CZ20014605A3

CZ20014605A3 - Naftyridinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich pouľití a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty

Info

Publication number: CZ20014605A3
Application number: CZ20014605A
Authority: CZ
Inventors: Anuschirwan Peyman; Karlheinz Scheunemann; Thomas R. Gadek; Jean-François Gourvest; Jean-Marie Ruxer
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland Gmbh; Genentech Inc.
Priority date: 1999-07-02
Filing date: 2000-06-26
Publication date: 2002-06-12
Also published as: HK1050003B; TR200103856T2; EP1065207A1; NZ516058A; EA200200122A1; YU92201A; HRP20010946A2; DE60022890D1; HK1050003A1; JP2003503496A; NO20016404D0; NO20016404L; CN1372559A; ES2250157T3; KR20020015996A; IL147248A0; EP1210348A1; EP1210348B9; UA73133C2; HUP0203539A3

Description

Deriváty naftyridinu, postupy jejich přípravy, jejich použití a farmaceutické preparáty obsahující tyto deriváty

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká sloučenin definovaných vzorcem I,

v kterých B, G, Z, X, v patentových nárocích,

Y, r, s a t mají význam uvedený dále se vynález týká jejich fyziologicky tolerovatelných solí a jejich proléků. Sloučeniny definované vzorcem I jsou cenné farmakologicky aktivní sloučeniny. Jsou to antagonisté receptorů pro vitronektin a inhibitory buněčné adheze a jsou vhodné pro léčbu a profylaxi onemocnění, jejichž podkladem je interakce mezi receptory pro vitronektin a jejich ligandy v interakčních procesech mezi buňkami nebo mezi buňkou a buněčnou matricí, nebo kterým může být zabráněno, nebo které mohou být zmírněny či léčeny ovlivněním takových interakcí. Mohou být například aplikovány pro inhibici kostní resorpce osteoklasty a tedy pro₍ léčbu a prevenci osteoporózy, nebo pro inhibici nežádoucí angiogeneze nebo proliferace buněk vaskulární hladké svalovány. Vynález se dále týká postupů přípravy sloučenin definovaných vzorcem I, jejich použití zejména jako aktivních složek ve farmaceutických lécích a farmaceutických preparátech, které je obsahuj í.

• * · · · · · • · · · · * • · · · · · · • · · · · · · •· ·· ·· ····

Dosavadní stav techniky

Lidské kosti podléhají konstantnímu dynamickému renovačnímu procesu zahrnujícímu kostní resorpci a kostní tvorbu. Tyto procesy jsou kontrolované typy buněk specializovanými na tyto účely. Kostní resorpce spočívá v destrukci kostní matrix osteoklasty. Většina kostních chorob je zapříčiněna porušenou rovnováhou mezi kostní tvorbou a kostní resorpci. Osteoporóza je onemocnění charakterizované sníženým množstím kostní hmoty a zvýšenou kostní fragilitou, která vede ke zvýšenému riziku fraktur. Je výsledkem deficitu tvorby nové kosti versus kostní resorpce během probíhajícího remodelačního procesu. Konvenční léčba osteoporózy zahrnuje například podávání bisfosfonátů, estrogenů, estrogen/progesteronu (hormonální substituční léčba neboli HRT), agonistů/antagonistů estrogenů (selektivní modulátory estrogenových receptorů, neboli ŠERM), kalcitoninu, analogů vitaminu D, parathyroidního hormonu, sekretagog růstového hormonu, nebo fluoridu sodného (Jardine et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 31 (1996) 211).

Aktivované osteoklasty jsou polynukleární buňky mající průměr do 400 um, které odstraňují kostní matrix. Aktivované osteoklasty se přichytávají k povrchu kostní matrix a sekretují proteolytické enzymy a kyseliny do takzvané těsnící zóny, oblasti mezi jejich buněčnou membránou a kostní matrix. Kyselé prostředí a proteázy způsobují destrukci kosti. Sloučeniny definované vzorcem I inhibují kostní resorpci osteoklasty.

Studie prokázaly, že přichycení osteoklastů ke kostem je kontrolováno receptory pro integriny na buněčném povrchu osteoklastů. Integriny jsou superrodinou receptorů, které zahrnují mezi jiným receptor pro fibrinogen a_IIbp₃ na krevních destičkách a receptor pro vitronektin α_νβ₃. Receptor pro vitronektin α_νβ3 je membránový glykoprotein, který je β · exprimován na buněčném povrchu celé řady buněk, jako jsou například endoteliální buňky, buňky cévní hladké svaloviny, osteoklasty a nádorové buňky. Receptor pro vitronektin α_νβ₃, který je exprimován na membráně osteoklastů, kontroluje proces přichycení ke kostem a kostní resorpci a tedy se spolupodílí na patogenezi osteoporózy. α_νβ₃ se v tomto případě váže na proteiny kostní matrix, jako jsou například osteopontin, kostní sialoprotein a trombospontin, které obsahují tripeptidový motiv Arg-Gly-Asp (neboli RDG).

Horton a spolupracovníci popsali RDG peptidy a protilátku proti receptorů pro vitronectin (23C6), které inhibují destrukci zubu osteoklasty a migraci osteoklastů (Horton et al., Exp Cell Res 195 (1991) 368). Sáto et al. popsali v J Cell Biol 111 (1990), 1713 echistatin, RDG peptid z hadího jedu, jako účinný inhibitor kostní resorpce v tkáňové kultuře a jako inhibitor adheze osteoklastů ke kostem. Fischer et al. (Endocrinology 132 (1993) 1411) a Yamamoto et al. (Endocrinology 139 (1998) 1411) prokázali, že u potkanů echistatin také inhibuje kostní resorpci za podmínek in vivo.

Bylo dále prokázáno, že vitronektin α_νβ3 na lidských buňkách cévní hladké svaloviny aorty stimuluje migraci těchto buněk do neointimy, která finálně vede k arterioskleróze a restenóze po angioplastice (Brown et al., Cardiovascular Res. 28 (1994) 1815), Yue et al. (Pharmacology Reviews and Communications 10 (1998)9) prokázali inhibici tvorby neoitimy za použití antagonisty α_νβ₃.

Brooks et al. (Cell 79 (1994) 1157) prokázali, že protilátky proti α_νβ₃ nebo antagonisté α_νβ₃ mohou vést ke zmenšení nádorů indukcí apoptózy buněk krevních cév během angiogeneze. Receptor pro vitronektin α_νβ₃ hraje také roli v progresi celé řady dalších typů nádorových onemocnění a je zvýšeně exprimován v maligních melanomových buňkách (Engleman et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 31 (1996) 191). Invazivita melanomu korelovala s touto zvýšenou expresí (Stracke et al., Encyclopedia of Cancer, svazek III, 1855,

Academie Press, 1997, Hillis et al 639). Caron et al. (Cancer Res. inhibici nádorového růstu a inhibici hyperkalcémie vyvolané zhoubným bujením za použití antagonisty α_νβ₃.

, Clinical Science 91(1996) 58 (1998) 1930) popisují

Friedlander et al. (Science 270 (1995) 1500) popisují protilátky anti α_νβ₃ nebo antagonisty Ονβ₃, kteří inhibují bFGF indukovanou angiogenezi v oku potkanů, vlastnost, která může být použita terapeuticky v léčbě retinopatií a v léčbě psoriázy. Storgard et al. (J Clin Invest 103 (1999)47) popisuje použití antagonistů α_νβ₃ v léčbě artritických onemocnění.

Ovlivnění receptoru pro vitronektin účastní, nabízí možnost ovlivnění která je potřebná profylaxe a farmaceutických aktivních látek.

nebo interakcí, kterých se různých onemocnění, pro léčba pomocí vhodných

EP-A-528586 a EP-A-528587 uvádějí aminoalkyl substituované nebo heterocyklyl substituované deriváty fenylalaninu, a WO-A95/32710 uvádí arylové deriváty jako inhibitory kostní resorpce osteoklasty. Ve WO-A-95/28426 jsou RDG peptidy popsány jako inhibitory kostní resorpce, angiogeneze a restenózy. Mezinárodní patentová přihláška PCT/EP98/08051 uvádí deriváty karbamového esteru a mezinárodní patentová přihláška PCT/EP99/00242 uvádí sulfonamidy, které jsou antagonisty receptoru pro vitronektin. Další antagonisté receptoru pro vitronektin jsou uvedeny ve WO-A-98/08840 a WOA-98/18461. Substituované purinové deriváty jako inhibitory kostní resorpce jsou popsány v EP-A-853084. Další výzkum prokázal, že sloučeniny definované vzorcem I jsou obzvláště silnými inhibitory receptorů pro vitronektin a kostní resorpce osteoklasty.

Popis vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin definovaných vzorcem I,

(l) v kterém

G je reziduum definované vzorcem II ln3, >ln2,

- (CR^XR²) n-A- (CR^XR²) (CR^XR^J) (CR^XR²) q-R'

II

A je přímá vazba, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -C(0)-, -0-, -S-, S(0)-, - S(0)₂-, (C₂-C₄) -alkyndiyl, (C_z-C₄) -alkendiyl, (C5-C14)arylen, kde v arylenovém reziduu mohou být jeden, dva, tři, čtyři nebo pět kruhových uhlíkových atomů nahrazeny heteroatomy ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru, nebo divalentní reziduum 3-členného nebo 7-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva kruhové heteroatomy ze skupiny obsahující dusík, síru a kyslík, a které mohou být monosubstituované nebo disubstituované reziduy ze série obsahující =0, =S a R³;

B je (Ci-Cia)-alkyl, (C₃-Ci₄) -cykloalkyl, (C₃-Ci₄)-cykloalkyl (Ci-Ce) -alkyl-, (C5-C14) -aryl, (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈) -alkyl, (C_sCi₄)-heteroaryl, (C₅-C₁₄)-heteroaryl-(Ci~C₈)-alkyl, fluor, chlor, • · ·· · · ·· ···· brom, hydroxy, kyano, trifluorometyl, nitro, hydroxykarbonyl, (Ci-C₆)-alkoxy, (Ci-C₆) -alkoxy- (Ci-Cg)-alkyl, (Ci~C₆)alkoxykarbonyl-, (Ci-Cg) -alkylkarbonyl-, (C5-C14) -arylkarbonyl·-, (Ci-C₆) -alkylaminokarbonyl-, (Ci-Cg) -alkoxy- (Ci~C₆) -alkoxy-, (C₅C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkylkarbonyl-, (Ci-Cg)-alkanoylamino-, (Ci~ C₆)-alkylsulfonylamino-, (C5-C14) -aryl su-1 fonylamino-, (Ci-Cr)alkylamino-, di-( (Ci-C₆)-alkyl) amino-, (Ci-Cg) -alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, (C5-C14)-arylsulfonyl-, (C5-C14)-aryl- (Cj-Cg)alkylsulfonyl-, (C5-C14) -aryl nebo {C5-C14)-heteroaryl, kde všechna rezidua B jsou nezávislá každá na sobě a mohou být identická nebo různá;

X je vodík, NR^SR⁶, fluor, chlor, brom, OR⁶, SR⁶, hydroxy- (Ci_C₆)alkyl-ΝΗ-, (hydroxy- (Οι-Οβ) - alkyl)₂Ν-, amino- (Ci-C₆) -alkyl-NH, (amino-(Ci_C₆)-alkyl) ₂N-, hydroxy- (Ci-C₆) -alkyl-θ-, hydroxy(Ci-C₆)-alkyl-S-, nebo -NH-C(O)-R⁶;

Y je R⁶, fluor, chlor, brom, kyano, NR⁶R⁶ , OR⁶, SR⁶, nebo hydroxy- (Ci-C₆) -alkyl-NH-;

Z je N nebo CH;

R¹ a R² jsou vodík, fluor, chlor, kyano, nitro, (C1-C10)-alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl- (Ci-C8) -alkyl-, (C5-C14) aryl, (C5-C14)-aryl-(Ci-C8)-alkyl-, (C5-C14) -heteroaryl- (Ci~C8)alkyl-, R⁶-O-R⁷, R⁶-S(O)p-R⁷, R⁶S(O)₂NHR⁷, R⁶OC(O)NHR⁷, nebo

R⁶R⁶ N-R⁷, kde všechna rezidua R¹ a R² jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R je vodík, fluor, chlor, kyano, nitro, (Ci-Ci₈)-alkyl, (C₃C14) -cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl- (Ci~C₈) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5-C14) -aryl- (Ci-C₈) -alkyl, heteroaryl- (Ci-C₈) -alkyl-, (C₅-C_I4)-heteroaryl, (C₅-C₁₄)R⁶R⁶'N-R⁷, R⁶C(O)-O-R⁷,

R⁶-0-R⁷,

R⁶C(O)R⁷,

R^SOC (0) R⁷,

R⁶N(R⁶')C(O)OR⁷,

R⁶S (O)pN(R⁵) R⁷, • · · ·

R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶')C<O)N(R⁵)R⁷,

R^sN (R⁶') S (0) pN (R⁵) R⁷, R⁶S(0)pR⁷, R⁶SC (O) N (R⁵) R⁷, R⁶N (R⁶') C (O) R⁷, , nebo R⁶N(R⁶ )S(O)PR⁷, kde alkyl může mononenasycený nebo polynenasycený, a kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl mohou být monosubstituovaná nebo polysubstituované pomocí R⁶, fluoru, chloru, bromu, kyano, trifluormetylu, R⁶R⁶ NR⁷, nitro, R⁶OC(0)R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R⁶')C(O)R⁷, R⁶N(R^s') S (0)pR⁷, nebo R⁶-O-R⁷, a kde všechna rezidua R³ jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁴ je -C(0)R⁸, -C(S)R⁸, -S(O)_PR⁸, -P(O)R⁸R⁸', nebo reziduum 4členného nebo 8-členného nasyceného nebo nenasyceného heterocyklů, který obsahuje 1, 2, 3, nebo 4 heteroatomy ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;

R⁵ je vodík, (Ci-Ci₀)-alkyl, (C₃-Ci₀)-alkyl, (C₃-Ci₄)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl-(Ci-C₈)-alkyl, (C5-C14)-aryl, nebo (C5-C14)aryl-(Ci-Cg)-alkyl, kde všechna rezidua R⁵ jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁶ a R⁶ jsou vodík, (Ci-Cis)-alkyl, (C₃-Ci₄)-cykloalkyl, (C₃C14) -cykloalkyl- (Ci-Cg) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5-C14) -aryl- (Ci~ C₈) -alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci~C₈) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát, nebo třikrát identickými nebo odlišnými substituenty ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, kyano, trifluorometyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Ci-Cg)alkyl-, (Ci-C₆)-alkoxý-, (Ci-C₆)-alkoxý-(Ci-C₆)-alkyl-, (Ci-C₆)alkyl)amino-, alkoxykarbonyl-, (Cý-Cg)-alkylkarbonyl, alkylaminokarbonyl-, (Ci-Ce) -alkoxý- (Ci-C₆) -alkoxý, arylkarbonyl-, (C5-C14) -aryl- (Ci-C₈) -alkylkarbonylalkanoylamino-, (C5-C14)-arylsulfonylamino-, alkylsulfonylamino-, (Ci~C₆)-alkylamino-, (Ci-C₆)-alkylsulfonyl-, (Ci-Cg)(C₅-C₁₄)' (Cx-C₆)(Ci-Cg)di-( (Cx-Cg)(Ci-Cg)• · alkylaminosulfonyl-, (C5-C14) -arylaminosulfonyl;C₅-C₁₄) -aryl(Ci~C₈)-alkylaminosulfonyl-, aryl-(Ci~C₈)-alkylsulfonyl-, (C₅-C₁₄) -arylsulfonyl-, (C₅-C₁₄) -aryl-, a heteroaryl-, a kde všechna rezidua R⁶ a R⁶ jsou (C₅-Ci₄)(C₅-C₁₄)na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁷ je (C1-C4)-alkandiyl nebo přímá vazba, kde všechna rezidua R⁷jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁸ a R⁸ jsou hydroxy, (Ci-C8)-alkoxy, (C5-Ci4)-aryl-(Ci-C8) alkoxy-, (Ci-C8) -alkylkarbonyloxy- (Ci~C4) -alkoxy-, (Cs-Ci4) -aryl(Ci-Cs)-alkylkarbonyloxy-(Ci-C8)-alkoxy-, NR⁶R⁶ , (di-( (Ci-C8) alkyl)-amino) karbonylmetyloxy-, (di- ( (C₅-Ci₄)-aryl- (Ci-C₈)alkyl)-amino) karbonylmetyloxy-, (C₅-C₁₄)-arylamino, reziduum aminokyseliny, N-( (C3.-C4)-alkyl)-piperidin-4-yloxy-, 2metylsulfonyletoxy-1,3- thiazol -2-ylmetyloxy-, 3pyridylmetyloxy-, 2-(di-( (Ci-C₄)-alkyl)-amino)-etoxy, nebo reziduum Q~ (CH₃) ₃N⁺-CH₂-CH₂-O-, v kterém Q je fyziologicky tolerovatelný anion, kde všechna rezidua R⁸ a R⁸ jsou na sobě nezávislá a mohou být identické nebo odlišná;

n	je	nula, jedna,	dva, tři, čtyři nebo pět;
m	je	nula, jedna,	dva, tři, čtyři nebo pět;
i	je	nula nebo jedna;
q	je	nula, jedna	nebo dva;
r	je	nula, jedna	nebo dva;
s	je	nula, jedna,	dva nebo tři;
t	je	nula, jedna,	dva, tři, čtyři, pět, šest, sedm	nebo
P	je	nula, jedna	nebo dva, kde všechna čísla p	j sou
nezávislá a mohou	být identická nebo odlišná;

osm;

na sobě ve všech jejich stereoizomerických formách a směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky tolerovatelných solích a jejich prolécích;

• · · ·

kde může být přítomna místo purinové struktury . uvedené na obrázku I také struktura 3-deazapurinu, 7-deazapurinu, nebo 7deaza-8-azapurinu.

Všechna rezidua a čísla (nebo indicie), které se vyskytují několikrát ve sloučeninách definovaných vzorcem I, například rezidua B, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁶', R⁷, nebo číslo p, ale také všechna rezidua a čísla, na které se toto vztahuje, mohou mít uvedený význam každý nezávisle na jiném. Mohou být všechny identické nebo odlišné. Podobně heteroatomy v heterocyklických kruzích nebo substituenty v reziduích, které mohou být přítomny několikrát v každém případě nezávisle na jiném, mají uvedený význam a mohou být identické nebo odlišné.

Alkyl rezidua mohou být nevětvená nebo větvená a mohou být nasycená nebo mononenasycená, nebo polynenasycená. Toto se také vztahuje, pokud nesou substituenty, nebo se vyskytují jako substituenty na jiných reziduích, například v alkoxy reziduích, alkoxykabonyl reziduích nebo arylalkyl reziduích. Substituovaná alkyl rezidua mohou být substituovaná v jakékoli vhodné pozici. Příklady alkyl reziduí obsahujících od 1 do 18 uhlíkových atomů jsou metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl a oktadecyl, n-izomery všech těchto reziduí, izopropyl, izobutyl, izopentyl, neopentyl, izohexyl, izodecyl, 3-metylpentyl, 2,3,4-trimetylhexyl, sec-butyl, tertbutyl nebo tert-pentyl. Přednostní skupina alkylových reziduí je tvořena rezidui metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl a tert-butyl.

Nenasycená alkyl rezidua mohou obsahovat jednu nebo více, například jednu, dvě, nebo tři dvojné vazby a/nebo trojné vazby. Nenasycené alkyl reziduum musí mít samozřejmě alespoň • · · · • · · · · · · • ···· ···· η n · · · · · · · · ·

1U ·«······ ·· ♦· ** ·« dva uhlíkové atomy. Příklady nenasycených alkyl reziduí jsou alkenyl rezidua, jako jsou například vinyl, 1-propenyl, alyl, butenyl, nebo 3-metyl-2-butenyl, nebo alkynyl rezidua, jako je napříkad etynyl, 1-propynyl, nebo propargyl. Alkyl rezidua mohou být také nenasycená, pokud jsou substituována. Nenasycené alkyl reziduum je přednostně mononenasycené a obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu.

Výše uvedené charakteristiky týkající se alkyl reziduí se vztahují také na divalentní rezidua, jako alkandiyl rezidua, alkendiyl rezidua, alkyndiyl rezidua, alkylen rezidua, alkenylen rezidua, alkynylen rezidua. Alkandiyl rezidua, alkendiyl rezidua a alkyndiyl rezidua mohou být tedy nevětvená nebo větvená. Vazby, kterými jsou divalentní rezidua připojena ke svým sousedícím skupinám, mohou být lokalizovány v jakékoli požadované pozici. Příklady alkandiyl reziduí a alkylen reziduí jsou metylen (-CH₂-), metyl-metylen (1,1-etandiyl) (C(CH₃)H-), dimetyl-metylen (2,2-propandiyl) (-C(CH₃)₂), 1,2etylen (-CH₂-CH₂-), 1,3-propylen (-CH₂-CH₂-CH₂-), 1,4-butylen (CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-) . Příklady alkenylen reziduí jsou vinylen nebo propenylen, příklady alkynylen reziduí jsou etynylen nebo propynylen.

Cykoalkyl rezidua mohou být monocyklické, bicyklické nebo tricyklická, tj. mohou to být monocykloalkyl rezidua, bicykloalkyl rezidua a tricykloalkyl rezidua, za předpokladu, že mají vhodný počet uhlíkových atomů a mateřské uhlovodíky jsou stabilní. Bicyklické nebo tricyklické cykloalkyl reziduum musí mít alespoň 4 uhlíkové atomy. Bicyklické nebo tricyklické cykloalkyl reziduum má přednostně alespoň 5 uhlíkových atomů, přednostněji alespoň 6 uhlíkových atomů, a do počtu uhlíkových atomů specifikovaných v příslušné definici. (C₃-Ci₄)-cykloalkyl tedy zahrnuje, ale není omezen na například (C₃-Ci₄)monocykloalkyl, (C₆-Ci₄) -bicykloalkyl a (C₆-Ci₄)-tricykloalkyl,

• · • · tt · a (C3-C12) -cykloalkyl· zahrnuje, ale není omezen na například (C3-C12) -monocykloalkyl, (C6-C12) -bicykloalkyl a (C6-C12)tricykloalkyl.

Monocykloalkyl rezidua jsou například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklobutyl, eyklopentyl, cykohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cykloundecyl, cyklododecyl, nebo cyklotetradecyl, které mohou být také substituovány například pomocí (C1-C4)- alkylu. Příklady substituovaných cykloalkylových reziduí, které mohou být zmíněny, jsou 4metylcyklohexyl a 2,3-dimetylcyklopentyl.

Bicykloalkyl rezidua a tricykloalkyl rezidua mohou být podobně nesubstituovaná nebo substituovaná v jakékoli vhodné pozici, například jednou nebo více oxo skupinami, a/nebo jednou nebo více identickými nebo odlišnými (C1-C4) alkylovými skupinami, například metylovými nebo izopropylovými skupinami, přednostně metylovými skupinami. Vazba, kterou je bicyklické nebo tricyklické reziduum připojeno, může být lokalizována v jakékoli požadované pozici v molekule; reziduum může být tedy navázáno přes můstkový atom nebo atom v můstku. Vazba, kterou je reziduum připojeno, může být lokalizována v jakékoli požadované stereochemické pozici, například v exopozici nebo v endopozici.

Příklady mateřských struktur jsou norbornan {=bicyklo [2. oktan a bicyklo [3.2.1] substituovaného oxo skupinou oxobicyklo [2.2.1] heptan). tricyklických systémů jsou děkan, adamantan (=tricyklo (^tricyklo [3.3.1.0^3,7] nonan, tricyklo [5.3.2. O⁴'⁹] dodekan, bicyklických kruhových systémů 2.1] heptan), bicyklo [2.2.2] oktan. Příkladem systému (=1,7,7-trimetyl -2mateřských struktur twistan (=tricyklo [4.4.0.0^3,8] [3.3. l.l²'⁶] děkan, noradamantan [2.2.1.0^2,5] heptan, je kamfor Příklady tricyklo tricyklo [5.4.0.0²'⁹] undekan, nebo tricyklo [5.5.1.0³'¹¹] tridekan. Reziduum odvozené od adamantanu může být 1-adamantyl nebo 2-adamantyl.

(C5-C14)-aryl zahrnuje heterocyklická (= (C5-C14) -arylová rezidua (= (C5-C14) -heteroarylová rezidua), v kterých jeden nebo více z 5 až 14 kruhových uhlíkových atomů jsou nahrazeny heteroatomy, jako jsou například dusík, kyslík nebo síra a karbočyklická (C₆-Ci₄)-arylová rezidua. Příklady karbocyklických (C6-C14)arylových reziduí jsou fenyl, naftyl, jako jsou například 1naftyl, bifenylyl, jako jsou například 2-bifenylyl, 3bifenylyl nebo 4-bifenylyl, antryl nebo fluorenyl, kde jsou preferovány (C₆-Ci₂) -arylová rezidua, zejména 1-naftyl, 2naftyl a fenyl. Pokud není uvedeno jinak, mohou být arylová rezidua, zejména fenylová rezidua nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více, přednostně jedním, dvěmi nebo třemi identickými nebo odlišnými rezidui. Obzvláště substituovaná arylová rezidua mohou být substituována identickými nebo odlišnými rezidui ze skupiny obsahující (Ci~ Cg)-alkyl, obzvláště (C1-C4) -alkyl, (Ci-Ce) -alkoxy, obzvláště (C1-C4)-alkoxy, fluor, chlor a brom, nitro, amino, (C1-C4)alkylamino, di-(((C1-C4)-alkyl)amino, trifluorometyl, hydroxy, metylendioxy, kyano, hydroxykarbonyl-, aminokarbonyl-, (C1-C4)alkoxykarbonyl-, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy, tetrazolyl, (R⁹O)2P(O)-, a (R⁹O)2P(O)-O-, kde R⁹ je vodík, (C!-C₁₀) -alkyl, (C₆-Ci4)-aryl nebo (C₆-Ci₄)-aryl-(Ci-C₈)-alkyl. Obecně mohou být ve sloučeninách definovaných vzorcem I přítomny pouze maximálně 2 nitroskupiny, a podobně všechny další skupiny, substituernty nebo heteroatomy zmíněné v definici sloučenin definovaných vzorcem I mohou být pouze přítomny ve sloučeninách definovaných vzorcem I v takových pozicích a v takovém množství, že výsledná molekula je stabilní a nevykazuje charakteristiky, ¹ ' ' ~ ' požadované použití.

které nejsou žádoucí pro • · 9 · • · · · · • · · · ···· · · · · ·

V monosubstituovaných fenylových reziduích může být substituent umístěn v pozici 25-, 3-. nebo 4-, kde pozice 3- a 4- jsou preferovány. Pokud je fenyl disubstituován, mohou být substituenty v pozici 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-.

V disubstituováných fenylových reziduích jsou dva substituenty přednostně uspořádány v 3,4- pozici relativně k vazebnému místu. V trisubstituováných fenylových reziduích mohou být substituenty v pozici 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6nebo 3,4,5-. Podobně naftylová rezidua a další arylová rezidua mohou být substituovány v jakékoli požadované pozici, například 1-naftyl reziduum v pozici 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-, 2-naftyl reziduum v pozici 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-.

Kromě karbocyklických systémů mohou být (C5-C14) -arylové skupiny monocyklické nebo polycyklické, například monocyklické, bicyklické nebo tricyklické, aromatické kruhové systémy, v kterých 1, 2, 3, 4 nebo 5 kruhové uhlíkové atomy jsou nahrazeny heteroatomy, zejména identickými nebo odlišnými heteroatomy ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru. Příklady heterocyklických (C₅-Ci₄)-arylových skupin a (C5-C14)heteroarylových skupin jsou pyridyl, jako 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl, pyrolyl, jako 2-pyrolyl a 3-pyrolyl, furyl, jako 2-furyl a 3-furyl, thienyl, jako 2-thienyl a 3-thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, tetrazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, izoindolyl, indazolyl, ftalazinyl, chinolyl, izochinolyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, chinolinyl, βkarbonylyl nebo benzo-fúzované, cyklopenta-fúzované, cyklohexa-fúzované, nebo cyklohepta-fúzované deriváty těchto reziduí. Heterocyklické systémy mohou být substituovány v jakékoli vhodné pozici substituenty uvedenými výše s ohledem na karbocyklické arylové systémy.

•« »·*·

Preferovány jsou ve skupině těchto heteroarylových skupin monocyklické nebo bicyklické aromatické kruhové systémy, které mají 1, 2, nebo 3 kruhové heteroatomy, zejména 1 nebo 2 kruhové heteroatomy, ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru, a které mohou být nesubstituované nebo substituované 1, 2, nebo 3 substituenty ze skupiny obsahující (Ci-C₆)-alkyl, (Ci-C₆)-alkoxy, fluor, chlor, nitro, amino, trifuorometyl, hydroxy, (Ci-C₄)-alkoxykarbonyl-, fenyl, fenoxy, benzyloxy a benzyl. Obzvláště preferovány jsou zde monocyklické nebo bicyklické aromatické 5-členné až 10-členné kruhové systémy mající 1, 2, nebo 3 heteroatomy, obzvláště mající 1 nebo 2 kruhové heteroatomy, ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru, které mohou být substituovány 1 až 2 substituenty ze skupiny obsahující (Ci~C₄)-alkyl, (Ci-C₄)-alkoxy, fenyl, fenoxy, benzyl a benzyloxy. Ještě přednostnějšími jsou 5-členné nebo 6-členné monocyklické heteroarylové skupiny a 9-členné nebo 10-členné bicyklické heteroarylové skupiny obsahující 1 nebo 2, obzvláště 1, kruhový heteroatom ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru, které jsou nesubstituované nebo substituované, jak je popsáno výše.

Výše uvedené charakteristiky týkající se arylových reziduí se odpovídajícím způsobem vztahují na divalentní arylenová rezidua zahrnující heteroarylonová rezidua. Arylenová rezidua mohou být navázána ke svým sousedícím skupinám prostřednictvím jakékoli žádoucí vhodné pozice. Pokud je arylenové reziduum odvozeno z benzenového kruhu, může být reziduum 1,2-fenylen, 1,3-fenylen, nebo 1,4-fenylen, kde poslední dva jsou preferovány a 1,4-fenylen je obzvláště preferován. Pokud je arylenové nebo heteroarylenové reziduum odvozeno z pyridinového kruhu, mohou být dvě vazby, kterými jsou tato rezidua navázána, v pozici 1,2-, 1,3- nebo 1,4- s ohledem na sebe, a v jakékoli požadované pozici s ohledem na kruhový dusíkový atom. Proto pyridindiylové reziduum může být ·« ·»·· ··*· ···· ·· »« například 2,3-pyridindiyl, 2,4-pyrídindiyl, 2,5-pyridindiyl, 2,6-pyridindiyl nebo 3,5-pyridindiyl. Výše uvedené charakteristiky týkající se arylových reziduí se odpovídajícím způsobem vztahují na arylové skupiny ve skupinách, jako jsou například aryl-alkyl. Příklady aryl-alkylových reziduí, které mohou také nést v arylové skupině substituenty uvedené výše, jsou benzyl, 1-fenyletyl nebo 2-fenyletyl.

ze třech pozic o reziduum 5,6,7,8Tetrahydro [1,8] naftyridinový kruh zobrazený ve vzorci I může být navázán v pozici 4- k 6-člennému kruhu obsahujícímu skupinu Z prostřednictvím jakékoli v aromatickém kruhu, tj . může se jednat tetrahydro [1,8] naftyridin-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naftyridin-3-yl, nebo 5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naftyridin-4yl. Přednostně se jedná o reziduum 5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naftyridin-2-yl, nebo 5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naftyridin-3yl, obzvláště přednostně pak o reziduum 5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naftyridin-2-yl.

Příklady nasycených a nenasycených kruhů, zejména 3-členné až 7-členné nasycené nebo nenasycené kruhy, které mohou obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, jako jsou například dusík, síra, nebo kyslík, a které mohou být volitelně monosubstituovány nebo disubstituovány reziduy ze skupiny obsahující =0, =S a R³, jsou cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklopentan, cyklohexen, cyklohepten, tetrahydropyran, 1,4-dioxacyklohexan, morfolin, thiomorfolin, piperazin, piperidin, pyrolidin, dihydroisoxalol, tetrahydroizoxazol, 1,3-dioxolan, 1,2-dithiolan, 2,3dihydrofuran, 2,5-dihydrofuran, tetrahydrofuran, 2,3dihydrothiofen, 2,5-dihydrothiofen, 2-imidazolin,. 3imidazolin, 4-imidazolin, 2-oxyzolin, 3-oxazolin, 4-oxazolin, 2-thiazolin, 3-thiazolin, 4-thiazolin, thiazolidin, 2Hthiapyran, 2H-pyran, 4H-pyran.

• · • · · ·

Aminokyselinové reziduum reprezentující R nebo R je získáno z odpovídající aminokyseliny, jak je běžné v peptidové chemii, formálně odstraněním vodíkového atomu z aminoskupiny. Amino skupina je poté navázána peptidickým způsobem prostřednictvím amidové vazby k C(0) skupině ve skupině R⁸-C(O)-, k CS skupině ve skupině R⁸-CS-, atd. Aminokyselina, z které mohou být R⁸nebo R⁸' odvozeny může být přirozená nebo nepřirozená aminokyselina a může být přítomna v jakékoli sterochemické formě, například v D formě, L formě nebo ve formě směsi stereoizomerů, například ve formě racemátu. Přednostní aminokyseliny jsou a-aminokyseliny a β-aminokyseliny, kde aaminokyseliny jsou obzvláště preferovány. Vhodné aminokyseliny, které mohou být zmíněny, zahrnují, ale nejsou omezeny na Aad, Abu, yAbu, Abz, 2Abz, ε-Aca, Ach, Acp, Adpd,

Ahb, Apr,	Aib, Arg,	PAib, Asn,	Ala, Asp,	pAla, Asu,	AAla, Alg, Aze, Azi,	Al1, Ama, Bai, Bph,	Amt, Ape, Can, Cit,	Apm, Cys,
(Cys)	2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu,	Djen, Dpa,	Dtc,
Fel,	Gin,	Glu,	Glu,	Gly,	Guv, hAla,	hArg, hCys, hGln,	hGlu,
His,	hile,	_r hLeu, hLys, hMet, hPhe,	hPro, hSer, hThr,	hTrp,
hTyr,	Hyl,	Hyp,	3 Hyp,	Ile,	Ise, Iva,	Kyn, Lant,	Len, Leu,	Lsg,
Lys,	pLys,	ALys	, Met,	Mim,	Min, nArg,	Nle, Nva,	Oly, Orn,	Pan,
Pec,	Pen,	Phe,	Phg,	Pie,	Pro, APro,	Pse, Pya,	Pyr, Pza,	Qin,
Ros,	Sar,	sec,	Sem,	Ser,	Thi, PThi,	Thr, Thy,	Thx, Tia,	Tle,
Tly,	Trp,	Trta,	Tyi	V Val,	tert-butylglycin	(Tbg,

neopentylglycin, cyklohexylglycin (Chg), cyklohexylalanin (Cha), 2-thienylalanin (thia), 2,2-difenylaminooctová kyselina, 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctová kyselina, 2-(pchlorofenyl) aminooctová kyselina (viz Houben-Weyl, Methoden der organischer Chemie (Methods of Organic Chemistry], Volume 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Funkční skupiny v aminokyselinách mohou být přítomny v chráněné formě nebo mohou být derivatizovány. Například karboxyiová skupina přítomná v aminokyselině může být také přítomná ve formě esteru nebo amidu, jako jsou například metylester, etylester, n-propylester, izopropylester, izobutylester, tert-butylester, benzylester, nesubstituovaný amid, metylamid, etylamid, ωamino-(C₂-C₈)-alkylamid nebo semikarbazid. Příklady chránících skupin, jako jsou například uretanové chránící skupiny, karboxylové chránící skupiny skupiny chránící postranní řetězce, jsou Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Ačoc, Msc, Moc, Z(NOž), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert-butyl, Obzl, Onbzl, Ombzl, Bzl, Mob, Pie, Trt.

Opticky aktivní uhlíkové atomy přítomné ve sloučeninách definovaných vzorcem I mohou mít nezávisle na sobě R konfiguraci nebo S konfiguraci. Sloučeniny definované vzorcem I mohou být přítomny ve formě čistých enantiomerů nebo čistých diastereomerů, nebo ve formě směsí enatiomerů, například ve formě racemátů, nebo směsí diastereomerů. Předkládaný vynález se týká čistých enantiomerů i směsí enantioměrů, stejně tak jako čistých diastereomerů a směsí diastereomerů. Vynález zahrnuje směsi dvou nebo více než dvou stereoizomerů definovaných vzorcem I, a zahrnuje všechny poměry stereoizomerů ve směsích. Sloučeniny definované vzorcem I obsahující příslušné strukturální jednotky mohou být také přítomny jako E stereoizomery nebo Z izomery (nebo trans izomery, nebo cis izomery). Vynález se týká čistých E izomerů, čistých Z izomerůl, čistých cis izomerů, čistých trans izomerů a E/Z směsí a cis/trans směsí ve všech poměrech. Vynález také zahrnuje všechny tautomerní formy sloučenin definovaných vzuorcem I. Diastereomery zahrnující E/Z izomery mohou být separovány na jednotlivé izomery, například chromatograficky. Racemáty mohou být separovány na dva enantiomery běžnými způsoby, například chromatografií na chirálních fázích, nebo rozlišením například krystalizací diastereomerních solí získaných opticky aktivními kyselinami nebo zásadami.

• · · · »· ·« · · • · · ·· · · · · » * ···· ··· »······ · · · * ·· · · · I

Stereochemicky uniformní sloučeniny definované vzorcem I mohou být také získány použitím stereochemicky uniformního výchozího materiálu nebo za použití stereoselektivních reakcí.

Fyziologicky tolerovatelné soli sloučenin definovaných vzorcem I jsou netoxické soli, které jsou fyziologicky přijatelné, zejména se jedná o farmaceuticky použitelné soli. Takové soli sloučenin definovaných vzorcem I obsahující kyselé skupiny, například karboxyl, jsou například soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, jako jsou například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli a vápenaté soli, a také soli s fyziologicky tolerovatelnými kvartérními amonnými ionty a kyselé adiční soli s amoniakem a fyziologicky tolerovatelné organické aminy, jako jsou například trietylamin, etynolamin nebo tris-(2-hydroxyetyl) amin. Zásadité skupiny ve sloučeninách definovaných vzorcem I mohou tvořit kyselé adiční soli, například s anorganickými kyselinami, například kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, nebo s organickými a sulfonovými kyselinami, jako jsou například octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, metansulfonová, nebo kyselina

Sloučeniny definované vzorcem I, které bázickou skupinu a a kyselou skupinu, například karboxylovou skupinu navíc k zásaditým dusíkovým atomům, mohou být přítomny jako zwitteriony (nebo betainy nebo vnitřní soli), které jsou podobně zahrnuty předkládaným vynálezem.

jako jsou sírová nebo karboxylovými kyselina kyselinami kyselina kyselina kyselina p-toluensulfonová. současně obsahují

Fyziologicky tolerovatelný anion Q”, který je obsažen ve sloučeninách definovaných vzorcem I, je v případě R⁸ nebo R⁸2-trimetylamonio-etoxy reziduum, které je zejména monovalentním aniotem nebo ekvivalentem polyvalentního aniontu netoxické, fyziologicky přijatelné, zejména farmaceuticky • · · · · · · · • · · · · · * ······· ·· · · použitilné, anorganické nebo organické kyseliny, například anion nebo aniontový ekvivalent jedné z výše uvedených kyselin vhodných ke tvorbě kyselých adičních solí. Q~ může být tedy například jeden z aniontů (nebo aniontový ekvivalent) ze skupiny obsahující chlorid, sulfát, fosfát, acetát, citrát, benzoát, maleát, fumarát, tartarát, metansulfonát a ptoluensulfonát.

Soli sloučenin definovaných vzorcem I mohou být získány běžnými způsoby známými osobám znalým oboru, například kombinací sloučeniny definované vzorcem I s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo zásadou v rozpouštědle nebo v diluční látce, nebo z jiných solí výměnou kationtů nebo výměnou aniontů. Předmětem předkládaného vynálezu jsou také soli sloučenin definovaných vzorcem I, které pro nízkou fyziologickou tolerovatelnost nejsou přímo vhodné k použití ve farmaceutikách, ale jsou vhodné například jako meziprodukty pro provedení dalších chemických modifikací sloučenin definovaných vzorcem I, nebo jako výchozí materiály pro přípravu fyziologicky tolerovatelných solí.

Předkládaný vynález dále zahrnuje všechny solváty sloučenin definovaných vzorcem I, například hydráty nebo addukty s alkoholy, a také deriváty sloučenin definovaných vzorcem I, jako jsou estery, proléky a další fyziologicky tolerovatelné deriváty, stejně tak jako aktivní metabolity sloučenin definovaných vzorcem I. Vynález se týká zejména proléků sloučenin definovaných vzorcem I, které mohou být konvertovány na sloučeniny definované vzorcem I za fyziologických podmínek. Vhodné proléky pro sloučeniny definované vzorcem I, tj . chemicky modifikované deriváty sloučenin definovaných vzorcem I mající vlastnosti, které jsou zlepšeny požadovaným způsobem, jsou známy osobám znalým oboru. Detailnější informace týkající se proléků a jejich přípravy je uvedena například v Fleisher • · · ·

et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; nebo H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; které jsou tímto začleněny jako reference. Vhodné proléky pro sloučeniny definované vzorcem I jsou obzvláště esterové proléky a amidové proléky skupin karboxylové kyseliny, obzvláště COOH skupiny reprezentující R⁴, například alkylové estery a také acylové proléky a karbamátové proléky acylovatelných skupin obsahujících dusík, jako jsou například amino skupiny nebo tetrahydronaftyridinová skupina. V acylových prolécích, nebo karbamátových prolécích jsou jeden nebo více, například jeden nebo dva vodíkové atomy na dusíkových atomech v takových nahrazeny acylovou skupinou nebo karbamátovou Vhodné acylové skupiny a karbamátové skupiny pro skupinách skupinou.

acylové proléky a karbamátové proléky jsou například skupiny

Πιο —C(O)- a R¹¹ 0-C (O)-, v kterých je R^1U vodík, (Ci-Ci₈)-alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl,- (Ci~C₈) -alkyl, (C3-C14) aryl, v kterých 1 až 5 uhlíkových atomů může být nahrazeno heteroatomy, jako jsou například dusík, kyslík nebo síra, nebo (C5-C14)-aryl-(C].-Cs)-alkyl, v kterých 1 až 5 uhlíkových atomů v arylové skupině může být nahrazeno heteroatomy, jako jsou například dusík, kyslík nebo síra, a v kterých R¹¹ má význam uvedený pro R¹⁰ s výjimkou vodíku.

Předkládaný vynález není dále omezen na sloučeniny uvedené ve vzorci I, které obsahují skutečnou purinovou podstrukturu, ale také zahrnuje analogické sloučeniny, které místo purinové podstruktury uvedené ve vzorci I obsahují 3-deazapurinovou podstrukturu nebo 7-deaza-8-azapurinovou podstrukturu, tj. takové sloučeniny, které místo skutečného purinového kruhového systému obsahují jeden z kruhových systémů definovaných vzorcem lila, vzorcem lllb nebo vzorcem IIIc, kde 6-členný kruh, který obsahuje skupinu Z, a ke kterému je navázáno tetrahydronaftyridinové reziduum, je symbolizován cirkulárním obloukem připojeným ke skupině Z. Všechny výše uvedené a následující vysvětlení týkající se sloučenin definovaných vzorcem I se odpovídajícím způsobem vztahují na tyto sloučeniny.

X lllb

X lila

Pouze pokud je uvedeno jinak, pokud sloučeniny definované vzorcem I jsou diskutovány, jsou zahrnuty poté i deaza analoga a deazaaza analoga. Přednostně ve sloučeninách, které jsou předmětem vynálezu, je přítomna skutečná purinová struktura uvedená ve vzorci I, v které dusíkové atomy v pozici 3- a v pozici 7- jsou skutečně přítomny a uhlíkový atom ke kterému je navázána skupina Y, je skutečně přítomna v pozici 8-.

Kruhy ve sloučeninách definovaných vzorcem I, které nesou substituenty B, tj. aromatický kruh a nearomatický kruh v tetrahydronaftyridinové skupině a 6-členný kruh obsahující skupinu Z, mohou být nezávisle na sobě nesubstituovány nebo substituovány, kde v substituovaných kruzích mohou být substituenty přítomny v v jakékoli požadované pozici. Pokud jakýkoli z těchto kruhů je nesubstituovaný, znamená to že příslušné číslo r, nebo s, nebo t indikující počet substituentů B je nula. V takovém případě, tj. pokud jakýkoli z kruhů je nesubstituovaný a příslušné číslo r, s, nebo t je nula, nesou všechny pozice, na kterých nejsou vazby spojující sousedící skupiny, které jsou zobrazeny na obrázku I, vodíkové atomy. Pokud jakýkoli z kruhů je substituovaný, znamená to že nese jednu nebo více skupin nebo atomů odlišných od vodíku ze skupiny a atomů uvedených v definici B, a že příslušné číslo r, s, nebo t je odlišné od nuly. V takovém případě, tj . pokud jakýkoli z kruhů je substituovaný a příslušné číslo r, s, nebo t je odlišné od nuly, nesou všechny pozice, na kterých nejsou substituenty B nebo vazby spojující sousedící skupiny, které jsou zobrazeny na obrázku I, vodíkové atomy. Například aromatický kruh v tetrahydronaftyridinové skupině má tři pozice, ke kterých mohou být navázány sousedící skupiny nebo substituenty. Jedna z těchto pozic je okupována vazbou spojující kruh k β-člennému kruhu obsahujícímu skupinu Z. Pokud je r nula nebo jeden nebo dva, poté zbývající dvě pozice v aromatickém kruhu nesou dva vodíkové atomy a žádný substituent B, nebo jeden vodíkový atom a jeden substituent B, nebo žádný vodíkový atom a dva substituenty B. Počet r je přednostně nula nebo jeden, přednostněji nula. Počet s je přednostně nula, jeden, nebo dva, přednostněji nula. Počet t je přednostně nula, jeden, dva, tři, nebo čtyři, přednostněji nula, jeden nebo dva, obzvláště přednostněji nula. V přednostní formě vynálezu jsou r, s a t současně nula, tj. aromatický kruh a nearomatický kruh v tetrahydronaftyridinové skupině, stejně tak jako 6-členný kruh obsahující skupinu Z nenesou žádné substituenty B, ale všechny pozice neokupované vazbami k sousedícím skupinám zobrazených ve vzorci I nesou vodíkové atomy. Sloučeniny této přednostní formy vynálezu mohou být reprezentovány vzorcem la. V obzvláště přednostní formě vynálezu je tetrahydronaftyridinové reziduum připojeno k 6-člennému kruhu obsahujícímu skupinu Z prostřednictvím své pozice 2-, vedoucí ke vzniku sloučenin definovaných vzorcem Ib. Ve vzorci la a Ib mají G, X, Y a Z význam uvedený výše pro vzorec I.

n je přednostně nula

Počet jeden

Počet

Počet jeden, nebo dva, přednostněji m je přednostně nula, nebo jeden, i je přednostně jeden.

q je přednostně nula, nebo jeden, přednostněji nula.

přednostněji nula.

Ve sloučeninách definovaných vzorcem I je přednostně alespoň jeden z n, m a q odlišný od nuly.

Skupina A je přednostně přímá vazba, tj. skupiny (CR¹R²)n a (CR¹R²)m jsou k sobě navázány přednostně přímo.

Skupiny B jsou přednostně nezávisle na sobě hydroxy nebo (CiΟβ)-alkyl, přednostněji hydroxy nebo (C1-C4) -alkyl.

Skupina X je přednostně vodík, NR⁶R⁶ , hydroxy-(Ci-Cg)-alkyl-, nebo -NH-C(O)-R⁶, přednostněji vodík, NR⁶R⁶ nebo -NH-C(O)-R⁶obzvláště přednostně vodík nebo NH₂, ještě přednostněji vodík.

Skupina Y je přednostně vodík.

Skupina Z-je přednostně N, tj. atom dusíku.

Rezidua R¹ a R² jsou přednostně nezávisle na sobě vodík nebo (Ci-C₂)-alkyl, přednostněji vodík nebo metyl, obzvláště přednostně vodík.

• · · · přednostně nezávisle na sobě

Rezidua R³ jsou R^SOC(O)N(R⁵)R⁷, r⁶r⁶'n-r⁷

R⁶S (O)_pN(R⁵)R⁷, R⁶C(O)N(R⁵)R⁷ nebo

R⁶N(R⁶ )C(O)N(R⁵)R⁷, kde p je zde 1 nebo 2 a přednostně je p 2. Přednostněji R³ je R⁶OC (0) N (R⁵) R⁷, nebo R^sS (0)pN (R⁵) R⁷, kde p je zde 1 nebo 2 a přednostně je p 2. Obzvláště přednostně R³ je R⁶0C (0) N (R⁵) R⁷, nebo R⁶S (O) 2N (R⁵) R⁷. Jak je uvedeno výše, vykazují sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, obecně vhodný stupeň stability pro zamýšlené použití. Proto ve skupinách jako R⁶0C (0) N (R⁵) R⁷, R⁶S (0)pN (R⁵) R⁷, nebo R⁶S(O)2N(R⁵)R⁷ má reziduum R⁶ přednostně jeden z výše uvedených významů, ale neoznačuje vodík. V přednostní formě předkládaného vynálezu obsahují sloučeniny definované vzorcem I lipofilní reziduum ve skupině R³. Skupina takto přednostních sloučenin je tvořena, například, těmito sloučeninami, v kterých R⁶ a/nebo R⁶ , například ve skupině R⁶0C (0) N (R⁵) R⁷, nebo R⁶S (O)2N(R⁵)R⁷ je (C4-C_i4) -alkyl, (C₅-Ci₄)-aryl-(Cj-CJ-alkyl, například benzyl, (C5-C1J-cykloalkyl, nebo (C₅-Ci₄)-cykloalkyl(Ci-C₄)-alkyl-, přednostní cykloalkylová rezidua jsou zde 1adamantyl reziduum a 2-adamantyl reziduum, nebo je to (C₅Ci₄)-aryl, který je substituován fluorem, chlorem, nebo bromem, přednostně chlorem, trifluormetylem, (Οχ-Οε)-alkylem, nebo (Ci~ C₆)-alkoxy skupinou.

R⁴ je přednostně -C(0)-R⁸. Reziduum 4-členného až 8-členného heterocyklů reprezentujícího R⁴ je přednostně jedno z reziduí tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl a thidiazolyl.

Rezidua R⁵ jsou přednostně nezávisle na sobě vodík nebo (Ci~ C₄)-alkyl, přednostněji vodík, nebo (Ci-C₂)-alkyl, obzvláště přednostně vodík.

Rezidua R⁷ jsou přednostně nezávisle na sobě přímá vazba nebo (Ci-C₄)-alkandiyl, přednostněji přímá vazba.

Rezidua R⁸ a R⁹ jsou přednostně nezávisle na sobě hydroxy nebo (Ci~C₈)-alkoxy, přednostněji hydroxy, nebo (Ci-Ce)-alkoxy, obzvláště přednostně hydroxy, nebo (C1-C4)-alkoxy.

Přednostní sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou takové sloučeniny definované vzorcem I, v kterých jedno nebo více reziduí mají přednostní definice nebo mají jedno nebo více označení v seznamu označení uvedeném v jejich příslušných definicích a v obecných vysvětlení reziduí, kde všechny kombinace takových přednostních definicí a specifických označení jsou předmětem předkládaného vynálezu.

Skupina přednostních sloučenin je tvořena například sloučeninami definovanými vzorcem I, v kterém

G je reziduum definované vzorcem II

- (CR¹R²) n-A- (CR^²) m- (CR¹R³) ±- (CR³R²) q-R⁴ 11

A je přímá vazba, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -C(0)-, -NR⁵-, -0-, -S, -S(0)-, -S(0)₂-_f (C2-C4) -alkyndiyl, (C2-C4)-alkendiyl, (C₅Ci4)-arylen, kde v arylenovém reziduu mohou být jeden, dva, tři, čtyři nebo pět kruhových uhlíkových atomů nahrazeny heteroatomy vybranými ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru, nebo divalentní reziduum 3-členného nebo 7-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva kruhové heteroatomy ze skupiny obsahující dusík, síru a kyslík, a které mohou být monosubstituované nebo disubstituované rezidui ze skupiny obsahující =0, =S a R³;

B je (C1-C12)-alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl- (CjC₈)-alkyl-, (C₅-C₁₄)-aryl·, (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkyl·-, (C5-C14)heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl- (Ci-C₈) -alkyl-, fluor, chlor, • · · • · · · · · brom, hydroxy, kyano, trifluorometyl, nitro, hdroxykarbonyl-, (Ci-C₆) -alkoxy, alkylkarbonyl-, alkylkarbony1alkanoylamino-, arylsulfonylamino-, (Ci-C₆) -alkoxy- (Ci-C₆) -alkyl-, (Ci-C₆) (C5-C14) -arylkarbonyl-, (C₅-C₁₄) -aryl- (Ci-C₈) (Ci-C₆) -alkylaminokarbonyl-, (Ci-C₆) (Ci-C₆) -alkylsulfonylamino-, (C5-C14) Ci~Cg)-alkylamino-, di ( (Ci-C₆)-alkyl) amino, (Ci-C₆)-alkylsulfonyl-, (C5-C14) -arylsulfonyl-, (C5-C14)-aryl(Ci~C₈)-alkylsulfonyl, (C5-C14)-aryl- nebo (C5-C14)-heteroaryl-, kde všechna rezidua B jsou nezávislá na sobě a mohou být identická nebo odlišná;

X je vodík, NH₂, -NH-C(O)-R⁶ nebo OH;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor, kyano, nitro, (C1-C10)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl(Ci-C8)-alkyl, (Cs-Ci4)-aryl, (C5-C14)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, (C5C14) -heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C8)-alkyl, R⁶-O-R⁷, R⁶S(O)2NHR⁷, R⁶OC(O)NHR⁷, nebo R⁶R⁶'n-R⁷, kde všechna rezidua R¹ a R² jsou nezávislá na sobě a mohou být identická nebo odlišná;

R je vodík, fluor, chlor, kyano, nitro, (Ci-Ci₈)-alkyl, (C₃C14) -cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl- (Ci~C₈) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)R⁶C(O)-O-R⁷,

R⁶-O-R⁷, r⁶r⁶'n-r⁷,

R⁶N(R⁶') C (0) -0-R⁷, R⁶S (O)pN(R⁵) R⁷,

R⁶C(O)N(R^s)R⁷, R⁶N(R^s')C(O)N(R⁵)R⁷,

R⁶S(O)_pR⁷, R⁶SC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶')C(0)R⁷, kde alkyl může být mononasycený nebo polynasycený, a kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl mohou být monosubstituovaný nebo polysubstituovaný pomocí R⁶, fluoru, heteroaryl- (Ci~C₈) -alkyl, R⁶C(O)R⁷, R^sOC(O)R⁷,

R⁶OC(O)N(R^s)R⁷,

R⁶N (R⁶') S (0) PN (R⁵) R⁷, nebo R⁶N(R⁶') S (0)pR⁷, ·· · · • · · · · · · • · ·· » · · · v · chloru, bromu, kyano, trifluormetylu, R⁶R⁶ NR⁷, nitro, R⁶OC(O) R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R^e')C(O)R⁷, R⁶N(R⁶') S (0)_PR⁷, nebo R⁶-O-R⁷, a kde všechna rezidua R³ jsou nezávislá na sobě a mohou být identická nebo odlišná;

R⁴ je -C(O)R⁸, nebo -P(O)R⁸R⁹;

R⁵ je vodík, (C1-C10)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-(Ci~C₈)-alkyl, nebo (C5-C14)-aryl-(Ci~C₈)-alkyl, kde všechna rezidua R⁵ jsou nezávislá na sobě a mohou být identická nebo odlišná;

R⁶ a R⁶ jsou vodík, (C1-C12)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-(Ci~C8)-alkyl, (C5-C14) —aryl, (C5-C14) -aryl— (Ci^_C8) ~ alkyl, (C5-C3.4)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci~C₈)-alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jedenkrát, dvakrát, nebo třikrát identickými nebo odlišnými substituenty ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, kyano, trifluorometyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (C1-C6) -alkyl, (Ci-C₆)-alkoxy, (Ci-C₆)-alkoxy-(Ci~C₈)-alkyl, (C₅C14) -arylkarbonyl-, (C5-C14) -aryl- (Ci-C_s) -alkylkarbonyl-, (Ci— C₆)-alkanoylamino-, (C5-C14)-arylsulfonylamino, (Ci-Cg)alkylsulfonylamino, (Ci-C₆)-alkylamino, di-( (Ci-C₆)-alkyl) amino, (Ci~C₆)-alkylsulfonyl, (C5-C14)-aryl a (C5-C14)-heteroaryl, a kde všechna rezidua R⁶ a R⁶ jsou nezávislá na sobě a mohou být identická nebo odlišná;

Ί

R je (C3.-C4) -alkandiyl nebo přímá vazba, kde všechna rezidua R a R⁶ jsou nezávislá na sobě a mohou být identická nebo odlišná;

R a R jsou hydroxy (Ci~C₈)-alkoxy, (C5-C14) -aryl- (C_x-C₈) alkoxy, (Ci~C₈) -alkylkarbonyloxy- (C1-C4) -alkoxy-, nebo NR⁶R⁶ , • · • · · · • · · · • · ·

.......* ·* ’* kde všechna rezidua R⁸ a R⁸ jsou nezávislá na sobě a mohou být identická nebo odlišná;

n je nula, jeden, dva, tři, čtyři nebo pět;

m je nula, jeden, dva, tři, čtyři nebo pět;

i je nula, nebo jeden;

q je nula, jeden, nebo dva;

r je nula, jeden, nebo dva;

q je nula, jeden, dva nebo tři;

t je nula, jeden, dva, tři, čtyři, pět, šest, sedm, nebo osm;

p je nula, jeden, nebo dva, kde všechna p jsou nezávislá na sobě a mohou být identická nebo odlišná;

ve všech svých stereochemických formách a směsích ve všech poměrech a svých fyziologicky tolerovatelných solích a jejich prolécích;

kde v této skupině sloučenin nejsou zahrnuta analoga sloučenin definovaných vzorcem I mající 3-deazapurinovou strukturu, 7deazapurinovou strukturu, nebo 7-deaza-8-azapurinovou strukturu.

Skupina přednostějších sloučenin je tvořena například sloučeninami definovanými vzorcem I, v kterém

G je reziduum definované vzorcem II • 9 • · 9 9 : CR³R²) n-A- (CR²R²) m- (CR¹R³) i- (CR³R²) _q-R⁴

II

A je přímá vazba, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -C(0)-, -NR⁵-, -0-, S(0)₂-, (C₂-C₄) -alkyndiyl, (C₂-C₄)-alkendiyl, nebo (C5-C14)arylen, kde v arylenovém reziduu mohou být jeden, dva, nebo tři kruhové uhlíkové atomy nahrazeny heteroatomy ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;

B je (Ci~C₆)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C₃-C₁₄) -cykloalkyl (C1—C4)—alkyl—, (C5-C14)-aryl, (C₅-C₁₄) -aryl- (C1-C4)-alkyl, (C₅C14) -heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, fluor, chlor, brom, hydroxy, kyano, trifluorometyl, nitro, hydroxykarbonyl, (Ci-Cg)-alkoxy, (Ci-Cg) -alkylkarbonyl, (C5-C14) -arylkarbonyl-, (C1-C6)-alkanoylamino-, (Ci-C₆) -alkylamino-, di-((Ci-C₆)alkyl) amino-, (C5-C14) -aryl- nebo (C5-C14)-heteroaryl, kde všechna rezidua B jsou nezávislá každá na sobě a mohou být identická nebo různá;

X je vodík, NH₂, nebo -NH-C(O)-R⁶;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ a R² jsou vodík, fluor, chlor, kyano, nitro, (C1-C4)-alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl- (C1-C4) -alkyl-, (C5-C14) aryl, (C5-C14)-aryl-(C1-C4)-alkyl-, (C5-Ci4)-heteroaryl-, (C5Ci4)-heteroaryl-(Cj-CJ-alkyl-, R⁶S(O)2NHR⁷, nebo R⁶OC(O)NHR⁷, kde všechna rezidua R¹ a R² jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R³ je vodík, fluor, chlor, kyano, nitro, (Ci-Ci₈)-alkyl, (C3Ci₄) -cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl- (Cý-Cg) -alkyl, (C₅-Ci₄) -aryl, (C₅-Ci₄) -aryl- (Ci-Cg) -alkyl, (C₅-C₁₄) -heteroaryl

C5 — Ci₄ ) ~ heteroaryl-(Ci-Cg)-alkyl-, R⁶R⁶N-R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N (R⁶') C (O) OR⁷,

R⁶S (O)_pN(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶C (O) N (R^s) R⁷, R⁶N (R⁶') C (O) N (R⁵) R⁷,

R⁶N (R⁶') S (O) PN (R⁵) R⁷, R⁶S(O)PR⁷, R⁶N (R⁶') C (O) R⁷, nebo

R⁶N(R⁶ )S(O)PR⁷, kde alkyl může mononenasycený nebo polynenasycený, a kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl mohou být monosubstituované nebo polysubstituované pomocí R⁶, fluoru, chloru, bromu, kyano, trifluormetylu, R⁶R⁶ NR⁷, R⁶OC(O)R⁷, R⁶N(R⁶')C(O)R⁷, R⁶N(R⁶') S (O)pR⁷, nebo R⁶-O-R⁷;

R⁴ je -C(O)R⁸;

R⁵ je vodík, nebo (C1-C4) -alkyl, kde všechna rezidua R⁵ jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁶ a R⁶ jsou vodík, (C1-C12)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C₃C14) -cykloalkyl- (Ci-C₈) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5-C14) -aryl- (CiC₈)-alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, nebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C₈)alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát, nebo třikrát identickými nebo odlišnými substituenty ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, kyano, trifluorometyl, (Ci-C₆)-alkyl-, (Ci-C₆)-alkoxy-, (Ci-C₆)-alkylamino-, di-( (Ci~C₆)-alkyl) amino-, (C5-C14)-aryl a (C5-C14) -heteroaryl-, a kde všechna rezidua R⁶ a R⁶ jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁷ je (Ci-C₂)-alkandiyl nebo přímá vazba, kde všechna rezidua R⁷jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁸ je hydroxy, nebo (Ci~C₈) -alkoxy;

n je nula, jedna, dva, tři, čtyři nebo pět;

m je nula, nebo jedna;

i je nula nebo jedna;

q je nula, nebo jedna;

• * r je nula, jedna nebo dva;

s je nula, jedna, nebo dva;

t je nula, jedna, dva, tři, nebo čtyři;

p je nula, jedna nebo dva, kde všechna čísla p jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

ve všech jejich stereoizomerických formách a směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky tolerovatelných solích a jejich prolécích;

kde v této skupině sloučenin nejsou zahrnuty analoga sloučenin definovaná vzorcem I mající 3-deazapurinovou strukturu, 7deazapurinovou strukturu, nebo 7-deaza-8-azapurinovou strukturu.

Skupina obzvláště přednostních sloučenin je tvořena například sloučeninami definovanými vzorcem I, v kterém

G je reziduum definované vzorcem II ,1_π2 ,

1_π3,

- (Cí^R²) n-A- (CR^) m- (CR¹R⁵) i- (CR^R²) q-R )l_n2

II

A je přímá vazba, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -C(0)-, -NR⁵-, nebo (C₅C₁₄)- arylen, kde v arylenovém reziduu mohou být jeden nebo dva kruhové uhlíkové atomy nahrazeny heteroatomy ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;

B je (Ci~C₆)-alkyl, chlor, hydroxy, kyano, trifluorometyl, (Ci~ C₆)-alkoxy, (Ci-C₆) -alkylkarbonyl-, (Ci-C₆) -alkanoylamino-, (Ci~ C₆)-alkylamino-, nebo di-( (Ci-C_e)-alkyl) amino-, kde všechna rezidua B jsou nezávislá každá na sobě a mohou být identická nebo různá;

X je vodík;

• 4 · « fc · • 4 ···· ««· ··· ·«*« ·· ·· ♦♦ ····

Y je vodík;

Z je N;

R¹ a R² jsou vodík, (Ci~C4)-alkyl, R⁶S (O) 2-NHR⁷, nebo R⁶OC(O)NHR⁷, kde všechna rezidua R¹ a R² jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R³ je vodík, (Ci~C12)-alkyl, (C3-Ci4)-cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, (C5-Ci4)-aryl, (C5-Ci4)-aryl-(Ci-C6)alkyl, (C5-Ci4)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C6)-alkyl-, R⁶R⁶'n-R⁷, R⁶S (O)2N(R⁵) R⁷, R⁶OC (0) N (R⁵) R⁷, nebo R⁶C (0) N (R⁵) R⁷, kde alkyl může mononenasycený nebo polynenasycený, a kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl mohou být monosubstituované nebo polysubstituované pomocí R⁶, fluoru, chloru, trifluormetylu, R⁶C(O)R⁷, nebo R⁶-O-R⁷;

R⁴ je -C(0)R⁸;

R⁵ je vodík, (Ci~C₄)-alkyl, kde všechna rezidua R⁵ jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁶ a R⁶ jsou vodík, (Cj-Ci₂)-alkyl, (C₃-C_i4)-cykloalkyl, (C₃C₁₄) -cykloalkyl- (Ci-C₈) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C₅—C_i4) -aryl- (CjC₈)-alkyl, (C₅-Ci₄)-heteroaryl, nebo (C₅-Ci₄) -heteroaryl- (Ci~C₈) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát, nebo třikrát identickými nebo odlišnými substituenty ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, kyano, trif luorometyl, (Ci-C₆)-alkyl-, (Ci-C₆)-alkoxy-, (Ci~C₆)-alkoxy-, (C1-C5)-alkylamino-, di-( (Ci-Cg)-alkyl) amino-, (C5-C14)-aryl-, a (Cs-Ci₄) -heteroaryl-, a kde všechna rezidua R⁶a R⁶ jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

* · » · · · • « « · ««©«

R⁷ je (Ci~C₂)-alkandiyl nebo přímá vazba, kde všechna rezidua R⁷jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁸ je hydroxy, nebo (Ci-Cg)-alkoxy;

n je nula, jedna, dva, tři, čtyři nebo pět;

m je nula, nebo jedna;

i je nula nebo jedna;

q je nula, nebo jedna;

r je nula, nebo jedna;

s je nula, jedna, nebo dva;

t je nula, jedna, dva, tři, nebo čtyři;

kde v této skupině sloučenin nejsou zahrnuta analoga sloučenin definovaná vzorcem I mající 3-deazapurinovou strukturu, 7deazapurinovou strukturu, nebo 7-deaza-8-azapurinovou strukturu.

Skupina ještě přednostnějších sloučenin je tvořena například sloučeninami definovanými vzorcem I, v kterém

G je reziduum definované vzorcem II

- (CR^²) n-A- (CR¹R²) m- (CR^³) i- (CR¹R²) _q-R⁴

II

A je přímá vazba;

B je (Ci-C₆) -alkyl, nebo hydroxy, kde všechna rezidua B jsou nezávislá každá na sobě a mohou být identická nebo různá;

♦ · ♦♦»· • «··· ·» · ···· «· 44 44 ·<1»«

X je vodík;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ a R² jsou vodík, (C1-C4)-alkyl, R⁶S (0) ₂-NHR⁷, nebo R⁶OC(O)NHR⁷, kde všechna rezidua R¹ a R² jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R³ je vodík, (C1-C12)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-(Ci-Cg)-alkyl, (C5-C14)-aryl, (C5-C14) -aryl- (Ci-Cé) alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C6)-alkyl-, R⁶R⁶'N-R⁷, R⁶S (O)2N(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, nebo R⁶C (0) N (R⁵) R⁷, kde alkyl může mononenasycený nebo polynenasycený, a kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl mohou být monosubstituované nebo polysubstituované pomocí R⁶, fluoru, chloru, trifluormetylu, R^SC(O)R⁷, nebo R⁶-O-R⁷;

R⁴ je -C(O)R⁸;

R⁵ je vodík, nebo (C1-C4) -alkyl;

R⁶ a R⁶ jsou vodík, (C1-C12) -alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C₃C14) -cykloalkyl- (Ci-C₈) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5-C14) -aryl- (Ci~ C₈) -alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, nebo (C5-C14) -heteroaryl- (Ci~C₈) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát, nebo třikrát identickými nebo odlišnými substituenty ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, kyano, trifluorometyl, (Ci~C₆)-alkyl-, (Ci-C₆)-alkoxy-, (Ci-C₆)-alkoxy-, (Ci-C₆)-alkylamino-, di-((Ci-C₈)-alkyl) amino-, (C₅-Ci4)-aryl-, a (C₅-Ci4)-heteroaryl-, a kde všechna rezidua R⁶ «4 ♦· • · * · • 4 * o »· ····

4» ·4

4 4 4

4 · • 4 4

4 * ··»· ···· «♦·· • · ·

4 » • 4 4 · »4 a R⁶ jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁷ je přímá vazba;

R⁸ je hydroxy, nebo (Ci-C₆) -alkoxy;

n	je	nula,	jedna, nebo dva;
m	je	nula,	nebo jedna;
i	je	nula	nebo jedna;
q	je	nula,	nebo jedna;
r	je	nula,	nebo jedna;
s	je	nula,	jedna, nebo dva;
t	je	nula;

G je reziduum definované vzorcem II

- (CRV) _n-A- (CR¹R²) m- (CR⁷R³) i- (CR⁴R²) q-R⁴

II

A je přímá vazba;

X je vodík;

• ·

Y je vodík;

Z je Ν;

R¹ a R² jsou vodík, nebo (Ci~C₂)-alkyl, kde všechna rezidua R¹ a R² jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R³ je R⁶R⁶'N-R⁷, R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, nebo

R⁶C (0) N (R⁵) R⁷;

R⁴ je -C(0)R⁸;

R⁵ je vodík, nebo (Ci~C₂)-alkyl;

R⁶ a R⁶ jsou vodík, (Ci-C_i2)-alkyl, (C3-C14) -cykloalkyl, (C₃C14) -cykloalkyl- (Ci~C₈) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5-C14) -aryl- (Ci~ C₈)-alkyl, (C5-C14) -heteroaryl, nebo (C5-C14) -heteroaryl- (Ci~C₈) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát, nebo třikrát identickými nebo odlišnými substituenty ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, kyano, trifluorometyl, (Ci-Cg)-alkyl-, (Ci-C₆) -alkoxy-, (Ci-Cg)-alkoxy-, (Ci-C₈)-alkylamino-, di- ( (Ci-C₆)-alkyl) amino-, (C5-C14)-aryl-, a (C5-C14) -heteroaryl-, a kde všechna rezidua R⁶a R⁶ jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁷ je přímá vazba;

R⁸ je hydroxy, nebo (C1-C4) -alkoxy;

n je nula, jedna, nebo dva;

m je nula, nebo jedna;

i je nula nebo jedna;

• · • · * · • · q je nula, nebo jedna;

r je nula;

s je nula;

t je nula;

Skupina ještě obzvláštěji přednostních sloučenin je tvořena například sloučeninami definovanými vzorcem I, v kterém

G je reziduum definované vzorcem II

- (Cí^R²) n-A- (CR¹R²) m- (CR²R³) i- (CR¹R²) _q-R⁴

II

A je přímá vazba;

X je vodík;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ a R² jsou vodík;

R³ je R⁶S (O)₂N(R^s)R⁷, nebo R⁶OC (0) N (R⁵) R⁷;

R⁴ je -C(0)R⁸;

R⁵ je vodík;

R⁶ je (C1-C12)-alkyl, (C₃-Ci₄)-cykloalkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl(Ci-C₈)-alkyl, (C₅-Ci₄)-aryl, (Ο₅-Ο₁₄) -aryl- (Ci-C₈) -alkyl, (C₅C₁₄)-heteroaryl, nebo (C₅-Ci₄)-heteroaryl-(Ci-C₈)-alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát, nebo třikrát identickými nebo odlišnými substituenty ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, kyano, trifluorometyl, (Οχ-Οβ)-alkyl-, (Οχ-Οβ)-alkoxy-, (Ci-C₆)-alkoxy, (Οχ-Οβ)-alkylamino-, di- ( (Οχ-Οβ) -alkyl) amino-, (0₅-0₁₄) -aryl·-, a (C5-C₁₄) -heteroaryl- ;

R⁷ je přímá vazba;

R⁸ je hydroxy, nebo (0χ-0₄)-alkoxy;

n je nula;

m je nula;

i je nula;

q je nula;

r je nula;

s je nula;

t je nula;

Přednostní sloučeniny definované vzorcem I jsou dále takové sloučeniny, u kterých v případě, že i je jedna, je reziduum R¹ve skupině (CR¹R³)_i vodík a reziduum R³ je amino skupina nebo substituovaná amino akupina, chirální uhlíkový atom nesoucí reziduum R³ má S konfiguraci, a jejich fyziologicky tolerovatelné soli a jejich proléky, kde s ohledem na jejich stereoizomerická centra mohou být tyto sloučeniny přítomny ve všech svých stereoizomerických formách a směsích ve všech poměrech. Příklady reziduí R³, které mohou být přítomny v těchto přednostních sloučeninách definovaných vzorcem I, jsou rezidua R^SR⁶'N-R⁷, R⁶S (0) 2N (R⁵) R⁷, R^SOC (0) N (R⁵) R⁷, nebo R⁶C (0)N (R⁵) R⁷, kde R⁷ je přímá vazba. Obzvláště v sloučeninách definovaných vzorcem I, v kterých m a q jsou nula, jsou i a n jedna, A je přímá vazba, R¹ a R² jsou vodík, R³ je z reziduí R⁶R⁶'n-R⁷, R⁶S (0) 2N (R⁵) R⁷, R⁶OC (0) N (R⁵) R⁷,

R⁶C (0) N (R⁵) R⁷ a R⁷ je přímá vazba, t j. například ve sloučeninách, které tvoří výše definovanou skupinu ještě více sloučenin, má chirální uhlíkový atom nesoucí jedno nebo přednostních reziduum R³ přednostně S konfiguraci.

Předkládaný vynález se také týká postupů přípravy, kterými lze získat sloučeniny definované vzorcem I, a které zahrnují provedení jednoho nebo více syntetických kroků popsaných níže. Sloučeniny definované vzorcem I mohou být obecně připraveny například v průběhu konvergentní syntézy navázáním dvou nebo více fragmentů, které mohou být odvozeny retrosynteticky ze vzorce I. V přípravě sloučenin definovaných vzorcem I může být obecně výhodné nebo nezbytné začlenit v průběhu syntézy funkční skupiny, které mohou vést k nežádoucím reakcím nebo vedlejším reakcím v příslušném syntetickém kroku ve formě prekursorových skupin, které jsou později konvertovány na požadované funkční skupiny, nebo dočasně blokovat funkční skupiny strategií ochranných skupin vyhovující problému syntézy. Tyto strategie jsou dobře známy osobám znalým oboru • · • · · · • 99 (viz, například Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis-, Wiley, 1991). Jako příklady prekursrových skupin mohou být zmíněny nitro skupiny a kyano skupiny, které mohou být později konvertovány redukcí, například katalytickou hydrogenaci, na amino skupiny a aminometylové skupiny. Chránící skupiny zmíněné příkladem výše s ohledem na funkční skupiny v aminokyselinových reziduích přítomných ve sloučeninách definovaných vzorcem I, mohou být odpovídajícím způsobem použity jako chránící skupy pro funkční skupiny během syntézy sloučenin definovaných vzorcem I.

Pro přípravu sloučenin definovaných vzorcem I může být použit například stavební blok definovaný vzorcem IV

v kterém L¹ je obvyklá nukleofilně substituovatelná odstupující skupina. Vhodné skupiny L¹ jsou známé osobám znalým oboru a mohou to být například chlor, brom, jod, nebo sulfonyloxy skupina, jako je například p-toluensulfonyloxy (-Otos), metansulfonyloxy (-OMes), nebo trifluormetansulfonyloxy (Otf), přednostně chlor nebo brom. X a Y ve sloučeninách definovaných vzorcem IV jsou stejné, jako je definováno výše, ale- funkční skupiny mohou být volitelně také přítomny ve formě prekursorových skupin nebo mohou být chráněny běžnými chránícími skupinami. Sloučenina definovaná vzorcem IV je podrobena reakci se stavebním blokem definovaným vzorcem V

-L²’ (CR¹R²) n-A- (CR¹R²) m- (CR^³) (CR^²) _q-R⁴ ·· ·· • ·

i : .· • · » • · · · · · kde R¹, R², R³, R⁴, A, n, m, i, a q jsou stejné, jako je definováno výše, ale kde funkční skupiny mohou být volitelně také přítomny ve formě prekursorových skupin, nebo mohou být chráněny běžnými chránícími skupinami. Obzvláště skupina R⁴ ve sloučenině definované vzorcem V může být prekursorová skupina nebo chráněná forma finální skupiny R⁴, která má být přítomna v cílové sloučenině definované vzorcem I, která má být připravena. Skupina R⁴ je například sloučenina definovaná vzorcem I označující hydroxykarbonyl- (-COOH) přednostně přítomnou ve sloučenině definované vzorcem V jako tert-butyl esterová nebo metyl esterová nebo etyl esterová skupina. Skupina L² ve sloučeninách definovaných vzorcem V je hydroxy nebo běžná nukleofilně substituovatelná odtsupující skupina. Vhodné odstupující skupiny L² jsou známé osobám znaým oboru a mohou to být například chlor, brom, jod, -Otos, -Omes, nebo Otf. Ze sloučenin definovaných vzorci IV a V je získána sloučenina definovaná vzorcem VI

X kde G, X, Y a L¹ jsou stejné, jako je definováno výše, ale kde funkční skupiny mohou být volitelně také přítomny ve formě prekursorových skupin, nebo mohou být chráněny běžnými chránícími skupinami. Reakce sloučenin definovaných vzorci IV a V může být provedena podle způsobů známých osobám znalých oboru (viz například J. March, Advanced Organic Cjemistry, 4. vydání Wiley, 1992, a zdroj literatury zde citovaný). Reakce je přednostně provedena ve vhodném organickém rozpouštědle nebo v diluční látce, například v dichlormetanu (DCM), chloroformu, tetrahydrofuranu (THF), dietyléteru, n-heptanu, • · n-pentanu, cyklohexanu, dizopropyléteru, metyl ter-butyl éteru, acetonitrilu, dimetylformamidu (DMF), dimetylsulfoxidu (DMSO), dioxanu, toluenu, benzenu, etylacetátu, nebo ve směsi těchto rozpouštědel, pokud je to vhodné s přidáním zásady, jako je například butyllithium, lithium diizopropylamid (LDA), hydrid sodný, amid sodný, tert-butoxid draselný, kalcium karbonát, cesium karbonát, trietylamin, N,Ndiizopropyletylamin nebo komplexní báze (například amid sodný spolu s alkoholátem R²⁵0na, kde R²⁵ je (C2~C₆)-alkyl, nebo CH3CH2OCH2CH2-) . Se sloučeninami definovanými vzorcem V, v 'kterých L² je hydroxy, je reakce provedena po aktivaci hydroxy skupiny, například reakcí s trifenylfosfinem a dietylazodikarboxylátem (DEAD) v THF za podmínek dobře známé Mitsunobu reakce.

Pro přípravu sloučeniny definované vzorcem I, v které Z je dusík, je sloučenina definovaná vzorcem VI poté podrobena reakci se sloučeninou definovanou vzorcem Vila,

Vila kde B, r, s a t jsou stejné, jako je definováno výše, ale kde funkční skupiny mohou být volitelně také přítomny ve formě prekursorových skupin, nebo mohou být chráněny běžnými chránícími skupinami. Reakce sloučenin definovaných vzorci VI a Víla může být provedena podle způsobů známých osobám znalých oboru (viz například J. March, Advanced Organic Cjemistry, 4. vydání Wiley, 1992, a zdroj literatury zde citovaný). V reakci sloučeniny definované vzorcem VI se sloučeninou definovanou vzorcem Vila je nukleofilně substituovatelná odstupující • · · * skupina v jednom reakčním partnerovi nahrazena nukiofilním dusíkovým atomem v dalším reakčním partnerovi, jako je tomu v případě reakce sloučenin definovaných vzorci IV a V. Výše uvedená vysvětlení týkající se rozpouštědel nebo bází vhodných prd reakci sloučenin definovaných vzorci IV a V se proto odpovídajícím způsobem vztahují na reakci sloučenin definovaných vzorci VI a Vila. Jako báze v reakci sloučenin definovaných vzorci VI a Vila může být použit také nadbytek sloučeniny definované vzorcem Vila.

Pro přípravu sloučeniny definované vzorcem I, v kterém Z je CH, je sloučenina definovaná vzorcem VI podrobena reakci se sloučeninou definovanou vzorcem Vllb,

kde B, r, s a t jsou stejné, jako je definováno výše, ale kde funkční skupiny mohou být volitelně také přítomny ve formě prekursorových skupin, nebo mohou být chráněny běžnými chránícími skupinami. Reakce sloučenin definovaných vzorci VI a Vila může být provedena za podmínek Stilleho navázání, jak je popsáno například v Langii et al., Tettrahedron Lett. 35 (1994) 3153, nebo za podmínek Heckova navázání, jak je popsáno například v Koyama et al., Nucleic Acids Res., Symp. Ser. 11 (1982) 41, které jsou tímto všechny začleněny jako reference.

Reakce sloučeniny definované vzorcem VI se sloučeninou definovanou vzorcem Vila nebo Vllb vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem VII,

výše, ale přítomny ve formě prekursorových skupin, nebo mohou být chráněny běžnými chránícími skupinami. Chránící skupiny volitelně stále přítomné ve sloučeninách definovaných vzorcem VIII jsou poté odstraněny standardními postupy. Například tert-butyl esterové skupiny, obzvláště tert-butyl esterová skupina, která reprezentuje skupinu R⁴ ve skupině G ve sloučenině definované vzorcem VIII, a která je chráněnou formou hydroxykarbonylové skupiny reprezentující R⁴ v cílové sloučenině definované vzorcem I, může být konvertována na skupiny karboxylové kyseliny reakcí s trifluoroctovou kyselinou. Benzylové skupiny mohou být odstraněny hydrogenaci. Fluorenylmetoxykarbonylové skupiny mohou být odstraněny sekundárními aminy. Pokud je to požadováno, provedeny další reakce standardními postupy, acylačními reakcemi nebo sulfonylačními reakcemi aminoskupin nebo esterifikačních reakcí. Dále může být například substituent X v pozici 2- purinové struktury také začleněn na konec výše popsané syntézy sloučenin definovaných vzorcem I známými způsoby jako takovými, například, jak je popsáno v D.A. Nugiel, J Org Chem 62 (1997)

Tetrahedron Lett. 38 (1997) 1161 citovaných, a substituent Y v pozici způsoby jako je například popsáno v E.J. Reist et al., J. Org. Chem. 33 (1968) 1600; J.L. Kelley et al., J Med Chem 33 (1990) 196, nebo E. Vanotti et al., Eur. J. Chem. 29 (1994) 287, které jsou tímto zde začleněny jako reference. Navíc, pokud je požadováno, mohou být sloučenina definovaná vzorcem VIII nebo mohou být například

201 nebo N.S. Gray, a v referencích zde 8- může být začleněn • · • · · · sloučenina získaná ze sloučeniny definované vzorcem VIII přeměněna na fyziologicky tolerovatelnou sůl nebo prolék postupy známými osobám znalým oboru.

V syntéze sloučeniny definované vzorcem I je také možné nejprve podrobit sloučeninu definovanou vzorcem IV reakci se sloučeninou definovanou vzorci Vila nebo Vllb, což vede k nahrazení skupiny L¹ ve vzorci IV naftyridinylem substituovaným 6-členným kruhem a následně k reakci výsledného meziproduktu se sloučeninou definovanou vzorcem V.

Výchozí sloučeniny definované vzorci IV, V, Vila a Vllb, které jsou navázány, aby vznikly sloučeniny definované vzorcem I, jsou komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny analogicky postupy popsanými níže nebo v literatuře.

Sloučeniny definované vzorcem I jsou cenné farmakologicky aktivní sloučeniny, které jsou vhodné například pro léčbu a profylaxi kostních chorob, nádorových onemocnění, kardiovaskulárních onemocnění, nebo zánětlivých onemocnění.

Sloučeniny definované tolerovatelné soli a živočichům, přednostně

I a jejich fyziologicky proléky mohou být podány a zejména člověku, jako vzorcem j ej ich savcům, farmaceutika pro léčbu nebo profylaxi. Mohou být podány jako takové nebo ve směsích s jinými látkami, nebo ve formě farmaceutických preparátů, které umožňují enterální nebo parenterální podání, a které jako aktivní látku obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny definované vzorcem I a/nebo jejích fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejích proléků navíc k běžným farmaceuticky přijatelným nosičům a/nebo aditivním látkám.

Předkládaný vynález se proto také týká sloučenin definovaných vzorcem I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo proléku pro použití jako farmaceutika, dále použití sloučenin definovaných vzorcem I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo proléku pro přípravu farmaceutik pro léčbu a profylaxi onemocnění zmáněných výše nebo níže, například pro léčbu a profylaxi kostních chorob, a také použití sloučenin definovaných vzorcem I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo proléku pro léčbu pro léčbu a profylaxi těchto chorob a způsobů takové léčby a profylaxe. Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických preparátů, které obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny definované vzorcem I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejich proléku a běžného farmaceuticky přijatelného nosiče.

Farmaceutika mohou být podána perorálně, například ve formě pilulek, tablet, potažených tablet, granulí, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, sirupů, emulzí, suspenzí nebo aerosolových směsí. Podání však také může být provedeno rektálně, například formou čípků, nebo parenterálně, například intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně, ve formě injekčních roztoků nebo infúzních rotoků, mikrokapslí, implantátů nebo tyčinek, nebo perkutánně či topicky, například ve formě mastí, roztoků, emulzí, nebo tinktur, nebo jinými způsoby, například ve formě aerosolů nebo nosních sprejů.

Farmaceutické preparáty podle vynálezu jsou připraveny způsobem známým osobám znalým oboru, kdy jedna nebo více sloučenin definovaných vzorcem I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo proléku je smíšena s jedním nebo více farmaceuticky přijatelných inertních anorganických a/nebo organických nosiči, a/nebo aditivními látkami, a, pokud je to žádoucí, s jednou nebo více farmaceuticky aktivními sloučeninami, a jsou připraveny do vhodné formy pro podání a do dávkovači formy, která může být použita v humánní nebo • · · · ► · *· »» «··· veterinární medicíně. Pro přípravu pilulek, tablet, potažených tablet a tvrdých želatinových kapslí je možné použít například laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselinu stearovou nebo její soli, atd. Nosiče pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky, polotuhé a tekuté polyoly, přirozené a ztužené oleje, atd. Vhodnými nosiči pro přípravu roztoků, například injekčních roztoků, emulzí nebo sirupů jsou například voda, alkoholy, glycerol, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza, rostlinné oleje, atd. Vhodné nosiče pro mikrokapsle, implantáty nebo tyčinky jsou například kopolymery kyseliny glykolové a mléčné. Farmaceutické preparáty normálně obsahují zhruba 0,5 až 90% váhově sloučenin definovaných vzorcem I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo proléků. Množství aktivní složky definované vzorcem I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo proléků ve farmaceutických preparátech je normálně zhruba 0,2 mg až zhruba 500 mg, přednostně zhruba 1 mg až zhruba 200 mg.

Navíc k aktivním složkám definovaným vzorcem I a/nebo jejích fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo proléků a nosičů, mohou farmaceutické preparáty obsahovat aditivní látky {nebo například plnící látky, lubrikační látky, látky, látky, pomocné látky), jako jsou dezintegrační látky, vazebné zvlhčující látky, stabilizační látky, emulzifikační prezervační látky, sladící látky, barvící látky, dochucující látky, aromatizující látky, látky zvyšující hustotu, ředící látky, pufrující látky, rozpouštědla, solubilizující látky, látky pro dosažení depotního efektu, soli pro narušení osmotického tlaku, potahující látky, nebo antioxidační látky. Mohou také obsahovat dvě nebo více sloučeniny definované vzorcem I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo jejich proléky. Dále navíc ke sloučenině definované vzorcem I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelným solím a/nebo jejich ·♦ ·· prolékům mohou také obsahovat jednu nebo více jiných terapeuticky nebo profylakticky aktivních látek.

Sloučeniny definované vzorcem I jsou antagonisté receptorů pro vitronectin a inhibitory buněčné adheze. Mají například schopnost inhibovat vazbu osteoklastů ke kostnímu povrchu a tím inhibovat kostní resorpci osteoklasty. Účinek sloučenin definovaných vzorcem I může být demonstrován například testem, v kterém je určena inhibice vazby izolovaného receptorů pro vitronectin, nebo inhibice vazby buněk, které obsahují receptor pro vitronectin k ligandu tohoto receptorů. Detaily takového testu jsou uvedeny níže. Jako antagonisté receptorů pro vitronectin jsou sloučeniny definované vzorcem I a jejich fyziologicky tolerovatelné soli a jejich proléky obecně vhodné pro léčbu a profylaxi onemocnění, které jsou založeny na inetrakci mezi receptorem pro vitronectin a jejich ligandy v mezibuněčných interakcích, nebo v interakcích mezi buňkami a jejich matrix, nebo které mohou být ovlivněny inhibici nebo inetrakcemi tohoto typu, nebo pro prevenci, zmírnění, nebo léčbu stavů, u kterých je požadována inhibice tohoto typu. Jak je vysvětleno na začátku, mohou takové interakce hrát roli například v kostní resorpci, v angiogenezi, nebo v proliferaci buněk hladkého svalstva. Sloučeniny definované vzorcem I a jejich fyziologicky tolerovatelné soli a jejich proléky jsou proto vhodné například pro prevenci, zmírnění nebo léčbu onemocnění, které jsou způsobeny alespoň částečně nežádoucím rozsahem kostní resorpce, angiogeneze nebo proliferace buněk cévní hladké svaloviny.

Mezi kostní onemocnění, pro které může být léčba nebo prevence sloučeninami definovanými vzorcem I podle vynálezu použita, patří zejména osteoporóza, hyperkalcémie, osteopenie, například způsobená metastázami, zubní hyperparathyreodismus, periartikulární eroze u onemocněni, revmatoidní ··*· ·♦ ·· artritidy a Pagetova choroba. Navíc mohou být sloučeniny definované vzorcem I použity pro zmírnění, vynechání léčby kostních chorob způsobených glukokortikoidní, steroidní nebo kortikosteroidní terapií, nebo chyběním pohlavních hormonů. Všechna tato onemocnění jsou charakterizována kostním úbytkem na základě nerovnováhy mezi kostní tvorbou a její destrukcí, a která může být příznivě ovlivněna inhibici kostní resorpce osteoklasty. Sloučeniny definované vzorcem I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo proléky mohou být také příznivě použity jako inhibitory kostní resorpce, například v léčbě nebo profylaxi osteoporózy, v kombinaci s konvenční léčbou osteoporózy, například v kombinaci s léky, jako jsou například bisfosfonáty, estrogeny/progesteron, agonisté/antagonisté estrogenu, kalcitonin, analoga vitaminu D, parathyroidní hormon, sekretagoga růstového hormonu, nebo fluorid sodný. Podání sloučenin definovaných vzorcem I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo proléků a dalších aktivních látek účinných v léčbě nebo profylaxi osteoporózy, jak je uvedeno výše, se může provést současně nebo sekvenčně, v jakémkoli pořádku a společně nebo odděleně. Pro použití v takové kombinační léčbě nebo profylaxi mohou být sloučeniny definované vzorcem I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo proléky a jedna nebo více dalších aktivních látek, jak je uvedeno výše, přítomny ve dvou nebo více separátních farmaceutických preparátech, které mohou být obsaženy v jednom balení nebo ve dvou separátních baleních. Použití sloučenin definovaných vzorcem I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo proléků v takové kombinační terapii nebo profylaxi, a jejich použití v přípravě farmaceutik pro takovou kombinační terapii nebo profylaxi je také předmětem předkládaného vynálezu. Vynález se dále týká farmaceutických preparátů, které zahrnují účinná množství alespoň jedné sloučeniny definované vzorcem I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo proléků spolu • · ·· s alespoň jednou aktivní látkou účinnou v léčbě nebo v profylaxi osteoporózy nebo inhibici kostní resorpce, jak je uvedeno výše, spolu s běžným farmaceuticky přijatelným nosičem. Výše uvedená vysvětlení farmaceutických preparátů se odpovídajícím způsobem vztahují také na takové farmaceutické kombinační preparáty.

Kromě použití jako inhibitory kostní resorpce osteoklasty mohou být sloučeniny definované vzorcem I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo proléky použity například jako inhibitory nádorového růstu a nádorových metastáz, jako protizánětlivé léky, pro léčbu nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, jako jsou například ateroskleróza nebo restenózy, pro léčbu nebo profylaxi nefropatií nebo retinopatií, jako je například diabetická retinopatie. Jako inhibitory nádorového růstu nebo nádorových metastáz mohou být sloučeniny definované vzorcem I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo proléky příznivě použity v kombinaci s konvenční nádorovou léčbou. Příklady konvenční nádorové léčby jsou uvedeny v Bertino (Editor), Encyclopedia of Cancer, Academie Press, 1997, kterážto publikace je tímto zde začleněna jako reference. Všechna výše uvedená tvrzení týkající se použití sloučenin definovaných vzorcem I v kombinaci s konvenční léčbou osteoporózy, jako jsou například možné způsoby podání a farmaceutické kombinační preparáty, se odpovídajícím způsobem týkají také použití sloučenin definovaných vzorcem I v kombinaci s konvenční nádorovou léčbou.

Při použití sloučenin definovaných vzorcem I se může dávka lišit v širokém rozsahu, a jak je běžné, je zvolena podle individuálních podmínek v každém individuálním případu. Závisí například na použité sloučenině, na charakteru a závažnosti léčeného onemocnění, nebo zdali je léčeno akutní nebo chronické onemocnění, či zdali je prováděna profylaxe. V případě perorálního podání je denní dávka obecně od zhruba 0,01 do zhruba 100 mg/kg, přednostně od zhruba 0,1 do zhruba 50 mg/kg, obzvláště od zhruba 0,1 do zhruba 5 mg/kg, k dosažení účinných výsledků u dospělého vážícího zhruba 75 kg (v každém případ-ě v-mg na kg tělesné váhy). Také v případě intravenózního podání je denní dávka obecně od zhruba 0,01 do zhruba 100 mg/kg, přednostně od zhruba 0,05 do zhruba 10 mg/kg (v každém případě v mg na kg tělesné váhy). Denní dávka může být rozdělena, obzvláště v případě podání relativně velkých množství do několika, například 2, 3, nebo 4 dílčích podání. Jak je obvyklé, může být v závislosti na individuálním chování nezbytné se odchýlit v uvedené denní dávce směrem nahoru nebo dolů.

Kromě použití jako farmaceuticky aktivních látek mohou být sloučeniny definované vzorcem I použity také jako vehikula nebo nosiče dalších aktivních složek za účelem transportu aktivní složky specificky na místo účinku (= cílení léku, viz například Targeted Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 100, Ed. Born, G.V.R., et al., Springer Verlag, kterážto publikace je tímto zde začleněna jako- reference). Aktivní složky, které mají být transportovány, jsou zejména takové složky, které mohou být použity v léčbě výše uvedených onemonění.

Sloučeniny definované vzorcem I a jejich soli mohou být dále použity pro diagnostické účely, například v in vitro diagnostice, a jako pomocné látky v biochemických vyšetřeních, v kterých je požadováno blokáda receptoru pro vitronectin nebo ovlivnění mezibuněčných inetrakcí nebo interakcí mezi buňkou a její matrix. Mohou být dále použity jako meziprodukty syntézy pro přípravu dalších sloučenin, obzvláště dalších farmaceuticky aktivních látek, které je možné získat ze • «I • · © · sloučenin definovaných vzorcem I, například vložením substituentů, nebo modifikací funkčních skupin.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (2S)-2-Benzyloxykarbonylamino -3- (6-(4-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8] naftyridin -2- yl) piperidin -1- yl) purin-9-yl) propionová kyselina

a) Tert-butyl ester 4-([1,8] naftyridin -2- yl) piperidin -1karboxylové kyseliny

3,14 g 1-tert-butoxykarbonyl -4- acetyl - piperidin a 1,83 g 2-amino -3- formylpyridin byly zahřívány pod zpětným chlazením s 0,25 g L-prolinu v n-butanolu po dobu 72 hodin. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu bylo reziduum zkombinováno s reziduem získaným identickou reakcí a směs byla chromatografována na silika gelu pomocí etyl acetátu/n-heptanu (1:1) za vzniku 1,08 g sloučeniny uvedené v titulku.

b) Tert-butyl ester 4-(5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naftyridin 2- yl) piperidin -1- karboxylové kyseliny

0,52 g sloučeniny z kroku a) bylo rozpuštěno ve 25 ml etylacetátu a atmosférou inertního plynu bylo přidáno 0,11 g 10% paladia na aktivním uhlí. S touto směsí byla provedena _ «·«···

.......... ·· hydrogenace za promíchávání při okolní teplotě, až nebylo možno více prokázat tenkovrstevnou chromatografií výchozí materiál. Katalyzátor byl pečlivě odstraněn a promyt dvakrát etylacetátem. Zkombinovanmé roztoky byly znovu zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Výtěžek: 0,46 g.

c) 7-(Pyperidin-4-yí) -1,2,3,4-tetrahydro- [1,8] naftyrídin 0,157 g sloučeniny z kroku b) bylo za promíchávání rozpuštěno v 5 ml metylenchloridu a 1 ml kyseliny trifluoroctové. V promíchávání bylo pokračováno po dobu 2,5 hodin při pokojové teplotě. Po odstranění rozpouštědel ve vakuu bylo olejové reziduum rozetřeno s dietyléterem. Výtěžek: 0,145 g bezbarvé amorfní pevné látky.

d) Tert-butyl ester (2S)-2- Benzyloxykarbonylamino -3- (6-(4(5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naftyrídin -2- yl) piperidin -1yl) purin-9-yl) propionové kyseliny

0,44 g sloučeniny z kroku c) bylo rozpuštěno v 5 ml bezvodého dimetylformamidu. Spolu s 0,58 g tert butyl esteru (2S)-2Benzyloxykarbonylamino -3- (6-chloro purin-9-yl) propionové kyseliny bylo přidáno 0,7 ml N,N-diizoprpoyletylenaminu a směs byla přes noc promíchávána při okolní teplotě. Kontrola tenkovrstevnou chromatografií prokázala pouze nekompletní reakci. V promíchávání bylo proto pokračováno po dobu 6 hodin a při teplotě 40°C až do dokončení reakce. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a reziduum bylo rozpuštěno v dichlormetanu a promyto dvakrát vodou. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci zakoncentrována ve vakuu. Hrubý materiál byl chromatografován na silika gelu etylacetátem a etylacetátem/metanolem (1:10). Výtěžek: 224 mg. Tert-butyl ester (2S)—2— Benzyloxykarbonylamino -3- (6-chloro purin-9-yl) propionové kyseliny může být připraven z 6• * • ♦ · · chloropurinu a tert-butyl esteru N-benzyloxykarbonyl -Lserinu v přítomnosti trifenylfosfinu a dietyl azodikarboxylátu podle postupu popsaného v EP-A-853084, který je tímto zde začleněn jako reference.

e) (2S)—2— Benzyloxykarbonylamino -3- (6-(4-(5,6,7,8tetrahydro- [1,8] naftyridin -2- yl) piperidin -1- yl) purin9-yl) propionová kyselina

219 g sloučeniny z kroku d) bylo rozpuštěno ve 12 ml dichlormetanu a 2 ml kyseliny trifluoroctové bylo přidáno za promíchávání při okolní teplotě. Po 6 hodinách byla reakce ukončena. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Reziduum bylo smíšeno s toluenem a tato směs byla znovu odpařena. Výsledná pryskyřice byla rozetřena s dietyléterem. Po filtraci bylo izolováno 210 mg nažloutlé pevné látky. MS (ES*): m/e=557,2 (M+H)*.

Příklad 2 (2S)-2-Benzensulfonylamino [1,8] naftyridin -2- yl) propionová kyselina

-3- ( 6-(4-(5,6,7,8-tetrahydropiperidin -1- yl) purin-9-yl)

a) Tert-butyl ester (2S) -2- amino -3- (6-(4-(5,6,7,8tetrahydro- [1,8] naftyridin -2- yl) piperidin -1- yl) purin9-yl) propionové kyseliny • · · ·

878 mg sloučeniny z příkladu 1, krok d) bylo rozpuštěno v 50 ml metanolu a 0,4 ml kyseliny octové. Pod dusíkovou atmosférou bylo opatrně přidáno 350 mg 10% paladia na aktivním uhlí a hydrogenace byla provedena za protřepávání reakční nádoby. Po 5 hodinách byla reakce ukončena. Rozpouštědla byla odstraněna po filtraci katalyzátoru. Výtěžek: 680 mg pryskyřičného produktu. MS (ES*): m/e=479,3 (M+H)*.

b) Tert-butyl ester (2S)-2- Benzensulfonylamino -3- (6-(4(5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naftyridin -2- yl) piperidin -1yl) purin-9-yl) propionové kyseliny

135 mg sloučeniny z kroku a) bylo rozpuštěno ve 2,2 ml dimetylformamidu a byl přidán roztok 44,2 mg benzensulfonylchloridu v 1,5 ml dimetylformamidu. Po promíchávání přes noc byla reakce dokončena. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, reziduum bylo rozpuštěno v dichlormetanu a promyto vodou, 10% vodným roztokem bikarbonátu sodného a opět vodou. Po vysušení organické fáze bezvodým síranem hořečnatým a filtraci bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a reziduum bylo chromatografováno na silika gelu etylacetátem. Frakce obsahující sloučeninu uvedenou v titulku byly shromážděny a odpařeny. Výtěžek: 38 mg. MS (ES*): m/e=619,2 (M+H)*.

c) (2S)-2- Benzensulfonylamino -3- (6-(4-(5, 6, 7,8-tetrahydro[1,8] naftyridin -2- yl) piperidin -1- yl) purin-9-yl) propionová kyselina mg sloučeniny z kroku b) bylo rozpuštěno v 1,5 ml dichlormetanu a bylo přidáno 1,5 ml kyseliny trifluoroctové. Po promíchávání po dobu 5 hodin při okolní teplotě bylo přidáno dalších 0,1 ml kyseliny trifluoroctové a v promíchávání bylo pokračováno po dobu dalších 1,5 hodin.

··

4 · 4 4

4«

4 « · ··»»

4 · · 4 · 4 4 4

44* 4··· 44 44 44 «·»4

Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, reziduum bylo rozpuštěno v yselině octové a rozpouštědlo bylo znovu odstraněno ve vakuu. Zbývající pryskyřice byla rozetřena s dietyléterem a produkt byl izolován filtrací. Výtěžek: 29 mg. MS (ES*): m/e=563,l (M+H)*.

Analogicky k postupu popsanému v příkladu 2 byly připraveny sloučeniny z příkladů 3 až 6.

Příklad 3 (2S)-2- (4-Chlorobenzensulfonylamino) -3- (6-(4-(5,6,7,8tetrahydro- [1,8] naftyridin -2- yl) piperidin -1- yl) purin9-yl) propionová kyselina

Ze 135 mg sloučeniny z příkladu 2, krok a) a 52,8 mg 4chlorobenzensulfonyl chloridu bylo získáno 45 mg sloučeniny uvedené v titulku. MS (ES*): m/e=597,l 599,1 (M+H)*.

Příklad 4 (2S)—2— (Naftalen -1- sulfonylamino) -3- (6-(4-(5,6,7,8tetrahydro- [1,8] naftyridin -2- yl) piperidin -1- yl) purin9-yl) propionová kyselina

999 9 ·* ·9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 · · « · « · ··· 9999 ·· 99 99 · · «, 9

Ze 135 mg sloučeniny z příkladu 2, krok a) a 56,7 mg naftalen -1- sulfonyl chloridu bylo získáno 74 mg sloučeniny uvedené v titulku. MS (ES*): m/e=613,l (M+H)*.

Příklad 5 (2S) -3- (6-(4-(5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naftyridin -2- yl) piperidin -1- yl) purin-9-yl) -2- (4trifluorometylbenzensulfonylamino) propionová kyselina

Ze 135 mg sloučeniny z příkladu 2, krok a) a 61,2 mg 4trifluorometylbenzensulfonyl chloridu bylo získáno 11,4 mg sloučeniny uvedené v titulku. MS (FAB): m/e=631,l (M+H)*.

Příklad 6 (2S) -2- (Butan -1- sulfonylamino) -3- (6-(4-(5,6,7,8tetrahydro- [1,8] naftyridin -2- yl) piperidin -1- yl) purin9-yl) propionová kyselina

COOH »· «··· »· ·· • · · · <

• · · I • · · · · » · · ·· ·*

Ze 135 mg sloučeniny z příkladu 2, krok a) a 21 mg butan -1sulfonyl chloridu bylo zíkáno 13 mg sloučeniny uvedené v titulku. MS (ES*): m/e=543,2 (M+H)*.

Farmakologické testování

1) Test vazby kistrinu

Inhibice vazby kistrinu k lidskému receptoru pro vitronectin (VnR) popsaná níže v testovacím způsobu, kterým může být určen antagonistický účinek sloučenin, které jsou předmětem vyynálezu na receptor pro vitronectin α_νβ₃ (α_νβ₃ ELISA test, testovací způsob je zkracován jako K/VnR při vyjmenovávání výsledků testů).

Purifikace kistrinu

Kistrin je purifikován podle způsobů Dennise et al., jak je popsáno v Proč. Nati. Acad. Sci. USA 87 (1989) 2471 a v Proteins: Structure, Function and Genetics 15 (1993) 312.

Purifikace lidského receptoru pro vitronectin (α_νβ₃)

Lidský receptor pro vitronectin je získán z lidské placenty podle způsobu Pytela et al., Methods Enzymol 144 (1987) 475.

Lidský receptor pro vitronectin α_νβ₃ může být také získán z některých buněčných linií (například z buněk 293, což je lidská buněčná linie embryonálních ledvin), které jsou kotransfekovány DNA sekvencemi pro obe podjednotky a_v a β₃receptoru pro vitronectin. Jednotky jsou extrahovány octyl glykosidem a poté chromatografovány přes concavalin A, hepariSepharosu a S-300.

Monoklonální protilátky

Myší monoklonální protilátky, které jsou specifické pro β₃podjednotky receptoru pro vitronectin, jsou připraveny podle • · · · • · • · · · · · <

• · · · · · · • · ·· ·· · ·« způsobu Newmana et al., Blood, 1985, 227, nebo podobným postupem. Králičí Fab2 antimyší Fc konjugát ke křenové peroxidáze (antimyší Fc HRP) byl získán z Pel Freeze (katalogové číslo 715 305-1) .

ELISA test

Schopnost látek inhibovat vazbu kistrinu k receptoru pro vitronectin může být určena pomocí ELISA testu. Pro tento účel jsou 96-jamkové mikrotitrační destičky potaženy roztokem kistrinu (0,002 mg/ml) podle způsobu Dennise et al., popsaného v Proteins: Structure, Function and Genetics 15 (1993) 312. Destičky jsou poté dvakrát promyty pomocí PBS/0,05% Tween 20 a blokovány inkubací (60 minut) s bovinním sérovým albuminem (BSA, 0,5%, RIA stupeň nebo lepší) v pufru (Tris-HCl (50 mM) , NaCl (100 mM) , MgCl₂ (lmM), CaCl₂ (1 mM) , MnCl₂ (1 mM), pH 7). Roztoky známých inhibitorů a testovacích látek jsou připraveny v koncentracích od 2 x 10^-12 do 2 x 10’⁶ mol/1 v testovacím pufru (BSA (0,5%, RIA stupeň nebo lepší), Tris-HCl (50 mM) , NaCl (100 mM) , MgCl2 (lmM) , CaCl2 (1 mM) , MnCl2 (1 mM) , pH 7). Blokované destičky jsou vyprázdněny a v každém případě je do každé jamky přidáno 0,025 ml tohoto roztoku, které obsahuje definovanou koncentraci (2 x 10~¹² do 2 x 10~⁶ mol/1) buďto známého inhibitoru nebo testovací substance. Do každé jamky destičky je napipetováno 0,025 ml roztoku receptoru pro vitronectin v testovacím pufru (0,03 mg/ml) a destička je inkubována při pokojové teplotě po dobu 60-180 minut na třepačce. Mezitím je připraven roztok (6 ml/destičku) myší monoklonální protilátky specifické pro β3 podjednotku receptoru pro vitronectin v testovacím pufru (0,0015 mg/ml). Druhá králičí protilátka (0,001 ml zásobního roztoku/6 ml roztoku s myší monoklonální anti^₃ protilátkou), která je konjugátem antimyší FcHRP protilátky, je přidána k tomuto roztoku a tato směs myší anti-p₃ protilátky a konjugátu králičí antimyší FcHRP protilátky je inkubována během inkubace s inhibitorem • · · · · · to · · • · · • · · · • ·· · • · · to receptoru. Testovací destičky jsou promyty čtyřikrát roztokem PBS, který obsahuje 0,05% Tween-20 a v každém případě je do každé jamky napipetováno 0,05 ml/jamku směsi protilátek a destička je inkubována po dobu 60-180 minut. Destička je promyta čtyřikrát roztokem PBS/0,05% Tween-20 a poté vyvinuta s 0,05 ml/jamku roztoku PBS, který obsahuje 0,67 mg/ml ofenylendiaminu a 0,012% H₂O₂. Alternativně k tomuto může být použit o-fenylendiamin v pufru (pH 5), který obsahuje Na₃PO₄ a kyselinu citrónovou. Vyvinutí barevné reakce je zastaveno použitím IN H₂SO₄ (0,05 ml/jamku). Absorpce každé jamky je měřena při 492-405 nm a data jsou hodnocena standardními způsoby.

2) Test vitronectin/buňky 293

V tomto testu je určena inhibice vazby buněk 293 k lidskému vitronectinu (Vn) sloučeninami, které jsou předmětem vynálezu (testovací způsob je zkracován jako test Vn/buňky 293 při vyjmenovávání výsledků testů).

Purifikace lidského vitronectinu

Lidský vitronectin byl izolován z lidské plazmy a purifikován afinitní chromatografií podle způsobu Yatohgo et al., Cell Structure and Function 23 (1988) 281.

Buněčný test

Buňky 293, buněčná linie lidských embryonálních ledvin, které byly kotransfekovány DNA sekvencemi na a_v a β₃ podjednotky receptoru pro vitronectin α_νβ₃ byly zvoleny pro vysoký stupeň exprese (více než 500000 α_νβ₃ receptorů na buňku) podle metody FACS. Vybrané buňky byly kultivovány a rozděleny opět pomocí metody FACS za účelem získání stabilní buněčné linie (15D) se stupněm exprese více než 1000000 kopií α_νβ₃ na buňku.

	• · · · • · · · • · • · 6i	• · · · © · • · · • · · • · · · * • · · ·	• · * · • · · • · • · · • · · • · · · ·
Linbro 96-jamková	destička na tkáňové kultury s	plochým	dnem
byla potažena přes	noc při teplotě 4°C lidským	vitronectinem
(0,01 mg/ml, 0,05	ml/jamku) ve fosfátovém pufru	(PBS) a	poté

blokována 0,5% BSA (bovinní sérový albumin). Byly připraveny roztoky testovaných látek od 1CT¹⁰ mol/1 do 2xl0~³ mol/1 v DMEM médiu obsahujícím glukózu a v každém případě bylo na destičku přidáno 0,05 ml/jamku. Tyto buňky, které exprimovaly vysoké hladiny α_νβ3 (například 15D) byly suspendovány v DMEM médiu obsahujícímu glukózu a suspenze byla upravena na obsah 25000 buněk/0,05 ml média. Do každé jamky bylo přidáno 0,05 ml této buněčné suspenze a destička byla inkubována při teplotě 37°C po dobu 90 minut. Destička byla třikrát promyta teplým PBS za účelem odstranění nenavázaných buněk. Navázané buňky byly zlyzovány v citrátovém pufru (25 mM)/EDTA, pH 5,0), který obsahoval 0,25% Tritonu X-100. Poté byl přidán hexosamidázový substrát p-nitrofenyl-N-acetyl-p-D-glukosaminid a destička byla inkubována při teplotě 37°C po dobu 90 minut. Reakce byla zastavena glycinovým pufrem (50 mM)/EDTA (5mM) (pH 10,4) a absorpce každé jamky byla měřena při 405 až 650 nm. Data byla analyzována podle standardních způsobů.

3) Jamkový test

Inhibice kostní resorpce sloučeninami, které jsou předmětem vynálezu, může být určena například pomocí osteoklastového resorpčního testu (Jamkový test), například analogicky s WOA-95/32710, který je tímto zde začleněn jako reference.

• · · · « ♦

Byly získány následné výsledky testů (inhibiční koncentrace

IC₅₀) .

Sloučenina	K/VnR IC₅₀ (nM)	Test Vn/buňky 293 IC₅₀ (nM)	Jamkový test IC₅₀ (nM)
Příklad 1	10	78
Příklad 2	4,8	23
Příklad 3	5,1	15	0,3
Příklad 4	6,4	24	Méně než 10
Příklad 5	5	22
Příklad 6	18	115

• ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ko-'} -9 £(93

1. Sloučeniny definované vzorcem I, (1) ·· ·· • · · · • · · v kterém

G je reziduum definované vzorcem II

1_O3,

- (CR¹R²) n-A- (CR^XR^Z) m- (CR^³) - (CR¹^) _q-R

II

A je přímá vazba, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -C(0)-, -0-, -S-, S(0)-, —S(0)₂—, (C2-C4)-alkyndiyl, (C₂-C₄) -alkendiyl, (C5-C14)arylen, kde v arylenovém reziduu mohou být jeden, dva, tři, čtyři nebo pět kruhových uhlíkových atomů nahrazeny heteroatomy ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru, nebo divalentní reziduum 3-členného nebo 7-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva kruhové heteroatomy ze skupiny obsahující dusík, síru a kyslík, a které mohou být monosubstituované nebo disubstituované reziduy ze série obsahující =0, =S a R³;

B je (Ci-Cis)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl (Ci-C₈)-alkyl-, (C5-C14)-aryl, (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkyl, (C₅C14) -heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl- (Ci-C₈)-alkyl, fluor, chlor, brom, hydroxy, kyano, trifluorometyl, nitro, hydroxykarbonyl, (Ci-C₆)-alkoxý, (Ci-C₆)-alkoxý-(Ci-C₆)-alkyl, (Οχ-Οε)alkoxykarbonyl-, (Ci-Cg) -alkylkarbonyl-, (C5-C14) -arylkarbonyl-, (Ci-Cg) -alkylaminokarbonyl-, (Ci~C₆) -alkoxý- (Ci-C₆) -alkoxý-, (C₅• · 4 · • · • * · ·

Ci₄)-aryl-(Ci-C₈)-alkylkarbonyl-, (Ci~C₆) -alkanoylamino-, (CiC₆) -alkylsulfonylamino-, (C5-C14)-arylsulfonylamino-, (Ci-C₆)~ alkylamino-, di-( (Ci-C₆)-alkyl) amino-, (Οχ-Οθ) -alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, (C5-C14)-arylsulfonyl-, (C5-C14)-aryl- (Ci-C₈)alkylsulf onyl-, {C5-C14)-aryl nebo (C5-C1J-heteroaryl, kde všechna rezidua B jsou nezávislá každá na sobě a mohou být identická nebo různá;

X je vodík, NR⁶R⁶, fluor, chlor, brom, OR⁶, SR⁶, hydroxy- (Ci_C₆) alkyl-ΝΗ-, (hydroxy- - alkyl) ₂N-, amino- (Cý-Ce) -alkyl-NH, (amino-(Ci_C₆)-alkyl) ₂N-, hydroxy-(Ci-C₆)-alkyl-O-, hydroxy(Ci-C₆) -alkyl-S-, nebo -NH-C(O)-R⁶;

Y je R⁶, fluor, chlor, brom, kyano, NR⁶R⁶ , OR⁶, SR⁶, nebo hydroxy- (Ci—C₆) -alkyl-NH-;

Z je N nebo CH;

R¹ a R² jsou vodík, fluor, chlor, kyano, nitro, (Cý-Cio) -alkyl, (C3-C1-3) -cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl- (Ci-C8) -alkyl-, (C5-C14) aryl, (C5-C14) -aryl- (Ci-C8) -alkyl-, (C5-C14)-heteroaryl- (Ci-C8)alkyl-, R⁶-O-R⁷, R⁶-S(O)p-R⁷, R⁶S(O)₂NHR⁷, R⁶OC(O)NHR⁷, nebo

R⁶R⁶ N-R⁷, kde všechna rezidua R¹ a R² jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R je vodík, fluor, chlor, kyano, nitro, (Ci-Ci₈)-alkyl, (C₃C14) -cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl- (Ci~C₈) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C₅-C₁₄) -aryl- (Ci-C₈) -alkyl, heteroaryl- (Ci-C₈) -alkyl-,

R⁶C(O)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷,

R⁶OC(O)R⁷,

C5-C14)-heteroaryl, (C₅-C₁₄)R⁶R⁶'n-R⁷, R⁶C(O)-O-R⁷,

R⁶N(R⁶')C(O)OR⁷, R⁶S (O)pN(R⁵) R⁷,

R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶')C(O)N(R⁵)R⁷,

R⁶N(R⁶')S(O)_pN(R⁵)R⁷, R⁶S(O)pR⁷, R⁶SC (0) N (R⁵) R⁷, R⁶N (R⁶') C (0) R⁷, ,

R⁶-O-R⁷, nebo R°N(R⁶ )S(O)_PR', kde alkyl může mononenasycený nebo polynenasycený, kde alkyl, cykloalkyl, aryl heteroaryl • · · ·

65 ···· ···· ·· ·· ·* * mohou být monosubstituované nebo polysubstituované pomocí R⁶, fluoru, chloru, bromu, kyano, trifluormetylu, R⁶R⁶ NR⁷, nitro, R⁶OC(O)R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R^s')C(O)R⁷, R⁶N(R⁶') S (0)_pR⁷, nebo R⁶-O-R⁷, a kde všechna rezidua R³ jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁴ je -C(O)R⁸, -C(S)R⁸, -S(O)_PR⁸, -P(O)R⁸R⁸', nebo reziduum 4členného nebo 8-členného nasyceného nebo nenasyceného heterocyklů, který obsahuje 1, 2, 3, nebo 4 heteroatomy ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;

R⁵ je vodík, (Ci-Cio) -alkyl, (C₃-Ci₀)-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl-(Ci-C₈)-alkyl, (C5-C14)-aryl, nebo (C5-C14)aryl-(Ci-Cg)-alkyl, kde všechna rezidua R⁵ jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁶ a R⁶ jsou vodík, (Ci-Ci₈)-alkyl, (C₃-C₁₄)-cykloalkyl, (C₃C14) -cykloalkyl- (Ci-C₈) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5-C14) -aryl- (Ci~ C₈) -alkyl, (C5-C14) -heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl-(Ci~C₈) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát, nebo třikrát identickými nebo odlišnými substituenty ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, kyano, trifluorometyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Οι-Οε)alkyl-, (Ci-C₆) -alkoxy-, (Ci-C₆)-alkoxy-(Ci-C₆)-alkyl·-, (Ci-C₆)alkoxykarbonyl-, (Ci-C₆)-alkylkarbonyl, alkylaminokarbonyl-, (Ci-C₆) -alkoxy- (Ci-C₆) -alkoxy, arylkarbonyl-, (C5-C14) -aryl- (Ci-C₈) -alkylkarbonyl-, alkanoylamino-, (C5-C14)-arylsulfonylamino-, alkylsulfonylamino-, (Ci-C₆)-alkylamino-, alkyl)amino-, (Ci-C₆)-alkylsulfonyl-, alkylaminosulfonyl-, (C5-C14) -arylaminosulfonyl-, (C5-C14) -aryl(Cý-Cg)-alkylaminosulfonyl-, (C5-C14)-arylsulfonyl-, (C5-C14)aryl-(C]_-C₈)-alkylsulfonyl-, (C5-C14)-aryl-, a (C5-C14)(Cx-Ce)(C₅-C₁₄)(Cx-Ce)(Ci-Ce)di-( (Ci-Cg)(Ci-C₆)• · • · · · heteroaryl-, a kde všechna rezidua R⁶ a R⁶ jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁷ je (C1-C4) -alkandiyl nebo přímá vazba, kde všechna rezidua R⁷jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁸ a R⁸ jsou hydroxy, (Ci-C8)-alkoxy, (C5-C14)-aryl-(Ci-C8)alkoxy-, (Ci-C8) -alkylkarbonyloxy- (C1-C4) -alkoxy-, (C5-C14) -aryl(Ci-Cg)-alkylkarbonyloxy-(Ci-C8)-alkoxy-, NR⁶R⁶ , (di-( (Ci-C8)alkyl)-amino) karbonylmetyloxy-, (di-( (C5-C14)-aryl-(Ci~C₈)alkyl)-amino) karbonylmetyloxy-, (C5-C14)-arylamino, reziduum aminokyseliny, N- ( (C1-C4)-alkyl) -piperidin-4-yloxy-, 2metylsulfonyletoxy-1,3- thiazol -2-ylmetyloxy-, 3pyridylmetyloxy-, 2-(di-( (C1-C4)-alkyl)-amino)-etoxy, nebo reziduum Q (CH₃) ₃N⁺-CH₂-CH₂-O-, v kterém Q je fyziologicky tolerovatelný anion, kde všechna rezidua R⁸ a R⁸ jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

n je nula, jedna, dva, tři, čtyři nebo pět;

m je nula, jedna, dva, tři, čtyři nebo pět;

i je nula nebo jedna;

q je nula, jedna nebo dva;

r je nula, jedna nebo dva;

s je nula, jedna, dva nebo tři;

t je nula, jedna, dva, tři, čtyři, pět, šest, sedm nebo p je nula, jedna nebo dva, kde všechna čísla p jsou nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

osm;

na sobě ve všech jejich stereoizomerických formách a směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky tolerovatelných solích a jejich prolécích;

·· ···· · · · • · · ♦ ·· * * · · • · · · · · · t ···· ···« _rn Λ · ···♦··« o / .···«··· ·· ♦· »· ·« kde může být přítomna místo purinové struktury uvedené na obrázku I také struktura 3-deazapurinu, 7-deazapurinu, nebo 7deaza-8-azapurinu.
2. Sloučenina definovaná vzorcem I, jak je nárokováno v patentovém nároku 1, v kterém

G je reziduum definované vzorcem II

- (CRV) _n-A- (CR¹R²) m- (CR¹R³) ±- (CR⁴R²) q-R⁴ II

A je přímá vazba, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -C(0)-, -NR⁵-, -0-, -S, —S(0)-, -S(0)₂—, (C₂-C₄)-alkyndiyl, (C₂-C₄)-alkendiyl, (C₅Ci4)-arylen, kde v arylenovém reziduu mohou být jeden, dva, tři, čtyři nebo pět kruhových uhlíkových atomů nahrazeny heteroatomy vybraným,i ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru, nebo divalentní reziduum 3-šlenného nebo 7-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva kruhové heteroatomy ze skupiny obsahující dusík, síru a kyslík, a které mohou být monosubstituované nebo disubstituované rezidui ze skupiny obsahující =0, =S a R³;

B je (C1-C12)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl-(Ci~ C₈)-alkyl-, (C5-C14) -aryl, (C5-C14) -aryl- (Ci~C₈) -alkyl-, (C5-C14)heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl- (Ci-C₈) -alkyl-, fluor, chlor, brom, hydroxy, kyano, trifluorometyl, nitro, hdroxykarbony1-, (Ci-C₆) -alkoxy- (Ci-C₆) -alkyl-, (Ci-C₆) (C5-C14) -arylkarbonyl-, (C5-C14) -aryl- (Ci~C₈) (Ci-C₆) -alkylaminokarbonyl-, (Οχ-Οβ) (Ci-C₆) -alkylsulfonylamino-, (C5-C14) arylsulfonylamino-, (Ci-C₆)-alkylamino-, di ( (Ci~C₆) -alkyl) amino, (Ci-C₆)-alkylsulfonyl-, (C5-C14)-arylsulfonyl-, (C5-C14)-aryl(C_x-C₈) -alkylsulfonyl, (C5-C14)-aryl- nebo (C5-C14)-heteroaryl-, (Ci-C₆) -alkoxy, alkylkarbonyl-, alkylkarbonylalkanoylamino-, • · * · • · kde všechna rezidua B jsou nezávislá na sobě a mohou být identická nebo odlišná;

X je vodík, NH₂, -NH-C(O)-R⁶ nebo OH;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor, kyano, nitro, (C1-C10)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl(Ci-Cg) —alkyl, (C5—Ci4) —aryl, (C5—C14)—aryl—(Ci^_C8)—alkyl, (C5— C14) -heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C₈)-alkyl, R⁶-O-R⁷,

R⁶S(O)₂NHR⁷, R⁶OC(O)NHR⁷, nebo R⁶R⁶'n-R⁷, kde všechna rezidua R¹ a R² jsou nezávislá na sobě a mohou být identická nebo odlišná;

R³ je vodík, fluor, chlor, kyano, nitro, (Ci-Ci₈)-alkyl, (C₃C14) -cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl- (Ci~C₈) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C₅-Ci₄)-aryl-(Ci-C₈)-alkyl, (C5-C14) -heteroaryl, (C5-C14)heteroaryl- (Ci-C₈) -alkyl, R⁶-O-R⁷, r⁶r⁶'n-r⁷,

R⁶C(O)R⁷,

R⁶OC(O)R⁷,

R⁶N(R^s')C(O)-O-R⁷,

R⁶C(O) -o-r⁷, R⁶S (O)_pN(R⁵)R⁷,

R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷,

R⁶N(R⁶')S(O)_pN(R⁵)R⁷,

R^eN (R⁶') C (0) N (R⁵) R⁷, nebo R⁶N(R⁶') S (0)pR⁷,

R⁶C(O)N(R⁵)R⁷,

R⁶S(O)_pR⁷, R⁶SC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁶')C(O)R⁷, kde alkyl může být mononasycený nebo polynasycený, a kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl mohou být monosubstituovaný nebo polysubstituovaný pomocí R⁶, fluoru, chloru, bromu, kyano, trifluormetylu, R⁶R⁶ NR⁷, nitro, R⁶OC(O) R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R⁶')C(O)R⁷, R⁶N(R⁶') S (0)_pR⁷, nebo R⁵-O-R⁷, a kde všechna rezidua R³ jsou nezávislá na sobě a mohou být identická nebo odlišná;

R⁴ je -C(O)R⁸, nebo -P(O)R⁸R⁹;

• · · »

R⁵ je vodík, (C1-C10)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-(Ci~C₈)-alkyl, nebo (C5-C14)-aryl-(Ci-C₈)-alkyl, kde všechna rezidua R⁵ jsou nezávislá na sobě a mohou být identická nebo odlišná;

R^s a R⁶ jsou vodík, (C1-C12)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-(Ci-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-aryl, (C5-C14)-aryl-(Ci~C₈)alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C₈)-alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jedenkrát, dvakrát, nebo třikrát identickými nebo odlišnými substituenty ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, kyano, trifluorometyl, nitro, hydroxykarbonyl-, (Ci-C₆)-alkyl, (Ci~C₆) -alkoxy, (Ci-C₆) -alkoxy- (Ci-C₈) -alkyl, (C₅C14) -arylkarbonyl-, (C5-C14) -aryl- (Ci-Ce) -alkylkarbonyl·-, (CiC₆)-alkanoylamino-, (C5-C14)-arylsulfonylamino, (Ci-C₆)alkylsulfonylamino, (Ci-C₈)-alkylamino, di-( (Ci-C₆)-alkyl) amino, (Ci-C₆)-alkylsulfonyl, (C₅-C₁₄) -aryl a (C₅-C₁₄)-heteroaryl, a kde všechna rezidua R⁶ a R⁶ jsou nezávislá na sobě a mohou být identická nebo odlišná;

R⁷ je (C1-C4)-alkandiyl nebo přímá vazba, kde všechna rezidua R⁷a R⁶ jsou nezávislá na sobě a mohou být identická nebo odlišná;

R⁸ a R⁸ jsou hydroxy (Ci-C₈)-alkoxy, (C5-C14)-aryl-(Ci~C₈)alkoxy, (Ci~C₈) -alkylkarbonyloxy- (C1-C4) -alkoxy-, nebo NR^SR⁶ , kde všechna rezidua R⁸ a R⁸ jsou nezávislá na sobě a mohou být identická nebo odlišná;

n je nula, jeden, dva, tři, jeden, dva, tři, čtyři nebo pět;

i je nula, nebo jeden;

m je nula, čtyři nebo pět;

• · · · •· ·· ···· ·· · · • · · · · · · · • « · · · ·

q je nula, j eden, 70 nebo dva; r je nula, jeden, nebo dva; q je nula, jeden, dva nebo tři; t je nula, jeden, dva, tři, čtyři, pět, šest P je nula, jeden , nebo dva, kde všechna p sobě a mohou být identická nebo odlišná;

ve všech svých stereochemických formách a směsích ve všech poměrech a svých fyziologicky tolerovatelných solích a jejich prolécích.
3. Sloučenina definovaná vzorcem I, jak je nárokováno v patentových nárocích 1 a/nebo 2, v kterémžto vzorci

G je reziduum definované vzorcem II

- (CR¹R²) n—A— (CR¹R²)m- (CR¹R³)i- (CR¹R²)_q—II

A je přímá vazba, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -C(0)-, -NR⁵-, nebo (C₅C14)- arylen, kde v arylenovém reziduu mohou být jeden nebo dva kruhové uhlíkové atomy nahrazeny heteroatomy ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru;

B je (Ci-C₆)-alkyl, chlor, hydroxy, kyano, trifluorometyl, (CiC₆)-alkoxy, (Ci-C₆) -alkylkarbonyl-, (Cý-Cg)-alkanoylamino-, (Ci~ C₆)-alkylamino-, nebo di-( (Ci-C₆)-alkyl) amino-, kde všechna rezidua B jsou nezávislá každá na sobě a mohou být identická nebo různá;

• » • · • · * · ·· · · ♦· «··»

X je vodík;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ a R² jsou vodík, (C1-C4) -alkyl, R^eS (O) ₂-NHR⁷, nebo R⁶OC (0) NHR⁷, kde všechna rezidua R¹ a R² jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R³ je vodík, (C1-C12) -alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-(Ci-Cé)-alkyl, (C5-C14)-aryl, (C5-C14)-aryl-(Ci~C6)alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl- (Ci-C6)-alkyl-, R⁶R⁶'n-R⁷, R⁶S(O)2N(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, nebo R⁶C (0) N (R⁵) R⁷, kde alkyl může mononenasycený nebo polynenasycený, a kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl mohou být monosubstituované nebo polysubstituované pomocí R⁶, fluoru, chloru, trifluormetylu, R⁶C(O)R⁷, nebo R⁶-O-R⁷;

R⁴ je -C(O)R⁸;

R⁵ je vodík, (C1-C4) -alkyl, kde všechna rezidua R⁵ jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁶ a R⁶ jsou vodík, (C1-C12)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C₃C14) -cykloalkyl- (Ci-C₈) -alkyl, (C₅-C₁₄) -aryl, (C5-C14) -aryl- (Ci~ C₈)-alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, nebo (C5-C14) -heteroaryl- (Ci-C₈) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát, nebo třikrát identickými nebo odlišnými substituenty ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, kyano, trifluorometyl, (Ci~C₆)-alkyl-, (Ci-C₆)-alkoxy-, (Ci-C₆)-alkoxy-, (Ci-Cg)-alkylamino-, di-( (Ci-C₆)-alkyl) amino-, (C₅-C₁₄) -aryl-, a (C5-C14) -heteroaryl-, a kde všechna rezidua R⁶ a R⁶” jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁷ je (Ci-C₂)-alkandiyl nebo přímá vazba, kde všechna rezidua R⁷jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁸ je hydroxy, nebo (Ci-C₆) -alkoxy;

n je nula, jedna, dva, tři, čtyři nebo pět;

m je nula, nebo jedna;

i je nula nebo jedna;

q je nula, nebo jedna;

r je nula, nebo jedna;

s je nula, jedna, nebo dva;

t je nula, jedna, dva, tři, nebo čtyři;

ve všech jejich stereoizomerických formách a směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky tolerovatelných solích a jejich prolécích
4. Sloučenina definovaná vzorcem I, jak je nárokováno v patentových nárocích 1 ž 3, v kterémžto vzorci

G je reziduum definované vzorcem II

- (CR¹R² ) n-A- (CR¹R²) m- ( CR^³) ±- (CR^²) q-R⁴ 11

A je přímá vazba;

B je (Ci-C₆)-alkyl, nebo hydroxy, kde všechna rezidua B jsou nezávislá každá na sobě a mohou být identická nebo různá;

X je vodík;

··· ·· · · · · • · · · · « · • » · · · · · · ·

Y je vodík;

Z je N;

R¹ a R² jsou vodík, (C1-C4)-alkyl, R⁶S (0)₂-NHR⁷, nebo R⁶OC(O)NHR⁷, kde všechna rezidua R¹ a R² jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R³ je vodík, (C1-C12)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5-C14)-aryl-(Ci-Ce) alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C6)-alkyl-, R⁶R⁶'N-R⁷, R⁶S (O)2N(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, nebo R⁶C (0) N (R⁵) R⁷, kde alkyl může mononenasycený nebo polynenasycený, a kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl mohou být monosubstituované nebo polysubstituované pomocí R⁶, fluoru, chloru, trifluormetylu, R⁶C(O)R⁷, nebo R⁶-0-R⁷;

R⁴ je -C(O)R⁸;

R⁵ je vodík, nebo (C1-C4) -alkyl;

R⁶ a R⁶ jsou vodík, (C1-C12)-alkyl, (C₃-Ci₄)-cykloalkyl, (C₃Ci₄) -cykloalkyl- (Ci-C₈) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C5-C14) -aryl- (CiC₈)-alkyl, (C5-C14) -heteroaryl, nebo (C5-C14) -heteroaryl- (Ci-C₈) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát, nebo třikrát identickými nebo odlišnými substituenty ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, kyano, trifluorometyl, (Ci-C₆)-alkyl-, (Ci-C₆)-alkoxy-, (Ci-Cg)-alkoxy-, (Ci~C₆)-alkylamino-, di-( (<3ι-0_δ)-alkyl) amino-, (C5-C14)-aryl-, a (C5-C14) -heteroaryl-, a kde všechna rezidua R^sa R⁶ jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁷ je přímá vazba;

• · · · * ·

R⁸ je hydroxy, nebo (Ci-C₆)-alkoxy;

n je nula, jedna, nebo dva; m je nula, nebo jedna; i je nula nebo jedna; q je nula, nebo jedna; r je nula, nebo jedna; s je nula, jedna, nebo dva; t je nula;

ve všech jejich stereoizomerických formách a směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky tolerovatelných solích a jejich prolécích.
5. Sloučenina definovaná vzorcem I, jak je nárokováno v patentových nárocích 1 až 4, v kterémžto vzorci

G je reziduum definované vzorcem II

- (CR^-R²) n-A- (CR¹R²) m- (CRV) i- (CRV) _q-R⁴ 11

A je přímá vazba;

X je vodík;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ a R² jsou vodík, nebo (C1-C2)-alkyl, kde všechna rezidua R¹ a R² jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R je R⁶R⁶N-R⁷, • ttt • * · · • a · · a a © · » · a a a a a a a a a aaaa aaaa ·· *· ·· ··«

R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R^s)R⁷, nebo

R⁶C (0) N (R⁵) R⁷;

R⁴ je -C(O)R⁸;

R⁵ je vodík, nebo (Ci~C₂)-alkyl;

R⁶ a R⁶ jsou vodík, (Ci-Ci₂)-alkyl, (C₃-Ci₄)-cykloalkyl, (C₃C14) -cykloalkyl- (Ci-C₈) -alkyl, (C5-C14) -aryl, (C₅-C₁₄) -aryl- (Ci~ C₈)-alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, nebo (C5-C14) -heteroaryl- (Ci~C₈) alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát, nebo třikrát identickými nebo odlišnými substituenty ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, kyano, trif luorometyl, (Ci-C₆)-alkyl-, (Ci—C₆) -alkoxy-, (Cj-Ce)-alkoxy-, (Ci-Cg)-alkylamino-, di-((Ci-C₆)-alkyl) amino-, (C₅-Ci₄)-aryl-, a (C5-C14) -heteroaryl-, a kde všechna rezidua R⁶

R⁶ jsou na sobě nezávislá a mohou být identická nebo odlišná;

R⁷ je přímá vazba;

R je hydroxy, nebo (C1-C4) -alkoxy;

n je nula, jedna, nebo dva; m je nula, nebo jedna; i je nula nebo jedna; q je nula, nebo jedna; r je nula;

s je nula;

t je nula;

ve všech jejich stereoizomerických formách a směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky tolerovatelných solích a jejich prolécích.

·*
6. Sloučenina definovaná vzorcem I, jak je nárokováno v jednom nebo více z patentových nároků 1 až 5, v kterémžto vzorci

G je reziduum definované vzorcem II

- (CR¹]!²) n-A- (CR¹R²) m- (CR¹R³) ±- (CR³R²) _q-R⁴ II

A je přímá vazba;

X je vodík;

Y je vodík;

Z je N;

R¹ a R² jsou vodík;

R³ je R⁶S (O)₂N(R⁵)R⁷, nebo R⁶OC (0) N (R⁵) R⁷;

R⁴ je -C(O)R⁸;

R⁵ je vodík;

R⁶ je (C1-C12)-alkyl, (C3-C3.4)-cykloalkyl, (C3-C14) -cykloalkyl(Cx-Cg)-alkyl, (C5-C14)-aryl, (C5-C14) -aryl- (Ci~C₈) -alkyl, (C₅C14) -heteroaryl, nebo (C5-C14) -heteroaryl- (Ci~C₈) -alkyl, kde aryl, heteroaryl, cykloalkyl a alkyl mohou být substituovány jednou, dvakrát, nebo třikrát identickými nebo odlišnými substituenty ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, kyano, trif luorometyl, (Ci-C₆)-alkyl-, (Ci-C₆)-alkoxy-, (Cj-Cg)-alkoxy, (Ci-C_e)-alkylamino-, di-( (Ci-C₆)-alkyl) amino-, (C5-C14)-aryl-, a (C5-C14) -heteroaryl-;

• » r * • · · · · · * · • · • · <

• · • · ·

R⁷ je přímá vazba;

R⁸ je hydroxy, nebo (C1-C4) -alkoxy;

n je nula; m je nula; i j-e nula; q je nula; r je nula; s je nula; t je nula;

ve všech jejich stereoizomerických formách a směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky tolerovatelných solích a jejich prolécích.

ak je nárokováno v jednom nebo 6, kterýžto způsob zahrnuje vzorcem VI se sloučeninou se sloučeninou definovanou
7. Postup přípravy sloučeniny, j více patentových nároků 1 až reakci sloučeniny definované definovanou vzorcem Vila nebo vzorcem VIlb

VI

Vllb ·· »··· »· ·· • · · * kde L¹ je odstupující skupina, a B, G, X, Y, r, s a t jsou definovány stejně, jako v patentových nárocích 1 až 6, ale kde funkční skupiny mohou být také přítomny ve formě prekursorových skupin nebo v chráněné formě.
8. Farmceutický preparát obsahující alespoň jednu sloučeninu definovanou vzorcem I, jak je nárokováno v jednom nebo více patentových nároků 1 až 6, a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo proléky, a farmaceuticky přijatelný nosič.
9. Sloučenina definovaná vzorcem I, jak je nárokováno v jednom nebo více patentových nároků 1 až 6, a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo proléky pro použití jako antagonista receptoru pro vitronectin.
10. Sloučenina definovaná vzorcem I, jak je nárokováno v jednom nebo více patentových nároků 1 až 6, a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo proléky pro použití jako inhibitor kostní resorpce, pro léčbu nebo profylaxi osteoporózy, jako inhibitor nádorového růstu nebo růstu nádorových metastáz, jako protizánětlivá látka, nebo pro léčbu či profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, restenóz, arteriosklerózy, nefropatií, retinopatii, psoriázy nebo revmatoidní artritidy.