TW593319B - Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents

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593319 Α7 Β7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於式I化合物，

X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中B、G、X、Y、Z、 r、s及t具有述於申請專利 範圍之定義，其生理上可忍受鹽及其前藥。式I化合物係 有價値的藥理上之活性化合物，其爲活體外黏合素（ v i t r q n e c t i η )受體拮抗劑及細胞黏合抑制劑，其所適合用於 治療及預防之疾病爲該疾病係基於在細胞-細胞或細胞一/ 基質交互作用程序上活體外黏合素受體及其配位體間交互 作用或者該疾病可藉由影響此交互作用而預防、緩和或治 療者。例如，其可用於抑制骨質被蝕骨細胞再吸收，因此 可用於治療或預防骨質疏鬆，或用於抑制不想要的血管平 滑肌之血管生成或細胞增生。本發明進一步關於製備式I 化合物之方法，式I化合物之用途，特別是作爲藥學上之 活性成分，及包含式I化合物之藥學組成物。 人類骨質係受到持續的動態更新程序所支配，其包括 骨質再吸收及骨質形成。這些程序受到用在這些目的上之 細胞控制。骨質再吸收係基於蝕骨細胞對於骨質的破壞。 大部分的骨質的病症係基於骨質形成與骨質再吸收間紊亂 rlu-------#·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n ϋ i m 一口 r I n n an an tmMm i ·# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - 593319 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2 ) 的平衡。骨質疏鬆之病症的特徵爲因低骨質及骨質脆弱而 導致骨折發生的增加，此係肇因於進行改建程序期間新的 骨質形成對骨質再吸收之不足。習知骨質疏鬆治療包括， 例如，投服雙膦酸酯、雌激素、雌激素/黃體酮（激素替 代治療或H R T )、雌激素促動劑/拮抗劑（選擇性雌激 素受體調整劑或S E R M s )、降鈣素、維生素D類似物 、副甲狀腺激素、生長激素促分泌劑、或氟化鈉（丨ardme al., Annual Report in Medicinal Chemistry 3 1 ( 1 996) 2 1 1 )° 經活化蝕骨細胞爲具有直徑高至4 0 0微米之多核細 胞，其移除骨基質。經活化蝕骨細胞黏合至骨基質表面及 分泌蛋白水解酶及酸至所謂的“密封區”，此區域位於其細胞 膜及骨基質間。酸環境及蛋白酶會破壞骨質。式I化合物/ 抑制蝕骨細胞再吸收骨質。 硏究顯示鈾骨細胞黏合至骨質係受到在蝕骨細胞表面 之結合素（integnn )受體的控制。結合素爲一受體總科， 其包括血小板上之纖維蛋白原α 1 1 h β 3及活體外黏合素受 體α ν β 3。活體外黏合素受體α ν β 3爲膜糖蛋白，其顯示於 一些細胞（如內皮細胞、血管平滑肌之細胞、蝕骨細胞及 腫瘤細胞）之細胞表面上。顯示於蝕骨細胞膜之活體外黏 合素受體α ν β 3係控制黏合至骨質及骨質再吸收之程序，因 此會引起骨質疏鬆。α ν β 3在此情況下係黏合至骨基質蛋白 質，如骨膨素（osteopontin )，骨唾液蛋白及凝血膨素（ thrombospontin) ’ 其包括二肽基團 A r g — G 1 y — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---------|裳.丨丨丨丨丨丨丨訂---1----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5- 593319 A7 _____B7__ 五、發明說明（3 ) A s p (或 R G D )。

Horton及其同事揭示R G D肽及抗一活體外黏合素受 體抗體（2 3 C 6 )係抑制牙齒被蝕骨細胞破壞及蝕骨細 胞之遷移（Horton et al·，Exp. Cell· Res. 195 (1991) 368)。 Sato 等人（J. Cell Biol. Ill (1990) 1713)揭示依屈素 (echistatm )(一種來自蛇毒液之R G D肽）係爲組織中骨 質再吸收之有效抑制劑及蝕骨細胞黏合至骨質之有效抑制 劑。Fisher 等人（Endocrinology 132 (1993) 1411)及 Yamamoto 等人（Endocrinology 1 39 ( 1 998) 1 4 1 1 )揭示在鼠中，依屈素 於活體內亦可抑制骨質再吸收。 進一步顯示在主動脈血管平滑肌之人類細胞上之活體 外黏合素受體a v β 3會刺激這些細胞遷移至新血管內膜，其 最後導致動脈硬化及血管成形術之再狹窄（Brown etal.，/ '夂

Cardiovascular Res. 28 (1994) 1815)。Yue 等人 (Pharmacology Reviews and Communications 10 (1998)9 )揭 示使用a v β 3拮抗劑會抑制新血管內膜的形成。

Brooks 等人（Cell 7 9 ( 1 994) 1 1 5 7 )顯示對抗 a '· β 3 之 抗體或α ν ρ 3拮抗劑會藉由引起血管形成時血管細胞之脫噬 作用而造成腫瘤之收縮。活體外黏合素受體a v β 3亦參予各 種其他形式腫瘤的形成，及於惡性黑色素瘤細胞中會被過 度顯示(Engleman et al.，Annual Reports in Medicinal Chemistry 3 1 ( 1 99 6) 1 9 1 )。黑色素瘤之侵入與此種過度顯 示間之關聯（Stracke et al·，Encylopedia of Cancer，volume III，1855，Academic Press, 1997; Hillis et al.，Clinical 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------·-裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) mm— mmm§ mmmmmm mmm§ n an ail 11 an ·_1 I i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6 - 593319 A7 __B7 五、發明說明（4 ) S c i e n c e 9 1 ( 1 9 9 6) 6 3 9)。C a r r ο η 等人（C a n c e r R e s. 5 8 ( 1 9 9 8 ) 1 9 3 0 )揭示使用α v β 3拮抗劑抑制腫瘤生長及抑制惡性的 局銘血症。

Fnedlander 等人（Science 270 ( 1 995) 1 500 )揭示抗 一 a r β 3之抗體或α ν. β 3拮抗劑在鼠眼中抑制b F G F所誘 發之血管形成之過程，其係可用於治療視網膜病變及治療 銀屑病之醫療上的財產。Storgard等人（〗.Clin. Invest. 103 ( 1 999) 47 )揭示使用α ν β 3拮抗劑治療關節炎。 影響活體外黏合素受體或其所參予之交互作用，可提 供影響不同疾病狀態之可能性，而這些疾病之治療及預防 上係持續地有找尋適當藥學活性成分之需求。 ΕΡ - Α-528586 及 ΕΡ-Α-528587 揭示經胺烷基取代或經雜環基取代之苯基丙胺酸衍生物，/ W〇一Α — 9 5/3 2 7 1 0揭示一芳基衍生物，其作爲 蝕骨細胞再吸收骨質之抑制劑。W〇一 A - 9 5 / 2 8 4 2 6揭示作爲骨質再吸收、血管生成及再狹窄之抑 制劑的R G D肽。國際專利申請案P C T / E P 9 8 / 〇8 0 5 1揭示胺基甲酸酯衍生物爲活體外黏合素受體拮 抗劑，國際專利申請案PCT/EP9 9/0 〇 2 4 2揭 示磺醯胺爲活體外黏合素受體拮抗劑。進一步活體外黏合 素受體拮抗劑揭示於W〇一A—9 8/0 8 8 4 0及WO 一 A — 9 8 / 1 8 4 6 1。經取代嘌呤衍生物作爲骨質再1 吸收之抑制劑係述於E P — A - 8 5 3 0 8 4 °進一步硏 究顯示式I化合物爲活體外黏合素受體及蝕骨細胞再吸收 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝 Γ kF— ϋ i_l n n J I -1 aMmm ttBi n n IB eMMm I i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593319 A7

五、發明說明（5 ) 骨質之特別強的抑制劑。 物 合 化 Ti 式 於 關 係 明 發 本 (B)

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X ί--------------裝 i « Γ4先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁}

其中 G是式I I殘基 -(CRUKCRiR^^cm^CRiRH

II A 是一鍵、一C (〇）NR5 —、一 NR5C (〇）一、 —C (〇）一 '一 NRb — 、—〇—、一 s — 、— s (〇 —、一 S(〇）2 —、 （c2— C4) —炔二基、 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 細一基、（Cs — Cl4) —伸芳基（其中 、2、3、4或5個環碳原子可被選自氮 、氧及硫之雜原子替換）、或者3 -員至7 —員飽和或未 飽和環之二價殘基（其包含1或2個選自氮、硫及氧之壞 雜原子及其被選自=0、=S及R3之殘基單取代或雙取代

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C 伸芳基殘基中1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -8- 593319 A7B7 6 /(\ 明說 明發五 是 C B (

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C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B | 基 5 殘 C 有 C所 、 中 基其

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He Ν ( I -基基 烷羥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 9- 593319 A7 _B7_ 五、發明說明（7 ) C 6 )—烷基一〇—、羥基一（C i — C 6 )—烷基—S — 或一 NH-C (〇）一R6 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Y 是 R6、氟、氯、溴、氰基、NR6R6’、OR6、SR6 、或羥基一（Ci— C6) -烷基—NH —; Z是N或C Η ; R1及R2是氫、氟、氯、氰基、硝基、（Ci 一 Cio) — 院基、(C 3 — C 1 4 )—環院基、(C 3 — C 1 4 ) 一環院 基—（Cl— C8) -院基、(C 5 — C 1 4 )—芳基、 (C 5 — C 1 4 )—芳基一 (C 1 — C 8 )—院基、(C 5 — Cl4 )—雑芳基、（Cs— Cl4)—雑芳基—（Cl 一 C / )—烷基、R6 —〇一R7、R6-S ( 0 ) p — R7、 R 6 S (〇）2NHR7、R6〇C (〇）NHR7 或 R 6 R 6 ’ N - R 7，其中所有殘基R 1及R 2係彼此間無關且 可相同或不同； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 尺°是氣、氟、氯、氰基、石肖基、(C 1 — C 1 8 )—院基、 (C 3 — C i 4 )—環烷基、（C 3 — C i 4 )—環烷基—（ C 1 — C 8 )—院基、(C 5 — C 1 4 )—芳基、(C 5 —

Cl 4) —芳基—(C 1 — C 8 ) —院基、(C 5 — C 1 4 )— 雜芳基、（C 5 — C i 4 ) -雜芳基一（C i 一 C 8 ) -烷基 、R6 — 〇一R7、 R6R6，N — R7、 R6C (〇）一〇一 本紙張尺度適用中國國家標準酿4規格m㈣公楚）

R A7 B7 R ’、R 6 〇 c (〇）R 7、 (〇）〇R 7 、 (R 5 ) R T、 〇c(〇）N(r5)R7、 C (〇）N ( R 5 ) R 7、 R 6 N ( R 6 ’、 )c(〇）n(R5 R 6 NT ( R r、 (〇）』（R 5 ) R、 S (0) pR7、R6Sr R、（r6,) R SC (〇) n (r5) (R ) C (〇）R 7 或 R 6 ]\J ( R 6 ') 多取代w π ^/ ( 〇 ) μ R 1，其中烷基可經單取代或經 代 以及其中烷基、環燒 〜 基® m ϊν什1々 <、方基及雜芳基可被下列 W卑取代或多取代：R 6、_ ^ 、R 6 R 6，v p， 颯、氯、溴、氰基、三氟甲3 K R NR、硝基、R6 R6rUC(〇）R，、 C(〇）R、R6N( 1 R6V“6, )C(〇)R7、 N(R )S(〇)pR、r6〜 7 殘基R 3 i皮此間無關且可相同7 ’其中所有 ---、-------丨^|^ -裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 4 是一 C (〇）R 8、— C ( S ) R 8 、一 p (〇）R8R8’或4〜員至8 基之殘基（其包含選自氮、氧及硫之 原子）； 一 S (〇）p R 8 員飽和或未飽和雜環 、2、3或4個雜

R 5是氫 基、（C

C

C —烷基、（r r 〈L 3 — C 1 4 C 1 4 )—環院基一 (C 1 — 1 0 )一環烷 C 8 )—院基、（ -11 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 593319 A7 B7_ 五、發明說明（9 ) C 5 — C 1 I )—芳基或（Cs — Cl l )—芳基—（Cl — C 8 )-烷基，其中所有殘基R 5彼此間無關且可相同或不 同； R 6 及 R 6 ’是氫、（C ! 一 C i 8 )—烷基、（C 3 — C i a ) —i哀院基、(C 3 — C 1 4 )—環院基—（C 1 — C 8 )—院 基、(C 5 — C 1 4 )—芳基、(C 5 — C 1 4 )—芳基—( Cl — C8) —院基、（C5— Cl4) —雑芳基或（C5 -Ci4) 一雜芳基—（Ci-Cs) -烷基，其中芳基、雜芳 基、環烷基及烷基可經選自下列基團1、2或3次（可爲 相同或不同之取代基）取代：氟、氯、溴、氰基、三氟甲 基、硝基、羥基羰基、（C i — C 6 ) -烷基、（C : 一 C 6 )—院氧基、(C 1 — C 6 )—院氧基—(C 1 — C 6 )—様 基、（Cl— C6)—院氧基鑛基、（Cl— C6) -院基鑛 基、（Cl— C6) -院基胺基羰基、（Cl— C6) -院氧 基一（Cl 一 C6) -院氧基、（C5— Cl4)—芳基鑛基 、（C5— Cl4)—芳基—（Cl — C8) -院基羰基、（ Cl— C6) -院醯基胺基、（C5— Cl 4) -芳基擴醯基 胺基、（Cl — C6) -院基磺醯基胺基、（Cl— C6) -烷基胺基、二一（（Ci— c6)—烷基）胺基、（Ci — C6) -院基磺醯基、（Cl 一 C6) -院基胺基擴釀基、 (C 5 — C 1 4 )—芳基胺基磺醯基、（C5 - Cl 4) 一芳 基一（Cl— C8) -院基胺基礦釀基、（C5 - Cl l) 一 芳基磺醯基、（C 5 - C i 4 )—芳基—（C i — C 8 )—烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------1IAWI -----丨-丨訂"--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -12- 593319 A7 _B7____ 五、發明說明（1Q ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基磺醯基、（Cl— Cu) —芳基、及（C5 — Cli) — 雜芳基，其中所有殘基R 6及R 6 ^彼此間無關且可相同或不 同； R 7是（C t 一 C I ) 一烷二基或一鍵，其中所有殘基R 7彼 此間無關且可相同或不同； R 8及R 8 ’是羥基、（C ! — C 8 )—烷氧基、（C 5 — C 1 I )—芳基—(C 1 — C 8 )—院氧基、(C 5 — C 1 ί ) —芳氧基、（Cl — Cs)—垸基碳氧基—（Cl— C l)— 院氧基、（C5— Cl.l) -芳基—（Cl— C8) -院基碳 氧基—（Ci — Cs)—院氧基、nr6r6 、（一 —（（ C 1 - C 8 )—烷基）胺基）羰基甲氧基、（二—（（C 5/ 一 Cll)—芳基一（Ci — Cs)院基）胺基）羯基甲氧基 、(C 5 - C 1 I ) 一芳基胺基、胺基酸之殘基、N —(( C ί 一 C ί ) 一燒基）一呢症一 4 一基氧基、2 —甲基磺醯 基乙氧基、1 ，3 —噻唑一 2 —基甲氧基、3 —吡啶基甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧基、2— ( 一一 （ （Ci — Ci)—院基）胺基）—乙氧 基或者殘基Q ( C Η 3 ) 3 N + — C Η 2 — C Η 2 —〇，其 中Q 是生理上可忍受的陰離子，其中所有殘基R 8及R 8 ’ 彼此間無關且可相同或不同； η 是〇、1、2、3、4 或 5; m 是〇、1、2、3、4 或 5; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 593319 A7

五、發明說明（11 ) 1是0或1 ; Q是〇、1或2 ; 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ是〇、1或2 ; s是〇、1 、2或3 ; 1是〇、1、2、3、4、5、6、7或8; ρ是0、1或2 ;其中所有數字Ρ彼此間無關且可相同或 不同； 所有立體異構物形式及其以所有比例混合之混合物，及其 生理上可忍受鹽及其前藥； 其中除了示於式I中之嘌呤結構外，亦可存在3 -脫氮嘌 呤結構、7 -脫氮嘌呤結構、或7 -脫氮一 8 -氮雜嘌呤 結構。 所有殘基及數字在式I化合物中可出現數次，例如殘/ 基 、r7 或數字 ρ ’但是其彼此間無關，其可全部不同或相同。同樣地，雜 環中之雜原子或殘基中之取代基可出現數次，其彼此間無 關且可全部不同或相同。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷基殘基可爲直鏈或支鏈，可爲飽和或經單取代或經 多取代。此亦適用於其上之取代基或殘基上之取代基，例 如’在烷氧基殘基、烷氧基羰基殘基或芳基烷基殘基。經 取代烷基殘基可在任何適當位置上被取代。包含1至8碳 原子之烷基殘基實例爲甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、 己基、庚基、辛基、任基、癸基、十一烷基、十二烷基、 十四烷基、十六烷基及十八烷基、所有這些殘基之正異構 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 593319 Α7 Β7 五、發明說明（12 ) 物、異丙基、異丁基、異戊基、新戊基、異己基、異癸基 、3 —甲基戊基、2 ，3 ，4 —三甲基己基、第二丁基、 第三丁基或第三戊基。烷基殘基較佳爲甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。 未飽和烷基殘基可包含一或更多，例如，1、2或3 個雙鍵及/或三鍵。當然，未飽和烷基殘基至少有二碳原 子。未飽和烷基殘基之實例爲烯基，如乙烯基、1 -丙烯 基、烯丙基、丁烯基、或3 —甲基一 2 —丁烯基，或者炔 基，如乙炔基、1 -丙炔基或炔丙基。烷基殘基亦可爲未 飽和的，當其係被取代。較佳未飽和烷基殘基爲單-未飽 和的及包含1個雙鍵或二鍵。 上述關於烷基殘基之說明係可應用於二價殘基，如烷 二基殘基、烯二基殘基、炔二基殘基、伸烷基殘基、伸稀/ 基殘基、.伸炔基殘基。因此，烷二基殘基、烯二基殘基及 炔二基殘基可爲直鏈或支鏈。二價殘基連接至其相鄰基團 之鍵可位於任何所需之位置上。院二基殘基及伸院基殘基 爲伸甲基（一CH2 —）、甲基一伸甲基（1 ，1—乙二基 )(-C ( C Η 3 ) Η -)、二甲基一伸甲基（2，2 — 丙 二基）（―C (CH:3) 2— ) 、1 ’ 2 —伸乙基（ 一 CH2 — CH2— ) 、1，3 —伸丙基（―CH2 - CH2 —CH2—)或 1 ’ 4 —伸丁基（―CH2— CH2— CH2 - C Η 2 -）。伸儲基殘基之實例爲伸乙嫌基或伸丙稀基， 伸炔基殘基之實例爲伸乙炔基或伸丙炔基。 環烷基殘基可爲單環、雙環或三環，即其可爲單環烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 593319 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7__五、發明說明（13 ) 基殘基、雙環烷基殘基及三環烷基殘基，惟其需有適當碳 原子數及母體碳氫化合物需爲穩定的。雙環或三環環烷基 殘基有至少4碳原子。較佳雙環或三環環烷基殘基有至少 5碳原子，更佳爲至少6碳原子，及高至定義中所指定之 碳原子數。因此，（C 3 - C i 4 ) 一環烷基包含，但不限 於，例如（C 3 — C i 4 )—單環烷基、（C 6 — C i 4 )— 雙環烷基及（C 6 - C i 4 ) 一三環烷基，及（C 3 — C i 2 )—環院基包含，但不限於，例如（C 3 — C i 2 )—單環 烷基、（C6— C12)_雙環烷基及（C6—C12) -三 環烷基。 單環烷基殘基爲，例如，環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基、環任基、環癸基、環十一烷基 、環十二烷基、或十四環基，其可經，例如，（Ci—Cf )-烷基取代。經取代環烷基殘基之實例爲4 -甲基環己 基及2，3 —二甲基環戊基。 雙環烷基殘基及三環烷基殘基同樣地可爲未經取代或 在任何適當位置上被取代，例如，經一或更多酮基及/或 一或更多相同或不同（Ci—C 4) 一烷基（例如甲基或異 丙基’較佳爲甲基）取代。雙環或三環殘基之連接鍵可位 於在分子上任何所需之位置上；殘基因此可經由橋頭原子 或橋上原子連接。殘基之連接鍵可位於任何所需之立體化 學位置上’例如，外-位置（ exo-position ) 一 f立 g ( endo-position ) _h ° 雙環系統之母體結構之實例爲原冰片烷（二雙環〔2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公髮) '' -- -16- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ψ 裝 · 593319 A7 B7 五、發明說明（14 ) .2 · 1〕庚烷）、雙環〔2 · 2 · 2〕辛烷及雙環〔3 • 2 · 1〕辛烷。經一酮基取代之系統的實例爲樟腦（= (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 ，7 ’ 7 一三甲基一 2 一酮基雙環〔2 · 2 · 1〕庚烷 )。二ί展系統之母體結構之貫例爲t w 1 s t a n e (=三環〔4 · 4 · 〇 · 〇 3 ’ 8〕癸烷）、金剛烷（二三環〔3 · 3 · 1 • 1 3 ’ 7〕癸烷）、原金剛烷（=三環〔3 · 3 · ΙΟ 3 ’ 7 〕 壬烷 ） 、 三環 〔 2 · 2 · 1 · 〇 2 ， 6 〕 庚烷 、三 環〔5 ·. 3 · 2 ·〇4 ’ 9〕十二烷、三環〔5 · 4 .〇. 〇2,9〕十一烷或三環〔5 · 5 · 1 · ο3,11〕十三烷。 衍生自金剛烷之殘基爲1 -金剛烷基或2 一金剛烷基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (C5—C14) -芳基包括雜環（c5— C14) -芳 基殘基（二（c5 — Ci4) —雜芳基殘基）（其中5至 1 4環原子中一或更多者可被雜原子（如氮、氧或硫）替/ 換）’及（C6— C14) -芳基殘基。碳環（c6— Ch )-芳基殘基之實例爲苯基、萘基（如1 一萘基或2 一蔡 基）、聯苯基（如2 —聯苯基、3〜聯苯基或4 —聯苯基 )、恩基或芴基，其中（C6 — Cl4) 一芳基殘基較佳爲 1 一奈基、2 —奈基及苯基。若未述明，芳基殘基，特別 疋本基，可爲未經取代或被1或更多（特別是1、2或3 )相同或不同之取代基取代。經取代芳基殘基特別是經選 自下列相同或不同基團取代：（C i — C 8 )—烷基（特別 是（Cl — C4)—烷基）、（Ci — cd —烷氧基（（ C 1 一 C 1 ) 一丨元氧基）、氟、氯、溴、硝基、胺基、( C 1 — c .4 )—烷基胺基、二一（（c i _ c 4 )—烷基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） -17- 593319 A7 B7 五、發明說明（15 基、三氟甲基、羥基 氧基、氰基、羥基羰基、胺 基羯基、（Ci—C 4)—烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄 基、；氧基、四唑基、（r9〇）2p (〇）—及 (R9〇）2P (〇）一〇一，其中R9是氫、 (Cl—CiQ) —烷基、（c6— Ci4) —芳基或（C6 — C1!) 方基—（Ci— Ce)—院基。通常，在式I化合 物中可 中提及 物中在 穩定的 存在高至2個 之所有其他基 此位置上及在 且在其所用用 在經單取代苯基 -位置或4 -位置上 硝基’及類似地，在式I化合物定義 團、取代基或雜原子只可在式I化合 以此數目及以此組合下所得之分子爲 途上不會顯示不利之特徵。 殘基上，取代基可位於2 -位置、3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 若苯基係經雙取代 位置、 3，5 在相對 基上， 5 —位置 ，而較佳在3 則取代基在2 、2 ，6 -位 位置及4 -位置上 3 -位置、p 4 -位置上。在經雙取代之苯 置、3，4 —位置 基殘基上二取代基 於連接位置之 取代基可在2 4 一位置上。在經 ，4 一位 、或 較佳 取代苯基殘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 位置或 6 -位置 4 ， 5 - 、2，4，5 位置上。同樣 置、2，3，5 一位置、2，4 -位置 地，萘基殘基及其 基殘基可在任何所需位置上被取代，例如1 一蔡基 在 3 4 一 5 7 —及8 殘 6 他芳 基可 取代，2 —萘基殘基可在1 一、3 、7 —及8 -位置上被取代。 除了碳環系統外

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C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 一 位置上被 〜、6 一 芳基可爲單環或 -18- 593319 A7 B7 五、發明說明（16 ) 多環，例如單環、雙環或三環，其中1 、2、3、4或5 碳原子被雜原子替換（特別是選自氮、氧及硫之相同或不 同雜原子）之芳基環系統。雜環（C 5 - C i 4 )—芳基及 (C 5 - C 1 4 ) 一雜芳基之實例爲吡啶基（如2 —吡啶基 、3 —吡啶基、及4 一吡啶基）、吡咯基（如2 -吡咯基 及3 -吡咯基）、呋喃基（如2 -呋喃基及3 -呋喃基） 、噻吩基（如2 -噻吩基及3 —噻吩基）、咪唑基、吡唑 基、噁π坐基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、四唑基、噠 嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、酞 嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、曾啉基 (cinnolinyl) 、β —卡啉基（β — carbolinyl)、或這些殘 基之苯並-稠合、環戊-稠合、環己-稠合或環庚-稠合 衍生物。雜環系統可在任何適當位置被述於碳環芳基系統/ 之取代基所取代。 在這些雜芳基系列上，較佳者爲單環或雙環芳基環系 統，其具有選自氮、氧及硫之1、2或3環雜原子（特別 是1或2環雜原子）’及其爲未經取代或經選自下列基團 之1、2或3基團取代：（Ci 一 C6) -院基、（Ci — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C 6 )—烷氧基、氟、氯、硝基、胺基、三氟甲基、羥基、 (Ci 一烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄氧基及苄 基。特別佳者爲具有選自氮、氧及硫之1、2或3環雜原 子（特別是1或2環雜原子）之單環或雙環芳族5 一員至 1 〇 -員環系統’且其可經選自下列基團之1或2基團取 代：（C 1 — C 4 ) 一烷基、（C 1 一 C 4 ) 一烷氧基、苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- 593319

五、發明說明（17 ) 、本联基、卞基及苄氧基。更佳者爲具有選自氮、氧及硫 之1或2環雜原子（特別是1環雜原子）之5-員或6 — 員單環雑芳基及9 一員或1 〇 -員雙環雜芳基，及其係如 上所述般係未經取代或經取代。 上述關於方基殘基之說明亦用於包含伸雜芳基殘基之 一價伸方基殘基。伸芳基殘基可經由適當位置連接至其鄰 近基團。若伸芳基殘基衍生自苯環，則殘基可爲1 ，2 一 伸苯基' 1 ，3 -伸苯基或χ ，4 —伸苯基，較佳者爲後 兩者’更佳者爲1 ，4 -伸苯基。若伸芳基或伸雜芳基殘 基衍生自哦陡環，經由連接之二鍵可在相對於彼此之1 ， 2 —位置、1 ，3 -位置或1，4 一位置上，或枏對於環 氮原子之任何適當位置。因此，吡啶二基可爲，例如，2 ，3 -吡啶二基、2，4 —吡啶二基、2，5 —吡啶二基/ 、2 ’ 6 -吡啶二基或3，5 -吡啶二基。上述關於芳基 殘基之說明亦用於在，例如，芳基-院基-上之芳基部分 。芳基-烷基-殘基之實例（其在芳基上亦可有如上所述 取代基）爲苄基、1一苯基乙基或2-苯基乙基。 式I所示四氫〔1 ，8〕萘啶環可經由芳基環上之任 何3個位置上連接至包含基團Ζ之6 -員環的4 -位置上 ，即其可爲5，6，7，8 -四氫〔1 ，8〕蔡啶一 2-基殘基、5，6，7，8 —四氫〔1 ’ 8〕萘症一 3 —基 殘基或5，6，7，8 -四氫〔1，8〕萘啶一4 —基殘 基。較佳爲5，6，7 ’ 8 —四氫〔1，8〕奈症一 2 — 基殘基或5，6，7 ’ 8 —四氫〔1 ，8〕萘陡一 3 —基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------AW· I ^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 593319 A7 B7 五、發明說明（18 ) 殘基，更佳爲5 一基殘基。 7 8 四氫 包含選自如氮、硫或氧之1或2雜原子及選擇性經選 自二〇、二S及R 3之殘基單取代或雙取代之飽和及未飽和 環之實例（特別是3 -貝至7 -員飽和或未飽和環）爲環 丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環戊烯、環己 烯、環庚烯、四氫吼喃、1 ’ 4 一二氧雜環己烷、嗎啉、 硫代嗎啉..、哌嗪、哌啶、吡咯烷、二氫異噁唑、四氫異噁 唑 3 -二噁茂烷 二噻茂烷 3 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氫呋喃、2 ’ 5 -二氫呋喃、四氫呋喃、2，3 -二氫噻 吩、2 ’ 5 -二氫噻吩、2 —咪π坐啉、3 —咪唑啉、4 一 咪唑啉、2 -噁唑啉、3 —噁唑啉、4 一噁唑啉、2 -噻 唑啉、3 —噻唑啉、4 一噻唑啉、噻唑烷、2 Η -噻喃、/ 2 Η —吼喃、4 Η -吼喃。 所示R 8或R 8 ’之胺基酸殘基係得自對應胺基酸，如肽 化學中所慣用者，自胺基酸移除一氫原子。此胺基酸然後 藉由醯胺鍵而使R8— C〇一連接至R8 - C S —等之C S 基團。自R 8或R ^之胺基酸可衍生自自然或非自然胺基酸 ，及可以任何立體化學形式表示’例如D型、L型或者立 體異構物之混合物形式，例如外消旋物的形式。較佳胺基 酸爲 胺基酸及β -胺基酸’更佳者爲α 一胺基酸。適當 胺基酸包括，但不限於，A a d、A b u、γ A b u、 A B z、2 A B z、sAca、Ach、Acp、AdPd 、Ahb、Aib、pAib、Ala、PAla、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -21 - I Awi I — — — — — — II ^* — — — — — 1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593319 A7 _____B7 五、發明說明（19 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Δ A 1 a A 1 g A 1 1 A m a A m t > A P e 、 A P m > A P r A r g A s n A s P 、 A s u > A z e A z i B a i 、 B P h C a n > C i t > C y s > ( C y s ) 2 > c y t a D a a d > D a b 、 D a d d D a P > D a P m D a s u > D j e n 、 D P a D t c F e 1 G 1 n G 1 u > G 1 y 、 G u V 、 h A 1 a 、 h A r g - h C y s 、 h G 1 n 、 h G 1 u H i s h 1 1 e h L e u - h L y s > h M e t h P h e h P r 〇 、 h S e r - h 丁 h r 、 h T r P h T y r Λ H y 1 、 H y P > 3 H y P 、 1 1 e 1 s e 、 1 V a 、 K y n 、 L a n t 、 L c n 、 L e u > L s g Λ L y s β L y s Λ Δ L y s 、M e t M i m > M n > n A r g N 1 e N V a 、 〇 1 y 〇 r n P a n P e c P e n P h e P h g > P 1 c P r 〇 、 Δ P r 〇 > P s e 、 P y a 、 P y Γ 、 P z a Q n R 〇 s 、 s a r 、 s e c s e m > S e r 丁 h > β T h i > T h r 丁 h y 丁 h X 、 T i a > T 1 e T 1 y 、 丁 r P 、 T r t a > T y r 、 V a 1 、 第 二 丁基甘胺酸 ( 丁 b g ) > 新戊基甘胺酸 ( N P g ) 、 環己基甘胺酸 ( c h g ) 環己基丙胺酸 ( C h a ) > 2 — 噻吩基丙胺酸 ( T h i a ) 、 2 2 一 __. 苯基胺基乙酸 2 — ( 對 — 甲苯基） — 2 一 苯基胺基乙酸 、2 —(對—氯苯基）胺基乙酸（比較Houben-Weyl， Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22- 593319 A7 B7 五、發明說明（2Q )

Chemistry], Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1 974 )。胺基酸之官能基可以被保護形式存在或加以衍生 出。例如’存在於胺基酸之羧酸基以可以酯或醯胺形式存 在，例如，甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、異丁酯、第三 丁酯、苄酯、未經取代醯胺、甲醯胺、乙醯胺、ω 一胺基 一（C 2 - C 8 ) -烷醯胺或胺基脲。保護基之實例（例如 ’胺基甲酸酯保護基、羧基保護基及側鏈保護基）爲Aloe 、Py〇c、Fm〇c、Tcboc、Z、B〇c、Ddz、Bpoc、Adoc 、Msc、Moc、Z(N〇2)、Z(Haln)、Bobz、lboc、Adpoc、 Mboc、Acm、第三丁基、〇Bzl、〇Nbzl、OMbzl、Bzl、 Mob、Pic、Trt。 存在於式I化合物中之光學活性碳原子可分別爲R構 型或S構型。式I化合物可以純的對映異構物或純的非對/ 映異構物或對映異構物之混合物形式存在，例如外消旋物 或非對映異構物之混合物的形式。本發明關於純的對映異 構物和對映異構物之混合物以及非對映異構物和非對映異 構物之混合物。本發明包含式I之二或更多之立體異構物 ，及其包含所有比例之立體異構物之混合物。包含個別結 構單元之式I化合物亦可以E異構物或Z異構物（或反式 異構物或順式異構物）存在。本發明關於純的E異構物、 純的Z異構物、純的順式異構物、純的反式異構物、以及 所有比例之E / Z混合物及順式/反式混合物。本發明亦 包含所有式I化合物之所有互變異構物形式。非對映異構 物（包括E / Z異構物）可被分離成個別異構物，例如， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） I --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- 593319 A7 B7 五、發明說明（21 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用層析法。用習知方法，例如在不對稱相中用層析法或用 解析（例如用光學活性酸或鹼所得之非對映異構物鹽之結 晶）’外消旋物可被分離成二對映異構物。式I化合物之 均一立體化學化合物可用立體化學均一之起始物質或使用 立體選擇性反應而製得。 式I化合物之生理上可忍受之鹽爲生理上可接受之無 毒鹽’特別是藥學上可利用之鹽。此種包含酸基（例如羧 基）之式I化合物之鹽爲，例如，鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽 ’例如，鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽，以及與生理上可忍耐 之四級銨離子所形成之鹽及與氨及生理上可忍受有機胺（ 如三乙胺、乙醇胺或三一（2 -羥基乙基）胺）所形成之 酸加成鹽。式I化合物上之鹼基可用以形成酸加成鹽，例 如，與無機酸（如氫氯酸、硫酸或磷酸）或與有機羧酸及/ 磺酸（如乙酸、檸檬酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二 酸、酒石酸、甲磺酸或對-甲苯磺酸）。同時包含鹼基及 酸基之式I化合物（如除了鹼性氮原子外，亦有羧基）可 以兩性離子（如甜菜鹼或內鹽）存在，其同樣包含於本發 明中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在R 8或R 8 ’是2 —三甲基銨一乙氧基殘基的情況下， 式I化合物中之生理上可忍受之陰離子Q +爲，特別是，無 毒生理上可接受之單價陰離子或等當量之多價陰離子，特 別是藥學上可利用、.無機或有機酸，例如上述適合用於形 成酸加成鹽之酸中之一者之陰離子或等當量陰離子。Q 因 此可爲，例如，選自下列之陰離子（或者等量陰離子）： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • 24- 593319 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 Α7 Β7 五、發明說明（22 ) 氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽 '順丁 _二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽及 對一甲苯磺酸鹽之陰離子。 @ 1化合物之鹽可用熟悉此項技藝人士所習知方法加 Μ Ιϋ ’例如，將式I化合物與無機或有機酸或鹼於溶劑 ^ f希釋齊彳中混合，或者藉由陽離子交換或陰離子交換而從 也鹽而製得。本發明之主旨亦包括使不適合直接用於藥 劑中之低、生理上可忍受性之式I化合物最爲中間物以進行 進一步化學改質或者作爲製備生理上可忍受之鹽的起始物 料。 另外’本發明包括式I化合物之所有溶劑化物.（例如 水合物或者與醇之加合物）、式I化合物之衍生物（如酯 )、前藥及其他生理上可忍受衍生物，以及式I化合物之/ 活性代謝物。本發明特別關於式I化合物之前藥，其在生 理條件下可轉變成式I化合物。熟知此項技藝之人士係知 道式I化合物之適當前藥，即在所需方面上加以改良之經 化學改質之式I化合物之衍生物。關於前藥及其製備之更 δ羊細資料見於’例如 ’ F1 e i s h e r e t a 1.，A d ν a n c e d D r u g Delivery Reviews 1 9 ( 1 996) 1 1 5;Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.)，Elsevier，1985;或者 H. Bundgaard，Drugs of the Future 1 6 ( 1 99 1 ) 443 ;均倂入本文爲參考資料。式i化 合物之適當前藥特別爲羧酸基團（特別是R 4示C〇〇Η ) 之酯前藥及醯胺前藥（例如烷基酯）以及可醯基化之含氮 基團（如胺基或四氫萘啶基）之醯基前藥和胺基甲酸酯前 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----------I ------丨—訂------I--Avi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25- 593319 A7 B7 五、發明說明（23 ) 藥。在醯基前藥及胺基甲酸酯前藥中，此基團上之一或更 多（例如一或二個）氫原子被醯基或胺基甲酸酯基替換。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醯基前藥及胺基甲酸酯前藥之適當醯基及胺基甲酸酯基爲 ，例如，R1Q — C (〇）一及RHO-C (〇）一，其中 R1Q 爲氫、（Cl— C8)—院基、（C3— Cl4)—環院 基、（C3 - Cl4) —環垸基—（Cl — C8) —垸基一、 (C 5 - C 1 4 ) 一芳基（其中1至5碳原子可被如氮、氧 或硫之雜.原子替換）、或者（c5 - c14) 一芳基-(Ci 一 C8) -烷基-（其中在芳基部分之1至5碳原子可被如 氮、氧或硫之雜原子替換），以及其中R11之意義與R1Q 相同，但不爲氫。 進一步，本發明並非限於包含實際嘌呤結構之式I化 合物，亦包含非示於式I化合物之嘌呤結構之類似化合物/ ，如包含3 -脫氮嘌呤、7 -脫氮嘌呤結構或者7 -脫氮 一 8 -氮雜嘌呤結構，即包含式I I I a、式I I I b或 式I I I c之環系統之任一者的化合物，其中該6 -員環 包含Z基團及連接至該6 -員環之四氫萘啶殘基係以連接 至Z之圓拱形表示。所有上述及下列關於式I化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -26- 593319 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（24 ) 之解釋係可用於這些化合物上。除非另外說明，若討論式 I化合物，則亦包括脫氮類似物及脫氮雜氮類似物。較佳 地，本發明化合物上，示於式I化合物上之實際嘌呤結構 係存在的，其中在3-位置上及在7-位置上之氮原子係真正存 在的，及連接至Y基團之碳原子係真正存在於8_位置上。 式I化合物上帶有取代基B之環（即在四氫萘啶部分 之芳基環和非芳基環以及包含基團2之6 一員環）係彼此 無關且爲未經取代或經取代，其中在經取代環上之取代基 可在任何所需之位置上。若這些環係未經取代，此表示取 代基B之數字r或s或t爲〇。在此情況下，即若任何環 爲未經取代，則數字r、s或t爲〇，則在該環上之所有 位置均爲氣。右任何環係經取代，此表不該環帶有不爲氮 之一或更多定義於B中之基團或原子，則r、s或t不爲/ 〇。在此情況下，若任何環係經取代及r、s或t不爲0 ’該環上不爲取代基B佔據之位置帶有氫原子。例如，在 四氫萘啶部分上之芳基環有3個位置可連接至相鄰基團或 與取代基連接，其中一位置係用以連接至包含基團Z之6 -員環。若r是〇，則芳基環上剩下之2位置係帶有氫原 子（即沒有取代基B )，若r是1，則該2位置上一爲氫 原子一爲取代基B，若r是2，則該2位置上均爲取代基 B。數字r較佳爲〇或1，更佳爲〇。數字s較佳爲〇、 1或2，更佳爲0。數字t較佳爲〇、1、2、3或4， 較佳爲0、1或2，更佳爲0。在本發明之較佳具體例中 ，r、s及t同時爲0，即在萘啶部分之芳基環或非芳基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • I · ϋ 1 n ·ϋ ϋ ϋ Jf，β «1 «I I I ϋ ·ϋ a— I I t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -27- 593319 A7 B7 五、發明說明（25 ) 環以及包含基團z之6 -員環不帶有任何取代基B，但所 有示於式I上未被佔據之位置係爲氫原子。本發明較佳化 合物示於式I a。在本發明特別佳之具體例中，四氫萘啶 殘基係經由2 -位置連接至包含基團Z之6 -員環，如式 I b所示。在式I a及I b中，G、X、Y和Z具有如式 I中所示意義。

-------------Aw·— ^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) la lb 數字η較佳爲Ο、1或2，更佳爲0。 數字m較佳爲0或1，更佳爲0。 數字i較佳爲1。 數字Q較佳爲0或1 ’更佳爲〇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I化合物中較佳爲n、m、i及q中之一者不爲〇。 基團A較佳爲一鍵，即基團（C R 1 R 2 ) n和 (CR^R2) m較佳直接連在一起。 基團B較佳分別爲羥基或（Cx—Cs) —烷基，更佳 爲經基或（Cl— C4)—院基。 基團X較佳爲氫、NR6R6 、經基—（Ci—Ce) -28- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210>< 297公釐） 593319 A7 B7 五、發明說明（26 ) 一院基—或一 NH— C (〇）—R ’更佳爲氯、 NR6R6’或一NH—C (〇）一 R6，特別佳爲氫或 N Η 2，更特別佳爲氫。 基團Υ較佳爲氫。 基團Ζ較佳爲Ν，即氮原子。 殘基R1及R2較佳分別爲氫或（Cl — C2) -院基 更佳爲氣或甲基’特別佳爲氣。 殘基..R 3較佳分別爲R 6 R 6 ' N — R 7、 R6〇C(〇）N(R5)R7、 R6S(〇）。N(R5)R7、 r6c(〇）n(r5)r7或 R6N (R6’）C (〇）N (R5) R7，其中此處 p 爲 1 或2，P較佳爲2。R3更佳爲 R 6 0 C (〇 )N (R 5 ) R 7或 R 6 S ( 〇） p N (R 5 ) R 7 ，其中 此處P 爲1或2，p較 佳 爲2 0 R 3 特別佳爲R 6〇 C (〇 )N ( R 5 ) R 7 或 R 6 S ( 〇） 2 N (R 5 ) R 7 。如上 所述， 本發明化合物在 使 用上 .較佳顯不- -適當程 .度穩定度^ >因此 ，在基團 R 6 0 C (〇 )N (R 5 ) R 7、 R 6 S ( 〇） p N (R 5 ) R 7 及 R 6 S ( 〇） 2 N (R 5 ) R 7 中，R 6較佳 具有如上所述意 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -----------Aw> I --- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 義中之一者，但不爲氫。在本發明較佳具體例中’式1化 合物包含在基團R 3中之親脂殘基。此較佳化合物例如藉由 其中R6及/或R6’（在基團R6〇C (〇）N (R5) R7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593319 A7 ______B7 _ 五、發明說明（27 ) 或 R6S (〇）2N (R5) R7 中）爲（C4 一 Ch)—烷 基、（C5 - Cl4) 一芳基—（Cl—C4) —院基 _(例 如禾基）、（C5 - Cl4) —環院基、或（C5— Cl4) 一環院基一（Cl 一 C4)—院基一（此處較佳環院基殘基 爲1 一金剛烷基及2 -金剛烷基）、或者是經氟、氯或溴 (較佳氯）、二氣/甲基、（Cl — C 6 ) 一 {兀基或（Cl — C 6 )-烷氧基取代之（Cs—C!4) -芳基之化合物而形成。 R4較佳爲一 C (0) - R8。示R4之4 —員至8 — 員雜環基殘基較佳爲四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及 噻二唑基中之一者。 殘基R 5較佳分別爲氫或（c 1 一 c 4 ) 一烷基，更佳 爲氫或（Cl 一 C2) -院基’特別佳爲氫。 殘基r7較佳分別爲一鍵或（Ci一c2) -烷二基，y 更佳爲一鍵。 殘基R 8及R 8 ’較佳分別爲羥基或（c i 一 C 8 ) -烷 氧基，更佳爲經基或（C 1 一 C 6 ) -院氧基，特別佳爲羥 基或（Cl 一 C4) 一院氧基。 本發明較佳化合物爲式I化合物，其中一或更多殘基 具有較佳定義，或於其個別定義及在一般殘基解釋中具有 一或更多特定之說明者，此種較佳定義之所有組合及特定 說明係爲本發明主旨。 較佳式I化合物爲其中 G是式I I殘基

-(CRiRHWlOdCRjRWRU-R4 II 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----!1!·. -裝--------訂---- ——攀 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -30- 593319 A7 B7 五、發明説明苹 A 是一鍵、—C (〇）NR5 —、一 NR5C (〇）一、 一 C (〇）一 、一 NR5 — 、一 〇一、一 S — 、 一 S (〇） 、一 S (〇）

C 2 — C 炔二基 C2—C4) -烯二基、（Cs 一 Cl4) 一伸芳基（其中 伸芳基殘基中1 C 1 4 )—芳基 、4或5個環碳原子可被選自氮 、氧及硫之雜原子替換）、或者3一員至7一員飽和或未 飽和環之二價殘基（其包含1或2選自氮、硫及氧之環雜 原子及其被選自= 〇、=S&R3之殘基單取代或雙取代） 9 B 是（C^ — Cu) -烷基、（C3 一 Cl4) 一環烷基、 (C3—Cl4) 一環烷基一（Ci — C8) - 烷基、 (C5 -Ch) - 芳基一（Ci— c8) 一烷基、（c5 — c14) —雜芳基、（c5 —〜雜 芳基—（Cl—C8) -烷基、氟、氯、溴、羥基、氰基、 三氟甲基、硝基、羥基羰基、（Ci — Ce) —烷氧基、

C

C 6 ) -院氧基一（C

C 烷基

C C6) —烷基羰基、（C5 - C14) —芳基羰基、（c5 Ci4) 一芳基一（Ci — Cs) -烷基羰基、（Cl〜c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷基胺基羰基、（Ci—C6) -烷醯基胺基、 烷基磺醯基胺基、（C5—C14)-芳2 )一烷基胺基、二一（（C1一 烷基磺醯基、（c 5 —芳基一 C 6 ) C 1 一 C 6 胺基、 烷基）胺基、（c i — C 6 ) )一芳基磺醯基、 一烷基磺醯基、（C 5 -

C 5 — C 1 4 ) Cl4) 一芳基或（C

C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -31 - 593319 NH— C (〇）一R6 或〇Η ;

烷基、（C A7 B7 五、發明説明本 ) -雜芳基，其中所有殘基B彼此間無關且可相同或不同； X是氫、N Η Υ是氫； Ζ是Ν ; R1及R2分別是氫、氟、氯、氰基、硝基、（Ci — Cio

Cl4)—環院基、（C3— Cl4) 環烷基—（Ci— c8)—烷基、（c5— Ci4)—芳基、 (c5— Ci4) —芳基一（Ci — c8) —烷基、（c5 -Cl4) 一雜芳基、（C5— Cl4) - 雜芳基—（Cl— C8 )一烷基、R6-〇一R7、R6S (0) 2NHR7、 R6〇C (〇）NHR7或R6R6’N — R7，其中所有殘基 R 1及R 2係彼此間無關且可相同或不同； 請 閲 讀 背 面 * 事 項 再

C I C 基 硝 、 基 氰 氯 氟 Λ 氫 是 3 R 基 烷

C 基 烷 環

C 基 烷 環 C 、 基 烷

C 基 芳

C C /ιν - 基 芳

C C /(V ' 基 烷 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 芳 1三 雜 基 芳 雜

C R I Ν 6 R 6 R 7 R I 〇 I 6 R 、 基 烷

R X)/ 〇 /fl\ c 6 R f 7 R I 〇 I \iy 〇 /(V c 6 R

R J N ( N \)/ p Ν)/N o \)/ o X)/ (0(0 c ( c ( 〇 s 〇 c 6 6 6 6 R R R R

NR 6 R 5 、 R R /(\ R 〇 〇 /l\ c

R

R

R 7 R 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32- A7 * 丨五、發明說明（3〇 )

R N ( R 6 ) C (〇）N ( R 5 ) R 7 R:N (R6’）s (0)』（R5) R:、 Rbs(0)Hssc(0)N(R （ R6’）c ( 〇 ) R7 或 R6N (R6') S (〇) I)R7 , ^ 多取代N ^ ^ ^ ―、中丨兀基可經單取代或經 代，以及其中烷基、環烷基、 基及雑芳基可被下歹ij 基團卑取代或多取代：r6、氟、 ^ 、ReD6, 7 溆、溴、氰基、三氟甲基 R . N R 7、硝基、R 6 〇 c (〇）R 7、 R6c(〇）R7、R6N(R6，）c(〇）R7、 R6N (R6、S (〇) pR7 或 R、〇 — R

R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 殘基R 3彼此間無關且可相同或不同； 其中所有 ^^是一C (〇）R8 或—P (〇）r8r R 5是氫、（c c I元基、（C 3 — C 1 4 )—環院 · 基

C

C

環烷基一（C

C 烷基或 C 5 - C 1 4 )—芳基一（C 1 一 C 8 ) -院基’其中所有殘 基R 5彼此間無關且可相同或不同； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 6及R 6 ’是氫 一環烷基、 基、（C 5

C C i 2 ) —烷

C 3 — C i 4 ) -環烷 Cl 4)—芳基、（C C 1 — C 8 ) - 院基、（C 5 - C 1 4

C 1 4 雜芳基一（c

C

C

C (C 1 一 C 8 ) -院 Cl4)—方基一（ )一雜芳基或（C 5 -烷基，其中芳基、雜芳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵^挪公髮） -33 - 593319 A7

五、發明說明（31 ) 基、環烷基及烷基可經選自下列基團丄、 相同或不同之取代基）取代：氟、氯、填 或3次 氰基、 可爲 氟甲 基、硝基、羥基羰基、（C i — C 6 )〜燒基、 )一烷氧基、（Ci—c6)—烷氧基〜（c 基、（C5 - C14) —芳基羰基、（C5〜c， — (Ci— c6) —烷基羰基、（Cl— Γ 6)〜烷醯基胺基 、（C 5 — C 1 ‘4 )—芳基擴基胺基、（ 1〜 C 6 )—垸 基磺醯基J安基、（C 1 一 C 6 )-院基胺基、〜 —C 6 )—烷基）胺基、（C i — C 6 )〜户宜w k基磺醯基、（ c5— c14) —芳基、及（c5— cl4)〜雜 滩方基，其中 所有殘基R 6及R 6 ’彼此間無關且可相同或不同· (C 1 一 C 6 -C δ )-烷 4 ) 一芳基 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝

’其中所有殘基R R'是（Ci— C4) 一 院二基 此間無關且可相同或不同；

C R 8及R 8 ’是羥基 C 8 )—烷氧基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (C5— Cl4)—芳基—（Cl— C8) -院氧基、（Ci —Cs)—烷基羰氧基一（Cl — C 4) 一烷氧基或 N R 6 R 6 ’，其中所有殘基R 8及R 8 ’彼此間無關且可相同 或不同； η 是〇、1、2、3、4或5; in 是〇、1、2、3、4或5; 1是〇或1 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34- 593319 A7 ____B7__ 五、發明說明（32 ) q是0、1或2 ; r是〇、1或2 ; s 是 0、1、2 或 3 ; t 是〇、1、2、3、4、5、6、7或8; P是0、1或2 ;其中所有數字p彼此間無關且可相同或 不同； 所有立體異構物形式及其以所有比例混合之混合物，及其 生理上可..忍受鹽及其前藥； 其中在此化合物群體中，不包括具有3 -脫氮嘌呤結構、 7 -脫氮嘌呤結構、或7 —脫氮一8 —氮雜嘌呤結構之式 I化合物之類似物。 較佳式I化合物爲其中 G是式I I殘基 / -(CRUKCRUdCRU^CRU-R4 11 A 是一鍵、一 C (〇）NR5 —、一 NR5C (〇）一、 —C (〇）一、一 N R 5 一 、一〇一、一S (〇）2 (C2— C4) —炔二基、（C2— C4) —烯二基、或（ C 5 - C 1 4 ) 一伸芳基（其中伸芳基殘基中1、2或3 _ 環碳原子可被選自氮、氧及硫之雜原子替換）； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B 是（Ci— C16) —烷基、（C3—C14) -瓌炼基、 (c3 — Ch) —環烷基—（Ci — C4) 一 烷基、（Cd

593319 A7 五、發明說明（33 ) 一 方基、（C5— Cl4)—芳基—（Cl— C l/ —院基' (C 5 — C i 4 )—雜芳基、（C 5 — C i 4 )—雜 方基一（C 1 — C 1 ) 一院基、氟、氯、溴、羥基、氰基、 三氟甲基、羥基羰基、（Cl—c6)—烷氧基、（Ci — C6) -烷基羰基、（c5— C14) -芳基羰基、 C6)〜烷醯基胺基、（Ci— c6)—烷基胺基、二一（ (C1〜C6) —院基）胺基、（C5— Cl4) —芳基或（

C

C

C 雜芳基，其中所有殘基B彼此間無關且可 相同或不同； -----------AVI I ^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X 是氫、NH2 或一NH— C (〇）一R6 ; Y是氫； Z是N ; R1及R2是氫 '氟、氯、氰基、（Ci— C4)〜院基' C3 — Cl4) 一 ί哀院基、（C3— Cl4)—環发 一 C4) 一 院基、（C5— Cl 4)—芳基、（C 一芳基一（C 1 一 C 4 ) 一 院基、（C 5 — C 1 4 、（C5—Cl 4)—雑芳基—（Cl — C4 R 6 S (〇）2NHR7、或 R6〇C (〇）NHR7 所有殘基R 1及R 2係彼此間無關且可相同或不同； ’其中 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明說明（34 ) &氯、氟、氯、氰基、硝基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (C 3 ^ C ί 丨）一 王哀院3 C卜 C 8 )- -烷基、（ (C 5 ^ C 1 , Ο〜 芳基- c 1 4 ) 一雜芳基、 .(C )〜烷基、R 6 r 6 ’N - R 6 N (R 6， )C (〇 ) R 6 s (0 ) p N 1 (R 5 ： R 6 〇 C ( 〇 )N (R 5 R 6 c (〇 ) N ( R 5 ) R 6 N (R 6， )C (〇 ) R 6 N (R 6 ’ )S (〇 ) R 6 s (〇 ) p R 7 、R 6 R 6 N (R 6 * )S (〇 ) 多取代 ’以及其中 院基 基團單取代或多取代：] 、R 6 R 6 ’ N R 7、 R 6 ( R 6 N (R 6， )C (〇 ) R 6 N (R 6 ' )S (〇 ) (Cl — Cl8)〜烷基、 S、（ C 3 - C 1 4 )—環院基一（ C 5 — C 1 4 )—芳基、 -(C ! — C 8 )—烷基、（C 5 — 5 ~ C 1 4 )—雜芳基—（C 1 一 C 8 R7、R6C (〇）R7、〇R 7、 丨R 7、 )R 7、 N ( R 5 ) R 7、 i(R6’）C(〇）R7 或 R 7，其中烷基可經單取代或經 R 7或R 6 —〇

R ϋ ϋ ϋ βϋ n —mm f_l I · ·ϋ 1 n i n n 1· JrJ· n ai_— ί ϋ 1 ϋ ant(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 4是一 c (〇

R

C C 4 ) 一烷基，其中所有殘基R 5彼此間 無關且可相同或不同； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） -37- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 593319 A7 _B7_ 五、發明說明（35 ) R 6 及 R 6 ’是氫、（C ! 一 C ! 2 )—烷基、（C 3 — C ! !) —環院基、(C 3 — C 1 4 )—環院基—(C 1 — C 8 )—院 基、(C 5 — C 1 4 )—芳基、(C 5 — C 1 4 )—芳基—( Cl— C8) - 院基、（C5— Cl 4) —雑芳基或（C5 — Cl 4) 一雑芳基—（Cl— C8)—院基，其中芳基、雑芳 基、環烷基及烷基可經選自下列基團1、2或3次（可爲 相同或不同之取代基）取代：氟、氯、溴、氰基、三氟甲 基、（Cl— C6)—院基、（Cl —C6) -院氧基、 (C 1 — C 6 ) 一垸基胺基、二—((C 1 — C 6 )—院基） 胺基、（（：5-（：14)一芳基、及（（：5-（：14)—雜芳 基，其中所有殘基R 6及R 6 ’彼此間無關且可相同或不同； R7是（Ci — C2)—烷二基或一鍵，其中所有殘基R7彼 此間無關且可相同或不同； R8是經基或（Ci—Cs) -院氧基； η 是〇、1、2、3、4 或 5; m是0或1 ; 1是〇或1 ; Q是〇或1 ; r是0、1或2 ; s是0、1或2 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------AW· I ^--------訂---------A___w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -38- 593319 A7 B7 五、發明說明（36 ) 七是〇、1、2、3或4; ----------I --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) P是0、1或2 ;其中所有數字p彼此間無關且可相同或 不同； 所有立體異構物形式及其以所有比例混合之混合物，及其 生理上可忍受鹽及其前藥； 其中在此化合物群體中，不包括具有3 -脫氮嘌呤結構、 7 -脫氮嘌呤結構、或7 —脫氮一 8 -氮雜嘌呤結構之式 I化合物之類似物。 特別佳之式I化合物爲其中 G是式I I殘基

-(CRUKCmwcm^CRU-R4 II A 是一鍵、一C (〇）NR5 —、一 NRDC (〇）一、 —C (〇）一、一NR5 —、或（C5 — C14)—伸方基（ 其中伸芳基殘基中1或2個環碳原子可被選自氮、氧及硫 之雜原子替換）； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B是（Cl 一 Cl6)—院基、氯、羥基、氰基、二氟甲基 、（Ci— c6) -烷氧基、（Ci-Ce) —烷基羰基、（ Ct-Ce)—烷醯基胺基、（Cx — C6) -烷基胺基、或 二—（（C丨—C 6 ) —烷基）胺基，其中所有殘基B彼此 間無關且可相同或不同； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593319 五、發明說明（37 ) X是氫； Ύ是氫； Ζ是Ν ; R 2是氫、（C i — C 4 ) 一 烷基、 R s(.〇）2NHR7iR6〇c：(〇）nhR7 所有殘基R 1及R 2係彼此間無關且可相同或不同. ’其中

R 3是氫、（c 基、（C 3〜c (C5— Cl4)—芳基、（C5— c14)—芳基〜 C6)—院基、（C5—Ci4)—雜芳基、（C5、 -雜芳基-（c i — c 6 )—烷基、R 6 R 6，N 〜R 7C —Ci2) —院基、（C3 〜C 4)—環院基—（Ci— C6) it 烷基、 〜（c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R 6 S 〇

N ( R 5 ) R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6〇C(〇）N(r5)R7、或 R C (〇）N ( R 5 ) R 7，其中烷基可經單取代或 取代，以及其中烷基、環烷基、芳基及雜芳基可被下 團單取代或多取代：R6、氟、氯、三氟甲基、 R 6 C (〇）R7 或 R6 — 〇一R7;

R 4 是一 C (〇）R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1 ^--------^--------------卜____ -40- 593319 A7 五、發明說明（38 ) R5是氫、或（Ci—Ci 間無關且可相同或不同；

烷基，其中所有殘基R 此 R b及R 6是氫、（C 一環烷基、（C 3 - c 基、（C5— Cl4) —芳基 一 C i 2 )—烷基、（C 3 — C 4) — ί哀院基一（Cl—C8) (C 5 — C 1 4 )—芳基 烷

C 1 一 C 烷基、

C 5 — C 1 4 ) 一雑芳基或（C —雜芳基一（Cl〜c8)—烷基，其中芳基、雜芳 基、環烷基及烷基可經選自下列基團丨、2或3次（可爲 相同或不同之取代基）取代：氟、氯、溴、氰基、三氣甲 基、（Ci— C6)—烷基、（c^— C6) —烷氧基、 (Ci— c6)—烷基胺基、二—（（Ci—c6)〜烷基） C 1 4

胺基、（C 5 - C

芳基、及（C 5 - C 1 4 雜芳 基，其中所有殘基R 6及R 6 ’彼此間無關且可相同或不同 R'是（Ci— C2) -烷二 此間無關且可相同或不同； 鍵’其中所有殘基R 7彼 f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

或 基 羥 是 8 R 、 或或或 〇 〇 〇 〇 是是是是 n m i q 或 基 氧 烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） -41 - ^93319 A7 一__B7_ 五、發明說明（39 ) r是0或1 ; s是〇、1或2 ; t是〇、l、2、3或4; 所有立體異構物形式及其以所有比例混合之混合物’及其 生理上可忍受鹽及其前藥； 其中在此化合物群體中，不包括具有3 -脫氮嘌呤結構、 7 -脫氮嘌呤結構、或7 —脫氮一 8 -氮雜嘌呤結構之式 I化合物.之類似物。 更特別佳之式I化合物爲其中 G是式I I殘基 I — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

II 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

間 匕 彼 B 基 殘 有 所 中 其 基 羥 或 基 烷·’一 同 彡不 6 C或 I同 ; 1相 鍵 C 可 ； ； ； 一 — 且氫氫 N 是 是關 是 是 是 A B 無 X γ Z · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42- 593319 A7 B7 五、發明說明（4〇 R 1及R 2㈢e X K疋氫、（c丄

C 院基

R 6 S 0) 2NHR7、或 R6〇c (〇）NHR 戶斤有殘基R 1及R 2係彼此間無關且可相同或不同 其中 R 3是氫 基、(C C 6 )

Cl — Cl2) —院基、（C3 - Cl 4)—環院 C 3〜C 1 4 ) 一環院基—（C 1 一 C 6 )—院基、 Cl’1)—方基、（C5— Cl4) —芳基一-院基、（C5— Ci4)—雜芳基一雜芳基一R 6 S (〇、 (C 5 — C Ci— C6) - 院基、R6R6 N — R7、 N ( R 5 ) R 7、 R 6 o c 6 ,,^、一 R 5 ) R 7，其中烷基可經單取代或經多 取代，以及其中烷基、環烷基、芳基及雜芳基可被下列基 團單取代或多取代：R 6、氟、氯、三氟甲基、 R 6 C (〇）R7 或 R6 — 〇一R7 ; 〇）N ( RR ^(〇)Ν^ϋ5 R 7 或 #1 · ma— mmm— I —Bi i_H_— ϋ n J 、t I I mhv I μμ aw 衡 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 1 是一C (〇）R 8 ;R5是氫或（Ci — CO —烷基；R6 及 R6 是氫、（Ci— Ci2) -烷基、（c3〜c王孩火兀基、（C3— Cl 4) -環院基一（Cl — C8) 基、（Cs - Cl 4) 一 芳基、（C5 - Cl 4)—芳基〜 Cl— C8) - 烷基、（Cs—Ch) —雜芳基或（Cp 〜烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43 - 593319 A7 ___ B7__ 五、發明說明（41 )c 1 1 )—雑芳基—（c 1〜c 8 )—烷基，其中芳_、、〜 基、環院基及烷基可經選自下列基團1、2或3次 *方 一、 I可馬 相同或不同之取代基）取代：氟、氯、溴' 氰基、=〜 —氧甲 基、 (C 胺基 C 1 ~~ c 6 )—烷基、（Ci — c6)—烷氧基、 —c6)—院基胺基、二—（（Ci — C6) (C 5 - C 1 4 ) 一芳基、及（C5— C14) 烷基 雜芳 基’其中所有殘基R 6及R 6，彼此間無關且可相同或不同 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 7是一鍵； R8’是羥基或（Ci — c4)—烷氧基； n是0、1或2 ; m是〇或1 i是0或1 Q是〇或1 r是〇或1 s是〇、1或2 ; t是〇； 所有立體異構物形式及其以所有比例混合之混合物，及其 生理上可忍受鹽及其前藥； 其中在此化合物群體中，不包括具有3 -脫氮嘌呤結構、 7 -脫氮嘌呤結構、或7 -脫氮- 8 -氮雜嘌呤結構之式 I化合物之類似物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ***** 一、I n n n n I n I I f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -44 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593319 A7 _B7 _ 五、發明說明（42 ) 特別特別佳之式I化合物爲其中 G是式I I殘基

-(CRUKCmdCRU-iCm-R4 II A是一鍵； X是氫；. Y是氫； Z是N ; R1及R2是氫或（Ci— C2) -烷基，其中所有殘基R1 及R 2係彼此間無關且可相同或不同； R3 是 R6R6’N — R7、R6S (〇）2N (R5) R7、 R 6 0 C (〇）.Ν (R5) R7、或 R6C(〇）N(R5)R7; R 4 是一C (〇）R 8 ; R5是氫或（Ci—Cs)—烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------A__wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -45- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593319 A7 _B7_ 五、發明說明（43 ) R6 及 R6 是氨、（Cl— Cl 2)—院基、（C;3— Cll) —環院基、(C 3 — C 1 1 )—環院基—(C 1 — C 8 )—院 基、（C5— Cli) —芳基、（C5 — Cl 丨）—芳基一（ Cl — Cs) —院基、（〇5-〇14)—雑芳基或（〇5-C!4)—雜芳基—（Ci— C8)—烷基，其中芳基、雜芳 基、環烷基及烷基可經選自下列基團1、2或3次（可爲 相同或不同之取代基）取代：氟、氯、溴、氰基、三氟甲 基、（C l— C6)—垸基、（Cl— C6) -垸氧基、 (C 1 — C 6 ) 一院基胺基、二—((C 1 — C 6 )—院基） 胺基、（C5— Cl4)—芳基、及（C5— Cl4)—雑芳 基，其中所有殘基R 6及R ^彼此間無關且可相同或不同； R 7是一鍵； / R8是經基或（Ci — C4)—院氧基； η是〇、1或2 ; m是〇或1 ; 1是〇或1 ; Q是〇或1 ; r是〇； s是〇； t是〇； 所有立體異構物形式及其以所有比例混合之混合物，及其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -46- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593319 A7 _B7_ 五、發明說明（44 ) 生理上可忍受鹽及其前藥； 其中此化合物群體中，不包括具有3 -脫氮嘌呤結構、7 一脫氮嘌啥結構、或7 -脫氮- 8 -氮雜嘌哈結構之式I 化合物之類似物。 更特別佳之式I化合物爲其中 G是式I I殘基 Α是一鍵； X是氫； Y是氫； Z是N ; R 1及R 2是氫； 尺3是1163(〇）2^(115)117、或 R 6 0 C ( 0 ) N ( R 5 ) R 7 ； R 4 是一C (〇）R 8 ； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n ϋ n n I» Hi Mu I d n 1_1 n ϋ I n 訂---------Awl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -47- 593319 A7 _B7_ 五、發明說明（45 ) R 5是氫； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R6 是（Cl — Cl2) —垸基、（C 3— Cl 4)—環院基、 (C 3 — C 1 1 )—環院基一 (C 1 — C 8 )—院基、（C 5 —C 1 4 )—芳基' (C 5 — C 1 1 )—芳基—（Cl— Cs) —院基、（C5— Cl4) —雑芳基或（C5— Cl 4) —雑 芳基一（Cl 一 C8) -烷基，其中芳基、雜芳基、環烷基 及烷基可經選自下列基團1、2或3次（可爲相同或不同 之取代基）取代··氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、（C i 一 C6)—院基、（Cl — C6)—院氧基、（Cl — C6)— 烷基胺基、二—（（Ci — Cs)—烷基）胺基、（C5 — Cl4)—芳基、及（Cs— Cl4) -雑芳基； R 7是一鍵； R8是羥基或（Ci— C4)-烷氧基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 η是0 ; ηι 是 0 ; 1是〇； Q是0 ' r是〇； s是〇； t是〇； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -48- 593319 A7 B7 五、發明說明（46 ) 所有立體異構物形式及其以所有比例混合之混合物，及其 生理上可忍受鹽及其前藥； 其中此化合物群體中，不包括具有3 -脫氮嘌呤結構、7 一脫氮嘌呤結構、或7 -脫氮一 8 -氮雜嘌呤結構之式I 化合物之類似物。 進一步，較佳式I化合物爲其中1是1、在基團（ C R 1 R 3 ),中之殘基R 1是氫、殘基R 3是胺基或經取代 胺基、及帶有殘基R3之不對稱碳原子具有S構型，及其生 理上可忍受鹽及其前藥，其中對於其他立體異構物中心而 言，這些化合物可以其之所有立體異構物及其所有比例之 混合物的形式存在。存在於這些較佳式I化合物之殘基R 3 之實例爲 R6R6’N-R7、R6S (〇）2N (R5) R7 、R6〇C(〇）N(R5)R7、或 / R6C (〇）N (R5) R7，其中R7是一鍵。特別地式I 化合物爲其中數字m及q爲Ο、數字1及11是1、A是一 鍵、R1及R2是氫、R3係選自殘基R6R6’N — R7、 R 6 S ( 0 ) 2 N ( R 5 ) R7、 R6〇C (〇）N (R5) R7、或 R 6 C (〇）N ( R 5 ) R 7 ( R 7是一鍵），即例如在上述 定義之更佳化合物爲帶有殘基R 3之不對稱碳原子具有S構 型。 本發明亦關於式I化合物之製備方法，其包括進行下 文所述之一或多個合成步驟。式I化合物通常可用例如會 聚（convergent)合成之方式加以製備，即藉由連接二或更 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ%先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁) 裝 tr---------Φ*. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -49- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593319 A7 B7_______ 五、發明說明（47 ) 多式I反合成所衍生之基團。在式I化合物之製備上，其 通常在合成時以其後會轉變成所需官能基之先質基團形式 加入官能基（因該官能基會導致不想要的反應或副反應） ，或者採用暫時藉由保護基封閉官能基之適合用於解決合 成問題之策略。這些策略係熟知此項技藝者所習知的（見 例J 如 Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, WUey，1991)。先質基團硝基及氰基之後可藉由 還原（例如催化氫化）分別轉變成胺基及胺甲基。關於上 述所提及存在於式I化合物之胺基酸殘基之保護基在合成 式I化合物時可用作保護基。 例如，在製備式I化合物時可用式I V化合物，

Y

X 其中L 1是常用之可取代親核性脫離基。熟知此項技藝者所 知之適當基團L 1爲，例如，氯、溴、碘、或擴酿氧基（如 對甲苯磺醯氧基（一〇T〇 s)、甲磺醯氧基（ 一〇Mes)或三氟甲磺醯氧基（一〇Tf))，較佳爲 氯或溴。在式I V化合物中之X及γ係如上所定義，但是 官能基可選擇性地以先質基團之形式存在或者可用慣用之 保護基加以保護。式I V化合物與式V化合物 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ♦裝--------訂---------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -50- 593319 A7 B7 五、發明說明（48 )

V 反應，其中 R i、R 2、R ’3、R 4、A、n、m、i 及 q 係 如上所定義，但是其中官能基可選擇性地以先質基團之形 式存在或者可用慣用之保護基加以保護。特別地在式V化 合物中之基團R 4可爲先質基團或者存在於式I化合物中之 最終基團R 4之經保護形式。例如式I化合物中示羥基羰基 之基團R 4較佳地於式V化合物以第三丁酯或甲酯或乙酯存 在。式V化合物中之基團L 2是羥基或慣用之可取代之親核 性脫離基。可用熟知此項技藝者所知之適當脫離基L 2，例 如氯、溴、碘、一〇To s 、一〇Me s或一〇Tf 。從 式I V及V化合物得式V I化合物 ：.；·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---訂------

Y

N丫 N X # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中G、X、Y及L 1係如上所定義，但其中官能基可選擇 性地以先質基團或被習用保護基保護之形式存在。式I V 及V化合物之反應係根據熟知此項技藝人士所知方法進行 (見例如，J. March, Advanced Organic Chemistry，Fourth 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -51 - 593319 A7 B7 五、發明說明（49 ) Edition，WUey，1 99 2,及其中所引用之文獻）。較佳地，該 反應在適當有機溶劑或稀釋劑中進行，例如二氯甲院（ DCM)、氯仿、四氫呋喃（THF)、二乙酯、正庚烷 、正己院、正戊烷、環己院、二異丙基醚、甲基正丁基醚 、乙腈、二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基亞砸（ D M S 0 )、二噁烷、甲苯、苯、乙酸乙酯或這些溶劑之 混合物，若需要，可加入鹼，例如丁基鋰、二異丙基胺化 鋰（L D A )、氫化鈉、胺化鈉、第三丁醇鉀、碳酸鈣、 碳酸鉋、三乙胺、N，N -二異丙基乙基胺或錯合物鹼（ 例如，胺化鈉與醇化物R 2 5〇N a —起所形成者，其中 R25 是（C2— C6)—烷基或 CH3CH2〇CH2CH2 一）。與其中L 2是羥基之式V化合物反應係在羥基之活化 後進行，例如與三苯基膦及偶氮二羧酸乙酯（D E AD ) / 於T H F中在習知Mitsunobu反應之條件下進行。 對於製備其中Z是氮之式丨化合物，式V I化合物與 式V I I a化合物反應， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- ♦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中B、r 、s及t係如上所定義，但其中官能基可選擇 性地以先質基團或被習用保護基保護之形式存在。式V I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593319 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) 及V I I a化合物之反應係根據熟知此項技藝人士所知方 法進行（見例如，J. March，Advanced Organic Chemistry， Fourth Edition，Wiley，1992，及其中所引用之文獻）。在式 V I化合物與式V I I a化合物反應中，在一反應夥伴中 之可取代親核性脫離基被另一反應夥伴中之親核氮原子替 換’如式I V與V化合物反應之情況。上述用於式I v與 V化合物反應之適當溶劑及鹼因此適合用於式V I與 VI I a化合物之反應中。於式VI與VI I a化合物反 應中，在鹼方面亦可用過多之式V I I a化合物。 對於製備其中Z是C Η之式I化合物，係式v I化合 物與式V I I b化合物反應，

其中B、r、s及t係如上所定義，但其中官能基可選擇 性地以先質基團或被習用保護基保護之形式存在。式V I 及V I I b化合物之反應係在SUlle偶合之條件下進行，述 於，例如 Langli et al.，Tetrahedron 52 (1996) 5625 或 Gundersen，Tetrahedron Lett· 35 (1994) 3153,或者在 Heck 偶 合條件下進行，述於，例如 Koyama et al.，Nucleic Acids Res.， Symp. Ser. 11 (1982) 41，這些均倂入本文爲參考資料。 式V I化合物與式V I I a或V I I b化合物分別反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — —Awl -III — — — — » I I I I--I 1 ^_ww. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -53- 593319 A? B7 五、發明說明（51 ) 應產生式V I I I化合物

X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中B、G、X、Y、z、B、r 、s及t係如上所定義 ’但其中官能基可選擇性地以先質基團或被習用保護基保 護之形式存在。保護基選擇性地留在式V I I I化合物中 ，然後藉由標準方法移除。例如，第三丁酯基（特別是其/ 表示式VI I I化合物中基團G中基團R4及其是在式I化 合物中R 4之羥基羰基之經保護形式），藉由與三氟乙酸反 應可將其轉變成羧酸基。藉由氫化移除苄基。藉由第二胺 基移除芴基甲氧羰基。若需要，可藉由標準方法進行進一 步反應，例如，胺基之醯化反應或磺醯化反應或者酯化反 應。另外，例如，亦可藉由已知方法將在嘌呤結構之2 -位置上之取代基X加至式I化合物之末端，該已知方法例 如述於 D. A. Nugiel，J.〇rg. Chem. 62 (1997) 201 或者 N. S. Gray, Tetrahedron Lett. 38 (1997) 1161 及其中所述參考資料 ，在8 —位置上取代基Y之加入可藉由，例如，述於下列 文獻之已知方法：E. J. Reist et al·，J.〇rg. Chem. 33 (1968) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IT--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -54- 593319 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7__ 五、發明說明（52 ) 1 600，J. L· Kelley et al.，J. iVIed Chem. 33 ( 1 990) 196 或者 E Vanotti et al·，Eur. J. Chem. 29 (1994) 287，這些文獻均倂 入本文爲參考資料。此外，若需要，式V I I I化合物或 得自式V I I I化合物之化合物可藉由熟知此項技藝人士 所知之方法轉變成生理上可忍受鹽或前藥。 在式I化合物之合成上，可先使式I V化合物與式 V I I a或V I I b化合物反應，則經萘啶基取代之6 -員環會替換在式I V上之基團L 1，之後，使所產生中間物 與式V化合物反應。 被連接以產生式I化合物之式I V、V、V I I a及 V I I b起始化合物係可購得或者藉由述於下文或文獻中 之類似方法加以製備。 式I化合物係爲用於治療或預防骨骼失調症、腫瘤疾/ 病、心血管病症或炎症性病症。式I化合物及其生理上可 忍受鹽及其前藥可投服至動物，較佳投服至哺乳動物，及 特別是投服至人類，以作爲治療或預防之藥學製劑。其可 單獨或以混合物形式或以藥學組成物或藥劑形式投服，其 可經腸或非經腸投服，其作爲活性組成物，係包含有效劑 量之至少一式I化合物及/或其生理上可忍受鹽及/或其 前藥’以及藥學上可接受載劑及/或添加劑。 因此本發明關於作爲藥劑之式I化合物及/或之生理 上可接受鹽及/或其前藥’亦關於用於製備用於治療及預 防上述或下文所述疾病之藥劑的式I化合物及/或其生理 上可接受鹽及/或其前藥，例如用於治療及預防骨骼失調 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） AWI --—— — — — — ^ 0 I-----I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -55- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593319 A7 '· -----—---- —_____ 五、發明說明（53 ) 症，以及關於使用式I化合物及/或其生理上可接受鹽及 /或其前藥於治療及預防這些疾病及此種治療及預防之方 法。本發明進一步關於藥學組成物（或藥學製劑），其包 3有效淛里之主少一式I化合物及/或其生理上可忍受鹽 及/或其前藥，以及習用藥學上可接受載劑。 藥劑可經由口服’例如以藥九、錠劑、經塗覆錠劑、 顆粒、硬或軟明膠膠囊、溶液、糖漿、乳膠、懸浮液或氣 溶膠混合物。投服的方式包括經直腸（例如栓劑）、非經 腸（例如靜脈內的、肌內的或皮下的，以注射溶液或注入 洛液、微膠囊、移植物或桿的形式）、或經皮或局部（例 如軟膏、溶液、乳膠或酊的形式）或其他方式（例如氣溶 膠或鼻噴霧的形式）投服。 本發明藥學組成物係根據熟知此項技藝人士所習知方 法加以製備，一或更多式I化合物及/或其生理上可接受 鹽及/或其前藥與一或更多藥學上可接受惰性無機及/或 有機載劑及/或添加劑及，若需要，一或更多其他藥學上 活性化合物混合，並製成可用於人類或動物之適當投服劑 型及劑量。製造藥九、錠劑、經塗覆錠劑及硬明膠膠囊時 ，可使用，例如，乳糖、玉蜀黍澱粉或其衍生物、滑石、 硬脂酸或其鹽等。軟明膠膠囊及栓劑之載劑爲，例如，脂 肪、蠟、半固體及液體多醇、天然或經硬化油等。用於製 備溶液（例如注射溶液或乳膠或糖漿）之適當載劑物質爲 ，例如，水、醇、丙三醇、多醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖 、蔬菜油等。用於微膠囊、植入物或桿之適當載劑爲，例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I !^_w— · I--1---訂 *---I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -56- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593319 A7 "_ 一—- _ D7 --—£1______ 五、發明說明（54 ) 如，乙醇酸及乳酸之共聚物。藥學組成物通常包含約 〇·5至90重量％之式丨化合物及/或其生理上可接受 鹽及/或其則樂。在樂學組成物中之式丨化合物及/或其 主理上可fe：爻鹽及/或其前藥之活性成分之量約〇 · 2 m g至約5〇〇m g ，較佳約1 m g至約2〇〇 mg 。 除了式I化合物及/或其生理上可忍受鹽及/或其前 藥及載劑，藥學組成物可包含添加劑（或助劑）如塡料、 崩解劑、黏合劑、潤滑劑、濕潤劑、穩定劑、乳化劑、防 腐劑、增甜劑、染劑、加味劑、香料、增稠劑、稀釋劑、 緩衝物質、溶劑、增溶劑、達到存放效果之助劑、改變滲 透壓之鹽、塗覆劑或抗氧化劑。該藥學組成物亦可包含二 或多個式I化合物及/或其生理上可接受鹽及/或其前藥^ 。再者除了式I化合物及/或其生理上可接受鹽及/或其 則樂外，該樂學組成物亦可包含一或多種其他治療或預防 疾病上所用之活性成分。 式I化合物爲活體外黏合素受體之拮抗劑及細胞黏合 抑制劑。其具有，例如，抑制蝕骨細胞黏合至骨表面因此 抑制骨質被蝕骨細胞再吸收。式I化合物之作用可用，例 如，一分析加以證實，其中該分析測量經單離活體外黏合 素受體之抑制作用或包含活體外黏合素受體之細胞至活體 外黏合素受體之配位體之抑制作用。此分析之細節述於下 文。作爲活體外黏合素受體拮抗劑，式I化合物及其生理 上可忍受鹽及其前藥通常適合用於治療及預防下列疾病： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -57- ^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593319 A7 ____ Β7 __ 五、發明說明（55 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該疾病係根據在細胞-細胞間交互作用之程序或細胞-基 質間交互作用之程序中活體外黏合素受體及其配位體間之 交互作用，或者該疾病受抑制此交互作用形式之影響，或 者預防、緩和或治療其中需要抑制此交互作用形式之疾病 。如前所述，此種交互作用在骨質再吸收、在血管形成或 血管平滑肌之細胞增生上係扮演一角色。式I化合物及其 生理上可忍受鹽及其前藥因此適合，例如，用於預防、緩 和或治療至少部分係由骨質再吸收、血管形成或血管平滑 肌之細胞增生所引起之疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明式I化合物所用於治療及預防之骨骼疾病特別 是骨質疏鬆、高鈣血症、骨質減少症（例如由轉移所造成 )、牙齒失調症、甲狀旁腺機能亢進症，特別是風濕性關 節炎之糜爛及Paget氏症。此外，式I化合物可用於緩和、/ 避免或治療由腎上腺糖皮質激素、類固醇或腎上腺皮質類 固醇治療或性激素缺乏所引起之骨質病症。所有這些病症 的特徵爲骨質流失，其係基於骨質形成及骨質破壞間之不 平衡，及其可有效地經由抑制蝕骨細胞再吸收骨質而獲得 治療。式I化合物及/或其生理上可忍受鹽及/或其前藥 可用作骨質再吸收之抑制劑，例如在骨質疏鬆之治療或預 防上，其可與習知骨質疏鬆治療混合使用，例如與如雙膦 酸酯、雌激素、雌激素/黃體酮、雌激素促動劑/拮抗劑 、降鈣素、維生素D類似物、副甲狀腺激素、生長激素促 分泌劑、或氟化鈉等之藥劑組合使用。在如上所述骨質疏 fc之治療或預防上，式I化合物及/或其生理上可接受鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593319 A7 B7____ 五、發明說明（56 ) 及/或其前藥及其他活性成分可同時或依序（任何次序） 及共同或分開投服。在用於此種組合式的治療或預防上， 式I化合物及/或其生理上可忍受鹽及/或其前藥及如上 所述之一或更多其他活性成分可一起存在於一單一藥學組 成物中，例如，錠劑、膠囊或顆粒，或者可分開存在於二 或更多藥學組成物中，其可存在於單一包裝中或者分開存 在於二或更多包裝中。式I化合物及/或其生理上可接受 鹽及/或其前藥於此種組合式治療或預防上之用途以及其 於製備用於此種組合式治療或預防上之藥學組成物均爲本 發明主旨。此外，本發明關於藥學組成物，其包含於治療 或預防骨質疏鬆或抑制如上所述之骨質再吸收之有效量之 式I化合物及/或其生理上可接受鹽及/或其前藥及至少 一其他活性成分，以及習用藥學上可接受載劑。上述關於/ 藥學組成物之說明適用於此種組合式藥學組成物。 除了用作蝕骨細胞再吸收骨質之抑制劑，式I化合物 及其生理上可忍受鹽及其前藥可，例如，用作腫瘤生長及 腫瘤轉移之抑制劑、消炎劑、用於風濕性關節炎之治療或 預防、用於銀屑病之治療、用於心血管疾病（如動脈硬化 或再狹窄）之治療或預防、用於腎病或視網膜病變（如糖 尿病性視網膜病變）之治療或預防。作爲腫瘤生長或腫瘤 轉移之抑制劑時，式I化合物及/或其生理上可忍受鹽及 /或其前藥亦可與習知癌症治療組合使用。習知癌症治療 之實例見 Bertino(編輯者），Encyclopedia of Cancer·，Academic

Press，1997 (其倂入本文爲參考資料）。所有上述關於式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T---------· -59- 593319 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（57 ) I化合物與習知骨質疏鬆治療之組合使用，例如，組合式 藥學組成物及投服模式應用於式I化合物與習知癌症治療 之組合使用上。 當使用式I化合物時，其劑量可於寬範疇內改變及需 視個體情況而異。其劑量係視下列情況而改變，例如，所 用化合物、所治療疾病之本質及嚴重性、或爲慢性或急性 狀況或者是否用於預防上。在口服的情況下，每天劑量通 常約〇.0 1至約5 0 m g / k g (特別是約〇· 1至 約5 mg/kg)以在重約75 kg之成人中達成有 效之結果。在靜脈內投服之情況下，每天劑量約〇 .〇1 至約1〇〇 m g / k g (較佳約〇.〇5至約1 0 mg/kg)。每天劑量可分成數次投服，特別是相當大 劑量之投服時，例如分成2、3或4次投服。通常，視所/ 治療個體之情況，使用之劑量可偏離所指示每天劑量之上 下限。 除了用作藥學活性成分外，式I化合物亦可用作其他 活性成分之載劑以將活性成分傳送於作用之位置藥劑 目標；見例如 Targeted Drug Delivery，R. C. Juliano， Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 100，Ed. Born， G. V. R. et al.，Springer Verlag (其倂入本文爲參考資料） )。活性成分之傳送特別是可用於治療上述疾病者。 式I化合物及其鹽亦可用於診斷之目的上（例如活體 外診斷）及用作生化硏究之輔劑（其中需要阻斷活體外黏 合素受體或影響細胞-細胞或細胞一基質之交互作用）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---- # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) -60- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1 --—____；___ 五、發明說明（58 ) 其可進一步用作製備其他化合物之合成中間物（特別是其 他樂_活性成分），例如加取代基於式丨化合物上或者將 式1化合物之官能基改質。 實例 實例1 (2S) - 2 -苄氧基羰基胺基一 3 -（6 — (4 — (5 ，δ，7，8 —四氫一〔1 ，8〕萘啶—2 —基）一哌啶 1〜基）一嘿啥—9 一基）一丙酸

a ) 4 — (〔 1 ，8〕萘陡一 2 -基）一哌陡—1 一殘酸 第三丁酯 3.14 g之1—第三丁氧基羰基一 4 一 乙醯基—哌啶及1 · 83 g之2 —胺基一 3 -甲醯基— D比陡以 0 · 2 5 g之L —脯胺酸於正丁醇中之溶液回流7 2小時 。在真空中移除溶劑，將相同反應所製得之殘餘物混合， 及以乙酸乙酯/正庚烷（1 : 1 )在矽膠上層析，製得 1.08 g之標題化合物。 ----I------AWI · 11-------訂--------11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -61 - 593319 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明說明（59 ) b) 4 —（ （5 ，6 ，7 ，8 —四氫—〔1 ，8〕萘症― 2〜基）一哌啶一 1 —羧酸第三丁酯 0.52 g步驟a )之化合物溶於2 5 m 1乙酸 乙酯中，在惰性氣體環境中加入0 · 1 1 g之1 〇 %鈀 /木炭。在室溫下攪拌此混合物使之進行氫化反應，直到 薄層層析不再顯示起始物質。小心地移除催化劑及以乙酸 乙酯淸洗兩次。再過濾混合的溶液及在真空下移除溶劑。 產量：0 . 4 6 g。 c ) 7 —(哌啶—4 —基）一1 ，2，3 ，4 —四氫一〔 1 ，8〕萘啶 0.157 g步驟b )化合物溶於5 m 1二氯甲 烷，及一邊攪拌一邊加入1 m 1三氟乙酸。在室溫下持 續攪拌2 · 5小時。在真空中移除溶劑，油狀殘餘物以二 乙基醚硏磨，製得0 · 1 4 5 g之無色非晶形固體。 d ) (2S)— 2 —苄氧基羰基胺基一 3 — (6 —（4 — (5 ，6 ，7，8 —四氫—〔1 ，8〕萘 n定—2 -基）— 口卩定一 1 一基）一嘌玲—9 一基）一丙酸第三丁醋 0.44 g步驟c )化合物溶於5 m 1無水二甲 基甲醯胺。加入0 · 7 m 1之Ν，Ν -二異丙基乙基胺 及0 · 58 g之（S) — 2 -苄氧基羰基胺基—3 —( 6 -氯一嘌呤一 9 一基）一丙酸第三丁酯，所得混合物在 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂----- Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62 - 593319 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6〇 ) 室溫下攪拌整夜。薄層層析顯示反應不完全，因此持續在 4 0 " C下攪拌6小時，直到反應完全。在真空中移除溶齊U ，殘餘物溶於二氯甲烷及以水淸洗兩次。有機相以無水硫 酸鎂乾燥，加以過濾後在真空中濃縮。粗物質在矽膠上以 乙酸乙酯及乙酸乙酯/甲醇（1 : 1 0 )層析，產量： 2 2 4 mg。 (2S) — 2 -苄氧機羰基胺基—3 — (6 -氯一嘌 呤一 9 —基）丙酸第三丁酯之製備係從6 —氯嘌呤及N -苄氧基羰基-絲胺酸第三丁酯於三苯基膦及偶氮二羧酸二 乙酯之存在下進行，此係根據EP — A— 853084 ( 其倂入本文爲參考資料）。 e ) (2S)— 2 -苄氧基羰基胺基—3 — (6 -（4 —/ (5 ，6 ，7，8 -四氫—〔1 ，8〕萘啶一 2 —基）— 哌啶一 1 —基）一嘌呤一 9 一基）一丙酸 2 19 mg步驟d)化合物溶於12 ml二氯甲 烷及加入2 m 1三氟乙酸，所得混合物在室溫下攪拌。 6小時後，反應完全。在真空中移除溶劑。殘餘物與甲苯 混合並再次蒸發此混合物。所得樹脂以二乙基醚硏磨。過 濾後’單離出210 mg微黃色固體。MS (ES + ): m/e=：557 · 2 (M + H) +。 實例2 (2 S) - 2 —苯碯廳基胺基—3 — (6 — (4 — (5， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i n ϋ ϋ ϋ «ϋ n I · n n n n n n n 訂--------- # (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -63 -

〇 (2S)- 2 - 胺基、3〜（6— (4- (5，6, 8 四氫 〔1 ，8〕_啶—2 —基）_哌啶—1 — 基）〜嘌呤—9 —基）1酸第三丁自 / 7 8 mg實例1歩黩d )化合物溶於5 0 m 1 @I及0 · 4 m 1乙酸中。在氮環境中，小心地加入 3^5 〇 mg之1 〇%鈀’木炭，及在攪拌反應容器下進 行氫化’ 5小0寸後，R應完全。將催化劑過濾掉後，移除 8 0 m §樹脂產物。 > :m/s=：=479.3(M + H)+。

溶劑，製得 M S ( E S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 b) (2S)— 2 —苯磺醯基胺基 _3 — (6 — (4 —( 5，6 ，7，8 —四氫—〔1 ，8〕萘啶—2 —基）一哌 陡一 1—基）一嘌呤一 9 一基）一丙酸第三丁酯 13 5 m g步驟a )化合物溶於2 · 2 m 1二甲 基甲醯胺中及加入44·2 g苯磺醯氯於1.5 ml 二甲基甲醯胺中之溶液。攪拌整夜後，反應完全。在真空 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -64 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593319 A7 B7 五、發明說明（62 ) 中移除溶劑，殘餘物溶於二氯甲烷及以水、1 〇 %碳酸氫 納水溶液及水淸洗。用無水硫酸鎂乾燥有機相後，加以過 濾及在真空中移除溶劑，殘餘物在矽膠中以乙酸乙酯層析 。將含有標題化合物之部分倒出，及蒸發。產量：3 8 mg°MS(ES) + :m/e = 619.2(M + Hr 0 c) (2S)—2 —苯磺醯基胺基—3 — (6 -（4 一（ 5 ’ 6 ’ 7 ’ 8 —四氫—〔1，8〕萘 d定一2 —基）—哌 啶一 1 一基）一嘌呤一 9 一基）一丙酸 3 8 m g步驟b )化合物溶於1 . 5 m 1二氯甲 烷中，及加入1 · 5 m 1三氟乙酸。在室溫下攪拌5小 時後’另外加入〇 . 1 ml三氟乙酸，及持續攪拌1 · / 5小時。在真空中移除溶劑，殘餘物溶於乙酸中，並再一 次在真空中移除溶劑。剩下之樹脂以二乙基醚硏磨，及經 由過濾將產物單離出。產量：2 9 m g。M S ( E S ) h :m/e = 563 . 1 (M + H)+。 以類似於實例2之製程製備實例3至6之化合物。 實例3 (2S) - 2 -（4 —氯苯磺醯基胺基）—3 -（6 -（ 4 — (5 ，6，7，8 —四氫—〔1 ，8〕萘症—2 —基 )一哌啶一 1—基）—嘌呤一 9 一基）一丙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----------1AWI —11------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593319 A7 B7 五、發明說明（63

從1 3 5 m g實例2步驟a : mg之4 一氯苯磺醯氯，製得4 5 MS (ES) + ：m/e-597 . Η )十。 化合物及5 2 . 8 m g標題化合物。 1 及 5 9 9 · 1 ( Μ + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 實例4 (2S) — 2 —(萘—1 一磺醯基胺基）—3 — (6 —（ 4— (5 ，6 ，7，8 —四氫—〔1 ，8〕萘 D定—2 —基 )一哌啶—1 一基）—嘌呤一 9 一基）—丙酸 ^

從1 3 5 m g實例2步驟a )化合物及5 6 . 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丁 ft. I — ^ r t l§ n 1 ϋ an n an I i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -66 - 593319 A7 __B7___ 五、發明說明（64 ) m g之萘一 1 一磺醯氯，製得7 4 m g標題化合物。 M S ( E S ) h : m / e = 6 1 3 · 1 ( Μ + Η ) f。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例5 (2S)— 3— (6— (4— (5，6，7，8—四氫— 〔1 ，8〕萘症—2 —基）一哌陡—1 一基）一嘌哈—9 一基）一 2 —（4 一三氟甲基苯磺醯基胺基）一丙酸

從1 3 5 m g實例2步驟a )化合物及6 1 . 2 mg之4一三氟甲基苯磺醯氯，製得11·4 mg標題 化合物。 MS (FAB) :m/e = 631 . 1 (M + H)—。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例6 (2S) - 2 — ( 丁烷—1—磺醯基胺基）—3 — (6 — (4 — (5 ，6 ，7，8 —四氫—〔1 ，8〕萘啶一2 — 基）一哌啶一 1 一基）—嘌呤一 9 一基）一丙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -67- 593319 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（65 )

Η 從1 3 5 πι g貝例2步驟a )化合物及2 1 m g 之丁烷一 1 一磺醯氯，製得1 3 m g標題化合物。 MS(ES)、m/e = 543.2 (M+H)+。 藥理測試 1 )克特素（kistrin)黏合分析 述於下文之克特素黏合至人類活體外黏合素受體（ V n R )之抑制作用係一測試方法，其測量本發明化合物 在活體外黏合素受體α '· β 3上之拮抗作用（α ν p 3 E L I S Α測δ式，此測e式刀法在所列測試結果以縮寫“ κ / V n R ”表示）。 克特素之純化 克特素之純化係根據D e η η 1 s等人之方法，其述於p r 0 c .

Nad. Acad. Sci· USA 87 ( 1 989) 247 1 及 Proteins·· Structure,

Function and Genetics 15 (1993) 312 o 人類活體外黏合素受體（a v β 3 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------AV1 ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -68- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593319 Α7 ____Β7 五、發明說明（66 ) 人類活體外黏合素受體係得自人類胎盤，根據之方法 述於 Pytela et al·，Methods Enzymol. 144 (1987) 475。人類 活體外黏合素受體α v β 3亦可得自一些細胞系（例如2 9 3 細胞、人類胚胎性腎細胞系），其係與用於活體外黏合素 受體之次單元α'.及β3之DNA序列共轉感。用辛基苷萃取 次單元’然後經由刀豆球蛋白A、肝素一 Sepharose及S — 3 0 0層析。 單細胞系的抗體 特別用於活體外黏合素受體β 3次單元之鼠的單細胞系 抗體之製備係根據N e w m a η等人所述方法（Β1 ο 〇 d，1 9 8 5， 227 )或者類似的方法。兔F a b 2抗一鼠F c共軛至辣 根過氧化物酶（抗一鼠F c HRP)係得自Pel Freeze / (Catalog No. 715 305-1)。 E L I S A測試 使用E L I S A測試測量物質抑制克特素黏合至活體 外黏合素受體之能力。此目的上，Nunc 9 6 —孔微量滴 定盤以克特素之溶液（0 · 002 mg/ml)塗覆， 根據 Dennis 等人之方法’述於 Proteins: Structure，Function andGenetics 15 (1993) 312。該盤然後以 p B S/0 ·〇 5 % T w e e η — 2 0淸洗兩次，藉由以牛的血淸蛋白（ B S A，0 · 5 %，R I A等級或更好）於緩衝溶液（

Tns - H C 1 (50 m Μ ) ，NaCl (1〇〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Awi ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -69- 593319 A7 --------- B7__ 五、發明說明（67 ) nuM )，M g C 1 2 ( 1 m Μ )，C a C 1 2 ( 1 m m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )5 Μ n C 1 2 ( 1 m M ) ，pH 7)中之溶液培養而 加以阻斷。製備已知抑制劑及測試物質之溶液，濃度自2 X 1 〇 -1 2至2 X 1 0 —6 m ο 1 / 1於分析緩衝劑（ B S A (〇· 5 %，R I A 等級或更好）；Tris — H C 1 (5〇 m Μ ) ’NaCl ( 1 〇 〇 m Μ ) ，MgCl2 (1 m M ) ，CaCl2(l m M ) ，MnCl2(l m M ) ，p H 7 )中。經阻斷之盤係空的，在每一情況 下，將0 . 0 2 5 m 1此溶液（其包含濃度（2 X 1〇—1 2至2 X 1 0 _6 m ο 1 / 1 )之已知抑制劑或測試 物質）加至每一孔中。活體外黏合素受體於分析緩衝劑中 之〇·〇25 ml溶液（〇·〇3 mg/ml)滴至 盤之每一孔中，該盤在攪拌器中於室溫下培養6 0 - / 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 8〇分鐘，同時，在緩衝劑（〇·〇〇1 5 mg/ m 1 )中製備特定用於活體外黏合素受體之P 3次單元之鼠 的單細胞系抗體溶液（6 m 1 /盤）。將第二兔抗體加 入此溶液中，其中該兔抗體（Ο · Ο Ο 1 m 1貯存溶液 /6 m 1鼠單細胞系抗—β 3抗體溶液）係抗一鼠F c HR P抗體共軛物，該鼠之抗一 β3抗體及兔之抗一鼠1^ c H R P抗體共軛物之混合物於受體-抑制劑培養期間&養 。用PBS溶液（其包含〇·〇5% Tween— 20)淸 洗測試盤4次，在每一情況中，將〇 · 0 5 m 1 /孔之 抗體混合物滴至盤之每一孔中，及培養6 0 一 1 8 0分鐘 。用PBS/0 · 05% Tween — 2〇淸洗盤4次’然 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593319 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（68 ) 後用0 · 0 5 m 1 /孔之P B S溶液（其包含0 . 6 7 m g / m 1鄰一伸苯基二胺及〇 · 〇 1 2 % Η 2〇2 )顯像 。除此外，亦可用鄰一伸苯基二胺於包含N a 3 Ρ〇！及檸 檬酸之緩衝劑（P Η 5 )中之溶液。彩色顯像係使用 1 Ν Η 2 S 0 1 ( 0 . 0 5 m 1 /孔）加以停止。每一 孔之吸收係在4 9 2 - 4 0 5 n m加以測量，及用標準 方法評估數據。 2 )活體外黏合素/ 2 9 3細胞測試 在此測試中，測量用本發明化合物對於2 9 3細胞黏 合至人類活體外黏合素（V η )之抑制作用（此測試方法 在所列測試結果以縮寫‘‘ V η / 2 9 3 ”表示）。 人類活體外黏合素之純化 人類活體外黏合素係單離自人類血漿及藉由親合力層 析純化，所根據之方法述於Y a t 〇 h g 〇 e t a 1., C e丨1 S t r u c t u r e and Function 23 (1988) 2 81 o 細胞測試 根據F A C S方法，選取高比例顯示（ > 5〇〇，〇〇0 α ν β 3受體/細胞）之2 9 3細胞（人 類胚胎性腎細胞系，其係與用於活體外黏合素受體之次單 元α ν及β 3之D Ν A序歹ij共轉感）。培養所選取細胞及用 F A C S方法再選取一次，以獲得每個細胞中顯示比例> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ n *ϋ a—· ϋ n _1 n I 1^^4^^ · 1 mu i-i iai n 1___« J :v · -Bn 1 n n 1>1 an I . -γδΛ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -71 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 州319 A7 _____B7 ___ 五、發明說明（69 ) 1 ’〇〇〇，〇〇0套α V β 3之穩定細胞系（1 5 D )。 具有平底之Linbro 9 6 -孔組織培養盤在4 υ C下以 人頦活體外黏合素（〇 · 01 mg/ml ，0 · 05 m 1 /孔）於經磷酸鹽緩衝之鹽溶液（P B S )中之溶液 塗覆，然後用濃度0·5% BSA(牛的血淸蛋白）阻 斷。製備測試物質自1 0 — 1 Q m ο 1 / 1至2 X 1 0 3 m 〇 1 / 1於包含葡萄糖之DMEM培養基中之溶液，及 將〇 · 〇 5 m 1 /孔之溶液加至盤中。顯示高程度α Y β 3 (例如1 5 D )細胞懸浮於包含葡萄糖之D Μ Ε Μ培養 基’將懸浮液調整至2 5，0 0 0細胞/ 0 · 0 5 ml 培養基。將此細胞懸浮液〇 · 〇 5 m 1加至每一孔中， 該盤在3 7° C下培養9 0分鐘。用溫熱P B S淸洗該盤3 次，以移除未結合之細胞。結合之細胞被溶於包含 0-25% Triton X — 1 0〇之檸檬酸鹽緩衝 齊iJ ( 2 5 m Μ，p Η 5 · 0 )。然後加入己糖醯胺酶 受質之對一硝基苯基一 N -乙醯基一 β - D -胺基葡萄糖苔 ，及該盤在3 7 ϋ C下培養9 0分鐘。以胺基醋酸（5〇 mM)/EDTA(5 m Μ )緩衝劑（p Η 10.4 )停止反應，每一孔之吸收在4 0 5至6 5 0 n m測量 。根據標準方法分析數據。 3 )窩分析 可測量本發明化合物對於骨質再吸收之抑制作用，例 如，藉由蝕骨細胞再吸收測試（“窩分析”），例如類似於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------I--- I 訂---I------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -72-

Claims (1)

1. 593319 A8 B8 C8 D8 V /1 Λ 、申請專利範圍 附件2:

   第89 1 1 7925號專利申請案 修正後無劃線之中文申請專利範圍替換本 種 式I化合物 民國92年U月日修正

   G X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中ζ是氮原子，χ與γ皆爲氫，G爲 C〇R8) 一 NH—C〇2 — R6 或一C COR8) 一 NH— S〇2 — R6,其中 R6 捂 疋本墓、苄基、 蔡基或（C】- C 4 )院基’各者皆可未經取代或經鹵基或 C F 3取代，且R 8是〇Η或（C !〜C 4 )院基； 其係呈其所有之立體異構物形式，及其生理上可忍受之臣圈 ，及其前藥。 2 · —種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法 ’其包括使式V I化合物與式V I I ^化合物於介於室溫 與l〇(TC間之溫度中反應， C Η C Η C Η ( (請先閲-^背面之注意事項再填寫本頁)

   ^紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中L i是脫離基，及G、χ和γ係如申請專利範圍·第丄 項中之定義，但是其中官能基可以先質基團或經保護形式 存在。 3 · —種用於抑制骨質再吸收、腫瘤生長或腫瘤轉移 、或者用於治療或預防骨質疏鬆、炎症性疾病、心血管病· 症、再狹窄、動脈硬化、腎病、視網膜病變、銀屑病或風 性關節炎之藥學組成物，其包含作爲活性成分之如申請 專利範圍第1項之式I化合物及/或其生理上可忍受鹽以 及藥學上可接受載劑。 4 . 一種用於拮抗活體外黏合素（v i t r ο n e c t i η )受體 之藥學組成物，其包含作爲活性成分之如申請專利範圍第 本紙張尺^_適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) 一' 2 ~ ' 593319 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1項之式I化合物及/或其生理上可忍受鹽。 (請先閱身背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）