SK19132001A3 - Deriváty naftyridínu, postupy ich prípravy, ich použitie a farmaceutické preparáty obsahujúce tieto deriváty - Google Patents

Description

' 01-3790-01-Ma

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín definovaných vzorcom I,

v ktorých B, G, Z, X, Y, r, s a t majú význam uvedený v patentových nárokoch, ďalej sa vynález týka ich fyziologicky tolerovatelných solí a ich proliekov. Zlúčeniny definované vzorcom I sú cenné farmakologicky aktívne zlúčeniny. Sú to antagonisti receptora pre vitronektín a inhibítory bunečnej adhézie a sú vhodné pre liečbu a profylaxiu ochorenia, ktorých podkladom je interakcia medzi receptormi pre vitronektín a ich ligandy v interakčných procesoch medzi bunkami alebo medzi bunkou a bunečnou matricou, alebo ktorým môže byť zabránené, alebo ktoré môžu byť zmiernené či liečené ovplyvnením takých interakcií. Môžu byť napríklad aplikované pre inhibíciu kostnej resorpcie osteoklastmi a teda pre liečbu a prevenciu osteoporózy, alebo pre inhibíciu nežiadúcej angiogenézy alebo proliferácie buniek vaskulárnej hladké svaloviny. Vynález sa ďalej týka postupov prípravy zlúčenín definovaných vzorcom I, ich použitia najmä ako aktívnych zložiek vo farmaceutických liekoch a farmaceutických preparátoch, ktoré je obsahujú.

Doterajší stav techniky

Ľudské kosti podliehajú konštantnému dynamickému renovačnému procesu zahrnujúcemu kostnú resorpciu a kostnú tvorbu. Tieto procesy sú kontrolované typmi buniek špecializovanými na tieto účely. Kostná resorpcia spočíva v kostného matrixu osteoklastmi. Väčšina kostných zapríčinená porušenou rovnováhou medzi kostnou kostnou resorpciou.

charakterizované zníženým kostnou fragilitou, ktorá výsledkom deficitu tvorby deštrukcii chorôb je tvorbou a ochorenie a zvýšenou fraktúr. Je

Osteoporóza je množstvom kostnej hmoty vedie k zvýšenému riziku novej kosti verzus kostnej resorpcie počas prebiehajúceho remodelačného osteoporôzy estrogénov, liečba čiže HRT), procesu. Konvenčná liečba podávanie bisfosfonátov, (hormonálna (selektívne modulátory kalcitonínu, analógov zahrnuje napríklad estrogén/progesterónu agonistov/antagonistov estrogénových receptorov, vitamínu D, paratyroidného hormónu, substitučná estrogénov čiže ŠERM), sekretagóg rastového hormónu, alebo fluoridu sodného (Jardine et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 31 (1996) 211).

Aktivované osteoklasty sú polynukleárne bunky majúce priemer do 400 um, ktoré odstraňujú kostný matrix. Aktivované osteoklasty sa prichytávajú k povrchu kostného matrixu a sekretujú proteolytické enzýmy a kyseliny do takzvanej „tesniacej zóny, kostným matrixom.

deštrukciu kosti.

oblasti medzi ich bunečnou membránou a

Kyslé prostredie a proteázy spôsobujú

Zlúčeniny definované vzorcom 1 inhibujú kostnú resorpciu osteoklastmi.

Štúdie preukázali, že prichytenie osteoklastov ku kostiam je kontrolované receptormi pre integríny na bunečnom povrchu osteoklastov. Integríny sú superrodinou receptorov, ktoré zahŕňajú medzi iným receptor pre fibrinogén αι^β3 na krvných doštičkách a receptor pre vitronektín α_νβ3· Receptor pre vitronektin α_νβ₃ je membránový glykoproteín, ktorý je exprimovaný na bunečnom povrchu celého radu buniek, ako sú napríklad endoteliálne bunky, bunky cievnej hladkej svaloviny, osteoklasty a nádorové bunky. Receptor pre vitronektín α_νβ3< ktorý je exprimovaný na membráne osteoklastov,· kontroluje proces prichytenia ku kostiam a kostnú resorpciu a teda sa spolu podieľa na patogenéze osteoporózy. «_νβ₃ sa v tomto prípade viaže na proteíny kostného matrixu, ako sú napríklad osteopontín, kostný sialoproteín a trombospontin, ktoré obsahujú tripeptidový motív Arg-Gly-Asp ( čiže RDG).

Horton a spolupracovníci popísali RDG peptidy a protilátku proti receptoru pre vitronectin (23C6), ktoré inhibujú deštrukciu zuba osteoklastmi a migráciu osteoklastov (Horton et al., Exp Celí Res 195 (1991) 368). Sato et al. popísali v J Celí Biol 111 (19’90), 1713 echistatín, RDG peptid z hadieho jedu, ako účinný inhibítor kostnej resorpcie v tkanivovej kultúre a ako inhibítor adhézie osteoklastov ku kostiam. Fischer et al. (Endocrinology 132 (1993) 1411) a Yamamoto et al. (Endocrinology 139 (1998) 1411) preukázali, že u potkanov echistatín tiež inhibuje kostnú resorpciu za podmienok in vivo.

Bolo ďalej preukázané, že vitronektín ο\-β₃ na ľudských ^xunkách cievnej hladkej svaloviny aorty stimuluje migráciu týchto buniek do neoitímy, ktorá finálne vedie k artérioskleróze a restenóze po angioplastike (Brown et al., Cardiovascular Res. 28 (1994) 1815), Yue et al. (Pharmacology

Reviews and Communications 10 (1998)9) preukázali inhibíciu cvorby neoitímy za použitia antagonistu α_νβ3·

Brooks et al. (Celí 79 (1994) 1157) preukázali, že protilátky proti α_νβ₃ alebo antagonisti α_νμ: môžu viesť k zmenšeniu nádorov indukciou apoptózy buniek krvných ciev počas angiogenézy. Receptor pre vitronektin α_νβ₃ hrá také rolu v progresii celého radu ďalších typov nádorových ochorení a je zvýšene exprimovaný v malígnych melanómových bunkách (Engleman et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 31 (1996) 191). Invazivita melanómu korelovala s touto zvýšenou exprésiou (Stracke et al., Encyclopedia of Cancer, zväzok III, 1855, Academic Press, 1997, Hillis et al·., Clinical Science 91(1996) 639). Caron et al. (Cancer Res. 58 (1998) 1930) popisujú inhibíciu nádorového rastu a inhibíciu hyperkalcémie vyvolanej zhubným bujnením za použitia antagonistu α_νβ₃.

Friedlander et al. (Science 270 (1995) 1500) popisujú protilátky anti α_νβ₃ alebo antagonistov α_νβ3, ktoré inhibujú bFGF indukovanú angiogenézu v okú potkanov, vlastnosť, ktorá môže byť použitá terapeuticky v liečbe retinopatií a v liečbe psoriázy. Storgard et al. (J Clin Invest 103 (1999)47) popisuje použitie antagonistov α_νβ₃ v liečbe artritických ochorení.

Ovplyvnenie receptora pre vitronektin alebo interakcií, ktorých sa účastní, ponúka možnosť ovplyvnenia rôznych ochorení, pre ktoré je potrebná profylaxia a liečba pomocou vhodných farmaceutických aktívnych látok.

EP-A-528586 a EP-A-528587 uvádzajú aminoalkyl substituované alebo heterocyklyl substituované deriváty fenylalanínu, a WO-A-95/32710 uvádza arylové deriváty ako inhibítory kostnej resorpcie osteoklastmi. V WO-A-95/28426 sú RDG peptidy popísané ako inhibítory kostnej resorpcie, angiogenézy a restenózy. Medzinárodná patentová prihláška PCT/EP98/08051 uvádza deriváty karbámového esteru a medzinárodná patentová prihláška PCT/EP99/00242 uvádza sulfónamidy, ktoré sú antagonistami receptora pre vitronektin.

Ďalší antagonisti receptora pre vitronektin sú uyedené v WO-A98/08840 a WO-A-98/18461. Substituované purínové deriváty ako inhibítory kostnej resorpcie sú popísané v EP-A-853084. Ďalší výskum preukázal, že zlúčeniny definované vzorcom I sú obzvlášť silnými inhibítormi receptora pre vitronektin a kostnej resorpcie osteoklastmi.

Popis vynálezu

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín definovaných vzorcom

I,

v ktorom

G je rezíduum definované vzorcom II

-(CR/R^n -A-CCR'R²)™ -(CR^³); -(CR¹R²)q -R⁴ Π

A je priama väzba, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(0)-, -0(0),-, -0-, -S-, S (O)-, -S (0)₂-, (C₂-C₄)-alkyndiyl, (C₂-C₄) -alkéndiyl, (C₂-C_H)arylén, kde v arylénovom rezíduu môžu byť jeden, dva, tri, štyri alebo päť kruhových uhlíkových atómov nahradené heteroatómami zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru, alebo divalentné rezíduum 3-členného alebo 7-členného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať jeden · alebo dva kruhové heteroatómy zo skupiny obsahujúcej dusík, síru a kyslík, a ktoré môžu byť monosubstituované alebo disubstituované rezíduami zo série obsahujúcej =0, =S a R³ ;

B je (Ci-Cig)-alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl (CiCg)-alkyl-, (C5-C14)-aryl, (C5-C14) -aryl- ( Ci-Cg)-alkyl, (C5-C14)heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl- ( Ci-Cg) -alkyl, fluór, chlór, bróm, hydroxy, kyano, trifluorometyl, nitro, hydroxykarbonyl, (Ci-Cé)-alkoxy, (Ci-Cô) -alkoxy- (Ci-Có) -alkyl, (Ci-Có)alkoxykarbonyl-, (Ci-Cô) -alkylkarbonyl-, (C5-C14) -arylkarbonyl-, (Ci-Cô)-alkylaminokarbonyl-, (Ci-Cô) -alkoxy- ( Ci-Cô) -alkoxy-, (C5C14) -aryl- ( Ci-Cg)-alkylkarbonyl-, (Ci-Có) -alkanoylamino-, (Ci-Cô) alkylsulfonylamino-, (C5-C14) -arylsulfonylamino-, (Ci-Cô)alkylamino-, di- (Ci-Cô) -alkyl) amino-, (Ci-Cô) -alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, (C5-C14) -arylsulfonyl-, (C5-C14) -aryl- (Ci-Cg) alkylsulfonyl-, všetky rezíduá (C5-C14)-aryl alebo (C5-C14)'-heteroaryl, kde

B sú nezávislé každé na sebe a môžu byť identické alebo rôzne;

X je vodík, NR⁶R⁶, fluór, chlór, bróm, OR⁶, SR⁶, hydroxy-( Ci-Cô)alkyl-ΝΗ-, (hydroxy- ( Ci-Cô) - alkyl) ₂N-, amino- (Ci-Ce) -alkyl-NH, (amino-( Ci-Có) -alkyl) ₂N-, hydroxy-( Ci-Cô) -alkyl-Ο-, hydroxy (CiC₆)-alkyl-S-, alebo -NH-C(O)-R⁶ ;

Y je R⁶, fluór, chlór, bróm, kyano, NR⁶R⁶ , OR⁶, SR⁶, alebo hydroxy- ( Ci-Cô) -alkyl-NH-;

f

Z je N nebo CH;

R¹ a R² sú vodík, fluór, chlór, kyano, nitro, (C1-C10) -alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl- ( Ci-Cg)-alkyl-, (C5-C14) aryl, (C5-C14)-aryl-( Cj-Cg) -alkyl-, (C5-C14) -heteroaryl- (Ci-Cg)alkyl-, R⁶-O-R⁷, R^s-S(0)p-R⁷, R⁶S(O)2NHR⁷ , R⁶OC(O)NHR⁷, alebo

R⁶R⁶ N-R⁷, kde všetky rezíduá R¹ a R² j sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R³ je vodík, fluór, chlór, kyano, nitro, (Ci-Cis)-alkyl, (C3-C14)cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl-( Ci-C₈) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5C14) -aryl- (Ci-C₈) -alkyl, (C5-C14) -heteroaryl, (C5-C14) heteroaryl(Ci-C₈) -alkyl-, R⁶-O-R⁷, R⁶R⁶N-R⁷, R⁶C(O)-O-R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶OC(O)

R⁷, R⁶N(R⁶')C(O)OR⁷,' R⁶S (O)_pN(R⁵)R⁷, R⁶OC (O)N(R⁵)Ŕ⁷, R⁶C(O)N(R⁵)

R⁷, R⁶N(R⁶') c (O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶') S (O)pN(R⁵)R⁷, R⁶S(O)PR⁷,

R⁶SC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶')C(O)R⁷ alebo R⁶N (R⁶') S (0)_i? R⁷, kde alkyl môže byť mononenasýtený alebo polynenasýtený, a kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl môžu byť monosubstituované alebo polysubstituované pomocou R⁶, fluóru, chlóru, brómu, kyano, frifluórmetylu, R⁶R⁶NR⁷, nitro, R⁶OC(O)R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R⁶' )C(0) R⁷, R⁶N(R⁶ )S(O)_PR⁷, alebo R⁶-O-R⁷, a kde všetky rezíduá R³ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁴je -C(O)R⁸, -C(S)R⁸, -S(O)_PR⁸, -P(O)R⁸R⁸', alebo rezíduum 4členného alebo 8-členného nasýteného alebo nenasýteného heterocyklu, ktorý obsahuje 1, 2, 3, alebo 4 heteroatómy zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru;

R⁵je vodík, (C1-C10)-alkyl, (C3-C10)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl- ( Ci-Cg)-alkyl, (C5-C14) -aryl, alebo (C5-C14)aryl-( Ci-C₈)-alkyl, kde všetky rezíduá R⁵ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁶ a R⁶ sú vodík, (Ci-Ci₈) -alkyl, (C3-C44) -cykloalkyl, (C3-C14) cykloalkyl-( Ci-C₈)-alkyl, (C5-C14)-aryl, (C5-C14)-aryl-( Ci-C₈) alkyl, (C5-C14) -heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl- ( Ci-C₈) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované jednou, dvakrát, alebo trikrát identickými alebo odlišnými substituentmi zo skupiny obsahujúcej fluór, chlór, bróm, kyano, trifluorometyl, nitro, hydroxykarbonyl-., (Ci-Cô) alkyl-, (Ci-Q)-alkoxy-, (Ci-Ce) -alkoxy- (Ci-C₆) -alkyl-, (Ci-Cô) 8 alkoxykarbonyl-, (Ci-Ce)-alkylkarbonyl, (Ci-Ce)— alkylaminokarbonyl-, (Ci-Cg)-alkoxy-( Ci-Cô) -alkoxy, (C5-C14)arylkarbonyl-, (C5-C14)-aryl-( Cj-Cs)-alkylkarbonyl-, (Ci-Ce)alkanoylamino-, (C5-C44)-arylsulfonylamino-, (Ci-Cô)alkylsulfonylamino-, (Ci-Cô) -alkylamino-, di- ( ( Ci-Cô) alkyl) amino-, (Ci-Cô) -alkylsulfonyl-, (Ci-Cô) -alkylaminosulfonyl-, (C5C14) -arylaminosulfonyl-, ( C5-C14) -aryl (Ci-Cs) -alkylaminosulfonyl-, (C5-C14) -arylsulfonyl-, (C5-C14) aryl- ( Ci-Cs) -alkylsulfonyl-, (CjCi4)-aryl-, a (C5-C14) heteroaryl-, a kde všetky rezíduá R⁶ a R⁶ sú na sebe nezávislá a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁷ j e (C1-C4)-alkándiyl alebo priama väzba, kde všetky rezíduá R⁷ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁸ a R⁸ sú hydroxy, (Ci-Cs) -alkoxy, (C5-C14) -aryl- ( Ci-Cs) alkoxy-, (Ci-Cs) -alkylkarbonyloxy- ( C1-C4) -alkoxy-, (C5-C14) -aryl (Cj-Cs) alkylkarbonyloxy-( Cj-Cg) -alkoxy-, NR⁶R⁶ , (di- ( (Ci-Cg) alkyl) amino) karbonylmetyloxy-, (di- ( (C5-C14) -aryl- ( Ci-Cs) alkyl) -amino) karbonylmetyloxy-, (C5-C14)-arylamino, rezíduum aminokyseliny, N-( ( C1-C4)-alkyl)-piperidín-4-yloxy-, 2-metylsulfonyletoxy-l,3tiazol-2-ylmetyloxy-, 3-pyridylmetyloxy-, 2-(di-( (C1-C4)-alkyl)amino)-etoxy, alebo rezíduum Q (CH3) 3N⁺-CH2-CH₂-O-, v ktorom

Q“ je fyziologicky tolerovatelný anión, kde všetky rezíduá R⁸ a R⁸ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

I t

n je nula, jedna, dva, tri, štyri alebo päť;

m je nula, jedna, dva, tri, štyri alebo päť;

i je nula alebo jedna;

q je nula, jedna alebo dva;

r je nula, jedna alebo dva;

s je nula, jedna, dva alebo tri;

t je nula, jedna, dva, tri, štyri, päť, šesť, sedem alebo osem;

p je nula, jedna alebo dva, kde všetky čísla p sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

vo všetkých ich stereoizomérických formách a zmesiach vo všetkých pomeroch, a ich fyziologicky tolerovatelných soliach a ich proliekoch;' kde môže byť prítomná namiesto purínovej štruktúry uvedenej na obrázku I tiež štruktúra 3-deazapurínu, 7deazapurínu, alebo 7-deaza-8-azapurínu.

Všetky rezíduá a čísla (alebo indície), ktoré sa vyskytujú niekolkokrát v zlúčeninách definovaných vzorcom I, napríklad rezíduá B, R¹ , R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁶’, R⁷, alebo číslo p, ale tiež všetky rezídua a čísla, na ktoré sa toto vzťahuje, môžu mať uvedený význam každý nezávisle na inom. Môžu byť všetky identické alebo odlišné. Podobne heteroatómy v heterocyklických kruhoch alebo substituenty v rezíduách, ktoré môžu byť prítomné niekolkokrát v každom prípade nezávisle na inom, majú uvedený význam a môžu byť identické alebo odlišné.

Alkyly rezídua môžu byť nevetvené alebo vetvené a môžu byť nasýtené alebo mononenasýtené, alebo polynenasýtené. Toto sa tiež vzťahuje, pokial nesú substituentov, alebo sa vyskytujú ako substituenty na iných rezíduách, napríklad v alkoxy rezíduách, alkoxykarbonyl rezíduách alebo arylalkyl rezíduách. Substituované alkyl rezíduá môžu byť substituované v akékoľvek vhodnej pozícii. Príklady alkyl rezíduí obsahujúcich od 1 do 18 uhlíkových atómov sú metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl a oktadecyl, n-izoméry všetkých týchto rezíduí, izopropyl, izobutyl, izopentyl, neopentyl, izohexyl, izodecyl, 3-metylpentyl; 2,3,4-trimetylhexyl, .sec-butyl, tercbutyl alebo terc-pentyl. Prednostná skupina alkylových rezíduí je tvorená rezíduami metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, nbutyl, izobutyl, sec-butyl a tert-butyl.

Nenasýtené alkyl rezíduá môžu obsahovať jednu alebo viacej, napríklad jednu, dve, alebo tri dvojité väzby a/alebo trojité väzby. Nenasýtené alkyl rezíduum musí mať samozrejme aspoň dva uhlíkové atómy. Príklady nenasýtených alkyl rezíduí sú alkenyl rezíduá, ako sú napríklad vinyl, 1-propenyl, alyl, butenyl, alebo 3-metyl-2-butenyl, alebo alkynyl rezíduá, ako je napríkad etynyl, 1-propynyl, alebo propargyl. Alkyl rezídua môžu byť tiež nenasýtená, pokiaľ sú substituované. Nenasýtené alkyl rezíduum je prednostne mononenasýtené a obsahuje jednu dvojitú alebo trojitú väzbu.

Vyššie uvedené charakteristiky týkajúce sa alkyl rezíduí sa vzťahujú tiež na divalentné rezíduá, ako alkándiyl rezíduá, alkéndiyl rezíduá, alkyndiyl rezíduá, alkylén rezíduá, alkenylén rezíduá, alkynylén rezíduá. Alkándiyl rezíduá, alkéndiyl rezíduá a alkyndiyl rezíduá môžu byť teda nevetvené alebo vetvené. Väzby, ktorými sú divalentné rezíduá pripojené k svojim súsediacim skupinám, môžu byť lokalizované v akékoľvek požadovanej pozícii. Príklady alkándiyl rezíduí a alkylén rezíduí sú metylén (-CH₂-), metyl-metylén (1,1etándiyl) (C(CH₃)H-), dimetyl-metylén (2,2-propándiyl) (-C(CH₃ )₂ ), 1,2-etylén (-CH₂-CH₂-), 1,3-propylén (-CH₂-CH₂ CH₂~), ' 1,4-butylén ( CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-) . Príklady alkenylén

I rezíduí sú vinylén alebo propenylén, príklady alkynylén rezíduí sú etynylén alebo propynylén.

Cykoalkyl rezídua môžu byť monocyklické, bicyklické alebo tricyklické, tzn. môžu to byť monocykloalkyl rezíduá, bicykloalkyl rezíduá a tricykloalkyl rezíduá, za predpokladu, že majú vhodný počet uhlíkových atómov a materské uhľovodíky sú stabilné. Bicyklické alebo tricyklické cykloalkyl rezíduum musí mať aspoň 4 uhlíkové atómy. Bicyklické alebo tricyklické cykloalkyl rezíduum má prednostne aspoň 5 uhlíkových atómov, prednostnejšie aspoň 6 uhlíkových atómov, a do počtu uhlíkových atómov špecifikovaných v príslušnej definícii. (C₃C14)-cykloalkyl teda zahrnuje, ale nie je obmedzený na ' f ' I napríklad (C₃-Ci₄) monocykloalkyl, (Cô-Cm) -bicykloalkyl a (Cô-Cu) tricykloalkyl, a (C3-C12) -cykloalkyl zahrnuje, ale nie je obmedzený na napríklad (C3-C12)-monocykloalkyl, (C6-C12)bicykloalkyl a (Cô-Cn) tricykloalkyl.

Monocykloalkyl rezídua sú napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, oykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cykloundecyl, cyklododecyl, alebo cyklotetradecyl, ktoré môžu byť tiež substituované napríklad pomocou (C1-C4)- alkylu.

Príklady substituovaných cykloalkylových rezíduí, ktoré môžu byť spomínané, sú 4-metylcyklohexyl a 2,3-dimetylcyklopentyl.

Bicykloalkyl rezíduá a tricykloalkyl rezíduá môžu byť podobne nesubstituované alebo substituované v akékoľvek vhodnej pozícii, napríklad jednou alebo viacej oxo skupinami, a/alebo identickými napríklad prednostne jednou alebo viacej a1kýlovými skupinami, izopropylovými skupinami,

Väzba, ktorou je bicyklické alebo pripojené, môže byť lokalizovaná pozícii v molekule; rezíduum môže mostíkový atóm alebo atóm v môstiku, pripojené, môže byť lokalizovaná stereochemickej pozícii, napríklad endopozícii.

alebo odlišnými (C1.C4) alebo metylovými metylovými skupinami, tricyklické rezíduum akékoľvék požadovanej byť teda naviazané cez Väzba, ktorou je rezíduum v akékoľvek požadovanej v exopozícii alebo v

Príklady materských štruktúr bicyklických kruhových systémov sú norbornan (=bicyklo [2.2.1] heptán), bicyklo [2.2.2] oktán a bicyklo [3.2.1] oktán. Príkladom systému substituovaného oxo skupinou je kamfór (=1,7,7-trimetyl -2oxobicyklo [2.2.1] heptán). Príklady materských štruktúr tricyklických systémov sú twistán (=tricyklo [4.4.0.0³'⁸] dekan, adamantán (=tricyklo [3.3.1.1²'⁶ ] dekán, noradamantán (=tricyklo [3.3.1.0³'⁷] nonán, tricyklo [2.2.1.0²'^6, ] heptán, tricyklo [5.3.2.0⁴'⁹] dodekán, tricyklo [5.4.0.0²'⁹ ] undekán, alebo tricyklo [5.5.1.0³'¹¹ ] tridekán. Rezíduum odvodené od adamantánu môže byť 1-adamantyl alebo 2-adamantyl.

(C5-C14) -aryl zahrnuje heterocyklické (= (C5-C14) -arylové rezíduá (= (C5-C14) -heteroarylové rezíduá), v ktorých jeden alebo viacej z 5 až 14 kruhových uhlíkových atómov sú nahradené heteroatómy, ako sú napríklad dusík, kyslík alebo síra a karbocyklické (C6-C14)-arylové rezíduá. Príklady karbocyklických (C0-C14) arylových rezíduí sú fenyl, naftyl, ako. sú napríklad 1naftyl, bifenylyl, ako sú napríklad 2-bifenylyl, 3-bifenylyl alebo 4-bifenylyl, antryl alebo fluórenyl, kde sú preferované (C6-C12) -arylové rezíduá, najmä 1-naftyl, 2-naftyl a fenyl. Pokial nie je uvedené inak, môžu byť arylové rezíduá, najmä fenylové rezíduá nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacej, prednostne jedným, dvomi alebo tromi identickými nebo odlišnými rezíduami. Obzvlášť substituované arylové rezíduá môžu byť substituované identickými alebo odlišnými rezíduami zo skupiny obsahujúcej (Ci-Cg)-alkyl, obzvlášť (C1-C4)alkyl, (Ci-Cg) -alkoxy, obzvlášť (C1-C4)-alkoxy, fluór, chlór a bróm, nitro, amino, (C1-C4) alkylamino, di-( (( C1-C4) alkyl) amino, trifluorometyl, hydroxy, metyléndioxy, kyano, hydroxykarbonyl, aminokarbonyl-, (C1-C4) alkoxykarbonyl-, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy, tetrazolyl, (R⁹O)2P(O)-, a (R⁹O) 2P (O)-0-, kde R⁹ je vodík, (C1-C10) -alkyl, (Cô-Cm) -aryl alebo (Cô-Cu) -aryl- ( Ci-Cg)alkyl. Obecne môžu byť v zlúčeninách definovaných vzorcom I prítomné iba maximálne 2 nitroskupiny, a podobne všetky ďalšie skupiny, substituenty alebo heteroatómy spomínané v definícii zlúčenín definovaných vzorcom I môžu byť iba prítomné v zlúčeninách definovaných vzorcom I v takých pozíciách a v takom množstve, že výsledná molekula je stabilná a nevykazuje charakteristiky, ktoré nie sú žiadúce pre požadované použitie.

V monosubstituovaných fenylových rezíduách môže byť substituent umiestnený v pozícii 25-, 3- alebo 4-, kde pozície

3- a 4- sú preferované. Pokiaľ je fenyl disubstituovaný, môžu byť substituenty v pozíciách 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4alebo 3,5-. V disubstituovaných fenylových rezíduách sú dva substituenty prednostne usporiadané v 3,4- pozícii relatívne k väzobnému miestu. V trisubstituovaných fenylových rezíduách môžu byť substituenty v pozícii 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5,2,4,6 alebo 3,4,5-. Podobne naftylové rezíduá a ďalšie arylové rezíduá môžu byť substituované v akékoľvek požadovanej pozícii, napríklad 1-naftyl rezíduum v pozícii 2-, 3-, 4-, 5-,

6- , 7- a 8-, 2-naftyl rezíduum v pozícii 1-, 3-, 4-, 5-, 6-,

7- a 8-.

Okrem karbocyklických systémov môžu byť (C5-C44) -arylové skupiny monocyklické alebo polycyklické, napríklad monocyklické, bicyklické alebo tricyklické, aromatické kruhové systémy, v ktorých 1, 2, 3, 4 alebo 5 kruhové uhlíkové atómy sú nahradené heteroatómami, najmä identickými alebo odlišnými heteroatómami zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru.

Príklady heterocyklických heteroarylových skupín sú 4-pyridyl, pyrolyl, ako (C5-C14) -arylových skupín a (C5-C14)pyridyl, ako 2-pyridyl, 3-pyridyl a 2-pyrolyl a 3-pyrolyl, furyl, ako 2 furyl a 3-furyl, tienyl, pyrazolyl, tetrazolyl, izoindolyl, ako 2-tienyl izoxazolyl, pyrazinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, benzo-fúzované, a 3-tienyl, imidazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyrimidinyl, indolyl, chinolyl, izochinolyl, alebo oxazolyl, pyridazinyl, indazolyl, chinazolinyl, chinolinyl, β-karbonylyl cyklopenta-fúzované, cyklohexa-fúzované, alebo cyklohept.a-fúzované deriváty týchto rezíduí. Heterocyklické systémy môžu byť substituované v akékoľvek vhodnej pozícii substituentmi uvedenými vyššie s ohľadom na karbocyklické arylové systémy.

Preferované sú v skupine týchto heteroaŕylových skupín monocyklické alebo bicyklické aromatické kruhové systémy, ktoré majú 1, 2, alebo 3 kruhové heteroatómy, najmä 1 alebo 2 kruhové heteroatómy, zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru, a ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 2, alebo 3 substituentmi zo skupiny obsahujúcej (Ci-Cô)-alkyl, (Ci-Cô)-alkoxy, fluór, chlór, nitro, amino, trifuorometyl, hydroxy, (C1-C4)-alkoxykarbonyl-, fenyl, fenoxy, benzyloxy a benzyl. Obzvlášť preferované sú tu monocyklické alebo bicyklické aromatické 5-členné až 10-členné kruhové systémy majúce 1, 2, alebo 3 heteroatómy, obzvlášť majúce 1 alebo 2 kruhové heteroatómy, zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru, ktoré môžu byť substituované 1 až 2 substituentmi zo skupiny obsahujúcej (C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-alkoxy, fenyl, fenoxy, benzyl a benzyloxy. Ešte prednostnej sírni sú 5-členné alebo 6členné monocyklické heteroarylové skupiny a 9-členné alebo 10členné bicyklické heteroarylové skupiny obsahujúce 1 alebo 2, obzvlášť 1, kruhový heteroatóm zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru, ktoré sú nesubstituované nebo substituované, ako je popísané vyššie.

Vyššie uvedené charakteristiky týkajúce sa arylových rezíduí sa odpovedajúcim spôsobom vzťahujú na divalentné arylénové rezíduá zahrnujúce heteroarylónové rezíduá. Arylénové rezíduá môžu byť naviazané k svojim susediacim skupinám prostredníctvom akékoľvek žiadúcej vhodnej pozície. Pokiaľ je arylénové rezíduum odvodené z benzénového kruhu, môže byť rezíduum 1,2-fenylén, 1,3-fenylén, alebo 1,4-fenylén, kde posledné dva sú preferované a 1,4-fenylén je obzvlášť preferovaný. Pokiaľ je arylénové alebo heteroarylénové rezíduum odvodené z pyridínového kruhu, môžu byť dve väzby, ktorými sú tieto rezíduá naviazané, v pozícii 1,2-, 1,3- alebo

1.4- s ohľadom na seba, a v akékoľvek požadovanej pozícii s ohľadom na kruhový dusíkový atóm. Preto pyridíndiylové rezíduum môže byť napríklad 2,3-pyridindiyl, 2,4-pyridindiyl,

2.5- pyridindiyl, 2, 6-pyridindiyl alebo 3,5-pyridindiyl. Vyššie uvedené charakteristiky týkajúce sa arylových rezíduí sa odpovedajúcim spôsobom vzťahujú na arylové skupiny v skupinách, ako sú napríklad aryl-alkyl. Príklady arylalkylových rezíduí, ktoré môžu tiež niesť v arylovej skupine substituenty uvedené vyššie, sú benzyl, 1-fenyletyl alebo 2fenyletyl.

Tetrahydro [1,8] naftyrídinový kruh zobrazený v vzorci I môže byť naviazaný v pozícii 4- k 6-člennému kruhu obsahujúcemu skupinu Z prostredníctvom akékoľvek z troch pozícií v aromatickom kruhu, tzn. môže sa jednať o rezíduum 5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naftyridín-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naftyridín-3-yl, alebo 5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naftyridiri-4yl. Prednostne sa jedná o rezíduum 5,6,7,8tetrahydrc [1,8] naftyridín-2-yl; alebo 5,6,7,8-tetrahydro [1,8] nafcyridín-3yl, obzvlášť prednostne potom o rezíduum 5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naftyridín-2-yl.

Príklady nasýtených a nenasýtených kruhov, najmä 3-členné až 7-členné nasýtené alebo nenasýtené kruhy, ktoré môžu obsahovať jeden alebo dva heteroatómy, ako sú napríklad dusík, síra, alebo kyslík, a ktoré môžu byť voliteľne monosubstituované alebo disubstituované rezíduami zo skupiny obéahujicej =0, =S a R³ , sú cyklopropán, cyklobután, ~yklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklopentán, cyklohexén, jykloheptén, tetrahydropyrán, 1,4-dioxacyklohexán, morfolín, iomorfolín, piperazín, piperidín, pyrolidín, dihydroizoxalol, tetrahydroizoxazol, 1,3-dioxolán, 1,2-ditiolán, 2,3dihydrofurán, 2, 5-dihydrofurán, tetrahydrofurán, 2,3dihydrotiofén, 2,5-dihydrotiofén, 2-imidazolín, 3-imidazolín,

4-imidazolín, 2-oxyzolin, 3-oxazolín, 4-oxazolin, 2-tiazolín,

3-tiazolin, 4-tiazolín, tiazolidin, 2H-tiapyrán, 2H-pyrán, 4Hpyrán. ' '

Aminokyselinové rezíduum reprezentujúce R⁸ alebo R⁸ je získané z odpovedajúcej aminokyseliny, ako je bežné v peptidovej chémii, formálne odstránením vodíkového atómu z aminoskupiny. Aminoskupina je potom naviazaná peptidickým spôsobom prostredníctvom amidovej väzby k C(0) skupine v skupine R⁸-C(O)-, k CS skupine v skupine R⁸-CS~, atď. Aminokyselina, z ktorej môžu byť R⁸ alebo R⁸ odvodené môže byť prirodzená alebo neprirodzená aminokyselina a môže byť prítomná v akékoľvek sterochemickej forme, napríklad v D forme, L forme alebo vo forme zmesi stereoizomérov, napríklad vo forme racemátu. Prednostné aminokyseliny sú a-aminokyseliny a β-aminokyseliny, kde α-aminokyseliny sú obzvlášť preferované. Vhodné aminokyseliny, ktoré môžu byť spomínané, zahrnujú, ale nie sú obmedzené na Aad, Abu, yAbu, Abz, 2Abz, ε-Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βΑίό, Ala, 3Ala, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCyS, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, íle, Ise,

Iva, Kyn,	Lant,	Len,	Leu,	Lsg,	Lys,	βLys,	ALys,	Met,	Mim,	Min,
nArq, Nie,	Nva,	01y,	Orn,	Pan,	Pec,	Pen,	Phe,	Phg,	Pic,	Pro,
APro, Pse,	Pya,	Pyr,	Pza,	Qin,	Ros,	Sar,	sec,	Sem,	Ser,	Thi,
βΤΙιί, Thr,	Thy,	Thx,	Tia,	Tie,	Tly,	Trp,	Trta,	Tyr,	Val,	tert-

butylglycín (Tbg, neopentylglycín, cyklohexylglycín (Chg), cyklohexylalanín (Cha),

2-tienylalanín (thia),

2,2difenylaminooctová kyselina,

2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctová kyselina, 2-(p-chlorofenyl) aminooctová kyselina (viď HoubenWeyl, Methoden der organischer Chemie [Methods of Organic

Chemistry], Volume 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlaq,

Stuttgart, 1974). Funkčné skupiny v aminokyselinách môžu byť prítomné v chránenej forme alebo môžu byť derivatizované.

Napríklad byť tiež napríklad izopropylester, nesubstituovaný alkylamid alebo sú napríklad karboxylová skupina prítomná vo forme prítomná v aminokyseline môže esteru alebo amidu, ako sú metylester, izobutylester, amid, metylamid, semikarbazid. Príklady uretánové etylester, n-propylester, tert-butylester, benzylester, etylamid, ω-amino-(C2-Cb) chrániacich skupín; ako skupiny, chrániace karboxylové chrániace skupiny skupiny chrániace postranné reťazce, sú

Aloc,

Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z,

Boe, Ddz,

Bpoc, Adoc,

Msc, Moc, Z (N0₂)

Obzl, , Z (Hal_n) , Bobz, Iboc, Adpoc, Ombzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

MboC, Acm, tert-butyl,

Onbzl,

Opticky aktívne uhlíkové atómy prítomné v zlúčeninách definovaných vzorcom

I môžu mať nezávisle na sebe R konfiguráciu alebo

S konfiguráciu.

Zlúčeniny definované vzorcom I môžu byť prítomné vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereomérov, alebo vo forme zmesí enatiomérov, napríklad vo forme racemátov, alebo zmesí diastereomérov. Predkladaný vynález sa týka čistých enantiomérov aj zmesí enantiomérov, rovnako tak ako čistých diastereomérov a zmesí diastereomérov. Vynález zahrnuje zmesi dvoch alebo viacej ako dvoch stereoizomérov definovaných vzorcom I, a zahrnuje všetky pomery stereoizomérov v zmesiach.

Zlúčeniny definované vzorcom I obsahujúce príslušné štrukturálne jednotky môžu byť tiež prítomné ako E stereoizoméry alebo Z izoméry (alebo transizoméry, alebo cis izoméry). Vynález sa týka čistých E izomérov, čistých Z izomérov, čistých cis izomérov, čistých trans izomérov á E/Z zmesou a cis/trans zmesou vo všetkých pomeroch. Vynález tiež zahrnuje všetky tautomérne formy zlúčenín definovaných vzorcom I. Diastereoméry zahrnujúce E/Z izoméry môžu byť separované na jednotlivé izoméry, napríklad chromatograficky. Racemáty môžu byť separované na dva enantioméry bežnými spôsobmi, napríklad chromatografiou na chirálnych fázach, alebo rozlíšením napríklad kryštalizáciou diastereomérnych solí získaných opticky aktívnymi kyselinami alebo zásadami.

Stereochemicky uniformné zlúčeniny definované vzorcom I môžu byť tiež získané použitím stereochemicky uniformného východzieho materiálu alebo za použitia stereoselektívnych reakcií.

Fyziologicky tolerovatelné soli zlúčenín definovaných vzorcom I sú netoxické soli, ktoré sú fyziologicky prijateľné najmä sa jedná o farmaceutický použiteľné soli. Také soli zlúčenín definovaných vzorcom I obsahujúcim kyslé skupiny, napríklad karboxyl, sú napríklad soli alkalických kovov alebo soli kovov alkalických zemín, ako sú napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli a vápenaté soli, a také soli s fyziologicky tolerovatelnými kvartérnymi amónnymi ióny a kyslé adičné soli s amoniakom a fyziologicky tolerovatelné organické amíny, ako sú napríklad trietylamín, etynolamín alebo tris-(2hydroxyetyl) amin. Zásadité skupiny v zlúčeninách definovaných vzorcom I môžu tvoriť kyslé adičné soli, napríklad s anorganickými kyselinami, ako sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo s organickými karboxylovými kyselinami a sulfónovými kyselinami, ako sú napríklad kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová, alebo kyselina p-toluénsulfónová. Zlúčeniny definované vzorcom I, ktoré súčasne obsahujú bázickú skupinu a kyslú skupinu, napríklad karboxylovú skupinu naviac k zásaditým dusíkovým atómom, môžu.byť prítomné ako zwitterióny (alebo betaíny alebo vnútorné soli), ktoré sú podobne zahrnuté predkladaným vynálezom.

Fyziologicky tolerovatelný anión Q , ktorý je obsiahnutý v zlúčeninách definovaných vzorcom I, je v prípade R⁸ alebo R⁸ 2-trimetylamónio-etoxy rezíduum, ktoré je najmä monovaléntným aniónom alebo ekvivalentom polyvalentného aniónu netoxickej, fyziologicky prijateľnej, najmä farmaceutický použiteľnej, anorganickej alebo organickej kyseliny, napríklad anión alebo aniónový ekvivalent jednej z vyššie uvedených kyselín vhodných k tvorbe kyslých adičných solí. Q“ môže byť teda napríklad jeden z aniónov (alebo aniónový ekvivalent) zo skupiny obsahujúcej chlorid, sulfát, fosfát, acetát, citrát, benzoát, maleát; fumarát, tartarát, metánsulfonát a ptoluénsulfonát.

Soli zlúčenín definovaných vzorcom I môžu byť získané bežnými spôsobmi známymi osobám znalým oboru, napríklad kombináciou zlúčeniny definovanej vzorcom I s anorganickou alebo organickou kyselinou alebo zásadou v rozpúšťadle alebo v dilučnej látke, alebo z iných solí výmenou, katiónu alebo výmenou aniónu. Predmetom predkladaného vynálezu sú tiež soli zlúčenín definovaných vzorcom I, ktoré pre nízku fyziologickú tolerovatelnosť nie sú priamo vhodné k použitiu vo farmaceutikách, ale sú vhodné napríklad ako medziprodukty pre prevedenie ďalších chemických modifikácií zlúčenín definovaných vzorcom I, alebo ako východzie materiály pre prípravu fyziologicky tolerovateľných solí.

Predkladaný vynález ďalej zahrnuje všetky solváty zlúčenín definovaných vzorcom I, napríklad hydráty alebo addukty s alkoholmi, a také deriváty zlúčenín definovaných vzorcom I, ako sú estery, prolieky a ďalší fyziologicky tolerovateľné deriváty, rovnako tak ako aktívne metabolity zlúčenín definovaných vzorcom I. Vynález sa týka najmä proliekov zlúčenín definovaných vzorcom I, ktoré môžu byť konvertované na zlúčeniny definované vzorcom I za fyziologických podmienok. Vhodné prolieky pre zlúčeniny definované vzorcom I, tzn. chemicky modifikované deriváty zlúčenín definovaných vzorcom I majúcim vlastnosti, ktoré sú zlepšené požadovaným spôsobom, sú známe osobám znalým oboru. Detailnejšia informácia týkajúca sa proliekov a ich prípravy je uvedená napríklad v Fleisher et al., Advancad Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115: Design of

Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; alebo H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; ktoré sú týmto začlenené ako referencie. Vhodné prolieky pre zlúčeniny definované vzorcom I sú obzvlášť esterové prolieky a amidové prolieky skupín karboxylovej kyseliny, obzvlášť COOH skupiny reprezentujúce R⁴ , napríklad alkylové estery a tiež acylové prolieky a karbamátové prolieky acylovateľných skupín obsahujúcich dusík, ako sú napríklad amino skupiny nebo tetrahydronaftyridínová skupina. V acylových proliekoch, alebo karbamátových proliekoch sú jeden alebo viacej, napríklad jeden alebo dva vodíkové atómy na dusíkových atómoch v takých skupinách nahradené acylovou skupinou alebo karbamátovou skupinou. Vhodné acylové skupiny a karbamátové skupiny pre acylové prolieky a karbamátové prolieky sú napríklad skupiny R¹⁰ -C (O)- a R¹¹ O-C(O)-, v ktorých je R¹⁰ vodík, (Ci-Cie) -alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, - ( Ci-C₈) -alkyl, (C1-C4) aryl, v ktorých 1 až 5 uhlíkových atómov môže byť nahradené heteroatómami, ako sú napríklad dusík, kyslík alebo síra, alebo (C5-C14) -aryl- ( Ci-C₈)-alkyl, v ktorých 1 až 5 uhlíkových atómov v arylovej skupine môže byť nahradené heteroatómami, ako sú napríklad dusík, kyslík alebo síra, a v ktorých R¹¹ má význam uvedený pre R¹⁰ s výnimkou vodíka.

Predkladaný vynález nie je ďalej obmedzený na zlúčeniny uvedené vo vzorci I, ktoré obsahujú skutočnú purinovú podštruktúru, ale tiež zahrnuje analogické 2.1účeniny, ktoré namiesto purinovej podštruktúry uvedenej vo vzorci I obsahujú

3-deazapurinovú podštruktúru alebo 7-deaza-8-azapurinovú podštruktúru, tzn. také zlúčeniny, ktoré namiesto skutočného purínového kruhového systému obsahujú jeden z kruhových systémov definovaných vzorcom Hla, vzorcom Illb alebo vzorcom IIIc, kde 6-členný kruh, ktorý obsahuje skupinu Z, a ku ktorému je naviazané tetrahydronaftyridínové rezíduum, je symbolizovaný cirkulárnym oblúkom pripojeným k skupine Z.

Všetky vyššie uvedené a nasledujúce, vysvetlenia týkajúce sa zlúčenín definovaných vzorcom I sa odpovedajúcim spôsobom vzťahujú na tieto zlúčeniny.

Iba pokial je uvedené inak, pokial zlúčeniny definované vzorcom I sú diskutované, sú zahrnuté potom i deaza analógy a deazaaza analógy. Prednostne v zlúčeninách, ktoré sú predmetom vynálezu, je prítomná skutočná purínová štruktúra uvedená vo vzorci I, v ktorej dusíkové atómy v pozícii 3- a v pozícii 7sú skutočne prítomné a uhlíkový atóm, ku ktorému je naviazaná skupina Y, je skutočne prítomná v pozícii 8-.

Kruhy v zlúčeninách definovaných vzorcom I, ktoré nesú substituenty B, tzn. aromatický kruh a nearomatický kruh v tetrahydronaftyridínovej skupine a β-členný kruh obsahujúci skupinu Z, môžu byť nezávisle na sebe nesubstituovaná alebo substituované, kde v substituovaných kruhoch môžu byť substituenty prítomné v akejkoľvek požadovanej pozícii. Pokiaľ akýkoľvek z týchto kruhov je nesubstituovaný, znamená to, že príslušné číslo r, alebo s, alebo t indikujúci počet substituentov B je nula. V takom prípade, tzn. pokiaľ akýkoľvek z kruhov je nesubstituovaný a príslušné číslo, r, s, alebo t je nula, nesú všetky pozície, na ktorých nie sú väzby spojujúce susediace skupiny, ktoré sú zobrazené na obrázku I, vodíkové atómy. Pokiaľ akýkoľvek z kruhov je substituovaný, znamená to že, nesie jednu alebo viacej skupín alebo atómov odlišných od vodíka zo skupiny a atómov uvedených v definícii B, a že príslušné číslo r, s, alebo t je odlišné od nuly. V takom prípade, tzn. pokiaľ akýkoľvek z kruhov je substituovaný a príslušné číslo r, s, alebo t je odlišné od nuly, nesú všetky pozície, na ktorých nie sú substituenty B alebo väzby spojujúce susediace skupiny, ktoré sú zobrazené na obrázku I, vodíkové atómy. Napríklad aromatický kruh v tetrahydronaftyridínovej skupine má tri pozície, na ktorých môžu byť naviazané susediace skupiny alebo substituenty. Jedna z týchto pozícií je okupovaná väzbou spojujúcou kruh k .6člennému kruhu obsahujúcemu skupinu Z. Pokiaľ je r nula alebo jeden alebo dva, potom ostávajúce dve pozície v aromatickom kruhu nesú dva vodíkové atómy a žiadny substituent B, alebo jeden vodíkový atóm a jeden substituent B, alebo žiadny vodíkový atóm a dva substituenty B. Počet r je prednostne nula alebo jeden, prednostnejšie nula. Počet s je prednostne nula, jeden, alebo dva, prednostnejšie nula. Počet t je prednostne nula, jeden, dva, tri, alebo štyri, prednostnejšie nula, jeden alebo dva, obzvlášť prednostnejšie nula. V prednostnej forme vynálezu sú r, s a t súčasne nula, tzn. aromatický kruh a nearomatický kruh v tetrahydronaftyridínovej skupine, rovnako tak ako 6-členný kruh obsahujúci skupinu Z nenesú žiadne substituenty B, ale všetky pozície neokupované väzbami k susediacim skupinám zobrazených vo vzorci I nesú vodíkové atómy. Zlúčeniny tejto prednostnej formy vynálezu môžu byť reprezentované vzorcom la. V obzvlášť prednostnej forme vynálezu je tetrahydronaftyridínové¹ rezíduum pripojené k 6člennému kruhu obsahujúcemu skupinu Z prostredníctvom svojej pozície 2-, vedúcej k vzniku zlúčenín definovaných vzorcom Ib. Vo vzorci la a Ib majú G, X, Y a Z význam uvedený vyššie pre vzorec I.

Počet n je prednostne nula, jeden, alebo dva, prednostnejšie jeden.

Počet m j í prednostne nula, alebo jeden, prednostnejšie nula.

Počet i _ pred. 'ístne jeden.

Počet q · preč s tne nula, alebo jeden, prednostnejšie nula.

V zlúčené e.ách r inovaných vzorcom I je prednostne aspoň jeden z n, m a q odli ý od nuly.

Skupina A je j Inostne priama väzba, tzn. skupiny (CR¹R²)_n a (CR¹R²)_ra sú k se naviazané prednostne priamo.

Skupiny B sú pr ostne nezávisle na sebe hydroxy alebo (Ci-Có)24 alkyl, prednostnejšie hydroxy alebo (C1-C4)-alkyl.

Skupina X je prednostne vodík, NR⁶R⁶ , hydroxy-( Ci-Cô) -alkyl-, alebo -NH-C(O)-R⁶ , prednostnej šie vodík, NR⁶R⁶' alebo -NH-C(O)R⁶ obzvlášť prednostne vodík alebo NH₂ , ešte prednostnejšie vodík.

Skupina Y je prednostne vodík.

Skupina Z je prednostne N, tzn. atóm dusíka.

Rezíduá R¹ a R² sú prednostne nezávisle na sebe vodík alebo (Ci

C₂) -alkyl, prednostnejšie vodík alebo metyl, obzvlášť prednostne vodík.

Rezíduá R³ sú prednostne nezávisle na sebe R⁶R⁶ N-R⁷, R⁶OC (O) N (R⁵) R⁷, R⁶S (O)_pN(R⁵)R⁷ , R⁶C(O)N(R⁵)R⁷ alebo

R⁶N(R⁶ ) C (0) N (R⁵) R⁷, kde p je tu 1 alebo 2 a prednostne je p 2.

Prednostnej šie R³ je R⁶OC (0) N (R⁵) R⁷, alebo R⁶S (0) PN(R⁵) R⁷, kde p je tu 1 alebo 2 a prednostne je p 2. Obzvlášť prednostne R³ je R⁶OC (0) N (R⁵) R⁷, alebo R⁶S (0) 2N (R⁵) R⁷. Ako je uvedené vyššie, vykazujú zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, obecne vhodný stupeň stability pre zamýšľané použitie. Preto v skupinách R⁶0C (0) N (R⁵) R⁷, R⁶S (0) PN (R⁵) R⁷ , alebo R⁶S (0) ZN (R⁵) R⁷ má rezíduum R⁶ prednostne jeden z vyššie uvedených významov, ale neoznačuje vodík. V prednostní forme predkladaného vynálezu obsahujú zlúčeniny definované vzorcom I lipofilné rezíduum v skupine R³. Skupina takto prednostných zlúčenín je tvorená, napríklad, týmito zlúčeninami, v ktorých R⁵ a/alebo R⁶ , napríklad v skupine R⁶OC (0)N (R⁵) R⁷ alebo R⁶S (0) ₂N(R⁵) R⁷ je (C4C14) -alkyl, (C5-C14) -aryl- ( C1-C4) -alkyl, napríklad benzyl, (C5C14)-cykloalkyl, alebo (C5-C14)-cykloalkyl (C1-C4) -alkyl-, prednostné cykloalkylové rezíduá sú tu 1-adamantyl rezíduum a

2-adamantyl rezíduum, alebo je to (C5-C14) -aryl, ktorý je substituovaný fluórom, chlórom, alebo brómom, prednostne chlórom, trifluórmetylom, (Ci-Ce)-alkylom, alebo (Ci-Cô) -alkoxy skupinou.

R⁴ je prednostne -C(0)- R⁸. Rezíduum 4-členného až 8-členného heterocyklu reprezentujúceho R⁴ je prednostne jedno z rezíduí tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl a tidiazolyl.

Rezíduá R⁵ sú prednostne nezávisle na sebe vodík alebo (C1-C4)alkyl, prednostnejšie vodík, alebo (C1-C2) -alkyl, obzvlášť prednostne vodík.

Rezíduá R⁷ sú prednostne nezávisle na sebe priama väzba alebo (C1-C4)-alkándiyl, prednostnejšie priama väzba.

Rezíduá R⁸a R⁹ sú prednostne nezávisle na sebe hydroxy alebo (Ci-Ce)-alkoxy, prednostnej šie hydroxy, alebo (Ci-Cô)-alkoxy, obzvlášť prednostne hydroxy, alebo (C1-C4) alkoxy ..

Prednostné zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, sú také zlúčeniny definované vzorcom I, v ktorých jedno alebo viacej rezíduí majú prednostné definície alebo majú jedno alebo viacej označení v zozname označenia uvedenom v ich príslušných definíciách a v obecných vysvetleniach rezíduí, kde všetky kombinácie takých prednostných definícií a špecifických označení sú predmetom predkladaného vynálezuL

Skupina prednostných zlúčenín je tvorená napríklad zlúčeninami definovanými vzorcom I, v ktorom

G je rezíduum definované vzorcom II

-(CR’R’jn -A-(CR¹R²)m -(CR^xR³)í -(CR’R²)q -R⁴

II

A je priama väzba, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -C (O)-, -0-, -S-,

-S (O)-, - S (O) 2-1 (C2-C4)-alkyndiyl, (C2-C4)-alkéndiyl, (C2-C14)arylén, kde v arylénovom rezíduu môžu byť jeden, dva, tri, štyri alebo päť kruhových uhlíkových atómov nahradené heteroatómami vybranými zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru, alebo divalentné rezíduum 3-členného alebo 7-členného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva kruhové heteroatómy zo skupiny obsahujúcej dusík, síru a kyslík, a ktoré môžu byť monosubstitúované alebo disubstituované rezíduami zo série obsahujúcej =0, =S a R³ ;

B je (C1-C12)-alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl (CjC₈)-alkyl-, (C5-C14)-aryl, (C5-C14) -aryl- ( Ci-C₈)-alkyl, (C5-C14) heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-( Ci-C₈)-alkyl, fluór, chlór, kyano, trifluorometyl, nitro, hydroxykarbonyl, bróm, hydroxy, (Ci-Ce) -alkoxy, (Ci-C₆)alkylkarbonyl-, (Ci-Ce) -alkoxy- (Ci-Có) -alkyl, (C5-C14) -arylkarbonyl-, (C5-C14) -aryl- ( Ci-C₈) alkylkarbonyl-, (Ci-Cô) -alkylaminokarbonyl-, (Ci-Cfi)alkanoylamino, (Ci-Cô) -alkylsulfonylamino-, (C5-C14) arylsulfonylamino-, (Ci-Cô) alkylamino-, di- ( (Cj-Cô) -alkyl) amino-, (Ci-Cô)-alkylsulfonyl-, (C5-C14)-arylsulfonyl-, (C5-C14) -arylC₈) alkylsulfonyl-, (C5-C14) -aryl alebo (C5-C14) -heteroaryl,

B sú nezávislé každé na sebe a môžu (C_r kde všetky rezíduá identické alebo rôzne;

je vodík, NH2 , -NH-C(O)-R⁶ alebo

OH;

je

N;

byť

R¹ a

R² sú nezávisle na sebe vodík, (C1-C10) -alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, fluór, chlór, kyano, nitro, (C3-C14)-cykloalkyl-( Ci-C₈)Y je vodík;

alkyl-, (C5-C14) aryl, (C5-C14) -aryl- ( Ci-Cg) -alkyl-, (C5-C14)heteroaryl-, (C5-C14) -heteroaryl- (Ci-C₈) alkyl-, R⁶-O-R⁷, R⁶S(O)2NHR⁷ , R⁶OC(O)NHR⁷, alebo R⁶R⁶ N-R⁷, kde všetky rezíduá R¹ a R² j sú nezávislé na sebe a môžu byť identické alebo odlišné;

R³ je vodík, fluór, chlór, kyano, nitro, (Ci-Cis)-alkyl, ' (C3-C14) cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl-( Cj-C8) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5C14) -aryl- (Ci-C8) -alkyl, (C5-C14) -heteroaryl, (C5-C14) heteroaryl(Ci-C8)-alkyl-, R^s-O-R⁷, R⁶R⁶'n-R⁷, R⁶C(O)-O-R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶OC(O) R⁷, R⁶N(R⁶')C(O)OR⁷, R⁶S (O)pN(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶C(O)N(R⁵)

R⁷, R⁶N(R⁶')C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶') S (O)pN(R⁵)R⁷, R⁶S(O)PR⁷,

R⁶SC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶')C(O)R⁷ alebo R^GN (R⁶') S (0) _p R⁷, kde alkyl môže byť mononenasýtený alebo polynenasýtený., a kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl môžu byť monosubstituované alebo polysubstituované pomocou R⁶, fluóru, chlóru, brómu, kyano, frifluórmetylu, R⁶R⁶NR⁷, nitro, R⁶OC(O)R⁷, R^eC(0)R⁷, R⁶N(R⁶' )C(0) R⁷, R⁶N(R⁶ )S(O)_pR⁷, alebo R⁶-0-R⁷, a kde všetky rezíduá R³ sú nezávislé na sebe a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁴ je -C (O) R⁸, alebo-P (0) R⁸R⁹;

R⁵ je vodík, (C1-C10) -alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-( Ci-C₈)-alkyl, alebo (C5-C14)-aryl- ( Ci-C₈)-alkyl, kde všetky rezíduá R⁵ sú nezávislé na sebe a môžu byť identické alebo odlišné;

ŕ

R⁶ a R⁶' sú vodík, (Q-Cn)-alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-( Ci-C₈)-alkyl, (C5-C14)-aryl, (C5-C14) -aryl- ( Ci-C₈)alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl- ( Ci-C₈) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované jedenkrát, dvakrát, alebo trikrát identickými alebo odlišnými substituentmi zo skupiny obsahujúcej fluór, chlór, bróm, kyano, trifluorometyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Ci-Cď) alkyl-, (Ci-Cg) -alkoxy-, (Cj-Có) -alkoxy- (Ci-Cg)-alkyl-, (C5-C14)arylkarbonyl-, (C5-C14) -aryl- ( Ci-Cô) -alkylkarbonyl-, (Ci-Cô)alkanylamino-, (C5-C14)-arylsulfonylamino-, (Ci-Ce)alkylsulfonylamino, (Ci-Ce) -alkylamino, di- ( ( Ci-Cô) -alkyl) amino, (Ci-Cď) -alkylsulfonyl, (C5-C14) -aryl-, a (C5-C14) heteroaryl-, a kde všetky rezíduá R⁶ a R⁶ sú nezávislé na sebe a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁷ je (C1-C4)-alkándiyl alebo priama väzba, kde všetky rezíduá R⁷ a R⁶ nezávislé na sebe a môžu byť identické alebo odlišné;

R® a R⁸’ sú hydroxy, (Ci-Cs) -alkoxy, (C5-C14) -aryl- ( Ci-Cg) alkoxy-, (Ci-Ce)-alkylkarbonyloxy-( C1-C4)-alkoxy- alebo NR⁶R⁶ , kde všetky rezídua R⁸ a R⁸ sú nezávislé na sebe a môžu byť identické alebo odlišné;

n je nula, jedna, dva, tri, m je nula, jedna, dva, tri, štyri alebo päť;

štyri alebo päť;

i je nula alebo jedna;

q je nula, jedna alebo dva;

r je nula, jedna alebo dva;

s je nula, jedna, dva alebo tri;

t je nula, jedna, dva, tri, štyri, päť, šesť, sedem alebo osem;

p je nula, jedna alebo dva, kde všetky čísla p sú nezávislé na sebe a môžu byť identické alebo odlišné;

vo všetkých svojich stereoizomérických formách a zmesiach vo všetkých pomeroch a svojich fyziologicky tolerovatelných soliach a ich proliekoch;

kde v tejto skupine zlúčenín nie sú zahrnuté analógy zlúčenín definovaných vzorcom I majúci 3-deazapurínovú štruktúru, 7deazapurínovú štruktúru, alebo 7-deaza-8-azapurínovou štruktúru.

Skupina prednostnejšich zlúčenín je tvorená napríklad zlúčeninami definovanými vzorcom I, v ktorom

G je rezíduum definované vzorcom II ' ' ' .

-(CR^xR²)_n -A-ÍCR^Jm -(CR^Ji -(CR^xR²)q -R⁴ II

A je priama väzba, -C (O) NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -C(O)-,-NR⁵ -,-0-,

-S (O) 2-/ (C₂-C₄) -alkyndiyl, (C₂-C₄) -alkéndiyl, alebo (C5-C14)arylén, kde v arylénovom rezíduu môžu byť jeden, dva, tri kruhové uhlíkové atómy nahradené heteroatómami zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru;

B je (Ci-Cé)-alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl (CiC4) -alkyl-, (C5-C14) -aryl, (C5-C14)-aryl-( C1-C4) -alkyl, (C5-C14) ~ heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl- ( C1-C4) -alkyl, fluór, chlór, bróm, hydroxy, kyano, trifluorometyl, nitro, hydroxykarbonyl, (Ci-Cg)-alkoxy, (Ci-Cô) -alkylkarbonyl-, (C5-C14)-arylkarbonyl-, (C5-C14) -aryl- ( Ci-Cs) -alkylkarbonyl-, (Ci-Cô) -alkylaminokarbonyl-, (Ci-Cô)-alkanoylamin'o, (Ci-Cň) alkylamino-, di-((Ci-Cg)alkyl)amino-, (C5-C14)-aryl alebo (C5-C14) -heteroaryl, kde všetky rezíduá B sú nezávislé každé na sebe a môžu byť identické alebo rôzne;

ŕ ,

X je vodík, NH₂ alebo -NH-C(0)-R⁶ ;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ a R² sú vodík, fluór, chlór, kyano, nitro, (C1-C4) -alkyl, (C3Ci₄)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl-( C1-C4) -alkyl-, (C5-C14) aryl, (C5-C14) -aryl- ( C1-C4) -alkyl-, (C5-C14) -heteroaryl- (Ci-C₄) alkyl,R⁶S(O)2NHR⁷ alebo R⁶OC (O) NHR⁷, kde všetky rezíduá R¹ a R² sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R³ je vodík, fluór, chlór, kyano, nitro, (Ci-Cis)-alkyl, (C3-C14) cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl- ( Ci-Cs)-alkyl, (C5-C14)-aryl, (C5C14) -aryl- (Ci-Cs) -alkyl, (C5-C14) -heteroaryl, (C5-C14) heteroaryl(Ci-C₈)-alkyl-, R⁶R⁶N-R⁷, R^eC(O)R⁷, R⁶N (R⁶') C (O) OR⁷, R⁶S (O) pN (R⁵) R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶')C(0)N(R⁵)R⁷,

R⁶N(R⁶') s (O)pN(R⁵)R⁷, R⁶S(O)PR⁷,R⁶N(R⁶')C(O)R⁷ alebo R⁶N (R⁶') S (O) PR⁷, kde alkyl môže byť mononenasýtený alebo polynenasýtený, a kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl môžu byť monosubstituované alebo polysubstituované pomocou R⁶, fluóru, chlóru, brómu, kyano, frif luórmetylu, R⁶R⁶NR⁷, R^bOC(O)R⁷, R⁶N(R⁶')C(O)R⁷, R⁶N(R⁶') S(O)PR⁷, alebo R⁶-O-R⁷;

R⁴ je -C (O) R⁸;

R⁵ je vodík alebo (C1-C4) -alkyl, kde všetky rezíduá R⁵ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁶ a R⁶ sú vodík, (C1-C12) -alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-( Ci-Cg)-alkyl, (C5-C14)-aryl, (C5-C14) -aryl- ( Ci-Cg)alkyl, (C5-C14) -heteroaryl alebo (C5-C14)-heteroaryl-( Ci-Ce) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované jedenou,' dvakrát, alebo trikrát identickými alebo odlišnými substituentmi zo skupiny obsahujúcej fluór, chlór, bróm, kyano, trifluorometyl, (Ci-Ce) alkyl-, (Ci-Cô) -alkoxy-, (Ci-Cô)-alkylamino-, di-( (Ci-Cô)-alkyl) amino, (C5-C14) -aryl-, a (C5C14) heteroaryl-, a kde všetky rezíduá R⁶ a R⁶’ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁷ je (C1-C2) -alkándiyl alebo priama väzba, kde všetky rezíduá R⁷ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁸ je hydroxy, alebo (Cj-Cs)-alkoxy;

n	je	nula,	jedna, dva, tri,	štyri	alebo päť;
m	je	nula,	alebo jedna;
i	je	nula,	alebo jedna;
q	je	nula,	alebo jedna;
r	je	nula,	jedna alebo dva;
s	je	nula,	jedna, alebo dva	f
t	je	nula,	jedna, dva, tri,	alebo	štyri;
P	je	nula,	jedna alebo dva, kde	všetky čísla p sú na sebe

nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

vo všetkých svojich stereoizomérických formách a zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky tolerovatelných soliach a ich proliekoch;

kde v tejto skupine zlúčenín nie sú zahrnuté analógy zlúčenín definované vzorcom I majúcom

3-deazapurínovú štruktúru,

7deazapurínovú štruktúru, alebo 7-deaza-8-azapurínovú štruktúru.

Skupina obzvlášť prednostných zlúčenín je tvorená napríklad zlúčeninami definovanými vzorcom I, v ktorom

G je rezíduum definované vzorcom II

-(CR’rY -A-ÍCR’R’jm -(CR’R³); -(CR’R²^ -R⁴ II

A je priama väzba, -C (O) NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -C (O)-NR⁵-, alebo (C5-C14) arylén, kde v arylénovom rezíduu môžu byť jeden, alebo dva kruhové uhlíkové atómy nahradené heteroatómami zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru;

B je (Ci-Cô) -alkyl, chlór, hydroxy, kyano, trifluorometyl, (CiCô) -alkoxy, (Cj-Cô) -alkylkarbonyl-, (Ci-Cô) -alkanoylainino, (CiCô) alkylamino-, alebo di-( (Ci-Cô)-alkyl) amino-, kde všetky rezíduá B sú nezávislé každé na sebe a môžu byť identické

I alebo rôzne;

X je vodík;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ a R² sú vodík, (C1-C4) -alkyl, R⁶S(O)₂NHR⁷ alebo R⁶OC (O) NHR⁷, kde všetky rezíduá R¹a R² sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R³ je vodík, (C1-C12) -alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14) cykloalkyl-( Cj-Ce)-alkyl, (C5-C14)-aryl, (C5-C14) -aryl- (Ci-C₆) alkyl, (C5-C14) -heteroaryl, (C5-C14) heteroaryl- (Cj-Ce)-alkyl-,

R⁶R⁶N-R⁷, R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, alebo R⁶C (O) N (R⁵) R⁷, kde alkyl môže byť mononenasýtený alebo polynenasýtený, a kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl môžu byť monosubstituované alebo polysubstituované pomocou R⁶, fluóru, chlóru, frifluórmetylu, R⁶C(O)R⁷, alebo R⁶-O-R⁷;

R⁴ je -C(O)R⁸;

R⁵ je vodík alebo (C1-C4) -alkyl, kde všetky rezíduá R⁵ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R^s a R⁶ sú vodík, (C1-C12) -alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-( Ci-Cs) -alkyl, (C5-C14)-aryl, (C5-C14) -aryl- ( Ci-Cs) 33 alkyl, (C5-C14) -heteroaryl alebo (C5-C14)-heteroaryl-( Ci-Cs) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované jednou, dvakrát, alebo trikrát identickými alebo odlišnými substituentmi zo skupiny obsahujúcej fluór, chlór, bróm, kyano, trifluorometyl, (Ci-Cg) alkyl-, (Ci-Ce) -alkoxy-, (Ci. . ¹ ' ) ' |

Có) -alkoxy-, (Ci-Có) -alkylamino-, di- ( (Ci-Có) -alkyl) amino, (C5-C14) aryl-, a (C5-C14)heteroaryl-, a kde všetky rezíduá R⁶ a R^s sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁷ je (C1-C2)-alkándiyl alebo priama väzba, kde všetky rezíduá R⁷ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁸ je hydroxy, alebo (Ci-Có) -alkoxy;

n	je	nula,	jedna, dva, tri,	štyri	alebo päť;
m	je	nula,	alebo jedna;
i	je	nula,	alebo jedna;
q	je	nula,	alebo jedna;
r	je	nula,	alebo jedna;
s	je	nula,	jedna, alebo dva	r
t	je	nula,	jedna, dva, tri,	alebo	štyri;

vo všetkých svojich stereoizomérických formách a zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky tolerovatelných soliach a ich proliekoch;

kde v tejto skupine zlúčenín nie sú zahrnuté analógy zlúčenín definované vzorcom I majúcom 3-deazapurínovú štruktúru, 7deazapurinovú štruktúru, alebo 7-deaza-8-azapurínovú štruktúru.

Skupina ešte prednostnejšich zlúčenín je tvorená napríklad zlúčeninami definovanými vzorcom I, v ktorom

G je rezíduum definované vzorcom II

-(CRJrA -A-fCR¹^ -(cr¹r³)_í -(cr’r²), -r⁴ n

A je priama väzba; '

B je (Ci-Cô)-alkyl, alebo hydroxy, kde všetky rezíduá B sú nezávislé každé na sebe a môžu byť identické alebo rôzne;

X je vodík;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ a R² sú vodík, (C1-C4)-alkyl, R⁶S(O)₂NHR⁷ alebo R⁶OC (0) NHR⁷, kde všetky rezíduá R²a R² sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R³ je vodík, (C1-C12) -alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-( Ci-Cí)-alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5-C44) -aryl- (Ci-Cô) alkyl, (C5-C44) -heteroaryl, (C5-C14) heteroaryl- (Ci-Cô) -alkyl-,

R⁶R⁶'n-R⁷, R⁶S (O)₂N(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R^s)R⁷, alebo R⁶C (0) N (R⁵) R⁷, kde alkyl môže byť mononenasýtený alebo polynenasýtený, a kde alkyl, cykloalkyl, aryl a ¹ heteroaryl' môžu byť monosubstituované alebo polysubstituované pomocou R⁶, fluóru, chlóru, frifluórmetylu, R⁶C(O)R⁷, alebo R⁶-O-R⁷;

R⁴ je -C (O) R⁸;

R⁵ je vodík alebo (C1-C4)-alkyl;

R⁶ a R⁶ sú vodík, (C1-C12) -alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14) 35 cykloalkyl-( Ci-Cs) -alkyl, (C5-C14)-aryl, (C5-C14) -aryl- ( Ci-Cs)alkyl, (C5-C14) -heteroaryl alebo (C5-C14) -heteroaryl- ( Ci-Cs) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované jedenou, dvakrát, alebo trikrát identickými alebo odlišnými substituentmi zo skupiny obsahujúcej fluór, chlór, bróm, kyano, trifluorometyl, (Ci-Cô) alkyl-, (Ci-Cô) -alkoxy-, (Ci-Cô) -alkoxy-, (Ci-Cé) -alkylamino-, di- ( (Ci-Cô) -alkyl) amino, (C5Ci4)-aryl-, a (C5-C14)heteroaryl-, a kde všetky rezíduá R⁶ a R⁶ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁷ je priama väzba;

R⁸ je hydroxy, alebo (Cj-Cô) -alkoxy;

n je nula,	jedna,	alebo dva;
m je nula,	alebo	jedna;
i je nula,	alebo	jedna;
q je nula,	alebo	j edna;
r je nula,	alebo	j edna;
s je nula,	jedna,	alebo dva;
t je nula;

vo všetkých svojich všetkých pomeroch a ich proliekoch;

kde v tejto skupine definované vzorcom stereoizomérických formách a zmesiach vo ich fyziologicky tolerovatelných soliach a zlúčenín nie sú zahrnuté analógy zlúčenín

3-deazapurínovú štruktúru, 7-

I majúcom deazapurínovú štruktúru.

štruktúru, alebo

7-deaza-8-azapurínovú zlúčeninami definovanými vzorcom I, v ktorom

Skupina obzvlášť prednostných zlúčenín je tvorená napríklad

G je rezíduum definované vzorcom II

-(CR’R²^ -A-ÍCR¹^ -(CR¹R³)1 -(CR^!R²)q -R⁴ Π

A je priama väzba; ' ^{1 1} ’

X je vodík;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ a R² sú vodík, (C1-C2) -alkyl, kde všetky rezíduá í^a R² sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R³ je vodík R⁶R⁶N-R⁷, R⁶S (O) ₂N (R⁵) R⁷, R⁶OC (0) N (R⁵) R⁷, alebo R⁶C (0) N (R⁵) R⁷;

R⁴ je -C (O) R⁸;

R⁵ je vodík alebo (C1-C2)-alkyl;

R⁶ a R⁶ sú vodík, (C1-C12) -alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-( Ci-C₈) -alkyl, (Cs-Cm)-aryl, (C5-C14) -aryl- ( Ci-C₈)alkyl, (C5-C14) -heteroaryl alebo (C5-C14)-heteroaryl-( Ci-C₈) alkyl,, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované jedenou, dvakrát, alebo trikrát identickými alebo odlišnými substituentmi zo skupiny obsahujúcej fluór, chlór, bróm, kyano, trifluorometyl, (Cj-Cô) alkyl-, (Ci-Có) -alkoxy-, (Ci-Ce)-alkoxy-, (Ci-Ce)-alkylamino-,di-((Ci-Ce)-alkyl) amino, (C5Ci4)-aryl-, a (C5-C14)heteroaryl-, a kde všetky rezíduá R⁶ a R⁶ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁷ je priama väzba;

R⁸ je hydroxy, alebo (C1-C4) -alkoxy;

n	je	nula,	jedna,	alebo dva;
m	je	nula,	alebo	jedna;
i	je	nula,	alebo	j edna;
q	je	nula,	alebo	j edna;
r	je	nula;
s	je	nula;
t	je	nula;

vo všetkých svojich stereoizomérických formách a zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky tolerovateľných soliach a ich proliekoch;

kde v tejto skupine zlúčenín nie sú zahrnuté analógy zlúčenín definované vzorcom I majúcom 3-deazapurinovú štruktúru, 7deazapurínovú štruktúru, alebo 7-deaza-8-azapurínovú štruktúru.

Skupina ešte obzvlášťnejšie prednostných zlúčenín je tvorená napríklad zlúčeninami definovanými vzorcom I, v ktorom

G je rezíduum definované vzorcom II

-(CRAA -A-(CR’R²)_m -(CR'R³); -(CRAA -R⁴ Π

A je priama väzba;

X je vodík;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ a R² sú vodík;

R³ je R⁶S (O) ₂N(R⁵)R⁷, alebo R⁶OC (O) N (R⁵) R⁷;

R⁴ je -C (O) R⁸;

R⁵ je vodík;

R⁶ a R⁶ je (C1-C12)-alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-( Ci-Cs)-alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5-C14)-aryl-( Ci-Cs)alkyl, (C5-C14) -heteroaryl alebo (C5-C14) -heteroaryl- ( Ci-Cs) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované jednou, dvakrát, alebo trikrát identickými alebo odlišnými substituentmi zo skupiny obsahujúcej fluór, chlór, bróm, kyano, trif luorometyl, (Ci-Cô) alkyl-, (Ci-Có) -alkoxy-, (CiCô) -alkoxy-, (Ci-Cô) -alkylamino-, di- ( (Ci-Cô) -alkyl) amino, (C5-C14) aryl-, a (C5-C14) heteroaryl-;

R⁷ je priama väzba;

R⁸ je hydroxy, alebo (C1-C4) -alkoxy;

n je nula; m je nula;

i je nula;

q je nula;

r je nula;

s je nula;

t je nula;

vo všetkých ich stereoizomérických formách a zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky tolerovatelných soliach a ich proliekoch;

kde v tejto skupine zlúčenín nie sú zahrnuté analógy zlúčenín definované vzorcom I majúcom 3-deäZapurínovú štruktúru, 7deazapurinovú štruktúru, alebo 7-deaza-8-azapurinovú štruktúru.

Prednostné zlúčeniny definované vzorcom I sú ďalej také zlúčeniny, u ktorých v prípade, že i je jedna, je rezíduum R¹ v skupine (CR¹R³)í vodík a rezíduum R³je amino skupina alebo substituovaná amino akupina, chirálny uhlíkový atóm nesúci rezíduum R³ má S konfiguráciu, a ich fyziologicky tolerovatelné soli a ich prolieky, kde s ohladom na ich stereoizomerické centrá môžu byť tieto zlúčeniny prítomný ve všetkých svojich stereoizomerických formách a zmesiach vo všetkých pomeroch. Príklady rezíduí R³, ktoré môžu byť prítomné v týchto prednostných zlúčeninách definovaných vzorcom I, sú rezíduá R⁶R⁶'N-R⁷, R⁶S (O)2N(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, alebo R^SC (0) N (R⁵) R⁷, kde R⁷ je priama väzba. Obzvlášť v zlúčeninách definovaných vzorcom I, v ktorých m a q sú nula, sú i a n jedna, A je priama väzba, R¹ a R² sú vodík, R³ je jedno z rezíduí R⁶R⁶ N-R⁷, R⁶S (O) 2N(R⁵) R⁷, R^SOC (O) N (R⁵) R⁷, alebo R^SC (O) N (R⁵) R⁷a R⁷ je priama väzba, tzn. napríklad v zlúčeninách, ktoré tvoria vyššie definovanú skupinu ešte viacej prednostných zlúčenín, má chirálny uhlíkový atóm nesúci rezíduum R³ prednostne S konfiguráciu.

Predkladaný vynález sa tiež týka postupov prípravy, ktorými možno získať zlúčeniny definované vzorcom I, a ktoré zahrnujú prevedenie jedného alebo viacej syntetických krokov popísaných nižšie’. Zlúčeniny definované vzorcom I môžu byť obecne pripravené napríklad v priebehu konvergentnej syntézy naviazaním dvoch alebo viacej fragmentov, ktoré môžu byt odvodené retrosynteticky zo vzorca I. V príprave zlúčenín definovaných vzorcom I môže byť obecne výhodné alebo nezbytné začleniť v priebehu syntézy funkčné skupiny, ktoré môžu viesť k nežiadúcim reakciám alebo vedľajším reakciám v príslušnom

I syntetickom kroku’ vo forme prekurzorových skupín, ktoré sú neskoršie konvertované na požadované funkčné skupiny, alebo dočasne blokovať funkčné skupiny stratégiou ochranných skupín vyhovujúcim problému syntézy. Tieto stratégie sú dobre známe osobám znalým oboru (viď, napríklad Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991). Ako príklady prekurzorových skupín môžu byť spomínané nitro skupiny a kyano skupiny, ktoré môžu byť neskoršie konvertované redukciou, napríklad katalytickou hydrogenáciou, na amino skupiny a aminometylové skupiny. Chrániace skupiny spomínané príkladom vyššie s ohľadom na funkčné skupiny v aminokyselinových rezíduách prítomných v zlúčeninách definovaných vzorcom I, môžu byť odpovedajúcim spôsobom použité ako chrániace skupiny pre funkčné skupiny počas syntézy zlúčenín definovaných vzorcom I.

Pre prípravu zlúčenín definovaných vzorcom I môže byť použitý napríklad stavebný blok definovaný vzorcom IV

v ktorom L¹ je obvyklá nukleofilne substituovatelná odstupujúca skupina. Vhodné skupiny L¹ sú známe osobám znalým oboru a môžu to byť napríklad chlór, bróm, jód, alebo sulfonyloxy skupina, ako je napríklad p-toluénsulfonyloxy (-Otos), metánsulfonyloxy (-OMes), alebo trifluórmetánsulfonyloxy (Ctf), prednostne chlór alebo bróm. X a Y v zlúčeninách definovaných vzorcom IV sú rovnaké, ako je definované vyššie, ale funkčné skupiny môžu byť voliteľne tiež prítomné vo forme prekurzorových skupín alebo môžu byť chránené bežnými chrániacimi skupinami. Zlúčenina definovaná vzorcom IV je podrobená reakcii so stavebným blokom definovaným vzorcom V

-L²-(CR^lR²)n -A-(CR’R²)m -(CR’R³), -(CR¹R²)q -R⁴ V kde R¹, R², R³, R⁴, A, n, m, i, a q sú rovnaké, ako je definované vyššie, ale kde funkčné skupiny môžu byť voliteľne tiež prítomné vo forme prekurzorových skupín, alebo môžu byť chránené bežnými chrániacemi skupinami. Obzvlášť skupina R⁴ v zlúčenine definovanej vzorcom V môže byť prekurzorová skupina alebo chránená forma finálnej skupiny R⁴, ktorá má byť prítomná v cieľovej zlúčenine definovanej vzorcom I, ktorá má byť pripravená. Skupina R⁴ je napríklad zlúčenina definovaná vzorcom I označujúca hydroxykarbonyl-(-COOH) prednostne prítomnou v zlúčenine definovanej vzorcom V ako tert-butyl esterová alebo metyl esterová alebo etyl esterová skupina. Skupina L² v zlúčeninách definovaných vzorcem V je hydroxy alebo bežná nukleofilne substituovateľná odtsupujúca skupina. Vhodné odstupujúce skupiny L² sú známe osobám znamým oboru a môžu to byť napríklad chlór, bróm, jód, -Otos, -Omes, alebo - Otf.

Zo zlúčenín definovaných vzorcami IV a V je získaná zlúčenina definovaná vzorcom VI

kde G, X, Y a L¹ sú rovnaké, ako je definované vyššie, ale kde funkčné skupiny môžu byť voliteľne tiež prítomné vo forme prekurzorových skupín, alebo môžu byť chránené bežnými chrániacimi skupinami. Reakcie zlúčenín definovaných vzorcami

IV a V môže byť prevedená podľa spôsobov známych osobám znalých oboru (viď napríklad J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydanie Wiley, 1992, a zdroj literatúry tu citovaný).

Reakcia je prednostne prevedená Vo vhodnom organickom rozpúšťadle alebo v dilučnej látke, napríklad v dichlórmetáne (DCM), chloroforme, tetrahydrofuráne (THF), dietylétere, n-heptáne,n-pehtáne, cyklohexáne,dizopropylétere metyl ter-butyl étere, acetonitrile, dimetylformamide (DMF), dimetylsulfoxide (DMSO), dioxáne,toluéne, benzéne, etylacetáte, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, pokiaľ je to vhodné s pridaním zásady, ako je napríklad butyllitium, lítium diizopropylamid (LDA), hydrid sodný, amid sodný,tert-butoxid draselný, kalcium karbonát, cézium karbonát, trietylamín, N, N- diizopropyletylamín alebo komplexné bázy (napríklad amid sodný spolu s alkoholátom R²⁵ Ona, kde R²⁵ je (C2-C6)alkyl,alebo CH3CH2OCH2CH2-) . So zlúčeninami definovanými vzorcom V, v ktorých L² je hydroxy,je reakcia prevedená po aktivácii hydroxy skupiny, napríklad reakciou s trifenylfosfínom a dietylazodikarboxylátom . (DEAD)v THF za podmienok dobre známej Mitsunobu reakcie.

Pre prípravu zlúčeniny definovanej vzorcom I, v ktorej Z je dusík, je zlúčenina definovaná vzorcom VI potom podrobená reakcii so zlúčeninou definovanou vzorcom Vila,

Vila kde B, r, s a t sú rovnaké, ako je definované vyššie, ale kde funkčné skupiny môžu byť voliteľne tiež prítomné vo forme prekurzorových skupín, alebo môžu byť chránené bežnými chrániacimi skupinami. Reakcie zlúčenín definovaných vzorcami VI a Vila môže byť prevedená podľa spôsobov známych osobám znalých oboru (viď napríklad J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydanie Wiley, 1992, a zdroj literatúry tu citovaný). V reakcii zlúčeniny definovanej vzorcem VI so zlúčeninou definovanou vzorcom Vila je nukleofilne substituovateľná odstupujúca skupina v jednom reakčnom partnerovi nahradená nuklofilným dusíkovým atómom v ďalšom reakčnom partnerovi, ako je tomu v prípade reakcie zlúčenín definovaných vzorcami IV a V. Vyššie uvedené vysvetlenia týkajúce sa rozpúšťadiel alebo báz vhodných pre reakciu zlúčenín definovaných vzorcami IV a V sa preto odpovedajúcim spôsobom vzťahujú na reakciu zlúčenín definovaných vzorcami VI . í · · . ^ŕ , a Víla. Ako bázy v reakcii zlúčenín definovaných vzorcami VI a Vila môže byť použitý tiež nadbytok zlúčeniny definovanej vzorcom Vila.

Pre prípravu zlúčeniny definovanej vzorcom I, v ktorom Z je CH, je zlúčenina definovaná vzorcom VI podrobená reakcii s zlúčeninou definovanou vzorcom Vllb,

VÍIb kde B, r, s a t sú rovnaké, ako je definované vyššie, ale kde funkčné skupiny môžu byť voliteľne tiež prítomné vo forme prekurzorových skupín, alebo môžu byť chránené bežnými chrániacimi skupinami. Reakcie zlúčenín definovaných vzorcami VI a Vila môže byť prevedená za podmienok Stilleho naviazania, ako je popísané napríklad v Langli et al., Tettrahedron Lett. 35 (1994) 3153, alebo za podmienok Hečkova naviazania, ako je popísané napríklad v Koyama et al., Nucleic Acids Res., Symp. Ser. 11 (1982) 41, ktoré sú týmto všetky začlenené ako referencie.

Reakcie zlúčeniny definované vzorcom VI s zlúčeninou definovanou vzorcom Vila alebo VIIb vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom VII,

kde B, G, X, Y, Z, r, s a t sú rovnaké, ako je definované vyššie, ale kde funkčné skupiny môžu byť voliteľne tiež prítomné vo forme prekurzorových skupín, alebo môžu byť chránené bežnými chrániacimi skupinami. Chrániace skupiny voliteľne stále prítomné v zlúčeninách definovaných vzorcom

VIII sú potom odstránené štandardnými postupmi. Napríklad tert-butyl esterové skupiny, obzvlášť skupina, ktorá reprezentuje skupinu R⁴ v definovanej vzorcom VIII, a ktorá hydroxykarbonylovej zlúčenine definovanej skupiny karboxylovej kyselinou. Benzylové hydrogenáciou. Fluórenylmetoxykarbonylové odstránené sekundárnymi amínmi. Pokiaľ je byť prevedené ďalšie reakcie štandardnými sulfonylačnými reakcií. Ďalej skupiny reprezentujúcej vzorcom I, môže byť kyseliny reakciou skupiny môžu tert-butyl esterová skupine G v zlúčenine j e chránenou formou

R⁴ v cieľovej konvertovaná na trifluoroctovou· byť odstránené skupiny môžu byť to požadované, môžu postupmi, acylačnými reakciami alebo aminoskupín alebo esterifikačných napríklad substituent X v pozícii napríklad reakciami môže byť

2-purínovej štruktúry tiež začlenený na koniec vyššie popísanej syntézy zlúčenín definovaných vzorcom I známými spôsobmi ako takými, napríklad, ako je popísané v D.A. Nugiel, J Org Chem 62 (1997) 201 alebo N.S. Gray, Tetrahedron Lett. 38 (1997) 1161 a v referenciách tu citovaných, a substituent Y v pozícii 8- môže byť začlenený spôsobmi ako je napríklad popísané v E.J. Reist et al., J. Org. Chem. 33 (1968) 1600; J.L. Kelley et al., J Med Chem 33 (1990) 196, alebo E. Vanotti et al., Eur. J. Chem. 29 (1994)

287, ktoré sú týmto tu začlenené ako referencie. Naviac, pokiaľ je požadované, môže byť zlúčenina definovaná vzorcom VIII alebo zlúčenina získaná zo zlúčeniny definovanej vzorcom VIII premenená na fyziologicky tolerovateľnú soľ alebo proliek postupmi známymi osobám znalým oboru.

V syntéze zlúčeniny definovanej vzorcom I je tiež možné najprv podrobiť zlúčeninu definovanú vzorcom IV reakcii so zlúčeninou definovanou vzorcami Víla alebo Vilb, čo vedie k nahradeniu skupiny L¹ vo vzorci IV naftyridinylom substituovaným 6-členným kruhom a následne k reakcii výsledného medziproduktu so zlúčeninou definovanou vzorcom V.

Východzie zlúčeniny definované vzorcami IV, V, Vila a Vllb, ktoré sú naviazané, aby vznikli zlúčeniny definované vzorcom I, sú komerčne dostupné, alebo môžu byť pripravené analogicky postupmi popísanými nižšie alebo v literatúre.

vzorcom I sú vhodné chorôb,

Zlúčeniny definované aktívne zlúčeniny, ktoré profylaxiu kostných kardiovaskulárnych ochorení, alebo Zlúčeniny definované vzorcom I tolerovatelné soli a ich prolieky môžu prednostne cicavcom, a najmä človeku, liečbu a ochorení, ochorení.

sú cénné farmakologicky napríklad pre nádorových zápalových a ich fyziologicky byť podané živočíchom, ako farmaceutiká pre liečbu alebo profylaxiu. Môžu byť podané ako také alebo vo zmesiach s inými látkami, alebo vo forme farmaceutických preparátov, ktoré umožňujú enterálne alebo parenterálne podanie, a ktoré ako aktívnu látku obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny definovanej vzorcom I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelných solí a/alebo ich proliekov naviac k bežným farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo aditívnym látkam.

Predkladaný vynález sa preto tiež týka zlúčenín definovaných vzorcom a/alebo ich fyziologicky tolerovatelných solí a/alebo proliekov pre použitie ako farmaceutiká, ďalej použitie zlúčenín definovaných vzorcom I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelných solí a/alebo proliekov pre prípravu farmaceutík pre liečbu a profylaxiu ochorení spomínaných vyššie alebo nižšie, napríklad pre liečbu a profylaxiu kostných chorôb, a tiež použitie zlúčenín definovaných vzorcom I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelných solí a/alebo proliekov pre liečbu a profylaxiu týchto chorôb a spôsobov takej liečby a profylaxie. Predkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutických preparátov, ktoré obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny definovanej vzorcom I a/alebo ich a/alebo ich proliekov a fyziologicky tolerovatelných solí bežného farmaceutický prijateľného nosiča.

podaná perorálne, piluliek, mäkkých.

suspenzií prevedené parenterálne, napríklad subkutánne,

Farmaceutiká môžu byť tabliet, potiahnutých tabliet, želatínových kapsúl, roztokov, alebo aerosólových zmesí. Podanie rektálne, napríklad formou napríklad vo forme granúl, tvrdých a sirupov, emulzií, však tiež môže byť čapíkov, alebo intravenózne, intramuskulárne alebo vo forme roztokov, mikrokapsúl, í či topicky, alebo tinktúr, injekčných roztokov implantátov napríklad vo alebo inými forme aerosólov alebo nosných sprejov.

alebo forme kedy vzorcom I a/alebo alebo infúznych tyčiniek, alebo mastí, roztokov,

Farmaceutické preparáty podľa spôsobom známym osobám znalým oboru, zlúčenín definovaných tolerovatelných solí a/alebo proliekov je viacej farmaceutický prijateľnými a/alebo organickými nosičmi, pokiaľ je to žiadúce, s aktívnymi alebo anorganickými látkami, a, farmaceutický vhodnej formy použitá v humánnej piluliek, tabliet, kapsúl pre podanie alebo je alebo soli, jeho atď.

vynálezu sú pripravené jedna alebo viacej ich fyziologicky zmiešaná s jedným inertnými a/alebo aditívnymi jednou alebo viacej a sú pripravené do zlúčeninami, formy, ktorá môže byť do dávkovacej veterinárnej medicíne. Pre prípravu potiahnutých tabliet a tvrdých želatínových možné použiť napríklad laktózu, kukuričný škrob deriváty, mastenec, kyselinu stearovú alebo jej Nosiče pre mäkké želatínové kapsuly a čapíky sú napríklad tuky, vosky, polotuhé a tekuté polyoly, prirodzené a stužené oleje, atď. Vhodnými nosičmi pre prípravu roztokov, napríklad injekčných roztokov, emulzií alebo sirupov sú napríklad voda, alkoholy, glycerol, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza, rastlinné oleje, atď. Vhodné nosiče pre mikrokapsuly, implantáty alebo tyčinky sú napríklad kopolyméry kyseliny glykolovej a mliečnej. Farmaceutické preparáty normálne obsahujú zhruba 0,5 až 90% váhovo zlúčenín definovaných vzorcom I alebo ich fyziologicky tolerovatelných solí a/alebo proliekov. Množstvo aktívnej zložky definovanej vzorcom I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelných solí a/alebo proliekov vo farmaceutických preparátoch je normálne zhruba 0,2 mg až zhruba 500 mg, prednostne zhruba 1 mg až zhruba 200 mg.

Naviac k aktívnym zložkám definovaným vzorcom I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelných solí a/alebo proliekov a nosičov, môžu farmaceutické preparáty obsahovať aditívne lát ky (alebo pomocné látky), ako sú napríklad plniace látky, dezintegračné látky, väzobné látky, lubrikačné látky, zvlhčujúce látky, stabilizačné látky, emulzifikačné látky, prezervačné látky, sladiace látky, farbiace látky, dochucujúce látky, aromatizujúce látky, látky zvyšujúce hustotu, riediace látky, pufrujúce látky, rozpúšťadlá, solubilizujúce látky, látky pre dosiahnutie depotného efektu, soli pre narušenie osmotického tlaku, poťahujúce látky, alebo antioxidačné látky.

Môžu tiež obsahovať dve alebo viacej zlúčeniny definované vzorcom I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelné soli alebo ich prolieky. Ďalej naviac k zlúčenine definovanej vzorcom I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelným soliam a/alebo ich proliekom môžu tiež obsahovať jednu alebo viacej iných terapeuticky alebo profylaktický aktívnych látok.

Zlúčeniny definované vzorcom I sú antagonisti receptora pre vitronectín a inhibítory bunečnej adhézie. Majú napríklad schopnosť inhibovať väzbu osteoklastov ku kostnému povrchu a tým inhibovať kostnú resorpciu osteoklastmi. Účinok zlúčenín definovaných vzorcom I môže byť demonštrovaný napríklad testom, v ktorom je určená inhibícia väzby izolovaného receptora pre vitronectín, alebo inhibície väzby buniek, ktoré obsahujú receptor pre vitronectín k ligandu tohoto receptoru. Detaily takého testu sú uvedené nižšie. Ako antagonisti receptora pre vitronectín sú zlúčeniny definované vzorcom I a ich fyziologicky tolerovateľné soli a ich prolieky 'obecne vhodné pre liečbu a profylaxiu ochorení, ktoré sú založené na interakcii medzi receptorom pre vitronectín a ich ligandmi v medzibunečných interakciách, alebo v interakciách medzi bunkami a ich matrixom, alebo ktoré môžu byť ovplyvnené inhibíciou alebo interakciami tohto typu, alebo pre prevenciu, zmiernenia, alebo liečbu stavov, u ktorých je požadovaná inhibícia tohoto typu. Ako je vysvetlené na začiatku, môžu také interakcie hrať rolu napríklad v kostnej resorpcii, ·ν angiogenéze, alebo v proliferácii buniek hladkého svalstva. Zlúčeniny definované vzorcom I a ich fyziologicky tolerovatelné soli a ich prolieky sú preto vhodné napríklad pre prevenciu, zmiernenie alebo liečbu ochorenia, ktoré sú spôsobené aspoň čiastočne nežiadúcim rozsahom kostnej resorpcie, angiogenézy alebo proliferäcie buniek cievnej hladkej svaloviny.

Medzi kostné ochorenia, pre ktoré môže byť liečba alebo prevencia zlúčeninami definovanými vzorcom I podľa vynálezu použitá, patrí najmä osteoporóza, hyperkalcémia, osteopénia, napríklad spôsobená metastázami, zubné ochorenie, hyperparatyreodizmus, periartikulárna erózia u reumatoidnej artritídy a Pagetova choroba. Naviac môžu byť zlúčeniny definované vzorcom I použité pre zmiernenie, vynechanie liečby kostných chorôb spôsobených glukokoŕtikoidnou, steroídnou alebo kortikosteroidnou terapiou, alebo chýbaním pohlavných hormónov. Všetky tieto ochorenia sú charakterizovaná kostným úbytkom na základe nerovnováhy medzi kostnou tvorbou a jej deštrukciou, a ktorá môže byť priaznivo ovplyvnená inhibíciou kostnej resorpcie osteoklastmi. Zlúčeniny definované vzorcom I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelné soli a/alebo prolieky môžu byť tiež priaznivo použité ako inhibítory kostnej resorpcie, napríklad v liečbe alebo profylaxii osteoporózy, v kombinácii s konvenčnou liečbou osteoporózy, napríklad v kombinácii' s liekmi, ako sú napríklad . bisfosfonáty, estrogény/progesterón, agonisti/antagonisti estrogénov, kalcitonín, analógy vitamínu D, paratyroidný hormón, sekretagógy rastového hormónu, alebo fluorid sodný. Podanie zlúčenín definovaných vzorcom I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelných solí a/alebo proliekov a ďalších aktívnych látok účinných v liečbe alebo profylaxii osteoporózy, ako je uvedené vyššie, sa môže previesť súčasne alebo sekvenčne, v akomkoľvek poriadku a spoločne alebo oddelene. Pre použitie v takej kombinačnej liečbe alebo profylaxii môžu byť zlúčeniny definované vzorcom I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelných solí a/alebo prolieky a jedna alebo viacej ďalších aktívnych látok, ako je uvedené vyššie, prítomné v dvoch alebo viacej separátnych farmaceutických preparátoch, ktoré môžu byť obsiahnuté v jednom balení alebo v dvoch separátnych baleniach. Použitie zlúčenín definovaných vzorcom I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelných solí a/alebo proliekov v takej kombinačnej terapii alebo profylaxii, a ich použitie v príprave farmaceutík pre takú kombinačnú terapiu alebo profylaxiu je tiež predmetom predkladaného vynálezu. Vynález sa ďalej týka farmaceutických preparátov, ktoré zahrnujú účinné množstvá aspoň jednej zlúčeniny definovanej vzorcom I a/nebo ich fyziologicky tolerovatelných soli a/alebo proliekov spolu s aspoň jednou aktívnou látkou účinnou v liečbe alebo v profylaxii osteoporózy alebo inhibicii kostnej resorpcie, ako je uvedené vyššie, spolu s bežným farmaceutický prijateľným nosičom. Vyššie uvedené vysvetlenia farmaceutických preparátov sa odpovedajúcim spôsobom vzťahujú tiež na také farmaceutické kombinačné preparáty.

Okrem použitia ako inhibítory kostnej resorpcie osteoklastmi môžu byť zlúčeniny definované vzorcom I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelné soli a/alebo prolieky použité napríklad ako inhibítory nádorového rastu a nádorových metastáz, ako protizápalôvé lieky, pre liečbu alebo profylaxiu kardiovaskulárnych ochorení, ako sú napríklad ateroskleróza alebo restenózy, pre liečbu alebo profylaxiu nefropatií alebo retinopatií, ako je napríklad diabetická retinopatia. Ako inhibítory nádorového rastu alebo nádorových metastáz môžu byť zlúčeniny definované vzorcom I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelné soli a/alebo prolieky priaznivo použité v kombinácii s konvenčnou nádorovou liečbou. Príklady konvenčnej nádorovej liečby sú uvedené v Bertino (Editor), Encyclopedia of Cancer, Academic Press, 1997, ktorá ako publikácia je týmto tu začlenená ako referencia. Všetky vyššie uvedené tvrdenia týkajúce sa použitia zlúčenín definovaných vzorcom I v kombinácii s konvenčnou liečbou osteoporózy, ako sú napríklad možné spôsoby podania a farmaceutické kombinačné preparáty, sa odpovedajúcim spôsobom týkajú tiež použitia zlúčenín definovaných vzorcom I v kombinácii s konvenčnou nádorovou liečbou.

Pri použití zlúčenín definovaných vzorcom I sa môže dávka líšiť v širokom rozsahu, a ako je bežné, je zvolená podľa individuálnych podmienok v každom individuálnom prípade. Závisí napríklad na použitej zlúčenine, na charakteru a závažnosti liečeného ochorenia, alebo či je liečené akútne alebo chronické ochorenie, či je prevádzaná profylaxia. V prípade perorálneho podania je denná dávka obecne od zhruba 0,01 do zhruba 100 mg/kg, prednostne od zhruba 0,1 do zhruba 50 mg/kg, obzvlášť od zhruba 0,1 do zhruba 5 mg/kg, k dosiahnutiu účinných výsledkov u dospelého vážiaceho zhruba 75 kg (v každom prípade v mg na kg telesné váhy) . Tiež v prípade intravenózneho podania je denná dávka obecne od zhruba 0,01 do zhruba 100 mg/kg, prednostne od zhruba 0,05 do zhruba 10 mg/kg (v každom prípade v mg na kg telesnej váhy). Denná dávka môže byť rozdelená, obzvlášť v prípade podania relatívne velkých množstiev do niekolko, napríklad 2, 3, alebo 4 dielčích podaní. Ako je obvyklé, môže byť v závislosti na individuálnom správaní nezbytné sa odchýliť v uvedenej dennej dávke smerom hore alebo dole.

Okrem použitia ako farmaceutický aktívnych látok môžu byť zlúčeniny definované vzorcom I použité tiež ako vehikulá alebo nosiče ďalších aktívnych zložiek za účelom transportu aktívnej zložky špecificky na miesto účinku (= cielenie lieku, viď napríklad Targeted Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 100, Ed. Born, G.V.R., et al., Springer Verlag, ktorá publikácia je týmto tu začlenená ako referencia). Aktívne zložky, ktoré majú byť transportované, sú najmä také zložky, ktoré môžu byť použité v liečbe vyššie uvedených ochorení.

Zlúčeniny definované vzorcom I a ich soli môžu byť ďalej použité pre diagnostické účely, napríklad v in vitro diagnostike, a ako pomocné látky v biochemických vyšetreniach, v ktorých je požadovaná blokáda receptora pre vitronectín alebo ovplyvnenie medzibunečných interakcií alebo interakcií medzi bunkou a jej matrixom. Môžu byť ďalej použité ako medziprodukty syntézy pre prípravu ďalších zlúčenín, obzvlášť ďalších farmaceutický aktívnych látok, ktoré je možné získať zo zlúčenín definovaných vzorcom I, . napríklad vložením substituentov, alebo modifikáciou funkčných skupín.

Príklady prevedenia vynálezu

Príklad 1 (2S)-2-Benzyloxykarbonylamino -3- (6-(4-(5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naftyridin -2- yl) piperidin -1- yl) purín-9-yl) propiónová kyselina

a) Tert-butyl ester 4-([1,8] naftyridin -2- yl) piperidin -1karboxylovej kyseliny

3,14 g 1-tert-butoxykarbonyl -4- acetyl - piperidin a 1,83 g 2-amino -3- formylpyridín boli zohrievané pod spätným chladením s 0,25 g L-prolinu v n-butanole po dobu 72 hodín. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu bolo rezíduum skombinované s rezíduom získaným identickou reakciou a zmes bola chromatografovaná na silikagéle pomocou etyl acetátu/n-heptánu (1:1) za vzniku 1,08 g zlúčeniny uvedenej v titulku.

b) Tert=butyl ester 4-(5,6,7,8-tetrahydro- [1/8] naftyridin 2yl) piperidin -1- karboxylovej kyseliny

0,52 g zlúčeniny z kroku a) bolo rozpustené v 25 ml etylacetátu a atmosférou inertného plynu bolo pridané 0,11 g 10% paládia na aktívnom uhlí. S touto zmesou bola prevedená hydrogenácia za premiešavania pri okolitej teplote, až nebolo možno viacej preukázať tenkovrstevnou chromatografiou východzí materiál. Katalyzátor bol starostlivo odstránený a premytý dvakrát etylacetátom. Skombinované roztoky boli znovu sfiltrované a rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu.

Výťažok: 0,46 g.

c) 7-(Pyperidín-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro- [1,8] naftyridin -

O, 157 g zlúčeniny z kroku b) bolo za premiešavania rozpustené v 5 ml metylénchloridu a 1 ml kyseliny trifluoroctóvej. V premiešavaniu bolo pokračované po dobu 2,5 hodin pri izbovej teplote. Po odstránení rozpúšťadiel vo vákuu bolo olejové rezíduum rozotrené s dietyléterom.

Výťažok: 0,145 g bezfarebnej amorfnej pevnej látky.

d) Tert-butyl ester (2S)—2— Benzyloxykarbonylamino -3- (6-(4- (5, 6,7,8-tetrahydro- [1,8] naftyridin -2- yl) piperidin -lyl) purín-9-yl) propiónovej kyseliny

0,44 g zlúčeniny z kroku c) bolo rozpustené v 5 ml bezvodného dimetylformamidu. Spolu s 0,58 g tert butyl esteru (2S)-2-Benzyloxykarbonylamino -3- (6-chloro purín-9-yl) propiónovej kyseliny bolo pridané 0,7 ml N,Ndiizopropoyletylénamínu a zmes bola cez noc premiešavaná pri okolitej teplote. Kontrola tenkovrstevnou chromatografiou preukázala iba nekompletnú reakciu. V premiešavaniu bolo preto pokračované po dobu 6 hodín a pri teplote 40°C až do dokončenia reakcie. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a rezíduum bolo rozpustené v dichlórmetáne a premyté dvakrát vodou. Organická vrstva bola vysušená bezvodným síranom horečnatým a po filtrácii * zakoncentrovaná vo vákuu.* Hrubý materiál bol chromatografovaný na silika géle etylacetátom a etylacetátom/metanolom (1:10).

Výťažok: 224 mg.

Tert-butyl ester (2S)-2- Benzyloxykarbonylamino -3- (6-chloro purin-9-yl) propiónovej kyseliny môže byť pripravený z 6chloropurínu a tert-butyl esteru N-benzyloxykarbonyl -L-serínu v prítomnosti trifenylfosfínu a dietyl azodikarboxylátu podlá postupu popísaného v EP-A-853084, ktorý je týmto tu začlenený ako referencia.

e) (2S) -2-Benzyloxykarbonylamino-3- (6-(4-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8] naftyridín-2- yl) piperidín-1- yl) purín- 9-yl) propiónová kyselina·' i

219 g zlúčeniny z kroku d) bolo rozpustené v 12 ml dichlórmetánu a 2 ml kyseliny trifluoroctovej bolo pridané za premiešavania pri okolitej teplote. Po 6 hodinách bola reakcia ukončená. Rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu. Rezíduum bolo zmiešané s toluénom a táto zmes bola znovu odparená. Výsledná živica bola rozotrená s dietyléterom. Po filtrácii bolo izolované 210 mg žltkastej pevnej látky.

MS (ES*): m/e=557,2 (M+H)*.

Príklad 2 (2S)-2-Benzénšulfonylamino -3- ( 6-(4-(5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naftyridín -2- yl) piperidín -1- yl) purín-9-yl) propiónová kyselina

COOH

a) Tert-butyl ester (2S) -2- amino -3- (6-(4-(5,6,7,8tetrahydro- [1,8] naftyridín -2- yl) piperidín -1- yl} purin9-yl) propiónovej kyseliny

878 mg zlúčeniny z príkladu 1, krok d) bolo rozpustené v 50 ml metanolu a 0,4 ml kyseliny octovej. Pod dusíkovou atmosférou bolo opatrne pridané 350 mg lOg paládia na aktívnom uhlí a hydrogenácia bola prevedená za pretriasania reakčnej nádoby. Po 5 hodinách bola reakcia ukončená. Rozpúšťadlá boli odstránené po filtrácii katalyzátora'. ¹¹

Výťažok: 680 mg živicového produktu.

MS (ES*): m/e=479,3 (M+H)*.

b) Tert-butyl ester (2S)—2— Benzénsulfonylamino -3- (6-(4- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naftyridín -2- yl) piperidín -1-yl) purín-9-yl) propiónovej kyseliny

135 mg zlúčeniny z kroku a) bolo rozpustené v 2,2 ml dimetylformamidu a bol pridaný roztok 44,2 mg benzénsulfonylchloridu v 1,5 ml dimetylformamidu. Po premiešavaniu cez noc bola reakcia dokončená. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu, rezíduum bolo rozpustené v dichlórmetáne a premyté vodou, 10% vodným roztokom bikarbonátu sodného a opäť vodou. Po vysušení organickej fázy bezvodným síranom horečnatým a filtrácii bolo rozpúšťadlo odstránené vo vákuu a rezíduum bolo chromatografované na silika géle etylacetátom. Frakcie obsahujúce zlúčeninu uvedenú v titulku boli zhromaždené a odparené.

Výťažok: 38 mg.

MS (ES*): m/e=619,2_;(M+H)*.

c) (2S)-2- Benzénsulfonylamino -3- (6-(4-(5, 6, 7, 8-tetrahydro- [1,8] naftyridín -2- yl) piperidín -1- yl) purin-9-yl) propiónová kyselina mg zlúčeniny z kroku b) bolo rozpustené v 1,5 ml dichlórmetánu a bolo pridané 1,5 ml kyseliny trifluoroctovej.

Po premiešavaniu po dobu 5 hodín pri okolitej teplote bolo pridané ďalších 0,1 ml kyseliny trifluoroctovej a v premiešavaniu bolo pokračované po dobu ďalších 1,5 hodín.

Rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu, rezíduum bolo rozpustené v kyseline octovej a rozpúšťadlo bolo znovu odstránené vo vákuu. Ostávajúca živica bola rozotrená s dietyléterom a produkt bol izolovaný filtráciou. Výťažok: 29 mg.

MS (ES*): m/e=563,l (M+H)*.

Analogicky k postupu popísanému v príklade 2 boli pripravené zlúčeniny z príkladov 3 až 6.

Príklad 3 (2S)-2- (4-Chlorobenzénsulfonylamino) -3- (6-(4-(5,6,7,8tetrahydro- [1,8] naftyridín -2- yl) piperidin -1- yl) purín9-yl) propiónová kyselina

Z 135 mg zlúčeniny z príkladu 2, krok a) a 52,8 mg 4chlorobenzénsulfonyl chloridu bolo získané 45 mg zlúčeniny uvedenej v titulku.

MS (ES*): m/e=597,l 599,1 (M+H)*.

Príklad 4 (2S)—2— (Naftalén -1- sulfonylamino) -3- (6-(4-(5,6,7,8tetrahydro- [1,8] naftyridin -2- yl) piperidín -1- yl) purin9-yl) propiónová kyselina

COOH

Cl

Z 135 mg zlúčeniny z príkladu 2, krok a) a 56,7 mg naftalén -1- sulfonyl chloridu bolo získané 74 mg zlúčeniny uvedenej v titulku.

MS (ES*): m/e=613,l (M+H) *.

Príklad 5 (2S) -3- (6-(4-(5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naftyridin -2- yl) piperidín -1- yl) purín-9-yl) -2- (4trifluorometylbenzénsulfonylamino) propiónová kyselina

COOH

Z 135 mg zlúčeniny z príkladu 2, krok a) a 61,2 mg 4trifluorometylbenzénsulfonyl chloridu bolo získané 11,4 mg zlúčeniny uvedenej v titulku.

MS (FAB): m/e=631,l (M+H)*.

Príklad 6 (2S) -2- (Bután -1- sulfonylamino) -3- (6-(4-(5, 6;7,8 tetrahydro- [1,8] nafťyridin -2- yl) piperidín -Ϊ- yl)purín-9yl) propiónová kyselina

COOH

Z 135 mg zlúčeniny z príkladu 2, krok a) a 21 mg bután -1sulfonyl chloridu bolo získané 13 mg zlúčeniny uvedenej v titulku.

MS (ES*): m/e=543,2 (M+H)*.

Farmakologické testovanie

1) Test väzby kistrínu

Inhibícia väzby kistrínu k ľudskému receptoru pre vitronectín (VnR) popísaná nižšie v testovacom spôsobe, ktorým môže byť určený antagonistický účinok zlúčenín, ktoré sú predmetom vynálezu na receptor pre vitronectín α_νβ3(ανβ3 ELISA test, testovací spôsob je skracovaný ako K/VnR pri vymenovávaní výsledkov testov).

Purifikácia kistrinu

Kistrin je purifikovaný podľa spôsobov Dennise et al., ako ¹ ‘ >

je popísané v Proc. Natl. Acad·. Sci. USA 87 (1989) 2471 a v

Proteins: Structure, Function and Genetics 15 (1993) 312.

Purifikácia ľudského receptora pre vitronectin (α_νβ3)

Ľudský receptor pre vitronectin je získaný z ľudskej placenty podľa spôsobu Pytela et al., Methods Enzymol 144 (1987) 475. Ľudský receptor pre vitronectin α_νβ3 môže byť tiež získaný z niektorých bunečných línií (napríklad z buniek 293, čo je ľudská bunečná línie embryonálnych obličiek), ktoré sú kotransfekované DNA sekvenciami pre obe podjednotky a_v a β3 receptora pre vitronectin. Jednotky sú extrahované oktyl glykozidom a potom chromatografované cez concavalín A, hepariSepharosu a S-300.

Monoklonálne protilátky

Myšie monoklonálne protilátky, ktoré sú špecifické pre β3 podjednotky receptora pre vitronectin, sú pripravené podľa spôsobu Newmana et al., Blood, 1985, 227, alebo podobným postupom. Králičí Fab2 antimyší Fc konjugát k chrenovej peroxidáze (antimyší Fc HRP) bol získaný z Pel Freeze (katalógové číslo 715 305-1).

ELISA test

Schopnosť látok inhibovať väzbu kistrinu k receptoru pre vitronectin môže byť určená pomocou ELISA testu. Pre tento účel sú 96-jamkové mikrotitračné doštičky potiahnuté roztokom kistrínu (0,002 mg/ml) podlá spôsobu Dennise et al., popísaného v Proteins:

Structure,

Function and Genetics 15 (1993) 312. Doštičky sú potom dvakrát premyté pomocou

PBS/0,05g Tween 20 a blokované inkubáciou (60 minút) s bovinným sérovým albumínom (BSA, 0,5%, RIA stupeň alebo lepší) v pufri (Tris-HCl (50 mM) . NaCl (100 mM), MqCl₂ (lmM), CaCl₂· (1 mM) , MnCl₂ (1 mM), testovacích látok sú pH 7). Roztoky známych inhibítorov a x 10'¹² pripravené v koncentráciách od 2 do 2 x 10^-6 mol/l v testovacím pufri (BSA (0,5%, RIA stupeň alebo lepší),

Tris-HCl (50 mM),

NaCl (100 mM), MqCl₂ (lmM),

CaCl₂ (1 mM),

MnCl₂ (1 mM) , pH 7) .

Blokované doštičky sú vyprázdnené v každom prípade je do každej jamky pridané

0,025 ml tohoto roztoku, ktoré obsahuje definovanú koncentráciu (2 x 10‘¹² do x 10‘⁶ inhibítora alebo testovacej substancie. Do každej jamky doštičky je napipetované 0,025 ml roztoku receptora pre vitronectín v testovacom pufri {0,03 mg/ml) a doštička je inkubovaná pri izbovej teplote po dobu 60-180 minút na trepačke. Medzitým je pripravený roztok (6 ml/doštičku) myšie monoklonálne protilátky špecifické pre (33 podjednotku receptora pre vitronectín v testovacom pufri (0,0015 mg/ml). Druhá králičia protilátka (0,001 ml zásobného roztoku/6 ml roztoku s myšou monoklonálnou anti- β₃ protilátkou), ktorá je konjuqátom antimyšej

FcHRP protilátky, je pridaná k tomuto roztoku a táto zmes myšej anti- β₃ protilátky a konjugátu králičej antimyšej FcHRP protilátky je inkubovaná počas ) ' ' I ' inkubácie s inhibítorom receptora. Testovacie doštičky sú premyté štyrikrát roztokom PBS, ktorý obsahuje 0,05% Tween-20 a v každom prípade je do každej jamky napipetované 0,05 ml/jamku zmesi protilátok a doštička je inkubovaná po dobu 60180 minút. Doštička je premytá štyrikrát ro2’.tokom PBS/0, 05%

Tween-20 a potom vyvinutá s 0,05 ml/jamku roztoku PBS, ktorý obsahuje 0,67 mg/ml ofenyléndiamínu a 0,012% H₂O₂. Alternatívne k tomuto môže byť použitý o-fenyléndiamín v pufri (pH 5) , ktorý obsahuje Na₃PO4 a kyselinu citrónovú. Vyvinutie farebnej reakcie je zastavené použitím IN H2SO4 (0,05 ml/jamku). Absorpcia každej jamky je meraná pri 492-405 nm a dáta sú hodnotené štandardnými spôsobmi.

i , '

2) Test vitronectíri/bunky 293

V tomto teste je určená inhibícia väzby buniek 293 k ľudskému vitronectínu (Vn) zlúčeninami, ktoré sú predmetom vynálezu (testovací spôsob je skracovaný ako test Vn/bunky 293 pri vymenovávaní výsledkov testov).

Purifikácia ľudského vitronectínu

Ľudský vitronectín bol izolovaný z ľudskej plazmy a purifikovaný afinítnou chromatografiou podlá spôsobu Yatohgo et al., Celí Structure and Function 23 (1988) 281.

Bunečný test

Bunky 293, bunečná línia ľudských embryonálnych obličiek, ktoré boli kotransfekované DNA sekvenciami na ct_v a β₃ podjednotky receptora pre vitronectín α_νβ₃ boli zvolené pre vysoký stupeň expresie (viacej ako 500000 α_νβ₃ receptorov na bunku) podľa metódy FACS. Vybrané bunky boli kultivované a rozdelené opäť pomocou metódy FACS za účelom získania stabilnej bunečnej línie (15D) so stupňom expresie viacej ako 1000000 kópií α_νβ3 na bunku.

Linbro 96-jamková doštička na tkanivové kultúry s plochým dnom bola potiahnutá cez noc pri teplote 4° C ľudským vitronectínom (0,01 mg/ml, 0,05 ml/jamku) v fosfátovom pufri (PBS) a potom blokovaná 0,5% BSA (bovinný sérový albumín).

Boli pripravené roztoky testovaných látok od 10“¹⁰ mol/l do

2xl0“³ mol/1 v DMEM médiu obsahujúcom glukózu a v každom prípade bolo na doštičku pridané 0,05 ml/jamku. Tieto bunky, ktoré exprimovali vysoké hladiny α_νβ3 (napríklad 15D) boli suspendované v DMEM médiu obsahujúcom glukózu a suspenzia bola upravená na obsah 25000 buniek/0,05 ml média,. Do každej jamky

I , - ¹ I I bolo pridané 0,05 ml tejto bunečnej suspenzie a doštička bola ^: inkubovaná pri teplote 37°C po dobu 90 minút. Doštička bola trikrát premytá teplým PBS za účelom odstránenia nenaviazaných buniek. Naviazané bunky boli zlyzované v citrátovom pufri (25 mM)/EDTA, pH 5,0), ktorý obsahoval 0,25% Tritónu X-100. Potom bol pridaný hexózamidázový substrát p-nitrofenyl-N-acetyl-p-Dglukózaminid a doštička bola inkubovaná pri teplote 37°C po dobu 90 minút. Reakcia bola zastavená glycínovým pufrom (50 mM/EDTA (5mM) (pH 10,4) a absorpcia každej jamky bola meraná pri 405 až 650 nm. Dáta boli analyzované podľa štandardných spôsobov.

3) Jamkový test

Inhibícia kostnej resorpcie zlúčeninami, ktoré sú predmetom vynálezu, môže byť určená napríklad pomocou osteoklastového resorpčného testu (Jamkový test), napríklad analogicky s WO-A-95/32710, ktorý je týmto tu začlenený ako referencia.

Boli získané následné výsledky testov (inhibíčnej kocentrácie

IC50) . ' '

Zlúčenina	K/VnR ICso(nM)	Test Vn/bunky 293 ICso(nM)	Jamkový test IC50 (nM)
Príklad 1	10	78
Príklad 2	4,8	23
Príklad 3	5,1	15	0,3
Príklad 4	6,4	24	Menej ako 10
Príklad 5	5	22
Príklad 6	18	115

TT /7/3'Ζεο/

Claims (10)

1. Zlúčeniny definované vzorcom I, (í) v ktorom

G je rezíduum definované vzorcom II

-(CR’R'jn -A-CCR’rX -(CR’R³), -(CR^X -R⁴ Π

A je priama väzba, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-> -C(O)-, -0-, -8-, S(O)-, -S(O)₂-> (C₂C4)-alkyndiyl, (C2-C4) -alkéndiyl, (C5-C14) arylén, kde v arylénovom rezíduu môžu byť jeden, dva, tri, štyri alebo päť kruhových uhlíkových atómov nahradené heteroatómami zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a siru> alebo divalentné rezíduum 3členného alebo 7-členného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva kruhové heteroatómy zo skupiny obsahujúcej dusík, síru a kyslík, a ktoré môžu byť monosubstituované alebo ’ disubstituované rezíduami zo série obsahujúcej =0, =SaR³ ;

B je (Ci-Cie)-alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl (CiC₈)-alkyl-, (C5-C14)-aryl, (C₅-C₁₄) -aryl- ( CM -alkyl, (C₅-Ci₄)heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl- ( Ci-Cs) -alkyl, fluór, chlór, bróm, hydroxy, kyano, trifluorometyl, nitro, hydroxykarbonyl, (Cj-C₆)-alkoxy, (Cj-Ce)-alkoxy-(Ci-Cô)-alkyl, (Ci-Cô)66 alkoxykarbonyl-, (Ci-Cô) -alkylkarbonyl-, (C5-C14) -arylkarbonyl-, (C1-C6) -alkylaminokarbonyl-, (Ci-Ce)-alkoxy-( Οι-Οδ)-alkoxy-, (C5C14) -aryl- ( Ci-Cg) -alkylkarbonyl-, (Οι-Οβ)-alkanoylamino-, (Ci-Ce)alkylsulfonylamino-, (C5-C14) -arylsulfonylamino-, alkylamino-, di- ( (Ci-Cô) -alkyl) amino-,

I · .

aminosulfonyl-, (C5-C14) -arylsulfonyl-, (Ci-Có) -alkylsulfonyl-, (C5-C14) -aryl- (Ci-Cs) alkylsulfonyl-, všetky rezíduá (C5-C14) -aryl alebo (C5-C14) -heteroaryl, kde

B sú nezávislé každé na sebe a môžu byť identické alebo rôzne;

X je vodík, NR⁶R⁶, fluór, chlór, bróm, OR⁶, SR⁶, hydroxy-( CiCň) alkyl-ΝΗ-, (hydroxy- ( Ci-Cô) - alkylhN-, amino- (Ci-Ce) -alkylNH, (amino-( Ci-Cô)-alkyl) 2N-, hydroxy- ( Ci-Cg) -alkyl-Ο-, hydroxy(Ci-Ce)-alkyl-S-, alebo -NH-C(O)-R⁶ ;

Y je R⁶, fluór, chlór, bróm, kyano, NR⁶R⁶, OR⁶, SR⁶, alebo hydroxy- ( Ci-Cô) -alkyl-NH-;

Z je N nebo CH;

R¹ aR² sú vodík, fluór, chlór, kyano, nitro, (C1-C10) -alkyl, (C3C14)-cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl- ( Ci-Cs)-alkyl-, (C5-C14) aryl, (C5-C14) -aryl- ( Ci-Ce)-alkyl-, (C5-C14) -heteroaryl- (Ci-Cs) alkyl-, R⁶-O-R⁷, R⁶-S(O)p-R⁷, R⁶S(O)2NHR⁷, R⁶OC(O)NHR⁷, alebo

R^N-R⁷, kde všetky rezíduá R¹ a R² j sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R³ je vodík, fluór, chlór, kyano, nitro, (Ci-Cis) -alkyl, (C3-C14)cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl- ( Ci-Cg) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5C14) -aryl- (Ci-Cg) -alkyl, (C5-C14) -heteroaryl, (C5-C14) heteroaryl(Ci-C₈)-alkyl-, R⁶-O-R⁷ R⁶R⁶N-R⁷, R⁶C(O)-O-R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶OC(O) R⁷,

R⁶N(R⁶')C(O)OR⁷, R⁶S(0)_pN(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R^s)R⁷, R⁶C(O)N(R⁵) r⁷,

R⁶N(R⁶')C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶')S(0)_pN(R⁵)R⁷, R⁶S(O)pR⁷, R⁶SC(O)N(R⁵)R⁷,

R^NCR⁶ )C(O)R⁷ alebo R⁶N(R⁶)S(O)_P R⁷, kde alkyl môže byť mononenasýtený alebo polynenasýtený, a kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl môžu byť monosubstituované alebo polysubstituované pomocou R⁶, fluóru, chlóru, brómu, kyano, frifluórmetylu, R⁶R⁶'NR⁷, nitro, R⁶OC(O)R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R⁶’ )C(O) R⁷, R^CR^SfOjpR⁷, alebo R⁶-O-R⁷, a kde všetky rezíduá R³ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁴je -C(O)R⁸, -C(S)R⁸, -S(O)pR⁸, -P(O)R⁸R⁸, alebo rezíduum 4-členného alebo 8-členného nasýteného alebo nenasýteného heterocyklu, ktorý obsahuje 1, 2, 3, alebo 4 heteroatómy zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru;

R⁵je vodík, (Ci-Cio) -alkyl, (C3-C10) -alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl-( Ci-Cg) -alkyl, (C5-C14) -aryl, alebo (C5-C14)aryl-( Ci-Cg)-alkyl, kde všetky rezíduá R⁵ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁶ a R⁶ sú vodík, (Ci-Cig) -alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-( Cj-Cj) -alkyl, (C5-C14)-aryl, (C5-C14) -aryl- ( Ci-Cg)alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl- ( Ci-Cs) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované jednou, dvakrát, alebo trikrát identickými alebo odlišnými substituentmi zo skupiny obsahujúcej fluór, chlór, bróm, kyano, trifluorometyl, nitro, hydroxykarbony.1-, (Ci-Cg) alkyl-, (Ci-Cô)-alkoxy-, (Ci-Cô)-alkoxy-(Ci-Cô)-alkyl-, (Ci-Cé)alkoxykarbonyl-, (Cj-Cô) -alkylkarbonyl., (Ci-Cô)alkylaminokarbonyl-, (Ci-Có) -alkoxy- ( Ci-Cô) -alkoxy, (C5-C14)arylkarbonyl-, (C5-C14) -aryl- ( Ci-Cs) -alkylkarbonyl-, (Ci-Có) alkanoylamino-, (C5-C14)-arylsulfonylamino-, (Ci-Cô) alkylsulfonylamino-, (Ci-Có) -alkylamino-, di- ( ( Ci-C₆) alkyl) amino-, (Ci-Cô) -alkylsulfonyl-, (Ci-Có) -alkylaminosulfonyl-, . (C5C14) -arylaminosulfonyl-, ( C5-C14) -aryl (Ci-Cg) -alkylaminosulfonyl-, (C5-C14)-arylsulfonyl-, (C5-C14) aryl- ( Ci-Cs) -alkylsulfonyl-, (C5Ci4)-aryl-, a (C5-C14) heteroaryl-, a kde všetky rezíduá R⁶ a R⁶ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R je (C1-C4)-alkándiyl alebo priama väzba, kde všetky rezíduá R sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁸ a R⁸ sú hydroxy, (Cj-Cs)-alkoxy, (C5-C14) -aryl- ( Ci-Cs) alkoxy-, (Ci-Ce) -alkylkarbonyloxy- ( C1-C4) -alkoxy-, (C5-C14) -aryl (Ci-Cs) alkylkarbonyloxy- ( Ci-Cs) -alkoxy-, NR^⁶ , (di- ( (Ci-Cs) alkyl) amino) karbonylmetyloxy-, (di- ( (C5-C14) -aryl- ( Ci-Cs) alkyl) -amino) karbonylmetyloxy-, (C5-C14)-arylamino, rezíduum aminokyseliny, N-( ( C1-C4)-alkyl)-piperidín-4-yloxy-, 2-metylsulfonyletoxy-l, 3tiazol-2-ylmetyloxy-, 3-pyridylmetyloxy-, 2-(di-( (C1-C4) -alkyl) amino)-etoxy, alebo rezíduum Q‘ (CHj^hT-CHi-CHj-O-, v ktorom

Q’ je fyziologicky tolerovatelný anión, kde všetky rezídua R⁸ a R⁸ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

n je nula, jedna, dva, tri, štyri alebo päť;

m je nula, jedna, dva, tri, štyri alebo päť;

i je nula alebo jedna;

q je nula, jedna alebo dva;

r je nula, jedna alebo dva;

s je nula, jedna, dva alebo tri;

t je nula, jedna, dva, tri, štyri, päť, šesť, sedem alebo

I osem;

p je nula, jedna alebo dva, kde všetky čísla p sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

vo všetkých ich stereoizomérických formácha zmesiach vo všetkých pomeroch, a ich fyziologicky tolerovatelných soliach a ich proliekoch;

kde môže byť prítomná namiesto purínovej štruktúry uvedenej na obrázku I tiež štruktúra 3-deazapurínu, 7-deazapurínu, alebo 7-deaza-8-azapurínu.

2. Zlúčenina definovaná vzorcom I, ako je nárokované v' patentovom nároku 1, v ktorom

G je rezíduum definované vzorcom II

-(CR^jn -A-(CR¹R²)m -(CR'R³), -(CR¹R²)q -R⁴ II

A je priama väzba, -C(O)NR⁵-,-NR⁵C(O)-,-C(O)-, -NR⁵ ,-0-,-S-,

-S(0)-, -S(0)₂-, (C₂-C₄) -alkyndiyl, (C2-C₄)-alkéndiyl, (C₅-Ci₄) arylén, kde v arylénovom rezíduu môžu byť jeden, dva, tri, štyri alebo päť kruhových uhlíkových atómov nahradené heteroatómami vybranými zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru, alebo divalentné rezíduum 3-členného alebo 7-čl.enného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva kruhové heteroatómy zo skupiny obsahujúcej dusík, síru a kyslík, a ktoré môžu byť monosubstituované alebo disubstituované rezíduami zo skupiny obsahujúcej =0,=SaR³ ;

B je (C1-C12) -alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl (CjC₈)-alkyl-, (Cj-Cu)-aryl, (C₅-Ci₄)-aryl-( Ci-C₈)-alkyl, (C5-C14) heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl- ( Ci-C₈) -alkyl, fluór, chlór, bróm, hydroxy, (Ci-Có) -alkoxy, alkylkarbonyl-, alkylkarbonyl-, alkanoylamino, kyano, trifluorometyl, nitro, hydroxykarbonyl,·

I (Ci-Có) -alkoxy- (Ci-Cô) -alkyl, (Ci-Cô) (C5-C14)-arylkarbonyl-, (C5-C14) -aryl- ( Ci-C₈) (Ci-Ce) -alkylaminokarbonyl-, (Ci-Cô) -alkylsulfonylamino-, arylsulfonylamino-, (Ci-Cô) alkylamino-, di- ( (C]-Cô) -alkyl) amino-, (Ci-Ce) -alkylsulfonyl-, (C5-C14) -arylsulfonyl-, (C5-C14) -aryl- (CiC₈) alkylsulfonyl-, (C5-C14) -aryl alebo (C5-C14)-heteroaryl, kde všetky rezíduá B sú nezávislé každé na sebe a môžu byť identické alebo odlišné;;

X je vodík, NH₂ , -NH-C(O)-R⁵ alebo OH;

Y je vodík;

' » · · ’

Z je N;

R¹ a R² sú nezávisle na sebe vodík, fluór, chlór, kyano, nitro, (C1-C10)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl-( Ci-C₈) alkyl-, (C5-C14) aryl, (C5-C14)-aryl-( Ci-C₈)-alkyl-, (C5-C14)heteroaryl-, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C₈) alkyl-, R⁶-O-R⁷, R⁶S(O)2NHR⁷ , R⁶OC(O)NHR⁷, alebo R^N-R⁷, kde všetky rezíduá R¹ a R² j sú nezávislé na sebe a môžu byť identické alebo odlišné;

R³ je vodík, fluór, chlór, kyano, nitro, (Ct-Cis) -alkyl, (C3-C14)cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl- ( Ci-C₈) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5C14) -aryl- (Ci-C₈) -alkyl, (C5-C14) -heteroaryl, (C5-C14) heteroaryl(Ci-C₈)-alkyl-, R⁶-O-R⁷, R⁶R⁶N-R⁷, R⁶C(O)-O-R⁷, R^ÓC(O)R⁷, R⁶OC(O) R⁷, R⁶N(R⁶)C(O)OR⁷, R⁶S(O)pN(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶C(O)N(R⁵) R⁷,

R⁶N(R⁶)C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶)S(O)pN(R⁵)R⁷, R⁶S(O)PR⁷, R⁶SC(O)N(R⁵)R⁷,

R⁶N(R⁶‘)C(O)R⁷ alebo R⁶N(R⁶ )S(O)p R⁷, kde alkyl môže byť mononasýtený alebo polynasýtený, a kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl môžu byť monosubstituované alebo polysubstituované pomocou R⁶, fluóru, chlóru, brómu, kyano, frif luórmetylu, R⁶R⁶NR⁷, nitro, ľ

R⁶OC(O)R⁷, R⁶C(O)R⁷, R^ťR⁶' )C(O) R⁷, R⁶N(R⁶')S(O)_pR⁷, alebo R⁶-O-Ŕ⁷, a kde všetky rezíduá R³ sú nezávislé na sebe a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁴ je -C (O) R⁸, alebo-P (O) R^aR⁹;

R⁵ je vodík, (C1-C10) -alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-( Ci-C₈)-alkyl, alebo (C5-C14)-aryl-( Ci-C₈) -alkyl, kde všetky rezíduá R⁵ sú nezávislé na sebe a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁶ a R⁶ sú vodík, (C1-C12)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-( Ci-C₈)-alkyl, (C5-C14)-aryl, (C5-C14) -aryl- ( Ci-C₈) alkyl, (C5-C14) -heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl- ( Ci-C₈) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované jedenkrát, dvakrát, alebo trikrát identickými alebo odlišnými substituentmi zo skupiny obsahujúcej fluór, chlór, bróm, kyano, trifluorometyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Ci-Cô) alkyl-, (Ci-Cô)-alkoxy-, (Ci-Cô) -alkoxy- (Ci-C₈) -alkyl-, (C5-C14)arylkarbonyl-, (C5-C14)-aryl-( Ci-Cô) -alkylkarbonyl-, (Ci-Cô)alkylamino-, (C5-C14) -arylsulfonylamino-, (Ci-Cô)alkylsulfonylamino, (Ci-Cé) -alkylamino, di- (( Ci-Ce) -alkyl) amino, (Ci-Có) -alkylsulfonyl, (C5-C14)-aryl-, a (C5-C14) heteroaryl-, a kde všetky rezíduá R⁶ a R⁶ sú nezávislé na sebe a môžu byť identické alebo odlišné;

R je (C1-C4) -alkándiyl alebo priama väzba, kde všetky rezíduá R a R⁶ nezávislé na sebe a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁸ aR⁸ sú hydroxy, (Ci-C₈)-alkoxy, (C5-C14)-aryl-( Ci-C₈) alkoxy-, (Ci-C₈)-alkylkarbonyloxy-( C1-C4)-alkoxy- alebo NR⁶R⁶ , kde všetky rezídua R⁸ a R⁸ sú nezávislé na sebe a môžu byť identické alebo odlišné;

n je nula, jedna, dva, tri, štyri alebo päť;

m je nula, jedna, dva, tri, štyri alebo päť;

i je nula alebo jedna;

q je nula, jedna alebo dva;

r je nula, jedna alebo dva;

s je nula, jedna, dva alebo tri;

t je nula, jedna, dva, tri, štyri, päť, šesť,' sedem alebo osem;

p je nula, jedna alebo dva, kde všetky čísla p sú nezávislé na sebe a môžu byť identické alebo odlišné;

vo všetkých svojich stereoizomérických formách a zmesiach vo všetkých pomeroch a svojich fyziologicky 'tolerôVatelných soliach a ich proliekoch.

3. Zlúčenina definovaná vzorcom I, ako je nárokované v patentových nárokoch 1 a/alebo 2, v ktorom vzorci

G je rezíduum definované vzorcom II

-(CR^ -A-ÍCR’R²)™ -(CR’R³); -(CR¹R²)_q -R⁴ Π

A je priama väzba, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-> -C(O)-,-NR⁵ -, alebo (C5-C14)arylén, kde v arylénovom rezíduu môžu byť jeden alebo dva kruhové uhlíkové atómy nahradené heteroatómami zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru;

B je (Ci-Cô) -alkyl, chlór, hydroxy, kyano, trifluorometyl, (Ci-Cô)alkoxy, (Cj-Có) -alkylkarbonyl-, (Ci-Cô) -alkanoylamino, (Ci-Ce) alkylamino-, alebo di- ( (Ci-Ce) -alkyl) amino-, kde všetky rezíduá B sú nezávislé každé na sebe a môžu byť identické alebo rôzne;

X je vodík; ^f

Y j e vodík;

Z je N;

R¹ a R² sú vodík, (C1-C4) -alkyl, R⁶S(O)₂NHR⁷ alebo R⁶OC(O)NHR⁷, kde všetky rezíduá R¹ a R² sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R³ je vodík, (C1-C12)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-( Ci-Cô) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5-C14) -aryl- (Ci-Có) alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14) heteroaryl(Ci-C«)-alkyl-, R⁶R⁶N-R⁷, R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷, alebo R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, kde

I , .

alkyl môže byť mononenasýtený alebo polynenasýtený, a kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl môžu byť monosubstituované alebo polysubstituované pomocou R^e, fluóru, chlóru, frifluórmetylu, R⁶C(O)R⁷, alebo R⁶-O-R⁷;

R⁴ je -C (O) R⁸;

R⁵ je vodík alebo (C1-C4)-alkyl, kde všetky rezídua R⁵ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁶ a R⁶ sú vodík, (C1-C12) -alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-( Ci-Ce) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5-C14) -aryl- ( Ci-Cs)alkyl, (C5-C14) -heteroaryl alebo (C5-C14) -heteroaryl- ( Ci-Cs) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované jednou, dvakrát, alebo trikrát identickými alebo odlišnými substituentmi zo skupiny obsahujúcej fluór, chlór, bróm, kyano, trifluorometyl, (Ci-Cô) alkyl-, (Ci-Cô) -alkoxy-, (CjCó) -alkoxy-, (Ci-Cô) -alkylamino-,di- ( (Ci-Cô) -alkyl) amino, (C5-C14) aryl-, a (C5-C14) heteroaryl-, a kde všetky rezíduá R⁶ a R⁶ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

> · I

R⁷ je (C1-C2)-alkándiyl alebo priama väzba, kde všetky rezíduá R⁷ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

o

R je hydroxy, alebo (Ci-Cô)-alkoxy;

n je nula, jedna, dva, tri, štyri alebo päť;

m je nula, alebo jedna;

i je nula, alebo jedna;

q je nula, alebo jedna;

r je nula, alebo jedna;

s je nula, jedna, alebo dva ;

t je nula, jedna, dva, tri, alebo štyri;

vo všetkých ich stereoizomérických formách a zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky tolerovatelných soliach a ich proliekoch

4. Zlúčenina definovaná vzorcom I, ako je nárokované v patentových nárokoch 1 až 3, v ktorom vzorci

G je rezíduum definované vzorcom II

-(CR^ -A-(CR^lR²)m -(CR’R³); -(CR^!R²)_q -R⁴ II

A je priama väzba;

B je (Ci-Có) -alkyl, hydroxy, kde všetky rezíduá B sú nezávislé každé na sebe a môžu byť identické alebo rôzne;

X je vodík;

Y je vodík; ,

Zje N;

R¹ a R² sú vodík, (C1-C4)-alkyl, R⁶S(O)₂NHR⁷ alebo R⁶OC (0) NHR⁷, kde všetky rezíduá R²a R² sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R³ je vodík, (C1-C12)-alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14) 75 cykloalkyl-( Ci-Cô)-alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5-C14) -aryl- (Ci-Cô) alkyl, (C5-C14) -heteroaryl, (C5-C14) heteroaryl- (Ci-Cô) -alkyl-, R⁶R⁶'N-R⁷, R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, alebo R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, kde alkyl môže byť mononenasýtený alebo polynenasýtený, a kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl môžu byť monosubstituované alebo polysubstituované pomocou R⁶, fluóru, chlóru, frifluórmetylu, R⁶C(O)R⁷, alebo R⁶-O-R⁷;

R⁴ je -C(O)R^S;

R⁵ je vodík alebo (C1-C4)-alkyl;

R⁶ a R⁶ sú vodík, (C]-Ci2) -alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-( Ci-C₈) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5-C14) -aryl- ( Ci-C₈)alkyl, (C5-C14)-heteroaryl alebo (C5-C14) -heteroaryl- ( Ci-C₈) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované jednou, dvakrát, alebo trikrát identickými alebo odlišnými substituentmi zo skupiny obsahujúcej fluór, chlór, bróm, kyano, trifluorometyl, (Ci-Cô) alkyl-, (Ci-Cô) -alkoxy-, (CiCô) -alkoxy-, (Ci-Ce) -alkylamino-, di- ( (Ci-Cô) -alkyl) amino, (C5-C14) aryl-, a (C5-C14)heteroaryl-, a kde všetky rezíduá R⁶ a R⁶ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R je priama väzba;

ŕ

R⁸ je hydroxy, alebo (Ci-Ce)-alkoxy;

n je nula, jedna, alebo; m je nula, alebo j edna; i je nula, alebo j edna; q je nula, alebo j edna; r je nula, jedna alebo dva; s je nula;

Ί6 t je nula, jedna, dva, tri, alebo štyri;

vo všetkých svojich stereoizomérických formách a zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky tolerovatelných soliach a ich proliekoch. ¹

5. Zlúčenina definovaná vzorcom I, ako je nárokované v patentových nárokoch 1 až 4, v ktorom vzorci

G je rezíduum definované vzorcom II

-(CRA^ -A^CR^²^ -(CR¹R³)₁ -(CR^²), -R⁴ Π

A je priama väzba;

X je vodík;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ a R² sú vodík, (C1-C2)-alkyl, kde všetky rezíduá R²a R² sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R³ je R⁶R⁶N-R⁷, R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, alebo R⁶C(O)N(R⁵)R⁷;

R⁴ je -C (O)R⁸;

R⁵ je vodík alebo (C1-C4)-alkyl, kde všetky rezídua R⁵ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁶ a R⁶ sú vodík, (C1-C12) -alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14)77 cykloalkyl-( Ci-C«)-alkyl, (C5-C14)-aryl, (C5-C44) -aryl- ( Ci-Cg)alkyl, (C5-C14) -heteroaryl alebo (C5-C14) -heteroaryl- ( Ci-Cg) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované jednou, dvakrát, alebo trikrát identickými alebo odlišnými substituentmi zo skupiny obsahujúcej fluór, chlór, ¹ bróm’, kyano, trifluorometyl, (Ci-Cô) alkyl-, (Ci-Ce) -alkoxy-, (CiCô) -alkoxy-, (Ci-Cô) -alkylamino-, di- ( (Ci-C₆) -alkyl) amino, (C5-C14) aryl-, a (C5-C14)heteroaryl-, a kde všetky rezíduá R⁶ a R⁶ sú na sebe nezávislé a môžu byť identické alebo odlišné;

R⁷ je priama väzba;

R⁸ je hydroxy, alebo (C1-C4)-alkoxy;

n je nula, jedna, alebo dva; m je nula, alebo jedna; i je nula, alebo jedna; q je nula, alebo j edna; r je nula; s je nula; t je nula;

vo všetkých svojich stereoizomérických formách a zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky tolerovatelných soliach a ich proliekoch. . ,

6, Zlúčenina definovaná vzorcom I, ako je nárokované v jednom alebo viacej z patentových nárokov 1 až 5, v ktorom vzorci

G je rezíduum definované vzorcom II

-(CR'R²)n -A-(CR’R²)m -(CRÍR³), -(CR^lR²)q -R⁴

Π

A je priama väzba;

X je vodík;

Y je vodík;

Zje N;

R¹ a R² sú vodík;

R³ je R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷, alebo R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷;

R⁴ je -C (O) R⁸;

R⁵ je vodík;

R⁶ a R⁶ je (C1-C12)-alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl-( Ci-Cg) -alkyl, (C5-C14)-aryl, (C5-C14) -aryl- ( Ci-C₈)-alkyl, (C5-C14) heteroaryl alebo (C5-C14) -heteroaryl- ( Ci-C₈) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl môžu byť substituované jednou, dvakrát, alebo trikrát identickými alebo odlišnými substituentmi zo skupiny obsahujúcej fluór, chlór, bróm, kyano, trifluorometyl, (Cj-Cô) alkyl-, (Ci-Cô) -alkoxy-, (Ci-Cô)alkoxy-, (Ci-Cô) -alkylamino-, di- ( (Ci-Có) -alkyl) amino, (C5-C14) aryl-, a (C5-C14) heteroaryl-;

R⁷ je priama väzba;

R⁸ je hydroxy, alebo (C1-C4) -alkoxy;

n je nula;

m je nula;

i je nula;

q je nula; r je nula; s je nula; t je nula;

vo všetkých svojich stereoizomérických formách a zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky tolerovatelných soliach a ich proliekoch;

7. Postup prípravy zlúčeniny, ako je nárokované v jednom alebo viacej patentových nároku 1 až

6, ktorý spôsob zahrnuje reakciu zlúčeniny definovanej vzorcom VI so zlúčeninou definovanou vzorcom Vila alebo s zlúčeninou definovanou vzorcem Vllb

Vi kde L¹ je odstupujúca skupina, a B,

G,

X, Y, r, s a t sú definované rovnako, ako v patentových nárokoch 1 až 6, ale kde funkčné skupiny môžu byť tiež prítomné vo forme prekurzorových skupín alebo v chránenej forme.

8. Farmaceutický preparát obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu definovanú vzorcom I, ako je nárokované v jednom alebo viacej patentových nárokoch 1 až 6, a/alebo jej fyziologicky tolerovatelné soli a/alebo prolieky, a farmaceutický prijateľný nosič. > ,

9. Zlúčenina definovaná vzorcom I, ako je nárokované v jednom alebo viacej patentových nárokoch 1 až 6, a/alebo jej fyziologicky tolerovatelné soli a/alebo prolieky pre použitie ako antagonistu receptora pre vitronectín.

10. Zlúčenina definovaná vzorcom I, ako je nárokované v jednom alebo viacej patentových nárokoch 1 až 6, a/alebo jej fyziologicky tolerovatelné soli a/alebo prolieky pre použitie ako inhibítora kostnej resorpcie, pre liečbu alebo profylaxiu osteoporózy, ako inhibítora nádorového rastu alebo rastu nádorových metastáz, ako protizápalová látka,, alebo pre liečbu či profylaxiu kardiovaskulárnych ochorení, restenóz, artériosklerózy, nefropatií, retinopatií, psoriázy alebo reumatoidnej artritídy.