UA73133C2 - Derivatives of naphthyridyne, method for obtaining thereof and pharmaceutical composition including thereof - Google Patents
Derivatives of naphthyridyne, method for obtaining thereof and pharmaceutical composition including thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA73133C2 UA73133C2 UA2002020852A UA2002020852A UA73133C2 UA 73133 C2 UA73133 C2 UA 73133C2 UA 2002020852 A UA2002020852 A UA 2002020852A UA 2002020852 A UA2002020852 A UA 2002020852A UA 73133 C2 UA73133 C2 UA 73133C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- heteroaryl
- cycloalkyl
- groups
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 204
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 54
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 20
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 87
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 87
- -1 nitro, hydroxycarbonyl- Chemical group 0.000 claims description 67
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 50
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 50
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 44
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 44
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 38
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 10
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- SCNPUDCZXNUNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-yl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=NC=NC(C=3OC=CC=3)=C2C=N1 SCNPUDCZXNUNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- AYEZZMZYYOYMAM-BNNLJGLZSA-N 4-[[(2S,3R)-1-[(E)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-3-phenylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)c1ccc(NC(=O)[C@@H]2[C@H](CCN2C(=O)\C=C\c2cc(Cl)ccc2-n2cnnn2)c2ccccc2)cc1 AYEZZMZYYOYMAM-BNNLJGLZSA-N 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 10
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 23
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 abstract description 6
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical class CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 11
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 101000803709 Homo sapiens Vitronectin Proteins 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical group C1=CC=C2CCCNC2=N1 ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 6
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 3
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 3
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 2
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical group N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrofuran Chemical compound C1OCC=C1 ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical class CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical class CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100291267 Drosophila melanogaster Miga gene Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiolane Chemical compound C1CSSC1 MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- XLBBKEHLEPNMMF-SSUNCQRMSA-N 129038-42-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 XLBBKEHLEPNMMF-SSUNCQRMSA-N 0.000 description 1
- NDFUVIOZSUVCPL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dianilinoacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(C(=O)O)NC1=CC=CC=C1 NDFUVIOZSUVCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1NC=CO1 ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NC=CN1 LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHZLLKNRTDIFAD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1OCN=C1 NHZLLKNRTDIFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPUISACQXFVRC-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1SCN=C1 JLPUISACQXFVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURYWHAKEJHAOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrothiophene Chemical compound C1SCC=C1 WURYWHAKEJHAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYQPPZZOYSACT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropylamino)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)CNCC(O)=O ITYQPPZZOYSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWALJUXKWWBNEO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloroanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=C(Cl)C=C1 FWALJUXKWWBNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRWZZMHRVSMLCT-UHFFFAOYSA-N 2-(butylazaniumyl)acetate Chemical compound CCCCNCC(O)=O RRWZZMHRVSMLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXMFJCRMSDRXLD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=CC=C1C=O NXMFJCRMSDRXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWWQXEUOJFAILN-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-2-(4-methylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=CC=C1 WWWQXEUOJFAILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMDFJHAAWUGVKQ-UHFFFAOYSA-N 2h-thiopyran Chemical compound C1SC=CC=C1 QMDFJHAAWUGVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 4H-pyran Chemical compound C1C=COC=C1 MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEVSQVUUXPSWPL-ZYUZMQFOSA-N 8qq3f88kx3 Chemical compound C([C@@H]1C2)C[C@H]3[C@@H]2CC[C@@H]1C3 AEVSQVUUXPSWPL-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000772991 Aira Species 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000408923 Appia Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 1
- 108010028750 Integrin-Binding Sialoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102000016921 Integrin-Binding Sialoprotein Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AZFKQCNGMSSWDS-UHFFFAOYSA-N MCPA-thioethyl Chemical compound CCSC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1C AZFKQCNGMSSWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001442495 Mantophasmatodea Species 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 101100113585 Mus musculus Ccnb1ip1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271569 Rhea Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQQCWVDPMPFUGF-ZDUSSCGKSA-N alpinetin Chemical class C1([C@H]2OC=3C=C(O)C=C(C=3C(=O)C2)OC)=CC=CC=C1 QQQCWVDPMPFUGF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 108010025752 echistatin Proteins 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005119 human aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010059557 kistrin Proteins 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MRLVIVXGUGNENL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(aminosulfonyl)phenyl]-2-mercaptobenzamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1S MRLVIVXGUGNENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- ZTYNVDHJNRIRLL-FWZKYCSMSA-N rhodostomin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H]2C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(O)=O)[C@@H](C)O)=O)CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H]3CSSC[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]2NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)CSSC2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(N4)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC3=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 ZTYNVDHJNRIRLL-FWZKYCSMSA-N 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- HNVBBNZWMSTMAZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-acetylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 HNVBBNZWMSTMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N tricyclo[3.3.1.03,7]nonane Chemical compound C1C(C2)C3CC2CC1C3 PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до сполук формули І, 2, (в,
Не
А м-к к хх сорти І 10 Мою й т х в якій В, 0, Х, М, 7, г, 8 і ї мають значення, позначені нижче, до їхніх фізіологічно прийнятних солей і 12 проліків. Сполуки формули | являють собою цінні фармакологічно активні сполуки. Вони є антагоністами рецептора вітронектину та інгібіторами клітинної адгезії і можуть використовуватися для лікування і профілактики захворювань, основаних на взаємодії між рецепторами вітронектину та їхніми лігандами у процесах взаємодії клітина-клітина або клітина-матрикс, або які можуть бути попереджені, полегшені або вилікувані впливом на такі взаємодії. Наприклад, вони можуть використовуватися для інгібування резорбції 20 кістки остеокластами і, таким чином, для лікування і попередження остеопорозу, або для інгібування небажаного судиноутворення або проліферації клітин гладкої мускулатури судин. Крім того, винахід відноситься до способів одержання сполук формули І, їхнього застосування, зокрема, у якості активних компонентів у фармацевтичних препаратах і фармацевтичних композиціях, що їх містять.
Кістки людини піддаються постійному динамічному процесу регенерації, що включає резорбцію кістки та с 25 утворення кістки. Ці процеси контролюються типами клітин, спеціалізованих для цих цілей. Резорбція кістки Ге) базується на руйнуванні остеокластами кісткового матриксу. Більшість кісткових захворювань базується на порушенні рівноваги між утворенням кістки і резорбцією кістки. Остеопороз являє собою захворювання, яке характеризується низькою кістковою масою і підвищеною крихкістю кісток, що призводить до підвищеного ризику переломів. Це трапляється через недостатнє утворення нової кісткової тканини у порівнянні з резорбцією кістки о 30 протягом постійного процесу відновлення. Звичайне лікування остеопорозу включає, наприклад, введення со бісфосфонатів, естрогенів, естроген/прогестерону (замісна гормональна терапія або НКТ), агоністів/'антагоністів естрогену (селективні модулятори рецептора естрогену або ЗЕКМЗ5), кальцитоніну, -- аналогів вітаміну О, паратиреоїдного гормону, препаратів, що посилюють секрецію гормону росту, або фториду «се натрію (дагаїпе еї аі!., Аппиа! Керогіз іп Медіса| Спетівігу 31 (1996)211). 3о Активовані остеокласта являють собою багатоядерні клітини діаметром до 40Омкм, які руйнують кістковий в матрикс. Активізовані остеокласта прикріплюються до поверхні кісткового матриксу і секретують протеолітичні ферменти і кислоти в так звану "зону ущільнення", ділянку між їхньою клітинною мембраною і кістковим матриксом. Кисле середовище і протеази викликають руйнування кістки. Сполуки формули І інгібують резорбцію « кістки остеокластами. З 70 Дослідження показали, що приєднання остеокластів до кісток контролюється інтегриновими рецепторами на с поверхні клітини остеокластів. Інтегрини являють собою суперсімейство рецепторів, яке включає, серед інших,
Із» рецептор фібриногену одьвз на тромбоцитах крові та рецептор вітронектику о)Вз. Рецептор вітронектину о//р4 являє собою мембранний глікопротеїн, який експресований на поверхні великого числа клітин, таких як ендотеліальні клітини, клітини гладкої мускулатури судин, остеокласта і пухлинні клітини. Рецептор 75 вітронектину с/рз, який експресований на мембрані остеокласта, контролює процес приєднання до кісток і їх резорбцію кісток і, таким чином, сприяє остеопорозу. В цьому випадку од зв'язується з білками кісткового (95) матриксу, такими як остеопонтин, кістковий сіалопротеїн і тромбоспонтин, які містять трипептидний мотив - Аго-СіІу-Авр (або КОЮ).
Хортон (Ногіоп) і колеги описали КОЮО-пептиди та антитіла проти рецептора вітронектину (23С6), які 50... - й о, й ; (95) інгібують руйнування зубів остеокластами і міграцію остеокластів (Ногіоп еї аЇ., Ехр. СеїЇ. Кевз. 195 (1991) «с» 368). Як могутній інгібітор резорбції кістки в культурі тканин і як інгібітор адгезії остеокластів до кісток зЗаю еї а). у 9. Се Віої. 111 (1990) 1713 описаний ехістатин, КОЮО-пептид із отрути змії. Різпег еї аї. (Епдосгіпоїоюду 132 (1993) 1411) і Мататоїй еї аї. (Епдосгіпоїюоду 139 (1998) 1411) змогли продемонструвати на щурі, що ехістатии також інгібує резорбцію кістки іп мімо.
Крім того, було показано, що вітронектин оура гладком'язових клітин аорти людини стимулює міграцію цих (Ф) клітин у неонтиму, що в результаті призводить до артеріосклерозу і рестенозу після ангіопластики (Вгом/п еї
ГІ аІ., Сагаіомазсціаг Кевз. 28 (1994) 1815). Мце еї а). (Рпаптасоіоду Кеміеємз апа Соттипісайопе 10 (1998) 9) продемонстрували інгібування утворення неонтими при використанні антагоніста о,Ра. 60 Вгоокзг еї аї. (СеїІ 79 (1994) 1157) показали, що антитіла проти антагоністів оурз або о)Ва можуть викликати зменшення пухлин, стимулюючи апоптоз клітин кровоносних судин при судиноутворенні. Рецептор вітронектину сур також надекспресований у злоякісних клітинах меланоми і залучений у розвиток багатьох інших типів раку (Епдіетап еї аЇ., Аппиаі! Керогіз іп Меадісіпаї СПпетівігу 31 (1996) 191). Інвазивність меланоми корелює з цією надекспресією (ЗігасКе еї аі)., Епсусіоредіа ої Сапсег, моїште І, 1855, Асадетіс 65 Ргезв, 1997; Нійв ей аї., Сіїпісаї Зсіеєпсе 91 (1996) 639). Сатоп ей а). (Сапсег Кев. 58 (1998) 1930) описали інгібування росту пухлини та інгібування злоякісної гіперкальціємії при використанні антагоніста соУРз.
Егівдіападег еї аї. (Зсіепсе 270 (1995) 1500) описали анти-оурз антитіла або оурз антагоністи, які інгібують
ВЕС -індуковані процеси судиноутворення в оці щура, властивість, яка може бути використана при лікуванні ретинопатій і при лікуванні псоріазу. Зіогдага ей аїЇ. (9. Сііп. Іпмеві. 103 (1999) 47) описали використання антагоністів о/рз при лікуванні артритів.
Таким чином, вплив на рецептор вітронектину або взаємодії, у які він залучений, надає можливість впливу на стани різних захворювань, для лікування та профілактики яких до цих пір існує потреба в підходящих фармацевтично активних речовинах.
Як інгібітори резорбції кістки остеокластами в європейському патенті А-528586 і європейському патенті 70 А-528587 описані аміноалкілзаміщені або гетероциклілзаміщені похідні фенілаланіну, і в МУО-А-95/32710 описані арильні похідні. Як інгібітори резорбції кістки, судиноутворення та рестенозу в УУО-А-95/28426 описані
КкОО-пептиди. У міжнародній патентній заявці РСТ/ЕРО8/08051 описані похідні карбамінового ефіру, і в міжнародній патентній заявці РСТМЕРО9/00242 описані сульфонаміди, які є антагоністами рецептора вітронектину. Крім того, антагоністи рецептора вітронектину описані в М/О-А-98/08840 і М/О-А-98/18461.. Як 75 інгібітори резорбції кістки в ЕР-А-853084 описані заміщені похідні пурину. Подальші дослідження показали, що сполуки формули І! є особливо сильними інгібіторами рецептора вітронектину і резорбції кістки остеокластами.
Даний винахід відноситься до сполук формули І, (ву (В), 7 в 20 | А лі |; У ре 17 мак
Й М вуз І
Мою у с 25 п о х в якій о 30 о являє собою залишок формули І со св в2)а-АЧСВ 2 (св КСВ в) - - со
А являє собою прямий зв'язок, -С(О)МА 5, -МАЗС(0)-, -С(0)-, -МР-, -0-, -5-, -5(03-, -5(0)о-, 35 (С.-С,)-алкіндіїл, (Со-Су/)-алкендіїл, (С5-С44)-арилен, де в ариленовій групі один, два, три, чотири або п'ять в. кільцевих атомів вуглецю можуть бути замінені гетеро атомами з ряду, що включає азот, кисень і сірку, або двовалентний залишок 3-7--ленного насиченого або ненасиченого кільця, яке може містити один або два кільцевих гетероатоми з ряду, що включає азот, сірку та кисень, і яке може бути монозаміщене або дизаміщене «Ф, групами, вибраними з ряду, що включає -О, -5 або КЗ; З
В являє собою -(С 4-С4в)-алкіл, (С3-С.44)-циклоалкіл, (С5-С44)-циклоалкіл-(С4-Св)-алкіл-, (Св-Сі4)-арил, с (С5-С14)-арил-(С4-Св)-алкіл-, (С5-С44)-гетероарил, (Св5-С.44)-гетероарил-(С4-Св)-алкіл-, фтор, хлор, бром, "з гідрокси, ціано, трифторметил, нітро, гідроксикарбоніл-, (С.і-Св)алкокси, (С4-Св)-алкокси-(С.4-Св)-алкіл-, (С4-Св)-алкоксикарбоніл-, (С4-Св)-алкілкарбоніл-, (Св-С44)-арилкарбоніл-, (С4-Св)-алкіламінокарбоніл-, (С4-Св)-алкокси-(С4-Св)-алкокси-, (Св-С44)-арил-(С1-Св)-алкілкарбоніл-, (С4-Св)-алканоїламіно-, - 45 (С4-Св)-алкілсульфоніламіно-, (Св5-С44)-арилсульфоніламіно-, (С.4-Св)-алкіламіно-, ди-(С.і-Св)-алкіл)аміно-, (С4-Св)-алкілсульфоніл-, аміносульфоніл-, (Св5-С44)-арилсульфоніл-, (С5-С44)-арил-(С4-Св)-алкілсульфоніл-, о (Сьв-С44)-арил або (Св-С.44)-гетероарил, де всі групи В є незалежними одна від одної і можуть бути однаковими з або різними;
Х являє собою водень, МЕ 989 , фтор, хлор, бром, ОКУ, ЗК, гідрокси-(С.4-Св)-алкіл-МН, і95) 20 (гідрокси-(С.-С )-алкіл) М, аміно-(С4-Св)-алкіл-МН-, (аміно-(С4-Св)-алкіл)М-, гідрокси-(С4-Св)-алкіл-О-, с» гідрокси-(С4-Св)-алкіл-53- або -МН-С(0)-К5;
У являє собою К.Є, фтор, хлор, бром, ціано, МАУ? ОБ, 525 або гідрокси-(С4-Св)-алкіл-МН-; 7 являє собою М або СН;
В ї вк? являють собою водень, фтор, хлор, ціано, нітро, (Со /4-Сч0о)-алкіл, (Сз-С.4)-циклоалкіл,
ГФ! (С4-С.,)-циклоалкіл-(С-Св)-алкіл-, (С5-С.44)-арил, (С5-С44)-арил-(С.4-Св)-алкіл-, (С5-С.44)-гетероарил, з (Сь-С44)-гетероарил-(С 1-Св)-алкіл-, К9-0-87, тб-8(0)р-2", Т98(0)2МНА", КЗОС(О)МНА або кове; М-В", де всі групи В її 82 незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними; во ВЗ являє собою водень, фтор, хлор, ціано, нітро, (С 1-Сів)-алкіл, (С3-С.44)-циклоалкіл, (С4-С.,)-циклоалкіл-(С,-Св)-алкіл-, (С5-С.44)-арил, (С5-С44)-арил-(С.4-Св)-алкіл-, (С5-С.44)-гетероарил, (Сь-Сі4)-гетероарил-(С.-Св)-алкіл-, Вб0-8"7, вв Мав" вбє(0)-0-87, вв в'ос(овВ, вв 9)с(ФООВ, вов(ОрмщАУ, восС(ОоМме У, СООМЕТ, вв) ОМв У,
Немо) (О)рщвУА", вое(О)рА", КоЗС(ОМАВ, ВВ )СК(ОВ або КУМ(В9)5(О)рВ", де алкіл може бути 62 мононенасиченим або поліненасиченим і де алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил можуть бути монозаміщені або полізаміщені ВУ, фтором, хлором, бромом, ціано, трифторметилом, БУВ?" МВ, нітро, В'ОС(ОВ, ВУС(ОВ, вмж(в)с(ов", кем(т9)5(0)55' або 2К9-0-В", ії де всі групи КЗ незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними;
В? являє собою -С(О)В 9, «с(8)В?, -8(0)рА?, -Р(ІО)ВОВУ або залишок 4-8-членного насиченого або ненасиченого гетероциклу, який містить 1, 2, З або 4 гетероатоми з ряду, що включає азот, кисень і сірку;
ВЗ являє собою водень, (С 1-С40)-алкіл, (Сз-С14)-циклоалкіл, (Са-С44)-циклоалкіл-(С41-Св)-алкіл-, (Св-С.4)-арил або (Св-С14)-арил-(С1-Св)-алкіл-, де всі групи КЕ? незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними; 70 25 ї б являють собою водень, (Сп 4-Счв)-алкіл, (Са-С44)-циклоалкіл, (Са-С44)-циклоалкіл-(С41-Св)-алкіл-, (С5-С./)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-Св)-алкіл-, (Св-С/4)-гетероарил або (С5-С44)-гетероарил-(С4-Св)-алкіл-, де арил, гетероарил, циклоалкіл і алкіл можуть бути заміщені один, два або три рази однаковими або різними замісниками з ряду, що включає фтор, хлор, бром, ціано, трифторметил, нітро, гідроксикарбоніл-, (С4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкокси, (С4-Св)-алкокси-(С.4-Св)-алкіл-, (С4-Св)-алкоксикарбоніл-, (С.4-Св)-алкілкарбоніл-, 75. (С41-Св)-алкіламінокарбоніл-, (С4-Св)-алкокси-(С4-Св)-алкокси-, (С5-С44)-арилкарбоніл-, (Св-С14)-арил-(С4-Св)-алкілкарбоніл-, (С4-Св)-алканоїламіно-, (Сь-С44)- арилсульфоніламіно-, (С4-Св)-алкілсульфоніламіно-, (С4-Св)-алкіламіно-, ди-(С4-Св)- алкіл)аміно-, (С4-Св)-алкілсульфоніл-, (С4-Св)-алкіламіносульфоніл-, (С5-С44)-ариламіносульфоніл-, (С5-С44)-арил-(С4-Св)-алкіламіносульфоніл, (С5-С44)-арилсульфоніл-, (Св-С44)-арил-(С4-Св)-алкілсульфоніл, (Св-С44)-арил і (С5-С.44)-гетероарил, і де всі групи 2925; незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними;
В являє собою -(-С 4-С.)-алкандіїл або прямий зв'язок, де всі групи К 7 незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними;
ВЗ ї в; являють собою гсгідрокси, (Со 4-Св)-алкокси, (Св-С14)-арил-(С41-Св)-алкокси-, (Св-С14)-арилокси, в (С.-Св)-алкілкарбонілокси-(С 1-С4)-алкокси-, (Св-С14)-арил-(С41-Св)-алкілкарбонілокси-(С 4-Св)-алкокси-, МАсв, с (ди-(С.4-Св)-алкіл)аміно)карбонілметилокси-, (ди-(Св-С44)-арил-(С4-Св)-алкіл)аміно)карбонілметилокси-, (о) (С5-С44)-ариламіно-, амінокислотну групу, М-(С.4-Су/)-алкіл)-піперидин-4-ілокси-, 2-метилсульфонілетокси-, 1,3-тіазол-2-ілметилокси-, З-піридилметилокси-, 2-(ди-(С.4-С.))-алкіл)аміно)-етокси або групу а: (Сназ)зМ"-СНо-СНо-О-, в якій 07 є фізіологічно прийнятним аніоном, де всі групи КЗ і КУ; незалежні одна від со одної і можуть бути однаковими або різними; п дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом, чотирьом або п'яти; о т дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом, чотирьом або п'яти; «- і дорівнює нулю або одиниці; 4 дорівнює нулю, одиниці або двом; і. г дорівнює нулю, одиниці або двом; ча з дорівнює нулю, одиниці, двом або трьом;
І дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом, чотирьом, п'яти, шести, семи або восьми; р дорівнює нулю, одиниці або двом, де всі числові значення р незалежні одне від одного і можуть бути « однаковими або різними; в усіх їхніх стереоїзомерних формах і їхніх сумішах у будь-яких співвідношеннях, і їхніх фізіологічно - с прийнятних солей і проліків; ц де замість структури пурину, показаної у формулі І можуть бути також представлені З-деазануринова "» структура, 7-деазапуринова структура або 7-деаза-8-азапуринова структура.
Усі групи і числові значення (або індекси), які можуть декілька разів зустрічатися в сполуках формули І, наприклад, групи В, ВК", 22, ВЗ, 85, б, в, В або числові значення р, а також усі інші групи і числові -і значення, до яких це відноситься, можуть кожні, незалежно один від одного, мати вказані значення. Вони можуть с бути всі однаковими або різними. Аналогічно, гетероатоми в гетероциклічних кільцях або замісники в групах, які можуть зустрічатися декілька разів, можуть у кожному випадку незалежно один від одного мати вказані - значення, і можуть бути всі однаковими або різними. о 50 Алкільні групи, можуть являти собою прямий або розгалужений ланцюг і можуть бути насиченими або мононенасиченими або поліненасиченими. Це також відноситься до випадку, коли вони містять замісники або сю» самі є замісниками в інших групах, наприклад, в алкоксигрудах, алкоксикарбонільних групах або арилалкільних групах. Заміщені алкільні групи можуть бути заміщені в будь-якому придатному положенні, Прикладами адкільних груп, що містять 1-18 атомів вуглецю, є метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил, ундецил, додецил, тетрадецил, гексадецил і октадецил, н-ізомери всіх цих груп, ізопропіл, ізобутил, ізопентил, неопентил, ізогексил, ізодецил, З-метилпентил, 2,3,4-триметилгексил, втор-бутил, о трет-бутил або трет-пентил. Група алкільних радикалів, якій надається перевага, представлена групами метил, іме) етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил.
Ненасичені алкільні групи можуть містити один або декілька, наприклад, один, два або три подвійних і/або 60 потрійних зв'язки. Зрозуміло, що ненасичена алкільна група повинна містити, принаймні, два атоми вуглецю.
Прикладами ненасичених алкільних груп є алкенільні групи, такі як вініл, 1-пропеніл, аліл, бутеніл або
З-метил-2-бутеніл, або алкінільні групи, такі як етиніл, 1-пропініл або пропаргіл. Алкільні групи також можуть бути ненасиченими, коли вони заміщені. Переважно, ненасичена алкільна група є мононенасиченою і містить один подвійний або потрійний зв'язок. 65 Вищевказані визначення, що відносяться до алкільних груп, відповідно, відносяться до двовалентних груп, таких як алкандіїльні групи, алкендіїльні групи, алкіндіїльні групи, алкіленові групи, алкеніленові групи,
алкініленові групи. Таким чином, алкандіїльні групи, алкендіїльні групи та алкіндіїльні групи можуть також бути прямим або розгалуженим ланцюгом. Зв'язки, за допомогою яких двовалентні групи зв'язані із сусідніми групами, можуть бути в будь-якому бажаному положенні. Прикладами алкандіїльних груп і алкіленових груп є мМетилен (-СНо-), метилметилен (1,1-етандіїл). (-С(СН»)Н-), диметилметилен (2,2-пропандіїл) (-С(СНз)»-), 1,2-етилен (-СНО-СНо-), 1,3-пропілен. (-СНо-СНо-СНо-) або 1,4-бутилен (-СНо-СНо-СНо-СНо-). Прикладами алкеніленових груп є вінілен або пропенілен, прикладами алкініленових груп є етинілен або пропінілен.
Циклоалкільні групи можуть бути моноциклічними, біцикличними або трициклічними, тобто, вони можуть бути моноциклоалкільними групами, біциклоалкільними групами і трициклоалкільними групами, якщо вони мають 7/0 належне число атомів вуглецю і їхні вихідні вуглеводні стійкі. Біциклічна або трициклічна циклоалкільна група повинна містити, принаймні, 4 атоми вуглецю. Краще, якщо, біциклічна або трициклічна циклоалкільна група містить, принаймні, 5 атомів вуглецю, ще краще, принаймні, 6 атомів вуглецю, і аж до числа атомів вуглецю, зазначених у відповідному визначенні. Таким чином, (С5-С44)-циклоалкіл включає, але не обмежується, наприклад, (С5-С44)-моноциклоалкіл, (Сев-С44)-біциклоалкіл і (Сев-С44)-трициклоалкіл, і (С3-С42)-циклоалкіл /5 Включає, але не обмежується, наприклад, (С о 3-С42)-моноциклоалкіл, /(Сев-С42)-біциклоалкіл і (Св-С42)-трициклоалкіл.
Моноциклоалкільними групами є, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил, циклоундецил, циклододецил або циклотетрадецил, що можуть також бути заміщені, наприклад, (С4-С.)-алкілом. Прикладами заміщених циклоалкільних груп, які можуть бути згадані, є 4-метилциклогексил і-2,3-диметилциклопентил.
Біциклоалкільні групи і трициклоалкільні групи аналогічно можуть бути незаміщеними або заміщеними в будь-якому бажаному придатному положенні, наприклад, однією або декількома оксогрупами і/або однією або декількома однаковими або різними (С.--С)/)-алкільними групами, наприклад, метильними або ізопропільними групами, переважно метильними групами. Зв'язок, за допомогою якого біциклічний або трициклічний залишок с приєднаний, може бути розташований у будь-якому бажаному положенні молекули; залишок може в такий спосіб бути зв'язаний через головний містечковий атом або атом у містку. Зв'язок, за допомогою якого залишок і) зв'язаний, може також бути розташований у будь-якому бажаному стереохімічному положенні, наприклад, в екзо-положенні або ендо-положенні.
Прикладами вихідних структур біциклічних кільцевих систем є норборнан (-біцикло|2.2.1|гептан), с зо біцикло|2.2.2)октан і біцикло|3.2.1|октан. Прикладом системи, заміщеної оксогрупою, є камфора (-1,7,7-триметил-2-оксобіцикло|2.2.1)гептан). Прикладами вихідних структур трициклічних систем є твістан о (-трицикло|4.4.0.038)декан, адамантан (-трицикло-|3.3.1.13.71-декан), норадамантан -«- (-трицикло|3.3,1.03.Лнонан), трицикло (2.2.1.0261гептан, трицикло/5.3.2.079|додекан, трицикло!|5.4.0.0291ундекан со або трицикло|5.5.1.03.11гридекан. Залишком, похідним від адамантану, може бути 1-адамантил або 2-адамантил. ї- (С5-С44)-арил включає гетероциклічні (С5-С44)-арильні групи («(С5-С.44)-гетероарильні групи), у яких один або декілька із 5-14 кільцевих атомів вуглецю заміщені гетероатомами, такими як азот, кисень або сірка, і карбоциклічні (Се-С44)-арильні групи. Прикладами, карбоциклічних (Се-С44)-арильних груп є феніл, нафтил, « такий як 1-нафтил або 2-нафтил, біфеніліл, такий як 2-біфеніліл, З-біфеніліл або 4-біфеніліл, антрил або флуореніл, де (Себ-С.42)-арильні групи, зокрема, 1-нафтил, 2-нафтил і феніл, є переважними. Якщо не зазначене т с інше, арильні групи, зокрема, фенільні групи, можуть бути незаміщені або заміщені одним або декількома, в переважно одним, двома або трьома, однаковими або різними замісниками. Зокрема, заміщені арильні групи » можуть бути заміщені однаковими або різними групами, вибраними з ряду, що включає (С .4-Св)-алкіл, зокрема, (С.4-Су)-алкіл, (С4-Св)-алкокси, зокрема (С.і-С/)-алкокси, фтор, хлор і бром, нітро, аміно, (С.4-С))-алкіламіно, ди-(С.-С.)-алкіл)іаміно, трифторметил, гідрокси, метилендіокси, ціано, гідроксикарбоніл-, амінокарбоніл-, ш- (С4-С./)-алкоксикарбоніл-, феніл, фенокси, бензил, бензилокси, тетразоліл, (К?О)5Р(О)- і (К?О)2Р(О)-О-, де в 2) являє собою водень, (Со 4-С40)-алкіл, (Се-Сі4)-арил або (Се-С44)-арил-(С1-Св)-алкіл. Звичайно, у сполуках формули | можуть бути присутніми тільки до двох нітрогруп, і, аналогічно, всі інші групи, замісники або - гетероатоми, вказані у визначенні сполук формули І можуть бути присутніми у сполуках формули І! тільки в 2) 20 таких положеннях, і в такій кількості, і в таких комбінаціях, щоб отримана молекула була стійкою і не мала характеристик, які небажані для передбачуваного застосування. с» У монозаміщених фенільних групах замісник може знаходитися в 2-ому положенні, у 3-ому положенні або в 4-ому положенні, але 3-є положення і 4-е положення є кращими. Якщо феніл дизаміщений, то замісники можуть бути в 2,3-ому положенні, 2,4-ому положенні, 2,5-ому положенні, 2,6-ому положенні, 3,4-ому положенні або 52 3,5-ому положенні. Переважно, у дизаміщених залишках фенілу ці два замісники розташовані в 3,4-ому
ГФ) положенні щодо місця зв'язування. У тризаміщених залишках фенілу замісники можуть бути в 2,3,4-ому положенні, 2,3,5-ому положенні, 2,3.,6-ому положенні, 2,4,5-ому положенні, 2,4,6-ому положенні або 3,4,5-ому де положенні. Аналогічно, нафтильні групи та інші арильні групи можуть бути заміщені в будь-якому бажаному положенні, наприклад, 1-нафтильна група в 2-,-3-, 4-, 5-, 6-, 7- і 8-ому положенні, 2-нафтильна група в 1-, 60 3-, 4-, 5, 6-, 7-і 8-ому положенні.
Крім карбоциклічних систем, (Св-С44)-арильні групи можуть також бути моноциклічними або поліциклічними, наприклад, моноциклічними, біциклічними або трициклічними, ароматичними кільцевими системами, в яких 1, 2,
З, 4 або 5 кільцевих атомів вуглецю замінені гетероатомами, зокрема, однаковими або різними гетероатомами з ряду, який включає: азот, кисень і сірку. Прикладами гетероциклічних (С 5-С44)-арильних груп і бо (Св-С14)--етероарильних груп є піридил, такий, як 2-піридил,З-піридил і 4-піридил, піроліл, такий як
2-піроліл і З-піроліл, фурил, такий як 2-фурил і З-фурил, тієніл, такий як 2-тієніл і З-тієніл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазаліл, ізотіазоліл, тетразоліл, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, фталазиніл, хіноліл, ізохіноліл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, р -карболініл або бензо-конденсовані, циклопента-конденсовані, циклогекса-конденсовані або циклогепта-конденсовані похідні цих груп. Гетероциклічні системи можуть бути заміщені в будь-якому підходящому положенні замісниками, перерахованими вище у відношенні до карбоциклічних арильних систем.
У ряді цих гетероарильних груп кращими є моноциклічні або біциклічні ароматичні кільцеві системи, які містять 1, 2 або З кільцевих гетероатоми, зокрема, 1 або 2 кільцевих гетероатоми з ряду, що включає азот, 7/0 кисень і сірку, і які можуть бути незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками з ряду, що включає (С4-Св)-алкіл, (С.-Св)-алкокси, фтор, хлор, нітро, аміно, трифторметил, гідрокси, (С.4-С))-алкоксикарбоніл-, феніл, фенокси, бензилокси і бензил. Зокрема, кращими є моноциклічні або біциклічні ароматичні 5-10-членні кільцеві системи, що містять 1, 2 або З гетероатоми, зокрема, що містять 1 або 2 кільцевих гетероатоми з ряду, що включає азот, кисень і сірку, які можуть бути заміщені 1-2 замісниками з ряду, що включає 755. (С4-Су)-алкіл, (С4-С/)-алкокси, феніл, фенокси, бензил і бензилокси. Найкращими, зокрема, є 5-членні або б--ленні моноциклічні гетероарильні групи і 9-членні або 10-членні біциклічні гетероарильні групи, що містять 1 або 2, зокрема 1, кільцевих гетероатоми з ряду, що включає азот, кисень і сірку, які незаміщені або заміщені, як описано вище.
Вищевказані визначення, що відносяться до арильних груп, відповідно, відносяться до двовалентних ариленових груп, включаючи гетероариленові групи. Ариленові групи можуть бути зв'язані із сусідніми групами у будь-яких бажаних підходящих положеннях. Якщо ариленова група є похідним бензольного кільця, то залишком може бути 1,2-фенілен, 1,3-фенілен або 1,4-фенілен, двом останнім групам надається перевага, і 1,4-фенілен є особливо переважною групою. Якщо ариленова або гетероариленова група є похідним піридинового кільця, то два зв'язки, за допомогою яких вона приєднується, можуть знаходитися в 1,2-ому положенні, 1,3-ому положенні с або 1,4-ому положенні відносно один одного та у будь-якому бажаному положенні відносно кільцевого атома азоту. Таким чином, піридиндільною групою може бути, наприклад, 2,3З-піридиндіїл, 2,4-піридиндіїл, і) 2,5-піридиндіїл, 2,6-піридиндіїл або З,5-піридиндіїл. Вищевказані описи, що відносяться до арильних груп, також, відповідно, відносяться до арильної групи в групах, таких як, наприклад, арил-алкіл-. Прикладами груп арил-алкіл-, які можуть також мати в арильній групі замісники, перерахованими вище, є бензил, 1-фенілетилабо «У 2-фенілетил.
Тетрагідро|1,8|нафтиридинове кільце, зображене у формулі І, може бути приєднане до 4-ого положення і. б-членного кільця, що містить групу 7, через будь-яке з трьох положень ароматичного кільця, тобто воно може «-- бути 5,6,7,8-тетрагідро/1,8|Інафтиридин-2-ільним залишком, 5,6,7,8-тетрагідро/1,8|Інафтиридин-3-ільним залишком або 5,6,7,8-тетрагідро/1,8|Інафтиридин-4-ільним залишком, Переважним є і, 5,6,7,8-тетрагідро!1,8)нафтиридин-2-ільний залишок або 5,6,7,8-тетрагідро|1,8|Інафтиридин-З-ільний залишок, ї- особливо переважним є 5,6,7,8-тетрагідро|1,8Інафтиридин-2-ільний залишок.
Прикладами насичених і ненасичених кілець, зокрема, 3-7--ленних насичених або ненасичених кілець, які можуть містити один або два гетероатоми, такі як азот, сірка або кисень, і які можуть необов'язково бути « монозаміщені або дизаміщені групами, вибраними з ряду, що включає -0, -5 і ВЗ, є циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, тетрагідропіран, щей с 1,4-діоксациклогексан, морфолін, тіоморфолін, піперазин, піперидин, піролідин, дигідроізоксазол, ц тетрагідроїзоксазол, 1,3-діоксолан, 1,2-дитіолан, 2,3-дигідрофуран, 2,5-дигідрофуран, тетрагідрофуран, "» 2,3-дигідротіофен, 2,5-дигідротіофен, 2-імідазолін, З-імідазолін, 4-імідазолін, 2-оксазолін, З-оксазолін, 4-оксазолін, 2-тіазолін, З-тіазолін, 4-тіазолін, тіазолідин, 2Н-тіапіран, 2Н-піран, 4Н-піран.
Амінокислотний залишок, представлений З або 8, одержують із відповідної амінокислоти звичайними -і способами в хімії пептидів, формально видаляючи атом водню з аміногрупи. Ця аміногрупа потім зв'язується в со пептидній формі за допомогою приєднання аміду до групи С(О) у групі КЗ -С(0)-, до групи С5 у групі В -С5- і т.д. щщ Амінокислота, з якої Б З або КЗ можуть бути отримані, може бути природною або не природною амінокислотою, і може бути представлена в будь-якій стереохімічній формі, наприклад, у О формі, Ї. формі або у
Ге) 20 вигляді суміші стереоізомерів, наприклад, у вигляді рацемату. Кращими амінокислотами є о, -амінокислоти і р (с -амінокислоти, о; -амінокислоти, зокрема, є переважними. Підходящі амінокислоти, які можуть бути зазначені, включають, але ними не обмежуються, Лад, Аби, у Аби, АВ2, 22, жАса, дсп, Аср, Айра, Айр, 8ір, Вір, Аїа, бАіїа, БА1а, с Відч, А11, Ата, Ашкї, Аре, Арт, Арх, Аку, Авп, Азр, Ави, де,
ГФ! Ахі, Ваї, Ври,Сап, Сі, Сув, (Сув)г, Суха, Оваад,раб, Паца, Пар, г) Оаршж, базм, ПО3)еп, Ора, Ес, Ееі, біп, бій, біу, биу, ПАї1а, вВАгу, ВСуз, БпПбіп, псіш, ців, Бі12е, Бптєн, БпПруз, йМеї, прРпе, 60 ПРЕКо, пПБетї, ПТих, БТер, пПТух, Ну1ї, Нур, ЗНур, Іїе, Іве, Іхча,
Куп, Пап, Псп, Пец, 5, Туз, ВГЦув,ОУув, Меї, Міт, Міп, пакгд,
Мі, Муа, О1іу, Огп, Рап, Рес, Реп, Рпе, РБЯ, Ріс, Ркго, йАРкгО,
Рзе, Руа, Руг, Рта, Оіп, Боє, бах, Бес, бет, бек, тві, ВтВІ1, б тТнк, тТВу, Тих, Тіа, тів, тТі1у, Ттр, Ткка, Тут, Уа1ї, трет-
бутилгліцин (Тра), неопентилгліцин (Мро), циклогексилгліцин (Спо), циклогексилаланін (Спа), 2-тієнілаланін (Тпіа), 2,2-дифеніламінооцтову кислоту, 2-(п-толіл)-2-феніламінооцтову кислоту, 2-(п-хлорфеніл)амінооцтову кислоту (порівняйте Ноиреп-УУеу!ї, Меїйподеп дег Огдапізспеп Спетіе |Меїйоадв ої
Огдапіс СПетівігу|), Моіште 15/1 і 15/2, Сеогд Тпіете Мегпад, Зішйдаг, 1974). Функціональні групи амінокислот можуть бути в захищеній формі або можуть бути перетворені на похідні. Наприклад, група карбонової кислоти, що міститься в амінокислоті, може бути також у вигляді складного ефіру або аміду, такого як, наприклад, метиловий ефір, етиловий ефір, н-пропіловий ефір, ізопропіловий ефір, ізобутиловий ефір, трет-бутиловий ефір, бензиловий ефір, незаміщений амід, метиламід, етиламід, о -аміно-(Со-Св)-алкіламід або 7/0 семікарбазид. Прикладами захисних груп, таких як, наприклад, захисні групи уретану, захисні групи карбоксилу і захисні групи бічного ланцюга, є Аісе, Руос, Етос, Терос, 7, Вос, Юа, Врос, Адос, Мес, Мое, («МО»), ДНа|),
Вобі, Ірос, Адрос, Мрос, Аст, трет-бутил, ОВ2І, ОМБ2І, ОМ, Ва, Моб, Ріс, Ти.
Оптично активні атоми вуглецю, що містяться у сполуках формули І, можуть незалежно один від одного мати
К конфігурацію або 5 конфігурацію. Сполуки формули | можуть бути присутніми у вигляді чистих енантіомерів 7/5 або чистих діастереомерів або у вигляді сумішей енантіомерів, наприклад, у вигляді рацематів або сумішей діастереомерів. Даний винахід відноситься як до чистих енантіомерів, так і до сумішей енантіомерів, а також як до чистих діастереомерів, так і до сумішей діастереомерів. Винахід включає суміші двох або більше двох стереоізомерів формули І, і він включає будь-які співвідношення стереоізомерів у сумішах. Сполуки формули І, що містять відповідні структурні одиниці, можуть також бути присутніми у вигляді Е ізомерів або 7 ізомерів (або транс-ізомерів, або цис-ізомерів). Винахід відноситься як до чистих Е ізомерів, чистих 7 ізомерів, чистих цис-ізомерів, чистих транс-ізомерів, так і до сумішей БЕ/7 і сумішей цис/транс у будь-яких співвідношеннях. Винахід також включає всі таутомерні форми сполук формули І. Діастереомери, включаючи Е/7 ізомери, можуть бути розділені на окремі ізомери, наприклад, за допомогою хроматографії. Рацемати можуть бути розділені на два енантіомери за допомогою загальноприйнятих способів, наприклад, за допомогою с
Хроматографії на хіральних фазах або за допомогою розподілу, наприклад, кристалізацією діастереомерних солей, отриманих за допомогою оптично активних кислот або основ. Стереохімічні субодиниці сполук формули | о можуть також бути отримані, використовуючи стереохімічні субодиниці вихідних речовин або використовуючи стереоселективні реакції.
Фізіологічно прийнятні солі сполук формули | являють собою нетоксичні солі, які є фізіологічно со прийнятними, зокрема, фармацевтично придатні для використання солі. Такі солі сполук формули І, що містять кислотні групи, наприклад, карбоксил, являють собою, наприклад, солі лужних металів або солі лужноземельних о металів, такі як, наприклад, солі натрію, солі калію, солі магнію і солі кальцію, а також солі з фізіологічно «-- прийнятними четвертинними іонами амонію і солі додавання кислот з амонієм і фізіологічно прийнятними органічними амінами, такими як, наприклад, триетиламін, етаноламін або трис-(2-гідроксіетил)амін. Основні і.
Зз5 Групи в сполуках формули І можуть утворювати солі додавання кислот, наприклад, із неорганічними кислотами, р такими як хлористоводнева кислота, сірчана кислота або фосфорна кислота, або органічними карбоновими кислотами і сульфоновими кислотами, такими як оцтова кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота або п-толуолсульфонова кислоті.
Сполуки формули І, які одночасно містять основну групу і кислу групу, наприклад, карбоксильну групу окрім « основних атомів азоту, можуть бути у вигляді цвітеріонів (або бетаїнів або внутрішніх солей), вони також шщ с включені в даний винахід. ц Фізіологічно прийнятний аніон 7, що міститься в сполуках формули І, у випадку коли КУ або КЗ! являють є» собою залишок 2-триметиламоній-етокси-, є, зокрема, моновалентним аніоном або еквівалентом полівалентного аніона нетоксичної фізіологічно прийнятної, зокрема, також фармацевтично придатної для використання неорганічної або органічної кислоти, наприклад, аніоном або аніонним еквівалентом однієї з вищевказаних і кислот, придатним для одержання солей додавання кислот. Таким чином, С 7 може бути, наприклад, одним з с аніонів (або аніонним еквівалентом) із групи, що включає хлорид, сульфат, фосфат, ацетат, цитрат, бензоат, малеат, фумарат, тартрат, метансульфонат і п-толуолсульфонат. - Солі сполук формули | можуть бути отримані за допомогою звичайних способів, відомих фахівцям у даній с 20 галузі, наприклад, шляхом взаємодії сполуки формули І! із неорганічною або органічною кислотою або основою у розчиннику або розріджувачі, або за допомогою катіонного обміну або аніонного обміну з іншими солями. с» Об'єктом даного винаходу є також усі солі сполук формули І, які через свою низьку фізіологічну прийнятність не є цілююом придатними для використання у фармацевтичних препаратах, але є придатними, наприклад, як проміжні сполуки для проведення додаткових хімічних модифікацій сполук формули І, або як вихідні речовини 2о при одержанні фізіологічно прийнятних солей. о Даний винахід, крім того, включає всі сольвати сполук формули !, наприклад, гідрати або аддукти зі спиртами, і похідні сполук формули І, такі як складні ефіри, проліки та інші фізіологічно прийнятні похідні, ю а також активні метаболіти сполук формули І. Винахід відноситься, зокрема, до проліків сполук формули І, які можуть бути перетворені на сполуки формули І! у фізіологічних умовах. Підходящі проліки сполук формули |, 60 тобто хімічно перетворені похідні сполук формули І, що мають властивості, які поліпшені бажаним способом, відомі фахівцям у даній галузі. Більш докладна інформація відносно проліків і їхнього одержання знаходиться, наприклад, у Ріеізпег еї аІ., Адмапсей Огад Оеїїмегу Кеміемув 19 (1996) 115; ЮОевідп ої Ргодгадз, Н. Випддаага (е4)., ЕІвеміег, 19855 або Н. Випадаага, ЮОгадз ої Ешге 16 (1991) 443; які включені тут як посилання.
Підходящі проліки сполук формули | являють собою, головним чином, ефірні проліки та амідні проліки груп бо карбонових кислот, зокрема, СООН-групи, представленої БК", наприклад, алкілові ефіри, а також ацильні проліки і карбаматні проліки азотовмісних груп, здатних до ацилювання, таких як аміногруп або тетрагідронафтиридинової групи. В ацильних проліках або карбаматних проліках один або декілька, наприклад, один або два атоми водню таких груп заміщаються на атоми азоту за допомогою ацильної групи або карбаматної
Групи. Підходящі ацильні групи і карбаматні групи ацильних проліків і карбаматних проліків являють собою, наприклад, групи К9-С(0)- і В 70-С(0)-, в яких В 9 являє собою водень, (С 1-Сів)-алкіл, (Сз-С14)-циклоалкіл, (С4-С44)-циклоалкіл-(С4-Св)-алкіл, -(Св-Сі4)-арил, у яких 1-5 атомів вуглецю можуть бути замінені гетероатомами, такими як азот, кисень або сірка, або (С 5-С44)-арил-(С4-Св)-алкіл-, у якому від 1 до 5 атомів вуглецю в групі арилу можуть бути замінені гетероатомами, такими як азот, кисень або сірка, і в яких Б! має 70 значення, вказані для К 9, за винятком водню.
Даний винахід, більш того, не обмежується сполуками, представленими у формулі І, які містять як основу чистий пурин, але також включає аналогічні сполуки, які замість пуринової основи, представленої у формулі І, містять З-деазапуринову основу, 7-деазапуринову основу або 7-деаза-8-азаігуринову основу, тобто ті сполуки, які замість системи чистого пуринового кільця містять одну з кільцевих систем формули Ша, формули ШЬ або 72 формули ІІІс, де б-ч-ленне кільце, що містить групу 7 і до якого приєднаний тетрагідронафтиридиновий залишок, позначається круглою дугою, дорисованою до групи 7. Усі вище представлені і подальші пояснення, що стосуються й ме 2 М-ва й
Ми сч щі т 6)
Ша (зе) (зе)
У
Фо - ч- ь ГГ - шо Л-е о
ФІ
| | ї-
Шо х « с 70 ІТЬ . и? - 7 --3 (95) Ма. ,М а ма хХ (95) сю
Ша
Ф) сполук формули І, відповідно, відносяться до цих сполук. Якщо розглядаються сполуки формули І, значить, ка також включені деаза аналоги та деаза-аза аналоги, якщо не заявлено інакше. Переважно, у сполуках винаходу формули І! представлена чиста структура пурину, в якій атоми азоту звичайно присутні в З-ому положенні та у бо /7-ому положенні, і атом вуглецю, до якого приєднана група У, звичайно с присутнім у 8-ому положенні.
Кільцеві структури в сполуках формули І, які можуть нести замісники В, тобто, ароматичне кільце і неароматичне кільце в групі тетрагідронафтиридину і б--ленне кільце, що містить групу 7, можуть незалежно одне від одного бути незаміщеними або заміщеними, де в заміщених кільцях замісники можуть бути присутніми у будь-якому бажаному положенні. Якщо будь-яке з цих кілець є незаміщеним, то це означає, що відповідні числові 65 Значення г або з або ї, що визначають число замісників В, дорівнюють нулю. У такому випадку, тобто, якщо будь-яке з кілець є незаміщеним і відповідне числове значення г, 5 або ї дорівнює нулю, то всі положення на цьому кільці, які не зайняті зв'язками, що з'єднують його із сусідніми групами, зображеними у формулі І, несуть атоми водню. Якщо будь-яке з кілець є заміщеним, то це означає, що воно несе одну або декілька груп або атомів, відмінних від водню, із групи та атомів, перерахованих при визначенні В, і що відповідне числове значення г, 8 або ї відрізняється від нуля. У такому випадку, тобто, якщо будь-яке з кілець є заміщеним, і відповідне числове значення г, з або ї відмінне від нуля, то всі положення на цьому кільці, які не зайняті замісниками В або зв'язками, які з'єднують його із сусідніми групами, зображеними у формулі І, несуть атоми водню. Наприклад, ароматичне кільце в групі тетрагідронафтиридину має три положення, до яких можуть бути приєднані сусідні групи або замісники. Одне з цих положень зайняте зв'язком, що з'єднує кільце із б--ленним 70 кільцем, яке містить групу 7. Якщо г дорівнює нулю, або одиниці, або двом, то, відповідно, два положення на ароматичному кільці, що залишилися, несуть два атоми водню і не несуть жодного замісника В, або один атом водню та один замісник В, або жодного атома водню і два замісники В. Числове значення г, переважно, дорівнює нулю або одиниці, краще, нулю. Числове значення 5, переважно, дорівнює нулю, одиниці або двом, краще, нулю.
Числове значення Її, переважно, дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом або чотирьом, краще, нулю, одиниці або /5 ВВОМ, найкраще, нулю. У кращому втіленні винаходу г, з і ї одночасно дорівнюють нулю, тобто, ароматичне кільце і неароматичне кільце в групі тетрагідронафтиридину, а також б--ленне кільце, що містить групу 7, не несе замісників В, а всі положення, не зайняті зв'язками із сусідніми групами, зображеними у формулі І, несуть атоми водню. Сполуки такого кращого втілення винаходу можуть бути, таким чином, представлені формулою Іа. Зокрема, у кращому втіленні винаходу група тетрагідронафтиридину зв'язана з б--ленним кільцем, що містить групу 2, через його 2-положення, що призводить до утворення сполук формули ІБ. У формулах Іа і Ір
С, Х, У і 7 мають значення, зазначені вище для формули І.
Й Ще У д т М с м ІК 2 і М-в се -к ЗАТ
Гі (о) ка х со
Іа со «- і Тв и Ге) ; що ща мк - н м-- сети (5
І |! 1 ІЙ «
МоашиМм | - с й .
Із» ІЬ -І оо Числове значення п, переважно, дорівнює нулю, одиниці або двом, краще одиниці.
Числове значення т, переважно, дорівнює нулю або одиниці, краще нулю. - Числове значення і, переважно, дорівнює одиниці. оо 50 Числове значення 4, переважно, дорівнює нулю або одиниці, краще нулю.
Переважно, у сполуках формули І, принаймні, одне з числових значень п, п, і та 4 відмінні від нуля. с» Група А, переважно, являє собою прямий зв'язок, тобто групи (СВ В) і (СВК?) переважно, зв'язані безпосередньо одна з одною.
Групи В, переважно, являють собою незалежно одна від одної гідрокси або (С 41-Св)-алкіл, більш переважно, гідрокси або (С.-С.)-алкіл. рупа Х, переважно, являє собою водень, ", гідрокси-(С.4-Св)-алкіл- або -МН- -К", краще, водень, г х б МАВ, гі С.-Св іл- або -МН-С(0)-К5 г) Ме: або -МН-С(0)-К5, особливо краще водень або МН», найкраще, водень.
Група У, переважно, являє собою водень. 60 Група 7, переважно, являє собою М, тобто атом азоту.
Залишки В! і В2, переважно, незалежно один від одного представляють водень або (С .4-С2)-алкіл, краще, водень або метил, найкраще, водень.
Залишки КЗ, переважно, незалежно один від одного представляють К 985 М-В", ВбОС(ОМВВ,
КеБ(О)(ВА", ВУС(ОМ(ВУ)А" або ВеМ(К9)С(О)МАУА", де р тут дорівнює 1 або 2 і, краще, якщо р тут бо дорівнює 2. Ще краще, КЗ являє собою В ЗОС(ОМВУ)В або воВ(О)р(ВУ)А", де р тут дорівнює 1 або 2 і,
краще, якщо р тут дорівнює 2. Зокрема, КЕ, переважно, являє собою ВК ЗОС(ОМ(В)В або ЕУ5(0)5(8У87. Як зазначено вище, звичайно сполуки за даним винаходом, переважно, мають підходящий ступінь стабільності для передбаченого використання. Тому в групах, таких як КОСОВА", во(О)(ВУВ ії т58(0)5(2У)А 7, залишок
ВУ, переважно, має одне з вищевказаних значень, але не позначає водень. У кращому втіленні за даним винаходом сполуки формули І! у групі КЗ містять ліпофільний залишок. Група таких кращих сполук утворена, наприклад, такими сполуками, у яких К5 і/або БУ, наприклад, у групі ВХОС(ОЖМ(В У" або 55(0)5(2У)В 7, являє собою /-(С/-Сі4)-алкіл, (Св-С44)-арил-(С.4-С,)-алкіл-, наприклад, бензил, (Св5-С44)- циклоалкіл або (С5-С44)-циклоалкіл-(С.4-С)-алкіл-. кращими групами циклоалкілу тут, зокрема, є залишок 1-адамантилу і 710 залишок 2-адамантилу, або -(Св5-Сі4)-арил, який заміщений фтором, хлором або бромом, краще хлором, трифторметилом, (С.4-Св)- алкілом або (С.4-Св)-алкокси.
В", переважно, являє собою -С(0)-К8. Залишок 4-8-ч-ленного гетероциклу, представленого як В", переважно є одним із групи тетразолілу, імідазолілу, піразолілу, оксазолілу і тіазолілу.
Залишки Б», переважно, незалежно один від одного представляють водень або (С 4-С/)-алкіл, краще, водень або (С.-С.)-алкіл, найкраще, водень.
Залишки В, переважно, незалежно один від одного представляють прямий зв'язок або (С 4-С2)-алкандіїл, більш переважно, прямий зв'язок.
Залишки ВЗ ів, переважно, незалежно один від одного представляють гідрокси або (С 4-Св)-алкокси, краще, гідрокси або (С.4-Св)-алкокси, найкраще, гідрокси або (С.-С.)-алкокси.
Об'єктом даного винаходу є кращі сполуки за даним винаходом, які являють собою такі сполуки формули І, у яких одна або декілька груп мають переважні визначення, або мають одне або декілька конкретних позначень зі списку позначень, наведеного в їх відповідних визначеннях і в загальних поясненнях щодо груп, усі комбінації таких переважних визначень і конкретних позначень. с
Група переважних сполук утворена, наприклад, сполуками формули І, у яких о являє собою залишок формули ЇЇ о -свв2)иАСВ 2) (Ссв 183)-(сВ 182)4-В4 ЇЇ со
А являє собою прямий зв'язок, -ССО)МАК 5. -МЕ?С(О)-, -Ф90)-, -МА-, -О-, -8-, -5(0)-, 5(О)5-, (Со-С.)-алкіндіїл, (Со-С,)-алкендіїл, (Св-С14)-арилен, де в залишку арилену один, два, три, чотири або п'ять кільцевих атомів о вуглецю можуть бути замінені гетероатомами, вибраними з ряду, що включає азот, кисень і сірку, або «- двовалентний залишок 3-7--ленного насиченого або ненасиченого кільця, яке може містити один або два кільцевих гетероатоми з ряду, що включає азот, сірку і кисень, і яке може бути монозаміщене або дизаміщене о групами, вибраними з ряду, що включає -О, -5 і ВУ; -
В являє собою -(С 4-С42)-алкіл, (С3-С.44)-циклоалкіл, (С5-С44)-циклоалкіл-(С4-Св)-алкіл-, (Св-Сі4)-арил, (Св-С14)-арил-(С4-Св)-алкіл-, (Св-С.і4)-гетероарил, (Св-14)-гетероарил-(С.-Св)-алкіл-, фтор, хлор, бром, гідрокси, ціано, трифторметил, нітро, гідроксикарбоніл-, (С.і-Св)алкокси, (С4-Св)-алкокси-(С.4-Св)-алкіл-, « (С4-Св)-алкілкарбоніл-, (Св-С44)-арилкарбоніл-, (Св-С14)-арил-(С4-Св)-алкілкарбоніл-, 40. (С.4-Св)-алкіламінокарбоніл-, -(С4-Св)-алканоїламіно-, (С4-Св)-алкілсульфоніламіно-, - с (С5-С44)-арилсульфоніламіно-, (С4-Св)-алкіламіно-, ди-(С4-Св)-алкіл)аміно-, (С4-Св)-алкілсульфоніл-, ч (Св-С44)-арилсульфоніл-, (Св-С44)-арил-(С4-Св)-алкілсульфоніл-, (Св-С44)-арил або (С5-С44)- гетероарил, де всі є» групи В незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними;
Х являє собою водень, МН», -МН-С(0)-859 або ОН;
Уявляє собою водень; - 7 являє собою М;
Ге) В! ї В? незалежно один від одного представляють водень, фтор, хлор, ціано, нітро, (С 4-С.40)-алкіл, щщ (С3-С.,)-циклоалкіл, (С3-С44)-циклоалкіл-(С4-Св)-алкіл-, (С5-С.44)-арил, (С5-С44)-арил-(С4-Св)-алкіл-, 80 Св Сла)-тетероарил, (Св-С4)-гетероарил-(С4-Св)-алкіл-, б-о-в7, к95(0)2МНА", ВЗОС(ОМНЕ або ВЗ? М-В 7, і де всі групи В її 82 незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними; с» ВЗ являє собою водень, фтор, хлор, ціано, нітро, (С 1-Св)-алкіл, (С3-С44)-циклоалкіл, (С4-С.,)-циклоалкіл-(С,-Св)-алкіл-, (С5-С.44)-арил, (С5-С44)-арил-(С.4-Св)-алкіл-, (С3-С.44)-гетероарил, (Св-Сл4)-гетероарил-(С.-Св)-алкіл-, Кє-0О-8", вв о М-в", вбс(0)-0-в", в'сЄ(в 0 вкос(оОВв, 25 вежщвВб)с(ФОВ, вов(ОрмщАУ, восС(ОоМме У, СООМЕТ, вв) ОМв У, (ФІ в'мв)(ор((вУв", вов(О)ре", взс(оОмщеУв, ве) С(ОВ' або ВУМ(В9)8(0)5К", де алкіл може бути 7 мононенасиченим або поліненасиченим, і де алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил можуть бути монозаміщені або полізаміщені КЗ, фтором, хлором, бромом, ціано, трифторметилом, КУБ? МЕ", нітро, ВясОС(ОВ", ВС(ОВ, во В'щ(в)с(ов", в'м(в5)8(0)58' або тб-О-В", ї де всі групи ВЗ незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними;
В" являє собою -С(О)2З або -Р(ООВУВ8;
В? являє собою, водень, (Со 4-Сч0о)-алкіл, (Сз-Сі4)-циклоалкіл, (Са-С44)-циклоалкіл-(С--Св)-алкіл- або (С5-С.,)-арил-(С1-Св)-алкіл-, де всі групи ВЕ? незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними; бо 25 ї кб представляють водень, (С 4-С12)-алкіл, (Сз-С14)-циклоалкіл, (Са-С44)-циклоалкіл-(С 1-Св)-алкіл-,
(С5-Су4)-арил, (С5-С44)-арил-(С1-Св)-алкіл-, (Св-С/4)-гетероарил або (С5-С44)-гетероарил-(С4-Св)-алкіл-, де арил, гетероарил, циклоалкіл і алкіл можуть бути заміщені один, два або три рази однаковими або різними замісниками з ряду, що включає фтор, хлор, бром, ціано, трифторметил, нітро, гідроксикарбоніл-, (С4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкокси, (С4-Св)-алкокси-(С4-Св)-алкіл-, (С5-С44)-арилкарбоніл-, (Св-С14)-арил-(С4-Св)-алкілкарбоніл-, (С4-Св)-алканоїламіно-, (С5-С44)-арилсульфоніламіно-, (С4-Св)-алкілсульфоніламіно-, (С4-Св)-алкіламіно-, ди-(С4-Св)-алкіл)аміно-, (С4-Св)-алкілсульфоніл-, (Св-Сі14)-арил і (С5-С44)-гетероарил, і де всі групи КЗ ії Е5; незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними,
В" являє собою (С 4-С4)-алкандіїл або прямий зв'язок, де всі групи Б " незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними;
Гео і 8, являють собою гідрокси, (с 1-Св)-алкокси, (Св-С44)-арил-(С.4-Св)-алкокси-, (С.-Сав)-алкілкарбонілокси-(С 1-С.)-алкокси- або мере», де всі групи КЗ і КВ; незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними; п дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом, чотирьом або п'яти; т дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом, чотирьом або п'яти; і дорівнює нулю або одиниці; 4 дорівнює нулю, одиниці або двом; г дорівнює нулю, одиниці або двом; з дорівнює нулю, одиниці, двом або трьом;
І дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом, чотирьом, п'яти, шести, семи або восьми; р дорівнює нулю, одиниці або двом, де всі числові значення р незалежні одне від одного, і можуть бути однаковими або різними; сч у всіх їхніх стереоїзомерних формах і їхніх сумішах у будь-яких співвідношеннях, і їхніми фізіологічно прийнятними солями і їхніми проліками; (о) де в цю групу сполук не включені аналоги сполук формули І що мають З-деазапуринову структуру, 7-деазапуринову структуру або 7-деаза-8-азапуринову структуру.
Група більш переважних сполук утворена, наприклад, сполуками формули І, в якій со зо о являє собою залишок формули ЇЇ со -свв82)и-АСВ 12) (СсВ183)-(сВ 182)4-А4 «-
А являє собою прямий зв'язок -С(О)МА /5-, -МАЗС(0)-, -С(0)-, -МАР-, -О-, -5(0)5-, (Со-С.)-алкіндіїл, со (С.-С,)-алкендіїл, (С5-С14)-арилен, де в ариленовій групі один, два або три, кільцевих атоми вуглецю можуть чн бути замінені гетероатомами з ряду, що включає азот, кисень і сірку;
В являє собою (Со 4-Св)-алкіл, (С3-С44)-диклоалкіл, (С5-С44)-циклоалкіл-(С.4-С.)-алкіл-, (Сз-С-4)-арил, (С5-С44)-арил-(С4-С)-алкіл-, (Св-С44)-гетероарил, (Св-С44)-гетероарил-(С.-С.)-алкіл-, фтор, хлор, бром, гідрокси, ціано, трифторметил, гідроксикарбоніл-, (С4-Св)-алкокси, (С4-Св)-алкілкарбоніл-, « 40. (Св-Сі4)-арилкарбоніл-, (С4-Св)-алканоїламіно-, (С4-Св)-алкіламіно-, ди-(С.-Св)-алкіл)аміно-, (Св-Су4)-арил або У с (Сьв-С44)-гетероарил, де всі групи В є незалежними одна від одної і можуть бути однаковими або різними; ц Х являє собою водень, МНо або -МН-С(0)-86; "» М являє собою водень; 7 являє собою М;
В" її вк? являють особою водень, фтор, хлор, ціано, (С 1-С4)-алкіл, (С3-С.44)-циклоалкіл, -і (С4-С.,)-циклоалкіл-(С,-Су)-алкіл-, (С5-С.44)-арил, (С5-С44)-арил-(С.-С.)-алкіл-, (С5-С.44)-гетероарил, с (Св-С14)-гетероарил-(С 1-С4)-алкіл, К98(0)5МНЕ або ЕЗОС(О)МНЕ ", де всі групи БК" ії К? незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними; - ВЗ являє собою водень, фтор, хлор, ціано, нітро, (С 1-Сів)-алкіл, (С3-С.44)-циклоалкіл, о 20 (С3-С.,)-циклоалкіл-(С.-Св)-алкіл-, (С5-С.44)-арил, (С5-С44)-арил-(С.4-Св)-алкіл-, (С5-С.44)-гетероарил, с» (Сь-С44)-гетероарил-(С 1-Св)-алкіл-, ВОВб» М-в 7, в'є(оВ", вм(в)с(оОв 7, вов(О)рвУВ, в'ос(омв В, в'є(южмеУв, вв У)сКомвУА", ве )8(О)рБще, ВоВ(0)рв", ВУщ(В5)5(0)рА або ВУЖ У)8(О)рА, де алкіл може бути мононенасиченим або поліненасиченим, і де алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил можуть бв бути монозаміщені або полізаміщені БУ, фтором, хлором, бромом, ціано, трифторметилом, ВОВУМВ, о Нвос(ов 7, веж )ус(овВ", вм(В938(0)28 7 або т5-0-87;
В" являє собою -С(О)К8; о З являє собою водень або (С4-Су)-алкіл, де всі групи З незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними; бо Вб ії Вб являють собою водень, (Со 4-С42)-алкіл, (Са-С14)-циклоалкіл, (Са-С414)-циклоалкіл-(С4-Св)-алкіл-, (С5-С.,)-арил, (С5-Сі4)-арил-(С1-Св)-алкіл-, (Св-Сі4)-гтетероарил або (С5-С.4)-гетероарил-(С4-Св)-алкіл, де арил, гетероарил, циклоалкіл і алкіл можуть бути, заміщені один, два або три рази однаковими або різними замісниками з ряду, що включає фтор, хлор, бром, ціано, трифторметил, (С 4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкокси, 65 «С1-Св)-алкіламіно-, ди-(С.-Св)-алкіл)аміно-, (Св-С44)-арил і (Св-С.44)-гетероарил, і де всі групи кої; незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними;
В являє собою --(С 4-С2)-алкандіїл або прямий зв'язок, де всі групи К 7 незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними;
ВЗ являє собою гідрокси або (С.4-Св)-алкокси; п дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом, чотирьом або п'яти; т дорівнює нулю або одиниці; і дорівнює нулю або одиниці; 4 дорівнює нулю або одиниці; г дорівнює нулю, одиниці або двом; з дорівнює нулю, одиниці або двом;
Ї дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом або чотирьом; р дорівнює нулю, одиниці або двом, де всі числові значення р незалежні одне від одного і можуть бути однаковими або різними; у всіх їхніх стереоїзомерних формах і їхніх сумішах у будь-яких співвідношеннях, і їхніми фізіологічно 75 прийнятними солями і їхніми проліками; де в цю групу сполук не включені аналоги сполук формули І що мають З-деазапуринову структуру, 7-деазапуринову структуру або 7-деаза-8-азапуринову структуру.
Група зокрема переважних сполук утворена, наприклад, сполуками формули І, в якій С являє собою залишок формули ЇЇ -свв2)иАСВ 2) (св 183)-(сВ 182)4-4 ЇЇ
А являє собою прямий зв'язок, -«С(О)МА 5-, -МЕ?СО)-, -С(0)-, -МАЕ"-, або (Св-С.44)-арилен, де в ариленовій групі один або два кільцеві атоми вуглецю можуть бути замінені гетероатомами з ряду. що включає азот, кисень С |і сірку; о
В являє собою -(С 4-Св)-алкіл, хлор, гідрокси, ціано, трифторметил, (С.4-Св)-алкокси, (С4-Св)-алкілкарбоніл-, (С4-Св)-алканоїламіно-, (С.4-Св)-алкіламіно- або ди-(С.4-Св)-алкіл)- аміно-, де всі групи В є незалежними одна від одної і можуть бути однаковими або різними;
Х являє собою водень; Гео)
М являє собою водень; 7 являє собою М; о
В" ї В? представляють водень, (С 4-С4)-алкіл, КЗ8(0)2МНЕ", або ВЗОС(О)МНЕ", де всі групи Б! і 2 00ж- незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними; со
ВЗ являє собою водень, (С 1-С42)-алкіл, (С3-С.44)-циклоалкіл, (С53-С44)-циклоалкіл-(С.4-Св)-алкіл-,
Зо (С5-С.,)-арил, (С5-С14)-арил-(С4-Св)-алкіл-, (Св-С44)-гетероарил, (С5-С.4)-гетероарил-(С 1-Св)-алкіл-, вв -М-87, - во8(0ДМ(ВУ, в'ОоС(ОМеРУВ або вОС(ОМ(ВУ)А", де оалкіл може бути мононенасиченим або поліненасиченим, і де алкіл може бути монозаміщений або полізаміщений, і де алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил можуть бути монозаміщені або полізаміщені КЄ, фтором, хлором, трифторметилом, БУС(О)В або « зо В9О-В7; ш с В" являє собою -С(О)К8; ч ВЕ? являє собою водень або (С4-Су)-алкіл, де всі групи ВЕ? незалежні одна від одної і можуть бути однаковими -» або різними; 25 ї б являють собою водень, (С 4-Сч2)-алкіл, (Са-С-44)-циклоалкіл, (Са-С44)-циклоалкіл-(С41-Св)-алкіл, - 45 (С5-С./)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-Св)-алкіл-, (Св-С/4)-гетероарил або (С5-С44)-гетероарил-(С4-Св)-алкіл-, де арил, гетероарил, циклоалкіл і алкіл можуть бути заміщені один, два або три рази однаковими або різними (95) замісниками з ряду, що включає фтор, хлор, бром, ціано, трифторметил, (С 4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкокси, - (С4-Св)-алкіламіно-, ди-((С4-Св)-алкіл)аміно-, (Св-С4)-арил і (Св-С.4)-гетероарил, і де всі групи КЗ ік незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними; і В" являє собою --(С 4-С2)-алкандіїл або прямий зв'язок, де всі групи К 7 незалежні одна від одної і можуть с» бути однаковими або різними; 28 являє собою гідрокси або (С4-Св)-алкокси; п дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом, чотирьом або п'яти; т дорівнює нулю або одиниці; і дорівнює нулю або одиниці; о 4 дорівнює нулю або одиниці; ко г дорівнює нулю або одиниці; з дорівнює нулю, одиниці або двом; 60 Ї дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом або чотирьом; у всіх їхніх стереоїзомерних формах і їхніх сумішах у будь-яких співвідношеннях, і їхніми фізіологічно прийнятними солями і їхніми проліками; де в цю групу сполук не включені аналоги сполук формули І що мають З-деазапуринову структуру, 7-деазапуринову структуру або 7-деаза-8-азапуринову структуру. 65 Група, зокрема, більш переважних сполук утворена, наприклад, сполуками формули І, в якій о являє собою залишок формули ЇЇ
-свв2)и-АСВ 12) (св 183)-(св 1в2)3-84
А являє собою прямий зв'язок;
В являє собою -(С 4-Св)-алкіл або гідрокси, де всі групи В є незалежними одна від одної і можуть бути однаковими або різними;
Х являє собою водень;
М являє собою водень; 70 7 являє собою М;
В ї В? представляють водень, (С4-С4)-алкіл, КУ5(0)-МНЕ або ЕВОС(ОМНЕ 7, де всі групи Кі? незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними;
ВЗ являє собою водень, (С 1-С42)-алкіл, (С3-С.44)-циклоалкіл, (С53-С44)-циклоалкіл-(С.4-Св)-алкіл-, (С5-С.д)-арил, (Св-С414)-арил-(С1-Св)-алкіл-, (Св-С4)-гетероарил, (Св-С44)-гетероарил-(С 4-Св)-алкіл-, КО М-В7, 75 вВБ(0О)2МЩ(ВУВ в'ОС(ОМвУВ або веС(ОМ(ВУ)К, де алкіл може бути мононенасиченим або поліненасиченим, і де алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил можуть бути монозаміщені або полізаміщені Б, фтором, хлором, трифторметилом, ВОС(ОВ " або 29-0-8 7;
В" являє собою -С(О)К8;
В являє собою водень або (С.-С,.)-алкіл; ї б являють собою водень, (С 4-Сч2)-алкіл, (Са-С44)-циклоалкіл, (Са-С44)-циклоалкіл-(С41-Св)-алкіл-, (С5-С./)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-Св)-алкіл-, (Св-С/4)-гетероарил або (С5-С44)-гетероарил-(С4-Св)-алкіл-, де арил, гетероарил, циклоалкіл і алкіл можуть бути заміщені один, два або три рази однаковими або різними замісниками з ряду, що включає фтор, хлор, бром, ціано, трифторметил, (С 4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкокси, Ге 25 (С.-Св)-алкіламіно-, ди-(С4-Св)-алкіл)аміно-, (С5-С44)-арил і (С5-С14)-гетероарил, і де всі групи К9 ії Кк; незалежні Ге) одна від одної і можуть бути однаковими або різними;
В" являє собою прямий зв'язок;
ВЗ являє собою гідрокси або (С.4-С.)-алкокси; со зо п дорівнює нулю одиниці або двом; т дорівнює нулю або одиниці; со і дорівнює нулю або одиниці: - 4 дорівнює нулю або одиниці; г дорівнює нулю або одиниці; со з дорівнює нулю, одиниці або двом;
Ї дорівнює нулю; - в усіх їхніх стереоїзомерних формах і їхніх сумішах у будь-яких співвідношеннях, і їхніми фізіологічно прийнятними солями і їхніми проліками; де в цю групу сполук не включені аналоги сполук формули І що мають З-деазапуринову структуру, « дю 7-деазапуринову структуру або 7-деаза-8-азапуринову структуру. з
Група особливо переважних сполук утворена, наприклад, сполуками формули І, в якій с о являє собою залишок формули ЇЇ ;» -свв2)и-АСВ 12) (св 183)-(св 1в2)3-84
А являє собою прямий зв'язок; - Х являє собою водень; 9) Мявляє собою водень; з 7 являє собою М;
В! їв: являють собою водень або (С4-С2)-алкіл, де всі групи В! В: незалежні одна від одної і можуть бути (95) 50 однаковими або різними; с» ВЗ являє собою ЕВ? М-В 7, В5(0)2М(ВУА 7 В'ОС(ОМЕУВ або В'С(ОМВ ВТ,
В" являє собою -С(О)К8;
Р? являє собою водень або (С.4-Со)-алкіл;
Вб ії Вб являють собою водень, (Со 4-С42)-алкіл, (Са-С14)-циклоалкіл, (Са-С414)-циклоалкіл-(С4-Св)-алкіл-,
ГФ! (С5-С./)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-Св)-алкіл-, (Св-С/4)-гетероарил або (С5-С44)-гетероарил-(С4-Св)-алкіл-, де арил, гетероарил, циклоалкіл і алкіл можуть бути заміщені один, два або три рази однаковими або різними о замісниками з ряду, що включає фтор, хлор, бром, ціано, трифторметил, (С 4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкокси, (С4-Св)-алкіламіно-, ди-((С4-Св)-алкіл)аміно-, (Св-С4)-арил і (Св-С.4)-гетероарил, і де всі групи КЗ ік незалежні бо одна від одної і можуть бути однаковими або різними;
В являє собою прямий зв'язок;
ВЗ являє собою гідрокси або (С.4-С.)-алкокси; п дорівнює нулю, одиниці або двом; 65 т дорівнює нулю або одиниці; і дорівнює нулю або одиниці;
4 дорівнює нулю або одиниці; г дорівнює нулю; з дорівнює нулю;
Ї дорівнює нулю; в усіх їхніх стереоїзомерних формах і їхніх сумішах у будь-яких співвідношеннях, і їхніми фізіологічно прийнятними солями і їхніми проліками; де в цю групу сполук не включені аналоги сполук формули І що мають З-деазапуринову структуру, 7-деазапуринову структуру або 7-деаза-8-азапуринову структуру. 70 Група особливо більш переважних сполук утворена, наприклад, сполуками формули І, в якій о являє собою залишок формули ЇЇ -свв82)и-АЯСВ 12) (СсВ 183)-(св 1в2)3-84 75 А являє собою прямий зв'язок;
Х являє собою водень;
М являє собою водень; 7 являє собоюМ;
В її 22 являють собою водень;
ВЗ являє собою К55(0)2М(ВУК 7 або В'ОС(ОМВ В 7;
В" являє собою -С(О)К8;
В являє собою водень;
ВУ являє собою (Со /4-С42)-алкіл, (Сз-С14)-циклоалкіл, (Сз-14)-циклоалкіл-(С4-Св)-алкіл-, (Св-С14)-арил, (С5-С./)-арил-(С1-Св)-алкіл-, (Св-С44)-гетероарил або (С5-С.14)-гетероарил-(С1-Св)-алкіл-, де арил, гетероарил, с циклоалкіл і алкіл можуть бути заміщені один, два або три рази однаковими або різними замісниками з ряду, що (У включає фтор, хлор, бром, ціано, трифторметил, (С.--Св)-алкіл, (Сі-Св)-алкокси, (С.4-Св)-алкіламіно-, ди-(С4-Св)-алкіл)аміно-, (С5-С.4)-арил і (Св5-С.44)-гетероарил;
В" являє собою прямий зв'язок; с
ВЗ являє собою гідрокси або (С.4-С.)-алкокси; п дорівнює одиниці; со т дорівнює нулю; «- і дорівнює одиниці; 4 дорівнює нулю; со
Їй дорівнює нулю; їм з дорівнює нулю;
Ї дорівнює нулю; в усіх їхніх стереоїзомерних формах і їхніх сумішах у будь-яких співвідношеннях, і їхніми фізіологічно прийнятними солями і їхніми про ліками; « 20 де в цю групу сполук не включені аналоги сполук формули І що мають З-деазапуринову структуру, 7 с 7-деазапуринову структуру або 7-деаза-8-азапуринову структуру.
Більше того, сполуками формули І, яким надається перевага, є такі, в яких у випадку числового значення і, ;» що дорівнює одиниці, залишок В у групі (СК'ВУ); являє собою водень і залишок КЗ являє собою аміногрупу або заміщену аміногрупу, хіральний атом вуглецю, що несе залишок КЗ, має З-конфігурацію, і їхні фізіологічно прийнятні солі і їхні проліки, де, по відношенню до інших стереіїзомерних центрів, ці сполуки можуть бути -І присутніми у всіх стереоізомерних формах і у вигляді їхніх сумішей у будь-яких співвідношеннях. Прикладами с залишків КЗ, які можуть бути присутніми у цих переважних сполуках формули !, є групи Б 985; М-В7, в'5(02Мщ(ев, ВОСОМеУВ або В'С(ОМВУ В, де В" являє собою прямий зв'язок. Зокрема, у сполуках - формули І, в яких числові значення т і 4 дорівнюють нулю, числові значення і та п дорівнюють одиниці, А являє
Фа 020 собою прямий зв'язок, БК 7 і БК? являють собою водень, Б З є однією з груп ВВ М-В", Вба(05Мщ(ВВ, сю В'ОС(ОМВЗВ або ВУС(ОМЕ В, і В" являє собою прямий зв'язок, тобто, наприклад, у сполуках, утворених вищевказаною групою особливо більш переважних сполук, хіральний атом вуглецю, що несе залишок КУ, переважно має 5-конфігурацію.
Даний винахід також відноситься до способів одержання, за допомогою яких можуть бути отримані сполуки формули І, і які полягають у здійсненні однієї або декількох стадіїйій) синтезу, описаних нижче. Сполуки (Ф) формули І, головним чином, можуть бути отримані, наприклад, у ході конвергентного синтезу, при зв'язуванні
ГІ двох або більше фрагментів, які можуть бути похідними зворотного синтезу з формули І. При одержанні сполук формули І у ході синтезу звичайно може бути зручно або необхідно вводити у вигляді груп-попередників во функціональні групи, які можуть призвести у відповідній стадії синтезу до небажаних реакцій або побічних реакцій, і які пізніше перетворюються на бажані функціональні групи, або тимчасово блокують за допомогою захисних груп функціональні групи, що стратегічно підходять для утруднення синтезу. Такі підходи широко відомі фахівцям у даній галузі (дивіться, наприклад, Сгеепе апа МУців, Ргоїесіїме Сгоимрв іп Огдапіс Зупіпевів,
МУйеу, 1991). Як приклади груп-попередників можуть бути згадані нітрогрупи і ціаногрупи, які шляхом 65 відновлення, наприклад, каталітичним гідруванням, пізніше перетворюються на аміногрупи та амінометильні групи, відповідно. Що стосується функціональних груп в амінокислотних залишках, що присутні у сполуках формули І, протягом синтезу сполук формули | як захисні групи функціональних груп відповідно можуть використовуватися захисні групи, згадані як приклад вище.
Наприклад, при одержанні сполуки формули | може використовуватися захисна група формули ІМ
Ки ме 1 чн оч ІМ ше
М ИМ
70 щ х 19 511 и : : : : 1 ві : в якій Її" є звичайною заміщуваною нуклеофільною групою, що видаляється. Підходящі групи ЇЇ " відомі фахівцям у даній галузі і можуть бути, наприклад, хлором, бромом, йодом або сульфонілоксигрупою, такою як п-толуолсульфонілокси (-0ОТо5), метансульфонілокси (-ОМев) або трифторметансульфонілокси (-ОТО, переважно хлором або бромом, Х та У у сполуках формули ІМ такі, як визначені вище, але функціональні групи гр Можуть також необов'язково бути присутніми у вигляді груп-попередників або можуть бути захищені звичайними захисними групами. Сполука формули ІМ взаємодіє із захисною групою формули М с2(св'в2)уАЧСсВ вс вс ву в М 1 р2 в3 ра : : : Я : с де К", К-, КУ, К", А, п, т, і та 4 такі, як визначені вище, але де функціональні групи можуть також необов'язково бути присутніми у вигляді попередників або можуть бути захищені звичайними захисними групами. о
Зокрема, група 7 у сполуці формули М може бути групою-попередником або захисною групою кінцевої групи
В", яка присутня в одержуваній цільовій сполуці формули І. Наприклад, група БЕ 7, яка представляє собою сполуку формули І, що позначає гідроксикарбоніл---СООН), переважно присутня у сполуці формули М як со трет-бутиловий ефір або метиловий ефір, або етиловий ефір. Група Ї у сполуках формули М являє собою со гідрокси або звичайну здатну до заміщення нуклеофільну групу, що видаляється. Підходящі групи ЇЇ 2, що видаляються, відомі фахівцям у даній галузі і можуть бути, наприклад, хлором, бромом, йодом, -ОТов, -ОМез ч або ОТ. Зі сполук формул ІМ і М може бути отримана сполука формули МІ со й ме м. 1 М-- жи З М
Ми « | - с Х . и? де б, Х, М і І, такі, як визначені вище, але де функціональні групи можуть також необов'язково бути у -1 вигляді груп-попередників або можуть бути захищені звичайними захисними групами. Взаємодія сполук формули
ІМ ї М може проводитися у відповідності зі способами, відомими фахівцям у даній галузі (дивіться, наприклад, о У. Магсп, Айдмуапсей Огдапіс СПпетівігу, Богпй Еаййоп, УМпПеу, 1992 і зазначені там літературні джерела). - Переважно, реакцію проводять у придатному органічному розчиннику або розріджувачі, наприклад, у дихлорметані (ДХМ), хлороформі, тетрагідрофурані (ТГФ), діетиловому ефірі, н-гептані, н-гексані, н-пентані, о циклогексані, діїізопропіловому ефірі, метил-трет-бутиловому ефірі, ацетонітрилі, диметилформаміді (ДМФ), «со диметилсульфоксиді (ОМ50О), діоксані, толуолі, бензолі, етилацетаті або суміші цих розчинників, якщо це прийнятно, з додаванням основи, такої як, наприклад, бутиллітію, дізопропіламіду літію (ГА), гідриду натрію, аміду натрію, трет-бутоксиду калію, карбонату кальцію, карбонату цезію, триетиламіну,
М,М-діїзопропілетиламіну, або складної основи (наприклад, амід натрію разом з алкоголятом В 25ОМа, де 29 являє собою (С 5-Св)-алкіл або (СНАСНоОСНоСН»-). Зі сполуками формули У, в якій І? являє собою гідрокси,
Ф, взаємодію проводять після активації гідроксигрупи, наприклад, реакцією з трифенілфосфіном |і ко діетилазодикарбоксилатом (ОЕАВ) у ТГФ в умовах широко відомої реакції Мітсунобу (Міїзипоби).
При одержанні сполуки формули І, в якій 7 являє собою азот, сполука формули Мі далі взаємодіє зі сполукою бо формули Міга, б5
(Б). (в), (в), ; щ
М М Міїа
Н МН де В, г, з і ї такі, як визначені вище, але де функціональні групи можуть також необов'язково бути у вигляді груп-попередників або можуть бути захищені звичайними захисними групами. Взаємодія сполук формул
МІ ї Мпа може проводитися у відповідності зі способами, відомими фахівцям у даній галузі (дивіться, наприклад, .)"Магсп, Аймапсей Огдапіс Спетівзігу, Рогпій Еайоп, МУУПеу, 1992 і зазначені там літературні джерела). При взаємодії сполуки формули МІ зі сполукою формули Ма здатна до заміщення нуклеофільна 79 група, що видаляється, одного взаємодіючого учасника заміщається нуклеофільним атомом азоту іншого взаємодіючого учасника, як у випадку взаємодії сполук формул ІМ і М. Вищенаведені подробиці відносяться до розчинників або основ, що підходять для взаємодії сполук формули ІМ і М, таким чином, відповідно застосовні при взаємодії сполук формул МІ і МПа. Як основа при взаємодії сполук формул МІ і Ма також може використовуватися надлишкова кількість сполуки формули Ма.
При одержанні сполуки формули І, в якій 7 являє собою СН, сполука формули МІ взаємодіє зі сполукою формули МІ, (в), (в), (8) сч
ХХ р ; о
Мт | мив й щ со де В, г, з і ї такі, як визначені вище, але де функціональні групи можуть також необов'язково бути у о вигляді груп-попередників або можуть бути захищені звичайними захисними групами. Взаємодія сполук формул -п
МІ ї МБ може проводитися в умовах реакції приєднання (Ше, як описано, наприклад, у Гападії еї аї.,
Теїгапедгоп 52 (1996) 5625 або Сипадегвзеп, Тейгапедгоп І ей. 35 (1994) 3153, або в умовах реакції приєднання ме)
НескК, як описано, наприклад, у Коуата еї аї., Мисіеіс Асідз Кев., Зутр. Зег. 11 (1982) 41, які включені тут ї- як посилання.
Взаємодія сполуки формули МІ із сполукою Ма або МІІЮ, відповідно, призводить до утворення сполуки формули МІП, (В), (В), « я У (в), у 2 с | М - :» ит щі
Н и є) У
Ма М з у с х - деВ, о, Х, У, 7, г, 85 і Ї такі, як визначені вище, але де функціональні групи можуть також необов'язково оо 20 бути присутніми у вигляді груп-попередників або можуть бути захищені звичайними захисними групами. Захисні групи необов'язково, крім того, присутні в сполуках формули МІ і потім видаляються звичайними способами. с» Наприклад, трет-бутилові ефірні групи, особливо трет-бутилова ефірна група, яка представляє групу ВК 7 у групі С сполуки формули МІ, і яка є захищеною формою гідроксикарбонільної групи, представлена як Б. 7 у цільовій сполуці формули І, може бути перетворена на групи карбонової кислоти при обробці трифтороцтовою кислотою. Бензильні групи можуть бути вилучені гідруванням. Флуоренілметоксикарбонільні групи можуть бути
ГФ) вилучені вторинними амінами. Якщо бажано, потім можуть проводитися додаткові реакції за допомогою 7 звичайних методів, наприклад, реакція ацилювання або реакція сульфонілування аміногруп, або реакція етерифікації. Крім того, наприклад, замісник Х у 2-ому положенні пуринової структури може також бути введений наприкінці вищевказаного синтезу сполук формули І відомими по суті методами, наприклад, як описано в Ю. А. 60 Мидіеї, У. Ога. Спет. 62 (1997) 201 або М. 5. (згау, Тейгапйедгоп Гек. 38 (1997) 1161 і в зазначених там посиланнях, і замісник М у 8-ому положенні може бути к введений способами, по суті відомими, як описано, наприклад, в Е. 9. Кеїві ег аЇ.,, У. Огд. Спет. 33 (1968) 1600; 9). |. Кейеу еї аЇ., дУ.Мей4. Спет. 33 (1990) 196 або Е. Мапоці еї аІ., Еиг. У. Спет. 29 (1994) 287, які всі наведені тут як посилання. Крім того, якщо бажано, сполука формули МІ або сполука, отримана зі сполуки формули МІЇЇ, може бути перетворена на бо фізіологічно прийнятну сіль або проліки способами, відомими по суті фахівцям у даній галузі.
У синтезі сполуки формули | також можлива спочатку взаємодія сполуки формули ІМ із сполукою формули
Міга або МІ, що призводить до заміни групи І" у формулі ІМ нафтиридиніл-заміщеним 6б-членним кільцем, і потім взаємодії отриманого проміжного продукту, зі сполукою формули М.
Вихідні речовини формул ІМ, М, МПа і МІІЮ, які зв'язуються з одержанням сполук формули І, є комерційно доступними або можуть бути отримані у відповідності зі способами, описаними нижче або в літературі.
Сполуки формули | являють собою цінні фармакологічно активні сполуки, які є придатними, наприклад, для терапії і профілактики кісткових захворювань, пухлинних захворювань, серцево-судинних захворювань або запальних станів. Сполуки формули | і їх фізіологічно прийнятні солі та їхні проліки можуть вводитися 70 тваринам, переважно ссавцям, і зокрема, людям, як фармацевтичні препарати для лікування або профілактики.
Вони можуть вводитися самостійно або в суміші один з одним або у вигляді фармацевтичної композиції або фармацевтичних препаратів, які допускають ентеральне та парентеральне введення, і де як активна речовина, крім звичайних фармацевтично прийнятних носіїв і/або добавок, міститься ефективна доза, принаймні, однієї сполуки формули І і/або її фізіологічно прийнятної солі і/або її проліків.
Даний винахід, таким чином, також відноситься до сполук формули І і/або їх фізіологічно прийнятних солей і/або їхніх проліків для використання як фармацевтичні препарати, до використання сполук формули І і/або їхніх фізіологічно прийнятних солей, і/або їхніх проліків, для виробництва фармацевтичних препаратів для терапії і профілактики хвороб, згаданих вище або нижче, наприклад, для терапії і профілактики хвороб кісток, а також до використання сполук формули І! і/або їхніх фізіологічно прийнятних солей і/або їхніх проліків для терапії і профілактики цих хвороб і до способів такої терапії і профілактики. Даний винахід, крім того, відноситься до фармацевтичних сполук (або фармацевтичних препаратів), які містять ефективну дозу, принаймні, однієї сполуки формули | і/або її фізіологічно прийнятних солей і/або її проліків та звичайний фармацевтично прийнятний носій.
Фармацевтичні препарати можуть вводитися перорально, наприклад, у вигляді пілюль, таблеток, лакованих су таблеток, таблеток, вкритих оболонкою, гранул, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, сиропів, емульсій, суспензій або аерозольних сумішей. Введення, однак, можна також проводити ректально, наприклад, у і) вигляді свічок, або парентерально, наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно, у вигляді ін'єкційних розчинів або інфузійних розчинів, мікрокапсул, імплантатів або штифтів, або черезшкірно або місцево, наприклад, у вигляді мазей, емульсійних розчинів або настойок, або іншими способами, наприклад, у со вигляді аерозолів або спреїв для носа.
Фармацевтичні композиції за винаходом одержують способом, по суті, відомим і добре знайомим фахівцям у о даній галузі, шляхом змішування однієї або декількох сполуки (сполук) формули І і/або її (їхніх) фізіологічно «ч- прийнятних солей і/або її (їхніх) проліків з однією або декількома фармацевтично прийнятними інертними неорганічними і/або органічними речовинами носія і/або добавками і. якщо бажано, з однією або декількома і. додатковими фармацевтично активними сполуками, і вводять у придатній для введення формі та дозованій ча формі, яка може використовуватися в терапії людини або у ветеринарії. Для одержання пілюль, таблеток, таблеток, вкритих оболонкою, і твердих желатинових капсул можна використовувати, наприклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі тощо. Носіями для м'яких « желатинових капсул і свічок є, наприклад, жири, воски, напівтверді і рідкі поліоли, натуральні або затверділі 70 олії, масла, тощо. Підходящими речовинами носія для одержання розчинів, наприклад, розчинів для ін'єкцій або 8 с емульсій або сиропів є, наприклад, вода, спирти, гліцерин, попіоли, сахароза, інвертований цукор, глюкоза, ц рослинні олії тощо. Підходящими носіями для мікрокапсул, імплантатів або штифтів є, наприклад, співполімери "» гліколевої кислоти і молочної кислоти. Фармацевтичні композиції звичайно містять приблизно 0,5-9095 за масою сполук формули І! і/або їхніх фізіологічно прийнятних солей і/або їхніх проліків. Кількість активної речовини
Формули І і/або її фізіологічно прийнятних солей і/або її проліків у фармацевтичних композиціях звичайно -І складає від приблизно 0,2мг до приблизно 50Омг, переважно, від приблизно 1мг до приблизно 200мг.
Додатково до активних речовин формули І і/або їхніх фізіологічно прийнятних солей і/або їхніх проліків і о носіїв, фармацевтичні композиції можуть містити добавки (або допоміжні речовини), такі як, наприклад, - наповнювачі, дезінтегратори, зв'язувальні агенти, змащувальні агенти, змочувальні агенти, стабілізатори, емульгатори, консерванти, підсолоджувачі, смакові агенти, ароматизатори, загусники, розріджувачі, буферні
Мамі агенти, розчинники, солюбілізатори, агенти для досягнення депонуючого ефекту, солі для зміни осмотичного с» тиску, покривні агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити дві м або більше сполук формули І і/або їхніх фізіологічно прийнятних солей, і/або їхніх, проліків. Крім того, додатково принаймні до однієї сполуки формули І і/або її фізіологічно прийнятної солі і/або її проліків, вони можуть також, містити одну або кілька додаткових терапевтичних профілактичних або активних речовин.
Сполуки формули | є антагоністами рецептора вітронектину та інгібіторами клітинної адгезії. Вони іФ) володіють, наприклад, здатністю інгібувати зв'язування остеокластів із поверхнею кістки і, таким чином, ко інгібують резорбцію кістки остеокластами. Дія сполук формули | може бути продемонстрована, наприклад, у дослідженні, що визначає інгібування зв'язування ізольованого рецептора вітронектину або клітин, які містять бо рецептор вітронектину, з лігандом рецептора вітронектину. Деталі такого дослідження наведені нижче. Сполуки формули | та їхні фізіологічно прийнятні солі та їхні проліки звичайно використовуються як антагоністи рецептора вітронектину в терапії і профілактиці хвороб, основаних на взаємодії між рецепторами вітронектину та їхніми лігандами в процесах взаємодії клітина-клітина або клітина-матрикс, або на які можна впливати шляхом інгібування взаємодій такого типу, або для запобігання, полегшення або лікування для яких бажано 65 інгібування взаємодій такого типу. Як пояснено на початку, такі взаємодії беруть участь, наприклад, у резорбції кістки, у судиноутворенні або проліферації гладком'язових клітин судин. Сполуки формули | і їхні фізіологічно прийнятні солі та їхні проліки, таким чином, використовується, наприклад, для запобігання, полегшення або лікування хвороб, викликаних, принаймні частково, небажаним ступенем резорбції кістки, судиноутворення або проліферацією гладком'язових клітин судин.
Захворюваннями кістки, для лікування та запобігання яких можуть бути використані. сполуки формули І! за винаходом, особливо є остеопороз, гіперкальціємія, зокрема, наприклад, викликана метастазами, захворюваннями кісток, гіперпаратиреоїдизмом, навколосуглобовими ерозіями при ревматоїдному артриті та хворобі Педжета. Крім того, сполуки формули | можуть використовуватися для полегшення, запобігання або лікування захворювань кістки, які викликані глюкокортикоїдною, стероїдною або кортикостероїдною терапією, або /о дефіцитом статевого(их) гормону(ів). Усі ці розлади характеризуються втратою кісткової маси, основаною на порушенні рівноваги між утворенням кістки і руйнуванням кістки, і на яку може позитивно впливати інгібування кісткової резорбції остеокластами. Сполуки формули ! і/або їхні фізіологічно прийнятні солі і/або їхні проліки можуть також сприятливо використовуватися як інгібітори резорбції кістки, наприклад, у терапії або профілактиці остеопорозу, у комбінації зі звичайним лікуванням остеопорозу, наприклад, у поєднанні з такими засобами, як бісфосфонати, естрогени, естроген/прогестерон, агоністи/антагоністи естрогену, кальцитонін, аналоги вітаміну О, паратгормон, із засобами, які посилюють секрецію гормону росту, або фторидом натрію.
Введення сполук формули І і/або їхніх фізіологічно прийнятних солей і/або їхніх проліків та інших активних компонентів, ефективних при лікуванні або профілактиці остеопорозу, подібно тим, які перераховані раніше, може мати місце одночасно або послідовно, у будь-якому порядку, спільно або, роздільно. При використанні го такого комбінованого лікування або профілактики сполуки формули ! і/або їхні фізіологічно прийнятні солі і/або їхні проліки та одна або кілька додаткових активних, речовин, подібно до тих, які перераховані раніше, можуть разом бути у загальній фармацевтичній композиції, наприклад, у таблетках, капсулах або гранулах, або можуть, бути у двох або більше роздільних фармацевтичних композиціях, які можуть бути в загальному наборі або в двох або декількох окремих наборах. Використання сполук формули І і/або їхніх фізіологічно прийнятних сч ов солей і/або їхніх проліків у такій комбінованій терапії або профілактиці та їхнє використання для одержання фармацевтичних препаратів для такої комбінованої терапії або профілактики також є об'єктами даного винаходу. і)
Винахід, крім того, належить до фармацевтичних композицій, які включають ефективні кількості, принаймні, однієї сполуки формули І! і/або її фізіологічно прийнятних солей і/або її проліків принаймні разом з однією додатковою активною речовиною, ефективною при лікування або профілактиці остеопорозу, або при інгібуванні с зо резорбції кістки, подібно тим, які перераховані вище, разом зі звичайним фармацевтично прийнятним носієм.
Вищевказані пояснення щодо фармацевтичних композицій, відповідно, відносяться до фармацевтичних о комбінацій таких композицій. «-
Крім застосування в якості інгібіторів резорбції кістки остеокластами, сполуки формули ! та їхні фізіологічно прийнятні солі і їхні проліки можуть використовуватися, наприклад, як інгібітори росту пухлини і ме) зв пухлинних метастазів, як протизапальні агенти у терапії або профілактиці ревматоїдного артриту, у терапії ї- псоріазу, у терапії або профілактиці серцево-судинних захворювань, таких як артеріосклероз або рестеноз, у терапії або профілактиці нефропатій або ретинопатій, таких як, наприклад, діабетична ретинопатія. Сполуки формули І і/або їхні фізіологічно прийнятні солі і/або їхні проліки як інгібітори росту пухлини або пухлинних метастазів можуть також сприятливо застосовуватися у комбінації зі звичайною терапією раку. Приклади терапії « 0 раку наведені у Вегпіпо (Еййог), Епсусіоредіа ої Сапсег, Асадетіс Ргезв, 1997, який включений гут як з с посилання. Усі вищенаведені твердження, що стосуються застосування сполук формули | у комбінації зі звичайною терапією остеопорозу, такі як, наприклад, можливі способи введення і фармацевтичні комбіновані ;» композиції, відповідно, відносяться до застосування сполук формули І у комбінації зі звичайною терапією раку.
При використанні сполук формули І доза може змінюватися в широких межах і, як це прийнято, повинна бути
Підходящою для індивідуального стану в кожному окремому випадку. Вона залежить, наприклад, від -І використовуваної сполуки, від природи та тяжкості захворювання, яке лікують, або від того, гострий чи хронічний стан піддається лікуванню, або від того, чи проводилася профілактика. У випадку перорального і прийому добова доза звичайно складає від близько 0,01 до близько 10Омг/кг, краще від близько 0,1 до близько - БОмг/кг, зокрема, від близько 0,1 до близько Б5мг/кг, досягаючи ефективних результатів у дорослих вагою приблизно 75кг (у кожному випадку мг на кг маси тіла). Також у випадку внутрішньовенного введення добова і доза звичайно складає від близько 0,01 до близько 10Омг/кг, краще від близько 0,05 до близько 1Омг/кг (у сю кожному випадку мг на кг маси тіла). Добова доза може бути розділена, зокрема, у випадку введення відносно великих кількостей, на декілька, наприклад, 2, З або 4 частин, що вводяться. Звичайно, в залежності від індивідуальної реакції, може бути необхідним відхилитися від добової дози в бік збільшення або зменшення.
Крім використання в якості фармацевтично активних речовин, сполуки формули | можуть також використовуватися як переносники або носії інших активних речовин, для того, щоб належним чином специфічно
Ф) транспортувати активну речовину до місця дії (- лікарське прицілювання; дивіться, наприклад, Тагдебей Огод ка Оеїїмегу, К. С. Ошіапо, Напдроок ої Ехрегітепіа! Рпагтасоіоду, Мої. 100, Еа. Вогп, С. М. МК. еї аї., Зргіпдег
Мепад, яке включене тут як посилання). Активними речовинами для транспортування зокрема є ті, які можуть бор Ввикористовуватися для лікування вищевказаних хвороб.
Сполуки формули І! та їхні солі можуть, крім того, використовуватися для діагностичних цілей, наприклад, у діагностиці іп міо, і як допоміжні речовини у біохімічних дослідженнях, у яких бажане інгібування рецептора вітронектину або вплив на взаємодії клітина-клітина або клітина-матрикс. Вони можуть, крім того, використовуватися як проміжні сполуки для одержання інших сполук, зокрема, інших фармацевтично активних 65 ВвечОВИН, які можна одержати зі сполук формули І, наприклад, при введенні замісників або зміні функціональних груп.
Приклади
Приклад 1 (25)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(6-(4-(5,6,7,8-тетрагідро-І/1,8|Інафтиридин-2-іл)-піперидин-1-іл)упурин-9-іл )-пропіонова кислота
Са шт
Я ші ш 70 М й М - бю де ул і /
М оон а) Трет-бутиловий ефір 4-(11,8|Інафтиридин-2-іл) піперидин-1-карбонової кислоти т 3,14г. 1-Трет-бутоксикарбоніл-4-ацетилпіперидину і 1,83г 2-аміно-3-формілпіридину кип'ятили зі зворотним холодильником разом з 0,25г І-проліну в н-бутанолі протягом 72 годин. Після видалення розчинника під вакуумом залишок об'єднували із залишком, отриманим в ідентичній реакції, і хроматографували на силікагелі з етилацетатом/н-гептаном (1:1) з одержанням 1,08г сполуки, зазначеної у заголовку.
Б) Трет-бутиловий ефір 4-(5,6,7,8-тетрагідро-(1,8І|-нафтиридин-2-іл) піперидин-1-карбонової кислоти 20 0О,52г Сполуки зі стадії а) розчиняли в 25мл етилацетату і додавали 0,11г 1095 паладію на вугіллі в атмосфері інертного газу. При температурі навколишнього середовища, перемішуючи, проводили гідрування доти, поки тонкошарова хроматографія більше не виявляла вихідного продукту. Обережно видаляли каталізатор і двічі промивали етилацетатом. Об'єднані розчини знову фільтрували та у вакуумі видаляли розчинники. Вихід: сч
О,46г. 25 с) 7-(Піперидин-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-П1,8|нафтиридин о
О0,157г Сполуки зі стадії Б) розчиняли в бОмл метиленхлориду і при перемішуванні додавали імл трифтороцтової кислоти. Перемішування продовжували протягом 2,5 годин при кімнатній температурі. Після видалення розчинників у вакуумі масляний залишок розтирали в порошок із діетиловим ефіром. Вихід: 0,145г безбарвної некристалічної твердої сполуки. о 3о а) Трет-бутиловий ефір со (25)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(6-(4-(5,6,7,8-тетрагідро-(1,8|Інафтиридин-2-іл)-піперидин-1-іл)іпурин-9-іл)про - піонової кислоти 0,44г Сполуки зі стадії с) розчиняли в Ббмл безводного диметилформаміду. Додавали 0,7/мл со
М,М-діізопропілетиламіну разом з О,58г трет-бутилового ефіру 35 (5)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(б-хлорпурин-9-іл) пропіонової кислоти і суміш перемішували при температурі - навколишнього середовища протягом ночі. Контрольна тонкошарова хроматографія показала тільки незавершену реакцію. Тому перемішування продовжували протягом б годин при 40 «С доти, поки реакція не проходила повністю. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок розчиняли в дихлорметані та двічі промивали « 20 водою, органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію і після фільтрації концентрували у вакуумі. -в
Сирий продукт хроматографували на силікагелі з егилацетатом/метанолом (1:10). Вихід: 224мг. с Трет-бутиловий ефір - (25)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(б-хлорпурин-9-іл) пропіонової кислоти може бути :з» отриманий з б-хлорпурину та трет-бутилового ефіру М-бензилоксикарбоніл-і-серину в присутності трифенілфосфіну та діетилазодикарбоксилату у відповідності -зі. способом, описаним у європейському патенті
А-853084, який включений тут як посилання. - е) (25)-2-Бензилоксикарбоніламіно-3-(6-(4-(5,6,7 8-тетрагідро-І/1,8)нафтиридин-2-іл)-піперидин-1-іл)пурий-9-іл)-пр (95) опіонова кислота - 219мг Сполуки зі стадії 4) розчиняли в 12мл дихлорметану і при перемішуванні додавали 2мл трифтороцтової кислоти при температурі навколишнього середовища. Через б годин реакція проходила (95) повністю. Розчинники видаляли у вакуумі. Залишок змішували з толуолом і цю суміш знову упарювали. «с» Отриманий полімер розтирали в порошок із діетгиловим ефіром. Після фільтрації виділяли 21Омг блідо-жовтої твердої речовини. МС (Е5"): т/е - 557,2 (МАН)".
Приклад 2 (25)-2-бензолсульфоніламіно-3-(6-(4-(5,6,7 .8-тетрагідро-(/1.8)нафтиридин-2-іл)піперидин-1-іл)пурин-9-іл)про піонова кислота з
М М Ме о ий во Н т ве
М М Й й:
Масив ; ва
Ссоон б5 а) Трет-бутиловий ефір
(25)-2-аміно-3-(6-(4-(5,6,7,8-тетрагідро-/1,8|Інафтиридин-2-ил)піперидин-1-ил)пурин-9-іл)пропіонової кислоти 878мг Сполуки зі стадії 4) прикладу 1 розчиняли в 5О0мл метанолу і О04мл оцтової кислоти. В атмосфері азоту обережно додавали З5Омг 1095 паладію на вугіллі та проводили гідрування при збовтуванні реакційної посудини. Через 5 годин реакція проходила повністю. Після фільтрації каталізатора видаляли розчинники. Вихід: б8вОмг полімерної речовини. МС (Е5"): т/е - 479,3 (МАН). в) Трет-бутиловий ефір (25)-2-бензолсульфоніламіно-3-(6-(4-(5,6,7,8-тетрагідро-(/1,8|Інафтиридин-2-іл)піперидин-1-іл)-пурин-9-іл)упропіо нової кислоти 70 135мг Сполуки зі стадії а) розчиняли в 2,2мл диметилформаміду і додавали розчин 44,2мг бензолсульфонілхлориду в 1,5мл диметилформаміду. Реакція проходила повністю після перемішування протягом ночі, Розчинник видаляли у вакуумі, залишок розчиняли в дихлорметані і промивали водою, 1090 водним розчином бікарбонату натрію і знову водою. Після просушування органічної фази над безводним сульфатом магнію і фільтрації, розчинник видаляли у вакуумі і залишок хроматографували на силікагелі з 75 етилацетатом. Фракції, які містять сполуку, зазначену в заголовку, об'єднували та упарювали. Вихід: Звмг, МС (ЕБ"): т/е - 619,2 (МАН). с) (25)-2-бензолсульфоніламіно-3-(6-(4-(5,6,7,8-тетрагідро-(/1,8|Інафтиридин-2-іл)піперидин-1-іл)пурин-9-іл)пропіон ова кислота
Звмг Сполуки зі стадії Б) розчиняли в 1,5мл дихлорметану і додавали 1,5мл трифтороцтової кислоти. Після перемішування протягом 5 годин при температурі навколишнього середовища додавали додаткові 0,1мл трифтороцтової кислоти і перемішування продовжували протягом додаткових 1,5 годин. Розчинники видаляли у вакуумі, залишок розчиняли в оцтовій кислоті і розчинник знову видаляли у вакуумі. Полімер, що залишився, розтирали в порошок із діетиловим ефіром і продукт виділяли фільтрацією. Вихід: 29мг. МС (ЕБ"): т/е - 563,1 с (МН). о
Аналогічно до способу, описаного в прикладі 2, одержували сполуки прикладів 3-6.
Приклад З (25)-2-(4-Хлорбензолсульфоніламіно)-3-(6-(4-(5,6,7 8-тетрагідро-|1,8)нафтиридин-2-іл)піперидин-1-іл)пурин- 9-іл)упропіонова кислота о шо й 2 - ох /,Р - її о ша 7 ее со каф 7 чи боон т й
З 135мг сполуки стадії а) прикладу 2 і 52,8мг 4-хлорбензолсульфонілхлориду одержували 45мг сполуки, зазначеної в заголовку. МС (Е5"): т/е - 597,1 та 599,1 (МАН) "7. «
Приклад 4 - с (25)-2-Нафталін-1-сульфоніламіно)-3-(6-(4-(5,6,7,8-тетрагідро-П1,8|Інафтиридин-2-іл)піперидин-1-іл)упурин-9- ц іл)упропіонова кислота шов й дв ТТ Мах о -і й и й й щ - (95) ;
Ми соон - - й й й о З 135мг сполуки стадії а) прикладу 2 і 56,7мг нафталін-1-сульфонілхлориду одержували 74мг сполуки, с зазначеної в заголовку. МС (Е5"): т/е - 613,1 (МАН).
Приклад 5 (25)-3-(6-(4-(5,6,7,8-тетрагідро-/1,8|Інафтиридин-2-іл)-піперидин-1-іл)іпурин-9-іл)-2--4--рифторметилбензолс дв ульфоніламіно)пропіонова кислота ше: ко Н і А ве -
С Кн и ваше ші бо и Ся
Зло соон ще
З 135мг сполуки стадії а) прикладу 2 і 61,2мг 4-трифторметилбензолсульфонілхлориду одержували 11,4мг сполуки, зазначеної в заголовку. МС (ЕБАВ): т/е - 631, 1(МН)7. бо Приклад 6
(25)-2-(Бутан-1-сульфоніламіно)-3-(6-(4-(5,6,7 8-тетрагідро-(1,8|нафтиридин-2-іл)піперидин-1-іл)пурин-9-іл )-пропіонова кислота о ! о 7 "в Манту о щ4 сн н Св і М убитих Е!
ЗАТ шк;
Її і н о ММ дон
З 135мМг Сполуки зі стадії а) прикладу 2 і 21мг бутан-1-сульфонілхлориду одержували 1Змг сполуки, зазначеної в заголовку. МС (ЕБ"): т/е - 543,2 (МАН).
Фармакологічне дослідження 1) Дослідження зв'язування кистрину
Інгібування зв'язування кистрину з рецептором вітронектину людини (УпКк), описане нижче, являє собою спосіб, у якому може бути визначена антагоністична дія сполук винаходу на рецептор, вітронектину о/ДВз (оуВз
ЕПІЗА дослідження; у перерахуванні результатів дослідження спосіб дослідження позначений абревіатурою "КЛ/пК).
Очищення кистрину
Кистрин очищали у відповідності зі способами ЮОеппіз еї а). як описано Ргос. Май. Асад. Зеі), США 87(1989)2471 і Ргоївіпе: Бігисішге, Рипсіоп апа Сепеїйїісз 15 (1993) 312.
Очищення рецептора вітронектину людини (о, ВД 3)
Рецептор вітронектину людини одержували з плаценти людини у відповідності зі способами Руїеїа еї аї., с в Меїтодв Епгутої. 144(1987)475. Рецептор вітронектину людини о,рз може бути також отриманий з деяких клітинних ліній (наприклад, із лінії клітин 293, лінії ембріональних клітин нирки людини), які о спів-трансфікують послідовністю кКДНК як оо, так і ру субодиниць рецептора вітронектину. Субодиниці екстрагують октилглікозидом і потім хроматографують на колонці з конканаваліном А, гепарин-сефарозою і 5-300. со
Моноклональні антитіла
Мишачі моноклональні антитіла, специфічні для Ді субодиниць рецептора вітронектину, одержують у Шк відповідності зі способом Меу/тап еї а/!., Віоса, 1985, 227 або подібними способами. Кролячі Раб 2 анти-мишачі ч
Ес, зв'язані з пероксидазою хрону (анти-миша Ес НКР), одержали від Реї Егееге (Сайаіод Мо. 715 305-1).
ЕМІ5А дослідження о
Здатність речовин інгібувати зв'язування кистрину і рецептора вітронектину може бути визначена з ї- використанням ЕГІЗА методу. З цією метою 9б-ямкову мікроплашку Мипс покривали розчином кистрину (0,002мг/мл) у відповідності зі способом Юеппіз еї а), як описано в Ргоїеіпев: Зігисійге, ЕРипсіоп апа
Сепеїйісв 15(1993)312. Плашки потім промивали двічі РВ5/0,0595 Тмееп-20 і блокували інкубацією (60 хвилин) з « альбуміном бичачої сироватки (ВЗА, 0,595, КІА марка або краще) у буферному розчині (Тгіз-НСІ (50мМ), Масі (100ММ), МосСь (мМ), Сасі» (1ММ), Мпсі» (1мММ), рН 7). Розчини відомих інгібіторів і досліджувані речовини - с одержували з концентрацією від 2х1072 до 2х109 моль/л у буфері зразків (ВЗА (0,596, ВІА марка або краще); ч» Ттів-НСІ (5ОмМ), масі (100мМ), Масі» (1мМ) Сасі (1мМ), Мпсі (1мММ), рН 7). Блоковані плашки звільняли і для " кожного випадку в кожну плашку додавали 0,025мл цього розчину, що містить визначену концентрацію (2х10-712-2х1075 моль/л) або відомого інгібітору, або досліджуваної речовини. У кожну ямку плашки піпетували 0,02Б5мл розчину рецептора вітронектину в буфері зразків (0,0З3мг/мл) і плашки інкубували при кімнатній ш- температурі протягом 660-180 хвилин на шейкері Тим часом, готували розчин (бмл/плашку) мишачих 2) моноклональних антитіл, специфічних для ру субодиниць рецептора вітронектину в буфері зразків (0,0015мг/мл). До цього розчину додавали другі кролячі антитіла (0,00їмл основного розчину/Ємл розчину - мишачих моноклональних анти- ру антитіл), які являють собою анти-мишачі Ес антитіла, зв'язані з НЕР, і цю о 20 суміш мишачих анти-рз антитіл і кролячих анти-мишачих Ес антитіл, зв'язаних із НКР, культивували протягом со часу інкубації інгібітор-рецептор. Досліджувану плашку промивали чотири рази розчином РВ5, який містив 0,0595
Тмееп-20 і піпетували для кожного випадку в кожну ямку О,О05мл/ямку суміші антитіл і культивували протягом 60-180 хвилин. Плашку промивали чотири рази РВБ/0,05956 Тмееп-20 і потім обробляли 0,05мл/ямку розчином
РВБ5, який містить 0,б7мг/мл о-фенілендіаміну і 0,01295 Н 2505. Альтернативно, о-фенілендіамін може 59 використовуватися в буфері (рН 5), який містить Ма»РО, і лимонну кислоту. Поява кольору означає припинення
ГФ) використання ін Н 550, (0,05мл/плашку). Поглинання кожної ямки вимірювалося при 492-405нм і дані т оцінювалися стандартними способами. 2) Дослідження вітронектин/клітини 293
У цьому дослідженні визначається інгібування зв'язування клітин 293 і вітронектину людини (Мп) сполуками 60 винаходу (метод дослідження в результатах дослідження, які перелічуються, має абревіатуру дослідження
Мп/клітин 293).
Очищення вітронектину людини
Людський вітронектин виділяли з плазми крові людини та очищали афінною хроматографією у відповідності зі способом Уапоо еї аї!., СеїЇ Зігисіцге апа Рипсіїп 23 (1988) 281. бо Дослідження клітин
Клітини 293, лінія зародкових клітин нирки людини, спів-трансфіковані ДНК послідовностями субодиниць а, і ДРз рецептора вітронектину о,В3, відбирали за високим рівнем експресії (500000 о,рз3 рецепторів/клітину) у відповідності зі способом РГАС5. Відібрані клітини культивували і знову відбирали за допомогою РГАСЗ з метою одержання стабільної клітинної лінії (150) з рівнем експресії » 1000000 копій о/рз на клітину. 96-Ямкову плашку для тканинної культури Гіпьего із плоским дном покривали вітронектином людини протягом ночі при 42С (0,01мг/мл, О0,О5мл/ямку) у фосфатно-буферному фізіологічному розчині (РВ5) і потім блокували 0,595 ВЗА (альбумін бичачої сироватки). Розчини досліджуваних сполук одержували в концентрації від 10719 моль/л до 2х1033 моль/л у середовищі ОМЕМ їі для кожного випадку додавали в ямку О,О05мл/ямку. Клітини, які експресували високі рівні о/В3 (наприклад, 150), суспендували в середовищі ОМЕМ, що містить глюкозу, і суспензію розводили середовищем до вмісту 25000 клітин/0О,О05мл. О,О5мл цієї клітинної суспензії додавали до кожної ямки і плашку інкубували при 372С протягом 90 хвилин. Плашку промивали З рази теплим РВ5 для видалення клітин, які не зв'язалися. Зв'язані клітини лізували в нітратному буфері (25мММ, рН 5,0), який містив 0,2595 Тпійоп Х-100. Потім додавали гексозамідазний субстрат п-нітрофеніл-М-ацетил-р. -ЮО-глюкозамінід і плашку культивували при 372С протягом 90 хвилин. Реакцію зупиняли гліцином (50мМ)/буфером ЕОТА (5мМ, рн 10,4) ії поглинання кожної ямки вимірювали при 405-65Онм. Дані аналізували у відповідності зі стандартними способами.
З) Дослідження виразок
Інгібування резорбції кістки сполуками винаходу може бути визначене, наприклад, за допомогою дослідження резорбції остеокластами ("дослідження виразок"), наприклад, аналогічний УУО-А-95/32710, який наведений тут як посилання.
Були отримані такі результати дослідження (інгібіторні концентрації ІСво). сч і ;
ІЇСво (НМ) ІСво (нм) ІСво (НМ) пржедт 61000810
Пред? 48000008
Фо зо не
Пред 525010
Пришадє! 18161111 -т со і -
Claims (10)
1. Сполука формули | « ЩО) зо (В), (В), 2 с (в) й у І» | - - М- Н й ву
В. г) Ма М їй т о 50 х у якій С являє собою залишок формули ЇЇ с» «сСв'в? АСВ ВУ) (СсВ'вя) свв, (1) А являє собою прямий зв'язок, -С(О)МА 5, -МАЗС(0)-, -С(0)-, -МР-, -0-, -5-, -5(03-, -5(0)о-,
(С.-С,)-алкіндіїл, (Со-С.)-алкендіїл, (Св-С14)-арилен, де в ариленовій групі один, два, три, чотири або п'ять 22 кільцевих атомів вуглецю можуть бути замінені гетероатомами з ряду, який включає азот, кисень і сірку, або Ф! двовалентний залишок 3-7--ленного насиченого або ненасиченого кільця, який може містити один або два юю кільцевих гетероатоми з ряду, що включає азот, сірку та кисень, і який може бути монозаміщений або дизаміщений групами, вибраними з ряду, що включає -О, -5 або КУ; В являє собою -(С 4-С4в)-алкіл, (С3-С.44)-циклоалкіл, (С5-С44)-циклоалкіл-(С4-Св)-алкіл-, (Св-Сі4)-арил, 60 (Св-С14)-арил-(С4-Св)-алкіл-, (Св-С44)-гетероарил, (Св-С44)-гетероарил-(С.1-Св)-алкіл-, фтор, хлор, бром, гідрокси, ціано, трифторметил, нітро, гідроксикарбоніл-, (С.4-Св)-алкокси, (С.4-Св)-алкоксі-(С4-Св)-алкіл-, (С4-Св)-алкоксикарбоніл-, (С4-Св)-алкілкарбоніл-, (Св-С44)-арилкарбоніл-, (С4-Св)-алкіламінокарбоніл-, (С4-Св)-алкоксі-«С.4-Св)-алкокси-, (Св-С44)-арил-(С1-Св)-алкілкарбоніл-, (С4-Св)-алканоїламіно-, (С4-Св)-алкілсульфоніламіно-, (С5-С44)-арилсульфоніламіно-, (С4-Св)-алкіламіно-, ді-««(С4-Св)-алкіл)аміно-, бо (С4-Св)-алкілсульфоніл-, аміносульфоніл-, (Св5-С44)-арилсульфоніл-, (С5-С44)-арил-(С4-Св)-алкілсульфоніл-,
(Сьв-С44)-арил або (Св-С.44)-гетероарил, де всі групи В є незалежними одна від одної і можуть бути однаковими або різними; Х являє собою водень, МЕ 9859, фтор, хлор, бром, ОК 95, тгідроксі-(С4-Св)-алкіл-МН-, (гідроксі(С.-С)-алкіл)»ім-, аміно-(С4-Св)-алкіл-МН-, (аміно-(С4-Св)-алкіл)М-, гідроксі-«"С4-Св)-алкіл-О-, гідроксі-(С4-Св)-алкіл-5- або -МН-С(0)-К5; У являє собою Р, фтор, хлор, бром, ціано, МЕУВ9, ОБ, 825 або гідроксі-(С1-Св)-алкіл-МН-; 7 являє собою М або СН; В ї вк? являють собою водень, фтор, хлор, ціано, нітро, (Со /4-Сч0о)-алкіл, (Сз-С.4)-циклоалкіл, (С4-С.,)-циклоалкіл-(С-Св)-алкіл-, (С5-С.44)-арил, (С5-С44)-арил-(С.4-Св)-алкіл-, (С5-С.44)-гетероарил, (Св-С14)-гетероарил-(С 1-Св)-алкіл-, К9-0О-87, то В(О)р-, во8(0)2МНе", во5(0ДМНе! КтОС(ОМНе, або Ве М-В 7, де всі групи В її 82 незалежні одна від одно! і можуть бути однаковими або різними; ВЗ являє собою водень, фтор, хлор, ціано, нітро, (С 1-Сів)-алкіл, (С3-С.44)-циклоалкіл,
75. (С.-С.,)-циклоалкіл-(С,-Св)-алкіл-, (С5-С.44)-арил, (С5-С44)-арил-(С.4-Св)-алкіл-, (С5-С.44)-гетероарил, (Св-С4)-гетероарил-(С 4-Св)-алкіл-, 25-87, вв М-В7, 25-с(0)-0-87, вс, восСОВ, вв 9)с(ФООВ, вов(ОрмщАУ, восС(ОоМме В, вчуОоМмв, вв У)сСОМВ В, вм )а(О)рм(вв", ВеВ(О)рв", Возс(оМмвУА, ве 9)С(О8 або КУМ(29)5(0)52", де алкіл може бути мононенасиченим або поліненасиченим, і де алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил можуть бути монозаміщені або полізаміщені КЗ, фтором, хлором, бромом, ціано, трифторметилом, ЕУВУМВ", нітро, ВЕсОС(ОВ", СО, в'мжв)с(ов", вом(в9)8(0)58' або 9-0-К", ї де всі групи КО незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними; В" являє собою -С(О)К 8, -С(5)ВУ, -5(0)р?, -Р(ІО)КЯВУ або залишок 4-8-членного насиченого або сч об Нненасиченого гетероциклу, який містить 1, 2, З або 4 гетероатоми з ряду, що включає азот, кисень і сірку; ВЗ являє собою водень, (С 1-С40)-алкіл, (Сз-С14)-циклоалкіл, (Са-С44)-циклоалкіл-(С41-Св)-алкіл-, (Св-С.4)-арил і) або (Св-С14)-арил-(С1-Св)-алкіл-, де всі групи КЕ? незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними; Вб ї ВУ являють собою водень, (С 1-Счв)-алкіл, (Са-С44)-циклоалкіл, (Са-С14)-циклоалкіл-(С4-Св)-алкіл-, (С5-С./)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-Св)-алкіл-, (Св-С/4)-гетероарил або (С5-С44)-гетероарил-(С4-Св)-алкіл-, де со 30 арил, гетероарил, циклоалкіл і алкіл можуть бути заміщені один, два або три рази однаковими або різними с замісниками з ряду, який включає фтор, хлор, бром, ціано, трифторметил, нітро, гідроксикарбоніл-, (С4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкокси, (С.4-Св)-алкоксі-«С.4-Св)-алкіл-, (С4-Св)-алкоксикарбоніл-, (С.--Св)-алкілкарбоніл-, -- (С4-Св)-алкіламінокарбоніл-, (С41-Св)-алкоксі-(С4-Св)-алкокси-, (Сьв-С44)-арилкарбоніл-, с (Св-С14)-арил-(С4-Св)-алкілкарбоніл-, (С4-Св)-алканоїламіно-, (С5-С44)-арилсульфоніламіно-, Зо (С.4-Св)-алкілсульфоніламіно-, (С4-Св)-алкіламіно-, ді-(С4-Св)-алкіл)аміно-, (С4-Св)-алкілсульфоніл-, ї- (С4-Св)-алкіламіносульфоніл-, (С5-С44)-ариламіносульфоніл-, (С5-С44)-арил-(С4-Св)-алкіламіносульфоніл, (С5-С14)-арилсульфоніл-, (С5-С44)-арил-(С4-Св)-алкілсульфоніл, (Св5-Сі4)-арил і (С5-С44)-гетероарил, і де всі групи ої в незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними; « дю В являє собою (С 4-С.)-алкандіїл або прямий зв'язок, де всі групи К 7 незалежні одна від одної і можуть з бути однаковими або різними; с ВЗ ї в являють собою гідрокси, (Со 4-Св)-алкокси, (Св-С14)-арил-(С41-Св)-алкокси-, (Св-С14)-арилокси, ;» (С.-Св)-алкілкарбонілоксі-(С 1-Су4)-алкокси-, (Св-С44)-арил-(С4-Св)-алкілкарбонілоксі-(С 1-Св)-алкокси-, МеВ, (ді-«С4-Св)-алкіл)аміно)карбонілметилокси-, (ді-(Св-С44)-арил-(С4-Св)-алкіл)аміно)укарбонілметилокси-, 45 (С5-С14)-ариламіно-. залишок амінокислоти, М-(С.-С))-алкіл)піперидин-4-ілокси-, 2-метилсульфонілетокси-, -І 1,3-тіазол- с 2-ілметилокси-, З-піридилметилокси-, 2-(ді-«(С.4-С))-алкіл)яаміно)етокси або групу О(СНа)зМ"-СНо-СН»-О-, в якій 27 є фізіологічно прийнятним аніоном, де всі групи КЗ ії КУ незалежні одна від одної і можуть бути - однаковими або різними; о 20 п дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом, чотирьом або п'яти; т дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом, чотирьом або п'яти; с» і дорівнює нулю або одиниці; 4 дорівнює нулю, одиниці або двом; г дорівнює нулю, одиниці або двом; з дорівнює нулю, одиниці, двом або трьом; о І дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом, чотирьом, п'яти, шести, семи або восьми; р дорівнює нулю, одиниці, двом, де всі числові значення р незалежні один від одного і можуть бути ко однаковими або різними; у всіх своїх стереоізомерних формах та їхніх сумішах у будь-яких співвідношеннях, і її фізіологічно 60 прийнятні солі та її проліки; де замість структури пурину, показаної у формулі І, можуть бути також представлені З-деазапуринова структура, 7-деазапуринова структура або 7-деаза-8-азапуринова структура.
2. Сполука формули | за п. 1, в якій о являє собою залишок формули ЇЇ б5 -Св'вг) АСВ?) (Свв) (св'вг) В, (І)
А являє собою прямий зв'язок, -С(О)МЕ. 5, -МАбС(0)-, -с(0)-, -МА?-, -0-, -8-, -8(0)-,. -8(0)5-,
(С.-С,)-алкіндіїл, (Со-С.)-алкендіїл, (С5-С14)-арилен, де у залишку арилену один, два, три, чотири або п'ять кільцевих атомів вуглецю можуть бути замінені гетероатомами, вибраними з ряду, який включає азот, кисень і сірку, або двовалентний залишок 3-7--ленного насиченого або ненасиченого кільця, яке може містити один або два кільцевих гетероатоми з ряду, що включає азот, сірку і кисень, і яке може бути монозаміщене або дизаміщене групами, вибраними з ряду, що включає -О, -5 і ВУ; В являє собою -(С 4-С42)-алкіл, (С3-С.44)-циклоалкіл, (С5-С44)-циклоалкіл-(С4-Св)-алкіл-, (Св-Сі4)-арил, (Св-С14)-арил-(С4-Св)-алкіл-, (Св-С44)-гетероарил, (Св-С44)-гетероарил-(С.1-Св)-алкіл-, фтор, хлор, бром, 70 гідрокси, ціано, трифторметил, нітро, гідроксикарбоніл-, (С.і-Св)-алкокси, (С.4-Св)-алкоксі-«С.4-Св)-алкіл-, (С4-Св)-алкілкарбоніл-, (Св5-С44)-арилкарбоніл-, (Сьв-С14)-арил-(С1-Св)-алкілкарбоніл-(С 4-Св)-алкіламінокарбоніл-, (С4-Св)-алканоїламіно-, (С4-Св)-алкілсульфоніламіно-, (С5-С44)-арилсульфоніламіно-, (С4-Св)-алкіламіно-, ді-««(С4-Св)-алкіл)аміно-, (С4-Св)-алкілсульфоніл-, (Св-С14)-арилсульфоніл-, (Св-С44)-арил-(С4-Св)-алкілсульфоніл-, (Св-С-4)-арил або
15. (С5-С.4)-гетероарил, де всі групи В незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними; Х являє собою водень, МН», -МН-С(0)-859 або ОН; М являє собою водень; 7 являє собою М; В! Її В? незалежно одна від одної являють собою водень, фтор, хлор, ціано, нітро, (С 4-С.40)-алкіл, (С4-С.,)-циклоалкіл, (С3-С44)-циклоалкіл-(С4-Св)-алкіл-, (С5-С.44)-арил, (С5-С44)-арил-(С4-Св)-алкіл-, (Св-Сч4)-гетероарил, (Св-С14)-гетероарил-(С 1-Св)-алкіл-, В9-0-87, В5-8(032МНЕ", В'ОС(ОМНЕА " або ЕВ М-В7, де всі групи В і В? незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними; ВЗ являє собою водень, фтор, хлор, ціано, нітро, (С 1-Сів)-алкіл, (С3-Сі4)-циклоалкіл, су
(С.-С.))-циклоалкіл-(С.-Св)-алкіл-, (С5-С.44)-арил, (С5-С44)-арил-(С.4-Св)-алкіл-, (С5-С.44)-гетероарил, о (Сьв-С44)-гетероарил-(С 1-Св)-алкіл-, 5 о-87, вв М-В7, т5-с(0)-0-87, Сов, осо, вв 9)с(ФООВ, вов(ОрмщАУ, восС(ОоМме В, вчуОоМмв, вв У)сСОМВ В, вм )а(О)рм(вв", ВеВ(О)рв", Возс(оМмвУА, ве 9)С(О8 або КУМ(29)5(0)52", де алкіл може бути со мононенасиченим або поліненасиченим, і де алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил можуть бути монозаміщені або 3о полізаміщені КЗ, фтором, хлором, бромом, ціано, трифторметилом, БУВ М-В7, нітро, В'ОС(ОВ', Вбс(ОВ, со в'в)с(о)в", вем(29)8(0)р8' або 29-0О-В", і де всі групи КЗ незалежні одна від одної і можуть бути - однаковими або різними; В" являє собою -С(О)КЗ або -Р(ОВ і 8; Ше ВЗ являє собою водень, (Со /4-С4о0)-алкіл, (Сз-С.44)-циклоалкіл, (Сз-С414)-циклоалкіл-(С4-Св)-алкіл- або р. (С5-С.,)-арил-(С1-Св)-алкіл-, де всі групи ВЕ? незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними; Вб ї ВУ являють собою водень, (Со 14-С42)-алкіл, (Са-С44)-циклоалкіл, (Са-С14)-циклоалкіл-(С4-Св)-алкіл-, (С5-С./)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-Св)-алкіл-, (Св-С/4)-гетероарил або (С5-С44)-гетероарил-(С4-Св)-алкіл-, де « арил, гетероарил, циклоалкіл і алкіл можуть бути заміщені один, два або три рази однаковими або різними замісниками з ряду, який включає фтор, хлор, бром, ціано, трифторметил, нітро, гідроксикарбоніл-, 8 с (С4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкокси, (С4-Св)-алкоксі-«С.4-Св)-алкіл-, (Св-С44)-арилкарбоніл-, : з» (С5-С44)-арил-(С4-Св)-алкілкарбоніл-, (С4-Св)-алканоїламіно-, (С5-С14)-арилсульфоніламіно-, (С4-Св)-алкіл-сульфоніламіно-, (С.4-Св)-алкіламіно-, ді-(«С4-Св)-алкіл)аміно-, (С4-Св)-алкілсульфоніл-, (Св-С4)-арил і (Св-С.4)-гетероарил, і де всі групи 5 і У незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або - 15 різними; В" являє собою (С 4-С.)-алкандіїл або прямий зв'язок, де всі групи К 7 незалежні одна від одної і можуть і95) бути однаковими або різними; - 8 ої ов являють особою о гідрокси, (С 1-Св)-алкокси, (С5-С44)-арил-( С.і-Св)-алкокси-,
50. (С.-Са)-алкілкарбонілоксі-(С 1-С4)-алкокси- або Ме, де всі групи КЗ ї КУ незалежні одна від одної і можуть о бути однаковими або різними; сю» п дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом, чотирьом або п'яти; т дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом, чотирьом або п'яти; і дорівнює нулю або одиниці; 4 дорівнює нулю, одиниці або двом; г дорівнює нулю, одиниці або двом; о з дорівнює нулю, одиниці, двом або трьом; іме) І дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом, чотирьом, п'яти, шести, семи або восьми; р дорівнює нулю, одиниці або двом, де всі числові значення р незалежні одне від одного і можуть бути бо однаковими або різними; у всіх своїх стереоізомерних формах та їхніх сумішах у будь-яких співвідношеннях, і її фізіологічно прийнятні солі та її проліки.
3. Сполука формули І за п. 1 або 2, в якій о являє собою залишок формули ЇЇ 65 -Св'вг) АСВ?) (Свв) (св'вг) В, (1) А являє собою прямий зв'язок, -«С(О)МЕА 5-, -МЕЗС(О)-, -С(0)-, -МАЗ- або (Св-С.4)-арилен, де в ариленовій групі один або два кільцевих атоми вуглецю можуть бути замінені гетероатомами з ряду, який включає азот, кисень і сірку; В являє собою (С 4-Св)-алкіл, хлор, гідрокси, ціано, трифторметил, (С.4-Св)-алкокси, (С4-Св)-алкілкарбоніл-, (С4-Св)-алканоїламіно-, (С--Св)-алкіламіно- або ді-(С.4-Св)-алкіл)-аміно-л де всі групи В є незалежними одна від одної і можуть бути однаковими або різними; Х являє собою водень; М являє собою водень; 7 являє собою М; 70 В" В? являють собою водень, (С1-С4)-алкіл, 259(032МНЕА " або ВЕЗХОС(ОМНЕ 7, де всі групи В і В? незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними; ВЗ являє собою водень, (С 1-С42)-алкіл, (С3-С.44)-циклоалкіл, (С53-С44)-циклоалкіл-(С.4-Св)-алкіл-, (С5-С.,д)-арил, (С5-С44)-арил-(С.4-Св)-алкіл-, (С5-С.44)-гетероарил, (С5-С44)-гетероарил-(С4-Св)-алкіл-, Ккерем-в7, в б5(0)Щ(83)В", В'ОС(ОМВУВ або ВУС(ОМ(ВУВ", де алкіл може бути мононенасиченим або то поліненасиченим, і де алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил можуть бути монозаміщені або полізаміщені Б, фтором, хлором, трифторметилом, ВОС(ОВ " або 29-0-8 7; В" являє собою -С(О)КЗ; З являє собою водень або (С4-Су)-алкіл, де всі групи Е5 незалежні одна від одної і можуть бути однаковими 2о або різними; 25 ї Вб являють собою водень, (Со 4-С42)-алкіл, (Са-С44)-циклоалкіл, (Са-С14)-циклоалкіл-(С4-Св)-алкіл-, (С5-С.,)-арил, (С5-С44)-арил-(С4-Св)-алкіл-, (Св-С44)-гетероарил або (С5-С14)-гетероарил-(С1-Св)-алкіл-, де арил, гетероарил, циклоалкіл і алкіл можуть бути заміщені один, два або три рази однаковими або різними замісниками з ряду, який включає фтор, хлор, бром, ціано, трифторметил, (С 4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкокси, с 29 (С4-Св)-алкіламіно-, ді-((С4-Св)-алкіл)аміно-, (Св-С44)-арил і (Св-С44)-гетероарил, і де всі групи КЗ і 5 незалежні ге) одна від одної і можуть бути однаковими або різними; В" являє собою --(С 4-С2)-алкандіїл або прямий зв'язок, де всі групи К 7 незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними;
в . , со зо КУ являє собою гідрокси або (С.-Св)-алкокси; п дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом, чотирьом або п'яти; (зе) т дорівнює нулю або одиниці; - і дорівнює нулю або одиниці; 4 дорівнює нулю або одиниці; (зе) г дорівнює нулю або одиниці; 35 ! ! і - з дорівнює нулю, одиниці або двом; Ї дорівнює нулю, одиниці, двом, трьом або чотирьом; у всіх своїх стереоїзомерних формах і їхніх сумішах у будь-яких співвідношеннях, і її фізіологічно прийнятні солі та її проліки. «
4. Сполука формули І за пп. 1-3, в якій з С являє собою залишок формули ЇЇ с -св'юг) АчсвВ'в -(СсВ'кЗ) (свв, (І) :з» А являє собою прямий зв'язок; В являє собою -(С 4-Св)-алкіл або гідрокси, де всі групи В є незалежними одна від одної і можуть бути 45 однаковими або різними; -І Х являє собою водень; М являє собою водень; о 7 являє собою М; - В" і В? являють собою водень, (С.4-С4)-алкіл, Е95(0)2МНЕ7 або ВЗОС(ОМНВ 7, де всі групи В! незалежні 5о одна від одної і можуть бути однаковими або різними; о ВЗ являє собою водень, (С 1-С42)-алкіл, (С3-С.44)-циклоалкіл, (С53-С44)-циклоалкіл-(С.4-Св)-алкіл-, сю (С5-С.,)-арил, (С5-С44)-арил-(С4-Св)-алкіл-, (Св-С.4)-гетероарил, (Св-С.44)-гетероарил-( С.-Св)-алкіл-, вв М-В7, вба(05Щ(ВУВ, В'ОосС(ОМВ У або В'С(ОМ(ВУ В, де алкіл може бути мононенасиченим або поліненасиченим, і де алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил можуть бути монозаміщені або полізаміщені Б, 22 фтором, хлором, трифторметилом, ВЯС(ОВ7 або В9-О-В8 7; ГФ) В" являє собою -С(О)К8; ГІ В являє собою водень або (С.-С,.)-алкіл; ї Вб являють собою водень, (Со 4-С42)-алкіл, (Са-С44)-циклоалкіл, (Са-С14)-циклоалкіл-(С4-Св)-алкіл-, во «Св С.ід)арил, (С5-Сі4)-арил-(С1-Св)-алкіл-, (Св-Сі4)-гетероарил або (С5-С44)-гетероарил-(С1-Св)-алкіл-, де арил, гетероарил, циклоалкіл і алкіл можуть бути заміщені один, два або три рази однаковими або різними замісниками з ряду, який включає фтор, хлор, бром, ціано, трифторметил, (С 4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкокси, (С4-Св)-алкіламіно-, ді-((С4-Св)-алкіл)аміно-, (Св-С44)-арил і (Св-С44)-гетероарил, і де всі групи КЗ і 5 незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними; бо В" являє собою прямий зв'язок;
28 являє собою гідрокси або (С.4-С.)-алкокси; п дорівнює нулю, одиниці або двом; т дорівнює нулю або одиниці; і дорівнює нулю або одиниці; 4 дорівнює нулю або одиниці; г дорівнює нулю або одиниці; з дорівнює нулю, одиниці або двом; Ї дорівнює нулю; 70 у всіх своїх стереоізомерних формах і їхніх сумішах у будь-яких співвідношеннях, і її фізіологічно прийнятні солі та її проліки.
5. Сполука формули І за п. 1-4, в якій о являє собою залишок формули ЇЇ -Св'вг) АСВ?) (Свв) (св'вг) В, (І) А являє собою прямий зв'язок; Х являє собою водень; М являє собою водень; 7 являє собою М; В! їв: являють собою водень або (С4-С2)-алкіл, де всі групи В! В: незалежні одна від одної і можуть бути однаковими або різними; ВЗ являє собою ВВ М-В7, В5(0)2М(ВУВ87, В'ОС(ОМВУВ або В'С(ОМВ В, В" являє собою -С(О)К8; В являє собою водень або (С.4-Со)-алкіл; 25 ї Вб являють собою водень, (Со 4-С42)-алкіл, (Са-С44)-циклоалкіл, (Са-С14)-циклоалкіл-(С4-Св)-алкіл-, с (С5-С./)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-Св)-алкіл-, (Св-С/4)-гетероарил або (С5-С44)-гетероарил-(С4-Св)-алкіл-, де (о) арил, гетероарил, циклоалкіл і алкіл можуть бути заміщені один, два або три рази однаковими або різними замісниками з ряду, який включає фтор, хлор, бром, ціано, трифторметил, (С 4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкокси, (С4-Св)-алкіламіно-, ді-((С4-Св)-алкіл)аміно-, (Св-С44)-арил і (Св-С44)-гетероарил, і де всі групи КЗ і 5 незалежні со зо одна від одної і можуть бути однаковими або різними; В" являє собою прямий зв'язок; о ВЗ являє собою гідрокси або (С.4-С.)-алкокси; -- п дорівнює нулю, одиниці або двом; со т дорівнює нулю або одиниці; і дорівнює нулю або одиниці; ї- 4 дорівнює нулю або одиниці; г дорівнює нулю; з дорівнює нулю; « Ї дорівнює нулю; у всіх своїх стереоізомерних формах і їхніх сумішах у будь-яких співвідношеннях, і її фізіологічно т с прийнятні солі та її проліки. хз» 6. Сполука формули І за п. 1-5, в якій о являє собою залишок формули ЇЇ -Св'вг) АСВ?) (Свв) (св'вг) В, (І) А являє собою прямий зв'язок; - Х являє собою во день; оо М являє собою водень; 7 являє собою М; - В! ї ВК? являють собою водень; 03020 ВЗ являє собою К5(0)2М(ВУ)В" або В'ОС(ОМ(В В 7; с» В" являє собою -С(О)К8; 2? являє собою водень; ВУ являє собою (Со 4-С.42)-алкіл, (Са-С14)-циклоалкіл, (Са-С14)-циклоалкіл-(С41-Св)-алкіл-, (Св-С14)-арил, (Се-С./)-арил-(С4-Св)-алкіл-, (Св-С4)-гетероарил або (Св-С.4)-гетероарил-(С4-Св)-алкіл-, де арил, гетероарил, циклоалкіл і алкіл можуть бути заміщені один, два або три рази однаковими або різними замісниками з ряду, о який включає фтор, хлор, бром, ціано, трифторметил, (С 4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкокси, (С.--Св)-алкіламіно-, іме) ді-(«С4-Св)-алкіл)аміно-, (Св-С44)-арил і (Св-С.4)-гетероарил; В являє собою прямий зв'язок; 6о ВЗ являє собою гідрокси або (С.4-С.)-алкокси; п дорівнює одиниці; т дорівнює нулю; і дорівнює одиниці; 4 дорівнює нулю; бо г дорівнює нулю;
з дорівнює нулю; Ї дорівнює нулю; у всіх своїх стереоізомерних формах і їхніх сумішах у будь-яких співвідношеннях, і її фізіологічно прийнятні солі та її проліки.
7. Спосіб одержання сполуки за пп.1-6, при якому проводять взаємодію сполук формули МІ зі сполукою формули Мііа або зі сполукою формули Мр ч ; МІ М-- ра - М-с зу Му ОМ ж х ; Ма (Ву (Вр (8); М М ІН рія (В) ; Мб с 5 (В); 5) (ву, р - ю | с со де І! являє собою групу, яка вилучається, і В, б, Х, У, г, 8 і Її такі, як визначені в пп. 1-6, але де ч функціональні групи також можуть бути представлені у формі попередників або у захищеній формі. со
8. Фармацевтична композиція, яка містить, принаймні, одну сполуку формули ! за пп.1-6 і/або її фізіологічно прийнятні солі і/або її проліки і фармацевтично прийнятний носій. -
9. Сполука формули І за пп.1-6 і/або її фізіологічно прийнятні солі і/або її проліки для використання як антагоніста рецептора вітронектину.
10. Сполука формули | за пп.1-6 і/або її фізіологічно прийнятні солі і/або її проліки для використання як « інгібітора резорбції кістки в терапії або профілактиці остеопорозу, як інгібітора росту пухлини або метастазів пухлини, як протизапального агента в терапії або профілактиці серцево-судинних захворювань, - с рестенозів, артеріосклерозу, нефропатій, ретинопатій, псоріазу або ревматоїдного артриту. . ,» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -І (95) - о 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99112636A EP1065207A1 (en) | 1999-07-02 | 1999-07-02 | Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions comprising them |
| PCT/EP2000/005920 WO2001002398A1 (en) | 1999-07-02 | 2000-06-26 | Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73133C2 true UA73133C2 (en) | 2005-06-15 |
Family
ID=8238482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002020852A UA73133C2 (en) | 1999-07-02 | 2000-06-26 | Derivatives of naphthyridyne, method for obtaining thereof and pharmaceutical composition including thereof |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6743800B1 (uk) |
| EP (2) | EP1065207A1 (uk) |
| JP (1) | JP2003503496A (uk) |
| KR (1) | KR20020015996A (uk) |
| CN (1) | CN1160356C (uk) |
| AR (1) | AR024622A1 (uk) |
| AT (1) | ATE305471T1 (uk) |
| AU (1) | AU775386B2 (uk) |
| BG (1) | BG106257A (uk) |
| BR (1) | BR0012129A (uk) |
| CA (1) | CA2376668C (uk) |
| CZ (1) | CZ20014605A3 (uk) |
| DE (2) | DE60022890T4 (uk) |
| DK (1) | DK1210348T3 (uk) |
| EA (1) | EA004369B1 (uk) |
| EE (1) | EE200100711A (uk) |
| ES (1) | ES2250157T3 (uk) |
| HK (1) | HK1050003B (uk) |
| HR (1) | HRP20010946A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0203539A3 (uk) |
| IL (1) | IL147248A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA01013435A (uk) |
| MY (1) | MY133246A (uk) |
| NO (1) | NO20016404L (uk) |
| NZ (1) | NZ516058A (uk) |
| PL (1) | PL352280A1 (uk) |
| SK (1) | SK19132001A3 (uk) |
| TR (1) | TR200103856T2 (uk) |
| TW (1) | TW593319B (uk) |
| UA (1) | UA73133C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001002398A1 (uk) |
| YU (1) | YU92201A (uk) |
| ZA (1) | ZA200200016B (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1065207A1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-03 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions comprising them |
| DE10042655A1 (de) * | 2000-08-31 | 2002-03-14 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der Zell-Adhäsion |
| FR2847254B1 (fr) | 2002-11-19 | 2005-01-28 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les refermant |
| JP4866610B2 (ja) * | 2003-08-18 | 2012-02-01 | 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 | ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類 |
| FR2870541B1 (fr) | 2004-05-18 | 2006-07-14 | Proskelia Sas | Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine |
| US20110237605A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Eric Phillips | Molecular Crystal of (4-(1,8-Naphthyridin-2-YL)Piperidin-1-YL)Pyrimidine Derivative |
| CN107312039B (zh) | 2012-08-30 | 2019-06-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药的制备方法 |
| EP4249471A3 (en) | 2013-09-24 | 2023-10-18 | FUJIFILM Corporation | Pharmaceutical composition of a nitrogen-containing compound or salt thereof, or metal complex thereof |
| WO2021226261A1 (en) | 2020-05-06 | 2021-11-11 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
| AU2022388555A1 (en) | 2021-11-09 | 2024-05-02 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741796A (en) * | 1994-05-27 | 1998-04-21 | Merck & Co., Inc. | Pyridyl and naphthyridyl compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption |
| WO1998008940A1 (en) | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Novo Nordisk A/S | A novel endoglucanase |
| EP0934305A4 (en) * | 1996-08-29 | 2001-04-11 | Merck & Co Inc | INTEGRINE ANTAGONISTS |
| AU717283B2 (en) * | 1996-10-30 | 2000-03-23 | Merck & Co., Inc. | Integrin antagonists |
| DE19653646A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| AU729869B2 (en) * | 1997-01-17 | 2001-02-15 | Merck & Co., Inc. | Integrin antagonists |
| EP0933367A1 (en) * | 1997-12-19 | 1999-08-04 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Novel acylguanidine derivates as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists |
| WO1999037621A1 (en) * | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion |
| PA8474101A1 (es) * | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| US6365589B1 (en) * | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
| EP1065207A1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-03 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions comprising them |
| DE10042655A1 (de) * | 2000-08-31 | 2002-03-14 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der Zell-Adhäsion |
| JP2005526709A (ja) * | 2002-01-10 | 2005-09-08 | ニューロジェン・コーポレーション | メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換ベンゾイミダゾールアナログ |
| JP2008047614A (ja) | 2006-08-11 | 2008-02-28 | Showa Shell Sekiyu Kk | 吸着材を利用した改良型太陽電池モジュール |
-
1999
- 1999-07-02 EP EP99112636A patent/EP1065207A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-26 DE DE60022890T patent/DE60022890T4/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-26 WO PCT/EP2000/005920 patent/WO2001002398A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-06-26 SK SK1913-2001A patent/SK19132001A3/sk unknown
- 2000-06-26 MX MXPA01013435A patent/MXPA01013435A/es active IP Right Grant
- 2000-06-26 NZ NZ516058A patent/NZ516058A/xx unknown
- 2000-06-26 CN CNB008123365A patent/CN1160356C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-26 BR BR0012129-0A patent/BR0012129A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-26 EP EP00945825A patent/EP1210348B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-26 CZ CZ20014605A patent/CZ20014605A3/cs unknown
- 2000-06-26 CA CA002376668A patent/CA2376668C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-26 KR KR1020017016961A patent/KR20020015996A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-26 DE DE60022890A patent/DE60022890D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-26 ES ES00945825T patent/ES2250157T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-26 TR TR2001/03856T patent/TR200103856T2/xx unknown
- 2000-06-26 DK DK00945825T patent/DK1210348T3/da active
- 2000-06-26 EE EEP200100711A patent/EE200100711A/xx unknown
- 2000-06-26 UA UA2002020852A patent/UA73133C2/uk unknown
- 2000-06-26 JP JP2001507835A patent/JP2003503496A/ja not_active Withdrawn
- 2000-06-26 HU HU0203539A patent/HUP0203539A3/hu unknown
- 2000-06-26 IL IL14724800A patent/IL147248A0/xx unknown
- 2000-06-26 EA EA200200122A patent/EA004369B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-26 AT AT00945825T patent/ATE305471T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-26 PL PL00352280A patent/PL352280A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-26 YU YU92201A patent/YU92201A/sh unknown
- 2000-06-26 AU AU59787/00A patent/AU775386B2/en not_active Ceased
- 2000-06-26 US US10/030,301 patent/US6743800B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 AR ARP000103313A patent/AR024622A1/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 MY MYPI20002962 patent/MY133246A/en unknown
- 2000-09-01 TW TW089117925A patent/TW593319B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-20 BG BG106257A patent/BG106257A/bg unknown
- 2001-12-21 HR HR20010946A patent/HRP20010946A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-12-28 NO NO20016404A patent/NO20016404L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-02 ZA ZA200200016A patent/ZA200200016B/en unknown
-
2003
- 2003-03-25 HK HK03102163.4A patent/HK1050003B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-24 US US10/808,496 patent/US20040198718A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4081167B2 (ja) | ビトロネクチン受容体拮抗剤、その製造およびその使用 | |
| AU728865B2 (en) | Substituted purine derivatives, processes for their preparation, their use, and compositions comprising them | |
| UA73133C2 (en) | Derivatives of naphthyridyne, method for obtaining thereof and pharmaceutical composition including thereof | |
| AU774382B2 (en) | Substituted purine derivatives as inhibitors of cell adhesion | |
| JP5143989B2 (ja) | ビトロネクチン受容体の新規な拮抗薬誘導体 | |
| EP1313737B1 (en) | Novel guanidino derivatives as inhibitors of cell adhesion | |
| JP2003532732A5 (uk) |