MX2015002031A

MX2015002031A - Tratamiento de combinacion para melanoma que comprenden la administracion de cobimetinib y vemurafinib.

Info

Publication number: MX2015002031A
Application number: MX2015002031A
Authority: MX
Inventors: Gordon Bray; Iris T Chan
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2012-08-17
Filing date: 2013-08-15
Publication date: 2015-06-05
Also published as: KR20210108502A; EP2884979B1; KR20190057421A; JP6335169B2; CL2015000345A1; KR20220165811A; WO2014027056A1; CA2928396A1; PT2884979T; AU2013304021A1; KR20150038068A; CN110251512A; BR112015003418A2; US11087354B2; ES2743427T3; JP2015531763A; US20240046303A1; CN104640545A; KR20170044759A; NZ744862A

Abstract

La presente invención se refiere, en general, a los campos de biología molecular y regulación del factor de crecimiento. Más específicamente, la invención se refiere a tratamientos para el tratamiento de afecciones patológicas, tales como cáncer.

Description

TRATAMIENTOS DE COMBINACIÓN PARA MELANOMA QUE COMPRENDEN LA ADMINISTRACIÓN DE COBIMETINIB Y VEMURAFINIB Tratamientos de combinación para melanoma que comprenden la administración de cobimetinib y vemurafinib Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica prioridad para la solicitud de patente de los EE. UU número 61/684.673, presentada el 17 de agosto de 2012, la solicitud de patente de los EE. UU número 61/705.575, presentada el 25 de septiembre de 2012, la solicitud de patente de los EE. UU número 61/706.026, presentada el 26 de septiembre de 2012, la solicitud de patente de los EE. UU número 61/722.725, presentada el 5 de noviembre de 2012, y la solicitud de patente de los EE. UU número 61/780.708, presentada el 13 de marzo de 2013, que se incorporan por referencia en su totalidad.

Campo de la invención En general, la presente invención se refiere a los campos de biología molecular y de transducción de señales. Más específicamente, la invención se refiere a tratamientos para el tratamiento de afecciones patológicas, tales como cáncer.

Antecedentes El cáncer sigue siendo una de las amenazas más letales para la salud humana. En todo el mundo, el número de casos de melanoma se incrementa a una tasa que es mayor que la de cualquier otro cáncer humano (Roberts et al., Br. J. Dermatol (2002) 146:7-17, Boyle et al., Ann oncol (2004) 15:5-6). Aunque las tasas de incidencia anual varían entre las poblaciones, en general, el aumento en la incidencia ha sido mayor en las poblaciones caucásicas de tez blanca (aproximadamente un 3-7 % por año). Cada año, se estima que se desarrollarán a nivel mundial aproximadamente 132.000 nuevos casos de melanoma y se producirán aproximadamente 37.000 muertes por melanoma. En los EE. UU., se produjeron 68.720 nuevos casos y 8.650 muertes por melanoma en el 2009 (Jemal et al., CA Cáncer J Clin (2009) 59:225-49). La evolución clínica de los pacientes con melanoma es altamente dependiente del estadio en el cuadro clínico inicial. El melanoma metastásico es uno de los cánceres más letales. A pesar del reciente éxito en el desarrollo de nuevos tratamientos para el melanoma, la gran mayoría de los pacientes sucumben finalmente a su enfermedad; por tanto, sigue existiendo una necesidad significativa no satisfecha de mejora de la evolución en este segmento de población de pacientes con melanoma.

El Vemurafenib está aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico que es positivo para mutación BRAFV600E usando la prueba de mutación cobas® 4800 BRAF V600 (véase el prospecto de envase de ZELBORAF® [vemurafenib]). El Vemurafenib estaba asociado con una reducción de un 63 % en el riesgo de muerte y una disminución de un 74 % en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte, en comparación con dacarbazina (Chapman et al., NEJM (2011) 364 (26):2507-16.

Además, el tratamiento de vemurafenib dio lugar a tasas de respuesta consecuentemente mayores de un 50 % y a una SG mediana de 14 a 16 meses (Flaherty et al., NEJM (2010) 363:809-819; Chapman et al., id.; Sosman et al., NEJM (2012) 366(8):707).

Sumario de la invención La presente invención proporciona tratamientos de combinación para tratar una afección patológica, tal como cáncer, en la que se combina un inhibidor de MEK con un inhibidor de BRAF, proporcionando de este modo una actividad antitumoral significativa. En particular, la invención proporciona datos de un ensayo clínico del inhibidor de BRAF en combinación con el inhibidor de MEK en pacientes que tienen un melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600.

En un aspecto, se proporcionan procedimientos de tratamiento (por ejemplo, tratamiento terapéutico) de un paciente (denominado de manera intercambiable "individuo" en el presente documento) que tiene cáncer positivo para la mutación BRAFV600 que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende [3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil][3-hidroxi-3-[(2S)-2-piperidinil]-1-azetidinil]metanona (compuesto II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) una segunda composición que comprende {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico (compuesto I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, los días 1-28 de un ciclo de 28 días. En un aspecto, se proporcionan procedimientos de tratamiento (por ejemplo, tratamiento terapéutico) de un paciente que tiene melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600 que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg (por ejemplo, un comprimido de 60 mg), los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg (por ejemplo, cuatro comprimidos de 240 mg) dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días.

En algunos modos de realización, el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está sustancialmente en forma amorfa. En algunos modos de realización, el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma amorfa. En algunos modos de realización, el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está contenido en un complejo molecular sólido formado con acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa de modo que está inmovilizado en su forma amorfa. En algunos modos de realización, las cantidades del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) en dicho complejo están en una proporción de desde aproximadamente 1:9 a aproximadamente 5:5, respectivamente. En algunos modos de realización, las cantidades del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de desde aproximadamente 2:8 a aproximadamente 4:6, respectivamente. En algunos modos de realización, las cantidades del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de aproximadamente 3:7, respectivamente. En algunos modos de realización, la segunda composición comprende una combinación en la que aproximadamente un 97 % en peso de la mezcla es el complejo molecular sólido mencionado anteriormente y aproximadamente un 3 % en peso de la mezcla es dióxido de silicio. En algunos modos de realización, la segunda composición comprende una suspensión del complejo molecular sólido mencionado anteriormente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunos modos de realización, la segunda composición comprende un comprimido que comprende un complejo molecular sólido del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y HPMC-AS. En algunos modos de realización, el compuesto I se proporciona como un comprimido. En algunos modos de realización, el compuesto I se proporciona como un comprimido de 240 mg (es decir, un comprimido que comprende 240 mg del compuesto I). En algunos modos de realización, el compuesto 1 se proporciona como un comprimido comercializado como ZELBORAF®.

En algunos modos de realización, la primera composición que comprende el compuesto II comprende uno o más de lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio. En algunos modos de realización, el compuesto II se proporciona como un comprimido que comprende lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio. En algunos modos de realización, el comprimido comprende un recubrimiento de comprimido que comprende poli(alcohol vinílico) parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350 y talco. En algunos modos de realización, el compuesto II se proporciona como un comprimido de 20 mg, como un comprimido de 40 mg, o como un comprimido de 60 mg (es decir, un comprimido que comprende 60 mg del compuesto II). En algunos modos de realización, el compuesto II se proporciona como un comprimido de 60 mg. En algunos modos de realización, el comprimido de 60 mg se proporciona en una tarjeta de pastillas o envase alveolado. En algunos modos de realización, la dosificación puede ser simultánea o secuencial, y la administración puede ser como una formulación combinada o como formulaciones separadas. En algunos modos de realización, la primera composición (que comprende el compuesto II) se administra de forma secuencial con la segunda composición (que comprende el compuesto I) (incluyendo, pero sin limitarse a: se administran uno o más comprimidos que comprenden el compuesto I, a continuación uno o más comprimidos del compuesto II; se administran uno o más comprimidos del compuesto I, a continuación uno o más comprimidos del compuesto II, a continuación uno o más comprimidos del compuesto I). En algunos modos de realización, la primera composición se administra antes de la segunda composición. En algunos modos de realización, la segunda composición se administra antes de la primera composición. En algunos modos de realización, la primera composición se administra simultáneamente con la segunda composición. En algunos modos de realización, la primera composición se administra simultáneamente con la segunda composición, seguido de la administración del primer compuesto. En algunos modos de realización, la primera y segunda composiciones se proporcionan como una preparación combinada (en algunos modos de realización, como un comprimido). En algunos modos de realización, la primera y segunda composiciones se formulan conjuntamente (por ejemplo, como una formulación farmacéutica). En algunos modos de realización, una segunda dosis de 960 mg (por ejemplo, cuatro comprimidos de 240 mg) del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra aproximadamente 12 horas después de una primera dosis de 960 mg (por ejemplo, cuatro comprimidos de 240 mg) del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos modos de realización, el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran cada uno por vía oral, con o sin comida. En algunos modos de realización, el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran cada uno por vía oral, con comida. En algunos modos de realización, el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran cada uno por vía oral, sin comida.

En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico es melanoma positivo para la mutación BRAFV600. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico es melanoma metastásico. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico es melanoma irresecable. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente no se ha tratado previamente (por ejemplo, con vemurafenib o con inhibidor de BRAF). En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente se ha tratado previamente (en algunos modos de realización, sin tratamiento previo para inhibidor de BRAF).

En algunos modos de realización, la mutación BRAFV600 se determina usando un procedimiento que comprende (a) realizar una PCR o secuenciación en ácido nucleico (por ejemplo, ADN, por ejemplo, ADN genómico) extraído de una muestra del melanoma del paciente; y (b) determinar la expresión de BRAFV600 en la muestra. En algunos modos de realización, la muestra de melanoma está fijada en formol incluida en parafina. En algunos modos de realización, la mutación BRAFV600 se determina usando un procedimiento que comprende (a) aislar ADN (por ejemplo, ADN genómico) de una muestra del melanoma del paciente; (b) realizar una PCR o secuenciación en ácido nucleico (por ejemplo, ADN) extraído de una muestra del melanoma del paciente; y (c) determinar la expresión de BRAFV600 en la muestra. En algunos modos de realización, la muestra de melanoma está fijada en formol incluida en parafina.

En otro aspecto, se proporcionan procedimientos de prolongación de la duración de la respuesta al tratamiento (por ejemplo, tratamiento terapéutico) en un paciente que tiene melanoma irresecable o metastásico (por ejemplo, melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600) que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, cada día del ciclo de 28 días.

En otro aspecto, se proporcionan procedimientos de retraso o prevención del desarrollo de resistencia al tratamiento (por ejemplo, resistencia al tratamiento inhibidor de BRAF) en un paciente que tiene melanoma irresecable o metastásico (por ejemplo, melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600) que comprende administrar al paciente (i) el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, cada día del ciclo de 28 días.

En otro aspecto, se proporcionan productos f rmacéuticos que comprenden (i) una primera composición que comprende [3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil][3-hidroxi-3-[(2S)-2-piperidinil]-1-azetidinil]metanona (compuesto II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) una segunda composición que comprende {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico (compuesto I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; como una preparación combinada para su uso simultáneo o secuencial en el tratamiento de melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600, en los que el compuesto II se administra a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días, y en los que el compuesto I se administra a una dosis de 960 mg, dos veces al día cada día del ciclo de 28 días.

En algunos modos de realización, el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está sustancialmente en forma amorfa. En algunos modos de realización, el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma amorfa. En algunos modos de realización, el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está contenido en un complejo molecular sólido formado con acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa de modo que está inmovilizado en su forma amorfa. En algunos modos de realización, las cantidades del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de desde aproximadamente 1:9 a aproximadamente 5:5, respectivamente. En algunos modos de realización, las cantidades del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de desde aproximadamente 2:8 a aproximadamente 4:6, respectivamente. En algunos modos de realización, las cantidades del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de aproximadamente 3:7, respectivamente. En algunos modos de realización, la segunda composición comprende una combinación en la que aproximadamente un 97 % en peso de la mezcla es el complejo molecular sólido mencionado anteriormente y aproximadamente un 3 % en peso de la mezcla es dióxido de silicio. En algunos modos de realización, la segunda composición comprende una suspensión del complejo molecular sólido mencionado anteriormente en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En algunos modos de realización, la segunda composición comprende un comprimido que comprende un complejo molecular sólido del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y HPMC-AS. En algunos modos de realización, el compuesto I se proporciona como un comprimido. En algunos modos de realización, el compuesto I se proporciona como un comprimido de 240 mg (es decir, un comprimido que comprende 240 mg del compuesto I). En algunos modos de realización, el compuesto 1 se proporciona como un comprimido comercializado como ZELBORAF®.

En algunos modos de realización, la primera composición comprende uno o más de lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio. En algunos modos de realización, el compuesto II se proporciona como un comprimido que comprende lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio. En algunos modos de realización, el comprimido comprende un recubrimiento de comprimido que comprende poli(alcohol vinílico) parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350 y talco. En algunos modos de realización, el compuesto II se proporciona como un comprimido de 20 mg, como un comprimido de 40 mg, o como un comprimido de 60 mg. En algunos modos de realización, el compuesto II se proporciona como un comprimido de 60 mg.

En algunos modos de realización, la dosificación puede ser simultánea o secuencial, y la administración puede ser como una formulación combinada o como formulaciones separadas. En algunos modos de realización, la primera composición (que comprende el compuesto II) se administra de forma secuencial con la segunda composición (que comprende el compuesto I) (incluyendo, pero sin limitarse a: se administran uno o más comprimidos que comprenden el compuesto I, a continuación uno o más comprimidos del compuesto II; se administran uno o más comprimidos del compuesto I, a continuación uno o más comprimidos del compuesto II, a continuación uno o más comprimidos del compuesto I). En algunos modos de realización, la primera composición se administra antes de la segunda composición. En algunos modos de realización, la segunda composición se administra antes de la primera composición. En algunos modos de realización, la primera composición se administra simultáneamente con la segunda composición. En algunos modos de realización, la primera composición se administra simultáneamente con la segunda composición, seguido de la administración del primer compuesto. En algunos modos de realización, la primera y segunda composiciones se proporcionan como una preparación combinada (en algunos modos de realización, como un comprimido). En algunos modos de realización, la primera y segunda composiciones se formulan conjuntamente (por ejemplo, como una formulación farmacéutica). En algunos modos de realización, una segunda dosis de 960 mg (por ejemplo, cuatro comprimidos de 240 mg) del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra aproximadamente 12 horas después de una primera dosis de 960 mg (por ejemplo, cuatro comprimidos de 240 mg) del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos modos de realización, el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran cada uno por vía oral, con o sin comida. En algunos modos de realización, el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran cada uno por vía oral, con comida. En algunos modos de realización, el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran cada uno por vía oral, sin comida.

En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico es melanoma positivo para la mutación BRAFV600E. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico es melanoma metastásico. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico es melanoma irresecable. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente no se ha tratado previamente (por ejemplo, con vemurafenib o con inhibidor de BRAF). En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente se ha tratado previamente (en algunos modos de realización, sin tratamiento previo para inhibidor de BRAF).

En algunos modos de realización, la mutación BRAFV600 se determina usando un procedimiento que comprende (a) realizar una PCR o secuenciación en ácido nucleico (por ejemplo, ADN) extraído de una muestra del melanoma del paciente; y (b) determinar la expresión de BRAFV600 en la muestra. En algunos modos de realización, la muestra de melanoma es una muestra fijada en formo1 incluida en parafina.

En otro aspecto, se proporcionan procedimientos para seleccionar un tratamiento para un paciente con melanoma irresecable o metastásico que comprende determinar la presencia de mutación BRAFV600 en la muestra de melanoma irresecable o metastásico del paciente, y seleccionar un medicamento para el cáncer basado en la presencia de mutación BRAFV600. En algunos modos de realización, se muestra que la muestra expresa la mutación BRAFV600, y se selecciona el tratamiento con una composición que comprende el compuesto II en combinación con una composición que comprende el compuesto I. En algunos modos de realización, el paciente se trata para el melanoma irresecable o metastásico con un procedimiento que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días.

En otro aspecto, se proporcionan procedimientos para optimizar la eficacia terapéutica que comprende determinar la presencia de mutación BRAFV600 en una muestra de melanoma irresecable o metastásico de un paciente, y seleccionar un medicamento para el cáncer basado en la presencia de mutación BRAFV600. En algunos modos de realización, se muestra que la muestra expresa la mutación BRAFV600, y se selecciona el tratamiento con una primera composición que comprende el compuesto II en combinación con una segunda composición que comprende el compuesto I. En algunos modos de realización, el paciente se trata para el melanoma irresecable o metastásico con un procedimiento que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días. En algunos modos de realización de cualquiera de las invenciones descritas en el presente documento, la presencia (en algunos modos de realización, presencia o ausencia) de mutación BRAFV600 se determina evaluando el ácido nucleico BRAF. En algunos modos de realización, la presencia de mutación BRAFV600 se determina usando un procedimiento seleccionado de: reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (incluyendo, pero sin limitarse a PCR en tiempo real cuantitativa y PCR específica de alelo), secuenciación (incluyendo, pero sin limitarse a secuenciación Sanger y/o pirosecuenciación), hibridación usando oligonucleótidos específicos de alelo, extensión de cebador, ligación específica de alelo, o téenicas de separación electroforáticas (incluyendo, pero sin limitarse a polimorfismo conformacional monocatenario (SSCP) y análisis heterodúplex), y ensayos de nucleasa 5'. En algunos modos de realización, la presencia de mutación BRAFV600 se determina usando PCR o secuenciación. En algunos modos de realización, la presencia de mutación BRAFV600 se determina por un procedimiento que comprende (a) realizar una PCR en ADN genómico extraído de una muestra del melanoma del paciente; y (b) determinar la expresión de polinucleótido BRAF mutante secuenciando el ácido nucleico amplificado por PCR. En algunos modos de realización, la presencia de mutación BRAFV600 se determina por un procedimiento (a) hibridando un primer y segundo oligonucleótidos a al menos una variante de la secuencia diana de BRAF; en el que dicho primer oligonucleótido es al menos parcialmente complementario a una o más variantes de la secuencia diana y dicho segundo oligonucleótido es al menos parcialmente complementario a una o más variantes de la secuencia diana, y tiene al menos un nucleótido selectivo interno complementario sólo a una variante de la secuencia diana; (b) extendiendo el segundo oligonucleótido con una ácido nucleico-polimerasa ; en el que dicha polimerasa puede extender dicho segundo oligonucleótido preferentemente cuando dicho nucleótido selectivo forma un par de bases con la diana, y sustancialmente menos cuando dicho nucleótido selectivo no forma un par de bases con la diana; y (c) detectando los productos de dicha extensión de oligonucleótido, en el que la extensión significa la presencia de la variante de una secuencia diana para la que el oligonucleótido tiene un nucleótido selectivo complementario. En algunos modos de realización, la muestra (muestra de melanoma) es una muestra fijada en formol incluida en parafina. La muestra se puede obtener antes del tratamiento del paciente con un medicamento para el cáncer. La muestra se puede obtener de un tumor primario o de un tumor metastásico. La muestra se puede obtener cuando cáncer se diagnostica por primera vez y/o, por ejemplo, después de que el tumor se haya metastatizado. En algunos modos de realización, la muestra de tumor metastatizado es de pulmón, piel, ganglio linfático, hueso, hígado, colon, tiroides y/u ovario.

En otro aspecto, los procedimientos descritos en el presente documento comprenden además el tratamiento con un agente terapéutico adicional. En algunos modos de realización, el agente terapéutico adicional es un medicamento para el cáncer.

En otro aspecto, se proporcionan kits que comprenden (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos modos de realización, el kit comprende instrucciones para realizar cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento. En algunos modos de realización, las instrucciones son para procedimientos de tratamiento (por ejemplo, tratamiento terapéutico) de un paciente que tiene melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600 que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 g, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días. En algunos modos de realización, los kits son para su uso en el tratamiento de melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600. En algunos modos de realización, el melanoma es melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600E. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico no se ha tratado previamente. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente se ha tratado previamente (en algunos modos de realización, sin tratamiento previo para inhibidor de BRAF). En algunos modos de realización, la primera composición que comprende el compuesto II es un comprimido. En algunos modos de realización, la segunda composición que comprende el compuesto I es un comprimido. En algunos modos de realización, la primera composición que comprende el compuesto II y la primera composición que comprende el compuesto I se proporcionan cada una como un comprimido. En algunos modos de realización, la primera composición que comprende el compuesto I y la segunda composición que comprende el compuesto II se proporcionan como una única forma de dosificación. En algunos modos de realización, la primera composición que comprende el compuesto II y la segunda composición que comprende el compuesto I se formulan conjuntamente (por ejemplo, como una formulación farmacéutica).

En otro aspecto, se proporcionan artículos de fabricación para su uso en el tratamiento (por ejemplo, tratamiento terapéutico) de cáncer (tal como melanoma irresecable o metastásico positivo para BRAFV600). El artículo de fabricación comprende un recipiente y una etiqueta o prospecto de envase en o asociado al recipiente. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales, jeringuillas, envases de pastillas, envases alveolados, envases de disco, etc. En algunos modos de realización, el artículo de fabricación comprende un recipiente y un comprimido que comprende 60 mg del compuesto II. En algunos modos de realización, el artículo de fabricación comprende un recipiente y un comprimido que comprende 20 mg o 40 mg del compuesto II. En algunos modos de realización, el artículo de fabricación comprende un recipiente que comprende (a) una primera composición que comprende el compuesto II (por ejemplo, 60 mg del compuesto II) proporcionada como un comprimido y (b) una segunda composición que comprende el compuesto I (por ejemplo, 960 mg del compuesto I) proporcionada como un comprimido. En algunos modos de realización, el recipiente es un envase de pastillas o un envase alveolado. En algunos modos de realización, el artículo de fabricación (por ejemplo, proporcionado como un envase de pastillas o un envase alveolado) comprende 21 comprimidos de una composición que comprende el compuesto II (por ejemplo, 60 mg del compuesto II); y comprimidos de una composición que comprende el compuesto I (por ejemplo, 960 mg del compuesto I (por ejemplo, cuatro comprimidos de 240 mg)). En algunos modos de realización, la etiqueta proporciona instrucciones para cualquiera de los procedimientos de tratamiento descritos en el presente documento.

En otro aspecto, se proporcionan kits de diagnóstico útiles para detectar uno cualquiera o más del/de los biomarcador(es) identificados en el presente documento. En consecuencia, se proporciona un kit de diagnóstico que comprende uno o más reactivos para determinar la expresión de BRAF, tal como la expresión de biomarcador de BRAF veo° en una muestra de un paciente con cáncer. Opcionalmente, el kit comprende además instrucciones para el uso del kit si el melanoma irresecable o metastásico del paciente expresa BRAFV600, para la selección del compuesto II en combinación con el compuesto I para tratar (por ejemplo, tratar terapéuticamente) al paciente, en el que el tratamiento comprende administrar (i) el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente no se ha tratado previamente. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente se ha tratado previamente (en algunos modos de realización, sin tratamiento previo para inhibidor de BRAF).

En otro aspecto, la invención proporciona procedimientos para promocionar o anunciar un medicamento para el cáncer que comprende promocionar, para un público destinatario, el uso del compuesto II para tratar (por ejemplo, tratar terapéuticamente) a un paciente con melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600, en combinación con vemurafenib, en los que el tratamiento comprende administrar (i) el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente no se ha tratado previamente (por ejemplo, con vemurafenib o con inhibidor de BRAF). En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente se ha tratado previamente (en algunos modos de realización, sin tratamiento previo para inhibidor de BRAF).

En otro aspecto, se proporcionan procedimientos empresariales que comprenden comercializar el uso del compuesto II para tratar (por ejemplo, tratar terapéuticamente) a un paciente con melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600, en combinación con el compuesto I, en los que el tratamiento comprende administrar (i) el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente no se ha tratado previamente (por ejemplo, con vemurafenib o con inhibidor de BRAF). En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente se ha tratado previamente (en algunos modos de realización, sin tratamiento previo para inhibidor de BRAF).

Estos y otros aspectos y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción detallada posterior y de las reivindicaciones adjuntas. Se debe entender que una, varias o todas las propiedades de los diversos modos de realización descritos en el presente documento se pueden combinar para formar otros modos de realización de la presente invención.

Breve descripción de las figuras Figura 1: muestra un plan de aumento escalonado de la dosis para el ensayo clínico en fase Ib que comprende el tratamiento con una combinación de vemurafenib y GDC-0973, administrado en una de las siguientes pautas posológicas de 28 días: 14 días consecutivos de fármaco de estudio seguido de un descanso farmacológico de 14 días (14/14), 21 días consecutivos de fármaco de estudio seguido de un descanso farmacológico de 7 días (21/7), o como dosis diaria continua (28/0). Cada ciclo de tratamiento fue de 28 días. Figura 2: muestra el esquema de dosificación para vemurafenib y GDC-0973 o placebo. Se representan dos ciclos de dosificación.

Figura 3: muestra las características del paciente.

Figura 4: muestra el acontecimiento adverso atribuido a vemurafenib o bien GDC-0973 en todos los pacientes.

Figura 5: muestra los acontecimientos adversos que dieron lugar a interrupciones, reducciones y retiradas permanentes de la dosis.

Figura 6: muestra el cambio en el tamaño del tumor desde el valor de referencia a la mejor respuesta en pacientes que evolucionaron antes de vemurafenib.

Figura 7: muestra el cambio en el tamaño del tumor desde el valor de referencia a la mejor respuesta en pacientes ya tratados con vemurafenib.

Figuras 8A y B: A. Respuesta de la tomografía por emisión de positrones (PET) en un paciente que había evolucionado antes del tratamiento con vemurafenib y después del tratamiento con vemurafenib + GDC-0973. B. Ejemplos adicionales de respuestas de PET en pacientes que habían evolucionado antes del tratamiento con vemurafenib que se trataron con vemurafenib + GDC-0973 (GDC).

Descripción detallada de modos de realización de la invención Un producto farmacéutico que comprende (i) una primera composición que comprende [3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil][3-hidroxi-3-[(2S)-2-piperidinil]-1-azetidinil]metanona (compuesto II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) una segunda composición que comprende {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico (compuesto I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; como una preparación combinada para su uso simultáneo o secuencial en el tratamiento de melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600, en el que el compuesto II se administra a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días, y en el que el compuesto I se administra a una dosis de 960 mg, dos veces al día cada día del ciclo de 28 días.

En otro modo de realización, se proporciona el producto farmacéutico de acuerdo con el párrafo

[0039], en el que la primera composición se administra de forma secuencial con la segunda composición.

[0039], en el que la primera composición se administra simultáneamente con la segunda composición.

[0039], en el que la primera y segunda composiciones se formulan conjuntamente.

En otro modo de realización, se proporciona el producto farmacéutico de acuerdo con uno cualquiera del párrafo

[0039] al párrafo

[0042], en el que el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está sustancialmente en forma amorfa.

[0039] al párrafo

[0042], en el que el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma amorfa.

[0039] al párrafo

[0044], en el que el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está contenido en un complejo molecular sólido formado con acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa de modo que está inmovilizado en su forma amorfa.

[0045], en el que las cantidades del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de desde aproximadamente 1:9 a aproximadamente 5:5, respectivamente.

[0045], en el que las cantidades del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de desde aproximadamente 2:8 a aproximadamente 4:6, respectivamente.

[0045], en el que las cantidades del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de aproximadamente 3:7, respectivamente.

[0045], en el que las cantidades del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de 3:7, respectivamente.

[0039] al párrafo

[0049], en el que la segunda composición comprende una mezcla en la que aproximadamente un 97 % en peso de la mezcla es el complejo molecular sólido de acuerdo con la reivindicación 7 y aproximadamente un 3 % en peso de la mezcla es dióxido de silicio.

[0039] al párrafo

[0049], en el que la segunda composición comprende una suspensión del complejo molecular sólido de acuerdo con la reivindicación 7 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0039] al párrafo

[0049], en el que la segunda composición comprende un comprimido que comprende un complejo molecular sólido del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y HPMC-AS.

[0039] al párrafo

[0052], en el que la primera composición comprende uno o más de lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio.

[0039] al párrafo

[0052], en el que compuesto II se proporciona como un comprimido que comprende lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio.

[0054], en el que el comprimido comprende un recubrimiento de comprimido que comprende poli(alcohol vinílico) parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350 y talco.

[0039] al párrafo

[0055], en el que compuesto II se proporciona como un comprimido de 20 mg, como un comprimido de 40 mg, o como un comprimido de 60 mg.

[0039] al párrafo

[0056], en el que una segunda dosis de 960 mg del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra aproximadamente 12 horas después de una primera dosis de 960 mg del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0039] al párrafo

[0057], en el que el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran cada uno por vía oral, con o sin comida.

[0039] al párrafo

[0058], en el que el melanoma irresecable o metastásico es melanoma positivo para la mutación BRAFV600E.

[0039] al párrafo

[0059], en el que el melanoma irresecable o metastásico es melanoma metastásico.

[0039] al párrafo

[0060], en el que la mutación BRAFV600 se determina usando un procedimiento que comprende (a) realizar una PCR o secuenciación en ácido nucleico (por ejemplo, ADN) extraído de una muestra del melanoma del paciente; y (b) determinar la expresión de BRAFV600 en la muestra.

[0061], en el que la muestra de melanoma es una muestra fijada en formol incluida en parafina.

[0039] al párrafo

[0062], en el que el melanoma irresecable o metastásico del paciente no se ha tratado previamente.

[0039] al párrafo

[0063], para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFVS0°.

[0064], en el que el melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAF v60° no se ha tratado previamente.

En otro modo de realización, se proporciona un kit que comprende (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro modo de realización, se proporciona el kit de acuerdo con el párrafo

[0066], para su uso en el tratamiento de melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600.

En otro modo de realización, se proporciona el kit de acuerdo con el párrafo

[0067], en el que el melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600 no se ha tratado previamente.

En un modo de realización, se proporciona un procedimiento para la prolongación de la duración de la respuesta al tratamiento en un paciente que tiene un melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600 que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, cada día del ciclo de 28 días.

En un modo de realización, se proporciona un procedimiento de retraso o prevención del desarrollo de resistencia al tratamiento (por ejemplo, resistencia al tratamiento de BRAF) en un paciente que tiene melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600 que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, cada día del ciclo de 28 días.

En un modo de realización, se proporciona un procedimiento de tratamiento de un paciente que tiene melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600 que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días.

En otro modo de realización, se proporciona el procedimiento de acuerdo con uno cualquiera del párrafo

[0069] al párrafo

[0071], en el que la primera composición se administra de forma secuencial con la segunda composición.

[0069] al párrafo

[0071], en el que la primera composición se administra simultáneamente con la segunda composición.

En otro modo de realización, se proporciona el procedimiento de acuerdo con el párrafo

[0073], en el que la primera y segunda composiciones se formulan conjuntamente.

En otro modo de realización, se proporciona un procedimiento para seleccionar un tratamiento para un paciente con melanoma irresecable o metastásico que comprende determinar la presencia de mutación BRAFV600 en la muestra de melanoma irresecable o metastásico del paciente, y seleccionar un medicamento para el cáncer basado en la presencia de mutación BRAFV600.

[0075], en el que se muestra que la muestra expresa la mutación BRAFV600, y en el que se selecciona el tratamiento con el compuesto II en combinación con compuesto I.

[0076], en el que el paciente se trata para melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600 con un procedimiento que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días.

En otro modo de realización, se proporciona un procedimiento para optimizar la eficacia terapéutica que comprende determinar la presencia de mutación BRAFV600 en una muestra de melanoma irresecable o metastásico de un paciente, y seleccionar un medicamento para el cáncer basado en la presencia de mutación BRAFV600.

[0078], en el que se muestra que la muestra expresa la mutación BRAFV600, y en el que se selecciona el tratamiento con el compuesto II en combinación con compuesto I.

[0079], en el que el paciente se trata para melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600 con un procedimiento que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días.

[0075] al párrafo

[0080], en el que la presencia de mutación BRAFV600 se determina evaluando el ácido nucleico BRAF.

[0075] al párrafo

[0081], en el que la presencia de mutación BRAFV600 se determina usando un procedimiento seleccionado de: reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (incluyendo, pero sin limitarse a PCR en tiempo real cuantitativa y PCR específica de alelo), secuenciación (incluyendo, pero sin limitarse a secuenciación de Sanger y/o pirosecuenciación), hibridación usando oligonucleótidos específicos de alelo, extensión de cebador, ligación específica de alelo, o téenicas de separación electroforética (incluyendo, pero sin limitarse a polimorfismo conformacional monocatenario (SSCP) y análisis de heterodúplex), y ensayos de nucleasa 5'.

[0075] al párrafo

[0081], en el que la presencia de mutación BRAFV600 se determina usando PCR o secuenciación.

[0075] al párrafo

[0081], en el que la presencia de mutación BRAFV600 se determina por un procedimiento que comprende (a) hibridar un primer y segundo oligonucleótidos a al menos una variante de la secuencia diana de BRAF; en el que dicho primer oligonucleótido es al menos parcialmente complementario a una o más variantes de la secuencia diana y dicho segundo oligonucleótido es al menos parcialmente complementario a una o más variantes de la secuencia diana, y tiene al menos un nucleótido selectivo interno complementario sólo a una variante de la secuencia diana; (b) extender el segundo oligonucleótido con una ácido nucleico-polimerasa ; en el que dicha polimerasa puede extender dicho segundo oligonucleótido preferentemente cuando dicho nucleótido selectivo forma un par de bases con la diana, y sustancialmente menos cuando dicho nucleótido selectivo no forma un par de bases con la diana; y (c) detectar los productos de dicha extensión de oligonucleótido, en el que la extensión significa la presencia de la variante de una secuencia diana para la que el oligonucleótido tiene un nucleótido selectivo complementario.

[0084], en el que la muestra es una muestra fijada en formol incluida en parafina.

[0039] al párrafo

[0085], que comprende además el tratamiento con un agente terapéutico adicional.

[0069] al párrafo

[0086], en el que el melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFVS0° no se ha tratado previamente.

[0069] al párrafo

[0087], en el que el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está sustancialmente en forma amorfa.

[0069] al párrafo

[0087], en el que el compuesto I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, está en forma amorfa.

[0069] al párrafo

[0089], en el que el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está contenido en un complejo molecular sólido formado con acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa de modo que está inmovilizado en su forma amorfa.

[0090], en el que las cantidades del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de desde aproximadamente 1:9 a aproximadamente 5:5, respectivamente.

[0090], en el que las cantidades del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de desde aproximadamente 2:8 a aproximadamente 4:6, respectivamente.

[0090], en el que las cantidades del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de desde aproximadamente 3:7, respectivamente.

[0090], en el que las cantidades del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de 3:7, respectivamente.

[0069] al párrafo

[0089], en el que la segunda composición comprende una mezcla en la que aproximadamente un 97 % en peso de la mezcla es el complejo molecular sólido de acuerdo con la reivindicación 7 y aproximadamente un 3 % en peso de la mezcla es dióxido de silicio.

[0069] al párrafo

[0089], en el que la segunda composición comprende una suspensión del complejo molecular sólido de acuerdo con la reivindicación 7 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0069] al párrafo

[0089], en el que la segunda composición comprende un comprimido que comprende un complejo molecular sólido del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y HPMC-AS.

[0069] al párrafo

[0097], en el que la primera composición comprende uno o más de lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio.

[0069] al párrafo

[0098], en el que compuesto II se proporciona como un comprimido que comprende lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio.

[0098], en el que el comprimido comprende un recubrimiento de comprimido que comprende poli(alcohol vinílico) parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350 y talco.

[0069] al párrafo

[0098], en el que compuesto II se proporciona como un comprimido de 20 mg, como un comprimido de 40 mg, o como un comprimido de 60 mg.

[0069] al párrafo

[0101], en el que una segunda dosis de 960 mg del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra aproximadamente 12 horas después de una primera dosis de 960 mg del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0069] al párrafo

[0102], en el que el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran cada uno por vía oral, con o sin comida.

[0069] al párrafo

[0103], en el que el melanoma irresecable o metastásico es melanoma positivo para la mutación BRAFV600E.

[0069] al párrafo

[0103], en el que el melanoma irresecable o metastásico es melanoma metastásico.

[0069] al párrafo

[0105], en el que la mutación BRAFV600 se determina usando un procedimiento que comprende (a) realizar una PCR o secuenciación en ácido nucleico (por ejemplo, ADN) extraído de una muestra del melanoma del paciente; y (b) determinar la expresión de BRAFV600 en la muestra.

[0106], en el que la muestra de melanoma está fijada en formol incluida en parafina.

[0069] al párrafo

[0108], en el que el melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600 no se ha tratado previamente.

[0039] al párrafo

[0108], que comprende además el tratamiento con un agente terapéutico adicional.

I. Definiciones En el presente documento, un "paciente" (denominado de manera intercambiable "individuo") es un paciente humano. El paciente puede ser un "paciente con cáncer", es decir, uno que está padeciendo o que está en riesgo de padecer uno o más síntomas de cáncer. El paciente puede ser un "paciente con melanoma", es decir, uno que está padeciendo o que está en riesgo de padecer uno o más síntomas de melanoma. En algunos modos de realización, el paciente puede ser un "paciente con melanoma irresecable o metastásico", es decir, uno que está padeciendo o que está en riesgo de padecer uno o más síntomas de melanoma irresecable o metastásico.

El término "BRAF", como se usa en el presente documento, se refiere, a menos que se indique de otro modo, a cualquier polipéptido BRAF natural o variante (ya sea natural o sintético). El término "BRAF natural" en general se refiere a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de una proteína BRAF de origen natural.

El término "variante de BRAF" como se usa en el presente documento se refiere a un polipéptido BRAF que incluye una o más mutaciones de aminoácidos en la secuencia de BRAF natural. Opcionalmente, la una o más mutaciones de aminoácidos incluyen sustitución/sustituciones de aminoácidos.

Como se usa en el presente documento, "melanoma positivo para la mutación BRAFV600" se refiere a un melanoma de un paciente (por ejemplo, melanoma irresecable o metastásico) que ha demostrado que expresa BRAFV600.

Como se usa en el presente documento, "melanoma positivo para la mutación BRAFV600E" se refiere a un melanoma de un paciente (por ejemplo, melanoma irresecable o metastásico) que ha demostrado que expresa BRAFV600E.

La mutación "V600" de BRAF como se usa en el presente documento (denominado de manera intercambiable "BRAFV600"), se refiere a una mutación en la proteína BRAF en la que el residuo aminoacídico valina en la posición de residuo 600 de BRAF está reemplazado por otro residuo aminoacídico.

"V600" también es conocido como "V599" bajo un sistema de numeración previo (Kumar et al., Clin. Cáncer Res.9:3362-3368, 2003).

La mutación "V600E" de BRAF como se usa en el presente documento, se refiere a una mutación en la proteína BRAF en la que el residuo valina en la posición de residuo 600 de BRAF está reemplazado por ácido glutámico. "V600E" también es conocido como "V599E" bajo un sistema de numeración previo (Kumar et al., Clin. Cáncer Res.9:3362-3368, 2003). El término "mutación", como se usa en el presente documento, quiere decir una diferencia en la secuencia de aminoácidos o de ácido nucleico de una proteína o ácido nucleico particular (gen, ARN) con relación a la proteína o ácido nucleico natural, respectivamente. Una proteína o ácido nucleico mutado se puede expresar de o se pueden encontrar en un alelo (heterocigótico) o en ambos alelos (homocigótico) de un gen, y puede ser somático o de estirpe germinal. En la presente invención, las mutaciones son, en general somáticas. Las mutaciones incluyen reordenamientos se secuencia tales como inserciones, deleciones y mutaciones puntuales (incluyendo polimorfismos de nucleótidos/aminoácidos individuales).

"Inhibir" es disminuir o reducir una actividad, función y/o cantidad en comparación con una referencia.

"Expresión" de proteína se refiere a la conversión de la información codificada en un gen en ARN mensajero (ARNm) y después a la proteína.

En el presente documento, una muestra o célula que "expresa" una proteína de interés (tal como BRAFV600, por ejemplo BRAF V600E) es una en la que el ácido nucleico (por ejemplo, ADN o ARNm) que codifica la proteína, o la proteína, incluyendo fragmentos de la misma, se determina que está presente en la muestra o célula. Un cáncer (por ejemplo, melanoma irresecable o metastásico) que "expresa" una proteína de interés (tal como BRAFV600, por ejemplo BRAF v6°°E) eg uno en ei ácido nucleico (por ejemplo, ADN o ARNm) que codifica la proteína, o la proteína, incluyendo fragmentos de la misma, se determina que está presente en la muestra del cáncer (por ejemplo, melanoma irresecable o metastásico).

Una "población" de pacientes se refiere a un grupo de pacientes con cáncer, tal como en un ensayo clínico, o como se observa por los oncólogos tras la aprobación de la FDA para una indicación particular, tal como melanoma irresecable o metastásico cáncer tratamiento. En algunos modos de realización, la indicación es el melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600.

Para los procedimientos de la invención, el término "indicar" a un paciente quiere decir proporcionar indicaciones para el tratamiento aplicable, medicación, tratamiento, regímenes de tratamiento, y similares, por cualquier medio, pero preferentemente escrito, tal como en forma de prospectos de envase u otro material promocional escrito.

Para los procedimientos de la invención, el término "promocionar" quiere decir ofrecer, anunciar, vender o describir un fármaco particular, combinación de fármacos o modalidad de tratamiento, por cualquier medio, incluyendo escrito, tal como en forma de prospectos de envase.

Promocionar en el presente documento se refiere a la promoción del/de los agente(s) terapéutico(s), tal como un inhibidor de MEK y/o un inhibidor de BRAF, para una indicación, tal como el tratamiento para el melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600, donde dicha promoción está autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) porque se ha demostrado que está asociada con una eficacia terapéutica estadísticamente significativa y una seguridad aceptable en una población de sujetos.

El término "comercialización" se usa en el presente documento para describir la promoción, venta o distribución de un producto (por ejemplo, fármaco). La comercialización incluye específicamente el envasado, anuncio y cualquier actividad empresarial con el fin de comercializar un producto.

Para los fines en el presente documento, un paciente con cáncer "tratado previamente" ha recibido tratamiento previo para el cáncer. Un paciente con melanoma irresecable o metastásico "tratado previamente" ha recibido tratamiento previo para el melanoma irresecable o metastásico.

Un "medicamento para el cáncer" es un fármaco eficaz para tratar cáncer.

El término "biomarcador" o "marcador" como se usa en el presente documento se refiere, en general, a una molécula, incluyendo un gen, ARNm, proteína, estructura de carbohidrato, o glucolípido, de la que su expresión en o sobre un tejido o célula o secretada se puede detectar por procedimientos conocidos (o procedimientos divulgados en el presente documento) y es predictiva o se puede usar para predecir (o ayudar en la predicción) el grado de respuesta celular, tisular o del paciente a los regímenes de tratamiento.

Por "muestra de paciente" se quiere decir una colección de células similares obtenidas de un paciente con cáncer. La fuente de la muestra tisular o celular puede ser tejido sólido como el de un aspirado o biopsia o muestra tisular u órgano recién extraído, congelado y/o preservado; sangre o cualquier constituyente sanguíneo; líquidos corporales tales como líquido cefalorraquídeo, líquido amniótico, líquido peritoneal, o líquido intersticial; células de cualquier momento en la gestación o desarrollo del sujeto. La muestra de tejido puede contener compuestos que no están entremezclados de forma natural con el tejido en la naturaleza tales como conservantes, anticoagulantes, tampones, fijadores, nutrientes, antibióticos o similares. Los ejemplos de muestras tumorales en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, biopsias tumorales, células tumorales circulantes, suero o plasma, proteínas plasmáticas circulantes, líquido ascítico, cultivos celulares primarios o líneas celulares derivadas de tumores o que presentan propiedades similares a tumor, así como muestras tumorales conservadas, tales como muestras tumorales fijadas en formol, incluidas en parafina o muestras tumorales congeladas. En un modo de realización, la muestra es de melanoma irresecable o metastásico.

Una "respuesta eficaz" de un paciente o el "grado de respuesta" de un paciente al tratamiento con un medicamento y redacción similar se refiere al beneficio clínico o terapéutico impartido a un paciente en riesgo de, o que padece, cáncer (por ejemplo, melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600) tras la administración del medicamento para el cáncer. Dicho beneficio incluye uno cualquiera o más de: prolongar la supervivencia (incluyendo supervivencia global y supervivencia sin progresión); dar como resultado une respuesta objetiva (incluyendo una respuesta completa o una respuesta parcial),· o mejorar los signos o síntomas de cáncer, etc.

"Supervivencia" se refiere a que el paciente permaneces con vida, e incluye supervivencia global así como supervivencia sin progresión.

"Supervivencia global" se refiere a que el paciente permanece con vida durante un periodo de tiempo definido desde el momento de diagnóstico o tratamiento.

"Supervivencia sin progresión" se refiere a que el paciente permanece con vida, sin que el cáncer evolucione o empeore. Por "prolongación de la supervivencia" se quiere decir un incremento en la supervivencia global o la supervivencia sin progresión en un paciente tratado con relación a un paciente no tratado (es decir, con relación a un paciente no tratado con el medicamento), o con relación a un paciente que no expresa un biomarcador en el nivel designado, y/o con relación a un paciente tratado con un medicamento aprobado para el cáncer, tal como vemurafenib. Una "respuesta objetiva" se refiere a una respuesta medible, incluyendo respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP).

Por "respuesta completa" o "RC" se pretende la desaparición de todos los signos de cáncer como respuesta al tratamiento. Esto no siempre quiere decir que se haya curado el cáncer.

Una "respuesta parcial" o "RP" se refiere a una disminución en el tamaño de uno o más tumores o lesiones, o en el grado de cáncer en el cuerpo, como respuesta al tratamiento. "Tratamiento" se refiere tanto al tratamiento terapéutico y profiláctico como a medidas preventivas.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno en un mamífero. En el caso de cánceres, la cantidad terapéuticamente eficaz del agente terapéutico puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño de tumor primario; inhibir (es decir, ralentizar en cierto grado y preferentemente detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, ralentizar en cierto grado y preferentemente detener) la metástasis tumoral; inhibir, en cierto grado, el crecimiento tumoral; y/o aliviar en cierto grado uno o más de los síntomas asociados con el trastorno. En la medida en que el fármaco pueda prevenir el crecimiento de y/o destruir las células cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. Para el tratamiento de cáncer, la eficacia in vivo se puede medir, por ejemplo, evaluando la duración de la supervivencia, tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad (TTP), las tasas de respuesta (RR), duración de la respuesta, y/o calidad de vida.

Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren a o describen la afección fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por crecimiento celular no regulado. En esta definición se incluyen los cánceres benignos y malignos. En algunos modos de realización, el cáncer es melanoma irresecable o metastásico que expresa o que ha demostrado que expresa BRAFV600.

El término "polinucleótido", cuando se usa en singular o plural, en general se refiere a cualquier polirribonucleótido o polidesoxirribonucleótido, que puede ser ARN o ADN no modificado o ARN o ADN modificado. Por tanto, por ejemplo, los polinucleótidos como se definen en el presente documento incluyen, sin limitación, ADN mono y bicatenario, ADN incluyendo regiones mono y bicatenarias, ARN mono y bicatenario, y ARN incluyendo regiones mono y bicatenarias, moléculas híbridas que comprenden ADN y ARN que pueden ser monocatenarias o, más típicamente, bicatenarias o incluyen regiones mono y bicatenarias. Además, el término "polinucleótido" como se usa en el presente documento se refiere a regiones tricatenarias que comprenden ARN o ADN o ambos ARN y ADN. Las hebras en dichas regiones pueden ser de la misma molécula o de moléculas diferentes. Las regiones pueden incluir todas de una o más de las moléculas, pero más típicamente implican sólo una región de algunas de las moléculas. Una de las moléculas de una región triple-helicoidal a menudo es un oligonucleótido. El término "polinucleótido" específicamente incluye ADNc. El término incluye ADN (incluyendo ADNc) y ARN que contienen una o más bases modificadas. Por tanto, los ADN o ARN con esqueletos modificados para su estabilidad o por otros motivos son "polinucleótidos" tal como se prevé ese término en el presente documento. Además, los ADN o ARN que comprenden bases inusuales, tales como inosina, o bases modificadas, tales como bases tritiadas, están incluidos dentro del término "polinucleótidos" como se define en el presente documento. En general, el término "polinucleótido" engloba todas las formas modificadas química, enzimática y/o metabólicamente de polinucleótidos no modificados, asi como las formas químicas ADN y ARN características de virus y células, incluyendo células simples y complejas.

Un "público destinatario" es un grupo de personas o una institución para el que un medicamento particular se está promocionando o se pretende promocionar, como mediante comercialización o anuncio, en especial para usos, tratamientos o indicaciones particulares, tales como pacientes enfermos, poblaciones de pacientes, lectores de periódicos, literatura y revistas médicas, espectadores de televisión o internet, oyentes de radio o internet, médicos, empresas farmacéuticas, etc.

Un "prospecto de envase" se usa para referirse a las instrucciones incluidas habitualmente en envases comerciales de productos terapéuticos, que contienen 0 61 información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones, otros productos terapéuticos combinados con el producto envasado y/o advertencias sobre el uso de dichos productos terapéuticos, etc.

El término "formulación farmacéutica" se refiere a una preparación estéril que está en una forma tal que permite que la actividad biológica del medicamento sea eficaz, y que no contiene ningún componente adicional que sea inaceptablemente tóxico para un sujeto al que se le administraría la formulación.

Una formulación "estéril" es aséptica o está libre de cualquier microorganismo vivo y de sus esporas.

Un "kit" es cualquier fabricación (por ejemplo un envase o recipiente) que comprende al menos un reactivo, por ejemplo, un medicamento para el tratamiento de cáncer (por ejemplo, melanoma irresecable o metastásico), o un reactivo (por ejemplo, cebador) para detectar específicamente un gen o proteína biomarcadora. Preferentemente, la fabricación se promueve, se distribuye o se vende como una unidad para realizar los procedimientos de la presente invención.

Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un ingrediente en una formulación farmacéutica, distinto de un ingrediente activo, que no es tóxico para un sujeto. Una lista no limitante de vehículos farmacéuticamente aceptables ejemplares es un tampón, excipiente, estabilizante o conservante.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto. Como se usa en el presente documento, el término material "sustancialmente amorfo" quiere decir un material que tiene una cristalinidad de no más de aproximadamente un 10 %; y material "amorfo" quiere decir un material que tiene una cristalinidad de no más de aproximadamente un 2 %.

El término "molecularmente dispersado", como se usa en el presente documento, se refiere a la distribución aleatoria de un compuesto (por ejemplo, el compuesto I) con un polímero. En determinados modos de realización, el compuesto está presente en el polímero en un estado final de subdivisión. Véase, por ejemplo , M G, Vachon et al., J Microencapsulation, 14281-301 (1997) y Vandelli et al,. J Microencapsulation, 10- 55-65 (1993). En algunos modos de realización, un compuesto (por ejemplo, el compuesto I) puede estar dispersado dentro de una matriz formada por el polímero en su estado sólido de modo que el compuesto esté inmovilizado en su forma amorfa. Si un compuesto está molecularmente dispersado en un polímero se puede evidenciar de varias formas, por ejemplo, por el complejo molecular sólido resultante que tiene una única temperatura de transición vitrea.

El término "complejo molecular sólido'1 como se usa en el presente documento quiere decir una dispersión sólida que incluye el compuesto I molecularmente dispersado dentro de una matriz polimérica.

El término "inmovilizar", como se usa en el presente documento con referencia a la inmovilización del compuesto activo en la matriz polimérica, quiere decir que las moléculas del compuesto interaccionan con las moléculas del polímero de una forma tal que las moléculas del compuesto se mantienen en la matriz mencionada anteriormente y \ previenen la nucleación cristalina debido a la falta de movilidad. En algunos modos de realización, el polímero puede prevenir las fuerzas de enlace de hidrógeno o las fuerzas de dispersión débiles intermoleculares entre dos o más moléculas de fármaco del compuesto I. Véase, por ejemplo, Matsumoro y Zografi, Pharmaceutical Research, Vol. 16. N.° 11, p 1722-1728, 1999.

II. Medicamentos para el cáncer En un aspecto, la presente invención muestra el uso de inhibidores de MEK e inhibidores de BRAF en el tratamiento de combinación para tratar una afección patológica, tal como cáncer, en un paciente. En otro aspecto, la invención se refiere a la selección de pacientes que se pueden tratar con inhibidores de MEK e inhibidores de BRAF en base a la expresión de uno o más de los biomarcadores divulgados en el presente documento.

Vemurafenib Vemurafenib es un inhibidor disponible por vía oral de algunas formas mutadas de serina/treonina cinasa BRAF, incluyendo BRAFV600E. Vemurafenib está disponible como comprimidos de 240 mg para uso oral. Vemurafenib, también denominado "compuesto I" en el presente documento, tiene el nombre químico {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico. Este compuesto se divulga en el documento WO 2007/002325 (véase, por ejemplo, la página 80 y la fórmula correspondiente en la página 82). El compuesto I tiene la siguiente estructura química: El compuesto I existe en su estado natural, es decir termodinámicamente estable, en una forma cristalina. Sin embargo, la forma amorfa del compuesto tiene mayor solubilidad en agua en comparación con la forma cristalina y por tanto, tiene una tasa de disolución mejorada y, por tanto, una biodisponibilidad mejorada en comparación con la forma cristalina. En consecuencia, en algunos modos de realización de la presente invención, el compuesto I está en forma sustancialmente amorfa y, en algunos modos de realización, en forma amorfa.

GDC-0973 GDC-0973 (también denominado "cobimetinib" o "compuesto II" en el presente documento) es un inhibidor altamente selectivo y potente, disponible por vía oral, de MEK1 y MEK2, componentes centrales de la ruta RAS/RAF. GDC-0973 tiene el nombre químico [3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yoc¾>€enil)amino]fenil][3-hidroxi-3-[(2S)-2-piperidinil]-1-azetidinil]metanona. GB©~OQ73 tiene la estructura química: El compuesto II se puede preparar siguiendo los procedimientos descritos en el documento US2009/0156576 (del que los contenidos están incorporados en el presente documento por referencia). El compuesto II tiene el siguiente número de registro CAS: 934660-93-2.

Agentes terapeuticos adicionales El tratamiento de combinación de la invención puede comprender adicionalmente el tratamiento con uno o más agente(s) terapéutico(s). En algunos modos de realización, el uno o más agente terapéutico es uno o más medicamento(s) para el cáncer. La administración combinada incluye administración simultánea, usando formulaciones separadas o una única formulación farmacéutica, y administración secuencial en cualquier orden, en la que preferentemente existe un periodo de tiempo en el que ambos (o todos) agentes activos ejercen simultáneamente sus actividades biológicas. El agente terapéutico, si se administra, se administra normalmente en dosificaciones conocidas para ello, u opcionalmente disminuidas debido a la acción combinada de los fármacos. Se pueden usar pautas de preparación y dosificación para dichos agentes terapéuticos de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes o como se determina empíricamente por el facultativo experto. En algunos modos de realización, el agente terapéutico adicional es un agente quimioterápico.

III. Tratamientos de combinación En un aspecto, se proporcionan procedimientos para tratar a un paciente que tiene cáncer que comprenden administrar una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz) de inhibidor de BRAF (por ejemplo, vemurafenib) e inhibidor de MEK (por ejemplo, GDC-0973). Los procedimientos incluyen cualquier procedimiento de tratamiento en el presente documento.

En un aspecto, se proporcionan procedimientos de tratamiento (por ejemplo, tratamiento terapéutico) de un paciente que tiene cáncer positivo para la mutación BRAFV600 que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende [3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4- yodofenil)amino]fenil][3-hidroxi-3-[(2S)-2-piperidinil]-1-azetidinil]metanona (compuesto II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) una segunda composición que comprende {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrólo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico (compuesto I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg (por ejemplo, cuatro comprimidos de 240 mg) dos veces al día, los días 1-28 de un ciclo de 28 días.

En un aspecto, se proporcionan procedimientos de tratamiento (por ejemplo, tratamiento terapéutico) de un paciente que tiene melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600 que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días.

En un aspecto, se proporcionan procedimientos para la prolongación de la duración de la respuesta al tratamiento en un paciente que tiene un melanoma irresecable o metastásico que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, cada día del ciclo de 28 días. En algunos modos de realización, la duración de la respuesta al tratamiento de combinación se prolonga con relación a la duración de la respuesta al tratamiento con compuesto I (por ejemplo tratamiento monoterápico con compuesto I).

En un aspecto, se proporcionan procedimientos de retraso o prevención del desarrollo de resistencia al tratamiento (por ejemplo, resistencia al tratamiento con inhibidor de BRAF) en un paciente que tiene melanoma irresecable o metastásico que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, cada día del ciclo de 28 días. En algunos modos de realización, el desarrollo de resistencia al tratamiento de combinación se retrasa con relación al desarrollo de resistencia al tratamiento con compuesto I (por ejemplo, tratamiento monoterápico con compuesto I).

En otro aspecto, se proporciona una composición para su uso en el tratamiento (por ejemplo, tratamiento terapéutico) de un paciente con melanoma irresecable o metastásico que comprende una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que dicho uso comprende la administración simultánea o secuencial de una segunda composición que comprende el compuesto I; en la que la primera composición que comprende el compuesto II se administra a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días, y en la que la segunda composición que comprende el compuesto I se administra a una dosis de 960 mg, dos veces al día cada día del ciclo de 28 días.

En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos de tratamiento en el presente documento, el paciente no ha recibido tratamiento previo para el melanoma irresecable o metastásico. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente se ha tratado previamente (en algunos modos de realización, sin tratamiento previo para inhibidor de BRAF). En algunos modos de realización, el paciente no ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la ruta de Raf. En algunos modos de realización, el paciente no ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la ruta de MEK. En algunos modos de realización, el paciente no ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la ruta de Raf ni con un inhibidor de la ruta de MEK. En algunos modos de realización, el paciente ha recibido tratamiento coadyuvante previo. En algunos modos de realización, el paciente no ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la ruta de Raf y ha recibido tratamiento coadyuvante previo. En algunos modos de realización, el paciente no ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la ruta de MEK y ha recibido tratamiento coadyuvante previo. En algunos modos de realización, el paciente no ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la ruta de Raf o un inhibidor de la ruta de MEK y ha recibido tratamiento coadyuvante previo.

Los sistemas de estadificación de cáncer describen hasta qué punto el cáncer se ha propagado anatómicamente e intentan poner a los pacientes con pronóstico y tratamiento similares en el mismo grupo de estadificación. Se pueden realizar varias pruebas para ayudar a estadificar el cáncer incluyendo biopsia y determinadas pruebas de formación de imágenes tales como radiografía de tórax, mamografía, gammagrafía ósea, TAC y RMN. También se usan análisis de sangre y una evaluación clínica para evaluar la salud general de un paciente y detectar si el cáncer se ha propagado a determinados órganos.

Para estadificar el cáncer, el American Joint Committee on Cáncer sitúa en primer lugar el cáncer, en particular los tumores sólidos, en una categoría de letras usando el sistema de clasificación TNM. Los cánceres se designan con la letra T (tamaño del tumor), N (ganglios palpables) y/o M (metástasis). TI, T2, T3 y T4 describen el incremento en el tamaño de la lesión primaria; NO, NI, N2, N3 indica el avance progresivo de la afectación ganglionar; y M0 y MI reflejan la ausencia o presencia de metástasis a distancia. En el segundo procedimiento de estadificación, también conocido como Overall Stage Grouping o Estadificación con números romanos, los cánceres se dividen en estadios 0 a IV, incorporando el tamaño de las lesiones primarias así como la presencia de propagación ganglionar y de metástasis a distancia. En este sistema, los casos se agrupan en cuatro estadios indicados por números romanos de I a IV, o se clasifican como "recidivante". Para algunos cánceres, el estadio 0 se denomina "in situ" o "Tis," tal como carcinoma ductal in situ o carcinoma lobular in situ para cánceres de mama. Los adenomas de alto grado también se pueden clasificar como de estadio 0. En general, los cánceres de estadio I son cánceres localizados pequeños que normalmente son curables, mientras que el estadio IV representa normalmente cáncer inoperable o metastásico. Los cánceres de estadio II y III normalmente son localmente avanzados y/o presentan una implicación de ganglios linfáticos locales. En general, los números de mayor estadio indican una enfermedad más extendida, incluyendo mayor tamaño de tumor y/o propagación del cáncer a ganglios linfáticos cercanos y/u órganos adyacentes al tumor primario. Estos estadios se definen de forma precisa, pero la definición es diferente para cada tipo de cáncer y es conocida por el experto en la téenica.

Muchos registros de tumores malignos, tales como el Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER) del NCI, usan estadificación resumida. Este sistema se usa para todos los tipos de cáncer. Agrupa los casos de cáncer en cinco categorías principales: In situ es cáncer incipiente que está presente sólo en la capa de células en la que empezó.

Localizado es cáncer que está limitado al órgano en el que empezó, si pruebas de propagación.

Regional es cáncer que se ha propagado más allá del sitio original (primario) a ganglios linfáticos u órganos y tejidos cercanos.

A distancia es cáncer que se ha propagado desde el sitio primario a órganos a distancia o ganglios linfáticos a distancia.

Desconocido se usa para describir casos para los que no existe suficiente información para indicar un estadio.

El American Joint Committee on Cáncer (AJCC) TNM Staging for Melanoma es un sistema para la estadificación de melanoma. En algunos modos de realización, el melanoma es de estadio IIIC irresecable. En algunos modos de realización, el melanoma es de estadio Mía. En algunos modos de realización, el melanoma es de estadio Mlb. En algunos modos de realización, el melanoma es de estadio Mlc.

Además, es común que el cáncer reaparezca meses o años después de que el tumor primario se haya eliminado. El cáncer que vuelve a aparecer después de que el tumor visible se haya erradicado, se denomina enfermedad recidivante. La enfermedad que vuelve a aparecer en la zona del tumor primario es localmente recidivante, y la enfermedad que vuelve a aparecer como metástasis se denomina recidiva a distancia.

En un aspecto, el paciente con cáncer se trata (por ejemplo, se trata terapéuticamente) con un medicamento para el cáncer adicional. En algunos modos de realización, el medicamento para el cáncer adicional es un agente quimioterápico.

Los agentes terapéuticos usados en la invención se formularán, se dosificarán y se administrarán de una forma consistente con las prácticas médicas correctas. Los factores a considerar en este contexto incluyen el trastorno particular que se esté tratando, el paciente particular que se esté tratando, la afección clínica del paciente, la causa del trastorno, el sitio de administración del agente, el procedimiento de administración, la planificación de administración, la interacción fármaco-fármaco de los agentes que se van a combinar, y otros factores conocidos por los médicos. Las formulaciones terapéuticas se pueden preparar usando procedimientos estándar conocidos en la téenica mezclando el ingrediente activo que tiene el grado de pureza deseado con vehículos, excipientes o estabilizantes fisiológicamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Sciences (20a edición), ed. A. Gennaro, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA). Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la téenica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros hidrosolubles y/o hinchadles en agua, materiales hidrófilos e hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular usado dependerá de los medios y del fin para el que se va a aplicar el compuesto de la presente invención. En general, los disolventes se seleccionan en base a disolventes reconocidos por expertos en la técnica como seguros para administrarse a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 400, PEG 300), etc. y mezclas de los mismos. Las composiciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificadores, agentes deslizantes, coadyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto o composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento). En algunos modos de realización, el compuesto se formula junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los ingredientes activos también pueden estar atrapados en una microcápsula preparada, por ejemplo, por téenicas de coacervación o por polimerización interfacial, por ejemplo, hidroximetilcelulosa o microcápsula de gelatina y microcápsula de poli(metacrilato de metilo), respectivamente, en sistemas de administración de fármacos coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Dichas técnicas se divulgan en Remington's Pharmaceutical Sciences, supra .

Las sales farmacéuticamente aceptables se describen en el presente documento y son conocidas en la técnica. Las sales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, forraiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato "mesilato", etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1’ -metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula tal como un ion acetato, un ion succinato o un contraión. El contraión puede ser cualquier resto orgánico o inorgánico que estabilice la carga en el compuesto original. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los casos en los que múltiples átomos cargados son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener múltiples contraiones. Por tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones. Si el compuesto es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar por cualquier procedimiento adecuado disponible en la téenica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido o etanosulfónico, o similares. Los ácidos que, en general, se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles o aceptables de compuestos farmacéuticos básicos se analizan, por ejemplo, por P.

Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wilcy-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton Pa.; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. o su sitio web). Si el compuesto es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar por cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base orgánica o inorgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio. Las sales, hidratos y otras formas sólidas farmacéuticamente aceptables tales como por ejemplo polimorfos de vemurafenib se divulgan en la solicitud de patente internacional N.° PCT/US2012/025965.

En algunos modos de realización, el compuesto II se proporciona como un comprimido de 20 mg, como un comprimido de 40 mg, y/o como un comprimido de 60 mg. En algunos modos de realización, el compuesto II se proporciona como un comprimido de 60 mg. En algunos modos de realización, el compuesto II se proporciona como un comprimido que comprende uno o más de lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio para el núcleo del comprimido. En algunos modos de realización, el recubrimiento de comprimido comprende uno o más de poli(alcohol vinílico) parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350 y talco. En algunos modos de realización, el compuesto II se proporciona como un comprimido que comprende de lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio para el núcleo del comprimido, y un recubrimiento de comprimido que comprende poli(alcohol vinílico) parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350 y talco. En algunos modos de realización, el compuesto II se proporciona como un comprimido que comprende (a) 60 mg del compuesto II (ingrediente activo); y (b) lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio para el núcleo del comprimido, y un recubrimiento de comprimido que comprende poli (alcohol vinílico) parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350 y talco.

En un modo de realización de la presente invención, el compuesto I está contenido en un complejo molecular sólido formado con acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS). En determinados modos de realización, el compuesto I está presente en el polímero en un estado final de subdivisión. En determinados modos de realización, el compuesto I está molecularmente dispersado dentro de la matriz de HPMC-AS de modo que está inmovilizado en su forma amorfa. En algunos modos de realización, el polímero puede prevenir las fuerzas de enlace de hidrógeno o las fuerzas de dispersión débiles intramoleculares entre dos o más moléculas del compuesto I. En algunos modos de realización, la proporción de la cantidad en peso del compuesto I dentro del complejo molecular sólido con respecto a la cantidad en peso de HPMC-AS en el mismo es de aproximadamente 1:9 a aproximadamente 5:5. En un modo de realización, dicha proporción es de aproximadamente 2:8 a aproximadamente 4:6. En otro modo de realización, dicha proporción es aproximadamente 3:7.

En determinados modos de realización, el compuesto I se proporciona en el complejo molecular sólido mencionado anteriormente del compuesto I y HPMC-AS mezclado con dióxido de silicio coloidal. En determinados modos de realización, la mezcla es de dióxido de silicio al menos en un 0,5 % en peso. En un modo de realización de la presente invención, la mezcla es de complejo aproximadamente en un 97 % y de dióxido de silicio aproximadamente en un 3 %.

En otros modos de realización, el compuesto I se proporciona como una composición que comprende el complejo molecular sólido mencionado anteriormente, mezclado o bien no mezclado con dióxido de silicio como se describe anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En determinados modos de realización, el complejo mencionado anteriormente o la mezcla que comprende el mismo está suspendido en el vehículo. Un ejemplo de un vehículo es hidroxipropilcelulosa (HPC). En un modo de realización, el vehículo contiene HPC aproximadamente en un 2 ¾ en peso. La composición también puede contener agentes adicionales tales como agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y antioxidantes. En determinados modos de realización, el compuesto I se proporciona como una composición que comprende un complejo molecular sólido del compuesto I y HPMC-AS mezclado con dióxido de silicio coloidal, hidroxipropilcelulosa, crospovidona (un agente disgregante), estearato de magnesio (un lubricante que se puede usar en operaciones de encapsulación y comprimidos), y/o croscarmelosa de sodio (un agente disgregante). En un modo de realización, el compuesto I se proporciona como una cápsula de gelatina dura que comprende un complejo molecular sólido del compuesto I y HPMC-AS mezclado con dióxido de silicio coloidal, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio y croscarmelosa de sodio. En un modo de realización, el compuesto I se proporciona como un comprimido que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un modo de realización, el comprimido comprende un complejo molecular sólido del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y HPMC-AS. El complejo se puede mezclar, por ejemplo, con dióxido de silicio coloidal, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio y croscarmelosa de sodio. El comprimido se puede recubrir, por ejemplo, con un recubrimiento de película. El recubrimiento de película puede comprender, por ejemplo, poli(alcohol vinílico), dióxido de titanio, polietilenglicol 3350, talco óxido de hierro rojo. En algunos modos de realización, el compuesto I se proporciona como un comprimido de 240 mg. Las composiciones que comprenden el compuesto I y los procedimientos de fabricación de dichas composiciones se describen en el documento W02010/114928 (que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad).

En algunos modos de realización, el compuesto I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, está sustancialmente en forma amorfa. En algunos modos de realización, el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma amorfa. En algunos modos de realización, el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está contenido en un complejo molecular sólido formado con acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa de modo que está inmovilizado en su forma amorfa. En algunos modos de realización, el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de desde aproximadamente 1:9 a aproximadamente 5:5, respectivamente. En algunos modos de realización, el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de aproximadamente 3:7, respectivamente. En algunos modos de realización, el compuesto I está comprendido en una mezcla en la que aproximadamente un 97 % en peso de la mezcla es el complejo molecular sólido y aproximadamente un 3 % en peso de la mezcla es dióxido de silicio. En algunos modos de realización, el compuesto I está comprendido en una suspensión del complejo molecular sólido en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que el complejo molecular sólido en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunos modos de realización, un primer componente comprende un comprimido que comprende un complejo molecular sólido del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y HPMC-AS. En algunos modos de realización, el compuesto I se proporciona como un comprimido. En algunos modos de realización, el compuesto I se proporciona como un comprimido de 240 mg (es decir, un comprimido que comprende 240 mg del compuesto I).

La administración de los agentes terapéuticos en combinación se lleva a cabo típicamente durante un periodo de tiempo definido (normalmente minutos, horas, días o semanas, dependiendo de la combinación seleccionada). Se pretende que el tratamiento de combinación englobe la administración de estos agentes terapéuticos de manera secuencial, esto es, en la que cada agente terapéutico se administra en un momento diferente (en cualquier orden), así como la administración de los agentes terapéuticos, de manera concurrente (simultánea). La administración simultánea puede ser como formulaciones farmacéuticas separadas o como una única forma de dosificación (por ejemplo, como una única formulación farmacéutica). En algunos modos de realización, el compuesto II se administra una vez a día, por ejemplo, por la mañana o en la formulación). En algunos modos de realización, el compuesto II se administra una vez a día en cualquier momento del día. En algunos modos de realización, la segunda dosis de 960 mg (por ejemplo, cuatro comprimidos de 240 mg) del compuesto I es aproximadamente 12 horas después de la primera dosis de 960 mg (por ejemplo, cuatro comprimidos de 240 mg) del compuesto I. En algunos modos de realización, el compuesto I se administra una vez por la mañana y una vez por la noche.

Por lo tanto, se contempla la provisión del compuesto I y II en una única forma de dosificación (por ejemplo, formulación conjunta de dos o más ingredientes activos). En consecuencia, en un modo de realización, una composición farmacéutica en el presente documento puede comprender más de un compuesto activo (es decir, la primera composición que comprende un primer ingrediente activo se puede formular conjuntamente con una segunda composición que comprende un segundo ingrediente activo). Dichas moléculas están presentes de forma adecuada en combinación en cantidades que son eficaces para el propósito destinado.

En otro aspecto, cada uno de dos (o más) ingredientes activos se formula pacientemente y se administra como una forma de dosificación separada. En consecuencia, en algunos modos de realización, un producto farmacéutico comprende una primera composición que comprende (como ingrediente activo) el compuesto II; y una segunda composición que comprende (como ingrediente activo) el compuesto I, en el que la primera composición se administra en una primera forma de dosificación, y la segunda composición se administra en una segunda forma de dosificación. En algunos modos de realización, la primera composición se administra de forma secuencial a la segunda composición. En algunos modos de realización, la primera composición se administra antes de la segunda composición. En algunos modos de realización, la segunda composición se administra después de la segunda composición. En algunos modos de realización, la primera composición se administra simultáneamente con la primera composición.

Los agentes terapéuticos se administran a un paciente humano, de acuerdo con procedimientos conocidos, tales como administración intravenosa como infusión intravenosa rápida o infusión continua durante un periodo de tiempo, por vías intramuscular, intraperitoneal, intracerebroespinal, subcutánea, intraarticular, intrasinovial, intratecal, oral, tópica o inhalación. En algunos modos de realización, la administración es oral (en algunos modos de realización, con o sin comida). En algunos modos de realización, la administración oral es con comida. En algunos modos de realización, la administración oral es sin comida.

El agente terapéutico se puede administrar por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un agente terapéutico en la combinación se puede administrar por inyección intravenosa mientras que el otro inhibidor de agente terapéutico en la combinación se puede administrar por vía oral. De forma alternativa, por ejemplo, ambos agentes terapéuticos se pueden administrar por vía oral, o ambos agentes terapéuticos se pueden administrar por inyección intravenosa, dependiente de los agentes terapéuticos específicos. En algunos modos de realización, el compuesto II y el compuesto I se administran por vía oral. El compuesto II y el compuesto I se pueden administrar por vía oral con o sin comida. En algunos modos de realización, el compuesto II se administra por vía oral con o sin comida. En algunos modos de realización, el compuesto I se administra por vía oral con o sin comida.

III. Procedimientos de diagnóstico En algunos modos de realización, el paciente en el presente documento se somete a una prueba de diagnóstico, por ejemplo, antes de y/o durante y/o después del tratamiento. En algunos aspectos, se proporcionan procedimientos para seleccionar un tratamiento para un paciente con melanoma irresecable o metastásico que comprenden determinar la presencia (en algunos modos de realización, presencia o ausencia) de mutación BRAFV600 en la muestra de melanoma irresecable o metastásico del paciente, y seleccionar un medicamento para el cáncer basado en la presencia (en algunos modos de realización, presencia o ausencia) de mutación BRAFV600. En un modo de realización, se muestra que la muestra expresa mutación BRAFV600 (por ejemplo, mutación BRAFV600E), en la que se selecciona el tratamiento (por ejemplo, tratamiento terapéutico) con el compuesto II en combinación con el compuesto I (por ejemplo, como se describe en el presente documento). En algunos modos de realización, el paciente se trata (por ejemplo, se trata terapéuticamente) para el melanoma irresecable o metastásico con un procedimiento que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días. Los procedimientos de tratamiento incluyen cualquier procedimiento de tratamiento en el presente documento. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente no se ha tratado previamente (por ejemplo, con vemurafenib o con inhibidor de BRAF). En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente se ha tratado previamente (en algunos modos de realización, sin tratamiento previo para inhibidor de BRAF).

En otros aspectos, se proporcionan procedimientos para optimizar la eficacia terapéutica que comprenden determinar la presencia (en algunos modos de realización, presencia o ausencia) de mutación BRAFV600 en una muestra de melanoma irresecable o metastásico de un paciente, y seleccionar un medicamento para el cáncer basado en la presencia (en algunos modos de realización, presencia o ausencia) de mutación BRAFV600. En un modo de realización, se muestra que la muestra expresa mutación BRAFV600 (por ejemplo, mutación BRAF^600E), en la que se selecciona el tratamiento con el compuesto II en combinación con el compuesto I (por ejemplo, como se describe en el presente documento). En algunos modos de realización, el paciente se trata para el melanoma irresecable o metastásico con un procedimiento que comprende administrar al paciente (i) el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días. Los procedimientos de tratamiento incluyen cualquier procedimiento de tratamiento en el presente documento. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente no se ha tratado previamente (por ejemplo, con vemurafenib o con inhibidor de BRAF). En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente se ha tratado previamente (en algunos modos de realización, sin tratamiento previo para inhibidor de BRAF).

Los procedimientos para la detección de BRAF y BRAF mutante son conocidos en la téenica y están comercialmente disponibles. Véase, por ejemplo, Hailat et al, Diagn Mol Pathol. 2012 Mar; 21(1):l-8. En algunos modos de realización, la mutación BRAF V600E (también conocida como V599E (T1796A)) se detecta usando un procedimiento que comprende determinar la presencia de una mutación de una única base (T a A) en la posición nucleotídica 1799 en el codón 600 del exón 15. Esta mutación también puede resultar de la mutación de dos bases TG a AA en las posiciones nucleotídicas 1799-1800. Se pueden producir otras mutaciones en el residuo de proteína BRAF 600. Estas incluyen V600K, V600D y V600R.

En algunos modos de realización, la presencia de una mutación V600 se puede determinar evaluando el ácido nucleico BRAF, por ejemplo, ADN genómico o ARNm, para determinar la presencia de una sustitución de base en la posición 1799. En algunos modos de realización, se detecta la siguiente mutación V600: V600K (GTG a AAG), V600R (GTG a AGG), V600E (GTG a GAA) y/o V600D (GTG a GAT), en todos los casos donde el paréntesis se refiere a las posiciones nucleotídicas 1798-1800 de BRAF. En algunos modos de realización, un polinucleótido BRAF mutante comprende la mutación T1799A.

Varios procedimientos para analizar ADN (tal como ADN genómico o ADNc) son conocidos en la téenica, e incluyen, pero no se limitan a, perfil de expresión génica, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (incluyendo PCR en tiempo real cuantitativa (qRT-PCR), PCR específica de alelo), secuenciación, ARN-Seq, FISH, y/o análisis de micromatrices. En algunos modos de realización, un procedimiento analítico de ácido nucleico es uno o más de: hibridación usando oligonucleótidos específicos de alelo, extensión de cebador, ligación específica de alelo, secuenciación (incluyendo, pero sin limitarse a secuenciación de Sanger, pirosecuenciación), o técnicas de separación electroforética, por ejemplo, polimorfismo conformacional monocatenario (SSCP) y análisis de heterodúplex, ensayos de nucleasa 5', PCR especifica de alelo, incorporación de terminador con tinción dirigido a plantilla, ensayos de oligonucleótidos específicos de alelo con baliza molecular, ensayos de extensión de una única base.

El análisis de secuencias de ácido nucleico amplificadas se puede realizar usando varias tecnologías tales como microchips, ensayos de polarización de fluorescencia, y espectrometría de masas de desorción ionización láser asistida por matriz (MALDI). En algunos modos de realización, los ácidos nucleicos amplificados se analizan por secuenciación. Dos procedimientos adicionales que se pueden usar se ensayan en base a la escisión invasiva con nucleasas Flap y metodologías que emplean sondas Padlock.

La prueba de mutación COBAS® 4800 BRAF V600 está comercialmente disponible y utiliza teenología de PCR en tiempo real. Cada sonda de oligonucleótido específica de diana en la reacción está marcada con un tinte fluorescente que sirve como indicador, y con una molécula desactivadora que absorbe (desactiva) emisiones fluorescentes del tinte indicador dentro de una sonda intacta. Durante cada ciclo de amplificación, la sonda complementaria a la secuencia de ADN onocatenario se une y posteriormente se escinde por la actividad de nucleasas 5' a 3' de la Z05 ADN polimerasa. Una vez que se separa el tinte indicador del desactivador por esta actividad de nucleasa, se puede medir la fluorescencia de una longitud de onda característica cuando el tinte indicador se excita por el espectro de luz apropiado. Se usan dos tintes indicadores diferentes para marcar la sonda natural (WT) BRAF específica de diana y la sonda de mutación BRAF V600E (MUT). La amplificación de las dos secuencias BRAF se puede detectar independientemente en un único pocilio de reacción midiendo la fluorescencia a las dos longitudes de onda características en canales ópticos especializados.

En algunos modos de realización, el polinucleótido de BRAF mutante (por ejemplo, ADN) se detecta usando un procedimiento que comprende (a) realizar una PCR en ácido nucleico (por ejemplo, ADN genómico) extraído de una muestra de cáncer del paciente (tal como una muestra de cáncer del paciente de FFPE); y (b) determinar la expresión de polinucleótido de BRAF mutante en la muestra. En algunos modos de realización, la expresión polinucleotídica de BRAF mutante se detecta usando un procedimiento que comprende (a) hibridar un primer y segundo oligonucleótidos a al menos una variante de la secuencia diana de BRAF; en el que dicho primer oligonucleótido es al menos parcialmente complementario a una o más variantes de la secuencia diana y dicho segundo oligonucleótido es al menos parcialmente complementario a una o más variantes de la secuencia diana, y tiene al menos un nucleótido selectivo interno complementario sólo a una variante de la secuencia diana; (b) extender el segundo oligonucleótido con una ácido nucleico-polimerasa ; en el que dicha polimerasa puede extender dicho segundo oligonucleótido preferentemente cuando dicho nucleótido selectivo forma un par de bases con la diana, y sustancialmente menos cuando dicho nucleótido selectivo no forma un par de bases con la diana; y (c) detectar los productos de dicha extensión de oligonucleótido, en el que la extensión significa la presencia de la variante de una secuencia diana para la que el oligonucleótido tiene un nucleótido selectivo complementario. En algunos modos de realización, el polinucleótido de BRAF mutante (por ejemplo, ADN) se detecta usando un procedimiento que comprende (a) realizar una PCR en ácido nucleico (por ejemplo, ADN genómico) extraído de una muestra de cáncer del paciente (tal como una muestra de cáncer del paciente fija de FFPE); y (b) determinar la expresión de polinucleótido de BRAF mutante en la muestra. En algunos modos de realización, el polinucleótido de BRAF mutante (por ejemplo, ADN) se detecta usando un procedimiento que comprende (a) aislar el ADN (por ejemplo, ADN genómico) de una muestra de cáncer del paciente (tal como una muestra de cáncer del paciente de FFPE); (b) realizar una PCR en el ADN extraído de una muestra de cáncer del paciente; y (c) determinar la expresión de polinucleótido de BRAF mutante en la muestra.

En algunos modos de realización, la expresión polinucleotídica de BRAF mutante se detecta usando un procedimiento que comprende (a) aislar el ADN (por ejemplo, ADN genómico) de una muestra de cáncer del paciente (tal como una muestra de cáncer del paciente de FFPE),- (b) hibridar un primer y segundo oligonucleótidos a al menos una variante de la secuencia diana de BRAF en el ADN; en el que dicho primer oligonucleótido es al menos parcialmente complementario a una o más variantes de la secuencia diana y dicho segundo oligonucleótido es al menos parcialmente complementario a una o más variantes de la secuencia diana, y tiene al menos un nucleótido selectivo interno complementario sólo a una variante de la secuencia diana; (c) extender el segundo oligonucleótido con una ácido nucleico-polimerasa; en el que dicha polimerasa puede extender dicho segundo oligonucleótido preferentemente cuando dicho nucleótido selectivo forma un par de bases con la diana, y sustancialmente menos cuando dicho nucleótido selectivo no forma un par de bases con la diana; y (d) detectar los productos de dicha extensión de oligonucleótido, en el que la extensión significa la presencia de la variante de una secuencia diana para la que el oligonucleótido tiene un nucleótido selectivo complementario. En algunos modos de realización, la expresión polinucleotídica de BRAF mutante se detecta usando un procedimiento que comprende (a) hibridar un primer y segundo oligonucleótidos a al menos una variante de la secuencia diana de BRAF; en el que dicho primer oligonucleótido es al menos parcialmente complementario a una o más variantes de la secuencia diana y dicho segundo oligonucleótido es al menos parcialmente complementario a una o más variantes de la secuencia diana, y tiene al menos un nucleótido selectivo interno complementario sólo a una variante de la secuencia diana; (b) extender el segundo oligonucleótido con una ácido nucleico-polimerasa ; en el que dicha polimerasa puede extender dicho segundo oligonucleótido preferentemente cuando dicho nucleótido selectivo forma un par de bases con la diana, y sustancialmente menos cuando dicho nucleótido selectivo no forma un par de bases con la diana; y (c) detectar los productos de dicha extensión de oligonucleótido, en el que la extensión significa la presencia de la variante de una secuencia diana para la que el oligonucleótido tiene un nucleótido selectivo complementario.

En algunos modos de realización, el polinucleótido de BRAF mutante (por ejemplo, ADN) se detecta usando un procedimiento que comprende (a) realizar una PCR en ácido nucleico (por ejemplo, ADN genómico) extraído de una muestra de cáncer del paciente (tal como una muestra de cáncer del paciente de FFPE); (b) determinar la expresión de polinucleótido de BRAF mutante por secuenciación del ácido nucleico amplificado por PCR. En algunos modos de realización, el polinucleótido de BRAF mutante (por ejemplo, ADN) se detecta usando secuenciación (por ejemplo, secuenciación de Sanger o pirosecuenciación).

En algunos modos de realización, se analiza la expresión de proteína BRAF (por ejemplo, BRAFV600). Dicho análisis de proteína se puede realizar usando inmunohistoquimica (IHC), por ejemplo, en muestras tumorales del paciente o procedimientos proteinómicos.

Se somete a prueba una muestra del paciente para determinar la expresión de uno o más de los biomarcadores en el presente documento. La fuente de la muestra tisular o celular puede ser tejido sólido como el de un aspirado o biopsia o muestra tisular u órgano recién extraído, congelado y/o preservado; sangre o cualquier constituyente sanguíneo; líquidos corporales tales como líquido cefalorraquídeo, líquido amniótico, líquido peritoneal, o líquido intersticial; células de cualquier momento en la gestación o desarrollo del paciente. La muestra de tejido puede contener compuestos que no están entremezclados de forma natural con el tejido en la naturaleza tales como conservantes, anticoagulantes, tampones, fijadores, nutrientes, antibióticos o similares. Los ejemplos de muestras tumorales en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, biopsias tumorales, células tumorales, suero o plasma, proteínas plasmáticas circulantes, líquido ascítico, cultivos celulares primarios o líneas celulares derivadas de tumores o que presentan propiedades similares a tumor, así como muestras tumorales conservadas, tales como muestras tumorales fijadas en formol, incluidas en parafina o muestras tumorales congeladas. En un modo de realización, la muestra del paciente es una muestra de cáncer fijada en formol incluida en parafina (FFPE) (por ejemplo, una muestra de cáncer de melanoma irresecable o metastásico). La muestra se puede obtener antes del tratamiento del paciente con un medicamento para el cáncer. La muestra se puede obtener de un tumor primario o de un tumor metastásico. La muestra se puede obtener cuando cáncer se diagnostica por primera vez y/o, por ejemplo, después de que el tumor se haya metastatizado. En algunos modos de realización, la muestra de tumor metastatizado es de pulmón, piel, ganglio linfático, hueso, hígado, colon, tiroides y/u ovario.

IV. Artículos de fabricación En otro modo de realización de la invención, se proporciona un artículo de fabricación para su uso en el tratamiento de cáncer (tal como melanoma irresecable o metastásico positivo para BRAFveo°). El artículo de fabricación comprende un recipiente y una etiqueta o prospecto de envase en o asociado al recipiente. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales, jeringuillas, envases de pastillas, envases alveolados, envases de disco, etc. Los recipientes pueden estar formados de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. El recipiente guarda o contiene una composición que comprende el medicamento para el cáncer (por ejemplo, el compuesto II) como agente activo. En algún modo de realización, la composición que comprende el medicamento para el cáncer se proporciona como un comprimido. En algunos modos de realización, el artículo de fabricación comprende un recipiente y un comprimido que comprende 60 mg del compuesto II. En algunos modos de realización, el artículo de fabricación comprende un recipiente y un comprimido que comprende 20 mg o 40 mg del compuesto II. En algunos modos de realización, el artículo de fabricación comprende un primer recipiente que comprende (a) una primera composición que comprende el compuesto II (por ejemplo, 60 mg del compuesto II) proporcionado como un comprimido y (b) una segunda composición que comprende el compuesto I (por ejemplo, 960 mg del compuesto I) proporcionado como un comprimido (por ejemplo, cuatro comprimidos de 240 mg). En algunos modos de realización, el recipiente es un envase de pastillas o un envase alveolado. En algunos modos de realización, la primera composición que comprende el compuesto I y la segunda composición que comprende el compuesto II se proporcionan como una única forma de dosificación. En algunos modos de realización, la primera composición que comprende el compuesto II y la segunda composición que comprende el compuesto I se formulan conjuntamente (por ejemplo, como una formulación farmacéutica). En algunos modos de realización, el artículo de fabricación (por ejemplo, proporcionado como un envase de pastillas o un envase alveolado) comprende 21 comprimidos (por ejemplo, de una composición que comprende el compuesto II (por ejemplo, comprimidos que comprenden 60 mg de la composición II; y comprimidos de una composición que comprende el compuesto I (por ejemplo, comprimidos que comprenden 240 mg del compuesto I). En algunos modos de realización, el compuesto II se proporciona como un comprimido de 60 mg. En algunos modos de realización, el compuesto II se proporciona como un comprimido que comprende uno o más de lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio para el núcleo del comprimido. En algunos modos de realización, el recubrimiento de comprimido comprende uno o más de poli(alcohol vinílico) parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350 y talco. En algunos modos de realización, el compuesto II se proporciona como un comprimido que comprende de lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio para el núcleo del comprimido, y un recubrimiento de comprimido que comprende poli(alcohol vinílico) parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350 y talco. En algunos modos de realización, el compuesto II se proporciona como un comprimido que comprende (a) 60 mg del compuesto II (ingrediente activo); y (b) lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio para el núcleo del comprimido, y un recubrimiento de comprimido que comprende poli (alcohol vinílico) parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350 y talco.

El artículo de fabricación puede incluir además un segundo recipiente y/o otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y de usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujar y jeringuillas.

El artículo de fabricación de la presente invención tambien incluye información, por ejemplo en forma de un prospecto de envase, que indica que, por ejemplo, el compuesto II es para tratar (por ejemplo, tratar terapéuticamente) a un paciente con melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600, en combinación con el compuesto I, en el que el tratamiento comprende administrar (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg (por ejemplo, cuatro comprimidos de 240 mg) dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días. El tratamiento puede, por ejemplo, incrementar la supervivencia del paciente, disminuir el riesgo de recidiva de cáncer del paciente y/o incrementar la probabilidad de supervivencia del paciente. El prospecto o la etiqueta pueden adoptar cualquier forma, tal como en papel o medios electrónicos tales como un medio grabado magnéticamente (p. ej., un disquete) o un CD-ROM. La etiqueta o el prospecto pueden incluir también otra información relativa a las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación del kit o artículo de fabricación. Los procedimientos de tratamiento incluyen cualquiera de los procedimientos divulgados en el presente documento. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente no se ha tratado previamente (por ejemplo, con vemurafenib o con inhibidor de BRAF). En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente se ha tratado previamente (en algunos modos de realización, sin tratamiento previo para inhibidor de BRAF).

La invención también se refiere a un procedimiento para fabricar un artículo de fabricación que comprende combinar en un envase una composición farmacéutica que comprende el compuesto II y un prospecto de envase que indica que la composición farmacéutica es para tratar (por ejemplo, tratar terapéuticamente) a un paciente con melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600, en combinación con vemurafenib, en el que (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis de 960 mg dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días. El tratamiento puede, por ejemplo, incrementar la supervivencia del paciente, disminuir el riesgo de recidiva de cáncer del paciente, incrementar la duración de la respuesta al tratamiento y/o incrementar la probabilidad de supervivencia del paciente. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico no se ha tratado previamente (es decir, tratado previamente para melanoma irresecable o metastásico). Los procedimientos de tratamiento incluyen cualquiera de los procedimientos divulgados en el presente documento. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente no se ha tratado previamente (por ejemplo, con vemurafenib o con inhibidor de BRAF). En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente se ha tratado previamente (en algunos modos de realización, sin tratamiento previo para inhibidor de BRAF).

El artículo de fabricación puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y de usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujar y jeringuillas.

V. Kits La invención se refiere a kits que comprenden (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para su uso en el tratamiento de melanoma irresecable o metastásico, en los que el compuesto II se administra a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días, y en los que el compuesto I se administra a una dosis de 960 mg (por ejemplo, cuatro comprimidos de 240 mg), dos veces al día cada día del ciclo de 28 días. El kit puede comprender además un prospecto de envase que indica que la composición farmacéutica es para tratar (por ejemplo, tratar terapéuticamente) a un paciente con melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600, en combinación con vemurafenib, en el que (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis de 960 mg (por ejemplo, cuatro comprimidos de 240 mg) dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días. El tratamiento puede, por ejemplo, incrementar la supervivencia del paciente, disminuir el riesgo de recidiva de cáncer del paciente, incrementar la duración de la respuesta al tratamiento y/o incrementar la probabilidad de supervivencia del paciente. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico no se ha tratado previamente (es decir, tratado previamente para melanoma irresecable o metastásico). En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico no se ha tratado previamente. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente se ha tratado previamente (en algunos modos de realización, sin tratamiento previo para inhibidor de BRAF). En algunos modos de realización, la primera composición que comprende el compuesto II es un comprimido. En algunos modos de realización, la segunda composición que comprende el compuesto I es un comprimido. En algunos modos de realización, la primera composición que comprende el compuesto II y la primera composición que comprende el compuesto I se proporcionan cada una como un comprimido. En algunos modos de realización, la primera composición que comprende el compuesto I y la segunda composición que comprende el compuesto II se proporcionan como una única forma de dosificación. En algunos modos de realización, la primera composición que comprende el compuesto II y la segunda composición que comprende el compuesto I se formulan conjuntamente (por ejemplo, como una formulación farmacéutica). Los procedimientos de tratamiento incluyen cualquiera de los procedimientos divulgados en el presente documento.

La invención también se refiere a kits de diagnóstico útiles para detectar uno cualquiera o más del/de los biomarcador(es) identificados en el presente documento. En consecuencia, se proporciona un kit de diagnóstico que comprende uno o más reactivos para determinar la expresión de BRAF, tal como la expresión de biomarcador de BRAF V600 en una muestra de un paciente con cáncer. Opcionalmente, el kit comprende además instrucciones para el uso del kit si el melanoma irresecable o metastásico del paciente expresa BRAFy600, para la selección de una composición que comprende el compuesto II en combinación con una composición que comprende el compuesto I para tratar (por ejemplo, tratar terapéuticamente) al paciente, en el que el tratamiento comprende administrar (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente no se ha tratado previamente. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente se ha tratado previamente (en algunos modos de realización, sin tratamiento previo para inhibidor de BRAF). Los procedimientos de tratamiento incluyen cualquiera de los procedimientos divulgados en el presente documento.

VI. Procedimientos de publicidad La invención en el presente documento también se refiere a un procedimiento para promocionar o anunciar un medicamento para el cáncer que comprende promocionar, a un público destinatario, el uso del compuesto II para tratar (por ejemplo, tratar terapéuticamente) a un paciente con melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600, en combinación con vemurafenib, en el que el tratamiento comprende administrar (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días. El tratamiento puede, por ejemplo, incrementar la supervivencia del paciente, disminuir el riesgo de recidiva de cáncer del paciente, incrementar la duración de la respuesta al tratamiento y/o incrementar la probabilidad de supervivencia del paciente. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico no se ha tratado previamente. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente se ha tratado previamente (en algunos modos de realización, sin tratamiento previo para inhibidor de BRAF). La propaganda, en general, es la comunicación pagada a través de un medio no personal en el que se identifica el patrocinador y se controla el mensaje. La propaganda para los propósitos en el presente documento incluye publicidad, relaciones públicas, emplazamiento del producto, patrocinio, financiación y promoción de ventas. Este término también incluye anuncios públicos informativos patrocinados que aparecen en cualquiera de los medios de comunicación impresos diseñados para atraer a un público masivo para persuadir, informar, promover, motivar o modificar de otro modo el comportamiento hacia un patrón favorable de compra, soporte o aprobación de la invención en el presente documento.

La propaganda y la promoción del procedimiento de diagnóstico en el presente documento se pueden lograr por cualquier medio. Los ejemplos de medios de propaganda usados para emitir estos mensajes incluyen televisión, radio, películas, revistas, periódicos, internet, y vallas publicitarias, incluyendo spots publicitarios, que son mensajes que aparecen en los medios de difusión. Las propagandas también incluyen aquellas en los asientos de carritos de supermercado, en las paredes de un pasillo de aeropuerto y en los laterales de autobuses, o las escuchadas en mensajes en espera de telefonía o sistemas PA en tiendas, o cualquier sitio en el que se pueda colocar una comunicación visual o audible.

Ejemplos más específicos de medios de promoción o propaganda incluyen televisión, radio, películas, internet tal como transmisiones por internet y seminarios por internet, redes informáticas interactivas destinadas a llegar a usuarios de forma simultánea, vallas publicitarias fijas o electrónicas y otros carteles públicos, pósters, literatura tradicional o electrónica tal como revistas y periódicos, otros medios de comunicación, presentaciones o contactos del paciente por, por ejemplo, correo electrónico, teléfono, mensaje instantáneo, postal, mensajería, correo masivo o aéreo, visitas en persona, etc. El tipo de propaganda usado dependerá de muchos factores, por ejemplo, de la naturaleza del público destinatario al que se quiere llegar, por ejemplo, hospitales, compañías de seguros, clínicas, médicos, enfermeras y pacientes, así como consideraciones sobre el coste y las lcyes y regulaciones jurisdiccionales relevantes que regulan la propaganda de medicamentos y diagnósticos. La propaganda se puede adaptar al paciente o personalizar en base a las caracterizaciones del usuario definidas por la interacción de servicios y/u otros datos tales como la demografía de usuarios y la localización geográfica.

En algunos modos de realización, la promoción es por un prospecto de envase en el que el prospecto de envase proporciona instrucciones para recibir el tratamiento con el compuesto II en combinación con el compuesto I para tratar (por ejemplo, tratar terapéuticamente) al paciente, en el que el tratamiento comprende administrar (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg (por ejemplo, cuatro comprimidos de 240 mg) dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días. En algunos modos de realización, la promoción está seguida del tratamiento del paciente con el compuesto II con o sin el compuesto I. En algunos modos de realización, el prospecto de envase indica que el compuesto II se va a usar para tratar al paciente si la muestra de melanoma metastásico irresecable o recidivante del paciente es positivo para la mutación BRAFV600. El tratamiento puede, por ejemplo, incrementar la supervivencia del paciente, disminuir el riesgo de recidiva de cáncer del paciente, incrementar la duración de la respuesta al tratamiento y/o incrementar la probabilidad de supervivencia del paciente. Los procedimientos de tratamiento incluyen cualquiera de los procedimientos divulgados en el presente documento. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente no se ha tratado previamente (por ejemplo, con vemurafenib o con inhibidor de BRAF). En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente se ha tratado previamente (en algunos modos de realización, sin tratamiento previo para inhibidor de BRAF).

La invención también proporciona procedimientos empresariales, que comprenden comercializar el uso del compuesto II para tratar (por ejemplo, tratar terapéuticamente) a un paciente con melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600, en combinación con el compuesto I, en los que el tratamiento comprende administrar (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg (por ejemplo, cuatro comprimidos de 240 mg) dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días. El tratamiento puede, por ejemplo, incrementar la supervivencia del paciente, disminuir el riesgo de recidiva de cáncer del paciente, incrementar la duración de la respuesta al tratamiento y/o incrementar la probabilidad de supervivencia del paciente. Los procedimientos de tratamiento incluyen cualquiera de los procedimientos divulgados en el presente documento. En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente no se ha tratado previamente (por ejemplo, con vemurafenib o con inhibidor de BRAF). En algunos modos de realización, el melanoma irresecable o metastásico del paciente se ha tratado previamente (en algunos modos de realización, sin tratamiento previo para inhibidor de BRAF).

Ejemplos Los siguientes son ejemplos de procedimientos y composiciones de la invención. Se entiende que se pueden practicar otros modos de realización, dada la descripción general proporcionada anteriormente.

Ejemplo 1 El estudio N025395 (BRIM-7) es un estudio de fase Ib diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de la combinación de (a) inhibición de MEK con GDC-0973, y (b) inhibición de BRAF con vemurafenib. Este estudio multicentro tiene 2 estadios: un estadio de aumento escalonado de la dosis y un estadio de expansión de cohorte.

Este estudio se lleva a cabo en pacientes con melanoma irresecable por vía local avanzado o metastásico positivo para la mutación BRAFV600, que no han recibido tratamiento previo con vemurafenib (no tratados previamente o tratados previamente pero sin exposición previa al tratamiento con BRAF) o que han evolucionado con el tratamiento con vemurafenib inmediatamente antes de incluirse en este estudio. Los criterios de inclusión claves incluyen la presencia de la mutación V600E en tejido tumoral de melanoma usando la prueba de mutación Cobas® 4800 BRAF V600, enfermedad medible por los criterios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) vl.l, ECOG PS de < 1, y la adecuada función hematológica y orgánica final evaluadas a través de medidas de laboratorio claves. Se excluyeron los pacientes si presentaban: afecciones oculares o factores de riesgo que predisponen a una oclusión de vena retiniana; QTc > 450 ms; o metástasis de CNS activa. Se eligieron los pacientes tratados con tratamiento de radiación estereotáctica o intervención quirúrgica si permanecieron estables durante ³ 3 semanas antes del tratamiento.

Todos los pacientes en el estadio de aumento escalado de la dosis recibieron dos veces al día vemurafenib en combinación con GDC-0973 administrado diariamente de acuerdo con una de las siguientes pautas de 28 días: 14 días consecutivos de fármaco de estudio seguido de un descanso farmacológico de 14 días (14/14), 21 días consecutivos de fármaco de estudio seguido de un descanso farmacológico de 7 días (21/7), o como dosis diaria continua (28/0). Cada ciclo de tratamiento fue de 28 días. Hubo 10 cohortes de aumento escalado de la dosis de 3 - 6 pacientes por cohorte (Figura 1). Los pacientes en el cohorte 1 recibieron vemurafenib a una dosis de 720 mg BID de forma continua y GDC-0973 60 mg una vez al día (QD) durante 14 días consecutivos de cada ciclo de 28 días de dosificación de la combinación (14/14). El aumento escalado de la dosis usó el diseño estándar 3 + 3 y se procedió en incrementos, teniendo en cuenta la seguridad y tolerabilidad de la combinación.

Resultados A fecha de 20 de septiembre de 2012, un total de 92 pacientes recibieron al menos una dosis de tratamiento de combinación con vemurafenib y GDC-0973. Los siguientes niveles de dosis se consideraron seguros y tolerables Vemurafenib 720 mg BID + GDC-0973 60 mg QD 14/14 (cohorte 1) Vemurafenib 720 mg BID + GDC-0973 80 mg QD 14/14 (cohorte 2) Vemurafenib 960 mg BID + GDC-0973 60 mg QD 14/14 (cohorte 3) Vemurafenib 720 mg BID 4-GDC-0973 60 mg QD 21/7 (cohorte 1A) Vemurafenib 960 mg BID + GDC-0973 60 mg QD 21/7 (cohorte IB) Vemurafenib 720 mg BID + GDC-0973 60 mg QD 28/0 (cohorte 1C) Vemurafenib 960 mg BID + GDC-0973 80 mg QD 14/14 (cohorte 4) Vemurafenib 720 mg BID + GDC-0973 100 mg QD 14/14 (cohorte 2A) (BID = dos veces al día; QD = una vez al día) Los pacientes idóneos presentaban melanoma irresecable o metastásico mutado con BRAFV600, y ECOG PS 0-1. Los pacientes no recibieron tratamiento previo con vemurafenib o bien presentaban una evolución de la enfermedad con vemurafenib. El estudio consistió en estadio de aumento escalonado de la dosis y expansión. Los pacientes recibieron vemurafenib a 720 mg o 960 mg BID (dos veces al día) cada día de un ciclo de 28 días. Se administró GDC-0973 en dosis de 60 mg, 80 mg o 100 mg QD (una vez al día) 14 días (d) toma/14 d descanso (14/14); 21 d toma/7 d descanso (21/7); o cada día de un ciclo de 28 días. Los criterios de valoración primarios fueron la dosis tolerada máxima (MTD), toxicidad limitante de la dosis (DLT) de ambos fármacos, seguridad y PK.

La figura 3 muestra las características del paciente a fecha de 6 de julio de 2012. Setenta pacientes (70 % hombres; mediana de edad: 57,5 años [intervalo: 19-76]; 74,3 % de estadio IV Mlc, 54,5 % habían evolucionado previamente con vemurafenib) recibieron una dosis mayor que o igual a una dosis de GDC-0973 + vemurafenib. La mediana del número de ciclos fue tres.

A fecha de 18 de septiembre de 2012, se observó toxicidad limitante de la dosis en tres pacientes: Prolongación de grado 3 QT relacionada con vemurafenib, que da lugar a la retirada de vemurafenib (cohorte IB), mucositis de grado 3 relacionada con vemurafenib y GDC-0973 (cohorte ID), y artalgia de grado 3 relacionada con vemurafenib (cohorte ID).

La figura 4 muestra los acontecimientos adversos atribuidos a vemurafenib o bien a GDC-0973 en todos los pacientes a fecha de 6 de julio de 2012. Los acontecimientos adversos más comunes para todos los pacientes fueron diarrea (51,4 %), exantema no aeneiforme (52,9 %), náuseas (28,6 %), fatiga (30,0 %), y fotosensibilidad/eritema solar (31,4 %). No se observó toxicidad aditiva con la adición de GDC-0973 a vemurafenib. Un veinte por ciento de los pacientes mostró una elevación en las pruebas funcionales hepáticas, que eran en su mayoría leves (grado 1 o 2). Sólo un 4,3 % de los pacientes mostró una elevación de las pruebas funcionales hepáticas de grado 3 o 4. Se observó artralgia en un 12,9 % de los pacientes y esto está dentro del intervalo observado con el tratamiento de vemurafenib solo. Se observó coriorretinopatía serosa en tres pacientes, siendo todos los casos leves. Sólo un paciente desarrolló carcinoma cutáneo de células escamosas de 70 pacientes tratados con vemurafenib y GDC-0973. Por tanto, la frecuencia del carcinoma de células escamosas parecía menor que la observada con el tratamiento con vemurafenib solo. Este hallazgo es consistente con el mecanismo de desarrollo de lesiones de carcinoma de células escamosas por medio de la activación paradójica de la ruta de MAPK Los acontecimientos adversos de grado ³3 relacionados con el tratamiento más frecuentes fueron diarrea (5,7 %), incremento de creatina fosfocinasa (4,5 %), elevación de fosfatasa alcalina (4,5 %) y exantema maculopapular (4,5 %).

Figura 5: muestra los acontecimientos adversos que dieron lugar a interrupciones, reducciones y retiradas permanentes de la dosis a fecha de 6 de julio de 2012. Los motivos más comunes para la interrupción temporal de vemurafenib fueron: exantema (8 pacientes), anomalías en las pruebas funcionales hepáticas (LFT) (3 pacientes) y artralgia (3 pacientes). Los motivos más comunes para la interrupción temporal de GDC-0973 fueron: exantema (5 pacientes) y diarrea (3 pacientes). Los motivos para la interrupción de la reducción de la dosis primaria de vemurafenib fueron: anomalía de LFT (1 paciente), retinopatía serosa central (1 paciente) y exantema (1 paciente). Los motivos para la interrupción de la reducción de la dosis primaria de GDC-0973 fueron: retinopatía serosa central (1 paciente) y exantema (1 paciente). El motivo para la retirada de vemurafenib fue: prolongación en el intervalo QT (1 paciente). Sólo un pequeño número de pacientes requirieron reducciones o retiradas permanentes de la dosis. Estos resultados apoyan la conclusión de que la combinación era bien tolerada en los pacientes sometidos a prueba.

Se seleccionaron dos niveles de dosis para la expansión: vemurafenib (720 mg y 960 mg BID) + GDC-097360 mg QD 21/7. La figura 6 muestra el cambio en el tamaño del tumor desde el valor de referencia a la mejor respuesta en pacientes que evolucionaron antes de vemurafenib. El tratamiento con la combinación en pacientes que evolucionaron con el tratamiento previo con vemurafenib no estaba asociado con una respuesta tumoral significativa.

La figura 7 muestra el cambio en el tamaño del tumor desde el valor de referencia a la mejor respuesta en pacientes ya tratados con vemurafenib. Los datos de eficacia preliminar en 25 pacientes sin tratamiento previo con vemurafenib mostraron que los 25 pacientes presentaban una reducción del tumor. La tasa de respuesta confirmada por los criterios RECIST 1.1 en pacientes sin tratamiento previo con vemurafenib es de un 40 %, y la tasa de enfermedad estable es de un 60 %.

La figura 8A muestra la respuesta de la tomografí por emisión de positrones (PET) en un paciente que había evolucionado antes del tratamiento con vemurafenib después del tratamiento con vemurafenib + GDC-0973. Se observó una reducción significativa en la actividad de PET el día 14 del tratamiento de combinación. Este resultado demostró que el tratamiento con la combinación de vemurafenib y GDC-0973 podía invertir rápidamente la resistencia a vemurafenib. La figura 8B muestra ejemplos adicionales de respuestas de PET en pacientes que habían evolucionado antes del tratamiento con vemurafenib que se trataron con vemurafenib + GDC-0973 (GDC).

Estos resultados demostraron que GDC-0973 en combinación con vemurafenib era tolerable y los acontecimientos adversos eran controlables. La combinación se administró de forma segura a las respectivas MTD con un único agente de vemurafenib (960 mg BID) y GDC-0973 (60 mg 21/7). Los datos farmacocinéticos del estudio mostraron que las exposiciones a vemurafenib y GDC-0973 eran similares a las observadas previamente en estudios con un único agente. No se observaron interacciones PK significativas entre vemurafenib y GDC-0973.

Resultados actualizados: A fecha de 25 de enero de 2013, se observaron respuestas confirmadas en pacientes de eficacia evaluable como sigue Los acontecimientos adversos comunes relacionados y seleccionados, por población de pacientes, fueron los siguientes: *1 paciente con exantema no aeneiforme y exantema acneiforme, respectivamente, no se graduó.

Las modificaciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos, por población de pacientes, fueron las siguientes: *Por protocolo, para la interrupción de fármacos de estudio mayor de 28 días, se retiraron los pacientes del estudio. Conclusiones: Vetnurafenib y cobimetinib se pueden combinar de forma segura en sus respectivas MTD con un único agente. Los acontecimientos adversos más comunes fueron exantema, diarrea, fotosensibilidad, y elevación de pruebas funcionales hepáticas. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron de leves a moderados en gravedad. La mayoría de los acontecimientos adversos se controlaron con la interrupción del tratamiento y tratamiento complementario, aunque la reducción de dosis no es común. Ejemplo 2 Se demostró que el tratamiento con vemurafenib 960 mg BID (dos veces al día) los días 1 - 28 y GDC-097360 mg QD (una vez al día) días 1- 21, en ciclos de tratamiento de 28 días eran seguros y bien tolerados. G028141 es un estudio clínico en fase III controlado con placebo enmascaramiento doble, aleatorizado, multicentro, para evaluar la seguridad y eficacia de vemurafenib en combinación con GDC-0973 con vemurafenib solo, en pacientes positivos para la mutación BRAFV600 no tratados previamente con melanoma irresecable por vía local avanzado o metastásico.

Aproximadamente 500 pacientes positivos para la mutación BRAFV600 no tratados previamente con melanoma irresecable por vía local avanzado o metastásico se aleatorizarán en una proporción 1:1 para recibir el tratamiento con uno de los siguientes regímenes: -Grupo A (grupo de control): vemurafenib 960 mg por vía oral (PO) BID los días 1 - 28 y placebo PO QD los días 1 - 21 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.

-Grupo B (grupo de investigación): vemurafenib 960 mg PO BID los días 1 - 28 y GDC-097360 mg PO QD los días 1 - 21 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.

BID = dos veces al día; QD = una vez al día.

El esquema de aleatorización permutado en bloque, estratificado se usará para la asignación de tratamiento en base a los siguientes factores de estratificación: -Región geográfica (Norteamérica, Europa, Australia/Nueva Zelanda u otros).

-Clasificación metastásica (irresecable estadio lile, Mía, y Mlb; o Mlc).

La figura 2 muestra el esquema de dosificación para vemurafenib y GDC-0973/placebo en el estudio.

Todos los pacientes están atentamente monitorizados para determinar su seguridad y tolerabilidad durante todos los ciclos de tratamiento, en la visita de tratamiento de final de estudio, y durante el periodo de seguimiento. Se evalúan los pacientes para determinar los acontecimientos adversos cada 2 semanas durante los primeros 2 ciclos, a continuación antes de cada ciclo posterior, y según sea necesario.

La respuesta tumoral se evalúa de acuerdo con RECIST vi.1. Se documenta cualquier enfermedad evaluable y medible en el examen selectivo y se reevalúa en cada evaluación tumoral posterior. Se evalúa la respuesta por el investigador a intervalos de 8 semanas. A juicio del investigador, se repiten las TAC/RMN en cualquier momento si se sospecha de enfermedad progresiva.

Se usa el NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0 para caracterizar el perfil de toxicidad de los tratamientos de estudio en todos los pacientes. Se realizan las evaluaciones de ECG el día 15 de los primeros 3 ciclos y a continuación el día 15 cada 3 ciclos de tratamiento después de esto (ciclos 6, 9, 12, etc.). Se realiza la evaluación dermatológica al inicio del ciclo 2 (± 1 semana) y a continuación cada 3 ciclos de tratamiento (±1 semana) después de esto (ciclos 5, 8, 11, etc.). Se repiten los exámenes oftalmológicos si se indica clínicamente.

Se tratan los pacientes hasta progresión de la enfermedad, muerte, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento, lo que se produzca primero. Los pacientes en el grupo de tratamiento de vemurafenib y placebo no son elegibles para el cruce con el grupo de tratamiento de vemurafenib y GDC-0973 con progresión de la enfermedad y se someten a un seguimiento de supervivencia.

El objetivo de eficacia primario de este estudio es el de evaluar la eficacia de vemurafenib en combinación con GDC-0973, en comparación con vemurafenib y placebo, en pacientes positivos para la mutación BRAFV600 no tratados previamente con melanoma irresecable por vía local avanzado o metastásico, medido por prolongación de PFS, como se evalúa por el investigador en el sitio del estudio.

Los objetivos de eficacia secundarios de este estudio son los de evaluar la eficacia de vemurafenib en combinación con GDC-0973, en combinación con vemurafenib y placebo, en pacientes positivos para la mutación BRAFV600 no tratados previamente con melanoma irresecable por vía local avanzado o metastásico, medido por la tasa de respuesta objetiva (ORR), duración de respuesta (DOR), y supervivencia global (SG).

El objetivo de seguridad de este estudio es el de caracterizar el perfil de toxicidad en pacientes que reciben vemurafenib y GDC-0973 frente a vemurafenib y placebo. El objetivo farmacocinético de este estudio es el de caracterizar la farmacocinética de GDC-0973 y vemurafenib y comparar la farmacocinética de vemurafenib cuando se administra con GDC-0973 con la farmacocinética de vemurafenib cuando se administra con placebo. El objetivo del resultado informado del paciente de este estudio es el de evaluar la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes que reciben vemurafenib y GDC-0973 frente a vemurafenib y placebo medido por el cuestionario European Organization for Research and Cáncer (EORTC) Quality of Life Questionnaire y el cuestionadlo EuroQol 5 Dimensión (EQ-5D).

Pacientes Para ser elegible para este estudio, los pacientes no son tratados previamente par melanoma irresecable por vía local avanzado o metastásico. Los pacientes tienen la mutación BRAFVS0° confirmada en su tejido tumoral de melanoma. Una lista no limitante de criterios de inclusión y exclusión incluye: Criterios de inclusión específicos de enfermedad: -pacientes con melanoma confirmado histológicamente, de melanoma en estadio lile irresecable o bien metastásico en estadio IV, como se define por AJCC 7a edición. -pacientes sin tratamiento previo para enfermedad irresecable avanzada por vía local o metastásica (es decir, sin tratamiento antineoplásico sistémico previo para enfermedad avanzada; estadio lile y IV). Se permite inmunoterapia coadyuvante previa (incluyendo ipilimumab).

-Documentación de estado positivo para la mutación BRAFV600 en tejido tumoral de melanoma (muestras tumorales de archivo o recién obtenidas).

-Enfermedad medible por RECIST vl.l Criterios de exclusión relacionados con el cáncer: -Antecedentes de tratamiento inhibidor de la ruta de RAF o MEK previo.

-Radioterapia paliativa dentro de los 14 días antes de la primera dosis de tratamiento de estudio.

-Lesión traumática o cirugía mayor dentro de los 14 días antes de la primera dosis de tratamiento de estudio.

-Neoplasia maligna activa distinta de melanoma que podría interferir potencialmente con la interpretación de las medidas de eficacia. Se excluyen los pacientes con una neoplasia maligna previa dentro de los últimos 3 años excepto para pacientes con BCC o SCC resecable de la piel, melanoma in si tu, carcinoma in situ del cuello uterino y carcinoma in situ de la mama.

-Se permiten antecedentes de elevación aislada en antígeno específico de próstata en ausencia de pruebas radiográficas de cáncer de próstata metastásico. GDC-0973 y Placebo El GDC-0973 se suministra como comprimidos de 20 mg para uso oral. El GDC-0973 se envasa en envases alveolados. El GDC-0973 placebo se envasa en envases alveolados identicos a los envases de GDC-0973. Los ingredientes inactivos en GDC-0973 son los siguientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio para el núcleo del comprimido. El recubrimiento de comprimido consiste en poli(alcohol vinílico) parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350 y talco. El placebo para GDC-0973 consiste en todos los ingredientes inactivos enumerados anteriormente y es idéntico en apariencia a GDC-0973.

Vemurafenib Vemurafenib se suministra como comprimidos de 240 mg para uso oral. Vemurafenib se envasa en frascos. Los ingredientes inactivos en los comprimidos vemurafenib son los siguientes: acetato-succinato de hipromelosa, croscarmelosa de sodio, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, hidroxipropilcelulosa (núcleo del comprimido), poli(alcohol vinílico), dióxido de titanio, polietilenglicol 3350, talco y óxido de hierro rojo (recubrimiento de comprimido).

Prueba de mutación BRAFV600 Los pacientes con tumores de melanoma que son positivos para la mutación BRAFV600 en la prueba de mutación Cobas® 4800 BRAF V600 son elegibles para incluirse en el estudio clínico si se cumplen otros criterios de aplicabilidad. Se pueden obtener muestras tumorales del tumor de melanoma primario o cualquier sitio metastásico, siempre que se cumplan los requisitos a continuación. En algunos modos de realización, se utilizan especímenes de tumores fijados en formol incluidos en parafina (FFPE) de archivo o recién obtenidos para la prueba de mutación Cobas 4800 BRAF V600. En algunos modos de realización, se recogen especímenes de tumor como tejidos recién congelados, pero no se permiten tejidos obtenidos de aspiraciones con aguja fina (FNA).

Aunque la invención anterior se ha descrito con algo de detalle a modo de ilustración y ejemplo por fines de claridad de entendimiento, las descripciones y ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención. Las divulgaciones de toda la literatura de patente y científica citadas en el presente documento están expresamente incorporadas en su totalidad por referencia.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un producto farmacéutico que comprende (i) una primera composición que comprende [3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil][3-hidroxi-3-[(2S)-2-piperidinil]-1-azetidinil]metanona (compuesto II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) una segunda composición que comprende {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico (compuesto I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; como una preparación combinada para su uso simultáneo o secuencial en el tratamiento de melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600, en el que el compuesto II se administra a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días, y en el que el compuesto I se administra a una dosis de 960 mg, dos veces al día cada día del ciclo de 28 días.

2. El producto farmacéutico de la reivindicación 1, en el que la primera composición se administra de forma secuencial con la segunda composición.

3. El producto farmacéutico de la reivindicación 1, en el que la primera composición se administra simultáneamente con la segunda composición.

4. El producto farmacéutico de la reivindicación 1, en el que la primera y segunda composiciones se formulan conjuntamente.

5. El producto farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está sustancialmente en forma amorfa.

6. El producto farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma amorfa.

7. El producto farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está contenido en un complejo molecular sólido formado con acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa de modo que está inmovilizado en su forma amorfa.

8. El producto farmacéutico de la reivindicación 7, en el que las cantidades del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de desde aproximadamente 1:9 a aproximadamente 5:5, respectivamente.

9. El producto farmacéutico de la reivindicación 7, en el que las cantidades del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de desde aproximadamente 2.8 a aproximadamente 4.6, respectivamente.

10. El producto farmacéutico de la reivindicación 7, en el que las cantidades del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de aproximadamente 3:7, respectivamente.

11. El producto farmacéutico de la reivindicación 7, en el que las cantidades del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en dicho complejo están en una proporción de 3:7, respectivamente.

12. El producto farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la segunda composición comprende una mezcla en la que aproximadamente un 97 % en peso de la mezcla es el complejo molecular sólido de acuerdo con la reivindicación 7 y aproximadamente un 3 % en peso de la mezcla es dióxido de silicio.

13. El producto farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la segunda composición comprende una suspensión del complejo molecular sólido de acuerdo con la reivindicación 7 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. El producto farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la segunda composición comprende un comprimido que comprende un complejo molecular sólido del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y HPMC-AS.

15. El producto farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que la primera composición comprende uno o más de lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio.

16. El producto farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que el compuesto II se proporciona como un comprimido que comprende lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio.

17. El producto farmacéutico de la reivindicación 16, en el que el comprimido comprende un recubrimiento de comprimido que comprende poli(alcohol vinílico) parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350 y talco.

18. El producto farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que el compuesto II se proporciona como un comprimido de 20 mg, como un comprimido de 40 mg, o como un comprimido de 60 mg.

19. El producto farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que una segunda dosis de 960 mg del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra aproximadamente 12 horas después de una primera dosis de 960 mg del compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. El producto farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran cada uno por vía oral, con o sin comida.

21. El producto farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en el que el melanoma irresecable o metastásico es melanoma positivo para la mutación BRAFV600E.

22. El producto farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en el que el melanoma irresecable o metastásico es melanoma metastásico.

23. El producto farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en el que la mutación BRAFV600 se determina usando un procedimiento que comprende (a) realizar una PCR o secuenciación en ácido nucleico (por ejemplo, ADN) extraído de una muestra del melanoma del paciente; y (b) determinar la expresión de BRAFV600 en la muestra.

24. El producto farmacéutico de la reivindicación 23, en el que la muestra de melanoma es una muestra fijada en formol incluida en parafina.

25. El producto farmacéutico de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el melanoma irresecable o metastásico del paciente no se ha tratado previamente.

26. El producto farmacéutico de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600.

27. El producto farmacéutico de la reivindicación 26, en el que el melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAF V600 no se ha tratado previamente.

28. Un kit que comprende (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

29. El kit de la reivindicación 28, para su uso en el tratamiento de melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600.

30. El kit de la reivindicación 29, en el que el melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600 no se ha tratado previamente.

31. Un procedimiento para la prolongación de la duración de la respuesta al tratamiento en un paciente que tiene un melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600 que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, cada día del ciclo de 28 días.

32. Un procedimiento de retraso o prevención del desarrollo de resistencia al tratamiento (por ejemplo, resistencia al tratamiento de BRAF) en un paciente que tiene melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600 que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, cada día del ciclo de 28 días.

33. Un procedimiento para seleccionar un tratamiento para un paciente con melanoma irresecable o metastásico que comprende determinar la presencia de mutación BRAFV600 en la muestra de melanoma irresecable o metastásico del paciente, y seleccionar un medicamento para el cáncer basado en la presencia de mutación BRAFV600.

34. El procedimiento de la reivindicación 33, en el que se muestra que la muestra expresa mutación BRAFV600, y en el que se selecciona el tratamiento con el compuesto II en combinación con el compuesto I.

35. El procedimiento de la reivindicación 34, en el que el paciente se trata para el melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600 con un procedimiento que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días.

36. Un procedimiento para optimizar la eficacia terapéutica que comprende determinar la presencia de mutación BRAFV600 en una muestra de melanoma irresecable o metastásico de un paciente, y seleccionar un medicamento para el cáncer basado en la presencia de mutación BRAFV600.

37. El procedimiento de la reivindicación 36, en el que se muestra que la muestra expresa mutación BRAFV600, y en el que se selecciona el tratamiento con el compuesto II en combinación con el compuesto I.

38. El procedimiento de la reivindicación 37, en el que el paciente se trata para el melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600 con un procedimiento que comprende administrar al paciente (i) una primera composición que comprende el compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 60 mg, los días 1-21 de un ciclo de 28 días; y (ii) una segunda composición que comprende el compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis de 960 mg dos veces al día, los días 1-28 del ciclo de 28 días.

39. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 33-38, en el que la presencia de mutación BRAFV600 se determina evaluando el ácido nucleico BRAF.

40. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 33-38, en el que la presencia de mutación BRAFV600 se determina usando un procedimiento seleccionado de: reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (incluyendo, pero sin limitarse a PCR en tiempo real cuantitativa y PCR específica de alelo), secuenciación (incluyendo, pero sin limitarse a secuenciación Sanger y/o pirosecuenciación), hibridación usando oligonucleótidos específicos de alelo, extensión de cebador, ligación específica de alelo, o téenicas de separación electroforéticas (incluyendo, pero sin limitarse a polimorfismo conformacional monocatenario (SSCP) y análisis heterodúplex), y ensayos de nucleasa 5'.

41. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 33-38, en el que la presencia de mutación BRAFV600 se determina usando PCR o secuenciación.

42. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 33-38, en el que la presencia de mutación BRAFV600 se determina por un procedimiento que comprende (a) hibridando un primer y segundo oligonucleótidos a al menos una variante de la secuencia diana de BRAF; en el que dicho primer oligonucleótido es al menos parcialmente complementario a una o más variantes de la secuencia diana y dicho segundo oligonucleótido es al menos parcialmente complementario a una o más variantes de la secuencia diana, y tiene al menos un nucleótido selectivo interno complementario sólo a una variante de la secuencia diana; (b) extendiendo el segundo oligonucleótido con una ácido nucleico-polimerasa ; en el que dicha polimerasa puede extender dicho segundo oligonucleótido preferentemente cuando dicho nucleótido selectivo forma un par de bases con la diana, y sustancialmente menos cuando dicho nucleótido selectivo no forma un par de bases con la diana; y (c) detectando los productos de dicha extensión de oligonucleótido, en el que la extensión significa la presencia de la variante de una secuencia diana para la que el oligonucleótido tiene un nucleótido selectivo complementario.

43. El procedimiento de la reivindicación 42, en el que la muestra es una muestra fijada en formol incluida en parafina

44. El procedimiento de la reivindicación 31, 32, 33 o 36, en el que el melanoma irresecable o metastásico positivo para la mutación BRAFV600 no se ha tratado previamente.

45. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además el tratamiento con un agente terapéutico adicional.