MXPA01013435A

MXPA01013435A - Derivados de naftiridina, procesos para su preparacion, su uso y composiciones farmaceuticas que los comprenden.

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Publication number: MXPA01013435A
Application number: MXPA01013435A
Authority: MX
Inventors: Thomas R Gadek
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 1999-07-02
Filing date: 2000-06-26
Publication date: 2002-07-22
Also published as: HK1050003B; TR200103856T2; EP1065207A1; NZ516058A; EA200200122A1; YU92201A; HRP20010946A2; DE60022890D1; HK1050003A1; JP2003503496A; NO20016404D0; NO20016404L; CN1372559A; ES2250157T3; KR20020015996A; IL147248A0; EP1210348A1; EP1210348B9; UA73133C2; HUP0203539A3

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I), en los cuales, B, G, Z, X, Y, r, s y t, tienen los significados indicados en las reivindicaciones, sus sales fisiologicamente tolerables y/o sus profarmacos. Los compuestos de la formula (I) son compuestos farmacologicamente activos valiosos. Son antagonistas del receptor de vitronectina e inhibidores de la adhesion celular y son adecuados para terapia y profilaxis de enfermedades las cuales se basan en la interaccion entre los receptores de vitronectina y sus ligandos en procesos de interaccion celula-celula o celula-matriz, o los cuales se pueden prevenir, aliviar o curar influenciando tales alteraciones. Por ejemplo, pueden ser aplicados para inhibir la resorcion osea por osteoclastos y ademas para tratar y prevenir la osteoporosis, o para inhibir la angiogenesis no deseada o proliferacion de celulas de la musculatura vascular suave. La invencion ademas se refiere a procesos para la preparacion de compuestos de formula (I), su uso, en particular como ingredientes en farmaceuticos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.

Description

DERIVADOS DE NAFTIRIDINA, PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN, SU USO Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS COMPRENDEN La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en la cual B, G, X, Y, Z, r, s y t tienen los significados indicados abajo, sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos. Los compuestos de la fórmula I son valiosos compuestos" farmacológicamente activos. Son antagonistas receptores de vitronectina e inhibidores de células de adhesión y son adecuados para la terapia y profilaxis de enfermedades las cuales se basan en la interacción entre receptores de vitronectina y sus ligandos en los procesos de interacción célula-célula o célula-matriz o los cuales pueden ser prevenidos, aliviados o curados influenciando tales interacciones. Por ejemplo, pueden ser aplicados para inhibir REF: 134856 la resorción ósea por osteoclastos y así para tratar y prevenir la osteoporosis, o para inhibir la agiogénesis indeseada o proliferación de células de la musculatura vascular suave. La invención además se refiere a los procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I, su uso, en particular como ingredientes activos en farmacéuticos, y composiciones farmacéuticas que los comprenden. Los huesos humanos están sujetos a unos procesos de renovación dinámica constantes que comprenden resorción ósea y formación del hueso. Estos procesos están controlados por tipos de células especializadas para estos propósitos. La resorción ósea se basa .en la destrucción de la matriz ósea por osteoclastos. La mayoría de las alteraciones del hueso se basan en un equilibrio alterado entre la formación del hueso y la resorción ósea. La osteoporosis es un padecimiento caracterizado por masa ósea baja -y fragilidad ósea incrementada, resultando en un incremento del riesgo de fracturas. Resulta de una deficiencia en la formación de hueso nuevo contra la resorción ósea durante los procesos de renovación actuales. El tratamiento de osteoporosis convencional incluye, por ejemplo, la administración de biofosfonatos, estrógenos, estrógeno/progesterona (terapia de reemplazo de hormona o HRT) , agonistas estrógeno/antagonistas (moduladores receptores de estrógeno selectivo o SERMs) , calcitonina, análogos de vitamina D, hormona paratiroides, secretagogos de la hormona de crecimiento, o fluoruro de sodio (Jardine et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 31 (1996) 211) . Los osteoclastos activados son células polinucleares que tienen un diámetro de hasta 400 µm, los cuales remueven la matriz ósea. Los osteoclastos activados llegan a estar unidos a la superficie de la matriz ósea y secretan enzimas protéolicas y ácidos en la así llamada "zona obturante", la región entre su membrana celular y la matriz ósea. El medio ambiente acídico y la proteasa causa la destrucción del hueso. Los compuestos de la fórmula I inhiben la resorción ósea por los osteoclastos. Los estudios han mostrado que la unión de osteoclastos a los huesos está controlada por receptores de integrina en la superficie celular de los osteoclastos . Las integrinas son una superfamilia de receptores los cuales incluyen, inter alia, el receptor anbß3 de fibrinógeno en las plaquetas de la sangre y el receptor avß3 de vitronectina. El receptor avß3 de vitronectina es una membrana de glicoproteína la cual es expresada en la superficie celular de un número de células tales como células endoteliales, células de la musculatura vascular suave, osteoclastos y células de tumor. El receptor avß3 de vitronectina, el cual es expresado en la membrana de osteoclasto, controla los procesos de unión de los huesos y resorción ósea y así contribuye a la osteoporosis. El avß3 en este caso, se enlaza a las proteínas de la matriz ósea tal como la osteopontina, la sialoproteína ósea y la trombospontina las cuales contienen el motivo tripéptido Arg-Gly-Asp (o RGD) . Horton y colaboradores describen los péptidos RGD y un anticuerpo receptor anti-vitronectina (23C6) los cuales inhiben la destrucción del diente por osteoclastos y la migración de osteoclastos (Horton et al., Exp. Cell. Res. 195 (1991) 368). En J. Cell Biol. 111 (1990) 1713 Sato et al. describe equistatina, un péptido RGD de veneno de serpiente, como un inhibidor potente de la resorción ósea en un cultivo de tejido y como un inhibidor de adhesión de osteoclasto a los huesos. Fisher et al. (Endocrinology 132 (1993) 1411) y Ya amoto et al. (Endocrinology 139 (1998) 1411) son capaces de mostrar en la rata, que la equistatina también inhibe la resorción ósea in vivo. , Además se muestra que la vitronectina avß3 en células humanas de la musculatura vascular suave de la aorta, estimula la migración de estas células en la neointima, la cual finalmente conduce a la arteriosclerosis y restenosis después de la angioplastía (Bro et al., Cardiovascular Res. 28 (1994) 1815) . Yue et al. (Pharmacology Reviews and Communications 10 (1998) 9) muestra la inhibición de la formación de neointima usando un antagonista avß3. Brooks et al. (Cell 79 (1994) 1157) muestra que los anticuerpos contra avß- o antagonistas avß3, pueden causar una reducción de tumores por inducción de la apoptosis de las células de bazos sanguíneos durante la angiogénesis. El receptor vß3 de vitronectina también está involucrado en el progreso de una variedad de otros tipos de cáncer, y es sobreexpresado en células de melanoma maligno (Engleman et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 31 (1996) 191). La capacidad de invasión del melanoma correlacionada con esta sobreexpresión (Stracke et al., Encylopedia of Cáncer, volumen III, 1855, Academic Press, 1997; Hillis et al., Clinical Science 91 (1996) 639). Carrón et al. (Cáncer Res. 58 (1998) 1930), describe la inhibición del crecimiento del tumor y la inhibición de hipercalcemia de malignidad usando un antagonista avß3.

Friedlander et al. (Science 270 (1995) 1500) describe anticuerpos anti-avß3 o antagonistas avß3, los cuales inhiben los procesos de angiogénesis inducidos por bFGF, en el ojo de rata, una propiedad la cual puede se usada terapéuticamente en el tratamiento de retinopatías y en el tratamiento de psoriasis. Storgad et al. (J. Clin. Invest. 103 (1999) 47) describe es uso de antagonistas avß3 en el tratamiento de padecimientos artríticos . La influencia del receptor de vitronectina o de las interacciones en las cuales está involucrado, así ofrece la posibilidad de influenciar diferentes estados de padecimientos para cuya terapia y profilaxis continúa por ser una necesidad de ingredientes farmacéuticamente activos. La EP-A-528586 y la EP-A-528587 describen derivados de fenilalanina aminoalquilo-substituído o heterociclilo-substituídos, y la WO-A-95/327 10 describe derivados de arilo como inhibidores de resorción ósea por osteoclastos. En la WO-A-95/28426 los péptidos RGD son descritos como inhibidores de la resorción ósea, angiogénesis y restenosis. En la Solicitud de Patente Internacional PCT/EP98/08051 describe derivados de éster carbámico, y la Solicitud de Patente Internacional PCT/EP99/00242 describe sulfinamidas las cuales son antagonistas receptores de vitronectina. Además los antagonistas receptores de vitronectina son descritos en WO-A-98/08840 y WO-A-98/18461. Los derivados de purina substituidos como inhibidores de resorción ósea se describen en la EP-A-853084. Investigaciones adicionales muestran que los compuestos de la fórmula I son particularmente inhibidores fuertes del receptor de vitronectina y de la resorción ósea por osteoclastos. La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en la cual G es un residuo de la fórmula II - ( CRXR2 ) n-A- ( CRXR2 ) m- ( CRXR3 ) i- ( CRXR2 ) q-R4 11 A es un enlace directo, -(C(O)NR5-, -NR5C(0)-, -C(O)-, -NR5-, -O-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, alquinediilo(C2-C4) , alquenediilo (C2-C4) , arileno (C5-C?4) donde en el residuo arileno uno, dos, tres, cuatro o cinco anillo de átomos de carbono pueden ser reemplazados por heteroátomos de las series que consisten de nitrógeno oxigeno y azufre, o un residuo divalente de un anillo de 3 elementos a 7 elementos saturados o insaturados, los cuales pueden contener uno o dos anillos de heteroátomos de las series que consisten de nitrógeno, azufre u oxigeno y los cuales pueden ser monosubstituídos o disubstituídos por residuos de las series que consisten de = 0, = S y R3; B es alquilo (Ci-Ciß) , cicloalquilo (C3-C?4) , cicloalquil (C3-C?4) -alquilo (C?-C8) , arilo (C5-C14) , aril (C5-C14) -alquilo (C?-C8) , heteroarilo (C5-C14) , heteroaril (C5-C14) -alquilo (Ci-Cß) , flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C?-C6) , alcoxi (CL-C6) -alquilo (C?-C6) , alcoxicarbonilo (Ci-Cß) , alquilcarbonilo (C?-C6) , arilcarbonilo (C5-C14) , alquilaminocarbonilo (C?-C6) , alcoxi-(C?-C6) -alcoxi (C?-C6) , aril (C5-C14) -alquilcarbonilo (Ci-Cs) , alcanoilamino (C?-C6) , alquilsulfonilamino (Ci-Cß) , arilsulfonilamino (C4-C14) , alquilamino (C?-C6) , di (alquil (C?-C6) amino, alquilsulfonilo (Ci-Ce), aminosulfonilo, arilsulfonilo (C5-C14) , aril (C5-C14) -alquilsulfonilo (Ci-Cß) , arilo (C5-C14) o heteroarilo (C5-C14) , donde todos los residuos B son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; X es hidrógeno, NR6R6', flúor, cloro, bromo, 0RD, SR6, hidroxi (C?-C6) -alquil-NH, (hidroxi (C?-C6) -alquil) 2N-, amino (C?-C6) -alquil-NH-, (amino (Ci-Cß) -alquil) 2N-, hidroxi (C?-C6) -alquil-O, hidroxi (C?-C6) -alquil-S- o -NH-C(0)-R6; Y es R6, flúor, cloro, bromo, ciano, NR6R6', OR6, SR6 o hidroxi (Ci-Cß) -alquil-NH; Z es N o CH; R1 y R2 son hidrógeno, flúor, cloro, ciano, nitro, alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-C?4) , cicloalquil (C3-C?4) alquilo (Ci-Ca) , arilo (C5-C14) , aril (C5-C14) -alquilo (C?-C8) , heteroarilo (C5-C14) , heteroaril (C5-C14) -alquilo (C?-C8) , R6-0-R7, R6-S(0)p-R7, R6S(0)2NHR7, R6OC(0)NHR7 o R6R6'N-R7, donde todos los residuos R1 y R2 son independientemente entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R3 es hidrógeno, flúor, cloro, ciano, nitro, alquilo (Ci-Cia) , cicloalquilo (C3-C14) , - cicloalquil (C3-C14) -alquilo (C?-C8) , arilo (C5-C14) , aril (C5-C14) -alquilo (C?-C8) , heteroarilo (C5-C14) , heteroaril (C5-C14) -alquilo (C?-C8) , R6-0-R7, R6R6'N-R7, R6C(0)-0-R7, R6C(0)R7, R6OC(0)R7, R6N (R6' ) C (O) OR7, R°S(0)pN(Ro)R'f R6OC(0)N(R5)R7, R6C(0)N(R5)R7, RbN(R6 )C(0)N(R5)R7( R°N(R6 )S(0)PN(R5)R7 R6S(0)pR7, R6SC(0)N(R5)R7, R6N(R6')C(0)R7 o R6N (R6' ) S (O) PR7, donde alquilo puede ser mono-insaturado o poli-insaturado y donde alquilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo pueden ser onosubstituídos o polisubstituídos por R°, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, R6R6'NR7, nitro, Rd0C(0)R~, R6C(0)R7, R6N(R6')C(0)R7, R6N (R6' ) S (O) PR7 o R6-0-R7, y donde todos los residuos R3 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; B.4 es -C(0)R8, -C(S)R8, -S(0)pR8, -P(0)R8R8' o un residuo de heterociclo saturado o insaturado de 4 elementos a 8 elementos el cual contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de las series que consisten de nitrógeno, oxigeno u azufre; R5 es hidrógeno, alquilo (Ci-Cio) , cicloalquilo (C3-Cu) , cicloalquil (C3-C14) -alquilo (Ci-Ce) , arilo (C5-C14) o aril (C5-C14) -alquilo (C?-C8) , donde todos los residuos R5 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R6 y R6' son hidrógeno, alquilo (C?-C?8) , cicloalquilo (C3-Cu) , cicloalquil (C3-C14) -alquilo (C?-C8) , arilo (C5-C14) , aril (Cs-C?4) -alquilo (C?-C8) , heteroarilo (C5-C14) o heteroaril (C5-C14) -alquilo (Ci-Cs) donde arilo, heteroarilo, cicloaquilo y alquilo pueden ser substituidos una, dos o tres veces por substituyentes idénticos o diferentes de las series que consisten de flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo (C?-Cd) , alcoxi (C?-C6) -alquilo (Ci-Cß) , alcoxicarbonilo (C?-C6) , alquilcarbonilo (Ci-Cß) , alquilaminocarbonilo (Ci-Cß) , alcoxi (C?-C6) -alcoxi (C?-C6) , arilcarbonilo (C5-C14) , aril (C5-C14) -alquilcarbonilo (C?-C8) , alcanoilamino (C?-C6) , arilsulfonilamino (C5-C14) , alquilsulfonilamino (Ci-Ce) , alquilamino (d-Cß) , di (alquil (C?~ Ce)) amino, alquilsulfonilo (C?-C6) , alquilaminosulfonilo (C?-C6) , arilaminosulfonilo (C5-C14) , aril (C5-C14) -alquilaminosulfonilo (C?-C8) , arilsulfonilo (C5-C14) , aril(Cs~ C14) -alquilsulfonilo (Ci-C8) , arilo (C5-C14) y heteroarilo (Cs~ C14) , y donde todos los residuos R6 y R6' son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R7 es alcanediilo (C1-C4) o un enlace directo, donde todos los residuos R' son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R8 y R8' son hidroxi, alcoxi (C?-C8) , aril (C5-C14) -alcoxi (Ci-Cß) , ariloxi (C5-C14) , alquilcarboniloxi (C?-C8) -alcoxi (C1-C4) , aril (C5-C14) -alquilcarboniloxi (C?-C8) -alcoxi (Ci-C8) , NR6R6', di (alquil (C?-C8) ) amino) carbonilmetiloxi, (di-(aril (C5-C14) -alquil (C?-C8) ) -amino) carbonilmetoxi, arilamino (C5-C14) , el residuo de un aminoácido, N- (alquil (d.-C4) ) -piperidin-4-iloxi, 2-metilsulfoniletoxi, 1, 3-tiazol-2-ilmetiloxi, 3-piridilmetiloxi, 2 (di- (alquil (C1-C4) ) amino) -etoxi o el residuo Q" (CH3) 3N+-CH2-CH2-0- en la cual Q" es un anión tolerable fisiológicamente, donde todos los residuos R8 y R8' son independientes de algún otro y pueden ser idénticos o diferentes; n es cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco; m es cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco; i es cero o uno; q es cero, uno o dos; r es cero, uno o dos; s es cero, uno, dos o tres; t es cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho; p es cero, uno o dos, donde todos los números p son independientes entre sí y puede ser idénticos o diferentes; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos; donde, en lugar de la estructura de purina mostrada en la fórmula I, también puede estar presente una estructura de 3-desazapurina, una estructura de 7-desazapurina o una estructura de 7-desaza-8-azapurina. Todos los residuos y números (o índices) los cuales pueden ocurrir varias veces en los compuestos de la fórmula I, por ejemplo los residuos B, R1, R2, R3, R5, R6, R6', R7 o los números p pero también todos los otros residuos y números a los cuales esto aplica, pueden independientemente cada uno de algún otro tener los significados indicados. Pueden ser todos idénticos o diferentes. Asimismo, los heteroátomos en anillos heterocíclicos o substituyentes en residuos los cuales pueden estar presentes varias veces, pueden en cada caso independientemente entre sí, tener los significados indicados y pueden ser todos idénticos o diferentes. Los residuos de alquilo pueden ser cadenas lineales o ramificadas y pueden ser saturadas o monoinsaturadas o poliinsaturadas. Esto también aplica si llevan substituyentes u ocurre como substituyentes en otros residuos, por ejemplo en residuos alcoxi, residuos alcoxicarbonilo o residuos arilalquilo. Los residuos alquilo substituidos pueden ser substituidos en cualquier posición adecuada. Los ejemplos de residuos de alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo y octadecilo, los n-isómeros de todos estos residuos, isopropilo, isobutilo, isopentilo, neopentilo, isohexilo, isodecilo, 3-metilpentilo, 2, 3, 4-trimetilhexilo, sec-butilo, ter-butilo, o ter-pentilo. Un grupo preferido de residuos de alquilo se forman por residuos de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo. Los residuos de alquilo insaturado pueden contener uno o más, por ejemplo uno, dos o tres, enlaces dobles y/o enlaces triples. Por supuesto, un residuo de alquilo insaturado tiene al menos dos átomos de carbono. Los ejemplos de residuos de alquilo insaturado son residuos de alquenilo tales como vinilo, 1-propenilo, alilo, butenilo o 3-metil-2-butenilo, o residuos de alquinilo tales como etinilo, 1-propinilo o propargilo. Los residuos de alquilo pueden también ser insaturados cuando son substituidos. Preferiblemente un residuo alquilo insaturado es monoinsaturado y contiene un enlace doble o enlace triple. Las declaraciones anteriores relacionadas a residuos alquilo, aplican correspondientemente a residuos de alquilo a residuos divalentes como residuos de alcanediilo, residuos de alquenediilo, residuos de alquinediilo, residuos de alquileno, residuos de alquenileno, residuos de alquinileno. Así, los residuos de alcanediilo, residuos de alquenediilo y residuos de alquinediilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Los enlaces por los cuales los residuos divalentes se conectan a sus grupos cercanos pueden estar localizados en cualquier posición deseable. Los ejemplos de residuos de alcanediilo y residuos de alquileno son metileno (-CH2-) , metil-metileno (1, 1-etanediilo) (-C (CH3) H-) , dimetil-metileno (2, 2-propanediilo) (-C(CH3)2-), 1,2 etileno (-CH2-CH2-) , 1,3-propileno (-CH2-CH2-CH2-) o 1,4-butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-) . Los ejemplos de residuos de alquenileno son vinileno o propenileno, los ejemplos de residuos de alquinileno son etinileno o propinileno. Los residuos de cicloalquilo pueden ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, es decir, pueden ser residuos monocicloalquilo, residuos bicicloalquilo y residuos tricicloalquilo, proporcionados por tener un número adecuado de átomos de carbono y los hidrocarburos principales son estables. Un residuo cicloalquilo bicíclico o tricíclico tiene al menos 4 átomos de carbono. Preferiblemente un residuo cicloalquilo bicíclico o tricíclico tiene al menos 5 átomos de carbono, más preferiblemente - al menos 6 átomos de carbono, y hasta el número de átomos de carbono específicos en la definición respectiva. Así, el cicloalquilo (C3-C3.4) comprende pero no se limita a, por ejemplo, monocicloalquilo (C3-C14) , bicicloalquilo (C6-C14) y tricicloalquilo (C6-C14) , y cicloalquilo (C3-C?2) comprende pero no se limita a, por ejemplo, monocicloalquilo (C3-C?2) , bicicloalquilo (C6-C12) y tricicloalquilo (Ce-C?2) .

Los residuos de monocicloalquilo son, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo o cicloteradecilo los cuales puede ser substituidos por, por ejemplo, alquilo (C1-C4) . Los ejemplo de residuos de cicloalquilo substituido los cuales pueden ser mencionados son 4-metilciclohexilo y 2,3-dimetilciclopentilo . Los residuos bicicloalquilo y residuos tricicloalquilo pueden del mismo modo, ser insubstituídos o substituidos en cualquier posición adecuada, por ejemplo por uno o más grupos oxo yo uno o más grupos alquilo (C1-C4) idénticos o diferentes, por ejemplo grupos metilo o isopropilo, preferiblemente grupos metilo. El enlace por el cual el residuo bicíclico o tricíclico está unido, puede estar localizado en cualquier posición deseada en la molécula; el residuo puede ser así enlazado vía un átomo de cabecera de puente o un átomo en un puente. El enlace vía el cual el residuo es enlazado puede también estar localizado en cualquier posición estereoquímica deseado, por ejemplo en una exo-posición o una endo-posición. Los ejemplos de estructuras principales de sistemas de anillos bicíclicos son norbornato (= biciclo [2.2.1] heptano) , biciclo [2.2.2.] octano y biciclo [3.2.1] octano. Un ejemplo de un sistema substituido por un grupo oxo es canfor (= 1, 7, 7-trimetil-2-oxobiciclo [2.2.1] heptano. Los ejemplo de estructuras principales del sistema triciclo son twistano (= triciclo [4.4.4.43'8] decano, adamantano (= triciclo [3.3.1.13'7] decano) , ñoradamantaño (= triciclo [3.3.1. O3'7] nonano) , triciclo [2.2.1. O2'6 [heptano, triciclo [5.3.2. O4'9] dodecano, triciclo [5.4.0. O2'9] undecano o triciclo [5.5.1.03'11] tridecano. Un residuo derivado de adamantano puede ser 1-adamantilo o 2-adamantilo. Arilo (C5-C14) incluye los residuo arilo (C5-C14) heterocíclico (= residuos de heteroarilo (C5-C14) ) en el cual uno o más de los 3 a 14 anillos de átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos tal como nitrógeno, oxigeno o azufre, y los residuos arilo (C6-C?4) carboxílico. Los ejemplos de residuos arilo (C6-C14) carboxílico son fenilo, naftilo tal como 1-naftilo o 2 naftilo, bifenilo tal como 2-difenilo, 3-bifenilo o 4-bifenilo, antrilo o fluorenilo, donde los residuos arilo (C6-Ci2) , en particular 1-naftilo, 2-naftilo y fenilo, son preferidos. Si no se declara de otro modo, los residuos arilo, en particular los residuos fenilo, pueden ser insubstituídos o substituidos por uno o más, preferiblemente uno, dos o tres, substituyentes idénticos o diferentes. En particular los residuos arilo substituyentes pueden ser substituidos por residuos idénticos o diferentes délas series que consisten de alquilo (Ci-Cß) , en particular alquilo (C?-C4) , alcoxi (Ci-Cs) , en particular alcoxi (C1-C4) , flúor, cloro y bromo, nitro, amino, alquilamino (C1-C4) , di (alquil (d-C4) ) amino, trifluorometilo, hidroxi, metilendioxi, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4) , denlo, fenoxi, bencilo, benciloxi, tetrazolilo, (R90) 2P (O) y (R90)2P(0) -O- donde R9 es hidrógeno, alquilo (C1-C10) , arilo (C6-C14) o aril (Ce-C?4) -alquilo (C?-C8) . En general, únicamente hasta dos grupos pueden estar presentes en los compuestos de la fórmula I, y similarmente todos los otro grupos, substituyentes o heteroátomos mencionados en la definición de los compuestos de la fórmula I, pueden únicamente estar presentes en los compuestos de la fórmula I en tales posiciones y en tale números y en tales combinaciones, que la molécula resultante es estable y no exhibe características que no se deseen para el uso propuesto. En los residuos fenilo monosubstituídos el substituyente puede estar localizado en la posición 2, la posición 3 o la posición 4, la posición 3 y la posición 4 son preferidas. Si el fenilo es disubstituído, los substituyentes pueden estar en las posiciones 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4, o posición 3,5. Preferiblemente en los residuos fenilo disubstituído los dos substituyentes están arreglados en la posición 3,4 con relación al sitio de enlace. En las residuos fenilo substituidos, los substituyentes pueden estar en la posición 2,3,4, posición 2,3,5, posición 2,3,6, posición 2,4,5, posición 2,4,6, o posición 3,4 5. Similarmente las residuos de naftilo y otros residuos de arilo pueden estar substituidos en cualquier posición deseada, por ejemplo un residuo 1-naftilo en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8, un residuo 2-naftilo en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 y 8. Los sistemas carboxílicos cerca de grupos arilo (C5-C14) pueden también ser monocíclicos o policíclicos, por ejemplo sistemas de anillos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos en el cual los -átomos de carbono de 1, 2, 3, 4 o 5 anillos son reemplazados por heteroátomos, en particular por heteroátomos idénticos o diferentes de las series que consisten de nitrógeno, oxigeno y azufre. Los ejemplos de grupos arilo (C5-C14) heterocíclicos y grupos heteroarilo (Cs-C? ) y piridilo como 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-piridilo, como pirrolilo, 2-pirrolilo, y 3-pirrolilo, como furilo 2-furilo y 3 furilo, como tienilo 2-tienilo y 3 tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, ftalazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolilo, cinnolinilo, ß-carbolinilo, o derivados benzofusionado, ciclopenta-fusionado, ciclohexa-fusionado o ciclohepta-fusionado de estos residuos. El sistema heterocíclico puede estar substituido en cualquier posición adecuada por los substituyentes enlistados abajo con respecto a los sistemas arilo carbocíclico. En las series de estos grupos heteroarilo, se prefieren los sistemas de anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos los cuales tienen heteroátomos de 1, 2 o 3 anillos, en particular heteroátomos de 1 o 2 anillos, de las series que consisten de nitrógeno, oxigeno y azufre y los cuales pueden estar insubstituídos o substituidos por 1, 2 o 3 substituyentes de las series que consisten de alquilo (Ci-Ce) , alcoxi (C?-C3) , flúor, cloro, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, alcoxicarbonilo (C1-C4) , fenilo, fenoxi, benzolilo y bencilo. Particularmente preferidos aquí son los sistemas de anillos de 5 a 10 elementos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen 1, 2 o 3 heteroátomos, en particular que tienen heteroátomos de 1 o 2 anillos, de las series que consisten de nitrógeno, oxigeno y azufre los cuales pueden ser substituidos por 1 a 2 substituyentes de las series que consisten de alquilo (O.-C4) , alcoxi (C1-C4) , fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi. Más particularmente preferidos son los grupos heteroarilo monocíclicos de 5 a 6 elementos y grupos heteroarilo bicíclicos de 9 elementos o 10 elementos que contienen heteroátomos de 1 o 2, en particular 1, anillo de las series que consisten de nitrógeno, oxigeno y azufre los cuales son insubstituídos o substituidos como se describió anteriormente. Las declaraciones anteriores que se refieren a residuos arilo, aplican de manera correspondiente a residuos arileno divalentes que incluye residuos heteroarileno. Los residuos arileno pueden estar enlazados a su grupos cercanos vía cualquier posición adecuada deseada. Si un residuo arileno es derivado de un anillo de benceno el residuo puede ser 1, 2-fenileno, 1, 3-fenileno o 1, 4-fenileno, los dos residuos finales son preferidos y es especialmente preferido 1, 4-fenileno. Si un residuo arileno o heteroarileno es derivado de un anillo de piridina, los vía enlaces, vía los cuales son conectados, pueden estar en la posición 1,2, posición 1,3, o posición 1,4 con respecto a cada uno de los otros y en cualquier posición deseada con respecto al anillo del átomo de nitrógeno. Así, un residuo de piridindiilo puede ser, por ejemplo, 2, 3-piridinediilo, 2, 4-piridinediilo, 2,5-piridinediilo, 2, 6-piridinediilo o 3, 5-piridineiilo . Las declaraciones que se relacionan a residuos arilo también aplican de manera correspondiente a la porción de arilo en grupos similares, por ejemplo, aril-alquilo. Los ejemplos de residuos arilo-alquilo los cuales pueden también llevar en la porción de arilo el listado de substituyentes abajo, son bencilo, 1-feniletilo o 2-feniletilo. El anillo tetrahidro [1, 8] naftiridina descrito en la fórmula I puede ser enlazado a la posición 4 del anillo de 6 elementos que contiene el grupo Z vía cualquiera de las tres posiciones en el anillo aromático, es decir, puede ser un residuo 5, 6, 7, 8-tetrahidro [1, 8] naftiridin-2-ilo, un residuo 5, 6, 1 , 8-tetrahidro [1, 8] naftiridin-3-ilo o un residuo 5,6,7,8-tetrahidro [1, 8] naftiridin-4-ilo. Preferiblemente es un residuo 5, 6, 7, 8-terahidro [1, 8] naftiridin-2-ilo o un residuo 5,6,7, 8-tetrahidro [1, 8] naftiridin-3-ilo, preferiblemente particularmente un residuo 5, 6, 7, 8-tetrahidro [1, 8] naftiridin-2-ilo. Los ejemplos de anillos saturados o insaturados, en particular anillos saturados o insaturados de 3 elementos a 7 elementos los cuales pueden contener uno o dos heteroátomos tales como nitrógeno, azufre u oxigeno y los cuales pueden opcionalmente ser monosubstituídos o disubstituídos por residuos de las series que consisten de =0, =S y R", son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciciohexano, cicioheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, tetrahidrofurano, 1, 4-dioxaziclohexano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, 1, 3-dioxolano, 1,2-ditiolano, 2, 3-dihidrofurano, 2, 5-dihidrofurano, tetrahidrofurano, 2, 3-dihidrotiofen, 2, 5-dihidrotiofen, 2-imidazolina, 3-imidazolina, 4-imidazolina, 2-oxazolina, 3-oxazolina, 4-oxazolina, 2-tiazolina, 3-tiazolina, 4-tiazolina, tiazolidina, 2H-tiapirano, 2H-pirano, 4H-pirano. El residuo de un aminoácido que representa R8 o R8", es obtenido del aminoácido correspondiente, como es usual en la química del péptido, por remoción formal de átomos de hidrógeno de un grupo amino. Este grupo amino es entonces unido en el modo péptido a través en un enlace amida al grupo C(O) en el grupo R8-C(0)-, al grupo CS en el grupo R8CS-, etc. El aminoácido del cual R8 o R8' pueden derivarse, puede ser un aminoácido natural o no natural y puede estar presente en cualquier forma estereoquímica, por ejemplo en la forma D, la forma L o en la forma de una mezcla de estereoisómero, por ejemplo en la forma de un racemato. Los aminoácidos preferidos son a-aminoácidos y ß-aminoácidos, los a-aminoácido son particularmente preferidos. Los aminoácido adecuados los cuales pueden ser mencionados incluye, pero no se limitan a, Aad, Abu, ?Abu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, ßAib, Ala, ßAla, ?Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys) 2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg,hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, Hser, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, lie, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, ßLys, ?Lys, Met, Mim, Min, nArg, NIe, Nva, Oly, Orn, pan, Pee, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, ?Pro, Pse, Pya, Pyr,Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, ßThi, Thr, Thy, thx, Tía, Tie, tly, trp, Trta, Tyr, Val, ter-butilglicina (Tbg) , neopentilglicina (Npg) , ciclohexilglicina (Chg) , ciclohexilanina (Cha) , 2-tienilanina (Thia) , ácido 2, 2-difenilaminoacético, ácido 2- (p-tolil) -2-fenilaminoacético, ácido 2- (p-clorofenil) aminoacético (cotéjese, Houben-Weyl, Methoden der organischem CEIME [Methods of Organic Chemistry], Volumen 15/1 y 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) . Grupos funcionales en aminoácidos pueden estar presentes en forma protegida o pueden ser derivatizados. Por ejemplo, un grupo de ácido carboxílico presente en un aminoácido puede también estar presente en la forma de un éster o amida tal como, por ejemplo metiléster, etiléster, n-propiléster, isopropiléster, isobutiléster, ter-butiléster, benciléster, amida insubstituído, metilamida, etilamida, ?-amino-alquilamida (C2-C8) o semicarbazida. Los Ejemplos de grupos protectores tal como, por ejemplo, grupos protectores uretano, grupos protectores carboxilo y grupos protectores de cadenas laterales son Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Mes, Moc, Z (N02) , Z (Haln) , Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, ter-butilo, OBzl, ONbzl, OMbzi, Bzl, Mob, Pie, Trt. Los átomos de carbono activo ópticos presentes en los compuestos de la fórmula I pueden independientemente entre sí, tener configuración R o configuración S. Los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes en la forma de enantiómeros puros o diastereómeros puros o en la forma de mezclas de enantiómeros, por ejemplo en la forma de racematos, o de mezclas de diastereómeros. La presente invención se refiere a ambos enantiómeros puros y mezclas de enantiómeros así como diastereómeros puros y mezclas de diastereómeros. La invención comprende mezclas de dos o más que dos estereoisómeros de la fórmula I, y comprende todas las relaciones de estereoisómeros en las mezclas. Los compuestos de la fórmula I que contiene unidades estructurales respectivas también pueden estar presentes como isómeros E o isómeros Z (o isómeros trans o isómeros cis) . La invención se refiere a ambos, isómeros E puros, isómeros Z puros, isómeros cis puros, isómeros trans puros y a mezclas E/Z y mezclas cis/trans en todas las relaciones. La invención también comprende todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I. Los diastereómeros, que incluyen el isómero E/Z, pueden ser separados en los isómeros individuales, por ejemplo, por cromatografía. Los racematos puede ser separados en los dos enantiómeros por método usuales, por ejemplo, por cromatografía en fases quirales o por resolución, por ejemplo por cristalización de sales diastereoméricas obtenidas con ácidos o bases ópticamente activas. Los compuestos estereoquí icamente uniformes de la fórmula I también pueden ser obtenidos por materiales iniciadores uniformes empleados esteroquímicamente o por reacciones esteroselectivas usadas. Las sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula I son sales no tóxicas que son aceptables fisiológicamente, en particular sales utilizables farmacéuticamente. Dichas sales de los compuestos de la fórmula I que contiene grupos acídicos, por ejemplo carboxilo, son, por ejemplo, sales de metal álcali o sales de metal alcalino terreo tal como, por ejemplo, sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio y sales de calcio, y también sales con iones de amonio cuaternario fisiológicamente tolerables y sales de adición acida con amonio y aminas orgánicas fisiológicamente tolerables tal como, por ejemplo, trietilamina, etanolamina o tris- (2-hidroxietil) amina. Grupos básicos en los compuestos de la fórmula I pueden formar sales de adición acida, por ejemplo con ácidos orgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o con ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos sulfónicos tal como ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico. Los compuestos de la fórmula I los cuales simultáneamente contiene un grupo básico y un grupo acídico, por ejemplo un grupo carboxilo en adición a átomos de nitrógeno básicos, puede estar presente como zwiteriones (o betaínas o sales inertes) las cuales pueden estar por lo tanto incluidas por la presente invención.

El anión Q" fisiológicamente tolerable, el cual es contenido en los compuestos de la fórmula I en tal caso R o R8' es el residuo 2-trimetilamino-etoxi es, es particular un anión monovalente o un equivalente de un anión polivalente de un aceptable fisiológicamente no tóxico, en particular también ácido inorgánico u orgánico, utilizable farmacéuticamente, por ejemplo el anión o un anión equivalente de uno de los ácidos antes mencionados adecuados para la formación de sales de adición acida. Q" puede ser así, por ejemplo, uno de los aniones (o un anión equivalente) del grupo que comprende cloruro, sulfato, fosfato, acetato, citrato, benzoato, maleato, fumarato, tartrato, metansulfonato y p-toluensulfonato. Las sales de los compuestos de la fórmula I pueden ser obtenidas por métodos conocidos usuales para aquellas personas expertas en la técnica, por -ejemplo por combinación de un compuesto de la fórmula I con un ácido o base orgánico o inorgánico en un solvente o diluyente, o de otras sales por intercambio catiónico o intercambio aniónico. Un tema de la presente invención son también todas las sales de los compuestos de la fórmula I las cuales, debido a su baja tolerabilidad fisiológica, no son adecuadas directamente para uso en farmacéuticos pero son adecuadas, por ejemplo, como intermediarias para llevar a cabo modificaciones químicas adicionales de los compuestos de la fórmula I o como materiales iniciadores de la preparación de sales fisiológicamente tolerables. La presente invención sin embargo incluye todos los solvatos de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes, y también derivados de los compuestos de la fórmula I similar a esteres, profármacos y otros derivados fisiológicamente tolerables, así como metabolitos activos de los compuestos de la fórmula I. La invención se refiere en particular a profármacos de los compuestos de la fórmula I los cuales pueden ser convertidos en compuestos de la fórmula I bajo condiciones fisiológicas. Los profármacos adecuados para los compuestos de la fórmula I que tienen propiedades las cuales son mejoradas en una manera deseable, son conocidos por aquellas personas expertas en la técnica. La información más detallada se refiere a profármacos y su preparación se encuentra, por ejemplo, en Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; o H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; las cuales todas se incorporan aquí por referencia. Los profármacos adecuados para los compuestos de la fórmula I son especialmente profármacos de éster y profármacos de amina de grupos de ácido carboxílico, en particular de un grupo COOH que representa R4, por ejemplo alquiléster y también grupos acilo y profármacos de carbamato de grupos que contienen nitrógeno acilable tal como grupos amino o el grupo tetrahidronaftiridina. En los profármacos acilo o profármacos de carbamato, uno o más, por ejemplo uno o dos, átomos de hidrógeno en átomos de hidrógeno en tales grupos son reemplazados por un grupo acilo o un grupo carbamato. Los grupos acilo adecuados y grupos carbamato para los profármacos acilo y profármacos de carbamato son, por ejemplo, los grupos R10-C(O)- y Rn0-C(0)-, en la cual R10 es hidrógeno, alquilo (Cj.-C?8) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) -alquilo (Ci-Cs) , arilo (C5-C14) en el cual los átomos de carbono 1 a 5 pueden ser reemplazados por heteroátomos tal como nitrógeno, oxigeno- o azufre, o aril (C5-C? ) -alquilo (Ci-Ca) , en el cual los átomos de carbono 1 a 5 en al porción de arilo pueden ser reemplazados por heteroátomos tal como nitrógeno, oxigeno o azufre, y en el cual R11 tiene los significados indicados para R10 con la excepción de hidrógeno . La presente invención además no restringe a los compuestos mostrados en la fórmula I, los cuales contienen una subestructura de purina actual pero también incluyen aquellos compuestos análogos los cuales en lugar de la subestructura de purina mostrada en al fórmula I, contienen una subestructura 3-desazapurina, subestructura 7-desazapurina o subestructura 7-desaza-8-azapurina, es decir, estos compuestos los cuales en lugar del sistema de anillo de purina actual, contienen uno de los sistemas de anillo de la fórmula Illa, fórmula 11Ib o fórmula IIIc en donde el anillo de 6 elementos el cual contiene el grupo Z y al cual el residuo de tetrahidronaftiridina está enlazado, se simbolizan por el arco circular unido al grupo Z. Todas las explicaciones anteriores y siguientes se refieren a compuestos de la fórmula I lita IE!b lila que aplican de manera correspondiente a estos compuestos. A menos que se declare de otro modo, si los compuestos de la fórmula I son discutidos, entonces los análogos de desaza y análogos de desaza-aza también están incluidos. Preferiblemente, en los compuestos de la invención la estructura de purina actual mostrada en la fórmula I esta presente, en la cual los átomos de nitrógeno en la posición 3 y en la posición 7 están actualmente presentes y un átomo de carbono al cual el grupo Y es enlazado, esta actualmente presente en la posición 8. Los anillos de los compuestos de la fórmula I los cuales pueden llevar substituyentes B, es decir, el anillo aromático y el anillo no aromático en la porción de tetrahidronaftiridina y el anillo de 6 elementos que contiene el grupo Z, pueden independientemente entre sí, ser insubstituídos o substituidos en donde en los anillos substituidos, los substituyentes pueden estar presentes en cualquier posición deseada. Si cualquiera de estos anillos son insubstituídos esto significa que el número r respetivo o s o t que indican el número de substituyentes B es cero. En tal caso, es decir, si cualquiera de los anillos es insubstituído y el número r respectivo, s o t es cero, todas las posiciones en tal anillo que no están ocupadas por conexión de enlaces a los grupos cercanos los cuales se muestran en la fórmula I, llevan átomos de hidrógeno. Si cualquiera de los anillos están substituido estos significa que llevan uno o más grupos o átomos diferentes de hidrógeno del grupo y átomos listados en la definición de B, y que el número r, s o t respectivo es diferente de cero. En tal caso, es decir, si cualquiera de los anillos están substituidos y el número r, s o t respectivos son diferentes de cero, todas las posiciones en tal anillo las cuales no están ocupadas por substituyentes B o por enlaces que conectan a su grupo cercano mostrado en la fórmula I, llevan átomos de hidrógeno. Por ejemplo, el anillo aromático en la porción de tetrahidronaftiridina tiene tres posiciones a las cuales los grupos o substituyentes cercanos pueden estar enlazados. Una de estas posiciones está ocupada por el enlace que conecta el anillo al anillo de 6 elementos que contiene el grupo Z. Si r es cero o uno o dos, entonces la posición dos restante en el anillo aromático lleva dos átomos de hidrógeno y no substituyente B, o un átomo de hidrógeno y un substituyente B, o sin átomo de hidrógeno y dos substituyentes B, respectivamente. El número r preferiblemente es cero o uno, más preferible cero. El número s preferible es cero, uno o dos, más preferible cero. El número t preferiblemente es cero, uno, dos, tres o cuatro, más preferiblemente cero, uno o dos, particularmente preferiblemente cero.

En una modalidad particularmente preferida de la invención, r, s y t simultáneamente son cero, es decir, el anillo aromático y el anillo no aromático en la porción tetrahidronaftiridina así como también el anillo de 6 elementos que contiene el grupo Z, no llevan algún substituyente B, pero todas las posiciones no ocupadas por los enlaces de los grupos cercanos demostrados en la fórmula I, llevan átomo de hidrógeno. Los compuestos de esta modalidad preferida de la invención pueden así ser representados por la fórmula la. En una modalidad particularmente preferida de la invención, el residuo de tratrahidronaftiridina está conectado al anillo de 6 elementos que contiene el grupo Z vía sus posición 2 que conduce a los compuestos de fórmula Ib. En la Fórmula Ib, G, X, Y y Z tienen los significados dados arriba para la fórmula I. la Ib El número n preferiblemente es cero, uno o dos, más preferiblemente uno. El número m preferiblemente es cero o uno, más preferiblemente cero. El número i preferiblemente es uno. El número q preferiblemente es cero, uno, más preferiblemente cero. Preferiblemente en los compuestos de fórmula I, al menos uno de los números n, m, i, y q es diferente de cero. El grupo A preferiblemente es un enlace directo, es decir, los grupos (CR1R2)n y (CR1R2)m son preferiblemente enlazados directamente entre sí. Los grupos B preferiblemente son independientes de otro hidroxi o alquilo- (C?-C6) , más preferiblemente hidróxi o alquilo- (C1-C4) . El grupo X preferiblemente es hidrógeno, NR6R6', hidroxi-alquilo (C?-C6) -, o -NH-C (O) -R6, más preferiblemente hidrógeno, NR°Rb -NH-C (O) -R6, particularmente preferiblemente hidrógeno o NH2, más particularmente preferiblemente hidrógeno. El grupo Y preferiblemente es hidrógeno El grupo Z preferiblemente es N, es decir, un átomo de nitrógeno.

Los residuos R1 y R2 preferiblemente son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C?-C2) , más preferiblemente hidrógeno o metilo, particularmente preferiblemente hidrógeno . Los residuos RJ preferiblemente son independientemente entre sí R6R6'N-R7, R6OC (O) N (R5) R , R6S(0)PN(R5)R7, R6C(0)N(R5)R7 ó R6N (R6' ) C (0) N (R5) R7 en donde p aquí es 1 o 2 y preferiblemente p aquí es 2. Más preferiblemente R3 es R60C (0) N (R5) R7 o R6S (0) PN (R5) R7, en donde p aquí es 1 o 2 y preferiblemente p aquí es 2. Particularmente preferible, R3 es R60C (O)N(R5) R7 o R6S (0) 2N (R5) R7. Como se declaró anteriormente, en general los compuestos de la presente invención preferiblemente presentan un grado adecuado de estabilidad para el uso propuesto. Por lo tanto, en grupo como R60C (0) N(R5) R7, R6S (0) PN (R5) R7, y R6S (0) 2N(R5) R7, el residuo R6 preferiblemente tiene uno de los significados anteriores, pero no denota hidrógeno. En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos de la fórmula I contienen un residuo lipofílico en el grupo R3. Un grupo de tales compuestos preferidos se forma por ejemplo, por aquellos compuestos en los cuales R6 y/o R6', por ejemplo en el grupo R60C (O) N (R5) R7 ó R6S (O) 2N (R5) R7, es alquilo- (QL-CU) , arilo- (C5-C14) -alquilo (C1-C4) , por ejemplo bencilo, cicloalquilo- (C5-C14) o cicloalquil- (C1-C14) -alquilo- (C1-C4), los residuos cicloalquilo preferidos aquí en particular son el residuo 1-adamantilo y el residuo 2-adamantilo, o es arilo- (C5-C14) el cual es substituido por flúor, cloro o bromo, preferiblemente cloro, trifluorometilo, alquilo- (O-Cß) o alcoxi- (C?-C6) . R4 preferiblemente es -C(0)-R8. El residuo de un heterociclo de 4 elementos a 8 elementos que representan R4 preferiblemente es uno de los residuos tetrazoilo, imidazoilo, pirazoilo, oxazoilo y tiadiazolilo. Los residuos R5 preferiblemente son independientemente de otro hidrógeno o alquilo- (C1-C4) , más preferiblemente hidrógeno o alquilo- (C?-C2) , particularmente preferiblemente hidrógeno. Los residuos R' preferiblemente son independientemente entre sí un enlace directo o alcanediilo- (C1-C2) , más preferiblemente un enlace directo. Los residuos R8 y R8' preferiblemente son independientemente de otro hidroxi o alcoxi- (Ci-Cs) , más preferiblemente hidroxi o alcoxi- (C1-C4) . Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales uno o más residuos tienen las definiciones preferidas, o tienen una o más denotaciones específicas de las listas de denotaciones dadas en sus definiciones respectivas y en las explicaciones generales en los residuos, todas las combinaciones de tales definiciones preferidas y denotaciones específicas son a un sujeto de la presente invención. Un grupo de los compuestos preferidos se forma por ejemplo, por compuestos de la fórmula I en la cual G es un residuo de la fórmula II - (CRXR2) n-A- (CRXR2) m- (CRX-R3) A- (CRX-R2) q-R4 II A es un enlace directo, -C(0)NR5-, -NR5C(0)-, -C(0)-, -NR5-, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, alquinediilo- (C2- C) , alquenediilo- (C2-C4) , arileno- (C5-C14) , en donde en el residuo arileno, uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de carbono del anillo pueden ser reemplazados por heteroátomos seleccionado a partir de las series que consisten de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un residuo divalente de un anillo de 3 elementos a 7 elementos saturado o insaturado, el cual puede contener uno o dos heteroátomos en el anillo a , partir de las series que consisten de nitrógeno, azufre y oxígeno, y los cuales pueden ser ' monosubstituidos o disubstituidos por residuos de series que consisten de =0, =S y R B es alquilo- (C1-C12) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C8) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , heteroarilo- (C5-C14) , heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , flúor, bromo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicabonilo, alcoxi- (Ci-Ce) , alcoxi- (Ci-Ce) -alquilo- (C?-C6) , alquilcarbonilo- (C?-C6) , arilcarbonilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilcarbonil- (Ci-Cß) -alquilaminocarbonil- (C?-C6) , alcanoilamino- (C?-C6) , alquilsulfonilamino- (C?-C6) , arilsulfonilamino- (C5-C14) , alquilanimo- (Ci-Ce) , di- (alquil (Ci-Cß) ) amino, alquilsulfonilo- (Ci-Cß) , arilsulfonilo- (C5-C14) -, aril- (C5-C14) -alquilsulfonilo- (Ci-Ca)-, arilo- (C5-C14) o heteroarilo- (C5-C14) , en donde todos los residuos B son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. X es hidrógeno, NH2, -NH-C (O) -R6 o OH; Y es hidrógeno; Z es N; R1 y R2 independientemente de sí son hidrógeno, flúor, cloro, ciano, nitro, alquilo- (C1-C10) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C6) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (Ci-Ca) , heteroarilo- (C5-C14) , heteroaril-(C5-C14) -alquilo- (Ci-Cß) , R6-0-R7, R6S(0)2NHR7, R6OC(0)NHR7 o R6R6'N-R7, en donde todos los residuos R1 y R2 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R3 es hidrógeno, flúor, cloro, ciano, nitro, alquilo- (Ci-Cis) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C_-C6) , arilo- (C5-C? ) , aril- (C5-C14) -alquilo- (Ci-Cß) , heteroarilo- (C5-C?4) , heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (d.-Cß) , R6-0-R7, R6R6'N-R7, R6C(0)-0-R7, R6C(0)R7, R6OC(0)R7, R6N(R6')C(0)OR7, R6S(0)pN(R5)R7, R6OC (O) N (R5) R7, R6C (O) N (R5) A , RdN(R6')C(0)N(R5)R7, R6N (R6' ) S (O) PN (R5) R7, R6S(0)pR7, R6SC(0)N(R5)R7, R6N(R6')C(0)R7 o R6N (R6' ) S (O) PR7, en donde alquilo puede ser mono-insaturado o poli-insaturado y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden ser monosubstituidos o polisubstituidos por R6, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, R6R6'NR7, nitro, R6OC(0)R7, R6N(R6')C(0)R7, R6N(R6') S(0)pR7, o R6-0-R7, y en donde todos los residuos R3 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R4 es -C(0)R8 o -P(0)R8R8'; R5 es hidrógeno, alquilo- (C1-C10) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C8) , o aril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , en donde todos los residuos R1 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R6 y R6' son hidrógeno, alquilo- (C1-C12) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?~C8) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (Ci-Cs) , heteroarilo- (C5-C14) o heteroaril- (C5-C?4) -alquilo- (C?-C8) , en donde arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden ser substituidos una dos o tres veces por substituyentes idénticos o diferentes a partir de la serie que consiste de flúor, cloro bromo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo- (C?-C6) , alcoxi- (C?-C6) , alcoxi- (C?-C6) -alquilo- (C?~ Cß) , arilcarbonilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilcarbonilo- (d-Cß) , alcanoilamino- (d-C6) , arilsulfonilamino- (C5-C14) , alquilsulfonilamino- (C?-C6) , alquilamino- (C?-C6) , di-(alquil- (Ci-Ce) amino, alquilsulfonilamino- (C?-C6) , arilo- (C5-C14) y heteroarilo- (C5-C14) , y en donde todos los residuos R6 y R6' son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes . R7 es alcanediilo- (C?-C2) o un enlace directo, en donde todos los residuos R7 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R8 y R8' son hidroxi, alcoxi- (Ci-Cs) , aril- (C5-C14) -alcoxi- (Ci-Cs) -, alquilcarboniloxi- (C?-C8) -alcoxi- (C1-C4) -, o NR6R6' en donde todos los residuos R8 y R8' son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; n es cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco; m es cero o uno, dos, tres, cuatro o cinco; 1 es cero o uno; q es cero, uno o dos; r es cero, uno o dos; s es cero, uno, dos o tres; t es cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho; p es cero, uno o dos, en donde todos los número p son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos; en donde en este grupo de compuestos, los análogos de los compuestos de fórmula I que tienen una estructura 3-desazapurina, una estructura 7-desazapurina o una estructura 7-desaza-8-azapurina no están incluidos. Un grupo de compuestos particularmente preferido se forma por ejemplo, por compuestos de la fórmula I en la cual G es un residuo de la fórmula II - (CR^2) n-A- (CRXR2) m- (CRX-R3) x- (CRX-R2) q-R4 II A es un enlace directo, -C(0)NR5-, -NR5C(0)-, -C(O)-, -NR5- -0-, -S(0)2-, alquinediilo- (C2-C ) , alquenediilo- (C2-C4) o arileno- (C5-C14) , en donde en el residuo arileno, uno, dos o tres átomos de carbono del anillo pueden ser reemplazados por heteroátomos a partir de las series que consisten de nitrógeno, oxígeno y azufre; B es alquilo- (Ci-Cß) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C1-C4) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C1-C4) , heteroarilo- (C5-C14) , heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (C1-C4) , flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, alcoxi- (Ci-Ce-) , alquilcarbonilo- (C?-C6) , arilcarbonilo- (C5-C14) , alcanoilamino- (Ci-Cß) , alquilamino- (C?-C6) , di- (alquil- (Ci-C6)) amino, arilo- (C5-C1 ) o heteroarilo- (C5-C14) , en donde todos los residuos B son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. X es hidrógeno, NH2 o -NH-C (O) -R6; Y es hidrógeno; Z es N; R1 y R2 son hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alquilo-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C?4) -alquilo-(C1-C4), arilo- (C1-C4) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C1-C4) , heteroarilo- (C5-C14) , heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , R6S(0)2NHR7 o R6OC(0)NHR7, en donde todos los residuos R1 y R2 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes . R3 es hidrógeno, flúor, cloro, ciano, nitro, alquilo- (C?-C?8) , cicloalquilo- (C3-C3.4) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (Ci-Ca) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C?~ C8) , heteroarilo- (C5-C14) o heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C6) , R6R6'N-R7, R6C(0)R7, R6N(R6')C(0)0R7, RdS(0)PN(R5)R' RdOC(0)N(R5)R7, R6C(0)N(R5)R7, R6N(R6')C(0)N(R5)R7, R6N(R6')S(0)pN(R5)R7, R6S(0)pR7, R6N (R6' ) C (O) R7 o R6N (R5' ) S (O) PR7, en donde alquilo puede ser mono-insaturado o poli-insaturado y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden ser monosubstituido o polisubstituidos por R6, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, R6R6'NR7, R6C(0)R7, R6N(R6')C(0)R7, R6N(R6')S(0)pR7, o R6-0-R7 R4 es -C(0)R8; R5 es hidrógeno o alquilo- (C1-C4) , en donde todos los residuos R5 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R° Y R* son hidrógeno-, alquilo- (C1-C12) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C8) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , heteroarilo- (C5-C14) o heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , en donde arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden ser substituidos una dos o tres veces por substituyentes idénticos o diferentes a partir de la serie que consiste de flúor, cloro bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo- (C?-C6) , alcoxi- (Ci-Cß) , alquilamino- (C?-C6) , di- (alquil- (C?-C6) amino, arilo- (C5-C14) y heteroarilo- (C5-C14) , Y en donde todos los residuos R6 y R6' son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. R7 es alcanediilo- (C?-C2) o un enlace directo, en donde todos los residuos R7 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R8 es hidroxi o alcoxi- (C?-C8) ; -n es cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco; m es cero o uno; i es cero o uno; q es cero o uno; r es cero, uno o dos; s es cero, uno o dos; t es cero, uno, dos, tres o cuatro; p es cero, uno o dos, en donde todos los número p son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos; en donde en este grupo de compuestos, los análogos de los compuestos de fórmula I que tienen una estructura 3-desazapurina, una estructura 7-desazapurina o una estructura 7-desaza-8-azapurina no están incluidos. Un grupo de compuestos particularmente preferido se forma por ejemplo, por compuestos de la fórmula I en la cual G es un residuo de la fórmula II - (CRXR2) n-A- (CRXR2) m- (CR^R3 ) ?- (CRX-R2) q-R4 11 A es un enlace directo, -C(0)NR5-, -NR5C(0)-, -C(0)-, -NR5- o arileno- (C5-C14) , en donde en el residuo arileno, uno o dos átomos de carbono del anillo pueden ser reemplazados por heteroátomos a partir de las series que consisten de nitrógeno, oxígeno y azufre; B es alquilo- (C?-C6) , cloro, hidroxi, ciano, trifluorometilo, alcoxi- (Ci-Ce) , alquilcarbonilo- (Ci-Cß) , alcanoilamino- (C?-C6) , alquilamino- (C?-C6) o di- (alquil- (C?~ Ce) amino, en donde todos los residuos B son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. X es hidrógeno; Y es hidrógeno; Z es N; R1 y R2 son hidrógeno, alquilo- (C1-C4) , R6S(0)2NHR7 o R6OC(0)NHR7, en donde todos los residuos R1 y R2 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. R3 es hidrógeno, alquilo- (C1-C12) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C6) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (Ci-Ce) , heteroarilo- (C5-C14) o heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C6) , R6R6'N-R7, R6S (0) N (R5) R", R60C(0)N(R5)R7 o R6C(0)N(R5)R7, en donde alquilo puede ser mono-insaturado o poli-insaturado y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden ser monosubstituido o polisubstituidos por R6, flúor, cloro, trifluorometilo, R6C(0)R7 o R6-0-R7; R4 es -C(0)R8; R5 es hidrógeno o alquilo- (C1-C4) , en donde todos los residuos R5 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R6 y R6' son hidrógeno, alquilo- (C?~C?2) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?~C8) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , heteroarilo- (C5-C14) o heteroaril- (C5-Ci4)--alquilo- (C?-C8) , en donde arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden ser substituidos una, dos o tres veces por substituyentes idénticos o diferentes a partir de la serie que consiste de flúor, cloro bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo- (C?-C6) , alcoxi- (Ci-Cß) , alquilamino- (Ci-Ce) , di- (alquil- (d-Cß) amino, arilo- (C5-C14) y heteroarilo- (C5-C14) , y en donde todos los residuos R6 y R6' son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. R7 es alcanediilo- (C?~C2) o un enlace directo, en donde todos los residuos R7 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R8 es hidroxi o alcoxi- (C?-C6) ; n es cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco; m es cero o uno; i es cero o uno; q es cero o uno; r es cero, o uno; s es cero, uno o dos; t es cero, uno, dos, tres o cuatro; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos; en donde en este grupo de compuestos, los análogos de los compuestos de fórmula I que tienen una estructura 3-desazapurina, una estructura 7-desazapurina o una estructura 7-desaza-8-azapurina no están incluidos. Un grupo de compuestos particularmente preferido se forma por ejemplo, por compuestos de la fórmula I en la cual G es un residuo de la fórmula II - (CRXR2) n-A- (CR3!.2) m- (CRX-R3) — (CR^R2) q-R4 II A es un enlace directo; B es alquilo- (Ci-Cß) , o hidroxi, en donde todos los residuos B son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. X es hidrógeno; Y es hidrógeno; Z es N; R1 y R2 son hidrógeno, alquilo- (d.-C ) , R6S(0)2NHR7 o R6OC(0)NHR7, en donde todos los residuos R1 y R~ son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. R3 es hidrógeno, alquilo- (C1-C12) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (Ci-Ce) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (Ci-Ce) , heteroarilo- (C5-C14) , heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (Ci-Ce) , R6R6'N-R7, R6S (O) 2N (R5) R7, R6OC(0)N(R5)R7 o R6C (O) N (R5) R7, en donde alquilo puede ser mono-insaturado o poli-insaturado y -en donde alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden ser monosubstituido o polisubstituidos por R6, flúor, cloro, trifluorometilo, R6C(0)R7 o R6-0-R7; R4 es -C(0)R8; R5 es hidrógeno o alquilo- (C1-C4) ; R6 y R6' son hidrógeno, alquilo- (C1-C12) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C8) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , heteroarilo- (C5-C14) o heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (Ci-Cs) , en donde arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden ser substituidos una dos o tres veces por substituyentes idénticos o diferentes a partir de la serie que consiste de flúor, cloro bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo- (Ci-Cß) , alcoxi- (d- Ce) , alquilamino- (Ci-Cß) , di- (alquil- ( -Ce) amino, arilo- (C5- Ci ) y heteroarilo- (C5-C14) , y en donde todos los residuos R° y R6' son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. R7 es o un enlace directo; R8 es hidroxi o alcoxi- (C?~C8) ; n es cero, uno, o dos; m es cero o uno; i es cero o uno; q es cero o uno; r es cero, o uno; s es cero, uno o dos; t es cero; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos; en donde en este grupo de compuestos, los análogos de los compuestos de fórmula I que tienen una estructura 3-desazapurina, una estructura 7-desazapurina o una estructura 7-desaza-8-azapurina no están incluidos. Un grupo de compuestos particularmente preferido se forma por ejemplo, por compuestos de la fórmula I en la cual G es un residuo de la fórmula II - (CR^2) n-A- (CRXR2) m- (CRX-R3) - (CRX-R2) q-R4 II A es un enlace directo; X es hidrógeno; Y es hidrógeno; Z es N; R1 y R2 son hidrógeno, alquilo- (C1-C2) , en donde todos los residuos R1 y R2 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. R3 es R6R6'N-R7, R6S (0)2N(R5)R7, R6OC (O) N (R5) R7 o R6C(0)N(R5)R7; R4 es -C(0)Ra; R5 es hidrógeno o alquilo- (C?~C2) ; R6 y R6' son hidrógeno, alquilo- (C1-C12) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C8) , arilo- (CS-C1 ) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , heteroarilo- (C5-C14) o heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , en donde arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden ser substituidos una dos o tres veces por substituyentes idénticos o diferentes a partir de la serie que consiste de flúor, cloro bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo- (C?-C6) , alcoxi- (Ci-Cß) , alquilamino- (C?-C6) , di- (alquil- (C?-C6) amino, arilo- (C5-C14) y heteroarilo- (C5-C14) , y en donde todos los residuos R6 y R6' son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. R7 es un enlace directo; R8 es hidroxi o alcoxi- (C1.-C4) ; n es cero, uno o dos; m es cero o uno; i es cero o uno; q es cero o uno; r es cero; s es cero; t es cero; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos; en donde en este grupo de compuestos, los análogos de los compuestos de fórmula I que tienen una estructura 3-desazapurina, una estructura 7-desazapurina o una estructura 7-desaza-8-azapurina no están incluidos.

Un grupo de compuestos particularmente preferido se forma por ejemplo, por compuestos de la fórmula I en la cual G es un residuo de la fórmula II - (CRXR2) n-A- (CR2R2) ra- (CR^R3) x- (CRX-R2) q-R4 II A es un enlace directo; X es hidrógeno; Y es hidrógeno; Z es N; R1 y R2 son hidrógeno ; R3 es R6S (0) 2N (R5) R7 ó R6OC (O) N (R5) R7 ; R4 es -C (0) R8 ; R5 es hidrógeno; R6 es alquilo- (C?-C?2) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C8) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , heteroarilo- (C5-C14) o heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (Ci-Cs) , en donde arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden ser substituidos una dos o tres veces por substituyentes idénticos o diferentes a partir de la serie que consiste de flúor, cloro bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo- (C?-Cd) , alcoxi- (d.-C6) , alquilamino- (Ci-Ce) , di- (alquil- (C?-C6) amino, arilo- (C5-C14) y heteroarilo- (C5-C14) ; R7 es un enlace directo; R8 es hidroxi o alcoxi- (C1-C4) ," n es uno; m es cero; i es o uno; q es cero; r es cero; s es cero; t es cero; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos; en donde en este grupo de compuestos, los análogos de los compuestos de fórmula I que tienen una estructura 3-desazapurina, una estructura 7-desazapurina o una estructura 7-desaza-8-azapurina no están incluidos. Además, los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los cuales, en caso que el número i sea uno, el residuo R1 en el grupo (CR1R3)j es hidrógeno y el residuo R3 es un grupo amino o un grupo amino substituido, el átomo de carbono quiral que lleva el residuo R3 tiene la configuración S, y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos, en donde con respecto a otros centros estereoisoméricos, estos compuestos pueden estar presentes en todas las formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas las proporciones. Los Ejemplos de residuos R3 que pueden estar presentes en estos compuestos preferidos de la fórmula I son los residuos R6R6'N-R7, R6S (0) 2N(R5) R7, R60C (0) N (R5) R7 O R6C (O)N(R5) R7, en donde R7 es un enlace directo. En particular en compuestos de la fórmula I en la cual los números m y q son cero, los números i e n son uno, A es un enlace directo, R1 y R2 son hidrógeno, R3 es uno de los residuos R6R6'N-R7, R6S(0)2N(R5)R7, R6OC(0)N(R5)R7 o R6C (0) N (R5) R7, y R7 es un enlace directo, es decir, por ejemplo en los compuestos los cuales forman el grupo definido anteriormente de compuestos más especialmente preferidos, el átomo de carbono quiral que lleva el residuo R3 preferiblemente tiene la configuración S. La presente invención también se refiere a procesos de preparación por los cuales los compuestos de fórmula I son obtenibles y los cuales comprenden llevar a cabo uno o más de los pasos de síntesis descritos abajo.. Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados de manera general por ejemplo, en el curso de una síntesis convergente, por enlace de dos o más fragmentos los cuales se pueden derivar retrosintéticamente a partir de la fórmula I. En la preparación de los compuestos de fórmula I puede ser ventajoso de manera general, o necesario en el curso de la síntesis, introducir grupos funcionales los cuales podrían llevar a reacciones indeseadas o reacciones colaterales en los pasos de síntesis respectivos, en la forma de grupos precursores los cuales son después convertidos a los grupos funcionales deseados, o a los grupos funcionales temporalmente bloqueados por una estrategia de grupo protector adecuada al problema de síntesis. Tales estrategias son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica (véase por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups en Organic Synthesis, Wiley, 1991) . Como ejemplos de grupos precursores, grupos nitro y grupos ciano pueden ser mencionados, los cuales después pueden ser convertidos por reducción, por ejemplo por hidrogenación catalítica, en grupos amino grupos aminometilo, respectivamente. Los grupos protectores ejemplarmente mencionados anteriormente con respecto a los grupos funcionales en los residuos de aminoácido presentes en los compuestos de fórmula I, de manera correspondiente pueden ser usados como grupos protectores para los grupos funcionales durante la síntesis de los compuestos de fórmula I. Por ejemplo, para la preparación de un compuesto de la fórmula I, se puede usar un bloque de construcción de la fórmula IV en la cual, L1 es un grupo residual usual nucleofílicamente substituible. Los grupos L1 adecuados son conocidos por aquellos expertos en la técnica y pueden ser, por ejemplo, un grupo cloro, bromo, yodo, o sulfoniloxi como p-toluensulfoniloxi (-OTos) , metansulfoniloxi (-OMes) o trifluorometansulfoniloxi (-OTf) , preferiblemente cloro o bromo. X y Y en los compuestos de la fórmula IV son como se definen anteriormente, pero los grupos funcionales pueden opcionalmente también estar presentes en la forma de grupos precursores o pueden ser protegidos por grupos protectores usuales. Los compuestos de fórmula IV se -hacen reaccionar con un bloque de construcción de la Fórmula V L2- (CR^2) n- - (CR^-R2) m- (CR^R3) L- (CR^R2) q-R4 IV en donde R1, R2, R3, R4, A, n, m, i e q, son como se definen anteriormente pero en donde los grupos funcionales pueden opcionalmente, también estar presentes en la forma de grupos precursores, o pueden ser protegidos por grupos protectores usuales. En particular, el grupo R4 en un compuesto de la fórmula V puede ser un grupo precursor o una forma protegida del grupo final R4 que está presente en el compuesto objetivo de la fórmula I para ser preparado. Por ejemplo, un grupo R4 es un compuesto de la fórmula I denotando hidroxicarbonil- (-COOH) , está preferiblemente presente en un compuesto de la fórmula V como un grupo éster ter-butílico o un éster metílico o un éster etílico. El grupo L2 en los compuestos de la fórmula V es hidroxi o un grupo residual usual nucleofílicamente substituible. Los grupos residuales adecuados L2, se conocen por aquellos expertos en la técnica y pueden ser, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, -OTos, OMes o -OTf. A partir de los compuestos de las fórmulas IV y V se obtiene un compuesto de fórmula VI en donde G, X, Y y L1 son como se definen anteriormente, pero en donde los grupos funcionales pueden opcionalmente también estar presentes en la forma de grupos precursores o pueden ser protegidos por grupos protectores usuales. La reacción de los compuestos de fórmula IV y V puede llevarse a cabo de conformidad con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (véase por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edición, Wiley, 1992, y fuentes de literatura citados aquí) . Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en un solvente o diluyente orgánico adecuados, pro ejemplo, diclorometano (DCM), cloroformo, tetrahidrofurano (THF) , éter dietílico, n-heptano, n-hexano, n-pentano, ciciohexano, éter diisopropílico, éter metil ter-butílico, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF) , dimetiisulfóxido (DMSO) , dioxano, tolueno, benceno, acetato de etilo o una mezcla de estos solventes, si es apropiado, con adición de una base tal como por ejemplo, butillitio, diisopropilamida de litio (LDA) , hidruro de sodio, amida de sodio, ter-butóxido de potasio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, trietilamina, N,N-düsopropiletilamina o bases de complejos (por ejemplo amida de sodio junto con un alco-holato R -25ONa, en donde R es alquilo- (C?-C6) o CH3CH2OCH2CH2-) . Con los compuestos de fórmula V en los cuales L2 es hidroxi, la reacción se lleva a cabo después de la activación del grupo hidroxi, por ejemplo, por reacción con trifenilfosfina y azodicarboxilato dietílico (DEAD') en THF bajo las condiciones bien conocidas de la reacción de Mitsunobu. Para la preparación de un compuesto de la fórmula I en el cual Z es nitrógeno, un compuesto de la fórmula VI entonces se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Vlla, en donde B, r, s y t son como se definen anteriormente, pero en donde los grupos funcionales pueden opcionalmente también estar presentes en la forma de grupos precursores o pueden ser protegidos por grupos protectores usuales. La reacción de los compuestos de fórmula VI y VII puede llevarse a cabo de conformidad con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (véase por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edición, Wiley, 1992, y fuentes de literatura citados aquí) . En la reacción de un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula Vlla, un grupo residual nucleofílicamente substituible en un modelo de reacción, es reemplazado con un átomo de nitrógeno nucleofílico en el otro modelo de reacción como en el caso de la reacción de los compuestos de las fórmulas IV y V. Las explicaciones anteriores en los solventes o bases adecuadas para la reacción de los compuestos de fórmulas IV y V por lo tanto, de manera correspondiente aplican a la reacción de los compuestos de las fórmulas VI y Vlla. Como una base en la reacción de los compuestos de fórmulas VI y Vlla también un exceso de los compuestos de fórmulas Vlla puede usarse. Para la preparación de un compuesto de la fórmula I en el cual Z es CH un compuesto de la fórmula VI, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Vllb, en donde B, r, s y t son como se definen anteriormente, pero en donde los grupos funcionales pueden también estar presentes en la forma de grupos precursores o pueden ser protegidos por grupos protectores usuales. La reacción de los compuestos de las fórmulas VI y Vllb se puede llevar a cabo bajo las condiciones del acoplamiento Stille como se describe por ejemplo, en Langli et al., Tetrahedron 52 (1996)5625 o Gundersen, Tetrahedron Lett. 35 (1994) 3153, o bajo las condiciones del acoplamiento Heck como se describe por ejemplo, en Koyama et al., Nucleic Acids Res., Symp. Ser 11 (1982) 41, los cuales están todos incorporados aquí por referencia. La reacción de un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula Vlla o Vllb respectivamente, conduce a compuestos de la fórmula VIII, en donde B, G, X, Y, Z, r, s y t son como se definen anteriormente, pero en donde los grupos funcionales pueden opcionalmente estar presentes en la forma de grupos precursores o pueden ser protegidos por grupos protectores usuales. Los grupos protectores opcionalmente aún presentes en los compuestos de la fórmula VIII son entonces removidos por procesos estándares. Por ejemplo, los grupos éster terbutílico, especialmente un grupo éter ter-butílico el cual representa el grupo R4 en el Grupo G en el compuesto de la fórmula VIII y el cual es una forma protegida del grupo hídroxicarbonilo que representa R4 en el compuesto objetivo de la fórmula I, se puede convertir en los grupos de ácido carboxílico por tratamiento con ácido trifluoroacético. Los grupos bencilo pueden ser removidos por hidrogenación. Los grupos fluorenilmetoxicarbonilo pueden ser removidos por aminas secundarias. Si se desea, las reacciones adicionales pueden entonces llevarse a cabo por procesos estándares, por ejemplo por reacciones de acilación o reacciones de sulfonilación de grupos amino o reacciones de esterificación. Además, por ejemplo, un substituyente X en la posición 2 de la estructura purina puede también introducirse al final de la síntesis descrita anteriormente de los compuestos de fórmula I por métodos conocidos por se, por ejemplo, como se describe en D. A. Nugiel, J. Org. Chem. 62 (1997) 201 o N. S. Gray, Tetrahedron Lett. 38 (1997) 1161 y las referencias aquí citadas, y un substituyente Y en la posición 8 puede ser introducido por métodos conocidos por se como se describe por ejemplo, en E. J. Reist. et al., J. Org. Chem. 33 (1968) 1600; J. L. Kelley et al., J. Med. Chem. 33 (1990) 196 o E. Vanotti et al., Eur. J. Chem. 29 (1994)287, los cuales están todos incorporados aquí por referencia. Además, si se desea un compuesto de la fórmula VIII o un compuesto obtenido a partir de un compuesto de la fórmula VIII se puede convertir en una sal o profármaco fisiológicamente tolerable por procesos conocidos por se por aquellos expertos en la técnica. En la síntesis de un compuesto de la fórmula I, también es posible primero hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula Vlla o Vllb conduciendo al reemplazo del grupo L1 en la fórmula IV por el anillo de 6 elementos naftiridinil-substituido, y subsecuentemente hacerlo reaccionar al intermediario resultante con un compuesto de la fórmula V. Los compuestos iniciadores de las fórmula IV, V, Vlla y Vllb los cuales están unidos para dar los compuestos de la fórmula I, son comercialmente disponibles o pueden ser preparados por o análogamente a procesos descritos abajo en la literatura. Los compuestos de la fórmula I son compuestos farmacológicamente activos valiosos los cuales son adecuados por ejemplo, para la terapia y profilaxis de alteraciones óseas, enfermedades de tumores, alteraciones cardiovasculares o condiciones inflamatorias. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos pueden ser administrados a animales, preferiblemente a mamíferos, y en particular a humanos como farmacéuticos para terapia o profilaxis. Pueden ser administrados propios o en mezclas con otros o en la forma de composiciones farmacéuticas o preparaciones farmacéuticas las cuales permiten la administración entérica o parenteral y las cuales, como constituyente activo, contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos en adición a las substancias y/o aditivos portadores farmacéuticamente adecuados . La presente invención por lo tanto, también se refiere a los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para usarse como farmacéuticos, para el uso de compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para la producción de farmacéuticos para la terapia y profilaxis de padecimientos mencionados anteriormente o posteriormente, por ejemplo, para la terapia o profilaxis de alteraciones óseas, y también el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para la terapia y profilaxis de estos padecimientos y a métodos para tales terapias y profilaxis.

La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas (o preparaciones farmacéuticas) , las cuales contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos y un portador usual farmacéuticamente adecuados. Los farmacéuticos pueden ser administrados oralmente, por ejemplo, en la forma de pastillas, tabletas, tabletas laqueadas, tabletas recubiertas, granulos, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, suspensiones, emulsiones, suspensiones o mezclas en aerosol. La administración sin embargo, puede también llevarse a cabo rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios o parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente, intramuscularmente o subcutáneamente, en la forma de solución de inyección o soluciones de infusión, microcápsulas, implantes o varillas, o percutáneamente o tópicamente por ejemplo, en la .forma de ungüentos, soluciones, emulsiones o tinturas, o en otras formas por ejemplo, en la forma de un aerosol o atomizador nasal. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención se preparan en una manera conocida por se y familiar a aquellos expertos en la técnica, uno o más compuesto (s) de la fórmula I y/o su (sus) sales fisiológicamente tolerables y/o' su (sus) profármacos siendo mezclados con uno o más substancias portadoras orgánicas y/o inorgánicas inertes farmacéuticamente aceptables y/o aditivos y, si se desea, uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos y siendo llevados en una forma de administración adecuada y forma de dosificación que puede ser usada en la medicina humana o veterinaria. Para la producción de pastillas, tabletas, tabletas revestidas y cápsulas de gelatina dura, es posible usar por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Las substancias portadoras adecuadas para la producción de soluciones, por ejemplo soluciones de inyección, o de emulsiones o suspensiones con por ejemplo, agua, alcoholes, glicerol, polioles, sucrosa, azúcar invertida, glucosa, aceites vegetales, etc. Los portadores adecuados para las microcápsulas, implantes o varillas son por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Las composiciones farmacéuticas normalmente contienen aproximadamente 0.5 hasta 90% en peso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos. La cantidad del ingrediente activo de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos en las composiciones farmacéuticas normalmente es aproximadamente 0.2 mg hasta 500 mg, preferiblemente aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 200 mg. Además de los ingredientes activos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos y portadores, las composiciones farmacéuticas pueden contener aditivos (o substancias auxiliares) tal como por ejemplo, rellenadores, desintegradores, atadores, lubricantes, agentes humectantes, estabilizadores, emulsificadores, preservativos, endulzantes, colorantes, saborizantes, aromatizantes, espesantes, diluyentes, substancias amortiguadoras, solventes, solubilizadores, agentes para alcanzar un efecto de depósito, sales para alterar la presión osmótica, agentes de revestimiento o antioxidantes. Pueden también contener dos o más compuestos de la fórmula -I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos. Además, en adición de al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos, pueden también contener uno o más ingredientes terapéuticamente o profilácticamente activos. Los compuestos de la fórmula I son antagonistas del receptor vitronectina e inhibidores de la adhesión celular.

Tienen por ejemplo, la habilidad para inhibir el enlace de osteoclastos a la superficie ósea y con ello, inhiben la resorción ósea por osteoclastos. La acción de los compuestos de la fórmula I puede ser demostrada por ejemplo, en un ensayo en el cual la inhibición del enlace del receptor de vitronectina aislado o de células las cuales contienen el receptor de vitronectina a un ligando del receptor de vitronectina se determina. Detalles de tal ensayo se dan abajo. Como antagonistas del receptor de vitronectina, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos, son adecuados de manera general para la terapia y profilaxis de padecimientos los cuales están basados en la interacción entre los receptores de vitronectina y sus ligandos en los procesos de interacción célula-célula o procesos de interacción célula-matriz, o los cuales pueden ser influenciados por - una inhibición de interacciones de este tipo, o para la prevención, alivio o cura del cual una inhibición de .interacciones de este tipo es deseada. Como se explica al comienzo, tales interacciones juegan una parte, por ejemplo, en la resorción ósea, en la angiogénesis o en la proliferación de células de la musculatura vascular suave. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos, son por lo tanto, adecuados para la prevención, alivio o cura de padecimientos los cuales son causados al menos, parcialmente por una extensión indeseada de resorción ósea, angiogénesis o proliferación de células de la musculatura vascular suave. Los padecimientos óseos para cuyo tratamiento y prevención los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención pueden emplearse son especialmente osteoporosis, hipercalcemia, osteopenia, por ejemplo, causada por metástasis, alteraciones dentales, hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en artritis reumatoide y enfermedad de Paget. Además, los compuestos de la fórmula I pueden se usados para el alivio, prevención o terapia de alteraciones óseas las cuales son causadas por una terapia glucocorticoide, esteroide o corticosteroide o por una carencia de la hormona (s) del sexo. Todas estas alteraciones son caracterizadas por pérdida del hueso la cual se basa en un desequilibrio entre la formación ósea y la destrucción ósea la cual puede ser favorablemente influenciada por la inhibición de la resorción ósea por osteoclastos. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos, pueden ser también usados favorablemente como inhibidores de la resorción ósea, por ejemplo, en la terapia o profilaxis de osteoporosis, en combinación con tratamientos de osteoporosis convencional, por ejemplo, en combinación con agentes como bisfosfonatos, estrógenos, estrógeno/progesterona, agonistas/antagonistas del estrógeno, calcitonina, análogos de vitamina D, hormona paratiroides, secretagogos de la hormona de crecimiento o fluoruro de sodio. La administración de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos y de otros ingredientes activos en el tratamiento o profilaxis de osteoporosis como aquellos listados antes, pueden tomar lugar simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, y conjuntamente o se paradamente. Para uso en tal, una combinación de tratamiento o profilaxis, los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos y uno o más de otros ingredientes activos como aquellos listados anteriormente, pueden juntos estar presentes en una composición farmacéutica única, por ejemplo, tabletas, cápsulas, granulos o pueden estar presentes en dos o más composiciones farmacéuticas separas, las cuales pueden estar contenidas en un paquete único o en dos o más paquetes separados. El uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármaco en tal combinación de terapia y profilaxis y su uso en la producción de farmacéuticos para tal terapia de combinación o profilaxis, son también sujetos de la presente invención. La invención además se refiere a composiciones farmacéuticas las cuales comprenden cantidades eficaces de al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos junto con al menos un ingrediente efectivo activo en el tratamiento o profilaxis de osteoporosis o en la inhibición de la resorción ósea como aquella listada anteriormente, junto con un portador usual farmacéuticamente adecuado. Las explicaciones anteriores en las composiciones farmacéuticas aplican de manera correspondiente a tales composiciones de combinación farmacéutica. Aparte de uso como inhibiores de la resorción ósea por osteoclastos, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos pueden ser usados por ejemplo, como inhibidores del crecimiento del tumor y metástasis del tumor, como antiinflamatorios, para la terapia o profilaxis de artritis reumatoide, para la terapia de psoriasis, para la terapia o profilaxis de alteraciones cardiovasculares tales como arteriosclerosis o restenosis, para la terapia o profilaxis de nefropatías o retinopatías tal como, por ejemplo, retinopatía diabética. Como inhibidores del crecimiento del tumor o metástasis del tumor los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos pueden ser también usados favorablemente en combinación con terapia convencional de cáncer. Ejemplos de terapia convencional de cáncer están dados en Bertino (Editor) , Encyclopedia of Cáncer, Academic Press, 1997 la cual está incorporada aquí por referencia. Todas las declaraciones anteriores se refieren al uso de los compuestos de fórmula I en combinación con terapia convencional de osteoporosis como por ejemplo, modos posibles de administración y composiciones de combinación farmacéuticas, aplican de manera correspondiente al uso de los compuestos de la fórmula I en combinación con terapia convencional del cáncer. Cuando se usan los compuestos de la fórmula I. La dosis puede variar dentro de amplios -límites y, como es usual, serán adecuadas a las condiciones individuales en cada caso individual. Depende por ejemplo, del compuesto empleado, en la naturaleza y severidad del padecimiento a ser tratado, o en si se trata una condición aguda o crónica o si la profilaxis se lleva a cabo. En el caso de la administración oral, la dosis diaria es en general desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50 mg/kg, en particular desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5 mg/kg, para alcanzar resultados efectivos en un adulto que pesa aproximadamente 75 kg (en cada caso en mg por kg de peso s corporal) ._ También en el caso de administración intravenosa la dosis diaria está en el rango desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 10 mg/kg (en cada caso en mg por kg de peso corporal) . La dosis diaria puede ser dividida, en particular en el caso de la administración de cantidades relativamente grandes en varias, por ejemplo 2, 3 o 4 partes de administraciones. Como es usual, dependiendo de la conducta individual, puede ser necesario desviarse ascendentemente o descendentemente de la dosis diaria indicada.

Aparte del uso como ingredientes farmacéuticos activos, los compuestos de la fórmula I pueden también ser usados como vehículos o portadores de los ingredientes activos para transportar el ingrediente activo específicamente al sitio de acción (=fármaco de objetivo) ; véase por ejemplo, Targeted Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 100, Ed. Born, G.V. R. et al., Springer Verlag, el cual está incorporado aquí por referencia) . Los ingredientes activos a ser transportados son en particular aquellos los cuales pueden ser usados para el tratamiento de los padecimientos mencionados anteriormente. Los compuestos de la fórmula I y sus sales puede además, ser empleados para los propósitos de diagnóstico, por ejemplo en diagnósticos in vitro, y como auxiliares en las investigaciones bioquímicas en las cuales es deseado el bloqueo del receptor vitronectina o la influencia de las interacciones célula-célula o célula-matriz. Pueden además, ser usados como intermediarios de síntesis para la preparación de otros compuestos, en particular de otros ingredientes farmacéuticos activos, los cuales son obtenibles de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, por introducción de sustituyentes o modificación de grupos funcionales.

Ejemplos Ejemplo 1 Acido (2S) -2-benzoiloxicarbonilamino-3- (6- (4-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 8] naftiridin-2-il) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -propiónico a) éster ter-butílico del ácido 4- ( [1, 8]naftiridin-2-il) -piperidin-1-carboxílico . 3.14 g de l-ter-butoxicarbonil-4-acetil-piperidina y 1.83 g de 2-amino-3-formil-piridina, se sometieron a reflujo con 0.25 g de L-prolina en n-butanol por 72 horas. Después de remover el solvente in vacuo, el residuo se combinó con el residuo obtenido en una reacción idéntica y se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/n-heptano (1:1) para dar 1.08 del compuesto del titulo. b) éster ter-butílico del ácido 4- (5, 6,7,8-tetrahidro [1, 8]naftiridin-2-il) -piperidin-1-carboxílico 0.52 g del compuesto del paso a) se disolvieron en 25 ml de acetato de etilo, y 0.11 g de paladio en carbón al 10%, se agregaron bajo una atmósfera de gas inerte. La hidrogenación se realizó con esta mezcla bajo agitación a temperatura ambiente hasta que la cromatografía de capa delgada no mostró más el material iniciador. El catalizador se removió cuidadosamente y se lavó dos veces con acetato de etilo. Las soluciones combinadas se filtraron nuevamente y los solventes se removieron in vacuo. Rendimiento: 0.46 g. c) 7- (piperidin-4-il) -1, 2 , 3, 4-tetrahidro- [1,8] naftiridina 0.157 g del compuesto del paso b) se disolvieron en 5 ml de cloruro de metileno, y se agregó 1 ml de ácido trifluoroacético bajo agitaciones. La agitación se continuó por 2.5 horas a temperatura ambiente. Después de la remoción de los solventes in vacuo, el residuo aceitoso se trituró con éter dietílico. Rendimiento: 0.145 g de un sólido amorfo incoloro. d) éster ter-butilico del ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3- (6- (4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 8] naftiridin-2-il) -piperidin-1-il) -pur-in-9-il) -propiónico 0.44 g del compuesto del paso c) se disolvieron en 5 ml de dimetilformamida anhidra. 0.7 ml de N,N-diisopropiletilamina se agregaron juntas con 0.58 g de éster ter-butílico del ácido (S) -2-benciloxicarbonilamino-3- (6-cloro-purin-9-il) -propiónico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La agitación fue por lo tanto, continuada por 6 horas a 40°C hasta que la reacción se completó. El solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro y después de la filtración, se concentró in vacuo. EL material crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/metanol (1:10). Rendimiento: 224 mg. El éster ter-butílico del ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3- (6-cloro-purin-9-il) -propiónico, puede ser preparado a partir de 6-cloropurina y del éster terbutílico de N-benciloxicarbonil-L-serina en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato dietílico de conformidad con el procedimiento descrito en EP-A-853084, el cual está incorporado aquí por referencia. e) ácido (2S) -2-benciloxicarbonilamino-3- (6- (4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 8]naftiridin-2-il) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -propiónico 219 mg del compuesto del paso d) se disolvieron en 12 ml de diclorometano y 2 ml de ácido trifluoroacético se agregaron bajo agitación a temperatura ambiente. Después de 6 horas la reacción se completó. Los solventes se removieron in vacuo. EL residuo se mezcló con tolueno y esta mezcla se evaporó nuevamente. La resina resultante se trituró con éter dietílico. Después de la filtración, 210 mg de un sólido amarillo tenue se aislaron. MS (ES+) : m/e = 557.2 (M+H)".

Ejemplo 2 Acido (2S) -2-bencensulfonilamino-3- (6- (4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 8]naftiridin-2-il) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -propiónico a) éster ter-butílico del ácido (2S) -2-amino-3- (6-(4-(5,6,7, 8-tetrahidro- [1,8] naftiridin-2-il) -piperidin-1-il) -propiónico 870 mg del compuesto del ejemplo 1, paso d) se disolvieron en 50 ml de metanol y 0.4 ml de ácido acético. Bajo una atmósfera de nitrógeno, 350 mg de paladio en carbono al 10% se agregaron cuidadosamente, y la hidrogenación se realizó bajo sacudimiento del recipiente de reacción. Después de 5 horas, la reacción se completó. Los solventes se removieron después de la filtración del catalizador. Rendimiento: 680 mg de un producto resinoso. MS (ES+) : m/e 479.3 (M+H)+. b) Ester ter-butílico del ácido (2S) -2-bencensulfonilamino-3- (6- (4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 8]naftiridin-2-il) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -propiónico 135 mg del compuesto del paso a) se disolvieron en 2.2 ml de dimetilformamida y se agregó 44.2 mg de una solución de cloruro de bencensulfonilo en 1.5 ml de dimetilformamida. Después de la agitación durante la noche, la reacción se completó. El solvente se removió in vacuo, el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua, una solución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio y nuevamente con agua. Después de secar las fases orgánicas con sulfato de magnesio anhidro y filtración, el solvente se removió in vacuo y el residuo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo. Las fracciones que contienen el compuesto del titulo se combinaron y evaporaron. Rendimiento: 38 mg. MS (ES+) : m/e = 319.2 (M+H) + . c) ácido (2S)-2- bencensulfonilamino-3- (6- (4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 8] naftiridin-2-il) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -propionico 38 mg del compuesto del paso b) se disolvieron en 1.5 ml de diclorometano, y se agregó 1.5 ml de ácido trifluoroacético. Después de la agitación por 5 horas a temperatura ambiente, se agregaron un adicional de 0.1 ml de ácido trifluoroacético y la agitación se continuó por 1.5 horas adicionales. Los solventes se removieron in vacuo, el residuo se disolvió en ácido acético y nuevamente los solventes se removieron in vacuo. La resina restante se trituró con dietiléter y el producto se aisló por filtración. Rendimiento: 29 mg. MS (ES+) : m/e = 563.1 (M+H)+. De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2, se prepararon los compuestos de los ejemplos 3 a 6.

Ejemplo 3 Ácido (2S) -2- (4-clorobencensulfonilamino-3- (6- (4- (5, 6,7, 8-tetrahidro- [1, 8] naftiridin-2-il) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -propiónico De 135 mg del compuesto del ejemplo 2, el paso a) y 52.8 mg de cloruro de 4-clorobencensulfonilo, se obtuvieron 45 mg del compuesto del título. MS (ES+) : m/e = 597.1 y 599.1 (M+H) + .

Ejemplo 4 Acido (2S) -2- (naftalen-l-sulfonilamino-3- (6- (4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 8]naftiridin-2-il) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -propiónico De 135 mg del compuesto del ejemplo 2, paso a), y 56.7 mg del cloruro de naftalen-1-sulfonilo, se obtuvieron 74 mg del compuesto del titulo. MS (ES+) : m/e = 613.1 (M+H) + .

Ejemplo 5 Acido (2S)-3-(6-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-[l,8]naftiridin-2-il) piperidin-1-il) -purin-9-il) -2- (4-trifluorometilbencensulfonilamino) -propiónico De 135 mg del compuesto del ejemplo 2, el paso a) y 61.2 mg de cloruro .de 4-clorobencensulfonilo, se obtuvieron 11.4 mg del compuesto del título. MS (ES+) : m/e = 631.1 (M+H)+. , Ejemplo 6 Ácido (2S) -2- (butan-l-sulfonilamino-3- (6- (4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1,8] naftiridin-2-il) -piperidin-1-il) -purin-9-il) -propiónico De 135 mg del compuesto del ejemplo 2, el paso a) y 31 mg de cloruro de butan-1-sulfonilo, se obtuvieron 13 mg del compuesto del título. MS (ES+) : m/e = 543.2 (M+H) + .

Pruebas Farmacológicas 1) Ensayo de Enlace de Kistrina La inhibición del enlace de kistrina al receptor vitronectina humano (VnR) , descrito abajo, es un método de prueba por el cual la acción antagonística de los compuestos de la invención en el receptor avß3 vitronectina pueden ser determinados (Prueba de ELISA avß3; el método de prueba es abreviado como "K/VnR" en el listado de los resultados de prueba) .

Purificación de kistrina La kistrina es purificada de conformidad con los métodos de Dennis et al., como se describe en Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87 (1989) 2471 y Proteins: Structure, Function and Genetics 15 (1993) 312.

Purificación del receptor de vitronectina humano (avß3) El receptor de vitronectina humano se obtuvo a partir de la placenta humana de conformidad con el método de Pytela et al., Methods Enzymol. 144 (1987)475. El receptor de vitronectina humano avß3, pueden también obtenerse de algunas líneas celulares (por ejemplo de 293 células, una línea de células de riñon embriónico humano) , las cuales son co-transfectadas con secuencias de ADN para ambas subunidades av y ß3 del receptor de vitronectina. Las subunidades son extraídas con glicósido de octilo y después sometido a cromatografía a través de concanavalina A, heparina-Sefarosa y S-300.

Anticuerpos monoclonales Los anticuerpos monoclonales murina los cuales son específicos para las subsunidades ß3 del receptor de vitronectina, se prepararon de conformidad con el método de Newman et al., Blood, 1985, 227, o por un proceso similar. El anti-ratón Fc, de conejo Fab 2 conjugado a peroxidasa de rábano picante (antiratón Fc HRP) , se obtuvo de Peí Freeze (Catálogo No. 175 305-1) .

Prueba de Elisa La habilidad de las substancias para inhibir el crecimiento de kistrina al receptor de vitronectina pueden ser determinadas usando una prueba de ELISA. Para este propósito, placas microtituladoras de 96 pozos se revistieron con una solución de kistirna (0.002 mg/ml) de conformidad con el método de Dennis et al, como se describe en Proteins: Structure, Function adn Gnetics 15 (1993) 312. Las placas entonces se lavaron dos veces con PBS/Terrn 20 al 0.05% y se bloquearon incubando (60 minutos) con albúmina de suero bovino (BSA, grado RÍE o mejor al 0.05%), en solución amortiguadora que contiene (Tris-HCl (50 mM) , NaCl (100 mM) , MgCl2 (1 mM) , CaCl2 (1 mM) , MnCl2 (1 mM) , pH 7). Las soluciones de inhibidores conocidos de las substancias de pruebas son preparadas en concentraciones de 2 x 10-12 hasta 2 x 10-6 mol/l en amortiguador de ensayo (BSA (grado RÍA o mejor al 0.5%); Tris-HCl (50 mM) , NaCl (100 mM) , MgCl2 (1 mM) , CaCl2 (1 mM) , MnCl2 (1 mM) , pH 7) . Las placas bloqueadas se vaciaron, y en cada caso, 0.025 ml de esta solución la cual contiene una concentración definida (2 x 10-12 hasta 2 x 10-6 mol/l) ya sea de un inhibidor conocido o de una sustancia de prueba, se agregaron a cada pozo. 0.025 ml de una solución del receptor de vitronectina en amortiguador de ensato (0.03 mg/ml) se pipeteó en cada pozo de la placa y la placa se incubó a temperatura ambiente por 60-180 minutos en un sacudidor. En el tiempo medio, una solución (6 ml/placa) de un anticuerpo monoclonal murina específico para la subunidad ß3 del receptor de vitronectina, se preparó en el amortiguador de ensayo (0.0015 mg/ml). Un segundo anticuerpo de conejo (0.001 ml de solución base/6 ml de la solución de anticuerpo anti-ß3 monoclonal de murina) , la cual es un conjugado de anticuerpo Fc HRP anti-ratón, se agrega a esta solución, y esta mezcal de anticuerpo anti-ß3 murina y conjugado de anticuerpo Fc HRP anti-ratón se incuba durante el tiempo de la incubación de inhibición del receptor. Las placas de prueba se lavan cuatro veces con solución PBS la cual contiene Tween-20 al 0.05%, y en cada caso, 0.05 ml/pozo de la mezcla de anticuerpo se pipeteó en cada pozo de la placa y se incubó por 60-180 min. La placa es lavada cuatro veces con PBS/Tween 20 al 0.05% y después se desarrolló con 0.05 ml/pozo de una solución de PBS la cual contiene 0.67 mg7ml de o-fenilendiamina y 0.012% de H202. Alternativamente a esto, se puede emplear o-fenilendimaina en un amortiguador (pH 5) el cual contiene Na3P04 y ácido cítrico. El desarrollo de color se detuvo usando 1 N de H2S04. (0.05 ml/pozo). La absorción de cada pozo es medida a 492-405 nm y los datos se evaluaron por métodos estándares. 2) Pruebas de Células Vitronectina/293 En esta prueba se determinó la inhibición de enlace de 293 células a vitronectina humana (Vn) por los compuestos de la invención (el método de prueba se abrevia como pruebas de células Vn/293 en el listado de los resultados de prueba) .

Purificadón de vitronectina humana La vitronectina humana se aisló a partir de plasma humano y se purificó por cromatografía de afinidad de conformidad con el método de Yatogo et al., Cell Structure and Function 23 (1988) 281.

Pruebas de Células 293 células, una línea de células de riñon embriónico humano, las cuales se contransfectaron con secuencias de ADN para las subunidades av y ß3 del receptor de vitronectina avß3, se seleccionaron por una alta velocidad de expresión (>500, 000 receptores avß3/célula) de conformidad con el método FACS. Las células seleccionadas se cultivaron y clasificaron nuevamente por medio de FACS para obtener una línea celular estable (15 D) con las velocidades de expresión >1, 000, 000 copias de avß3 por célula. Una placa de cultivo de tejido de 96 pozos Linbro, con una parte inferior lisa, se revistió durante la noche a 4°C con vitronectina humana (0.01 mg/ml, 0.05 ml/pozo) en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) , y después se bloqueó con BSA fuerte al 0.5% (albúmina de suero bovino) . Las soluciones de las substancias de prueba de 10-10 ml/l hasta 2 x 10-3 mol/l en medio DMEM que contiene glucosa, se preparó y 0.05 ml/pozo de la solución se agregaron a la placa en cada caso. Las células las cuales expresaron altos niveles de avß3 (por ejemplo 15D) , se suspendieron en un medio DMEM que contiene glucosa y la suspensión se ajustó a un contenido de 25,000 células/0.05 ml de medio. 0.06 ml de esta suspensión celular se agregó a cada pozo y la placa se incubó a 37°C por 90 minutos. La placa se lavó 3 veces con PBS caliente para remover las células no enlazadas. Las células enlazadas se sometieron a lisis en amortiguador de citrato (25 mM, pH 5.0), el cual contiene Tritón X-100 al 0.25%. EL substrato hexoseamidasa de p-nitrofenil-N-acetil-ß-D-glucosamida entonces se agregó y la palca se incubó a 37 °C por 90 minutos. La reacción se detuvo con amortiguador glicina (50 mM) /EDTA (5mM) (pH 10.4), y la absorción de cada pozo se midió a 405 hasta 650 nm. Los datos se analizaron de conformidad con los métodos estándares. 3) Ensayo Pit La inhibición de la resorción ósea por los compuestos de la invención puede ser determinada, por ejemplo, con la ayuda de una prueba de resorción osteocástica ("Ensayo Pit"), por ejemplo análogamente a WO-A-95/32710, la cual está incorporada aquí por referencia. Se obtuvieron los siguientes resultados de prueba (concentraciones inhibitorias IC50) Compuesto K/VnR Prueba de Ensayo Pit IC50 (nM) célula Vn/293 IC50 (nM) IC50 (nM) Ej emplo 1 10 78 Ejemplo 2 4.8 23 Ejemplo 3 5.1 15 0.3 Ej emplo 4 6.4 24 <10 Ejemplo 5 5 22 Ejemplo 6 18 115 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque G es un residuo de la fórmula II - (CRXR2) n-A- (CRXR2) m- (CRX-R3) 3- (CR^R2) q-R4 II A es un enlace directo, -C(0)NR5-, -NR5C(0)-, -C(O)-, -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, alquinediilo- (C2-C ) , alquenediilo- (C2-C ) , arileno- (C5-C14) , en donde en el residuo arileno, uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de carbono del anillo pueden ser reemplazados por heteroátomos seleccionado a partir de las series que consisten de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un residuo divalente de un anillo de 3 elementos a 7 elementos saturado o insaturado, el cual puede contener uno o dos heteroátomos en el anillo a partir de las series que consisten de nitrófeno, azufre y oxígeno, y los cuales pueden ser monosubstituidos o disubstituidos por residuos de series que consisten de =0, =S y R3. B es alquilo- (Ci-Cis) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C8) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C?~C8) , heteroarilo- (C5-C14) , heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (Ci-Cs) , flúor, bromo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicabonilo, alcoxi- (Ci-Cß) , alcoxi- (C?-C6) -alquilo- (Ci-Ce) , alcoxicarbonilo (d-C6) , alquilcarbonilo- (Ci-Ce) , arilcarbonilo- (C5-C14) , alquilaminocarbonilo- (C?-C6) , alcoxi- (Ci-Cß) -alcoxi- (Ci-Cß) , aril (C5-C14) -alquilcarbonilo- (C?-Ca) , alcanoilamino- (Ci-Cs) , alquilsulfonilamino- (d-C6) , arilsulfonilamino- (C5-C14) , alquilanimo- (C?-C6) , di- (alquil (Ci-Ce) ) amino, alquilsulfonilo- (Ci-Cß) , aminosulfonilo, arilsulfonilo- (C5-C14) -, aril- (C5-C14) -alquilsulfonilo- (C?-C8) -, arilo- (C5-C14) o heteroarilo- (C5-C14) , en donde todos los residuos B son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. X es hidrógeno, NR6R6', flúor, cloro, bromo, OR6, SR6, hidroxi-alquilo (C?-C6) -NH-, (hidroxi-alquilo (C?-C6) 2N-, amino (alquilo (Ci-Ce) -NH-, (amino-alquilo-C?-C6) 2N-, hidroxi-alquilo- (C?-C6) -O-, hidroxi-alquilo- (C?-C6) -S- o -NH-C (0) -R6; Y es R6, flúor, cloro, bromo, ciano, NR6R6', OR6, SR6 o hidroxi-alquilo- (Ci-Ce) -NH: Z es N o CH; R1 y R2 independientemente de sí son hidrógeno, flúor, cloro, ciano, nitro, alquilo- (C1-C10) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (d-C8) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , heteroarilo- (C5-C14) , heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8), R6-0-R7, R6S(0)pN-R7, R6S(0)2NHR7, R6OC(0)N(R5)R7 o R6R6'N-R7, en donde todos los residuos R1 y R2 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R3 es hidrógeno, flúor, cloro, ciano, nitro, alquilo- (Ci-Cia) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C8) , arilo- (C5-C1 ) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , heteroarilo- (C5-C14) , heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (Ci- C8) , R6-0-R7, R6R6'N-R7, R6C(0)-0-R7, R6C(0)R7, R6OC(0)R7, R6N(R6')C(0)OR7, R6S(0)pN(R5)R7, R6OC (O) N (R5) R7, R6C (O) N (R5) R7, R6N(R6')C(0)N(R5)R7, R6N (R6' ) S (O) PN (R5) R7, R6S(0)pR7, R6SC(0)N(R5)R7, R6N (R6' ) C (O) R7 o R6N (R6' ) S (O) PR7, en donde alquilo puede ser mono-insaturado o poli-insaturado y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden ser monosubstituidos o polisubstituidos por R6, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, R6R6'NR7, nitro, R6OC(0)R7, R6C(0)R7, R6N(R6')C(0)R7, R6N (R6' ) S (0) PR7, o R6-0-R7, y en donde todos los residuos R3 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R4 es -C(0)R8, -C(S)R8, S(0)pR8, -P(0)R8R8'; o un residuo de un heterociclo saturado o insaturado de 4 elementos a 8 elementos, el cual contiene 1,2, 3 o 4 heteroátomos de las series que consisten de nitrógeno, oxígeno y azufre. R5 es hidrógeno, alquilo- (Ci-Cio) , cicloalquilo- (C3-C?4) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C8) , arilo- (C1-C14) o aril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , en donde todos los residuos R5 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R6 y R6' son hidrógeno, alquilo- (C?-C?8) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C8) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C1 ) -alquilo- (C?-C8) , heteroarilo- (C5-C14) o heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , en donde arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden ser substituidos una, dos o tres veces por substituyentes idénticos o diferentes a partir de la serie que consiste de flúor, cloro bromo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo- (Ci-Cß) , alcoxi- (d-Cß) , alcoxi- (d- Ce) -alquilo- (Ci-Ce) , alcoxicarbonilo (Ci-Cß) , alquilcarbonilo- (Ci-Cß) , alquilaminocarbonilo- (C?-C6) , alcoxi- (C?-C6) -alcoxi-(C?-C6) , arilcarbonilo- (C5-C14) , aril (C5-C14) -alquilcarbonilo- (C?-C8) , alcanoilamino- (Ci-Cß) , alquilsulfonilamino- (C?-C6) , arilsulfonilamino- (C5-C14) , alquilanimo- (Ci-Cß) , di- (alquil (Ci-Cß) ) amino, alquilsulfonilo- (Ci-Ce) , alquilaminosulfonilo- (Ci-C6) , arilaminosulfonilo- (Ci-Cß) , aril- (C5-C14) -alquilaminosulfonilo- (C?-C8) , arilsulfonilo- (C5-C14) , aril- (C=-C1 ) -alquilsulfonilo- (Ci-Cs) , aril- (C5-C14) y heteroarilo- (C5-C14), en donde todos los residuos R6 y R son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. R7 es alcanediilo- (C1-C4) o un enlace directo, en donde todos los residuos R7 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R8 y R8' son hidroxi, alcoxi- (C?-C8) , aril- (C5-C14) -alcoxi- (Ci-Cs) -, ariloxi- (C5-C14) , alqui-lcarboniloxi- (C?-C8) -aicoxi (C1-C4) -, aril (C5-C14) -alquilcarboniloxi- (C?-C8) -alcoxi-(Ci-Ca) , NR6R6', (di ( (alquil (C?-C8) amino) carbonilmetiloxi, (di- (aril (C5-C14) -alquil (d-C8) amino) carbonilmetoxi, arilamino- (C5-C14), el residuo de un aminoácido, N- (alquil- (C1-C4) piperidin-4-iloxi) , 2-metilsulfoniletoxi, 1, 3-tiazol-2-ilmetiloxi, 3-piridilmetiloxi, 2- (di- ( (alquil (C1-C4) amino) -etoxi o el residuo Q" (CH3) 3N+-CH2-CH2-0-, en el cual Q" es un anión fisiológicamente tolerable, en donde todos los residuos R y R8' son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; n es cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco; m es cero o uno, dos, tres, cuatro o cinco; i es cero o uno; q es cero, uno o dos; r es cero, uno o dos; s es cero, uno, dos o tres; t es cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho; p es cero, uno o dos, en donde todos los número p son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos; en donde, en lugar de la estructura purina mostrada en la fórmula I, ' también puede estar presente una estructura 3-desazapurina, una estructura 7-desazapurina o una estructura 7-desaza-8-azapurina.

2. Un compuesto de la fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 , caracterizado porque G es un residuo de la fórmula II - (CRXR2) n- - (CRXR2) m- (CR^R3) i- (CR^R2) q-R4 II A es un enlace directo, -C(0)NR5-, -NR5C(0)-, -C(0)-, -NR5-, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, alquinediilo- (C_-C ) , alquenediilo- (C2-C ) , arileno- (C5-C14) , en donde en el residuo arileno, uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de carbono del anillo pueden ser reemplazados por heteroátomos seleccionado a partir de las series que consisten de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un residuo divalente de un anillo de 3 elementos a 7 elementos saturado o insaturado, el cual puede contener uno o dos heteroátomos en el anillo a partir de las series que consisten de nitrógeno, azufre y oxígeno, y los cuales pueden ser monosubstituidos o disubstituidos por residuos de series que consisten de =0, =S y R

3. B es alquilo- (C?-C?2) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C8) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C?~C8) , heteroarilo- (C5-C14) , heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , flúor, bromo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicabonilo, alcoxi- (C1-C6) , alcoxi- (C?-C6) -alquilo- (C?-C6) , alquilcarbonilo- (d-C6) , arilcarbonilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilcarbonil- (Ci-Ce) -alquilaminocarbonil- (Ci-Cß) , alcanoilamino- (Ci-Ce) , alquilsulfonilamino- (d-C6) , arilsulfonilamino- (C5-C14) , alquilanimo- (C?-C6) , di- (alquil (C?-C6) ) amino, alquilsulfonilo-(C?-C6) , arilsulfonilo- (C5-C14) -, aril- (C5-C14) -alquilsulfonilo-(C?-C8) -, arilo- (C5-C14) o heteroarilo- (C5-C14) , en donde todos los residuos B son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. X es hidrógeno, NH2, -NH-C(0)-R6 o OH; Y es hidrógeno; Z es N; R1 y R2 independientemente de sí son hidrógeno, flúor, cloro, ciano, nitro, alquilo- (C1-C10) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (Ci-Ce) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , heteroarilo- (C5-C14) , heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (Ci-Ca) , R6-0-R7, R6S(0)2NHR7, R6OC(0)NHR7 o R6R6'N-R7, en donde todos los residuos R1 y R" son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R3 es hidrógeno, flúor, cloro, ciano, nitro, alquilo- (Ci-Cis) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (Ci-Ce) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo-(Ci-Cß) , heteroarilo- (C5-C14) , heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (Ci-C8), R6-0-R7, R6R6'N-R7, R6C (O) -O-R7, R6C (O) R7, R6OC(0)R7, R6N(R6')C(0)OR7, R6S(0)pN(R5)R7, R6OC (O) N (R5) R7, R6C (O) N (R5) R7, R6N(R6')C(0)N(R5)R7, R6N (R6' ) S (O) PN (R5) R7, R6S(0)pR7, R6SC(0)N(R5)R7, R6N(R6')C(0)R7 o R6N (R6' ) ? (O) PR7, en donde alquilo puede ser mono-insaturado o poli-insaturado y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden ser monosubstituidos o polisubstituidos por R6, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, R6R6'NR7, nitro, R6OC(0)R7, R6N(R6')C(0)R7, R6N(R6')S(0)PR7, o R6-0-R7, y en donde todos los residuos R3 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R4 es -C(0)R8 o -P(0)R8R8'; R5 es hidrógeno, alquilo- (Ci-Cio) , cicloalquilo- (C3- C?4) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (Ci-Cs) , o aril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , en donde todos los residuos R5 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R6 y R6' son hidrógeno, alquilo- (C1-C12) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C8) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , heteroarilo- (C5-C14) o heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , en donde arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden ser substituidos una dos o tres veces por substituyentes idénticos o diferentes a partir de la serie que consiste de flúor, cloro bromo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo- (C?-C6) , alcoxi- (d-C6) , alcoxi- (d-C6) -alquilo- (Ci-Ce) , arilcarbonilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilcarbonilo- (Ci-Cß) , alcanoilamino- (C?-C3) , arilsulfonilamino- (C5-C14) , alquilsulfonilamino- (Ci-Cß) , alquilamino- (d-Cß) , di- (alquil- (C?-C6) amino, alquilsulfonilamino- (Ci-Cß) , arilo- (C5-C14) y heteroarilo- (C5-C14) , y en donde todos los residuos R6 y R6' son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. R7 es alcanediilo- (C1-C2) o un enlace directo, en donde todos los residuos R7 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R8 y R8' son hidroxi, alcoxi- (C?-C8) , aril- (C5-C14) -alcoxi- (C?-C8) -, alquilcarboniloxi- (C?-C8) -alcoxi- (C1-C4) -, o NR6R6' en donde todos los residuos R8 y R8' son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; n es cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco; es cero o uno, dos, tres, cuatro o cinco; i es cero o uno; q es cero, uno o dos; r es cero, uno o dos; s es cero, uno, dos o tres; t es cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho; p es cero, uno o dos, en donde todos los número p son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos; 3. Un compuesto de la fórmula I, como se reivindica en la s reivindicaciones 1 y/o 2, caracterizado porque G es un residuo de la fórmula II - (CR^2) n-A- (CR3!.2) m- (CR^R3) L- (CR3-R2) q-R4 II A es un enlace directo, -C(0)NR5-, -NR5C(0)-, -C(0)-, -NR5- o arileno- (C5-C14) , en donde en el residuo arileno, uno o dos átomos de carbono del anillo pueden ser reemplazados por heteroátomos a partir de las series que consisten de nitrógeno, oxígeno y azufre; B es alquilo- (C?-C6) , cloro, hidroxi, ciano, trifluorometilo, alcoxi- (d-Cß) , alquilcarbonilo- (C?-C6) , alcanoilamino- (Ci-Cß) , alquilamino- (Ci-Cg) o di- (alquil- (C?~ Ce) amino, en donde todos los residuos B son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. X es hidrógeno; Y es hidrógeno; Z es N; R1 y R2 son hidrógeno, alquilo- (C1-C4) , R6S (0) 2NHR7 o R60C (0) NHR7, en donde todos los residuos R1 y R2 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. R3 es hidrógeno, alquilo- (C1-C12) , cicloalquilo- (C3-C1 ) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C5) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (d-Ce) , heteroarilo- (C5-C14) o heteroaril- (C5-C14 ) -alquilo- (C?-C6) , R°R 6b' Nxt--R_ 7' , D R6°S ; (?OI) 2 - HN / (RD 5°\) D R7 o R°C(0)N(R >5°)Rr>~', en donde alquilo puede ser mono-insaturado o poli-insaturado y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden ser monosubstituido o polisubstituidos por R6, flúor, cloro, trifluorometilo, R6C(0)R7 o R6-0-R7; R4 es -C(0)R8; R5 es hidrógeno o alquilo- (C1-C4) , en donde todos los residuos R5 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R6 y R6' son hidrógeno, alquilo- (C?-C12) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C8) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , heteroarilo- (C5-C14) o heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , en donde arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden ser substituidos una, dos o tres veces por substituyentes idénticos o diferentes a partir de la serie que consiste de flúor, cloro bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo- (Ci-Cß) , alcoxi- (Ci-Cß) , alquilamino- (Ci-Ce) , di- (alquil- (C?-C6) amino, arilo- (C5-C14) y heteroarilo- (C5-C14) , y en donde todos los residuos R6 y R6' son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. R7 es alcanediilo- (C1-C2) o un enlace directo, en donde todos los residuos R7 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; R8 es hidroxi o alcoxi- (C?-C6) ; n es cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco; m es cero o uno; i es cero o uno; q es cero o uno; r es cero, o uno; s es cero, uno o dos; t es cero, uno, dos, tres o cuatro; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos;

4. Un compuesto de la fórmula I, como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque G es un residuo de la fórmula II - (CRXR2) n-A- (CR3R2) m- (CR^R3) i- (CRX-R2) q-R4 II A es un enlace directo; B es alquilo- (Ci-Cß) , o hidroxi, en donde todos los residuos B son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. X es hidrógeno; Y es hidrógeno; Z es N; R1 y R2 son hidrógeno, alquilo- (C3.-C4) , R6S(0)2NHR7 o R60C(0)NHR7, en donde todos los residuos R1 y R2 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. R3 es hidrógeno, alquilo- (C1-C12) , cicloalquilo- (C3-Ci4) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (Ci-Cß) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C6) , heteroarilo- (C5-C14) , heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C6) , R6R6'N-R7, R6S (0) 2N (R5) R7, R6OC(0)N(R5)R7 o en donde alquilo puede ser mono-insaturado o poli-insaturado y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden ser monosubstituido o polisubstituidos por R6, flúor, cloro, trifluorometilo, R6C(0)R7 o R6-0-R7; R4 es -C(0)R8; R5 es hidrógeno o alquilo- (C1-C4) ; R6 y R6' son hidrógeno, alquilo- (C1-C12) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C8) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , heteroarilo- (C5-C14) o heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (d.-C8) , en donde arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden ser substituidos una dos o tres veces por substituyentes idénticos o diferentes a partir de la serie que consiste de flúor, cloro bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo- (C?-C6) , alcoxi- (Ci-C6) , alquilamino- (Ci-Ce) , di- (alquil- (Ci-Cß) amino, arilo- (C5-C14) y heteroarilo- (C5-C14) , y en donde todos los residuos R6 y R6' son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes . R7 es o un enlace directo; R8 es hidroxi o alcoxi- (C?-C8) ; n es cero, uno, o dos; es cero o uno; i es cero o uno; q es cero o uno; r es cero, o uno; s es cero, uno o dos; t es cero; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos;

5. Un compuesto de la fórmula I, como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque G es un residuo de la fórmula II - (CRXR2) n-A- (CR3R2) m- (CR'-R3) ¡,- (CRX-R2) q-R4 II A es un enlace directo; X es hidrógeno; Y es hidrógeno; Z es N; R1 y R2 son hidrógeno, alquilo- (C1-C2) , en donde todos los residuos R1 y R2 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. R3 es R6R6'N-R7, R6S(0)2N(R5)R7, R6OC (O) N (R5) R7 o R6C(0)N(R5)R7; R4 es -C(0)R8; R5 es hidrógeno o alquilo- (C?~C2) ; R6 y R6' son hidrógeno, alquilo- (C1-C12) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C8) , arilo- (C5-C14) , aril- (G5-C14) -alquilo- (C?-C8) , heteroarilo- (C5-C14) o heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , en donde arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden ser substituidos una dos o tres veces por substituyentes idénticos o diferentes a partir de la serie que consiste de flúor, cloro bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo- (Ci-Ce) , alcoxi- (Ci-Cß) , alquilamino- (C?-C6) , di- (alquil- (d.-C6) amino, arilo- (C5-C14) y heteroarilo- (C5-C14) , y en donde todos los residuos R6 y R6' son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes. R7 es un enlace directo; R8 es hidroxi o alcoxi- (C1-C4) ; n es cero, uno o dos; m es cero o uno; i es cero o uno; q es cero o uno; r es cero; s es cero; t es cero; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos;

6. Un compuesto de la fórmula I, como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque G es un residuo de la fórmula II - (CR3R2) r-A- (CRXR2) m- (CR^R3) ?- (CR^R2) q-R4 II A es un enlace directo; X es hidrógeno; Y es hidrógeno; Z es N; R1 y R2 son hidrógeno; R3 es R6S (0) 2N (R5) R7 ó R60C (0) N (R5) R7 ; R4 es -C (0) R8 ; R5 es hidrógeno; R6 es alquilo- (C1-C12) , cicloalquilo- (C3-C14) , cicloalquil- (C3-C14) -alquilo- (C?-C8) , arilo- (C5-C14) , aril- (C5-C14) -alquilo- (C?-C8) , heteroarilo- (C5-C14) o heteroaril- (C5-C14) -alquilo- (Ci-Ca) , en donde arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo pueden ser substituidos una dos o tres veces por substituyentes idénticos o diferentes a partir de la serie que consiste de flúor, cloro bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo- (d-C6) , alcoxi- (Ci-C6) , alquilamino- (Ci-Ce) , di- (alquil- (d-Ce) amino, arilo- (C5-C14) y heteroarilo- (C5-C14) ; R' es un enlace directo; R8 es hidroxi o alcoxi- (C1-C4) ;- n es uno; m es cero; 1 es o uno; q es cero; r es cero; s es cero; t es cero; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos;

7. Un proceso para la preparación de un compuesto como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula Vlla o con un compuesto de la fórmula Vllb en donde L1 es un grupo residual y B, G, X, Y, r, s y t son como se definen en las reivindicaciones 1 a 16, pero en donde los grupos funcionales pueden también estar presentes en la forma de grupos precursores o en la forma protegida.

8. Una composición farmacéutica, caracterizada porgue comprende al menos un compuesto de la fórmula I como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos y un portador farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de la fórmula I como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para usarse como un antagonista del receptor de vitronectina.

10. Un compuesto de la fórmula I como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos, para usarse como un inhibidor de la resorción ósea, para la terapia o profilaxis de osteoporosis, como un inhibidor del crecimiento del tumor o metástasis del tumor, como un anti-inflamatorio, o para la terapia o profilaxis de alteraciones cardiovasculares, restenosis, arteriosclerosis, nefropatías, retinopatías, psoriasis o artritis reumatoide.