarse en los métodos y composiciones de la presente invención pueden ser obtenidas de material de plantas complejas, isoflavonas
sintéticas o derivadas o precursores o fármacos de isoflavona. Una fuente fácilmente disponible de isoflavonas es de material de plantas completas del trébol donde las isoflavonas están mayormente contenidas dentro de las hojas de la planta. Los tréboles adecuados incluyen el trébol rojo ( T. pra tense) , trébol subterráneo ( T. subterranean) , o trébol blanco ( T. repens) . Otro material de planta que contiene isoflavona adecuada incluye un intervalo de hojas leguminosas tales como kudzu, frijoles de soya y garbanzos. Mediante la elección de diferentes tipos y cantidades de materiales de plantas que contengan isoflavona, el contenido de isoflavona de los extractos aislados de los mismos puede ser controlado. También es posible utilizas ciertos tipos de tréboles los cuales son, por ejemplo, altos en formononetina, o puede ser seleccionado un trébol alternativo por la predominancia de una isoflavona diferente tal como la biocanina. En el caso del material de plantas de hojas tales como con los tréboles, la extracción de isoflavonas de plantas se logra típicamente triturando o cortando las hojas antes del proceso de extracción con solvente. Se prefiere extraer las isoflavonas en su forma de aglicona. La molienda, corte y trituración de las hojas y materia de plantas, libera glucosidasas contenidas dentro de la
planta y da como resultado la escisión enzimática de los glucósidos de isoflavona a las agliconas correspondientes. En el caso de más material inerte tal como la harina de soya o material de flujo residual del procesamiento de la soya, el rompimiento de los enlaces glicosídicos puede ser logrado por técnicas tales como la hidrólisis con la exposición al calor y/o ácidos, o por tratamiento enzimático como es sabido por aquellos expertos en la técnica. El material de planta triturado o cortado es extraído con un solvente, el cual es generalmente agua y un solvente orgánico, y de manera preferible un solvente orgánico miscible en agua. La relación de agua a solvente orgánico puede estar generalmente en el intervalo de 1:10 a 10:1 y puede por ejemplo comprender porciones iguales de agua y solvente. Puede ser utilizado cualquier solvente orgánico o una mezcla de tales solventes. El solvente orgánico puede ser preferiblemente el solvente orgánico de C2-10, de manera más preferible de Cl-4 (tal como el metanol, etanol, isopropanol, butanol, butan dialilo, propilen glicol, eritritol, cloroformo, diclorometano, tricloroetano, acetonirilo, etilen glicol, acetato de etilo, acetato de metilo, gliceroldihidroxiacetona, tetrahidrofurano, éter o acetona) de manera más preferible, un alcohol de Cl-4 tal
como etanol. El extracto, a este " respecto", puede ser preparado poniendo en contacto el material de planta con la mezcla de agua-solvente por métodos bien conocidos en la técnica. Opcionalmente la mezcla puede incluir una enzima que ayude a la escisión de los glicósidos de isoflavona a las formas de aglicona. La mezcla puede ser agitada vigorosamente para formar una emulsión. La mezcla también puede dejarse reposar para permitir que progrese la degradación enzimática. La temperatura de la mezcla puede estar, por ejemplo, de una temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente. El tiempo de exposición puede ser desde una hora hasta varias semanas. El extracto puede ser separado físicamente del material de planta no disuelto, por métodos comunes tales como la filtración, centrifugación, o sedimentación u otros procedimientos estándar. Ha sido encontrado de manera sorprendente por los inventores que las isoflavonas de aglicona en los solventes resultantes presentan un patrón de comportamiento notoriamente diferente en solventes orgánicos dependiendo de la presencia o ausencia de compuestos con un peso molecular mayor. Se encontró que cuando la suspensión acuosa resultante es pasada a través de un filtro para remover particulado; material de planta no disuelto, así como para disolver o suspender material
de plantas con pesos moleculares mayores que el de las isoflavonas, las isoflavonas se comportan de manera notoriamente diferente que cuando la cantidad de aquellos compuestos de peso molecular mayor no es reducida o removida sustancialmente en su totalidad. En particular, se ha encontrado posible inducir las isoflavonas a formar alfa cristales en ausencia de compuesto de planta de alto peso molecular. Sin desear limitarse a la teoría, se cree que el paso de filtración da como resultado que la isoflavona alfa cristalina deseada precipite del concentrado de un disolvente orgánico que contiene isoflavona . La filtración se logra forzando la mezcla acuosa de solvente orgánico a través de una barrera de separación física de calibre fino. Típicamente, éste es un dispositivo de ultrafiltración que comprende filtros de plástico o papel que bloquean compuestos con peso molecular mayor de aproximadamente 500. Este proceso removerá la mayoría de las proteínas, carbohidratos, lípidos, aceites y resinas y clorofila dejando un licor incoloro, generalmente claro. La mezcla acuosa de solvente orgánico resultante es entonces sometida a un proceso que efectúa una reducción en el nivel de solvente orgánico en la mezcla. Esto se logra más fácilmente en un evaporador
giratorio. Cuando el nivel de solvente orgánico en la mezcla acuosa alcanza un punto crítico, existe precipitación notable de las isoflavonas en la forma alfa cristalina. Típicamente, esto ocurre dentro de un intervalo estrecho de relación de agua : solvente orgánico. La evaporación puede ser cancelada en este punto, y los cristales recolectados, ya sea por sedimentación simple o por filtración. Cuando se secan en un horno o simplemente a temperatura ambiente, las isoflavonas, típicamente tienen una pureza de entre el 67-75%, son relativamente incoloras e inodoras, únicamente presentan una ligera astringencia, representan un rendimiento de recuperación de >90% de las isoflavonas iniciales y presentan una relación de isoflavona similar a la de la mezcla inicial. Este producto de isoflavona puede ser degradado como un producto final para la incorporación en productos alimenticios o preparaciones farmacéuticas. Además, puede ser deseable efectuar un mayor grado de pureza de las isoflavonas en el producto final o aislar las isoflavonas selectivas. Se requiere cristalización adicional para efectuar ambos de esos propósitos. Para este fin, los cristales de la primera onda de cristalización son disueltos en un solvente orgánico. El solvente es preferiblemente un solvente inmiscible en agua, tal como un éster o un éter de Cl-4.
El solvente de elección es acetato de etilo. - La solución es colocada nuevamente en un evaporador giratorio, y el volumen de solvente se reduce gradualmente. En un punto crítico en este proceso, existe una primera onda de cristalización, seguida por una segunda onda de cristalización cuando el nivel de solvente se reduce aún más. El control cuidadoso sobre la velocidad de evaporación del solvente permite la fácil separación de la primera y segunda ondas de cristalización. Se encuentra que la primera onda de cristales es predominantemente de formononetina y daidzeína, con entre aproximadamente 8-12% de biocanina y genisteína. También se encuentra que la segunda onda de cristales es predominantemente biocanina y genisteína con entre el 5-25% de formononetina y daidzeína. Cada una de esas dos ondas de cristales puede ser recolectada y secada por separado. Se encuentra que en cada caso, el contenido de isoflavona del material seco está en el intervalo de 90-95%. De manera alternativa, puede no ser deseable separar los dos pasos de cristalización finales. La cristalización puede conducirse como un solo evento y los cristales recuperados únicamente después de la segunda onda de cristalización. Los cristales seleccionados por filtración son secados y reducidos a un polvo fino por métodos bien
conocidos en la técnica, tales como la molienda en molino de martillos o molienda de molino de bolas. El polvo fino resultante es principalmente incoloro, inodoro y virtualmente sin sabor, especialmente cuando se formula en productos alimenticios y preparaciones farmacéuticas. Esto hace los productos cristalinos particularmente muy adecuados como aditivos alimenticios sin la necesidad de enmascarar sabores de los cristales del producto de isoflavona. Además, se ha encontrado que las isoflavonas alfa cristalinas finamente pulverizadas de la presente invención se combinan bien en varios métodos de procesamiento de alimentos. La adición de los cristales enriquecidos de isoflavona no incrementará significativamente el volumen del producto alimenticio o preparación farmacéutica, y se incorporan fácilmente a las preparaciones. El uso de la tecnología de membrana ha permitido a los inventores de la presente recuperar isoflavonas con alto rendimiento y alta pureza, manteniendo a la vez la actividad y función biológica. Antes de esta invención, el proceso actual para aislar y remover isoflavonas implicaba la evaporación de solventes orgánicos de una mezcla de agua/solvente orgánico para precipitar isoflavonas crudas, las cuales son entonces recuperadas. Las isoflavonas recuperadas pueden ser
reextraídas en un solvente orgánico, lavadas con agua para remover las impurezas solubles en agua y reprecipitadas para dar el extracto de isoflavona crudo. Los inventores de la presente han encontrado que la purificación de los extractos de isoflavona puede efectuarse convenientemente mediante el uso de membranas de ultrafiltración sobre el extracto de isoflavona inicial. Se encontró que el uso de una membrana F4 es particularmente útil para remover cantidades sustanciales e impurezas de isoflavona que tengan pesos moleculares mayores que los de las isoflavonas en sí. El papel del proceso de ultrafiltración es purificar el extracto crudo antes de la secuencia de recuperación de sólidos por evaporación y la reextracción orgánica y precipitación posteriores. Las impurezas removidas son generalmente gomas biopoliméricas por naturaleza y se encuentra que interfieren con la predicibilidad del procesamiento y control de calidad del producto en operaciones corriente abajo. Además, el componente gomoso reduce la actividad del producto significativamente, agrega color (marrón y verde) , coprecipita con isoflavonas y es particularmente soluble en solventes orgánicos. La función del ultrafiltrador es evitar que moléculas más grandes de cierto tamaño pasen a través del
filtro. ios ultrafiltros más efectivos de" la presente invención, son aquéllos que son seleccionados por ser más pequeños que las impurezas biopoliméricas, pero más grandes que las isoflavonas de interés. Como puede observarse, de las Figuras 1-6, la membrana F4 proporcionó isoflavonas a muy alta pureza y mucha mayor concentración que otras membranas probadas. El efecto de la ultrafiltración sobre la actividad del producto se muestra en las Figuras 1-8 d anexas y se resumen en la tabla 1 más adelante. La Tabla 1 contiene un análisis de un extracto de isoflavona (alimentación #3) y sometido a varias membranas de ultrafiltración listadas en orden decreciente del corte de la membrana. Los resultados de la "Solución Filtrada" muestran que las primar seis entradas no estuvieron alteradas en el contenido de isoflavona (0.069 ± 10.005%), y relación (0.85 ± 0.06), lo cual indica que las isoflavonas pasaron fácilmente a través de las membranas. Las membranas Y3 y F4 produjeron una reducción en la concentración de isoflavona, debido a que el corte de la membrana está muy cercano al tamaño de las moléculas de isoflavona. Aún así, las membranas Y3 y F4 no produjeron cambios en la relación de isoflavona.
Los datos de los "Sólidos del Producto", describen la composición de los sólidos recuperados por precipitación de las soluciones filtradas. El efecto dominante de la filtración en membrana, fue elevar la actividad del producto. El control (sin filtración) produjo una actividad de 47.1%, la cual fue excedida significativamente por cada tratamiento con membrana. Las membranas Y3 y F4 produjeron actividades por encima del intervalo objetivo de 40 a 70%. La razón para la elevación de la actividad fue la remoción por ultrafiltración de ciertas impurezas biopoliméricas, las cuales coprecipitan con las isoflavonas de alcohol al 15%, y también se coextraen en acetato de etilo. La actividad del producto para la membrana F4 equilibrada (75.5% contra 85.2%) debido al paso retardado de las isoflavonas, en comparación con las impurezas de sales y azúcares que pasaron sin impedimento. En la columna final de la Tabla 1, el control produjo una relación de 0.755, que fue marginalmente menor que el intervalo de alimentación debido a la mayor solubilidad residual de la Biocanina en alcohol al 15%. Permitiendo este efecto de solubilidad, las relaciones de producto para todas las membranas, excepto F4 (0.85) estuvieron en el intervalo esperado de 0.69 a 0.81.
Tabla 1 Análisis de las Muestras de Ultrafiltración
La Tabla 1 anterior, resalta las ventajas de los productos ultrafiltrados en comparación con los productos microfiltrados . Se esperaba que los sólidos del producto microfiltrado fueran comparables a los de los controles anteriores sin membrana, es decir, donde los extractos de isoflavona tienen una actividad de aproximadamente el 47% y una relación de aproximadamente 0.75. Esto muestra que la microfiltración de la suspensión de extracto de isoflavona cruda es simplemente una mejora del
proceso, mientras que la • ultrafiltra-c-ión del extracto crudo conduce a una mejora del producto. El efecto de la ultrafiltración es la remoción de impurezas floculantes, lo cual significa que las isoflavonas son capaces de cristalizar, de manera preferible en su forma alfa, más que ser forzadas hacia abajo por floculación. Esta ultrafiltración actualiza sustancialmente la capacidad del proceso en términos de actividad del producto, sin comprometer el rendimiento. El paso de ultrafiltración puede desgomar el extracto de trébol crudo mediante la remoción de clorofilas y biopolímeros que causan la floculación y agregan color y masa en cualquier grado de pureza deseado. De manera importante, los extractos de isoflavonas sometidos al paso de ultrafiltración son sustancialmente incoloros, inodoros y virtualmente sin sabor, especialmente cuando se formulan en productos y preparaciones alimenticias. Los productos de isoflavona cristalinos de la presente invención representan una mejora sustancial sobre los extractos de fitoestrógenos anteriormente conocidos. Por ejemplo, la dispersión agua en aceite descrita en Chen et al (WO 00/64276) incluye un extracto de fitoestrógeno que contiene los componentes e impurezas de plantas. Esos contaminantes tales como
proteínas de soya, esteróles y esteres de esterol, estañóles y esteres de estanol, gomas de plantas, clorofilas y biopolímeros no están presentes o están presentes en cantidades significativamente reducidas en las isoflavonas cristalinas de la presente invención. Esos contaminantes, típicamente imparten color indeseable, sabor astringente y sensación en la boca desagradable a los productos alimenticios que los contienen . Por lo tanto, se ha encontrado que la forma alfa cristalina de los productos de isoflavona usa como un ingrediente importante en productos alimenticios, tales como pastas, margarinas, productos de manteca, aceites, aderezos, cereales para desayuno, productos de pan, bebidas y similares. La combinación de las isoflavonas cristalinas y los diferentes tipos de productos alimenticios pueden lograrse por los métodos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica. El sabor y sensación a la boca del producto alimenticio no es comprometido por la presencia de productos cristalinos de isoflavona de la presente invención. Esto permite que las isoflavonas benéficas sean administradas al público en general, según se desee, en el curso de su dieta ordinaria. Seleccionando un producto alimenticio o preparación farmacéutica
particular, las isoflavonas alfa cristalinas, pueden lograrse los beneficios de la ingestión de isoflavonas de plantas sin la necesidad de hacer un esfuerzo consciente de suplementar la dieta con pildoras y cápsulas que contengan extractos de isoflavona. La invención se describe mejor en, y es ilustrada por los siguientes Ejemplos. Los Ejemplos no deben constituirse innecesariamente en limitantes de la invención de ninguna manera.
Ejemplo 1 Forma Alfacristalina de las Isoflavonas Trébol rojo recién cosechado (100 kg) fue macerado y pasado por un rodillo dentro de dos horas de la cosecha. El trébol macerado se dejó reposar a temperatura ambiente durante seis horas para permitir que los procesos de degradación enzimática conviertan las isoflavonas en sus formas de glicósido a aglicona. El trébol macerado fue entonces puesto en contacto con 1000 litros de etanol al 50% en agua durante cuatro horas a temperatura ambiente con agitación continua. El licor de impregnación fue entonces separado del material de plantas a residual presionando a través de una rejilla o tambor giratorio ranurado.
-El licor de" impregnación fue- -entonces sometido a un paso de ultrafiltración haciendo pasar el licor a través de una serie de cartuchos que contienen filtros de polietileno. El filtro primario tiene un tamaño de poro de corte de 1,000-10,000 MW y el filtro secundario un tamaño de poro de corte de 500-1000 MW. El licor fue forzado a través de los filtros a una presión de aproximadamente 2000 kpa. El licor de impregnación ultrafiltrado fue destilado bajo presión reducida y el solvente reducido de entre aproximadamente etanol al 50% hasta aproximadamente etanol al 10% en agua. Aproximadamente en este punto en el proceso de evaporación hubo cristalización sustancial de las isoflavonas. La velocidad de evaporación se volvió lenta y el contenido de etanol en el solvente se redujo una cantidad mayor del 1-2%, momento en el cual se observó que no había formación de cristales precipitables adicional. El proceso de destilación se detuvo en ese momento, el solvente y la suspensión de cristales se removieron, y los cristales se separaron del solvente sobre papel filtro, y se secaron al aire y se molieron con un rodillo de martillo hasta un polvo fino. El contenido de isoflavona del producto fue determinado por cromatografía de líquidos de alta presión.
Las características de este producto son las siguientes : Apariencia física: amarillo pálido a incoloro, inodoro, sabor ligeramente astringente Contenido de isoflavona: 78% pura 52% de biocanina: 20% de formononetina; 10% de genisteína; 9% de daidzeína
Ejemplo 2 Margarina que Contiene Isoflavonas Alfa cristalinas Se produjo pasta de margarina que comprende aceite de girasol/canola y un producto duro, el cual consistió de una mezcla interesterificada aleatoriamente de aceite de semilla de palma endurecido y aceite de palma completamente endurecido. La grasa de margarina fue formulada en una pasta de margarina de acuerdo a las técnicas estándar conocidas en la técnica, donde la grasa de margarina fue combinada con isoflavonas alfa cristalinas pulverizadas de acuerdo al Ejemplo 1 junto con ingredientes adicionales incluyendo sal, leche descremada y polvo de suero, emulsificantes, color, sabores, vitaminas y agua. La pasta de margarina fue formulada para que tuviera un contenido del 0.1% en
peso/peso de cristales de isoflavona pulverizados de pasta de margarina. La pasta que contenía isoflavona no fue notablemente diferente en sabor, apariencia o sensación a la boca de una pasta control preparada sin ningún cristal de isoflavona agregado. En comparación, un extracto de trébol rojo preparado sin el paso de ultrafiltración impartió un sabor, color y textura desagradable a la pasta hecha que contenía el extracto.
Ejemplo 3 Preparación de Diferentes Relaciones de Isoflavonas La preparación de isoflavona alfa cristalina
(1200 g) manufacturados de acuerdo al Ejemplo 1, fue disuelta en acetato de etilo (50 litros) . La solución fue colocada en un evaporador giratorio y se aplicó calor y vacío. Se dio una onda de cristalización cuando el volumen de acetato de etilo se redujo a aproximadamente 30 litros. La evaporación giratoria se detuvo en este punto generando el vacío y los cristales se dejaron sedimentar. Los cristales más el solvente fueron removidos y pasados a través de un papel filtro para recolectar los cristales. El solvente filtrado fue entonces regresado al evaporador giratorio y se le aplicó calor y vacío adicionales. Ocurrió una segunda onda de cristalización cuando se destilaron aproximadamente 10
litros adicionales de acetato de etilo. Esos cristales fueron recolectados por filtración. Ambos lotes de cristales fueron secados y triturados hasta un polvo. Las características de esos dos productos fueron las siguientes:
ler producto 2do producto cristalino cristalino Apariencia física Incoloro, inodoro, Incoloro, inodoro, sin sabor sin sabor Contenido de 92% 94% isoflavona Formononetina : 82% 20% Biocanina: 11% 75% Daidzeína: 5% 1% Genisteína : 2% 4%
Ejemplo 4 Datos de Difracción de Rayos X de Polvo de Isoflavonas Alfa Cristalinas Las isoflavonas alfa cristalinas aisladas en el Ejemplo 1 fueron sometidas a difracción de rayos X de polvo. La gráfica de la difracción de rayos X de polvo se muestra en la Figura 6. En comparación, se sometió un extracto de trébol rojo "crudo" a la mismo difracción de rayos X de polvo y los resultados se muestran en la
Figura 7 y en la Figura 8 donde ha sido removido algo de ruido. El extracto de trébol rojo crudo es actualmente utilizado en la producción de Promensil (Novogen) . Las Figuras 7 y 8 muestran el extracto de trébol rojo crudo como una mezcla amorfa de sustancias. En contraste, las isoflavonas cristalinas alfa se muestran en la Figura 6 como si tuvieran una estructura cristalina más altamente ordenada . La difracción de rayos X de polvo mostrada en la Figura 6 para las isoflavonas cristalinas alfa aisladas en el Ejemplo 1 indican señales de reflexión (2 theta) de intensidad alta y media (intensidad relativa de >30%) como se expone en la Tabla 2 a continuación:
Tabla 2 : Difractograma de rayos X de polvo de isoflavonas cristalinas alfa.
Ejemplo 5 Análisis del Peso Molecular y Procedimiento General de las Isoflavonas Las muestras se analizaron por cromatografía de exclusión por tamaño en alcohol al 50% para caracterizar la distribución de tamaño molecular de impurezas biopoliméricas. De manera coincidente, también se produjo
un análisis de la distribución de isoflavona debido a la afinidad parcial. El intervalo de peso molecular es indicativo, más que absoluto, debido al efecto del alcohol sobre la calibración de la columna y la ausencia de estándares de MW estrechamente relacionados. Los picos de isoflavona fueron identificados en el cromatograma tomando una mezcla de extracto de trébol (Alimentación número 3) con un estándar mezclado de cuatro isoflavonas (Figura 1) . Las isoflavonas presentaron afinidad por la columna y eluyeron después de su tamaño real de 250 a 300 Daltons (es decir, que parece ser menores de LogMW de 0 a 1.7) . La Figura 2 muestra que en una serie de cuatro extractos de trébol diferentes, existieron muchos otros componentes pequeños a LogMW= 0 a 2.5, los cuales pueden estar estrechamente relacionados con las isoflavonas, puesto que presentan afinidad similar que las toma a lo largo del extremo del la separación de extrusión por tamaño a LogMW=2.5. Las impurezas pequeñas que absorben UY dominante que ocurren a LogMW=1.5 a 2.5 en el intervalo de cuatro extractos de trébol diferentes. Debe notarse que los estándares de isoflavona no coinciden con las posiciones de los picos de las isoflavonas en los extractos de trébol. Basándose en su
afinidad, -su elución -es afectada -por el tipo y cantidad de otros componentes, que compiten por la interacción o paso a través de la columna. El intervalo de tamaño de las gomas, o biopolímeros, fue de aproximadamente 1000 a 40,000 Daltons. La clorofila verde ocurre como el pico agudo cercano a LogMW=3. Los polímeros superiores a LogMW de 3.5 a 4.5 son de color amarillo, marrón, rojo-marrón, o negro dependiendo de la concentración. Los biopolímeros típicamente tienen bajas absorbancia en comparación con las moléculas aromáticas pequeñas, lo cual significa que las distribuciones de MW mostradas aquí subestiman fuertemente la proporción de biopolímeros presentes en las muestras.
Microfiltración de Precipitado de Isoflavona
Cruda. La recuperación de isoflavonas crudas por precipitación de alcohol al 15% se logró utilizando la microfiltración. La suspensión diluida, finalmente descargada, producida fue concentrada a una suspensión densa la cual permaneció fluida. La concentración de suspensión ayudó a la precipitación de la isoflavona la cual fue purificada del componente soluble al agua restante en el filtrado.
El filtro que liberó el flujo más alto a mayor presión en pruebas de filtración de duración prolongada fue el AF500, con el flujo fluctuando de 68 L.m"2.h_1 a 100 kPa de 45 L.m"2.h_1 a 200 kPa. El flujo declinó a mayor presión debido a la formación de una torta y compactación. Dentro de una selección apropiada de tamaño de poro y uso de una presión de alimentación baja, el filtrado fue perfectamente claro y sin ninguna traza o turbidez. Se obtuvo una recuperación del 95% de las isoflavonas utilizando en paso de microfiltración. Efectuando una segunda microfiltración para recolectar el precipitado de la postfiltración, la recuperación total de isoflavona fue del 99% para las dos etapas de microfiltración.
Ultrafiltración de Isoflavona Disuelta en Alcohol al 50% El proceso de ultrafiltración purificó el extracto de isoflavona cruda antes de la secuencia de evaporación giratoria - recuperación de sólidos reextracción con acetato de etilo. Se encontró que la ultrafiltración removió las impurezas poliméricas (es decir, desengomado) , que interfiere con la predecibilidad del procesamiento y calidad del producto en aquellas operaciones corriente abajo. El componente grumoso reduce
la actividad del componente significativamente, y agrega color (marrón y verde) , coprecipita con las isoflavonas en alcohol al 15%, y es parcialmente soluble en solventes orgánicos. Como un componente farmacéutico, la fracción grumosa también presente dificultades debido a que no está caracterizada. La solución más simple y más deseable es su remoción. El extracto crudo fue analizado por cromatografía de exclusión por tamaño para determinar el tamaño molecular de la distribución de masa, y esta información se utilizó para seleccionar un ultrafiltro apropiado. La función del ultrafiltro es evitar que moléculas más grandes de ciertos tamaños pasen a través del filtro, lo cual es preferiblemente análogo a la hemodiálisis o función renal, y a la operación de las paredes celulares de plantas para prevenir la descarga de su material genético y funciones bioquímicas. Los ultrafiltros se distinguen por el tamaño de poro, lo cual determina el corte de peso molecular, y se selecciona de modo que sea más pequeño que el de los biopolímeros pero más grande que el de las moléculas pequeñas de interés. La ultrafiltración de extractos de trébol con membranas apretadas requeridas para lograr la purificación, estuvo en el intervalo de 1 a lOL.m —9.h— T a 400 kPa. Este tipo de membrana normalmente opera a una
presión de 1000 a 2000 kPa, donde- se -esperaría - que el flujo fuera de 5 a 25 L.m"2.h_1. El resultado cromatográfico de que el MW superior fuera aproximadamente 40 kD (Figuras 1 y 2) fue confirmado experimentalmente cuando se encontró que toda la alimentación pasó a través de un ultrafiltro de 50 kD (Figura 3, membrana= HZ20 P, donde P= permeado o muestra filtrada) . Todos los análisis del permeado en la Figura 3 se reprodujeron a partir de la misma alimentación (Alimentación número 3) utilizando diferentes membranas, progresivamente más apretadas. El biopolímero se removió progresivamente a medida que se apretó la membrana, como se muestra en la serie de la Figura 3. Puede observarse que la clorofila fue reducida fuertemente por la membrana F4. La única membrana que afecta significativamente a las isoflavonas y al material a LogMW= 1.8 a 2.5, fue F4. Aunque la reducción en la concentración de isoflavona retarda la transferencia de masa de isoflavona a través del proceso, esto sería sopesado por la tremenda ganancia de la remoción de impurezas. El tratamiento K1K1 en la Figura 3 fue el de procesamiento de la Alimentación numero 3 a través de dos etapas de membrana Kl en serie. La mejora en la remoción de biopolímeros por ultrafiltración en una sola etapa (Kl) y dos etapas (K1K1) se muestra más adelante en la
Figura 4. -Las isoflavonas • permanecen sin afectación, pero la clorofila y biopolímeros se redujeron significativamente. La purificación obtenida por K1K1 fue superior a la del uso de la membrana Oml, aunque la Oml es una membrana más apretada que Kl (este fenómeno es fundamentalmente relacionada para procesos de membrana de etapa múltiple) . El desempeño del desengomado fue el adecuado para las membranas HZ20, GR61 y YW3. Uno de los propósitos de la ultrafiltración fue mejorar la calidad del producto. Para demostrar esto, la Alimentación numero 3 fue ultrafiltrada en alcohol al 50% (control= sin ultrafiltración) , el filtrado fue diluido con agua a alcohol al 15%, y el producto de isoflavona fue recolectado sobre un microfiltro, del cual se reextrajo el alcohol al 50%. El análisis de los productos muestra que en ambos casos donde se utilizó la ultrafiltración, el extracto del producto obtuvo una concentración mayor de isoflavona y una concentración menor de biopolímero que el control. Además, la Figura 5 presenta una muestra referida a la cual el volumen inicial de alimentación se había reducido 28.8 veces por ultrafiltración. En comparación con las muestras de alimentación de la Figura 2, los picos de biopolímero aumentaron considerablemente,
mientras que los picos de isoflavona permanecieron sin alteración. La perdida de rendimiento de isoflavonas en este flujo residual de reacción retenida es la proporción del volumen de la fracción retenida es del volumen de alimentación. Con un factor de concentración de 28.8, la pérdida de rendimiento sería de 3.5%. Esta pérdida puede ser reducida adicionalmente designando factores de concentración aún más altos o reextrayendo (diafíltración) la fracción retenida. La referencia a cualquier técnica anterior a esta especificación no deberá tomarse como un reconocimiento de cualquier forma de sugerencia de que la técnica anterior forma parte del conocimiento general en el campo de esfuerzo. Aquellos expertos en la técnica apreciaran que la invención descrita aquí es susceptible a variaciones y modificaciones diferentes a aquellas descritas específicamente. Debe comprenderse que la invención incluye todas aquellas variaciones y modificaciones. La invención también incluye todos los pasos, características, composiciones y compuestos referidos o indicados en la especificación, individual o colectivamente, y cualquiera y todas las combinaciones de cualquiera o dos de mas de los pasos o características.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (31)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES 1. Un método para la producción de una forma alfa cristalina de isoflavonas, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) extraer isoflavonas de materia de plantas que contiene isoflavonas poniendo en contacto la materia de plantas que contiene isoflavonas con una mezcla acuosa de solvente orgánico para dar una solución de extracto; (b) filtrar la solución de extracto para reducir la cantidad de materia de plantas que tiene un peso molecular mayor que el de las isoflavonas; (c) reducir el solvente en la solución filtrada para efectuar la cristalización alfa de las isoflavonas; y (d) recuperar las isoflavonas alfa cristalinas.
- 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla acuosa de solvente orgánico está en el intervalo de 1:10-10:1 de agua : solvente orgánico.
- 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la relación es de aproximadamente 1:1 de agua: solvente orgánico.
- 4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el solvente orgánico es un solvente orgánico de Cl- 4 seleccionado del grupo que consiste de alcoholes, cloroalcanos, glicoles, esteres y éteres de alquilo .
- 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el solvente orgánico es etanol.
- 6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque las isoflavonas alfa cristalinas tienen un contenido de isoflavona mayor del 50%, y de manera preferible mayor del 65%.
- 7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el paso de filtración en el paso (b) de la reivindicación 1 es un paso de ultrafiltración.
- 8. Un método para la producción de la forma alfa cristalina de isoflavonas, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) extraer isoflavonas de materia de plantas que contiene isoflavonas poniendo en contacto la materia de plantas que contiene isoflavonas con una mezcla acuosa de solvente orgánico para dar una solución de extracto; (b) filtrar la solución de extracto para reducir la cantidad de materia de plantas que tiene un peso molecular mayor que el de las isoflavonas; (c) reducir el solvente en la solución filtrada para efectuar la cristalización alfa de las isoflavonas; (d) recuperar las isoflavonas alfa cristalinas; (e) disolver los cristales de isoflavona recuperados del paso (d) en un solvente orgánico; (f) reducir gradualmente el volumen del solvente orgánico para efectuar la alfa cristalización selectiva de las isoflavonas; y (g) aislar las isoflavonas alfa cristalinas selectivas .
- 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la mezcla acuosa de solvente orgánico está en el intervalo de 1:10-10:1 de agua : solvente orgánico.
- 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la relación es de aproximadamente 1:1 de agua : solvente orgánico.
- 11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque el solvente orgánico es un solvente orgánico de Cl-4 seleccionado del grupo que consiste de alcoholes, cloroalcanos, glicoles, esteres y éteres de alquilo. 4
- 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el solvente orgánico es etanol.
- 13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizado porque las isoflavonas alfa cristalinas tienen un contenido de isoflavona mayor del 50%, y de manera preferible mayor del 65%.
- 14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado porque el paso de filtración en el paso (b) de la reivindicación 8 es un paso de ultrafiltración.
- 15. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el solvente orgánico del paso (e) es un éster o éter de Cl-4.
- 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el solvente orgánico es acetato de etilo.
- 17. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque las isoflavonas al-fa cristalinas selectivas tienen un contenido de isoflavona mayor del 80%.
- 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque las isoflavonas alfa cristalinas selectivas tienen un contenido de isoflavona mayor del 90%.
- 19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque las isoflavonas alfa cristalinas selectivas contienen predominantemente formononetina y daidzeína.
- 20. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque las isoflavonas alfa cristalinas selectivas contienen predominantemente biocanina y genisteína.
- 21. Las isoflavonas alfa cristalinas, caracterizadas porque se preparan por un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes .
- 22. Una forma alfa cristalina de las isoflavonas .
- 23. Las isoflavonas alfa cristalinas de conformidad con la reivindicación 22, caracterizadas porque la forma alfa cristalina es sustancialmente incolora, inodora y virtualmente sin sabor cuando se formula en preparaciones alimenticias y productos farmacéuticos .
- 24. Las isoflavonas alfa cristalinas de conformidad con la reivindicación 23, caracterizadas porque la forma alfa cristalina contiene isoflavonas en un exceso del 50%.
- 25. Las isoflavonas alfa cristalinas de conformidad con la reivindicación 24, caracterizadas porque la forma alfa cristalina contiene isoflavonas en un exceso del 90%.
- 26. Las isoflavonas alfa cristalinas de conformidad con la reivindicación 25, caracterizadas porque la forma alfa cristalina está sustancialmente pura.
- 27. Un producto alimenticio o preparación farmacéutica, caracterizada porque comprende una o más isoflavonas altamente purificadas.
- 28. El producto alimenticio o preparación farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque las isoflavonas altamente purificadas están en la forma alfa cristalina.
- 29. Un método para la manufactura de un producto alimenticio o preparación farmacéutica, caracterizada porque incluye el paso de poner una forma alfa cristalina de las isoflavonas en mezcla con uno o más ingredientes en el producto alimenticio o preparación farmacéutica, donde la forma alfa cristalina es sustancialmente incolora, inodora y virtualmente sin sabor cuando se formula en el producto alimenticio o preparación farmacéutica.
- 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque las isoflavonas alfa cristalinas son trituradas o pulverizadas antes de ser formuladas en el producto alimenticio o preparación farmacéutica.
- 31. Una forma alfa cristalina de isoflavonas, caracterizada porque la forma cristalina tiene un difractograma de rayos X de polvo con las siguientes señales de reflexión (2 theta) de intensidad alta y media 2 ? (2 theta) 7 . 0 9 . 9 15 . . 8 22 . 7 23 . 0 23 . 9 26 . 3 26 . 9
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