BG106257A - Нафтиридинови производни, методи за получаването им, използването им и фармацевтични състави, коитоги съдържат - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която В, G, X, Y, Z, r, s и t имат значенията, посочени в описанието, до техните физиологично приемливи соли и до техни пролекарства. Съединенията са фармакологично активни и са антагонисти на витронектинови рецептори и инхибират клетъчната адхезия. Подходящи са за лечение и профилактика на заболявания, причинени от взаимодействието между витронектиновите рецептори и техните лиганди при процесите на вътрешно взаимодействие на ниво клетка-клеткаи клетка-матрица. Съединенията могат да се прилагат, по-специално за инхибиране на костната резорбция от остеокластите и по този начин - за лечение или предотвратяване на остеопороза, за инхибиране на нежелана ангиогенеза или пролиферация на клетки от васкуларната гладка мускулатура. Изобретението се отнася и до методи за получаване на посочените съединения, до използването им, по-специално като активни съставки във фармацевтични продукти, и до фармацевтични състави, които ги съдържат.

Description

Настоящето изобретение се отнася до съединения с формула

I,

в която В, G, X, Υ, Z, г, s и t имат значенията, посочени по-долу, до техните физиологично приемливи соли и до техни пролекарства. Съединенията с формула I са ценни фармакологично активни съединения. Те са антагонисти на витронектинови рецептори и инхибитори на клетъчната адхезия и са подходящи за терапия и профилактика на заболявания, на базата на вътрешно взаимодействие между витронектиновите рецептори и техни лиганди при процесите на вътрешно взаимодействие от вида клетка-клетка или клетка-матрица, или на заболявания, които могат да бъдат предотвратени, подобрени или излекувани чрез въздействие върху тези взаимодействия. Така напр. те могат да се приложат за инхибиране на костната резорбция от остеокластите и по този

01-293-02/ПБ

начин за лечение или предотвретя&ени »а«®отедп0р^за, за инхибиране на нежелана ангиогенеза или пролиферация на клетки от васкуларната гладка мускулатора. Изобретението се отнася също да методи за получаване на съединенията с формула I, до използването им, по-специално като активни ингредиенти във фармацевтични продукти и до фармацевтични състави, които ги съдържат.

Предшествуващо състояние на техниката

Човешките кости са подложени на постоянен динамичен процес на обновяване, състоящ се от резорбция на костта и формиране на кост. Тези процеси се контролират от тип клетки, специализиране за тази цел. Костната резорбция се основава на разграждане на костната матрица от остеокласти. Повечето от костните заболявания се базират на нарушено равновесие между процесите на формирането на костна тъкан и разграждането на костна тъкан. Остеопорозата е заболяване, характеризиращо се с понижаване на костната маса и повишаване на крехкостта на костта с повишаване на риска от счупване. В резултат на това се получава дефицит във формирането на нова кост, в сравнение с костната резорбция, при протичащия процес на ремоделиране. Обичайното лечение на остеопорозата включва напр. приложение на бисфосфонати, естрогени, естроген/прогестерон (хормонална изместваща терапия или HRT), естроген агонисти/антагонисти (селективни модулатори на естрогенови рецептори или SERMs), калцитонин, аналози на витамин D, паратироиден хормон, средства, усилващи секрецията на растежни хормони, или натриев флуорид (Jardine et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 31, (1996), 211).

Активираните остеокласти са многоядрени клетки с диаметър до 400 pm, които резорбират костната матрица. Активираните

01-293-02/ПБ остеокласти се прикрепват към’Повърхността надкостната матрица и секретират протеолитични ензими и киселини в тъй-наречената “зона на прилепване”, областта между тяхната клетъчна мембрана и костната матрица. Киселинната среда и протеазите причиняват разграждане на костта. Съединенията с формула I инхибират костната резорбция, причинявана от остеокластите.

Изследванията са показали, че присъединяването на остеокласти към костите се контролира от интегринови рецептори върху клетъчната повърхност на остеокластите. Интегрините са суперфамилия от рецептори, които включват между другото фибриногеновите рецептори ацьрз на кръвните тромбоцити и витронектиновият рецептор α_νβ3· Витронектиновият рецептор α_νβ3 е мембранен гликопротеин, който се експресира върху клетъчната повърхност на някои клетки, като напр. ендотелиални клетки, клетки на васкуларната гладка мускулатура, остеокласти и туморни клетки. Витронектиновият рецептор α_νβ3, който е експресиран върху остеокластната мембрана, контролира процесът на присъединяване към костите и на костната резорбция и по този начин участва за остеопорозата. Рецепторът α_νβ3 в този случай се свързва с протеини на костната матрица, като остеопонтин, костен сиалопротеин и тромбоспонтин, които съдържат трипептидната последователност Arg-Gly-Asp (или RGD).

Известно е от публикация на Horton и сътрудници, че RGDпептиди и антивитронектин рецепторно антитяло (23С6), инхибират разграждането на зъбите от остеокласти и миграцията на остеокласти (Horton et al., Exp. Cell. Res. 195 (1991) 368). B J.Cell Biol. Ill (1990) стр. 1713 Sato et al., описват, че RGD-пептид от змийски веном е мощен инхибитор на костната резорбция в тъканна култура и е инхибитор на адхезията на остеокласта към костта. Освен това, Fisher et al., (Endocrinology 132 (1993) 1411) и

01-293-02/ПБ

Yamamoto et al. (Endocrinology*! 39 (1998)*!411)*успяват да покажат, че при плъхове ехистатинът също инхибира резорбцията на костта in vivo.

Освен това е установено, че витронектин α_νβ3, върху човешки клетки от васкуларната гладка мускулатура от аорта стимулира миграцията на тези клатки в неоинтима, което води накрая до атеросклероза и рестеноза след ангиопластиа (Brown et al., Cardiovaskular Res. 28 (1994) 1815). Yue et al. (Pharmacology Reviews and Communications 10 (1998) 9) показват инхибиране на формирането на неоинтим при използване на α_νβ3 антагонист.

Brooks et al., (Cell 79 (1994) 1157) показват, че антитела срещу α_νβ3 или а_урз антагонисти могат да предизвикат деформация на тумори, чрез индуциране на апоптоза на кръвни клетки при ангиогенеза. Витронектиновият рецептор α_νββ взема участие също при развитието на различни други видове рак и се свръхекспресира при злокачествени меланомни клетки (Engleman et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 31, (1996), 191). Меланомната инвазивност съответства на нейната свръхекспресия (Stracke et al., Encyclopedia of Cancer, Volume III, 1855, Academic Press, 1997; Hillis et al., Clinical Science 91 (1996), 639). Carron et al., Cancer Res., 58 (1998), 1930, описват инхибиране на туморния растеж и инхибиране на хиперкалцемия при злокачествени образувания, като се използва α_νβ3 антагонист.

Friedlander et al. (Science 270 (1995) 1500) описва анти-а_уРз антитела или α_νβ3 антагонисти, които инхибират bFGF-индуцирани ангиогенезни процеси в око на плъх, което свойство може да се използва терапевтично за лечение на ретинопатия и за лечение на псориазис. Storgard et al., J. Clin. Invest. 103 (1999) 47) описват използването на α_νβ3 антагонисти за лечение на артрит.

01-293-02/ПБ

··· ·· · · ·

Чрез влияние върху витронектиновйй^ецеТГгорЪли на взаимодействията, в които той участва се дава възможност за влияние върху различни болестни състояния, за терапията и профилактиката на които е необходим подходящ фармацевтичноактивен компонент.

В патентни описания ЕР-А-528586 и ЕР-А-528587 са описани аминоалкил-заместени или хетероциклил-заместени фенилаланинови производни, а в WO-A-95/32710 са описани арилови производни, като инхибитори на костната резорбция от остеокласти. В WO-A-95/28426 са описани RGD пептиди, като инхибитори на костната резорбция, ангиогенеза и рестеноза. В международна патентна заявка РСТ/ЕР 98/08051 са описани карбамин-естерни производни, а в международна патентна заявка РСТ/ЕР 99/00242 са описани сулфонамиди, които са антагонисти на витронектинови рецептори. Други антагонисти на витронектинови рецептори са описани в WO-A-98/08840 и WO-A-98/18461. В ЕР-А-853084 са описани заместени пуринови производни, като инхибитори на костната резорбция. Други изследвания показват, че съединенията с формула I са по-специално силни инхибитори на витронектиновия рецептор и на костната резорбция от остеокласти.

Техническа същност на изобретението Настоящето изобретение се отнася до съединения с формула I

X

01-293-02/ПБ в която

	* · · • · · · • ·	·· · • · · · • · ·
• · · · · ·		• · ··

G е остатък с формула II

-(CR^IR²)n-A-(CR¹R²)m-(CR¹R³)i-(CR¹R²)q-R⁴ II

А е директна връзка, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -С(О)-, NR⁵-, -Ο-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, (С₂-С₄)-алкиндиил, (С₂-С₄)-алкендиил, (С5-С1₄)-арилен, като в ариленовия остатък един, два, три, четири или пет въглеродни атома от пръстена могат да бъдат заменени с хетероатоми, избрани от групата на азот, кислород и сяра, или дивалентен остатък от 3- до 7-членен наситен или ненаситен пръстен, който може да съдържа един или два хетероатома, избрани от групата на азот, сяра и кислород, който може да бъде моно- или дизаместен с остатък, избран от групата =0, =S и R ,

В е (С]-С1₈)-алкил, (С₃-С1₄)-циклоалкил, (Сз-С1₄)-циклоалкил-(С1-С₈)-алкил, (С₅-С1₄)-арил, (С₅-С1₄)-арил-(С1-С₈)-алкил, (С₅-С1₄)-хетероарил, (С₅-С1₄)-хетероарил-(С1-С₈)-алкил, флуор, хлор, бром, хидрокси, циано, трифлуорометил, нитро, хидроксикарбонил, (С1-С₆)-алкокси, (С1-Сб)-алкокси-(С1-С₆)-алкил, (С!-С₆)алкоксикарбонил, (С]-Сб)-алкилкарбонил, (С₅-С1₄)-арилкарбонил, (СгСб)-алкиламинокарбонил, (С]-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-алкокси, (С₅-С]₄)-арил-(С1-С₈)-алкилкарбонил, (С1-Сб)-алканоиламино, (С1-Сб)-алкилсулфониламино, (С5-С1₄)-арилсулфониламино, (С1-Сб)-алкиламино, ди-((С]-Сб)-алкил)амино, (С1-Сб)-алкилсулфонил, аминосулфонил, (С5-С1₄)-арилсулфонил, (С₅-С1₄)-арил-(С1С₈)-алкилсулфонил, (С5-С1₄)-арил или (С₅-С1₄)-хетероарил, при което всички остатъци В са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

X е водород, NR⁶R⁶’, флуор, хлор, бром, OR⁶, SR⁶, хидрокси(С]-Сб)-алкил-^Н-, (хидрокси-(С]-С₆)-алкил)₂К-, амино-(С1-Сб)-

01-293-02/ПБ

алкил-ΝΗ-, (амино-(С]-Сб)-алкил)*₂К[-, хидр0кси-ХС1-С₆)-алкил-0-, хидрокси-(С]-С₆)-алкил-8-, или -NH-C(O)-R⁶,

Y е R⁶, флуор, хлор, бром, циано, NR⁶R⁶ , OR⁶, SR⁶ или хидрокси-(С ι-Сб)-алкил-КН-,

Z е N или СН, | R¹ и R² са водород, флуор, хлор, циано, нитро, (Cj-Cio)алкил, (Сз-С14)-циклоалкил, (Сз-С14)-циклоалкил-(С1-Сз)-алкил, (С5-С14)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-С8)-алкил, (С5-С14)-хетероарил, (С5-С14)-хетероарил-(С1-С8)-алкил, R⁶-O-R⁷, R⁶-S(O)P-R⁷, ф R⁶S(O)₂NHR⁷, R⁶OC(O)NHR⁷, или R⁶R⁶N-R⁷, като всички остатъци R¹ и R² са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R³ е водород, флуор, хлор, циано, нитро, (С1-С18)-алкил, (С3С14)-циклоалкил, (Сз-С14)-циклоалкил-(С1-С8)-алкил, (С5-С]4)арил, (С5-С14)-арил-(С1-С8)-алкил, (С5-С14)-хетероарил, (С5-С14)-хетероарил-(С1-С8)-алкил, R⁶-O-R⁷, R⁶R⁶ N-R⁷, R⁶C(O)-O-R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶OC(O)R⁷, R⁶N(R⁶’)C(O)OR⁷, R⁶S(O)PN(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶’)C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶’)S(O)pN(R⁵)R⁷, j R⁶S(O)PR⁷, R⁶SC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶’)C(O)R⁷ или R⁶N(R⁶’)S(O)_pR⁷,

I

I O където алкилът може да бъде моно- или полиненаситен и алкилът, ι j циклоалкилът, арилът и хетероарилът могат да бъдат моно- или | полизаместени с R⁶, флуор, хлор, бром, циано, трифлуорметил, j R⁶R⁶’N-R⁷, нитро, R⁶OC(O)R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R⁶’)C(O)R⁷,

I R⁶N(R⁶’)S(O)_PR⁷, или R⁶-O-R⁷, като всички остатъци R³ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁴ е -C(O)R⁸, -C(S)R⁸, -S(O)_PR⁸, -P(O)R⁸R⁸’, или е остатък от

4-членен до 8-членен наситен или ненаситен хетероцикъл, който съдържа 1, 2, 3 или 4 хетероатома от групата, съдържаща азот, кислород и сяра,

01-293-02/ПБ • · <f · · · · · ft · ·-·©·- · · · · · ··· • •ft ft ft··· • ••ft ft ft··· ·

R⁵ е водород, (С]-Сю)-алкил,“(Сз-С14)-йикЛЬай!Л1Л, (C3-C14)циклоалкил-(С1-С8)-алкил, (С5-С14)-арил, (С5-С]4)-арил-(С1-С8)~ алкил, като всички остатъци R⁵ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁶ и R⁶ са водород, (С1-С1₈)-алкил, (С₃-С1₄)-циклоалкил, (Сз-С14)-циклоалкил-(С]-С8)-алкил, (С5-С14)-арил, (С5-С14)-арил(С1-С₈)-алкил, (С₅-С14)-хетероарил или (С₅-С1₄)-хетероарил-(С1С8)-алкил, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът са заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители, избрани от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорметил, нитро, хидроксикарбонил, (С1-Сб)-алкил, (СгСб)-алкокси, (С1-С₆)-алкокси-(С1-С₆)-алкил, (С1-С₆)-алкоксикарбонил, (Ci-C₆)алкилкарбонил, (С1-Сб)-алкиламинокарбонил, (СгСб)-алкокси(С1-С₆)-алкокси, (С₅-С14)-арилкарбонил, (С5-С14)-арил-(С1-С₈)алкилкарбонил, (СгСб)-алканоиламино, (С5-С14)-арилсулфониламино, (С1-Сб)-алкилсулфониламино, (СгСб)-алкиламино, ди(С1-С₆)-алкил)амино, (СгСб)-алкилсулфонил, (С1-С₆)-алкиламиносулфонил, (С₅-С14)-ариламиносулфонил-, (С₅-С1₄)-арил-(С1-С8)алкиламиносулфонил, (Сб-С^-арилсулфонил, (С₅-С1₄)-арил(С1-С₈)-алкилсулфонил, (С₅-С14)-арил и (С₅-С14)-хетероарил, като остатъците R⁶ и R⁶ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁷ е (С1-С4)-алкандиил или директна връзка, като всички остатъци R⁷ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁸ и R⁸’ са хидрокси, (С1-С8)-алкокси, (С5-С14)-арил-(С1-С8)алкокси, (С5-С14)-арилокси, (С1-С8)-алкилкарбонилокси-(С1-С4)алкокси, (С5-С14)-арил-(С1-С8)-алкилкарбонилокси-(С1-С8)алкокси, NR⁶R⁶’, (ди-((С1-С8)-алкил)амино)карбонилметилокси, (ди-((С5-С14)-арил-(С1-С8)-алкил)амино)карбонилметилокси, 'TO- -:

01-293-02/ПБ

(С₅-С14)ариламино, остатък от аминокиселийа, ^((¹С’1-Сб)-алкил)пиперидин-4-илокси, 2-метилсулфонилетокси, 1,3-тиазол-2-илметокси, 3-пиридилметокси-, 2-(ди-((С1-С4)алкил)амино)етокси или остатъка Q' (СНз)зМ⁺-СН2-СН₂-О-, в който Q' е физиологично

Q О’ приемлив анион, като всички остатъци R и R са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни, η е нула, едно, две, три, четири или пет, m е нула, едно, две, три, четири или пет, i е нула или едно, q е нула, едно или две, г е нула, едно или две, s е нула, едно, две или три, t е нула, едно, две, три, четири, пет, шест, седем или осем, р е нула, едно или две, като всички числа р са независими едно от друго и могат да бъдат еднакви или различни, във всички техни стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения, и техните физиологично приемливи соли и техни пролекарства, като вместо пуриновата структура, показана на формула I, може да бъде налична също 3-деазапуринова структура, 7-деазапуринова структура или 7-деаза-8-азапуринова структура.

Всички остатъци и номера (или индекси), които могат да са налични няколко пъти в съединението с формула I, като напр. остатъците В, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁶’, R⁷, или номерата р, както и други остатъци и бройките в които те са налични, имат независимо един от друг значенията, посочени по-горе. Те могат да бъдат еднакви или различни. По същия начин, хетероатомите в хетероциклените пръстени или заместителите в остатъците, които могат да присъстват няколкократно могат във всеки един от случаите да

01-293-02/ПБ ♦··· · ·· ·· · ^β _ · ί Π· · ··· · · ·«· • * ν· · 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 99 * * * *· бъдат независими един от друг и имат посочените значения и те могат да бъдат еднакви или различни.

Алкиловите остатъци могат да бъдат с права или разклонена въглеродна верига и могат да бъдат наситени или мононенаситени или полиненаситени. Това се отнася и за случаите, когато те имат заместители или са налични като заместители в други остатъци, напр. в алкокси-остатък, алкоксикарбонилен остатък или арилалкилов остатък. Заместените алкилови остатъци могат да бъдат заместени във всяка подходяща позиция. Примери за алкилови радикали, съдържащи от 1 до 18 въглеродни атома са метил,етил, пропил, бутил, пентил, хексил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тетрадецил, хектадецил и октадецил, n-изомерите на всички тези остатъци, изопропил, изобутил, изопентил, неопентил, изохексил, изодецил, 3-метилфенил, 2,3,4-триметилхексил, сек.бутил, трет. бутил или трет. пентил. Предпочитана група от алкилови остатъци е групата на метил, етил, η-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, сек. бутил и трет. бутил.

Ненаситените алкилови остатъци могат да съдържат една или повече, напр. една, две или три двойни връзки и/или тройни връзки. Разбира се, един ненаситен алкилов радикал трябва да има най-малко два въглеродни атома. Примери за ненаситени алкилови остатъци са алкенилови остатъци, като винил, 1-пропенил, алил, бутенил или З-метил-2-бутенил, или алкинилови остатъци, като етинил, 1-пропинил или пропаргил. Алкиловите остатъци могат също да бъдат ненаситени, когато са заместени. За предпочитане един ненаситен алкилов остатък е моно-ненаситен и съдържа една двойна или тройна връзка.

Горепосочените определения се отнасят до алкилови съединения, съответно до дивалентни остатъци, като алкандиил остатъци, алкендиилови остатъци, алкиндиилови остатъци, алкиленови

01-293-02/ПБ

остатъци, алкениленови остатъци, алкиниленови остатъци. Така, алкандииловите остатъци, алкендииловите остатъци и алкиндииловите остатъци могат също да бъдат с права или разклонена въглеродна верига. Връзките, чрез които дивалентните остатъци се свързват със съседните им групи могат да бъда разположени във всяка желана позиция. Примери за алкандиилови остатъци са метилен (-СН2-), метил-метилен (1,1-етандиил) (-С(СНз)Н-), диметил-метилен (2,2-пропандиил) (-С(СНз)2-), 1,2-етилен (-СН2-СН2-), 1,3-пропилен (-СН2-СН2-СН2-), или 1,4-бутилен (-СН2-СН2-СН2-СН2-). Примери за алкениленови остатъци са винилен или пропенилен, примери за алкиниленови остатъци са етинилен или пропинилен.

Циклоалкиловите остатъци могат да бъдат моноциклени, бициклени или трициклени, т.е., те могат да бъдат моноциклоалкилови остатъци, бициклоалкилови остатъци или трициклоалкилови остатъци, при условие, че имат подходящ брой въглеродни атоми и прекурсорните им съединения са стабилни. Бициклените или трициклените циклоалкилови съединения трябва да имат най-малко 4 въглеродни атома. За предпочитане бициклените или трициклените циклоалкилови съединения имат най-малко 5 въглеродни атома и още по-добре най-малко 6 въглеродни атома, до максимален брой въглеродни атоми както е посочено по-горе в съответните дефиниции. Така напр. (Сз-С1₄)-циклоалкил съдържа, без да се ограничава до тях напр. (Сз-С1₄)-моноциклоалкил, (Сб-С1₄)-бициклоалкил и (С₆-С1₄)-трициклоалкил и (С3-С12)циклоалкил съдържа, без да се ограничава до тях напр. (С3-С12)моноциклоалкил, (Сб-С12)-бициклоалкил и (С6-С12)трициклоалкилови остатъци

Моноциклоалкиловите остатъци са напр. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, циклооктил,

01-293-02/ПБ

циклононил, циклодецил, циклоундецил/циклододецил или циклотетрадецил, които могат също да бъдат заместени, напр. с (С1-С4)-алкил. Примери за заместени циклоалкилови остатъци, които могат да бъдат споменати са 4-метилциклохексил и 2,3диметилциклопентил.

Бициклоалкиловите остатъци и трициклоалкиловите остатъци могат също по подобен начин да бъдат незаместени или заместени във всяка от желаните позиции, напр. чрез една или повече оксо групи и с една или повече еднакви или различни (С1-С₄)-алкилови групи, напр. метилови или изопропилови, за предпочитане метилови групи. Връзката, чрез която бициклените или трициклените остатъци са свързани може да бъде разположена на всяка желана позиция в молекулата. Така остатъкът може да бъде свързан чрез главен мостов атом или с атом в моста. Връзката, чрез която остатъкът е свързан може да бъде също във всяка желана стереохимична позициа, напр. в екзо- или в ендо-позиция.

Примери за прекурсорни структури с бицилени пръстенови системи са норборнан (=бицикло[2.2.1]хептан), бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.1]октан. Пример за система, заместена с една оксогрупа е камфор (=1,7,7-триметил-2-оксобицикло[2.2.1]хептан). Примери за прекурсорна структура с трициклена система са твистан (= трицикло[4.4.0.0^3,8]декан), адамантан (= трицикло(3.3.1.1^3,7]декан), норадамантан (= трицикло[3.3.1.0^3,7]нонан), трицикло[2.2.1.0^2,6]хептан, трицикло[5.3.2.0⁴’⁹]додекан, трицикло[5.4.0.0^2,9]ундекан или трицикло[5.5.1.0^3,11]тридекан. Остатъците, производни на адамантана могат да бъдат 1-адаманил или 2-адамантил.

(С5-С1₄)-арил включва хетероциклични (С5-С1₄)-арилови остатъци (=(С5-С1₄)-хетероарилови остатъци), в които един или повече от 5 до 14 въглеродни атома на пръстена са заменени с

01-293-02/ПБ ♦ · ·· · ·· «·· • _м · > Q · _ ·· · · · ··· • · _> · · · ··· ··♦· · ···«· • · · ·· ··· ···· ·· ·····*· .._ ...

хетероатоми, като азот, кислород или сяра, и карбоциклени (СбС14)-арил остатъци. Примери за карбоциклени (Сб-С1₄)-арил остатъци са фенил, нафтил, като 1-нафтил или 2-нафтил, бифенилил, като 2-бифенилил, 3-бифенилил или 4-бифенилил, антрил или флуоренил, като са предпочитани (Сб-С12)-ариловите остатъци, по-спецално 1-нафтил, 2-нафтил и фенил. Ако не е посочено нещо специално, то ариловите остатъци, по-специално фениловите остатъци могат да бъдат незаместени или заместени чрез един или повече, за предпочитане един до три еднакви или различни заместителя. По-специално, заместените арилови остатъци могат да бъдат заместени с еднакви или различни остатъци, от групата на (С1-С8)-алкил, по-специално (С1-С₄)алкил, (С1-С8)-алкокси, по-специално (С1-С₄)-алкокси, флуор, хлор и бром, нитро, амино, (С1-С₄)-алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино, трифлуорметил, хидрокси, метилендиокси, циано, хидроксикарбонил, аминокарбонил, (С1-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензил, бензилокси, тетразолили, (R⁹O)2P(O)- и (R⁹O)2P(O)-O-, където R⁹ е водород, (С1-Сц))-алкил, (Сб-С1₄)-арил или (C₆-Ci₄)арил-(С1-С8)-алкил. Обикновено в съединенията с формула I може да има до две нитрогрупи и по подобен начин, всички други групи, заместители или хетероатоми, от тези, които са посочени при дефинирането на съединенията с формула I, са в такива позиции и по толкова броя и в такива комбинации, че получената молекула да бъде стабилна и да не притежава нежелани качества за предвижданата употреба.

В монозаместените фенилови остатъци, заместителите могат да бъдат разположени на 2-позиция, на З-позиция или на 4-позиция. Предпочита се заместителите да бъдат на 3-та или 4-та позиция. Ако фениловият остатък е дизаместен, заместителите могат да бъдат в 2,З-позиция, 2,4-позиция, 2,5-позиция, 2,6-позиция,

01-293-02/ПБ • · tzl * · «··

- · · · · · ·· ···· · · · · ·· ···· *··* * * · ··

3,4-позиция или 3,5-позиция. За предпочитане, в дизаместени фенилови остатъци двата заместителя са разположени в 3,4- | позиция спрямо мястото на свързване. В тризаместени фенилови ί

I остатъци заместителите могат да бъдат в 2,3,4-позиция, 2,3,5позиция, 2,3,6-позиция, 2,4,5-позиция, 2,4,6-позиция или в 3,4,5позиция. По подобен начин, нафтиловите остатъци и другите арилови остатъци могат да бъдат заместени във всяка от желаните позиции, напр. 1-нафтиловият остатък в 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- и 8-ма позиция, а 2-нафтиловия остатък в 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 и 8-ма ф позиция.

Освен карбоциклените системи, (С₅-С14)-арилови групи могат също да бъдат моноциклени или полициклени, напр. моноциклени, бициклени или трициклени ароматни пръстенови системи, в които 1, 2, 3, 4 или 5 от въглеродните атоми на пръстена могат да бъдат заменени с хетероатоми, по-специално с еднакви или различни !хетероатоми, избрани от азот, кислород и сяра. Примери за хетероциклични (С₅-С14)-арилни групи и (С₅-С1₄)-хетероарилни групи са пиридил, като 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил, пиролил, като 2-пиролил и 3-пиролил, фурил, като 2-фурил и 3-фурил, тиенил, © като 2-тиенил и 3-тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, пиридазинил, | пиразинил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, фталазинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, ,’ί ΐ цинолинил, бета-карболинил, или бензо-кондензирани, циклопента-кондензирани, циклохекса-кондензирани или : циклохепта-кондензирани производни на тези остатъци.

Хетероцикличните системи могат да бъдат заместени във всяка подходяща позиция със заместителите, изброени по-горе в съответствие с карбоциклените арилови системи.

01-293-02/ПБ ...

·· ·· · · ··« · • · 1 с · ··· · ····

- · 13 · - · · ··· • · · ♦ · · · · · · ··· ·· ··· ♦ ··· ·♦ ··· ···· ·· ···

В сериите от тези хетероарилни групи, моноциклени или бициклени ароматни пръстенови системи, които имат 1, 2 или 3 пръстенни хетероатома, по-специално 1 или 2 пръстенни хетероатома, от групата на азот, кислород и сяра, и които могат да бъдат незаместени или заместени с 1, 2 или 3 заместителя, са предпочитани тези, от групата на (С1-Сб)-алкил, (С1-Сб)-алкокси, флуор, хлор, нитро, амино, трифлуорометил, хидрокси, (С1-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензилокси и бензил. Особено предпочитани са моноциклени или бициклени ароматни 5- до 10-членни пръстенови системи с 1, 2 или 3 хетероатома, по-специално имащи 1 или 2 хетероатома в пръстена, избрани от групата на азот, кислород и сяра, които могат да бъдат заместени с 1 до 2 заместителя от групата на (СЙ-С^-алкил, (С]-С4)-алкокси, фенил, фенокси, бензил и бензилокси. По-специално предпочитани са 5- или 6членни моноциклени хетероарилни групи и 9- или 10-членни бициклени хетероарилни групи, съдържащи 1 или 2, по-специално 1 хетероатом в пръстена, избран от групата на азот, кислород и сяра, който е незаместен или е заместен, както е описано по-горе.

Горепосочените определения се отнасят също до арилови остатъци, по-специално до дивалентни ариленови остатъци, включително до хетероариленови остатъци. Ариленовите остатъци могат да бъдат свързани към съседната им група във всяка желана подходяща позиция. Ако ариленовият остатък е производно на бензенов пръстен, то остатъкът може да бъде 1,2-фенилен, 1,3фенилен или 1,4-фенилен, като се предпочитат последните два остатъка и особено предпочитан е 1,4-фенилен. Ако ариленов или хетероариленов остатък е производно на пиридина, то двете връзки, чрез които той се свързва могат да са в 1,2-позиция, 1,3позиция или 1,4-позиция, една спрямо друга, и са във всяка желана позиция спрямо азотния атом. Така че, пиридиндииловият остатък

01-293-02/ПБ ···· ·« ··· ·>♦* <е ·<♦ може да бъде напр. 2,3-пиридиндиил, 2,4-пиридиндиил, 2,5пиридиндиил, 2,6-пиридиндиил или 3,5-пиридиндиил. Горните твърдения се отнасят също до арилови остатъци по-специално до арилови остатъци в групи като напр. арил-алкил. Примери за арилалкилни остатъци, които могат да имат също в ариловия остатък заместителите, изброени по-горе са бензил, 1-фенилетил или 2фенилетил.

Тетрахидро[1,8]нафтиридиновите пръстени, изобразени на формула I могат да бъдат свързани на 4-та позиция в шестчленния пръстен, съдържащ групата Z, при всяка от трите позиции в ароматния пръстен, т.е. той може да бъде 5,6,7,8-тетрахидро[1,8]нафтиридин-2-илов остатък, 5,6,7,8-тетрахидро[1,8]нафтиридин-3илов остатък или 5,6,7,8-тетрахидро[1,8]нафтиридин-4-илов остатък. За предпочитане е 5,6,7,8-тетрахидро[1,8]нафтиридин-2илов остатък или 5,6,7,8-тетрахидро[1,8]нафтиридин-3-илов остатък, като особено предпочитан е 5,6,7,8-тетрахидро[1,8]нафтиридин-2-иловият остатък.

Примери за наситени и ненаситени пръстени, по-специално за 3-членни до 7-членни наситени или ненаситени пръстени, които | © могат да съдържат един или два хетероатома, като азот, сяра или кислород и които в даден случай могат да бъдат монозаместени или дизаместени с остатъци като =0, =S или R , са циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклохексан, циклохептан, циклопентен, циклохексен, циклохептен, тетрахидропиран, 1,4диоксациклохексан, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, ' пиперидин, пиролидин, дихидроизоксазол, тетрахидроизоксазол,

1,3-диоксолан, 1,2-дитиолан, 2,3-дихидрофуран, 2,5-дихидрофуран, тетрахидрофуран, 2,3-дихидротиофен, 2,5-дихидротиофен,

2-имидазолин, 3-имидазолин, 4-имидазолин, 2-оксазолин,

01-293-02/ПБ

3-оксазолин, 4-оксазолин, 2-тиазолйн, 3*-тйазолйн, 4‘Лиазолин, тиазолидин, 2Н-тиапиран, 2Н-пиран, 4Н-пиран.

О О ’

Остатъците от аминокиселини, представени от R или R се получават от съответните аминокиселини, което е обичайно в пептиднана химия, чрез отстраняване на водороден атом от аминогрупата. Тази аминогрупа след това се свързва в пептидния модел чрез амидна връзка към С(О) група до получаване на групата R⁸-C(O), към CS група до групата R⁸-CS- и така нататък.

О 0 9

Аминокиселината, от която може да произхожда R или R може да е производно на природна или синтетична аминокиселина и може да е налична в каквато и да е стереохимична форма, напр. в D-форма, в L-форма или под формата на смес от стереоизомери, напр. под формата на рацемати. Предпочитани аминокиселини са α-аминокиселини и β-аминокиселини. α-аминокиселините са особено предпочитани. Подходящи аминокиселини, които могат да се посочат, но обхватът не трябва да се ограничава до тях са: Aad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βΑ№, Ala, βΑ1Β, Aala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, lie, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βίγε, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βΤΠϊ, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Val, трет.бутилглицин (Tbg), неопентилглицин (Npg), циклохексилглицин (Chg), циклохексилаланин (Cha), 2-тиенилаланин (Thia), 2,2-дифениламинооцетна киселина, 2-(р-толил)-2-фениламинооцетна киселина, 2-(р-хлорофенил)аминооцетна киселина (вж. Houben-Weil, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry],

01-293-02/ПБ та ·· «

• · ·

Volume 15/1 и 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Y074).

Функционални групи в аминокиселините могат да бъдат в защитена форма или могат да бъдат превърнати в производни. Така напр., наличните карбоксилни групи в аминокиселината могат да бъдат под формата на естери или амиди, като напр. метилестер, етилестер, изопропилестер, изобутилестер, трет. бутилестер, бензилестер, незаместен амид, метиламид, етиламид, о>-амино-(С2-С8)-алкиламид или семикарбазид. Примери за защитни групи, като напр. уретанови защитни групи, карбоксилни защитни групи и защитни групи за странични вериги са: Aloe, Руос, Fmoc, Tcboc, Z, Вос, Ddz, Врос, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Hal_n), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, трет. бутил, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Оптически активните въглеродни атоми, налични в съединенията с формула I могат независимо един от друг да бъдат в R конфигурация или в S конфигурация. Съединенията с формула I могат да съществуват като чисти енантиомери или чисти стереомери или под формата на смеси от енантиомери, напр. под формата на рацемати или на смеси от диастереомери. Настоящето изобретение се отнася до двете - както до чистите енантиомери и смеси от енантиомери, така и до чистите диастереомери и смеси от диастереомери. Изобретението се отнася до смеси от два или повече от два стереомера с формула I, както и обхваща всички съотношения на стереомерите в смесите. Съединения с формула I съдържащи съответни структурни единици могат също да съществуват като Е изомери или Z изомери (или trans-изомери или cis-изомери). Изобретението се отнася до двете, както до чисти Еизомери, чисти Z-изомери, чисти cis-изомери, чисти trans-изомери, така и до E/Z-смеси и cis/trans смеси във всички съотношения. Изобретението се отнася също до всички тавтомерни форми на

01-293-02/ПБ • ♦ ·· · · · » ·

··· ·· · · · ···· ·· ····*·· ·· ··· съединенията c формула I. Диастереомерите, включително E/Z изомери могат да бъдат разделени на двата енантиомера по обичайните начини, напр. чрез хроматография. Рацематите могат да се разделят на двата енантиомера по обичайните начини, напр.

чрез кристализация на получените диастереомерни соли с оптичести активни киселини или бази. Стереохимически еднакви съединения с формула I могат да се получат също при използване

на стереохимично еднакви изходни материали или при използване на стереоселективни реакции.

Физиологично приемливи соли на съединенията с формула I са нетоксичните соли, които са физиологично приемливи, поспециално фармацевтично приложими. Такива соли на съединенията с формула I, съдържащи киселинни групи, напр. карбоксилни групи, са солите с алкален метал или алкалоземен метал, като напр. натриеви соли, калиеви соли, магнезиеви соли и калциеви соли, както и соли с физиологично приемливи кватернерни амониеви йони и киселинни присъединителни соли с амоняк и физиологично приемливи органични амини, като напр. триетиламин, етаноламин или трис-(2-хидроксиетил)амин. Алкални групи в съединенията с формула I могат да образуват киселинноприсъединителни соли, напр. с органични карбоксилни киселини и сулфонови киселини, като оцетна киселина, лимонена киселина, бензоена киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, тартарова киселина, метансулфонова киселино или р-толуенсулфонова киселина. Съединенията с формула I, които притежават едновременно базична група и киселинна група, напр. карбоксилна група, заедно с базични азотни атоми, могат да съществуват като амфотери (или бетаини или вътрешни соли), които също се включват в настоящето изобретение.

01-293-02/ПБ ·· ·· · ·· ♦♦

• · · · ···· ·· ··· . ».♦

Физиологично приемливият анион Q, който се съдържа в съединенията с формула I в случай, когато R⁸ или R⁸ е 2-триметиламониев-етокси-остатък е по-специално моновалентен анион или един еквивалент от поливалентен анион от нетоксична физиологично приемлива, по-специално фармацевтично приемлива неорганична или органична киселина, напр. анион или анионен еквивалент на една от посочените по-горе киселини, способни да образуват киселинно-присъединителни соли. Така, Q може да бъде напр. един от анионите (или анионен еквивалент) от групи, съдържащи хлорид, сулфат, фосфат, ацетат, цитрат, бензоат, малеат, фумарат, тартарат, метансулфонат и р-толуенсулфонат.

Соли на съединенията с формула I могат да се получат по обичайните методи, познати на специалиста в тази област, напр. при смесване на съединението с формула I с неорганична или органична киселина или база в разтворител или разредител, или от други соли чрез обмен на катиони или обмен на аниони. Обект на настоящето изобретение са също всички соли на съединенията с формула I, които поради лоша физиологична поносимост не са подходящи за директно използване като фармацевтични средства, но са подходящи напр. като междинни продукти за получаване на други химически модификации на съединения с формула I, или като изходни материали за получаване на физиологично приемливи соли.

Настоящето изобретение включва също така всички солвати на съединенията с формула I, напр. хидрати или адукти с алкохоли, също производни на съединенията с формула I, като естери, пролекарства и други физиологично приемливи производни, както и активни метаболити на съединенията с формула I. Изобретението се отнася по-специално до пролекарства на съединенията с формула I, които могат да се превърнат в съединения с формула I

01-293-02/ПБ

·· ·· t · · ··· • 9 9 99 • 9 9 9 99

9 9 99

999 9999 99999 при физиологични условия. Подходящи пролекарства на съединенията с формула I, т.е. химически модифицирани производни на съединенията с формула I, имащи свойства, които са подобрени по желан начин, са познати на специалиста в тази област. По-подробна информация относто пролекарствата и тяхното получаване може да се намери напр. в Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 19 (1996), 115; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed), Elsevier, 1985; или H. Bundgaard, Drugs of the Future, 16 (1991) 443, които са включват в настоящето описание чрез цитирането им. Подходящи пролекарства за съединенията с формула I са поспециално естери и амиди на карбоксилните киселинни групи, поспециално на групата СООН, представляваща R⁴, напр. алкилестери, както и ацилни пролекарства и карбаматни пролекарства от способни да се ацилират азот-съдържащи групи, като аминогрупи или тетрахидронафтиридинови групи. При ацилните пролекарства или карбаматните пролекарства един или повече, напр. един или два водородни атома при азотни атоми в такива групи са заместени с ацилови групи или карбаматни групи. Подходящи ацилни групи и карбаматни групи за ацилни и карбаматни пролекарства са напр. групите R¹⁰-C(O)- и R¹ ^-0(0)-, в които R¹⁰ е водород, (С1-С18)-алкил, (Сз-Си)-циклоалкил, (Сз-С1₄)-циклоалкил-(С1-С8)алкил, (С5-С14)-арил, при което 1 до 5 въглеродни атома могат да бъдат заменени от хетероатоми, като азот, кислород или сяра, или (С₅-С14)-арил-(С1-С8)-алкил, при което 1 до 5 въглеродни атома от ариловия пръстен могат да бъдат заменени от хетероатоми, като азот, кислород или сяра, и R¹¹ има значенията, посочени за R¹⁰ с изключение на водород.

Настоящето изобретение освен това не се ограничава до съединенията, посочени на формула I, които съдържат една конкретна пуринова структура, но включва също тези аналогични

01-293-02/ПБ

съединения, които вместо пуриноватасубструктура*,‘доказана на формула I, съдържа 3-деазапуринова, 7-деазапуринова или 7-деаза-

8-азапуринова субструктура, т.е., тези съединения могат вместо

пуринова структурна пръстенова система да съдържат една от пръстеновите системи с формула Ша, формула ШЬ или формула Шс, където 6-членният пръстен съдържащ групата Z с която е свързан тетрахидронафтиридинов остатък е обозначен символично чрез кръг, присъединен към групата Z.

Ша lllb

Illa

Всички изброени по-горе, както и следващите изпълнения се отнасят до съединения с формула I, съответно се включват в тези съединения. Доколкото не е посочено нещо друго, ако се дискутират съединенията с формула I, то те включват също деазаи деаза-аза аналозите. За предпочитане, в съединенията съгласно изобретението е налична актуалната пуринова структура, показана на формула I, в която са налични азотните атоми на 3-та позиция и на 7-ма позиция, и въглеродният атом, с който е свързана Yгрупата е наличен на 8-ма позиция.

Пръстените в съединенията с формула I, които могат да бъдат заместени с заместители В, т.е. ароматният пръстен и неароматният пръстен в тетрахидронафтаридиновата група, както и 6-членният пръстен, съдържащ групата Z могат независимо един от друг да бъдат заместени или незаместен, като заместителите в няи

01-293-02/ПБ •’\гз’·- ·^: ·”· ·’*··:

· · · · ·· • · · · · ···· · «··· *··* · · · ·· заместените пръстени могат да се намират на всяка*желана позиция. Ако някой от тези пръстени е незаместен, това означава, че съответният брой г или s или t, обозначаващ броя на заместителите В е нула. В такива случаи, т.е. ако някой от пръстените е незаместен и респектавно броят на г или s или t, е нула, то всички позиции в този пръстен, които не са заети от връзка, свързваща ги със съседни групи, както е посочено на фигура I, са носители на водородни атоми. Ако някой от пръстените е заместен, това означава, че той носи една или повече групи или атоми, различни от водород, избрани от групите и атомите, изброени при дефиниране на значенията на В, и респективно някой от r, s и t е различен от нула. В такива случаи, т.е. ако някой от пръстените е заместен и съответен брой г или s или t, е различен от нула, всички позиции в този пръстен, които не са заместени от заместители В или чрез връзки, свързващи със съседни групи или заместители са носители на водородни атоми. Така напр. ароматният пръстен в тетрахидронафтиридиновата част има три позиции, към които могат да бъдат свързани съседни групи или заместители. Една от тези позиции е заета от връзка, свързваща пръстена към 6-членнния пръстен, съдържащ групата Z. Ако г е нула, едно или две, тогава оставащите две позиции в ароматния пръстен имат два водородни атома, но съответно нямат заместител В, или имит един водороден атом и един заместител В, или съответно нямат водороден атом но имат два заместителя В. Броят г е за предпочитане нула или едно, за предпочитане нула. Броят s е нула, едно или две, за предпочитане нула. Броят t е за предпочитане нула, едно, две, три или четири, за предпочитане нула, едно или две, особено предпочитано е да бъде нула. При предпочитано изпълнение на изобретението г, s и t са едновременно нула, т.е., ароматният пръстен и неароматният пръстен в тетрахидронафтиридиновата част, както и 6-членният

01-293-02/ПБ

пръстен съдържащ групата Z, но не съдържат заместйтели В, като всички позиции, посочени в формула I, несъдържащи връзка към съседна група са носители на водородни атоми. Така, съединенията от това предпочитано изпълнение на изобретението могат да бъдат представени чрез формула 1а. При едно особено предпочитано изпълнение на изобретението, тетрахидронафтиридиновият остатък е свързан към 6-членния пръстен, съдържащ групата Z на неговата втора позиция, при което се получават съединения с формула lb. Във формули 1а и lb G, X, Y и Z имат значенията, посочени по-горе при формула I.

la lb

Числото η е за предпочитане нула, едно или две, най-добре едно.

Числото m е за предпочитане нула или едно, най-добре нула.

Числото i е за предпочитане едно.

Числото q е за предпочитане нула или едно, най-добре нула. За предпочитане съединенията с формула I имат най-малко едно от числата n, m, i и q, което да е различно от нула.

Групата А означава за предпочитане директна връзка, т.е. групите (CR’R²)n и (CR¹R²)m са свързани за предпочитане директно една с друга.

Групите В са за предпочитане независими една от друга и означават хидрокси или (СгСб)-алкил, за предпочитане хидрокси или (С1-С4)-алкил.

01-293-02/ПБ

··.. *.,* * ·' ’ · · ·

Групата X е за предпочитане водород’ ’NR⁶U⁶ ,‘хидрокси(С1-Сб)-алкил- или -NH-C(O)-R⁶, особено предпочитани са значенията водород, NR⁶R⁶ , или -NH-C(O)-R⁶, специално се предпочитат водород или амино, най-добре водород.

Групата Y е за предпочитане водород.

Групата Z е за предпочитане N, т.е. азотен атом.

Остатъците R¹ и R² са за предпочитане независими един от друг и означават водород, (С1-С2)-алкил, най-добре водород или метил, по-специално за предпочитане водород.

Остатъците R³ са за предпочитане независимо един от друг R⁶R⁶’N-R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶S(O)pN(R⁵)R⁷, R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, или R⁶N(R⁶’)C(0)N(R⁵)R⁷, където pel или 2 и за предпочитане р е две. По предпочитани значения на R са R OC(O)N(R )R , или R⁶S(O)PN(R⁵)R⁷, където pel или 2 и за предпочитане р е две. Особено предпочитани значения на R са R OC(O)N(R )R , или R⁶S(O)2N(R⁵)R⁷. Както е посочено по-горе, съединенията съгласно изобретението трябва да притежават подходяща степен на стабилност за използването, което се предвижда за тях. Затова в групи като R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶S(O)pN(R⁵)R⁷ и R⁶S(O)2N(R⁵)R⁷, остатъкът R⁶ има за предпочитане едно от значенията, изброени по-горе, но не трябва до означава водород. При едно предпочитано изпълнение на настоящето изобретение, съединенията с формула I съдържат липофилен остатък в групата R³. Група от такива предпочитани съединения е тази напр., в която съединенията, в които заместителите R⁶ и/или R⁶ , напр. в групите R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷ или R⁶S(O)2N(R⁵)R⁷ са (С₄-С1₄)-алкил, (С₅-С1₄)-арил-(С1-С₄)-алкил, напр. бензил, (С5-С1₄)-циклоалкил или (С₅-С1₄)-циклоалкил-(С1С₄)-алкил. Предпочитаните циклоалкилови остатъци при това са по-специално 1-адамантил и 2-адамантил, или (С₅-С1₄)-арил, който

01-293-02/ПБ

е заместен с флуор, хлор или бром, за предпочитане* хлор, трифлуорметил, (С1-Сб)-алкил или (С1-Сб)-алкокси.

R⁴ е за предпочитане -C(O)R⁸. Остатъкът от 4-членен до 8членен хетероцикъл, представляващ R⁴ е за предпочитане един от остатъците тетразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил и тиадиазолил.

Остатъците R⁵ са за предпочитане независимо един от друг водород или (С1-С₄)-алкил, по-добре водород или (С1-С2)-алкил, като особено предпочитан е водород.

Остатъците R⁷ са за предпочитане независимо един от друг директна връзка или (С1-С2)-алкандиил, най-добре директна връзка.

Остатъците R⁸ и R⁸ са за предпочитане независимо един от друг хидрокси или (С1-С8)-алкокси група, по-добре хидрокси или (С1-Сб)-алкокси група, като особено предпочитани са хидрокси или (С1-С4)-алкокси група.

Предпочитани съединения съгласно настоящето изобретение са тези съединения с формула I, в които един или повече от осатъците имат предпочитаните значения, или имат едно или повече специфични значения от тези, изброени при дефинирането им и в общото посочване на остатъците, като всички комбинации от такива предпочитани дефиниции и специфични обозначения са

-(CR^,R²)n-A-(CR¹R²)m-(CR¹R³)i-(CR¹R²)q-R⁴

II предмет на настоящето изобретение.

Предпочитана група от съединения са напр. съединенията с формула I, в която:

G е остатък с формула II .01-293-02/ПБ • · ·· · a· »« « '-,27 :-. ·: · ; : : ·:

А е директна връзка, -C(0)NR⁵-, -ЙЙ.⁵С(О)-,‘ -C(0)-, NR⁵-,

-O-, -S-, -S(0)-, -S(0)₂-, (С₂-С₄)-алкиндиил, (С₂-С4)-алкендиил, (С₅-С14)-арилен, като в ариленовия остатък един, два, три, четири или пет въглеродни атома от пръстена могат да бъдат заменени с хетероатоми, избрани от групата на азот, кислород и сяра, или дивалентен остатък от 3- до 7-членен наситен или ненаситен пръстен, който може да съдържа един или два хетероатома в пръстена, избрани от групата на азот, сяра или кислород, който може да бъде моно- или дизаместен с остатък, избран от групата 0=0, =S и R³,

В е (С1-С1₂)-алкил, (Сз-С1₄)-циклоалкил, (Сз-С14)циклоалкил(С1-С₈)-алкил, (С₅-С14)-арил, (С₅-С14)-арил-(С1-С₈)-алкил, (С5-С14)хетероарил, (С5-С14)-хетероарил-(С1-С₈)-алкил, флуор, хлор, бром, хидрокси, циано, трифлуорометил, нитро, хидроксикарбонил, (CjСб)-алкокси, (С1-Сб)-алкокси-(С1-С₆)-алкил, (С1-С₆)-алкилкарбонил, (С₅-С14)-арилкарбонил, (С5-С14)-арил-(С1-С₈)-алкилкарбонил,(С1-Сб)-алкиламинокарбонил, (С1-Сб)-алканоиламино, (Ci-Ce)алкилсулфониламино, (С5-С1₄)-арилсулфониламино, (Ci-Ce)алкиламино, ди-((С1-Сб)-алкил)амино, (С1-Сб)-алкилсулфонил, (С₅© С1₄)-арилсулфонил, (С₅-С14)-арил-(С1-С₈)-алкилсулфонил, (С5-С14)арил или (С5-С1₄)-хетероарил, при което всички от остатъците В са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

X е водород, NH₂, NH-C(O)-R⁶, или хидрокси,

Y е водород,

Z е N,

R¹ и R² са независимо един от друг водород, флуор, хлор, циано, нитро, (С1-Сю)-алкил, (С3-С14)-Циклоалкил, (С3-С14)циклоалкил-(С1-С8)-алкил, (С5-С]4)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-С8)алкил, (С5-С14)-хетероарил, (С5-С14)-хетероарил-(С1-С8)-алкил, R⁶0-R⁷, R⁶S(O)2NHR⁷, R⁶OC(O)NHR⁷, или R⁶R⁶N-R⁷, като всички

01-293-02/ПБ • · · · ·- 28 :

• φ · • · · • ♦ ·· 9 • · · · · * · · · ♦ · · · * Φ · · Φ Φ φ остатъци R¹ и R² са независими’един от друг и могат*да бъдат еднакви или различни,

R³ е водород, флуор, хлор, циано, нитро, (С]-С18)-алкил, (СзС^-циклоалкил, (Сз-С14)-циклоалкил-(С1-С8)-алкил, (С5-С14)арил, (С5-С14)-арил-(С1-С8)-алкил, (С5-С14)-хетероарил, (С5-С14)хетероарил-(С1-С8)-алкил, R⁶-O-R⁷, R⁶R⁶N-R⁷, R⁶C(O)-O-R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶OC(O)R⁷, R⁶N(R⁶’)C(O)OR⁷, R⁶S(O)PN(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶’)C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶’)S(O)pN(R⁵)R⁷, R⁶S(O)PR⁷, R⁶SC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶’)C(O)R⁷, или R⁶N(R⁶’)S(O)PR⁷, където алкилът може да бъде моно- или полиненаситен и алкилът, циклоалкилът, арилът и хетероарилът могат да бъдат моно- или полизаместени с R⁶, флуор, хлор, бром, циано, трифлуорметил, R⁶R⁶ N-R⁷, нитро, R⁶OC(O)R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R^6,)C(O)R⁷, R⁶N(R⁶’)S(O)PR⁷, или R⁶-O-R⁷, като всички остатъци R³ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁴ е -C(O)R⁸ или -P(O)R⁸R⁸’,

R⁵ е водород, (С1-Сю)-алкил, (С₃-С1₄)-циклоалкил, (С3-С14)циклоалкил-(С1-С₈)-алкил или (С5-С14)-арил-(С1-С₈)-алкил, като всички остатъци R⁵ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁶ и R⁶’ са водород, (С1-С12)-алкил, (Сз-С1₄)-циклоалкил, (С₃С14)-циклоалкил-(С1-С₈)-алкил, (С5-С14)-арил, (С5-С14)-арил-(С1С₈)-алкил, (С5-С14)-хетероарил или (С5-С]4)-хетероарил-(С1-С₈)алкил, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители, избрани от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорметил, нитро, хидроксикарбонил, (СгСб)-алкил, (Ci-Сб)алкокси, (С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-алкил, (С₅-С1₄)-арилкарбонил, (С₅-С14)-арил-(С1-С₆)-алкилкарбонил, (С1-С₆)-алканоиламино, (С₅-

• * ·· • · · ·

01-293-02/ПБ :29 ···· *··* ··· ·* · · ·

С14)-арилсулфониламино, (С]-Сб)-алкилсул’фонилам*йно, (Ci-Сб) алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкил)амино, (С1-Сб)-алкилсулфонил, (С5С1₄)-арил- и (С₅-С1₄)-хетероарил, като остатъците R⁶ и R⁶ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни, R⁷ е (С1-С₄)-алкандиил или директна връзка, като всички остатъци R⁷ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁸ и R⁸’ са хидрокси, (С1-С8)-алкокси, (С₅-С1₄)-арил-(С1-С8)алкокси, (С1-С8)-алкилкарбонилокси-(С1-С₄)-алкокси или NR⁶R⁶’, като всички остатъци R⁸ и R⁸ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни, η е нула, едно, две, три, четири или пет, m е нула, едно, две, три, четири или пет, i е нула или едно, q е нула, едно или две, г е нула, едно или две, s е нула, едно, две или три, t е нула, едно, две, три, четири, пет, шест, седем или осем, р е нула, едно или две, като всички числа р са независими едно от друго и могат да бъдат еднакви или различни, във всички техни стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения, и техните физиологично приемливи соли и техни пролекарства, като в тази група от съединения не се включват аналозите на съединенията с формула I, имащи 3-деазапуринова структура, 7деазапуринова структура или 7-деаза-8-азапуринова структура.

По-предпочитана група от съединения са напр. съединенията с формула I, в която:

G е остатък с формула II

4л X лъ л. л '

01-293-02/ПБ ·· ·· · ·· *.

- SO г ·: · : : :

; .···· -(CR¹R²)n-A-(CR¹R²)m-(CR¹R³)i-(CR^fR²)q-^*“‘ ’*Й

А е директна връзка, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -С(О)-, NR⁵-, -0-, -S(0)₂-> (Сг-С4)-алкиндиил, (С2-С₄)-алкендиил или (С5-С14)арилен, като в ариленовия остатък един, два или три въглеродни атома от пръстена могат да бъдат заменени с хетероатоми, избрани от групата на азот, кислород и сяра,

В е (С1-Сб)-алкил, (Сз-С1₄)-циклоалкил, (Сз-Си)циклоалкил(С1-С₄)-алкил, (С₅-С14)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-С₄)-алкил, (С5-С14)хетероарил, (С5-С14)-хетероарил-(С1-С4)-алкил, флуор, хлор, бром, хидрокси, циано, трифлуорометил, нитро, хидроксикарбонил, (CiСб)-алкокси, (С1-С₆)-алкилкарбонил, (С₅-С14)-арилкарбонил, (CiСб)-алканоиламино, (С1-Сб)-алкиламино, ди-((С1-Сб)-алкил)амино, (С5-С14)-арил или (С5-С14)-хетероарил, при което всички от остатъците В са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

X е водород, NH₂, или NH-C(O)-R⁶,

Y е водород,

Z е N,

R¹ и R² са независимо един от друг водород, флуор, хлор, циано, (С1-С4)-алкил, (С3-С14)-циклоалкил, (Сз-С14)-циклоалкил(С1-С4)-алкил, (С5-С14)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-С4)-алкил, (С5С14)-хетероарил, (С5-С14)-хетероарил-(С1-С4)-алкил, R⁶S(O)2NHR⁷, или R⁶OC(O)NHR⁷, като всички остатъци R¹ и R² са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R³ е водород, флуор, хлор, циано, нитро, (С1-С18)-алкил, (С3С14)-циклоалкил, (Сз-С14)-ЦИКЛоалкил-(С1-С8)-алкил, (С5-С14)арил, (С5-С14)-арил-(С1-С8)-алкил, (С5-С14)-хетероарил, (С5-С14)хетероарил-(С1-С8)-алкил, R⁶R⁶ N-R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R⁶’)C(O)OR⁷, R⁶S(O)PN(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷,

01-293-02/ПБ • · · · ·- s:i :

• · · ♦ · · ···· с ·* * ·* · • · · ·· ♦ · · · • · · 9 «

R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶’)C(O)N(R⁵)R⁷ _j lt^eK(K^6,)S(OJp^:N(R⁵)R⁷,

R⁶S(O)PR⁷, R⁶N(R⁶’)C(O)R⁷, или R⁶N(R⁶’)S(O)PR⁷, където алкилът може да бъде моно- или полиненаситен и където алкилът,

циклоалкилът, арилът и хетероарилът могат да бъдат моно- или полизаместени с R⁶, флуор, хлор, бром, циано, трифлуорметил, R⁶R⁶’N-R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R^6,)C(O)R⁷, R⁶N(R⁶’)S(O)_PR⁷, или R⁶-OR⁷,

R⁴ e -C(O)R⁸,

R⁵ е водород или (С1-С4)-алкил, като всички остатъци R⁵ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁶ и R⁶ са водород, (С1-С12)-алкил, (Сз-С14)-циклоалкил, (СзС14)-циклоалкил-(С1-С8)-алкил, (С5-С14)-арил, (С5-С14)-арил-(С1С8)-алкил, (С5-С14)-хетероарил или (С5-С14)-хетероарил-(С1-С8) алкил, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители, избрани от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорметил, (СгСб)-алкил, (С1-Сб)-алкокси, (СгСб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкил)амино, (С5-Си)-арил- и (С5-С14)-хетероарил, като остатъците R⁶ и R⁶’ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁷ е (С1-Сг)-алкандиил или директна връзка, като всички остатъци R⁷ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁸ е хидрокси или (С1-С8)-алкокси, η е нула, едно, две, три, четири или пет, m е нула или едно, i е нула или едно, q е нула или едно, г е нула, едно или две, s е нула, едно или две,

01-293-02/ПБ

t е нула, едно, две, три или четири, р е нула, едно или две, като всички числа р са независими едно от друго и могат да бъдат еднакви или различни, във всички техни стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения, и техните физиологично приемливи соли и техни пролекарства, като в тази група от съединения не се включват аналозите на съединенията с формула I, имащи 3-деазапуринова структура, Ίдеазапуринова структура или 7-деаза-8-азапуринова структура.

По-специално предпочитана група от съединения са напр. съединенията с формула I, в която:

G е остатък с формула II

-(CR¹R²)n-A-(CR¹R²)m-(CR^,R³)i-(CR^,R²)_q-R⁴

II

А е директна връзка, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -С(О)-, NR⁵- или (С5-С14)-арилен, като в ариленовия остатък един или два въглеродни атома от пръстена могат да бъдат заменени с хетероатоми, избрани от групата на азот, кислород и сяра,

В е (С1-Сб)-алкил, хлор, хидрокси, циано, трифлуорометил, (С1-Сб)-алкокси, (С1-Сб)-алкилкарбонил, (С1-Сб)-алканоиламино, (С1-С₆)-алкиламино или ди-((С1-С_б)-алкил)амино, при което всички от остатъците В са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

X е водород,

Y е водород,

ZeN,

R¹ и R² са независимо един от друг водород, (С]-С4)-алкил,

R⁶S(O)₂NHR⁷, или R⁶OC(O)NHR⁷, като всички остатъци R¹ и R² са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

01-293-02/ПБ ,. .,

- 53 -ί ·ΐ ·**· ·’*· ·· • ii* i ····· ···· · ····!·· *,_e* ,j.

R е водород, (С1-С1₂)-алкил, (С₃-С1₄)-циклоалкил, (C₃-C_i4)циклоалкил-(С1-Сб)-алкил, (С5-С1₄)-арил, (С5-С1₄)-арил-(С1-Сб)алкил, (С₅-С1₄)-хетероарил, (С5-С1₄)-хетероарил-(С1-Сб)-алкил, R⁶R⁶’N-R⁷, R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷ или R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, където алкилът може да бъде моно- или полиненаситен и където алкилът, циклоалкилът, арилът и хетероарилът могат да бъдат моно- или полизаместени с R⁶, флуор, хлор, трифлуорметил, R⁶C(O)R⁷ или R⁶-O-R⁷,

R⁴ е -C(O)R⁸,

R⁵ е водород или (С1-С₄)-алкил, като всички остатъци R⁵ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁶ и R⁶’ са водород, (С1-С1₂)-алкил, (С₃-С1₄)-циклоалкил, (С₃С1₄)-циклоалкил-(С1-С8)-алкил, (С5-С]₄)-арил, (С₅-С1₄)-арил-(С1С8)-алкил, (С5-С1₄)-хетероарил или (С5-С]₄)-хетероарил-(С1-С8) алкил, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители, избрани от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорметил, (СгСб)-алкил, (С1-Сб)-алкокси, (С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкил)амино, (С5-С1₄)-арил- и (С5-С14.)хетероарил, като остатъците R⁶ и R⁶’ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁷ е (С1-С₂)-алкандиил или директна връзка, като всички остатъци R⁷ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁸ е хидрокси или (С1-Сб)-алкокси, η е нула, едно, две, три, четири или пет, m е нула или едно, i е нула или едно, q е нула или едно, г е нула или едно,

01-293-02/ПБ •’за*:- ·: ·“: : *; .:

: · : .· · : : ?

···· ·· ··· ···· ·· s е нула, едно или две, t е нула, едно, две, три или четири, във всички техни стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения, и техните физиологично приемливи соли и техни пролекарства, като в тази група от съединения не се включват аналозите на съединенията с формула I, имащи 3-деазапуринова структура, 7деазапуринова структура или 7-деаза-8-азапуринова структура.

Група от още по-специално предпочитани съединения е напр. тази, включваща съединенията с формула I, в която:

G е остатък с формула II

-(CR¹R²)n-A-(CR¹R²)m-(CR¹R³)i-(CR¹R²)_q-R⁴ II

А е директна връзка,

В е (С1-Сб)-алкил или хидрокси, при което всички от остатъците В са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

X е водород,

Y е водород,

Z е N,

R¹ и R² са независимо един от друг водород, (С1-С₄)-алкил, R⁶S(O)2NHR⁷, или R⁶OC(O)NHR⁷, като всички остатъци R¹ и R² са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R³ е водород, (С1-С12)-алкил, (Сз-С]4)-циклоалкил, (С3-С14)циклоалкил-(С1-Сб)-алкил, (С₅-С1₄)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-Сб)алкил, (С5-С14)-хетероарил, (С5-С14)-хетероарил-(С1-Сб)-алкил,

R⁶R⁶’N-R⁷, R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷ или R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, където алкилът може да бъде моно- или полиненаситен и където алкилът, циклоалкилът, арилът и хетероарилът могат да бъдат

01-293-02/ПБ моно- или полизаместени с R⁶, флуор, хлор*трифлуорметил,

R⁶C(O)R⁷ или R⁶-O-R⁷,

R⁴ е -C(O)R⁸,

R⁵ е водород или (С1-С4)-алкил,

R⁶ и R⁶’ са водород, (С1-С1₂)-алкил, (С₃-С1₄)-Циклоалкил, (С₃С14)-ЦИКлоалкил-(С1-С8)-алкил, (С5-С]4)-арил, (С5-С14)-арил-(С1С₈)-алкил, (С₅-С14)-хетероарил или (С5-С14)-хетероарил-(С]-С₈)алкил, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители, избрани от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорметил, (С1-Сб)-алкил, (С1-Сб)-алкокси, (С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкил)амино, (С₅-С1₄)-арил- и (С5-С14)хетероарил, като остатъците R⁶ и R⁶ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁷ е директна връзка,

R⁸ е хидрокси или (С1-С₄)-алкокси, η е нула, едно или две, m е нула или едно, i е нула или едно, q е нула или едно, г е нула или едно, s е нула, едно или две, t е нула, във всички техни стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения, и техните физиологично приемливи соли и техни пролекарства, като в тази група от съединения не се включват аналозите на съединенията с формула I, имащи 3-деазапуринова структура, Ίдеазапуринова структура или 7-деаза-8-азапуринова структура.

01-293-02/ПБ

•.........

Друга група от по-специайн&Яредйокщгани.«уединения е напр. тази, включваща съединенията с формула I, в която:

G е остатък с формула II

-(CR¹R²)n-A-(CR¹R²)m-(CR¹R³)j-(CR¹R²)_q-R⁴ II

А е директна връзка,

X е водород,

Y е водород,

Z eN,

R¹ и R² са независимо един от друг водород или (С1-С2)алкил, като остатъците R¹ и R² са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R³ е R⁶R⁶ N-R⁷, R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷ или R⁶C(O)N(R⁵)R⁷,

R⁴ e -C(O)R⁸,

R⁵ е водород или (С]-С2)-алкил,

R⁶ и R⁶’ са водород, (С1-С1₂)-алкил, (С₃-С1₄)-циклоалкил, (С₃С1₄)-циклоалкил-(С1-С8)-алкил, (С5-С1₄)-арил, (С5-С]₄)-арил-(С1С8)-алкил, (С5-С1₄)-хетероарил или (С5-С1₄)-хетероарил-(С1-С8)алкил, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители, избрани от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорметил, (С1-Сб)-алкил, (С1-Сб)-алкокси, (Ci-Сб)алкиламино, ди-(С1-Св)-алкил)амино, (С₅-С]₄)-арил- и (C₅-Ci₄)хетероарил, като остатъците R⁶ и R⁶’ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни, .

R⁷ е директна връзка,

R⁸ е хидрокси или (С1-С₄)-алкокси, η е нула, едно или две,

01-293-02/ПБ

m е нула или едно, i е нула или едно, q е нула или едно, г е нула, s е нула, t е нула, във всички техни стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения, и техните физиологично приемливи соли и техни пролекарства, като в тази група от съединения не се включват аналозите на съединенията с формула I, имащи 3-деазапуринова структура, 7деазапуринова структура или 7-деаза-8-азапуринова структура.

Друга група от още по-специално предпочитани съединения е напр. тази, включваща съединенията с формула I, в която:

G е остатък с формула II

-(CR¹R²)n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)i-(CR¹R²)q-R⁴

II

А е директна връзка,

X е водород,

Y е водород,

Z е N,

R¹ и R² са независимо един от друг водород,

R³ е R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷ или R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷,

R⁴ е -C(O)R⁸,

R⁵ е водород,

R⁶ е (С1-С12)-алкил, (Сз-С14)-циклоалкил, (Сз-С14)-циклоалкил-(С1-С8)-алкил, (С₅-С14)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-С₈)-алкил, (С₅-С14)-хетероарил или (С5-С14)-хетероарил-(С1-С8)-алкил, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат

01-293-02/ПБ

---- w ·*· »·· ·· ·»* заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители, избрани от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорметил, (С1-С₆)-алкил, (С1-Сб)-алкокси, (С1-С₆)-алкиламино, ди-(С}Сб)-алкил)амино, (С5-С14)-арил- и (С5-С]4)-хетероарил,

R⁷ е директна връзка,

R⁸ е хидрокси или (С1-С4)-алкокси, η е едно, m е нула, i е едно, q е нула, г е нула, s е нула, t е нула, във всички техни стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения, и техните физиологично приемливи соли и техни пролекарства, като в тази група от съединения не се включват аналозите на съединенията с формула I, имащи 3-деазапуринова структура, 7-деазапуринова структура или 7-деаза-8-азапуринова структура.

Освен това предпочитани съединения с формула I са тези, в които при 1=1^½ групата (CR^³), е водород и остатъкът R³ е аминогрупа или заместена аминогрупа, хиралният въглероден атом е заместен с остатъка R³ и има S-конфигурация, както и техни физиологично приемливи соли и техни пролекарства, като с оглед на други стереизомерни центрове, тези съединения могат да бъдат във всички техни стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения. Примери за остатъците R³, които могат да са налични в тези предпочитани съединения с формула I са остатъците R⁶R⁶’N-R⁷, R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷ или R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, където R⁷ е директна връзка. По-специално в съединенията с

01-293-02/ПБ • · * · · · · » ···· ·· ··· формула I, в които индексите m и q имат значения нула, индексите i и η означават 1, А е директа връзка, R¹ и R² са водород, R³ е един от остатъците R⁶R⁶ N-R⁷, R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷ или R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, и R⁷ е директна връзка, т.е. напр. в съединения, които образуват дефинираната по-горе група от по-специално предпочитани съединения, хиралният въглероден атом, носещ остатъка R³ е за предпочитане в S конфигурация.

Настоящето изобретение се отнася също до методите, по които могат да бъдат получени съединенията с формула I, които се провеждат в един или повече етапа на синтез, както е описано подолу. Съединенията с формула I могат общо взето да се получат при събиращи се в една точка (конвергентни) синтези, чрез присъединяване на два или повече фрагмента, които могат да бъдат получени ретросинтетично от съединение с формула I. За получаване на съединенията с формула I общо взето дава предимство или е необходимо в процеса на взаимодействие функционални групи, които биха водели до нежелани реакции или до странични реакции в съответния етап на синтеза, да се въвеждат под формата на прекурсорни групи, които по-късно се превръщат в желаните функционални групи, или към синтезния проблем се прилага подходяща стратегия на временно защитени функционални групи чрез защитни групи. Такива стратегии са добре познати на специалиста в тази област (вж. напр. Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991). Като примери за прекурсорни групи могат да се споменат нитро групи и амино групи, които могат след това да се превърнат чрез редукция, напр. чрез каталитично хидрогениране, в амино групи или съответно в аминометилови групи. Защитните групи, споменати като примери по-горе с оглед на защите на функционалните групи в аминокиселинните остатъци в съединения с формула I, могат да се

01-293-02/ПБ използват също като защитни групи за функционалните, групи по време на синтеза на съединения с формула I.

Така напр. за получаване на съединение с формула I, може да се използва градивният елемент с формула IV

ЗД)

X

IV

в която L¹ е обичайна нуклеофилнозаместваща се напускаща група. Подходящи L¹ групи са познатите на специалиста в тази област, напр. хлор, бром, йод, или сулфонилокси група, като ртолуенсулфонова (-OTos), метансулфонилокси (-OMes) или трифлуорометансулфонилокси (-OTf), за предпочитане хлор или бром. X и Y в съединенията с формула IV имат дефинираните погоре значения, но функционалните групи могат да бъдат налични под формата на прекурсорни групи или могат да бъдат защитени с обичайни защитни групи. Съединението с формула IV взаимодейства с градивния блок с формула V

L²-(CR¹R²)n-A-(CR¹R²)m-(CR¹R³)i-(CR¹R²)_q-R⁴ V в която R¹, R², R³, R⁴, A, n, m, i и q имат значенията, определени по-горе, но в която могат да са налични функционални групи, под формата на прекурсорни групи, или под защитена с обичайните защитни групи форма. По-специално групата R⁴ в съединението с формула V може да бъде прекурсорна група или защитена форма на крайната група R⁴, която трябва да бъде налична в крайното

01-293-02/ПБ

······ ······· ·· ··· съединение с формула I, което се цели да бъде получено. Така напр., групата R⁴, за съединение с формула I, в което е желано наличие на хидроксикарбонилна група (-СООН) е в съединението с формула V за предпочитане във вид на трет. бутил естерна група или като метилестер, или като етилестерна група. Групата L² в съединения с формула V е хидрокси група или обичайна нуклеофилна, способна да се замества напускаща група. Подходящи напускащи групи L са познати на специалиста в тази област и могат да бъдат напр. хлор, бром, йод, -OTos, -OMes или -OTf. От съединенията с формули IV и V се получава съединение с формула VI

в която G, X, Y и L¹ имат значенията, посочени по-горе, но където може да има функционални групи под формата на прекурсорни групи или могат да бъдат защитени чрез обичайните защитни групи. Реакцията на съединенията с формула IV и V може да се проведе по познатите на специалиста в тази област методи (вж. напр. J. March, Advanced Organic Chemistry, 4‘^th Edition, Wiley, 1992, както и литературата цитирана там). За предпочитане реакцията се провежда в подходящ органичен разтворител или разредител, напр. дихлорметан, хлороформ, тетрахидрофуран, диетилетер, n-хептан, n-хексан, n-пентан, циклохексан, диизопропилетер, метил-трет.бутил етер, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсулфоксид, диоксан, толуен, бензен, етилацетат или смеси от тези разтворители, когато е необходимо с прибавяне на

01-293-02/ПБ база, като напр. бутиллитий, литиев диизопропиламид (LDA), натриев хидрид, натриев амид, калиев трет. бутоксид, калциев карбонат, цезиев карбонат, триетиламин, Ν,Ν-диизопропилетиламин или комплексни бази (напр. натриев амид, заедно с алкохолат R²⁵ONa, където R²⁵ е (Сг-Сб)алкил или СН3СН2ОСН2СН2-). При съединения с формула V, в която L² е хидрокси, реакцията се провежда след активиране на хидрокси групата, напр. при взаимодействие с трифенилфосфин и диетил азодикарбоксилат (DEAD) в тетрахидрофуран при добре познатите условия на реакцията на Mitsunobu.

За получаване на съединение с формула I, в която Z е азот, съединението с формула VI след това заимодейства със съединение с формула Vila,

в която В, r, s и t имат посочените по-горе значения, но където може да има налични функционални групи под формата на прекурсорни групи или функционални групи могат да бъдат защитени чрез обичайните защитни групи. Реакцията на съединенията с формула VI и Vila може да се проведе по познатите на специалиста в тази област методи (вж. напр. J. March, Advanced Organic Chemistry, 4'^th Edition, Wiley, 1992, както и литературата цитирана там). При взаимодействие на съединението с формула VI със съединението с формула Vila, нуклеофилна заместваща се напускаща група в единия реакционен партньор се замества с нуклеофилен азотен атом в другия реакционен участник, както в

ШМг

01-293-02/ПБ • · · · · ···' ···· ·· ··· ···· ·· ··· случая на взаимодействие на съединенията с формули IV и V. Посочените по-горе разтворители или бази, подходящи за използване при реакцията на съединенията с формули IV и V съответно са подходящи и за провеждане на взаимодействието между съединенията с формули VI и Vila. Като база при реакцията на съединенията с формули VI и Vila може да се използва също излишък от съединението с формула Vila.

За получаване на съединение с формула I, в която Z е СН, съединението с формула VI заимодейства със съединение с формула Vllb,

Vllb в която В, г, s и t имат посочените по-горе значения, но където може също да има налични функционални групи под формата на прекурсорни групи или могат да бъдат защитени чрез обичайните защитни групи. Реакцията на съединенията с формула VI и Vllb може да се проведе при условията на присъединяване по метода на Stille, както е описано напр. в Langli et al., Tetrahedron 52 (1996) 5625 или от Gundersen, Tetrahedron Lett. 35 (1994) 3153, или при условията на присъединяване по метода на Heck, както е описано напр. от Koyama et al., Nucleic Acids Res., Symp. Ser. 11 (1982), 41, които методи се включват тук чрез цитирането им.

При взаимодействие на съединение с формула VI със съединение с формула Vila или съответно Vllb се получава съединение с формула VIII,

01-293-02/ПБ

в коята В, G, X, Y, Z, r, s и t имат посочените по-горе значения, но където може също да има налични функционални групи под формата на прекурсорни групи или тези групи могат да бъдат защитени чрез обичайните защитни групи. Защитни групи, които все още са налични в съединението с формула VIII могат да бъдат отстранени по стандартните методи. Така напр., трет. бутилестерна група, по-специално трет. бутилестерна група, която представлява групата R⁴ в групата G, при съединение с формула VIII, и която е защитена форма на хидроксикарбонилната група, представляваща остатъка R⁴ в крайното съединение с формула I може да се превърне в карбоксилна киселинна група чрез обработване с трифлуорооцетна киселина. Бензилните групи могат да се отстранят чрез хидрогениране. Флуоренил-метоксикарбонилни групи могат да се отстранят чрез вторични амини. При желание след това може да се проведат следващи реакции по стандартните методи, напр. реакции на ацилиране или сулфонилиране на амино групи или реакции на естерификация. Освен това напр. на 2-ра позиция в пуриновата структура може също да бъде въведен заместител X, на края на описания по-горе метод за синтез на съединения с формула I, което става по познати методи, напр. както е описано в D. A. Nugiel, J. Org. Chem. 62 (1997), 201 или в N. S. Gray, Tetrahedron Lett., 38, (1997), 1161 и в литературата, цитирана там, и заместител Y може да се въведе на 8-ма позиция,

01-293-02/ПБ

♦ ·· ·· · · · ···· ·· ······· ·· ··· по методи, познати сами по себе си, напр. както е описано в Е. J. Reist et al., J. Org. Chem. 33 (1968) 1600; J. L. Kelley et al., J. Med. Chem. 33 (1990) 196 или E. Vanotti et al., Eur. J. Chem., 29 (1994), 287, като всички посочени методи се обхващат тук чрез цитирането им. Освен това, при желание съединение с формула VIII, или съединение, получено от съединение с формула VIII може да се превърне във физиологично приемлива сол или в пролекарство по методи, познати на специалиста в тази област.

За получаване на съединение с формула I също е възможно първоначално да се проведе взаимодействие на съединение с формула VI със съединение с формула Vila или Vllb до заменяне на групата L¹ във формула IV с нафтиридил-заместен 6-членен пръстен и следващо взаимодействие на полученото междинно съединение със съединение с формула V.

Изходните съединения с формули IV, V, Vila и Vllb, които взаимодействат до получаване на съединение с формула I са търговски достъпни или могат да се получат аналогично на методите, описани тук или в литературата.

Съединенията с формула I са ценни фармакологичноактивни съединения, които са подходящи, напр. за лечение и профилактика на костни заболявания, туморни заболявания, сърдечно-съдови заболявания или възпалителни състояния. Съединенията с формула I и техните физиологично приемливи соли и техни пролекарства могат да се прилагат на животни, за предпочитане на бозайници и по-специално на човека като фармацевтични средства за лечение или профилактика. Те могат да се прилагат като чисти вещества или във вид на смеси с други вещества, или във вид на фармацевтични състави или фармацевтични препарати предназначени за вътрешна или парентерална употреба, които съдържат като активен компонент ефективна доза от най-малко едно съединение

01-293-02/ПБ

с формула I и/или негови физиологично приемливи соли и/или негови пролекарства, заедно с обичайните фармацевтично приемливи носители и/или добавки.

Настоящето изобретение се отнася също до съединения с формула I и/или техните физиологично приемливи соли и/или техните пролекарства за използване като фармацевтични средства, до използване на съединения с формула I и/или техните физиологично приемливи соли и/или техните пролекарства за получаване на фармацевтични средства за лечение и профилактика на костни заболявания, както също до използване на съединения с формула I и/или техните физиологично приемливи соли и/или техните пролекарства за лечение и профилактика на костни заболявания, както също до методи за такова лечение и профилактика. Настоящето изобретение се отнася също до фармацевтични състави (или фармацевтични препарати), които съдържат ефективна доза от най-малко едно съединение с формула I и/или негови физиологично приемливи соли и/или негови пролекарства, заедно с обичайните фармацевтично приемливи носители.

Фармацевтичните средства могат да се прилагат орално, напр. под формата на хапчета, таблети, таблети с филм-покритие, таблети с покритие, гранули, меки и твърди желатинови капсули, разтвори, сиропи, емулсии, суспензии или аерозолни смеси. Прилагането може да се проведе също и ректално, напр. под формата на супозитории, или парентерално, напр. интравенозно, интрамускулно или субкутанно, под формата на инжекционни разтвори или инфузионни разтвори, микрокапсули, имплантати или пръчки, или перкутанно или локално, напр. под формата на мазила, емулсии или тинктури, или по други начини, напр. под формата на аерозол или назален спрей.

01-293-02/ПБ

Фармацевтичните състави съгласно изобретението се получават по познат на специалиста в тази област начин, при смесване на едно или повече от съединенията с формула I и/или негови/техни физиологично приемливи соли и/или негови/техни пролекарства, с един или повече фармацевтично приемливи инертни неорганични или органични носители, и/или добавки, при желание заедно с едно или повече други активни съединения, и получената смес се превръща в подходяща форма за приложение и дозиране, която може да се използва в хуманната или ветеринарна медицина. За получаване на хапчета, таблети, таблети с покритие и твърди желатинови капсули е възможно да се използват напр. лактоза, царевично нишесте или негови производни, талк, стеаринова киселина или нейни соли и т.н. Носители за меки желатинови капсули и супозитории са напр. мазнини, восъци, полутвърди и течни полиоли, природни или втвърдяващи се масла и т.н. Подходящи носители за получаване на разтвори, напр. на инжекционни разтвори или емулсии, или сиропи, са напр. вода, алкохоли, глицерол, полиоли, сукроза, инвертна захар, глюкоза, растителни масла и т.н. Подходящи носители за микрокапсули, имплантани и пръчки са напр. съполимери на гликолова киселина и млечна киселина. Фармацевтичните състави обикновено съдържат около 0.5 до 90 тегл. % от съединението с формула I и/или негови физиологично приемливи соли и/или негови пролекарства. Количеството на активния компонент с формула I и/или негови физиологично приемливи соли и/или негови пролекарства във фармацевтичните състави обикновено е около 0.2 mg до около 500 mg, за предпочитане около 1 mg до около 200 mg.

Освен активният компонент с формула I и/или негови физиологично приемливи соли и/или негови пролекарства и носители, фармацевтичните състави обикновено могат да съдържат

01-293-02/ПБ

добавки (или помощни вещества), като напр. пълнители, разредители, свързващи средства, омазняващи средства, омокрящи средства, стабилизатори, емулгатори, консерванти, подсладители, оцветители, подобряващи вкуса средства, ароматизиращи вещества, сгъстители, разредители, буферни вещества, разтворители, подобряващи разтворимостта вещества, средства за постигане на депо-ефект, соли за понижаване на осмотичното налягане, покриващи средства или антиоксиданти. Те могат също да съдържат също две или повече съединения с формула I и/или техни физиологично приемливи соли и/или техни пролекарства. Освен най-малко едно съединение с формула I, и/или негови физиологично приемливи соли и/или негови пролекарства, те могат да съдържат също и един или повече други терапевтичноили профилактичноактивни компоненти.

Съединенията с формула I са антагонисти на витронектинови рецептори и инхибитори на клетъчната адхезия. Те имат напр. способността да инхибират свързването на остеокласти към костната повърхност и по този начин инхибират костната резорбция от остеокласти. Действието на съединенията с формула I може да се демонстрира напр. чрез опити, при които се определя инхибиране на свързването на изолиран витронектинов рецептор или на клетки, съдържащи витронектинов рецептор към лиганда от витронектинов рецептор. Детайли от тези изследвания са дадени по-долу. Като антагонисти на витронектинов рецептор, съединенията с формула I и техните физиологично приемливи соли и техните пролекарства са подходящи за лечение и профилактика на заболявания на базата на взаимодействие между витронектинови рецептори и техните лиганди при процесите на вътрешно взаимодействие в системи клетка-клетка, или клетка-матрица, или при процеси при които може да се влияе върху инхибирането на

01-293-02/ПБ ·· ·· · ·· ·, .

• · Я.0· ·· · · · . .· • · · · · ·.·.« ··· » · · · .

„ ···· .. ....... .. ...

вътрешно взаимодействие от този вид, или за профилактика, подобряване на състоянието или лекуване, при които е желателно инхибирането на вътрешно взаимодействие от този вид. Както е описано в началото, такова вътрешно взаимодействие играе роля напр. за костната резорбция, при ангиогенеза или пролиферация на клетките на васкуларната гладка мускулатура. Съединенията с формула I и техни физиологично приемливи соли и техните пролекарства по тази причина са подхадящи напр. за предотвратяване, подобряване или лечение на заболявания, които са предизвикани най-малко частично, от нежелано повишаване на костната резорбция, при ангиогенеза или пролиферация на клетки на васкуларната гладка мускулатура.

Заболяванията на костите, за лечение на които могат да се използват съединенията с формула I, съгласно изобретението, са по-специално остеопороза, хиперкалцемия, остеопения, напр. причинена от метастази, зъбни заболявания, хиперпаратироидизъм, перартикуларна ерозия при ревматоиден артрит и болест на Пейджет. Освен това, съединенията с формула I могат да се използват за подобряване, избягване или лечение на костни заболявания, които са причинени от глюкокортикоидна, стероидна или кортикостероидна терапия, или от липса на секс-хормони. Всички тези заболявания се характеризират с загуба на костна тъкан, на базата на липса на равновесие в процесите на изграждане и деструкция на костта, което може да се повлияе благоприятно чрез инхибиране на костната резорбция от остеокласти. Съединенията с формула I и/или техните физиологично приемливи соли и/или техни пролекарства могат също с предпочитание да се използват като инхибитори на костната резорбция напр. при лечение или профилактика на остеопороза, в комбинация с обичайното лечение на остеопороза, напр. в комбинация с

01-293-02/ПБ

··· · · · · · ···· ·· ··· ···· ·· ··· средства, като бифосфонати, естрогени, естроген/прогестерон, естроген агонисти/антагонисти, калцитонин, аналози на витамин D, паратироиден хормон, средства, усилващи секрецията на растежния хормон или натриев флуорид. Приложението на съединенията с формула I и/или техни физиологично приемливи соли и/или техни пролекарства и на други активни компоненти, ефективни при лечение или профилактика на остеопороза, като тези, изброени по-горе, може да се проведе едновременно или последователно, във всякакъв ред заедно или поотделно. За използване в такава комбинация, съединенията с формула I и/или техни физиологично приемливи соли и/или техни пролекарства и едно или повече от другите активни компоненти, ефективни при лечение или профилактика на остеопороза, като тези, изброени погоре, могат да бъдат налични в общ фармацевтичен състав, напр. във вид на таблети, капсули или гранули, или активните вещества могат да бъдат в два или повече отделни фармацевтични състава, които могат да бъдат в една опаковка или като две отделни опаковки. Използването на съединенията с формула I и/или техни физиологично приемливи соли и/или техни пролекарства за такава комбинирана терапия или профилактика, както и използването им за получаване на фармацевтични средства за такава комбинирана терапия или профилактика също са обекти на настоящето изобретение. Освен това, изобретението се отнася до фармацевтични състави, които съдържат ефективно количество от най-малко едно съединение с формула I и/или негови фармацевтично приемливи соли и/или негови пролекарства, заедно с най-малко един активен компонент, ефективан за лечение или профилактика на остеопороза или за инхибиране на костна резорбция, като тези, изброени по-горе, заедно с обичаен фармацевтично приемлив носител. Дадените по-горе обяснения за фармацевтичните състави

01-293-02/ПБ

• · · · · мбинирани’фармацевтични • · · · · · съответно се отнасят и до такива ко състави.

Освен използването като инхибитори на костната резорбция при остеопороза, съединенията с формула I и техните физиологично приемливи соли и техните пролекарства могат да се използват напр. като инхибитори на туморния растеж и на туморни метастази, като противовъзпалителни средства, или за лечение и профилактика на ревматоиден артрит, за лечение на псориазис, за лечение или профилактика на сърдечносъдови заболявания, като атеросклероза или рестеноза, за лечение или профилактика на нефропатия или ретинопатия, като напр. при диабетна ретинопатия. Като инхибитори на туморния растеж или на туморни метастази, съединенията с формула I и техните физиологично приемливи соли и техните пролекарства могат също с предимство да се използват в комбинации с обичайните средства за лечение на рак. Примери за обичайни средства за лечение на рак са дадени в Bertino (Editor), Encyclopedia of Cancer, Academic Press, 1977, която се включва тук чрез цитирането й. Всички горепосочени обяснения, отнасящи се до използването на съединенията с формула I в комбинация с обичайните средства за терапия на остеопорозата, като напр. възможните начини на прилагане и фармацевтични комбинирани състави, се отнасят съответно и до използването на съединенията с формула I в комбинация с обичайните средства за терапия на рак.

Когато се използват съединенията с формула I, дозата може да се изменя в широки граници и е съобразена с индивидуалните условия при всеки конкретен случай. Дозата зависи напр. от това, какво е използваното съединение, от природата и сериозността на лекуваното състояние, от това дали се лекува акутно или хронично състояние или се провежда профилактика. В случаи на орално

01-293-02/ПБ

приложение дневната доза обикновено е от около 0.01 до 100 mg/kg, за предпочитане от около 0.1 до 50 mg/kg, по-специално от 0.1 до 5 mg/kg, до постигане на ефективни резултати при възрастни хора с тегло около 75 kg (във всички случаи количеството е дадено в mg/kg телесно тегло). В случаи на интравенозно приложение, дневната доза е от около 0.01 до 100 mg/kg, за предпочитане от около 0.05 до около 10 mg/kg (във всички случаи количеството е в mg/kg телесно тегло). Дневната доза може да бъде разделена, по-специално в случаи на относително големи количества, на няколко отделни приема, напр. 2, 3 или 4 пъти дневно. Както винаги, в зависимост от индивидуалното влияние може да се наложи изменение на дозата надолу или нагоре в сравнение с посочената дневна доза.

Освен използването им като фармацевтичноактивни компоненти, съединенията с формула I могат също да се използват като носители или разредители на други активни вещества, с цел да се предвижи активния компонент до специфично място на действие (насочване на лекарството, вж. напр. Targetind Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol., 100, Ed. Born, G. V. R. et al., Springer Verlag, която литература се включва тук чрез цитирането й). Активните компоненти, които трябва да се транспортират са по-специално тези, които се използват за лечение на споменатите по-горе заболявания.

Съединенията с формула I и техните соли могат освен това да се използват за целите на диагностиката, напр. за in vitro диагностика, и като добавки при биохимични изследвания, при които става блокиране на витронектиновия рецептор или при изследване на влиянието върху вътрешно взаимодействие в клеткаклетка или клетка-матрица. Те могат да се използват също като

01-293-02/ПБ

междинни съединения за получаване на други съединения, по специално на други фармацевтично активни компоненти, които могат да се получат от съединенията с формула I, напр. чрез въвеждане на заместители или модифициране на функционални групи.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1 (2Б)-2-Бензоилоксикарбониламино-3-(6-(4-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)пурин-9-ил)пропионова киселина

a) 4-([1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилна киселина трет.бутилестер

3.14 g 1-трет. бутоксикарбонил-4-ацетилпиперидин и 1.83 g 2-амино-З-формилпиридин се кипят под обратен хладник с 0.25 g L-пролин в n-бутанол в продължение на 72 часа. След отстраняване на разтворителя във вакуум, остатъкът се обединява с остатъка, получен при идентичен опит и се хроматографира на силикагел с елуент етилацетат/п-хептан (1:1), до получаване на 1.08 g от съединението, посочено в заглавието.

b) 4-(5,6,7,8-тетрахидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-1карбоксилна киселина трет. бутилестер

0.52 g от съединението, получено в етап а) се разтваря в 25 ml етилацетат и се прибавя 0.11 g 10 % паладий върху активен въглен

01-293-02/ПБ ·· ·· · ·· ·4 ···· ·· ······· «·· под атмосфера на инертен газ. Провежда се хидрогениране на тази смес при разбъркване при стайна температура, докато чрез тънкослойна хроматография не се установи липса на изходния материал в сместа. Катализаторът се отстранява внимателно и се промива двукратно с етилацетат. Обединените разтвори се филтрират отново и разтворителят се отстранява във вакуум. Добив 0.46 g.

c) 7-(пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрахидро-[1,8]нафтиридин 0.157 g от съединението, получено в етап Ь) се разтваря в 5 ml метиленхлорид и при бъркане се прибавя 1 ml трифлуорооцетна киселина. Разбъркването продължава 2.5 часа при стайна температура. След отстраняване на разтворителя във вакуум масленият остатък се разпрашава с диетилетер. Добив: 0.145 g безцветно твърдо аморфно вещество

d) (28)-2-бензоилоксикарбониламино-3-(6-(4-(5,6,7,8тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)пурин-9ил)пропионова киселина трет. бутилестер

0.44 g от съединението, получено в етап с) се разтваря в 5 ml безводен диметилформамид. Добавя се 0.7 ml Ν,Ν-диизопропилетиламин, заедно с 0.58 g (8)-2-бензилоксикарбониламино-3-(6хлоропурин-9-ил)пропионова киселина трет. бутилестер и сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Приключването на реакцията се следи чрез тънкослойна хроматография. Разбъркването продължава 6 часа при 40°С до пълно завършване на реакцията. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разтваря в дихлорметан и се промива два пъти с вода. Органичната фаза се суши с безводен магнезиев сулфат и след филтриране се концентрира във вакуум. Суровият материал се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат и етилацетат/метанол (1:10). Добив 224 mg.

01-293-02/ПБ ···· ·· ······· ·· _Mt (28)-2-/ензоилоксикарбониламино-3-(6-хлоро-пурин-9-ил)пропионова киселина трет. бутилестерът може да се получи от

6-хлоропурин и N-бензилоксикарбонил-Е-серин трет. бутилестер в присъствие на трифенилфосфин и диетилазодикарбоксилат, съгласно процедурата, описана в патент ЕР-А-853084, който се включва тук чрез цитирането му.

е) (28)-2-бензоилоксикарбониламино-3-(6-(4-(5,6,7,8-тетрахидро [1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)пурин-9-ил)пропионова киселина

219 mg от съединението, получено в етап d) се разтваря в 12 ml дихлорметан и при разбъркване при стайна температура се прибавя 2 ml трифлуорооцетна киселина. След 6 часа реакцията протекла до край. Разтворителите се изпаряват във вакуум. Остатъкът се смесва с толуен и тази смес отново се изпарява. Получената смола се разпрашава при обработване (тритуриране) диетилетер. След филтриране се получава 210 mg от слабожълто твърдо вещество. MS (ES⁺): m/e = 557.2 (М+Н)⁺.

Пример 2 (28)-2-Бензенсулфониламино-3-(6-(4-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)пурин-9-ил)пропионова киселина

01-293-02/ПБ

a) (28)-2-амино-3-(6-(4-(5,6,7,8-тетрахидро-*[1,8]нафтиридин2-ил)пиперидин-1-ил)пурин-9-ил)пропионова киселина трет.бутил естер

878 mg от съединението, получено в Пример 1, етап d) се разтваря в 50 ml метанол и 0.4 ml оцетна киселина. Под атмосфера на азот се прибавя внимателно 350 mg 10 % паладий върху активен въглен и се провежда хидрогениране при разклащане на реакционния съд. Реакцията протича докрай след 5 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и разтворителят се изпарява. Добив: 680 mg смолист продукт. MS (ES⁺): m/e = 479.3 (М+Н)⁺.

b) (28)-2-бензенсулфониламино-3-(6-(4-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)пурин-9-ил)пропионова киселина трет.бутил естер

135 mg от съединението от етап а) се разтваря в 2.2 ml диметилформамид и се прибавя разтвор на 44.2 mg бензенсулфонилхлорид в 1.5 ml диметилформамид. След разбъркване на сместа в продължение на една нощ реакцията е протекла докрай. Разтворителят се отстранява във вакуум, остатъкът се разтваря в дихлорметан и се промива с вода, с 10 %-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и отново с вода. След сушене на органичната фаза с безводен магнезиев сулфат и филтриране, разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат. Фракциите, съдържащи съединението посочено в заглавието, се обединяват и подлагат на изпаряване. Добив: 38 mg. MS (ES⁺): m/e = 619.2 (M+H)⁺.

c) (28)-2-бензенсулфониламино-3-(6-(4-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)пурин-9-ил)пропионова киселина mg от съединението, получено в етап Ь) се разтварят в 1.5 ml дихлорметан и се прибавя 1.5 ml трифлуорооцетна киселина. След

01-293-02/ПБ • · · · · ft · · • ftftt ft* ft·· ftftftft ·· ··· бъркане в продължение на 5 часа пре стайна температура се прибавя допълнително 0.1 ml трифлуорооцетна киселина и разбъркването продължава още 1.5 часа. Разтворителите се отстраняват във вакуум, остатъкът се разтваря в оцетна киселина и отново разтворителят се отстранява във вакуум. Полученият смолист остътък се тритурира с диетилетер и продуктът се изолира чрез филтриране. Добив: 29 mg. MS (ES⁺): m/e = 563.1 (M+H)⁺.

Аналогично на процедурата, описана в Пример 2 се получават съединенията от Примери 3 до 6

Пример 3 (28)-2-(4-хлоробензенсулфониламино)-3-(6-(4-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)пурин-9-ил)пропионова киселина

От 135 mg от съединението от Пример 2, етап а) и 52.8 mg 4хлоробензенсулфонилхлорид се получава 45 mg от съединението, посочено в заглавието.

MS (ES⁺): m/e = 597.1 и 599.1 (М+Н)⁺.

Пример 4 (28)-2-(нафтален-1-сулфониламино)-3-(6-(4-(5,6,7,8-тетрахидро- [1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)пурин-9-ил)пропионова киселина

01-293-02/ПБ

От 135 mg от съединението от Пример 2, етап а) и 56.7 mg нафтален-1-сулфонилхлорид се получава 74 mg от съединението, посочено в заглавието.

© MS (ES⁺): m/e = 613.1 (М+Н)⁺.

Пример 5 (28)-3-(6-(4-(5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин1-ил)пурин-9-ил)-2-(4-трифлуорометилбензенсулфониламино)пропионова киселина

От 135 mg от съединението, получено в Пример 2, етап а) и 61.2

I mg 4-трифлуорометилбензенсулфонилхлорид се получава 11.4 mg | от съединението, посочено в заглавието.

j MS (ES⁺): m/e = 631.1 (М+Н)⁺.

й | Пример 6 | (28)-2-(бутан-1-сулфониламино)-3-(6-(4-(5,6,7,8-тетрахидроj [1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)пурин-9-ил)пропионова киселина

01-293-02/ПБ

От 135 mg от съединението получено в Пример 2, етап а) и 21 mg бутан-1-сулфонилхлорид се получава 13 mg от съединението, посочено в заглавието.

MS (ES⁺): m/e = 543.2 (М+Н)⁺.

Фармакологични опити

1) Опит за свързване на кистрин

Инхибирането на свързване на кистрин към човешки витронектинов рецептор (VnR), описано по-долу е метод, чрез който може да се определи антагонистичното действие на съединенията, съгласно изобретението спрямо витронектиновия рецептор α_νβ3 (а_уРз ELISA тест: този метод е означен със съкращението К/VnR в списъка с резултатите от опитите, даден по-долу).

Пречистване на кистрин

Кистринът се пречиства по метода на Dennis et al., описан в Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 (1989) 2471 и в Proteins: Structure, Function and Genetics 15 (1993) 312.

Пречистване на човешки витронектинов рецептор (а_уРз)

Човешки витронектинов рецептор се получава от човешка плацента по метода на Pytela et al., Methods Enzymol. 144 (1987) 475. Човешки витронектинов рецептор (а_¥Рз) може да се получи

01-293-02/ПБ

също от някои клетъчни линии (напр. от 293 клетки, човешка ембрионална бъбречна клетъчна линия), които са ко-трансфектирани с DNA-последователности за двете субединици α_ν и β₃ на витронектиновия рецептор. Субединиците се екстрахират с октилгликозид и след това се хроматографират през конканавалин А, хепарин-сефароза и S-300.

Моноклонални антитела

Миши моноклонални антитела, които са специфични за β₃ субединиците на витронектиновия рецептор се получават съгласно метода на Newman et al., Blood, 1985, 227, или по подобен метод. Заешки Fab 2 анти-миши Fc, спрегнат с хрян пероксидаза (антимиши Fc HRP) се доставя от Pel Freeze (Каталожен No. 715 305-1).

ELISA тест

Способността на веществата да инхибират свързването на кистрина към витронектиновия рецептор може да се определи при използване на ELISA тест. За тази цел, микротитърна плоча на Nunc с 96 гнезда се покрива с разтвор на кистрин (0.002 mg/ml) по метода на Dennis et al., както е описано в Proteins: Structure, Function and Genetics 15 (1993) 312. След това гнездата се промиват двукратно с PBS/0.05 % Tween-20 и се блокират чрез инкубиране (60 min) с волски серумен албумин (BSA, 0.5 %, RIA grade or better) в буферен разтвор (Tris-HCI (50 mM), NaCl (100 mM), MgCl₂ (1 mM), СаС1₂ (1 mM), МпС1₂ (1 mM), pH 7). Приготвят се разтвори от познати инхибитори и от изследваните вещества в концентрации от 2 х 10’¹² до 2 х IO’⁶ mol/l в буфера за провеждане на опита (BSA (0.5 %, RIA grade or better); Tris-HCI (50 mM), NaCl (100 mM), MgCl₂ (1 mM), CaCl₂ (1 mM), MnCl₂ (1 mM), pH 7). Блокираните плочи се изпразват и във всеки случай се

01-293-02/ПБ • ν·ι · ·· · · ·· ··

-.<ζΐ .:

· · ·· · ·· «··· ·· ··· ··«· ·· ··· добавя във всяко гнездо по 0.025 ml от този разтвор, който съдържа желана концентрация (2 х 10 до 2 х 10' mol/Ι) или от познат инхибитор или от изследваните вещества. Във всяко гнездо на плочата се пипетира по 0.025 ml разтвор на витронектинов ! рецептор в буфера за провеждане на опита (0.03 mg/ml) и плочата се инкубира при стайна температура в продължение на 60-180 min. с разклащане. Същевременно се изготвя разтвор (6 ml/плоча) на миши моноклонални антитела, специфични за β₃ субединици от витронектинов рецептор в буфера за провеждане на опита (0.0015 е mg/ml). Второ антитяло от заек (0.001 ml от изходния разтвор/6 ml разтвор на мишо моноклонално анти-Рз антитяло), което е конюгат j от анти-миши Fc HRP-антитяло, се прибавя към този разтвор и ι тази смес се инкубира за времето, необходимо за инкубиране рецептор-инхибитор. Опитните плочи се промиват четири пъти с PBS-разтвор, който съдържа 0.05 % Tween-20 и във всеки случай се пипетира по 0.05 ml/гнездо от сместа съдържаща антитяло, след ί

което плочата се инкубира в продължение на 60-180 минути. Плочата се промива четири пъти с PBS/0.05 % Tween-20 и след това се проявява с 0.05 ml/гнездо от разтвор на PBS, който ι © съдържа 0.67 mg/ml о-фенилендиамин и 0.012 % Н2О2.

ί Алтернативно, о-фенилендиаминът може да се използва в буфер

J (pH 5), който съдържа Na₂PO4 и лимонена киселина. Цветното f

проявяване се прекъсва с 1N разтвор на сярна киселина (0.05 ml/гнездо). Измерва се абсорбцията във всяко гнездо, измерена ; при 492-405 nm и резултатите се оценяват по стандартните методи.

2) Опит за определяне витронектин/293 клетки

При този опит се определя инхибирането на свързването на 293 клетки към човешки витронектин (Vn) от съединения съгласно

01-293-02/ПБ изобретението (този метод е означен със съкращението Vn/293 клетки в списъка с резултатите от опитите, даден по-долу).

Пречистване на човешки витронектин

Човешки витронектин се изолира от човешка плазма и се пречиства чрез афинитетна хроматография, съгласно метода на Yatohgo et al., Cell Structure and Function 23 (1988) 281.

Клетъчен тест

293 клетки, човешка ембрионна бъбречна клетъчна линия, които са ко-трансфектирани с DNA-последователности за двете субединици а_у и Рз на витронектиновия рецептор α_νβ3, се подбират за експресия с висока скорост (>500,000 а_урз рецептори/клетка), съгласно метода FACS. Подбраните клетки се отглеждат и сортират отново, със средствата на метода FACS с цел да се получи стабилна клетъчна линия (15 D) с експресионна скорост > 1,000,000 копия от α_νβ3 за клетка.

Плоча за тъканни култури с 96 гнезда от вида Linbro с плоско дъно се покрива в продължение на една нощ при 4°С с човешки © витронектин (0.01 mg/ml, 0.05 ml/гнездо) във фосфат-буфериран солев разтвор (PBS) и след това се блокира с 0.5 %-ен BSA (волски серумен албумин). Приготвят се разтвори на изследваните вещества с концентрации от 1О'¹⁰ до 2 х 10'³ mol/Ι в съдържаща глюкоза DMEM среда и във всеки случай към гнездата на плочата се прибавя по 0.05 ml/гнездо от разтвора. Клетките, които експресират високи нива от а_урз (напр. 15 D) се суспендират в съдържаща глюкоза DMEM среда и суспензията се наглася до съдържание на 25.000 клетки/0.05 ml среда. По 0.05 ml от тази клетъчна суспензия се поставя във всяко от гнездата на плочата и плочата се инкубира при 37°С в продължение на 90 минути. Плочите се

01-293-02/ПБ • · •-;<з • · ··9· 9 9 промиват трикратно с топла PBS, за да се отделят несвързаните клетки. Свързаните клетки се лизират в цитратен буфер (25 тМ, pH 5.0), който съдържа 0.25 % Triton Х-100. След това се прибавя хексозамидазен субстрат р-нитрофенил-М-ацетил-Р-Оглюкозаминид и плочата се инкубира при 37°C в продължение на 90 минути. Реакцията се прекъсва с глицин (50 mM)/EDTA (5 тМ) буфер (pH 10.4) и се измерва абсорбцията във всяко гнездо при 405-650 nm. Данните се анализират съгласно стандартните методи.

3) Опит “Pit”

Инхибирането на костната резорбция от съединенията, съгласно изобретението се определя напр. с помощта на опита за резорбция от остеокласти (“Pit Assay”), който се провежда напр. аналогично на метода, описан в WO-A-95/32710, който се включва тук чрез цитирането му.

Получават се следните резултати от опитите (инхибиторна концентрация IC50 ):

Съединение	K/VnR 1С50 (пМ)	Vn/293 клетки 1С50 (пМ)	Опит “Pit” IC50 (пМ)
Пример 1	10	78
Пример 2	4.8	23
Пример 3	5.1	15	0.3
Пример 4	6.4	24	<10
Пример 5	5	22
Пример 6	18	115

01-293-02/ПБ

Claims (10)

1. Съединение с формула I в която

G е остатък с формула II

-(CR¹R²)n-A-(CR¹R²)m-(CR¹R³)i-(CR¹R²)q-R⁴ II

А е директна връзка, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -С(О)-, NR⁵-, -Ο-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, (С2-С4)-алкиндиил, (С₂-С4)-алкендиил, (С5-С14)-арилен, като в ариленовия остатък един, два, три, четири или пет въглеродни атома от пръстена могат да бъдат заменени с хетероатоми, избрани от групата на азот, кислород и сяра, или дивалентен остатък от 3- до 7-членен наситен или ненаситен пръстен, който може да съдържа един или два хетероатома, избрани от групата на азот, сяра и кислород, и който може да бъде моно- или дизаместен с остатък, избран от групата =О, =S и R³,

В е (С1-С1₈)-алкил, (Сз-С14)-циклоалкил, (Сз-С14)-циклоалкил-(С1-С₈)-алкил, (С₅-С14)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-С₈)-алкил, (С₅-С14)-хетероарил, (С5-С14)-хетероарил-(С1-С₈)-алкил, флуор, хлор, бром, хидрокси, циано, трифлуорометил, нитро, хидроксикарбонил, (С1-С₆)-алкокси, (С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-алкил, (Ci-C₆)

01-293-02/ПБ алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкилкарбонил, (С₅-С1₄)-арилкарбонил, (С1-Сб)-алкиламинокарбонил, (С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-алкокси, (С5-С14)-арил-(С1-Сз)-алкилкарбонил, (С1-Сб)-алканоиламино, (СгСб)-алкилсулфониламино, (С5-С14)-арилсулфониламино, (С1-Сб)-алкиламино, ди-((С1-Сб)-алкил)амино, (С1-Сб)-алкилсулфонил, аминосулфонил, (С5-С14)-арилсулфонил, (С5-С14)-арил(С1-С8)-алкилсулфонил, (С5-С1₄)-арил или (С5-С14)-хетероарил, при което всички остатъци В са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

Хе водород, NR⁶R⁶’, флуор, хлор, бром, OR⁶, SR⁶, хидрокси(С1-Сб)-алкил-1МН-, (хидрокси-(С1-Сб)-алкил)₂М-, амино-(С1-С₆)алкил-ΝΗ-, (амино-(С1-Сб)-алкил)₂М-, хидрокси-(С1-Сб)-алкил-О-, хидрокси-(С1-Сб)-алкил-8-, или -NH-C(O)-R⁶,

Y е R⁶, флуор, хлор, бром, циано, NR⁶R⁶ , OR⁶, SR⁶ или хидрокси-(С1-Сб)-алкил-ЪШ-,

Z е N или СН,

R¹ и R² са водород, флуор, хлор, циано, нитро, (СрСю)алкил, (Сз-С14)-циклоалкил, (Сз-С14)-циклоалкил-(С1-С8)-алкил, (С5-С14)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-С8)-алкил, (С5-С14)-хетероарил, О (С5-С14)-хетероарил-(С1-С8)-алкил, R⁶-O-R⁷, R⁶-S(O)P-R⁷, R⁶S(O)₂NHR⁷, R⁶OC(O)NHR⁷, или R⁶R⁶N-R⁷, като всички остатъци R¹ и R² са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R³ е водород, флуор, хлор, циано, нитро, (С1-С18)-алкил, (Сз-С14)-Циклоалкил, (Сз-С14)-циклоалкил-(С1-С8)-алкил, (С5-С14)арил, (С5-С]4)-арил-(С1-С8)-алкил, (С5-С14)-хетероарил, (С5-С14)хетероарил-(С1-С8)-алкил, R⁶-O-R⁷, R⁶R⁶ N-R⁷, R⁶C(O)-O-R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶OC(O)R⁷, R⁶N(R⁶’)C(O)OR⁷, R⁶S(O)PN(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶’)C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶’)S(O)pN(R⁵)R⁷, R⁶S(O)pR⁷, R⁶SC(O)N(R⁵)R⁷,

01-293-02/ПБ • ·· · · · · · · · · · • · · ···· **· J ι · · · · · · · • · · ·· · · · ···· ·· ······· ·· ···

R⁶N(R⁶’)C(O)R⁷ или R⁶N(R⁶’)S(O)PR⁷, където алкилът може да бъде моно- или полиненаситен и алкилът, циклоалкилът, арилът и хетероарилът могат да бъдат моно- или полизаместени с R⁶, флуор, хлор, бром, циано, трифлуорметил, R⁶R⁶ Ν-R⁷, нитро, R⁶OC(O)R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R⁶’)C(O)R⁷, R⁶N(R⁶’)S(O)PR⁷ или R⁶-O-R⁷, като всички остатъци R³ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁴ е -C(O)R⁸, -C(S)R⁸, -S(O)_PR⁸, -P(O)R⁸R⁸ , или остатък от

4-членен до 8-членен наситен или ненаситен хетероцикъл, който . съдържа 1, 2, 3 или 4 хетероатома от групата, съдържаща азот, J кислород и сяра,

R⁵ е водород, (С1-Сю)-алкил, (Сз-С14)-Циклоалкил, (С3-С14)циклоалкил-(С1-С8)-алкил, (С₅-С14)-арил или (С5-С14)-арил-(С1-С8)алкил, като всички остатъци R⁵ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁶ и R⁶ са водород, (С1-С18)-алкил, (Сз-С14)-Циклоалкил, j (Сз-С14)-циклоалкил-(С1-С8)-алкил, (С5-С14)-арил, (С5-С14)-арилj (С1-С8)-алкил, (С5-Си)-хетероарил или (С5-С1₄)-хетероарил-(С1С8)-алкил, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът © могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители, избрани от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорметил, нитро, хидроксикарбонил, (С1-Сб)-алкил, (Ci-Сб)алкокси, (С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-алкил, (С1-С₆)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкилкарбонил, (С1-С₆)-алкиламинокарбонил, (Ci-Сб)алкокси-(С1-Сб)-алкокси, (С₅-С14)-арилкарбонил, (С5-С1₄)-арил(С1-С8)-алкилкарбонил, (С]-Сб)-алканоиламино, (С5-С14)арилсулфониламино, (С1-Сб)-алкилсулфониламино, (С]-Сб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкил)амино, (С1-Св)-алкилсулфонил, (CiСб)-алкиламино-сулфонил, (С5-С14)-ариламиносулфонил-, (С5-С14)арил-(С1-С₈)-алкиламиносулфонил, (С5-С14)-арилсулфонил, (С₅01-293-02/ПБ

С14)-арил-(С1-С8)-алкилсулфонил, (С5-С14)-арил и (С5-С14)г А ’ хетероарил, като остатъците R и R са независими един от друг и могат да са еднакви или различни,

R⁷ е (С1-С4)-алкандиил или директна връзка, като всички остатъци R⁷ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁸ и R⁸ са хидрокси, (С1-С8)-алкокси, (С5-С14)-арил-(С1-С8)алкокси, (С5-С14)-арилокси, (С1-С8)-алкилкарбонилокси-(С1-С4)алкокси, (С5-С]4)-арил-(С1-С8)-алкилкарбонилокси-(С1-С8)алкокси, NR⁶R⁶’, (ди-((С1-С8)-алкил)амино)карбонилметилокси-, (ди-((С5-С14)-арил-(С1-С8)-алкил)амино)карбонилметилокси-, (С5С14)ариламино-, остатък от аминокиселина, М-((С1-Сб)-алкил)пиперидин-4-илокси, 2-метилсулфонилетокси, 1,3-тиазол-2илметокси, 3-пиридилметокси-, 2-(ди-((С1-С4)алкил)амино)етокси или остатъка Q‘ (CH3)₃N⁺-CH2-CH2-O-, в който Q‘ е физиологично приемлив анион, като всички остатъци R⁸ и R⁸ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни, η е нула, едно, две, три, четири или пет, m е нула, едно, две, три, четири или пет, i е нула или едно, q е нула, едно или две, г е нула, едно или две, s е нула, едно, две или три, t е нула, едно, две, три, четири, пет, шест, седем или осем, р е нула, едно или две, като всички числа р са независими едно от друго и могат да бъдат еднакви или различни, във всички стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения, и техните физиологично приемливи соли и техни пролекарства,

01-293-02/ПБ • с · · ···· к >) г · · · · · · · ··· · · ··· ···· ·· ······· ·· ··· като вместо пуриновата структура, показана на формула I, може да бъде налична също 3-деазапуринова структура, 7-деазапуринова структура или 7-деаза-8-азапуринова структура.

2. Съединение съгласно претенция 1, с формула I, в която:

G е остатък с формула II

-(CR¹R²)n-A-(CR¹R²)m-(CR¹R³)i-(CR¹R²)q-R⁴ II

А е директна връзка, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -С(О)-, NR⁵-, -Ο-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, (С₂-С4)-алкиндиил, (С₂-С₄)-алкендиил, (С5-С1₄)-арилен, като в ариленовия остатък един, два, три, четири или пет въглеродни атома от пръстена могат да бъдат заменени с хетероатоми, избрани от групата на азот, кислород и сяра, или дивалентен остатък от 3- до 7-членен наситен или ненаситен пръстен, който може да съдържа един или два хетероатома в пръстена, избрани от групата на азот, сяра и кислород, и който може да бъде моно- или дизаместен с остатък, избран от групата =О, =S и R³,

В е (С1-С1₂)-алкил, (С₃-С1₄)-циклоалкил, (Сз-С]₄)циклоалкил(С1-С8)-алкил, (С5-С1₄)-арил, (С5-С1₄)-арил-(С1-С₈)-алкил, (C5-Ci₄)хетероарил, (С5-С1₄)-хетероарил-(С1-С₈)-алкил, флуор, хлор, бром, хидрокси, циано, трифлуорометил, нитро, хидроксикарбонил, (CiСб)-алкокси, (С1-Сб)-алкокси-(С!-Сб)-алкил, (С1-Сб)-алкилкарбонил, (С5-С1₄)-арилкарбонил, (С5-С1₄)-арил-(С1-С₈)-алкилкарбонил, (С1-С₆)-алкиламинокарбонил, (С1-Сб)-алканоиламино, (С]-Сб)~ алкилсулфониламино, (С5-С1₄)-арилсулфониламино, (Ci-Сб)алкиламино, ди-((С1-Сб)-алкил)амино, (С1-Сб)-алкилсулфонил, (С5С1₄)-арилсулфонил, (С₅-С1₄)-арил-(С1-С₈)-алкилсулфонил, (Cs-Cu)01-293-02/ПБ арил или (С5-С14)-хетероарил, при което всички от остатъците В са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

X е водород, NH₂, NH-C(O)-R⁶, или хидрокси,

Y е водород,

Z е N,

R¹ и R² са независимо един от друг водород, флуор, хлор, циано, нитро, (С1-Сю)-алкил, (Сз-С14)-циклоалкил, (Сз-С14)циклоалкил-(С1-С8)-алкил, (С5-С14)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-С8)алкил, (С5-С]4)-хетероарил, (С5-С14)-хетероарил-(С1-С8)-алкил, R⁶-O-R⁷, R⁶S(O)2NHR⁷, R⁶OC(O)NHR⁷, или R⁶R⁶N-R⁷, като всички

1 0 остатъци R и R са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R е водород, флуор, хлор, циано, нитро, (С1-С18)-алкил, (СзС1₄)-циклоалкил, (Сз-С1₄)-циклоалкил-(С1-С₈)-алкил, (C₅-Ci₄)арил, (С5-С1₄)-арил-(С1-С8)-алкил, (С₅-С1₄)-хетероарил, (С5-С14)хетероарил-(С1-С₈)-алкил, R⁶-O-R⁷, R⁶R⁶N-R⁷, R⁶C(O)-O-R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶OC(O)R⁷, R⁶N(R⁶’)C(O)OR⁷, R⁶S(O)PN(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶’)C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶’)S(O)pN(R⁵)R⁷, R⁶S(O)_PR⁷, R⁶SC(O)N(R⁵)R⁷, © R⁶N(R⁶’)C(O)R⁷ или R⁶N(R⁶’)S(O)_PR⁷, където алкилът може да бъде моно- или полиненаситен и алкилът, циклоалкилът, арилът и хетероарилът могат да бъдат моно- или полизаместени с R⁶, флуор, хлор, бром, циано, трифлуорметил, R⁶R⁶ Ν-R⁷, нитро, R⁶OC(O)R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R⁶’)C(O)R⁷, R⁶N(R⁶’)S(O)_PR⁷, или R⁶-O-R⁷, като всички остатъци R³ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁴ е -C(O)R⁸ или -P(O)R⁸R⁸’,

R⁵ е водород, (С1-Сю)-алкил, (Сз-С1₄)-циклоалкил, (Сз-С1₄)циклоалкил-(С1-С8)-алкил или (С5-С1₄)-арил-(С1-С8)-алкил, като il^wnihn ·· ·« • · ·

01-293-02/ПБ ·· ·· · • · ·_ · ·· · .-· ;7:

• · ·· • ftftft ····· · • · ft ft ft всички остатъци R⁵ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁶ и R⁶ са водород, (С1-С1₂)-алкил, (С₃-С1₄)-циклоалкил, (С₃С14)-циклоалкил-(С1-С8)-алкил, (С5-С14)-арил, (С5-С14)-арил-(С1С₈)-алкил, (С₅-С14)-хетероарил или (С5-С1₄)-хетероарил-(С1-С8)алкил, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители, избрани от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорметил, нитро, хидроксикарбонил, (С1-Сб)-алкил, (Ci-Ce)алкокси, (С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-алкил, (С₅-Си)-арилкарбонил, (С5-С14)-арил-(С1-Сб)-алкилкарбонил, (С1-Св)-алканоиламино, (С₅С1₄)-арилсулфониламино, (С1-Сб)-алкилсулфониламино, (Ci-Сб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкил)амино, (С1-Сб)-алкилсулфонил, (С5С1₄)-арил и (С5-С14)-хетероарил, като остатъците R⁶ и R⁶ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁷ е (С1-С4)-алкандиил или директна връзка, като всички «у остатъци R са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

О О ’

R и R са хидрокси, (С1-С8)-алкокси, (С5-С14)-арил-(С1-С8)алкокси, (С1-С8)-алкилкарбонилокси-(С1-С4)-алкокси или NR R , като всички остатъци R⁸ и R⁸ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни, η е нула, едно, две, три, четири или пет, m е нула, едно, две, три, четири или пет, i е нула или едно, q е нула, едно или две, г е нула, едно или две, s е нула, едно, две или три, t е нула, едно, две, три, четири, пет, шест, седем или осем,

NO

01-293-02/ПБ • · · · • · · « ρ е нула, едно или две, като всички числа р са независими едно от друго и могат да бъдат еднакви или различни, във всички техни стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения, и техните физиологично приемливи соли и техни пролекарства.

3. Съединение съгласно претенции 1 и/или 2, с формула I, в която:

G е остатък с формула II • · ·θ · • r-' · • · ·

-(CR¹R²)n-A-(CR¹R²)m-(CR¹R³)j-(CR¹R²)_q-R⁴ II

А е директна връзка, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -С(О)-, -NR⁵-, или (С₅-С14)-арилен, като в ариленовия остатък един или два въглеродни атома от пръстена могат да бъдат заменени с хетероатоми, избрани от групата на азот, кислород и сяра,

В е (С1-Сб)-алкил, хлор, хидрокси, циано, трифлуорометил, (СгСб)-алкокси, (С1-Сб)-алкилкарбонил, (С1-Сб)-алканоиламино, (С1-Сб)-алкиламино или ди-((С1-Сб)-алкил)амино, при което всички от остатъците В са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

X е водород,

Y е водород,

Z е N,

R¹ и R² са водород, (С1-С4)-алкил, R⁶S(O)2NHR⁷, или R⁶OC(O)NHR⁷, като всички остатъци R¹ и R² са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R³ е водород, (СгС12)-алкил, (Сз-С14)-циклоалкил, (С3-С14)циклоалкил-(С1-Сб)-алкил, (С5-С14)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-Сб) алкил, (С5-С14)-хетероарил, (С5-С14)-хетероарил-(С1-Сб)-алкил,

01-293-02/ПБ /;9

R⁶R⁶’N-R⁷, R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷, R^r0c(O)N(R⁵)R⁷ или R*⁶C(O)N(R⁵)R⁷, където алкилът може да бъде моно- или полиненаситен и където алкилът, циклоалкилът, арилът и хетероарилът могат да бъдат моно- или полизаместени с R⁶, флуор, хлор, трифлуорметил, R⁶C(O)R⁷ или R⁶-O-R⁷,

R⁴ е -C(O)R⁸,

R⁵ е водород или (С1-Сд)-алкил, като всички остатъци R⁵ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁶ и R⁶’ са водород, (С1-С12)-алкил, (Сз-С14)-циклоалкил, (Сз-С14)-циклоалкил-(С1-С8)-алкил, (С5-С14)-арил, (С5-С14)-арил(С1-С8)-алкил, (С5-С]4)-хетероарил или (С5-С14)-хетероарил-(С1С8)-алкил, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители, избрани от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорметил, (СгСб)-алкил, (СгСб)-алкокси, (С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкил)амино, (С5-С14)-арил- и (С5-С14)хетероарил, като остатъците R⁶ и R⁶ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁷ е (С1-С₂)-алкандиил или директна връзка, като всички остатъци R⁷ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни, о

R е хидрокси или (С1-Сб)-алкокси, η е нула, едно, две, три, четири или пет, m е нула или едно, i е нула или едно, q е нула или едно, г е нула или едно, s е нула, едно или две, t е нула, едно, две, три или четири,

01-293-02/ПБ • · ft ft · · • · ft ft ft ft ft ft ft ft ft • ft ft ft ft ft във всички техни стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения, и техните физиологично приемливи соли и техни пролекарства.

4. Съединение съгласно една или повече от претенции 1 до

3, с формула I, в която:

G е остатък с формула II

-(CR¹R²)n-A-(CR^IR²)m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)q-R⁴

II

А е директна връзка,

В е (С1-Сб)-алкил или хидрокси, при което всички от остатъците В са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

X е водород,

Y е водород,

ZeN,

R¹ и R² са независимо един от друг водород, (С1-С4)-алкил, R⁶S(O)₂NHR⁷, или R⁶OC(O)NHR⁷, като всички остатъци R¹ и R² са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R³ е водород, (С1-С12)-алкил, (Сз-С14)-циклоалкил, (С3-С14)циклоалкил-(С1-Сб)-алкил, (С5-С14)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-Сб)алкил, (С5-С14)-хетероарил, (С5-С14)-хетероарил-(С1-Сб)-алкил, R⁶R⁶’N-R⁷, R⁶S(O)2N(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷ или R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, където алкилът може да бъде моно- или полиненаситен и където алкилът, циклоалкилът, арилът и хетероарилът могат да бъдат моно- или полизаместени с R⁶, флуор, хлор, трифлуорметил,

R⁶C(O)R⁷ или R⁶-O-R⁷,

R⁴ е -C(O)R⁸,

R⁵ е водород или (С1-С₄)-алкил,

01-293-02/ПБ

R⁶ и R⁶ са водород, (СгС1₂)-алкил, (С₃-С1₄)-циклоалкил, (Сз-С14)-циклоалкил-(С1-С₈)-алкил, (С5-С14)-арил, (С5-С14)-арил(С1-С₈)-алкил, (С5-С14)-хетероарил или (С₅-С14)-хетероарил(С1-С₈)-алкил, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители, избрани от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорметил, (С1-Сб)-алкил, (С1-Сб)-алкокси, (Ci-Ce)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкил)амино, (С₅-С14)-арил и (С5-С14)хетероарил, като остатъците R⁶ и R⁶ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁷ е директна връзка,

R⁸ е хидрокси или (С1-С₄)-алкокси, η е нула, едно или две, m е нула или едно, i е нула или едно, q е нула или едно, г е нула или едно, s е нула, едно или две, t е нула, във всички техни стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения, и техните физиологично приемливи соли и техни пролекарства.

5. Съединение съгласно една или повече от претенции 1 до 4, с формула I, в която:

G е остатък с формула II

-(CR¹R²)n-A-(CR¹R²)m-(CR¹R³)j-(CR¹R²)_q-R⁴

II

А е директна връзка,

01-293-02/ПБ .......

• н : ·: · · ·’ · ··

- .12 f. : . : : · ···· *..* .:..:.. ·..· j,

X е водород,

Y е водород,

Z е N,

R¹ и R² са независимо един от друг водород или (Сi-C₂)алкил, като остатъците R¹ и R² са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R³ е R⁶R⁶’N-R⁷, R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷ или R⁶C(O)N(R⁵)R⁷,

R⁴ e -C(O)R⁸,

R⁵ е водород или (С1-С₂)-алкил,

R⁶ и R⁶’ са водород, (С1-С1₂)-алкил, (Сз-С^Ц-циклоалкил, (Сз-Си)-циклоалкил-(С1-С8)-алкил, (С5-С14)-арил, (С5-С14)-арил(С1-С₈)-алкил, (С5-С14)-хетероарил или (С₅-С14)-хетероарил(С]-С₈)-алкил, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители, избрани от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорметил, (С1-Сб)-алкил, (С1-Сб)-алкокси, (Cj-Сб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкил)амино, (С5-С14)-арил- и (С5-С14)хетероарил, като остатъците R⁶ и R⁶ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни,

R⁷ е директна връзка,

R⁸ е хидрокси или (С1-С4)-алкокси, η е нула, едно или две, m е нула или едно, i е нула или едно, q е нула или едно, г е нула, s е нула, t е нула,

01-293-02/ПБ • · · · * * · · • ·· ·· ·· ·

№. 4 • · · ···· ·· във всички техни стереоизомерни форми и техни’смеси във всички съотношения, и техните физиологично приемливи соли и техни пролекарства.

6. Съединение съгласно една или повече от претенции 1 до 5, с формула I, в която:

G е остатък с формула II

-(CR¹R²)n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)i-(CR¹R²)q-R⁴ II

А е директна връзка,

X е водород,

Y е водород,

Z eN,

R¹ и R² са независимо един от друг водород,

R³ е R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷ или R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷,

R⁴ е -C(O)R⁸,

R⁵ е водород,

R⁶ е (С1-С12)-алкил, (Сз-С]4)-циклоалкил, (С3-С14)циклоалкил-(С1-Сз)-алкил, (С₅-С14)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-С8)алкил, (С₅-С14)-хетероарил или (С5-С14)-хетероарил-(С1-С8)-алкил, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители, избрани от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорметил, (С1-Сб)-алкил, (С1-Сб)-алкокси, (С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1Сб)-алкил)амино, (С5-С1₄)-арил и (С₅-С₁₄)-хетероарил,

R⁷ е директна връзка,

R⁸ е хидрокси или (С1-С₄)-алкокси, η е едно, m е нула,

01-293-02/ПБ i е едно, q е нула, г е нула, s е нула, t е нула, ···· ·· във всички техни стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения, и техните физиологично приемливи соли и техни пролекарства.

7. Метод за получаване на съединение съгласно една или повече претенции 1 до 6, характеризиращ се с това, че съединение с формула VI взаимодейства със съединение с формула Vila или формула Vllb

VI

Vllb

Vila където L¹ е напускаща група и В, G, X, Y, г, s и t имат значенията, дефинирани в претенции 1 до 6, но където функционалните групи могат също да бъдат под формата на прекурсорни групи или в защитена форма.

01-293-02/ПБ

8. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа най-малко едно съединение с формула I, съгласно претенции 1 до 6 и/или негови фармацевтично приемливи соли и/или негови пролекарства, заедно с фармацевтично приемлив носител.

9. Съединение с формула I, съгласно една или повече от претенции 1 до 6 и/или негови физиологично приемливи соли и/или негови пролекарства за използване като антагонисти на витронектинови рецептори.

10. Съединение с формула I, съгласно една или повече от претенции 1 до 6 и/или негови физиологично приемливи соли и/или негови пролекарства, за използване като инхибитор на костната резорбция, за лечение или профилактика на остеопорозата, като инхибитор на туморния растеж или на туморни метастази, като противовъзпалително средство или за лечение или профилактика на кардиоваскуларни заболявания, рестеноза, атеросклероза, нефропатия, ренопатия, псориазиз или