JP6335169B2 - コビメチニブ及びメベムラフェニブを投与することを含むメラノーマの併用療法 - Google Patents
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Description
この出願は、2012年8月17日に出願された米国特許出願番号61/684673、2012年9月25日に出願された米国特許出願番号61/705575、2012年9月26日に出願された米国特許出願番号61/706026、2012年11月5日に出願された米国特許出願番号61/722725、及び2013年3月13日に出願された米国特許出願番号61/780708に対する優先権を主張し、これらは、その全体が参考として援用される。
BRAFV600変異陽性切除不能又は転移性メラノーマの治療において同時又は逐次使用のための併用製剤として、(i)[3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル][3−ヒドロキシ−3−[(2S)−2−ピペリジニル]−1−アゼチジニル]メタノン(化合物II)又はその薬学的に許容される塩を含む第一組成物;及び(ii)プロパン−1−スルホン酸{3−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロ−フェニル}−アミド(化合物I)又はその薬学的に許容される塩を含む第二組成物を含む薬学的製品であって、化合物IIは28日サイクルの第1日から第21日に60mgの用量で投与され、及び化合物Iは28日サイクルの各日に960mgの一用量で1日2回投与される薬学的製品。
本明細書において、「患者」(同義的に「個体」と称される)はヒト患者である。患者は「癌患者」、即ち癌の一以上の症状を患っているか又はその危険にさらされている者であってもよい。患者は「メラノーマ患者」、即ちメラノーマの一以上の症状を患っているか又はその危険にさらされている者であってもよい。幾つかの実施態様において、患者は「切除不能又は転移性メラノーマ患者」、即ち切除不能又は転移性メラノーマの一以上の症状を患っているか又はその危険にさらされている者であってもよい。
一態様において、本発明は、患者において、癌などの、病理学的状態を治療するための併用療法におけるMEK阻害剤及びBRAF阻害剤の使用を特徴とする。別の態様では、本発明は、本明細書に開示されたバイオマーカーのうちの一又は複数の発現に基づいてMEK阻害剤及びBRAF阻害剤で治療することができる患者を選択することに関する。
ベムラフェニブはBRAFV600Eを含むBRAFセリン/スレオニンキナーゼの幾つかの変異型の経口投与可能な阻害剤である。ベムラフェニブは経口用途の240mgの錠剤として利用可能である。本明細書で「化合物I」とも称されるベムラフェニブは、化学名をプロパン−1−スルホン酸{3−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロ−フェニル}−アミドと言う。この化合物は、国際公開第2007/002325号に開示されているある(例えば、80ページ及び82ページの対応する式を参照)。化合物Iは、以下の化学構造を有する:
GDC−0973(本明細書では「コビメチニブ」又は「化合物II」と呼ばれる)は経口で利用可能で、MEK1及びMEK2の高度に選択的な阻害剤であり、RAS/RAF経路の中心的な構成要素である。GDC−0973は、化学名を[3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル][3−ヒドロキシ−3−[(2S)−2−ピペリジニル]−1−アゼチジニル]メタノンと言う。GDC−0973は下記化学構造を有する。
本発明の併用療法は、一以上の治療薬での治療を更に含むことができる。幾つかの実施態様において、一以上の治療薬は、一以上の癌治療薬(複数可)である。併用投与は、別個の製剤又は単一の薬学的製剤、及び何れかの順番での連続的投与を用いた、同時投与を含み、ここで好ましくは両方(又は全ての)活性薬剤が同時にその生物学的活性を発揮する期間が存在することを特徴とする。治療薬は、投与した場合、通常は、そのための既知の用量で投与され、又は場合により薬の複合作用のために減らされる。このような治療薬の調製及び投与計画は製造者の指示に従って使用されても当業者によって経験的に決定されるように使用されても良い。幾つかの実施態様において、付加的治療剤は化学療法剤である。
一態様において、BRAF阻害剤(例えば、ベムラフェニブ)及びMEK阻害剤(例えば、GDC−0973)の有効(例えば、治療上有効)量を投与することを含む、癌を有する患者を治療するための方法が提供される。方法は、本明細書の任意の治療方法を含む。
幾つかの実施態様において、本明細書における患者は、例えば治療の前、及び/又は最中、及び/又は後に診断試験に供される。
(a)患者の癌サンプル(FFPE固定された患者の癌サンプルなど)からDNA(例えばゲノムDNA)を単離し;
(b)DNA中のBRAF標的配列の少なくとも一の変異体に対して第一及び第二オリゴヌクレオチドをハイブリダイズさせ;前記第一のオリゴヌクレオチドは、標的配列の一以上の変異体に少なくとも部分的に相補的であり、前記第二のオリゴヌクレオチドは、標的配列の一以上の変異体に少なくとも部分的に相補的であり、標的配列の唯一の変異体に相補的な少なくとも一の内部選択的ヌクレオチドを有し;(c)核酸ポリメラーゼにより第二のオリゴヌクレオチドを伸長させ;前記ポリメラーゼが、前記第二のオリゴヌクレオチドを、前記選択的ヌクレオチドが標的と塩基対を形成するときに優先的に、前記選択的ヌクレオチドが標的と塩基対を形成しないときに実質的により少なく伸長することが可能であり、及び(d)前記オリゴヌクレオチド伸長の産物を検出し;その伸長はオリゴヌクレオチドが相補的な選択的ヌクレオチドを有する標的配列の変異体の存在を意味する、ことを含む方法を用いて検出される。幾つかの実施態様では、変異体BRAFポリヌクレオチドの発現は、(a)BRAF標的配列の少なくとも一の変異体に対して第一及び第二オリゴヌクレオチドをハイブリダイズさせ;前記第一のオリゴヌクレオチドは、標的配列の一以上の変異体に少なくとも部分的に相補的であり、前記第二のオリゴヌクレオチドは、標的配列の一以上の変異体に少なくとも部分的に相補的であり、標的配列の唯一の変異体に相補的な少なくとも一の内部選択的ヌクレオチドを有し;(b)核酸ポリメラーゼにより第二のオリゴヌクレオチドを伸長させ;前記ポリメラーゼが、前記第二のオリゴヌクレオチドを、前記選択的ヌクレオチドが標的と塩基対を形成するときに優先的に、前記選択的ヌクレオチドが標的と塩基対を形成しないときに実質的により少なく伸長することが可能であり、及び(c)前記オリゴヌクレオチド伸長の産物を検出し;その伸長はオリゴヌクレオチドが相補的な選択的ヌクレオチドを有する標的配列の変異体の存在を意味する、方法を用いて決定される。
本発明の別の実施態様において、癌(BRAFV600陽性切除不能又は転移性メラノーマなど)を治療することに使用のための製造品が提供される。製造品は、容器と容器上ないしは容器に付随するラベルないしはパッケージ挿入物を含んでなる。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ピルパック、ブリスターパック、ダイヤルパックなどを含む。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成されてもよい。容器は、活性剤として癌治療薬(例えば、化合物II)を含む組成物を保持するか又は含む。幾つかの実施態様において、癌医薬を含む組成物は、錠剤として提供される。幾つかの実施態様において、製造品は、容器及び化合物IIを60mg含む錠剤を含む。幾つかの実施態様において、製造品は、容器及び化合物IIを20mg又は40mg含む錠剤を含む。幾つかの実施態様において、製造品は、(a)錠剤として提供される化合物IIを含む第一組成物(例えば、化合物IIを60mg)及び(b)錠剤として提供される化合物Iを含む第二組成物(例えば、化合物Iを960mg)を含む第一容器を含む。幾つかの実施態様において、容器はピルパック又はブリスターパックである。幾つかの実施態様において、化合物Iを含む第一組成物及び化合物IIを含む第二組成物は単一投薬形態として提供される。幾つかの実施態様において、化合物IIを含む第一組成物及び化合物Iを含む第二組成物は(例えば薬学的製剤として)共に製剤化される。幾つかの実施態様において、製造品(例えば、ピルパック又はブリスターパックとして提供される)は、化合物IIを含む組成物を21錠剤(例えば、化合物IIを含む組成物(例えば、化合物IIを60mg含む錠剤;及び化合物Iを含む組成物の錠剤(例えば、化合物Iを240mg含む錠剤)を含む。幾つかの実施態様において、化合物IIは60mg錠剤として提供される。幾つかの実施態様において、化合物IIは、錠剤コアとして、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムの一又は複数を含む錠剤として提供される。幾つかの実施態様において、錠剤コーティングは、部分加水分解ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール3350、及びタルクの一又は複数を含む。幾つかの実施態様において、化合物IIは、錠剤コアのためのラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び部分加水分解ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール3350、及びタルクを含む錠剤コーティングを含む錠剤として提供される。幾つかの実施態様において、化合物IIは、(a)化合物II(有効成分)を60mg;及び(b)錠剤コアのためのラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウム、及び部分加水分解ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール3350、及びタルクを含む錠剤コーティングを含む錠剤として提供される。
本発明は、切除不能又は転移性メラノーマの治療に使用するための、(i)化合物II又はその薬学的に許容される塩を含む第一組成物、(ii)化合物I又はその薬学的に許容される塩を含む第二組成物を含むキットであって、化合物IIは28日サイクルの第1日から第21日に60mgの用量で投与され、及び化合物Iは28日サイクルの毎日に、960mgの一用量(例えば、4つの240mg錠剤)で1日2回投与されるキットに関する。キットは、薬学的組成物が、ベムラフェニブと組み合わせて、BRAFV600変異陽性切除不能又は転移性メラノーマを有する患者を治療する(例えば治療的に処置する)ためのものであって、(i)化合物II又はその薬学的に許容される塩を含む第一組成物が、28日サイクルの第1日から第21日に60mgの用量で投与され;及び(ii)化合物I又はその薬学的に許容される塩を含む第二組成物が、28日サイクルの第1日から第28日に960mgの一用量(例えば、4つの240mg錠剤)で1日2回投与されることを示すパッケージ挿入物を含む。治療は、例えば、患者の生存を増加させ、患者の癌の再発のリスクを減少させ、治療に対する応答の持続時間を増加させ、及び/又は生存の患者の可能性を高め得る。幾つかの実施態様において、切除不能又は転移性メラノーマは以前に治療を受けていない(即ち、切除不能又は転移性メラノーマは以前に治療されている)。幾つかの実施態様において、切除不能又は転移性メラノーマは以前に治療を受けていない。幾つかの実施態様において、患者の切除不能又は転移性メラノーマは(幾つかの実施態様において、BRAF阻害剤の事前治療を含まずに)以前に治療されている。幾つかの実施態様において、化合物IIを含む第一組成物は錠剤である。幾つかの実施態様において、化合物Iを含む第二組成物は錠剤である。幾つかの実施態様において、化合物IIを含む第一組成物及び化合物Iを含む第二組成物はそれぞれ錠剤で提供される。幾つかの実施態様において、化合物Iを含む第一組成物及び化合物IIを含む第二組成物は単一投薬形態として提供される。幾つかの実施態様において、化合物IIを含む第一組成物及び化合物Iを含む第二組成物は(例えば薬学的製剤として)共に製剤化される。治療方法は、本明細書に開示される方法の何れかを含む。
本明細書の発明は、本発明は、ベムラフェニブと組み合わせて、BRAFV600変異陽性切除不能又は転移性メラノーマを有する患者を治療する(例えば治療的に処置する)ための化合物IIの使用をターゲット・オーディエンスに対して促進することを含む、癌医薬を促進又は宣伝するための方法を提供し、治療は(i)化合物II又はその薬学的に許容される塩を含む第一組成物を、28日サイクルの第1日から第21日に60mgの用量で;及び(ii)化合物Iを又はその薬学的に許容される塩を含む第二組成物を、28日サイクルの第1日から第28日に960mgの一用量で1日2回、投与することを含む。治療は、例えば、患者の生存を増加させ、患者の癌の再発のリスクを減少させ、治療に対する応答の持続時間を増加させ、及び/又は生存の患者の可能性を高め得る。幾つかの実施態様において、切除不能又は転移性メラノーマは以前に治療を受けていない。幾つかの実施態様において、患者の切除不能又は転移性メラノーマは(幾つかの実施態様において、BRAF阻害剤の事前治療を含まずに)以前に治療されている。宣伝は一般に、出資者が同定され、メッセージが制御される非個人媒体を介する通信に支払われる。本明細書の目的のための宣伝は、広報、広報活動、プロダクトプレイスメント、資金提供、引受業務、及び販売促進を含む。この用語はまた、大衆に、説得する、情報提供する、促進する、動機付ける、又はさもなければ本明細書の発明を購入、支援、若しくは認可する好ましいパターンに向かって挙動を改めさせるように訴えるように設計された、任意の印刷通信媒体中に現れる資金提供された情報公示も含む。
研究番号25395(BRIM−7)は、(a)GDC−0973によるMEK阻害、及び(b)ベムラフェニブによるBRAF阻害の組み合わせの、安全性、忍容性及び薬物動態を評価するために設計された第Ib相試験である。この多施設共同研究では、用量漸増ステージとコホート増大ステージの2段階がある。
結果
ベムラフェニブ720mgをBID+GDC−0973を60mgをQD 14/14(コホート1)
ベムラフェニブ720mgをBID+GDC−0973を80mgをQD 14/14(コホート2)
ベムラフェニブ960mgをBID+GDC−0973を60mgをQD 14/14(コホート3)
ベムラフェニブ720mgをBID+GDC−0973を60mgをQD 21/7(コホート1A)
ベムラフェニブ960mgをBID+GDC−0973を60mgをQD 21/7(コホート1B)
ベムラフェニブ720mgをBID+GDC−0973を60mgをQD 28/0(コホート1C)
ベムラフェニブ960mgをBID+GDC−0973を80mgをQD 14/14(コホート4)
ベムラフェニブ720mgをBID+GDC−0973を100mgをQD 14/14(コホート2A)
(BID=1日2回;QD=1日1回)
28日間の治療サイクルにおいて、1日目から28日目に、ベムラフェニブ960mgをBID(1日2回)及び1日目から21日目にGDC−0973の60mgをOD(1日1回)による治療は、安全で良好な耐容性を示すことが実証された。GO28141は、切除不能な局所進行性又は転移性メラノーマに罹患した、以前に未治療であるBRAFV600変異陽性患者において、GDC−0973と組み合わせたベムラフェニブ及びベムラフェニブ単独の安全性と有効性を評価する、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照第III相臨床試験である。
[0102]−治療群A(対照治療群):各28日間の治療サイクルの1日目から28日目にベムラフェニブ960mgを経口(PO)でBID、及び1日目から21日目にプラセボをPOでQD。
[0103]−治療群B(治験の治療群):各28日間の治療サイクルの1日目から28日目にベムラフェニブ960mgをPOでBID、及び1日目から21日目にGDC−0973の60mgをPOでQD。
BID=1日2回;QD=1日1回。
[0105]−地理的地域(北米、ヨーロッパ、オーストラリア/ニュージーランド、又はその他)。
[0106]−転移性分類(切除不能なステージIIIc、M1a、及びM1b;又はM1c)。
[0107]図2は、研究におけるベムラフェニブとGDC−0973/プラセボの投与スキームを示す。
[0108]疾患特異的包含基準:
[0109]−AJCC第7版で定義された、切除不能なステージIIIc又はステージIVの転移性メラノーマの何れかである、組織学的に確認されたメラノーマを有する患者。
[0110]−患者は、局切除不能な局所進行性又は転移性メラノーマの治療にナイーブである(すなわち、進行疾患に対する事前の全身抗癌治療を受けていない;ステージIIIc及びIV)。事前のアジュバント免疫療法(イピリムマブを含む)が許可されている。
[0111]−メラノーマ腫瘍組織におけるBRAFV600変異陽性の状態の文書(保存の或いは新たに得られた腫瘍サンプル)。
[0112]−RECISTv1.1による測定可能な疾患。
[0113]癌に関連した除外基準:
[0114]−事前のRAF又はあMEK経路阻害剤治療のの履歴。
[0115]−研究治療の初回投与に先立つ14日以内の緩和放射線治療。
[0116]−研究治療の初回投与に先立って14日以内に大きな手術又は外傷性疾患。
[0117]−潜在的に有効性基準の解釈を妨げる可能性のあるメラノーマ以外の活動性悪性腫瘍。過去3年以内の以前に悪性腫瘍に罹患した患者は、切除された皮膚のBCC又はSCC、上皮内メラノーマ、子宮頸部の上皮内癌、乳房の上皮内癌の患者を除いて除外されている。
[0118]−転移性前立腺癌の証拠となるX線像が存在しない場合に前立腺特異抗原の単独上昇の履歴は許可される。
Claims (35)
- (i)[3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル][3−ヒドロキシ−3−[(2S)−2−ピペリジニル]−1−アゼチジニル]メタノン(化合物II)又はその薬学的に許容される塩を含む第一組成物及び
(ii)プロパン−1−スルホン酸{3−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロ−フェニル}−アミド(化合物I)又はその薬学的に許容される塩を含む第二組成物を含む薬学的製品であって、BRAFV600変異陽性切除不能又は転移性メラノーマの治療における同時又は逐次使用のための併用製剤として、化合物II又はその薬学的に許容される塩は28日サイクルの第1日から第21日に60mgの用量で投与され、及び化合物I又はその薬学的に許容される塩は一用量960mgで、28日サイクルの各日に1日2回投与される、薬学的製品。 - 第一組成物は第二組成物と逐次的に投与される、請求項1に記載の薬学的製品。
- 第一組成物は第二組成物と同時に投与される、請求項1に記載の薬学的製品。
- 第一及び第二組成物は共に製剤化される、請求項1に記載の薬学的製品。
- 化合物I又はその薬学的に許容される塩は実質的に非晶質形態である、請求項1から4の何れか一項に記載の薬学的製品。
- 化合物I又はその薬学的に許容される塩は非晶質形態である、請求項1から4の何れか一項に記載の薬学的製品。
- 化合物I又はその薬学的に許容される塩が、非晶質形態で固定化されるように、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートにより形成された固体分子複合体中に含まれる、請求項1から6の何れか一項に記載の薬学的製品。
- 前記複合体中の化合物I又はその薬学的に許容される塩、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの量は、それぞれ1:9から5:5の比率である、請求項7に記載の薬学的製品。
- 前記複合体中の化合物I又はその薬学的に許容される塩、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの量は、それぞれ2:8から4:6の比率である、請求項7に記載の薬学的製品。
- 前記複合体中の化合物I又はその薬学的に許容される塩、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの量は、それぞれ3:7の比率である、請求項7に記載の薬学的製品。
- 第二組成物は、混合物の97重量%が請求項7による固体分子複合体であり、混合物の3重量%が二酸化ケイ素である混合物を含む、請求項1から7の何れか一項に記載の薬学的製品。
- 第二組成物は、薬学的に許容される担体中に請求項7による固体分子複合体の懸濁液を含む、請求項1から7の何れか一項に記載の薬学的製品。
- 第二組成物は、化合物I又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとの固体分子複合体を含む錠剤を含む、請求項1から7の何れか一項に記載の薬学的製品。
- 第一組成物は、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムの一又は複数を含む、請求項1から13の何れか一項に記載の薬学的製品。
- 化合物IIは、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤として提供される、請求項1から13の何れか一項に記載の薬学的製品。
- 錠剤は、部分加水分解ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール3350、及びタルクを含む錠剤のコーティングを含む、請求項15に記載の薬学的製品。
- 化合物IIは、20mg錠剤として、40mg錠剤として、又は60mg錠剤として提供される、請求項1から16の何れか一項に記載の薬学的製品。
- 化合物I又はその薬学的に許容される塩の2回目の960mgの用量が、化合物I又はその薬学的に許容される塩の1回目の960mgの用量の約12時間後に投与される、請求項1から17の何れか一項に記載の薬学的製品。
- 化合物I又はその薬学的に許容される塩、及び化合物II又はその薬学的に許容される塩が各々、食物と共に又は食物無しで、経口投与される、請求項1から18の何れか一項に記載の薬学的製品。
- 切除不能又は転移性メラノーマはBRAFV600E変異陽性メラノーマである、請求項1から19の何れか一項に記載の薬学的製品。
- 切除不能又は転移性メラノーマは転移性メラノーマである、請求項1から20の何れか一項に記載の薬学的製品。
- BRAFV600変異が、(a)患者のメラノーマのサンプルから抽出された核酸のPCR又は配列決定を実行すること;及び(b)サンプル中でBRAFV600の発現を決定することを含む方法を用いて決定される、請求項1から21の何れか一項に記載の薬学的製品。
- メラノーマサンプルはホルマリン固定パラフィン包埋サンプルである、請求項22に記載の薬学的製品。
- 患者の切除不能又は転移性メラノーマは、以前に治療を受けていない、請求項1から23の何れか一項に記載の薬学的製品。
- BRAFV600変異陽性切除不能又は転移性メラノーマの治療のための医薬の製造における使用のための、請求項1から24の何れか一項に記載の薬学的製品。
- BRAFV600変異陽性切除不能又は転移性メラノーマは以前に治療されていない、請求項25に記載の薬学的製品。
- BRAFV600変異陽性切除不能又は転移性メラノーマを有する患者における治療に対する応答の持続時間を延長するための方法に用いられるキットであって、該キットは(i)[3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル][3−ヒドロキシ−3−[(2S)−2−ピペリジニル]−1−アゼチジニル]メタノン(化合物II)又はその薬学的に許容される塩を含む第一組成物及び
(ii)プロパン−1−スルホン酸{3−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロ−フェニル}−アミド(化合物I)又はその薬学的に許容される塩を含む第二組成物を含み、
化合物II又はその薬学的に許容される塩は、28日サイクルの第1日から第21日に60mgの用量で投与され、及び化合物I又はその薬学的に許容される塩は一用量960mgで、28日サイクルの各日に1日2回投与される、キット。 - BRAFV600変異陽性切除不能又は転移性メラノーマを有する患者におけるBRAF治療に対する耐性の発生を遅延させるか又は予防する方法に用いられるキットであって、該キットは
(i)[3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル][3−ヒドロキシ−3−[(2S)−2−ピペリジニル]−1−アゼチジニル]メタノン(化合物II)又はその薬学的に許容される塩を含む第一組成物及び
(ii)プロパン−1−スルホン酸{3−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロ−フェニル}−アミド(化合物I)又はその薬学的に許容される塩を含む第二組成物を含み、
化合物II又はその薬学的に許容される塩は、28日サイクルの第1日から第21日に60mgの用量で投与され、及び化合物I又はその薬学的に許容される塩は一用量960mgで、28日サイクルの各日に1日2回投与される、キット。 - BRAFV600変異の存在がBRAF核酸を評価することにより決定される、請求項27又は28に記載のキット。
- BRAFV600変異の存在は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、配列決定、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドを用いたハイブリダイゼーション、プライマー伸長、対立遺伝子特異的ライゲーション、又は電気泳動分離技術、及び5’ヌクレアーゼアッセイから選択される方法を用いて決定される、請求項27から29の何れか一項に記載のキット。
- ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)が定量的リアルタイムPCR又は対立遺伝子特異的PCRであり、配列決定がサンガー配列決定及び/又はピロシーケンスであり、又は電気泳動分離技術が一本鎖高次構造多型(SSCP)又はヘテロ二本鎖分析である、請求項30に記載のキット。
- BRAFV600変異の存在は、PCR又は配列決定を用いて決定される、請求項27から29の何れか一項に記載のキット。
- BRAFV600変異の存在は、(a)BRAF標的配列の少なくとも一の変異体に対して第一及び第二オリゴヌクレオチドをハイブリダイズさせ;前記第一のオリゴヌクレオチドは、標的配列の一以上の変異体に少なくとも部分的に相補的であり、前記第二のオリゴヌクレオチドは、標的配列の一以上の変異体に少なくとも部分的に相補的であり、標的配列の唯一の変異体に相補的な少なくとも一の内部選択的ヌクレオチドを有し;(b)核酸ポリメラーゼにより第二のオリゴヌクレオチドを伸長させ;前記ポリメラーゼが、前記第二のオリゴヌクレオチドを、前記選択的ヌクレオチドが標的と塩基対を形成するときに優先的に、前記選択的ヌクレオチドが標的と塩基対を形成しないときに実質的により少なく伸長することが可能であり、及び(c)前記オリゴヌクレオチド伸長の産物を検出し;その伸長はオリゴヌクレオチドが相補的な選択的ヌクレオチドを有する標的配列の変異体の存在を意味することを含む方法によって決定される、請求項27から29の何れか一項に記載のキット。
- BRAFV600変異陽性切除不能又は転移性メラノーマは以前に治療されていない、請求項27又は28に記載のキット。
- 付加的治療薬を更に含む、請求項27又は28に記載のキット。
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