MX2012009805A - Un proceso usando reactivos de grignard. - Google Patents

Un proceso usando reactivos de grignard.

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Uwe Josef Vogelbacher
Bernd Wolf
Joachim Gebhardt
Michael Rack
Jens Renner
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Maximilian Dochnahl
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Abstract

Un proceso usando reactivos de Grignard para proporcionar compuestos que contienen grupo tio-triazolo.

Description

UN PROCESO USANDO REACTIVOS DE GRIGNARD Descripción La presente invención se refiere a un proceso usando reactivos de Grignard para proporcionar compuestos que contienen grupo tio-triazolo, en particular compuestos pesticidas de la clase de triazol que tienen actividad fitopatogénica y para la síntesis de sus precursores. La invención se refiere, por otra parte, a intermediarios y a su preparación.
Los compuestos pesticidas importantes llevan un grupo tio-triazolo. Los compuestos específicos de tio-triazol conocidos como ingredientes activos con actividad pesticida, en particular fungicida se conocen, por ejemplo, de los documentos WO 96/38440. También los documentos WO 2009/077471 (PCT/EP2008/067483), WO 2009/077443 (PCT/EP2008/067394) WO 2009/077500 (PCT/EP2008/067545), WO 2009/077497 (PCT/EP2008/067539), EP 09178224 (PCT/EP2010/068848), EP 09178291 (PCT/EP2010/068853), EP09178288 (PCT/EP2010/068790) describen además compuestos específicos de tio-triazolo. Allí, se explican las rutas de preparación para los compuestos revelados.
En particular, se sabe de la literatura, por ejemplo, la introducción del grupo tio en los respectivos compuestos de triazol usando una base fuerte tales como n-BuLi y azufre en polvo. De modo alternativo, los compuestos de triazol se hacen reaccionar con azufre en presencia de un solvente polar aprótico como, por ejemplo, una amida (tales como dimetilformamida (DMF)) o N-alquilpirrolidona (tales como N-octilpirrolidona, N-dodecilpirrolidona o N-metilpirrolidona (NMP)). Ver también los documentos WO 99/19307, WO 97/06151 , WO 97/05119 y WO 96/41804. Las desventajas de estos métodos son que los rendimientos de los productos deseados a menudo no son satisfactorios y que las condiciones de reacción con frecuencia de permiten escalas comerciales. Respecto de la reacción usando n-BuLi, otra desventaja es que el reactivo es bastante caro y que la reacción debe ser llevada a cabo a bajas temperatura lo cual necesita un equipamiento especial de enfriamiento. Mayores escalas son, así, elaboradas y costosas.
En consecuencia, los métodos conocidos de la literatura son al menos apropiados para la síntesis eficaz de tio-triazoles sustituidos porque el rendimiento no es suficiente y/o las condiciones de reacción y los parámetros tales como temperatura y/o reactivos no son apropiados para una mayor escala a cantidades industrialmente relevantes. Por ejemplo, la reacción que incluye bases fuertes a menudo dan como resultado una mayor cantidad de subproductos y bajos rendimientos de los productos deseados. Inter alia, como algunos compuestos de tio-triazolo son prometedores compuestos de acción fungicida, hay una creciente necesidad de mejores procesos para hacen más sencilla la disponibilidad de compuestos de tio-triazolo.
Ahora se halló sorprendentemente una síntesis general altamente eficiente para la introducción de azufre en compuestos que contienen grupo triazolo que incluye el uso de un reactivo de Grignard. El proceso de la invención representa un nuevo método general para obtener compuestos con contenido de un grupo tio-triazolo. Una etapa clave en el proceso de acuerdo con la invención es la desprotonación de los respectivos compuestos de triazol (IV) usando un reactivo de Grignard, dando como resultado la formación de un compuesto (Illa) y/o (lllb) (ver más abajo).
Conforme a ello, un aspecto de la presente invención es un proceso para la preparación de un compuesto (Illa) que comprende la etapa de (i) hacer reaccionar un compuesto de triazolo de la fórmula (IV) con un reactivo de Grignard R1MgQ (V), en donde las variables se definen de la siguiente manera: R es un grupo orgánico; Q es R1 o X, en donde X es halógeno; y R1 es alquilo (Ci-C10), alquenilo (C2-Ci0), alquinilo (C2-Ci0), cicloalquilo (C3- C8) o arilo (C6-Cio), en donde el arilo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno y alquilo (C1-C4).
El compuesto (Illa) también se puede hacer reaccionar con un electrófilo apropiado para resultar directamente en un compuesto blanco con contenido de grupo tio-triazolo de la fórmula (I) De modo alternativo, de acuerdo con la invención, el compuesto (Illa) se puede transformar en un tiolato de magnesio (Na) usando azufre. El intermediario (Na) también se puede hacer reaccionar en un compuesto blanco (I) por protonación del tiolato de magnesio (Na) o haciéndolo reaccionar con un compuesto electrofílico apropiado.
Conforme a ello, la presente invención provee un proceso para la preparación de un compuesto con contenido de un grupo tio-triazolo de la fórmula (I), en donde las variables tienen los siguientes significados: R es un grupo orgánico; Y es hidrógeno, halógeno, alquilo (CrC8), haloalquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), haloalquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-C8), arilo (C6-Ci0), un heterociclo aromático de cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S, C(=S)R9, S02R10 o CN¡ en donde R9 es NA3A4; en donde A3, A4 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, cicloalquilo C3- C8, halocicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, halocicloalquenilo C3-C8, arilo (C6-C10), un heterociclo aromático de cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S; R10 es alquilo (C C8), fenil-alquilo (CrC8) o fenilo, donde los grupos fenilo están en cada caso no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno y alquilo (C C4).
Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (Illa) y (lllb) (ver más abajo) y la síntesis y su uso. Otro aspecto más de la presente invención es un compuesto de la fórmula (lia) y la síntesis y su uso. Por otra parte, la presente invención también se refiere al uso de un reactivo de Grignard R1MgQ (V), tal como se define y se define con preferencia en la presente, para la síntesis de un compuesto con contenido de un grupo tio-triazolo de la fórmula (I) tal como se define en la presente en detalle, incluyendo sus formas de realización específicas y/o preferidas.
Los grupos tio-triazolo de la fórmula general (I) pueden estar presentes en dos formas tautoméricas (en especial, en el caso de que "Y" sea hidrógeno) - la forma "tiol" de la fórmula (la) o en la forma "tiono" de la fórmula (Ib) Sin embargo, con fines de simplicidad, se muestra aquí, en general, sólo una de las dos formas, la mayoría de las veces, la forma "tiol".
En algunas de las definiciones de los símbolos en las fórmulas dadas en la presente, se usan términos colectivos que en general son representativos de los siguientes sustituyentes: Halógeno: flúor, cloro, bromo y yodo; Alquilo y restos de alquilo de grupos compuestos tales como, por ejemplo, alquilamino: radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 4, 6, 8 o 12 átomos de carbono, por ejemplo, alquilo C^-C6, tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropílo, 2-metilpropilo, 1 ,1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimelilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 ,1 ,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1-et¡l-1-met¡lprop¡lo y 1 -etil-2-metilpropilo; haloalquilo: alquilo tal como se mencionó con anterioridad, donde algunos o todos los átomos de hidrógeno en estos grupos están reemplazados por átomos de halógeno tal como se mencionaron con anterioridad; en particular haloalquilo Ci-C2, tales como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluoro-metilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo o 1 ,1 ,1-trifluoroprop-2-¡lo; alquenilo y también los restos alquenilo en grupos compuestos, tales como alqueniloxi: radicales hidrocarbonados insaturados de cadena lineal o ramificada que tienen 2 a 4, 2 a 6 ó 2 a 8 átomos de carbono y un enlace doble en cualquier posición. De acuerdo con la invención, puede ser preferible usar pequeños grupos alquenilo, tales como alquenilo (C2-C ); por otro lado, también puede ser preferible emplear grupos alquenilo más grandes, tales como alquenilo (C5-C8). Los ejemplos de grupos alquenilo son, por ejemplo, alquenilo C2-C6l tales como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil- 2- butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3- metil-3-butenilo, 1 ,1-dimetil-2-propenilo, 1 ,2-dimetil-1-propenilo, 1 ,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil- 1 -propenilo , 1-etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1 ,1-dimetil-2-butenilo, 1 ,1-dimetil-3-butenilo, 1 ,2-dimetil-1-butenilo, 1 ,2-dimetil-2-butenilo, 1 ,2-dimetil-3-butenilo, 1 ,3-dimetil-1-butenilo, 1 ,3-dimetil-2-butenilo, 1 ,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1-etil-1-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1 ,1 ,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1 -propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo; haloalquenilo: alquenilo tal como se definió con anterioridad, donde algunos o todos los átomos de hidrógeno en estos grupos están reemplazados por átomos de halógeno tal como se describió con anterioridad bajo haloalquilo, en particular por flúor, cloro o bromo; alcadienilo: radicales hidrocarbonados insaturados de cadena lineal o ramificada que tienen 4 a 6 ó 4 a 8 átomos de carbono y dos enlaces dobles en cualquier posición; alquinilo y los restos alquinilo en grupos compuestos: grupos hidrocarbonados de cadena lineal o de cadena ramificada con 2 a 4, 2 a 6 ó 2 a 8 átomos de carbono y uno o dos enlaces triples en cualquier posición, por ejemplo, alquinilo C2-C3, tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-met¡l-2-propin¡lo, 1-pentinilo, 2-pentin¡lo, 3-pentin¡lo, 4-pentinilo, 1-met¡l-2-but¡n¡lo, 1-metil-3-but¡nilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-l-butinilo, 1,1-dimetil-2-prop¡n¡lo, 1 -etil-2-propinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, 1-met¡l-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-met¡l-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-1-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-1-pentinilo, 4-metil-2-pent¡nilo, 1 ,1-dimetil-2-but¡n¡lo, 1 ,1-dimetil-3-butinilo, 1 ,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-d¡met¡l-3-butin¡lo, 3,3-d¡met¡l-1-but¡n¡lo, 1-etil-2-butinilo, 1-et¡l-3-butin¡lo, 2-etil-3-butinilo y 1-et¡l-1-met¡l-2-prop¡nilo; haloalquinilo: alquinilo tal como se definió con anterioridad, donde algunos o todos los átomos de hidrógeno en estos grupos están reemplazados por átomos de halógeno tal como se describió con anterioridad bajo haloalquilo, en particular por flúor, cloro o bromo; cicloalquilo y también restos cicloalquilo en grupos compuestos: grupos hidrocarbonados saturados mono- o bicíclicos que tienen 3 a 8, en particular 3 a 6, miembros del anillo de carbono, por ejemplo, cicloalquilo C3-C6, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo; halocicloalquilo: cicloalquilo tal como se definió con anterioridad, donde algunos o todos los átomos de hidrógeno en estos grupos están reemplazados por átomos de halógeno tal como se describió con anterioridad bajo haloalquilo, en particular por flúor, cloro o bromo; cicloalquenilo: grupos hidrocarbonados monoinsaturados monocíclicos que tienen preferentemente 3 a 8 ó 4 a 6, en particular 5 a 6, miembros del anillo de carbono, tales como ciclopenten-1-ilo, ciclopenten-3-ilo, ciclohexen-1-ilo, ciclohexen-3-ilo, ciclohexen-4-ilo, y similares; halocicloalquenilo: cicloalquenilo tal como se definió con anterioridad, donde algunos o todos los átomos de hidrógeno en estos grupos están reemplazados por átomos de halógeno tal como se describió con anterioridad bajo haloalquilo, en particular por flúor, cloro o bromo; alcoxi: un grupo alquilo tal como se definió con anterioridad que está unido a través de un oxígeno, que tiene preferentemente 1 a 8, con mayor preferencia, 2 a 6, átomos de carbono. Los ejemplos son: metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi o 1 ,1-dimetiletoxi y también, por ejemplo, pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1 ,1-dimetilpropoxi, 1 ,2-dimetilpropoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1 ,1-dimetilbutoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, 1 ,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutox¡, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1 ,1 ,2-trimetilpropoxi, 1 ,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropox¡ o 1-et¡l-2-met¡lpropoxi; haloalcoxi: alcoxi tal como se definió con anterioridad, donde algunos o todos los átomos de hidrógeno en estos grupos están reemplazados por átomos de halógeno tal como se describió con anterioridad bajo haloalquilo, en particular por flúor, cloro o bromo. Los ejemplos son OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2CI, OCHCI2, OCCI3, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 2-yodoetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetox¡, 2- cloro-2,2-difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, OC2F5, 2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 2,3-difluoropropoxi, 2-cloropropoxi, 3- cloropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, 2-bromopropoxi, 3-bromopropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, 3,3,3-tricloropropoxi, OCH2-C2F5, OCF2-C2F5, 1-(CH2F)-2-fluoroetoxi, 1-(CH2CI)-2-cloroetoxi, 1-(CH2Br)-2-bromoetoxi, 4-fluorobutoxi, 4-clorobutoxi, 4-bromobutoxi o nonafluorobutoxi; y también 5-fluoropentoxi, 5-cloropentoxi, 5-bromopentoxi, 5-yodopentoxi, undecafluoropentoxi, 6-fluorohexoxi, 6-clorohexoxi, 6-bromohexoxi, 6-yodohexoxi o dodecafluorohexoxi. alquileno: cadenas divalentes no ramificadas de grupos CH2. Se da preferencia a alquileno (C C6), con mayor preferencia, a alquileno (C2-C4); por otra parte, puede ser preferible usar grupos alquileno (C-\-C2). Los ejemplos de radicales alquileno preferidos son CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2> CH2(CH2)2CH2, CH2(CH2)3CH2 y CH2(CH2)4CH2¡ un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S, donde el heterociclo en cuestión puede estar unido a través de un átomo de carbono o, de estar presente, a través de un átomo de nitrógeno. De acuerdo con la invención, se puede preferir para el heterociclo en cuestión estar unido por medio de un carbono, por otro lado, se puede preferir para el heterociclo estar unido a través de nitrógeno. En particular: un heterociclo saturado de tres o cuatro miembros (en la presente, más abajo, también mencionado como heterociclilo) que contiene uno o dos heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S como miembros del anillo; un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de cinco o seis miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S como miembros del anillo: por ejemplo, heterociclos saturados o parcialmente insaturados monocíclicos que, además de los miembros del anillo de carbono, contienen uno, dos o tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de oxígeno y/o azufre, por ejemplo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotienilo, 3-tetrahidrotienilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 3-isoxazolidinilo, 4-isoxazolidinilo, 5-isoxazolidinilo, 3-isotiazolidinilo, 4-isotiazolidinilo, 5-isotiazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, 5-pirazolidinilo, 2-oxazolidinilo, 4-oxazolidinilo, 5-oxazolidinilo, 2-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 5-tiazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1 ,2,4-oxadiazolidin-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazolidin-5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazolidin-3-ilo, 1 ,2,4-tiadiazolidin-5-ilo, 1 ,2,4-triazolidin-3-ilo, 1 ,3,4-oxadiazolidin-2-ilo, 1 ,3,4-tiadiazolidin-2-ilo, 1 ,3,4-triazolidin-2-ilo, 2,3-dihidrofur-2-ilo, 2,3-dihidrofur-3-ilo, 2,4-dihidrofur-2-ilo, 2,4-dihidrofur-3-ilo, 2,3-dihidrotien-2-ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,4-dihidrotien-2-ilo, 2,4-dihidrotien-3-ilo, 2-pirrolin-2-ilo, 2-pirrolin-3-ilo, 3-pirrolin-2-ilo, 3-pirrolin-3-ilo, 2-isoxazolin-3-ilo, 3-isoxazolin-3-ilo, 4-isoxazolin-3-ilo, 2-isoxazolin-4-ilo, 3-isoxazolin-4-ilo, 4-isoxazolin-4-ilo, 2-isoxazolin-5-ilo, 3-isoxazolin-5-ilo, 4-isoxazolin-5-ilo, 2-isotiazolin-3-ilo, 3-isotiazolin-3-ilo, 4-isotiazolin-3-ilo, 2-isotiazolin-4-ilo, 3-isotiazolin-4-ilo, 4-isotiazolin-4-ilo, 2-isotiazolin-5-ilo, 3-isotiazolin-5-ilo, 4-isotiazolin-5-ilo, 2,3-dihidropirazol-1-ilo, 2,3-dihidropirazol-2-ilo, 2,3-dihidropirazol-3-ilo, 2,3-dihidropirazol-4-ilo, 2,3-dihidropirazol-5-ilo, 3,4-dihidropirazol-1-ilo, 3,4-dihidropirazol-3-ilo, 3,4-dihidropirazol-4-ilo, 3,4-dihidropirazol-5-ilo, 4,5-dihidropirazol-1-ilo, 4,5-dihidropirazol-3-ilo, 4,5-dihidropirazol-4-ilo, 4,5-dihidropirazol-5-ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3-dihidrooxazol-3-ilo, 2,3-dihidrooxazol-4-ilo, 2,3-dihidrooxazol-5-ilo, 3,4-dihidrooxazol-2-ilo, 3,4-dih¡drooxazol-3-ilo, 3,4-dihidrooxazol-4-ilo, 3,4-dihidrooxazol-5-ilo, 3,4-dihidrooxazol-2-ilo, 3,4-dihidrooxazol-3-ilo, 3,4-dihidrooxazol-4-ilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 1 ,3-dioxan-5-ilo, 2-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrotienilo, 3-hexahidropiridazinilo, 4-hexahidropiridazinilo, 2-hexahidropirimidinilo, 4-hexahidropirimidinilo, 5-hexahidropirimidinilo, 2-piperazinilo, 1 ,3,5-hexahidrotriazin-2-ilo y 1 ,2,4-hexahidrotriazin-3-ilo y también los correspondientes radicales -ilideno; un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de siete miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S como miembros del anillo: por ejemplo, heterociclos mono- y bicíclicos con 7 miembros del anillo que, además de los miembros del anillo de carbono, contienen uno, dos o tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de oxígeno y/o azufre, por ejemplo, tetra- y hexahidroazepinilo, tales como 2,3,4,5-tetrahidro[1 H]azepin-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- o -7-¡lo, 3,4,5,6-tetrah¡dro[2H]azepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6- o -7-ilo, 2,3,4,7- tetrahidro[1 H]azepin-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- o -7-ilo, 2,3,6,7- tetrahidro[1 H]azepin-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- o -7-ilo, hexahidroazepin-1-, -2-, -3- o -4-ilo, tetra- y hexahidrooxepinilo tales como 2,3,4,5-tetFahidro[1 H]oxep¡n-2-, - 3-, -4-, -5-, -6- o -7-ilo, 2,3,4,7-tetrahidro[1 H]oxepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6- o -7-ilo, 2,3,6,7-tetrahidro[1 H]oxepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6- o -7-ilo, hexahidroazepin-1-, -2-, -3- o -4-ilo, tetra- y hexahidro- 1 ,3-diazepinilo, tetra- y hexahidro-1 ,4-diazepinilo, tetra- y hexahidro-1 , 3- oxazepinilo, tetra- y hexahidro-1 ,4-oxazepinilo, tetra- y hexahidro-1 , 3- dioxepinilo, tetra- y hexahidro-1 ,4-dioxepinilo y los correspondientes radicales de ilideno; un heterociclo aromático de 5, 6, 7. 8. 9 ó 10 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S: en particular un heterociclo mono- o bicíclico aromático de cinco o seis miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S: el heterociclo en cuestión puede estar unido a través de un átomo de carbono o, de estar presente, a través de un átomo de nitrógeno. De acuerdo con la invención, se puede preferir para el heterociclo en cuestión estar unido por medio del carbono, por otro lado, también se puede preferir para el heterociclo estar unido por medio del nitrógeno. El heterociclo es en particular: heteroarilo de cinco miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno o uno, dos o tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de azufre u oxígeno, donde el heteroarilo puede estar unido a través de carbono o nitrógeno, de estar presentes: grupos heteroarilo de 5 miembros que, además de los átomos de carbono, pueden contener uno a cuatro átomos de nitrógeno o uno, dos o tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de azufre u oxígeno como miembros del anillo, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo (1 ,2,3-; 1 ,2,4-triazolilo), tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,3,4- oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo, en particular 2-furilo, 3-furilo, 2- tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3- isotiazolilo, 4-¡sotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2- oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-imidazolilo, 4- imidazolilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-tiad¡azol-3-ilo, ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo y 1 ,3,4-triazol-2-ilo; heteroarilo de 6 miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro, con preferencia uno, dos o tres átomos de nitrógeno, donde el heteroarilo puede estar unido a través de carbono o nitrógeno, de estar presente: grupos heteroarilo de 6 anillos que, además de átomos de carbono, pueden contener uno a cuatro o uno, dos o tres átomos de nitrógeno como miembros del anillo, por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1 ,3,5- triazinilo, en particular 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 3-pi dazinilo, 4- piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 1 ,3,5-triazin- 2-ilo y 1 ,2,4-triazin-3-ilo.
El hallazgo de la presente invención es que, por último, ofrece un método muy general para introducir azufre en grupos triazol. En consecuencia, R en principio puede ser cualquier grupo orgánico que perite llevar a cabo las etapas de la reacción de acuerdo con el proceso de la invención, dando como resultado por último grupos triazol que contienen grupos tio. De ser necesario, algunos grupos reactivos dentro del "grupo orgánico" pueden estar protegidos por medio de grupos protectores apropiados. Está dentro del arte del experto en la técnica elegir los grupos apropiados y es de conocimiento general del experto cómo insertar y remover dichos grupos.
Los compuestos pesticidas importantes llevan un grupo tio-triazolo. En particular, hay compuestos de la fórmula (I) conocidos que son efectivos contra hongos fitopatógenos. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) son compuestos activos para controlar hongos fitopatógenos. Así, los compuestos que se pueden sintetizar ventajosamente usando el nuevo proceso de la invención son, por ejemplo, compuestos fungicidas de la clase de compuestos de triazol.
Por ejemplo, el proceso de la invención mostró ser de gran utilidad para la síntesis de compuestos fungicidas de tio-triazol de la clase de compuestos de triazol que contienen un grupo epóxido. Los compuestos que contienen grupos funcionales lábiles tales como un grupo epóxido pueden a menudo no ser eficaz y/o económicamente sintetizados por procesos del arte previo. Estos compuestos se describen, por ejemplo, en los documentos WO 96/38440, WO 2009/077471 (PCT/EP2008/067483), WO 2009/077443 (PCT/EP2008/067394) WO 2009/077500 (PCT/EP2008/067545) y WO 2009/077497 (PCT/EP2008/067539), EP 09178224 (PCT/EP2010/068848), EP 09178291 (PCT/EP2010/068853) y EP09178288 (PCT/EP2010/068790), en donde estos documentos también describen la actividad fungicida de dichos compuestos. En dichas solicitudes de patente, también se describen los respectivos compuestos e triazol (sin grupo azufre) y sus síntesis.
A continuación, también se define el significado de los sustituyentes de los compuestos usados de acuerdo con la invención. Así, en cada caso, los sustituyentes tienen los significados dados y los significados preferidos de por sí o en cualquier combinación con los significados o significados preferidos de cualquier otro sustituyente.
Conforme a ello, en un aspecto del proceso de la invención, R en los compuestos (I) y sus precursores, en particular en los compuestos (IV), tiene el siguiente significado (1): en donde # significa el punto de unión con el grupo triazolo y A y B son como se definen de la siguiente manera: A o B es un heterociclo saturado o parcialmente insaturados de tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez miembros o heterociclo aromático de cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez miembros, donde el heterociclo contiene en cada caso uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S; es naftilo o fenilo; y la otra variable B o A respectiva tiene uno de los significados mencionados con anterioridad para A o B o es alquilo C -Ce, haloalquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, naftilo o benzodioxolilo; donde A y/o B no están sustituidos o están sustituidos, de modo independiente entre sí, con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes L seleccionados de modo independiente; en donde L es halógeno, ciano, nitro, cianato (OCN), alquilo Ci-C8, haloalquilo Cr C8, fenil-alquil CrC6-oxi, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, alcadienilo C4-C10, haloalcadienilo C4-C10, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi CrC8l alquil C C8-carboniloxi, alquil C C8-sulfoniloxi, alquenil C2- C8-oxi, haloalquenil C2-C8-oxi, alquinil C2-C8-oxi, haloalquinil C2-C8-oxi, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, halocicloalquenilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, cicloalquenil C3-C6-ox¡, hidroxiimino- alquilo d-C8, alquileno CrC6, oxi-alquileno C2-C4, oxi-alquilen d-C3-oxi, alcoxi d-Cs-imino-alquilo Ci-C8, alquenil C2-C8-oximino-alquilo d-C8, alquinil C2-C8- oximino-alquilo d-C8, S(=0)nA1, C(=0)A2, C{=S)A2, NA3A4, fenil-alquilo C C8, fenilo, feniloxi o un heterocicio saturado, parcialmente insaturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S; donde n, A1 , A2, A5, A6 son como se definen a continuación: n es 0, 1 ó 2; A1 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo Ci-C8, haloalquilo d-C8, amino, alquil C C8-am¡no o di-alquil d-C8-amino, A2 es uno de los grupos mencionados para A1 o alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi d-C8, alquenil C2-C8-oxi, haloalquenil C2-C8-oxi, alquinil C2-C8-oxi, haloalquinil C2-C8-oxi, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8 o halocicloalcoxi C3-C8; A5, A6 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo d-C8, haloalquilo d-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3- C8 o halocicloalquenilo C3-C8; donde los grupos alifáticos y/o alicíclicos y/o aromáticos de las definiciones de radicales de L por su parte pueden portar uno, dos, tres o cuatro grupos idénticos o diferentes RL.
RL es halógeno, ciano, nitro, alquilo d-C8, haloalquilo d-C8, alcoxi d-C8, haloalcoxi d-C8, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, halocicloalcoxi C3-C8, alquil C C8-carbonilo, alquil d-C8- carboniloxi, alcoxi d-C8-carbonilo, amino, alquil d-C8-am¡no, di-alquil C C8- amino.
En el grupo (1 ) se da particular preferencia a los siguientes significados de los sustituyentes, en cada caso, por sí mismos o en combinación.
De acuerdo con una forma de realización, A y B representan, de modo independiente, fenilo no sustituido o fenilo sustituido que contiene uno, dos, tres o cuatro sustituyentes L seleccionados de modo independiente.
De acuerdo con una forma de realización específica, A es fenilo no sustituido.
De acuerdo con otra forma de realización, A es fenilo, que contiene uno, dos, tres o cuatro, en particular uno o dos, sustituyentes L seleccionados de modo independiente, en donde L es como se define o como se define con preferencia en la presente. De acuerdo con un aspecto de esta forma de realización, uno de los sustituyentes está en la posición 4 (para) del anillo fenilo. De acuerdo con otro aspecto, L está seleccionado, en cada caso, de modo independiente, de F, Cl, Br, nitro, fenilo, fenoxi, metilo, etilo, iso-propilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi y trifluoroclorometilo. De acuerdo con otro aspecto específico, L está seleccionado, en cada caso, de modo independiente, de F, Cl y Br, en particular F y Cl.
De acuerdo con otra forma de realización, A es fenilo monosustituido, que contiene un sustituyente L, en donde L es como se define o como se define con preferencia en la presente. De acuerdo con un aspecto, dicho sustituyente está en posición para.
De acuerdo con una forma de realización específica, A es 3-fluorofenilo.
De acuerdo con otra forma de realización, A es fenilo, que contiene dos o tres sustituyentes L seleccionados de modo independiente.
De acuerdo con otra forma de realización preferida de la invención, A es fenilo que está sustituido con un F y contiene otro sustituyente L, donde el fenilo puede contener adicionalmente uno o dos sustituyentes L seleccionados independientemente de otro, en donde L se define o se define con preferencia en la presente. De acuerdo con una forma de realización preferida, A es un grupo A-1 en donde # es el punto de unión del anillo fenilo con el anillo oxirano; y L2 está seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, N02, fenilo, halogenfenilo, fenoxi, halogenfenoxi, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C C y haloalquil C C4-tio; L3 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en F, Cl, Br, NO2, fenilo, halogenfenilo, fenoxi, halogenfenoxi, alquilo C C , haloalquilo C,- C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C C4 y haloalquil CrC4- io; y m es 0, 1 62.
En una forma de realización, L2 está seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, metilo, metoxi, CF3, CHF2, OCF3, OCF3 y OCHF2. De acuerdo con una forma de realización más específica, L2 es F o Cl.
En una forma de realización, L3 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en F, Cl, metilo, metoxi, CF3, CHF2, OCF3, OCF3 u OCHF2. De acuerdo con una forma de realización más específica, L3 es, de modo independiente, F o Cl.
De acuerdo con una forma de realización preferida, m = 0. De acuerdo con otra forma de realización más preferida, m = 1.
En la fórmula A-1 , el sustituyente de flúor, de acuerdo con una forma de realización preferida, está en la posición 4.
De acuerdo con otra forma de realización, A es fenilo disustituido, que contiene exactamente dos sustituyentes L que están seleccionados, de modo independiente entre sí, en donde L es como se define o como se define con preferencia en la presente. En particular, L está seleccionado, en cada caso, de modo independiente, de F, Cl, Br, alquilo C1-C4, haloalquilo C^-C4 y alcoxi C C , en particular seleccionado de F, Cl, alquilo C1-C4, haloalquilo C^-C* y alcoxi C -C4, en particular seleccionado de F, Cl, metilo, trifluorometilo y metoxi. De acuerdo con otro aspecto de esta forma de realización, el segundo sustituyente L está seleccionado de metilo, metoxi y cloro. De acuerdo con otro aspecto, uno de los sustituyentes está en la posición 4 del anillo fenilo. De acuerdo con otro aspecto específico, A es fenilo que contiene un F y exactamente otro sustituyente L se define o se define con preferencia en la presente.
De acuerdo con otra forma de realización más preferida, A es fenilo disustituido que contiene un F y otro sustituyente L seleccionado del grupo que consiste en Cl, alquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C4 y alcoxi C^C^ en particular seleccionado del grupo que consiste en Cl, metilo, trifluorometilo y metoxi. El segundo sustituyente L está específicamente seleccionado del grupo que consiste en metilo, metoxi y cloro. De acuerdo con uno de sus aspectos, uno de los sustituyentes está ubicado en la posición 4 del anillo fenilo.
De acuerdo con otra forma específica de realización, A está disustituido con 2,4-fenilo. De acuerdo con otra forma específica de realización más, A está disustituido con 2,3-fenilo. De acuerdo con otra forma específica de realización más, A está disustituido con 2,5-fenilo. De acuerdo con otra forma específica de realización más, A está disustituido con 2,6-fenilo. De acuerdo con otra forma específica de realización más, A está disustituido con 3,4-fenilo. De acuerdo con otra forma específica de realización más, A está disustituido con 3,5-fenilo.
De acuerdo con otra forma de realización más preferida de la invención, A es fenilo que está sustituido con exactamente dos F. De acuerdo con un aspecto, A está sustituido con 2,3-difluoro. De acuerdo con otro aspecto, A está sustituido con 2,4-difluoro. De acuerdo con otro aspecto más, A está sustituido con 2,5-difluoro. De acuerdo con otro aspecto, A está sustituido con 2,6-difluoro. De acuerdo con otro aspecto, A está sustituido con 3,4-difluoro. De acuerdo con otro aspecto, A está sustituido con 3,5-difluoro.
De acuerdo con otra forma de realización, A es trifenilo sustituido que contiene exactamente tres sustituyentes L seleccionados de modo independiente, en donde L se define o se define con preferencia en la presente. De acuerdo con otra forma de realización, A es fenilo que está sustituido con exactamente tres F. De acuerdo con un aspecto, A es 2,3,4-trisustituido, en particular sustituido con 2,3,4-trifluoro. De acuerdo con otro aspecto, A es 2,3,5-trisustituido, en particular sustituido con 2,3,5-trifluoro. De acuerdo con otro aspecto más, A es 2,3,6-trisustituido, en particular sustituido con 2,3,6-trifluoro. De acuerdo con otro aspecto más, A es 2,4,6-trisustituido, en particular sustituido con 2,4,6-trifluoro. De acuerdo con otro aspecto, A es 3,4,5-trisustituido, en particular sustituido con 3,4,5-trifluoro. De acuerdo con otro aspecto más, A es 2,4,5-trisustituido, en particular sustituido con 2,4,5-trifluoro.
De acuerdo con una forma de realización preferida, B es fenilo, es decir, no sustituido o fenilo que contiene uno, dos, tres o cuatro sustituyentes L seleccionados de modo independiente, en donde L se define o se define con preferencia en la presente.
De acuerdo con una forma de realización de la invención, B es fenilo no sustituido.
De acuerdo con otra forma de realización, B es fenilo que contiene uno, dos, tres o cuatro sustituyentes L seleccionados de modo independiente, en donde L se define o se define con preferencia en la presente.
De acuerdo con otra forma de realización, B es fenilo que contiene uno, dos o tres, con preferencia uno o dos sustituyentes L seleccionados de modo independiente, en donde L se define o se define con preferencia en la presente. De acuerdo con un aspecto específico, L está seleccionado, en cada caso, de modo independiente, de F, Cl, Br, metilo, metoxi y trifluorometilo. De acuerdo con otra forma de realización más, B es fenilo, que contiene uno, dos o tres, con preferencia, uno o dos, sustituyentes de halógeno.
De acuerdo con otra forma de realización, B es fenilo que contiene uno, dos, tres o cuatro sustituyentes L, en donde L está seleccionado, de modo independiente, de F, Cl, Br, metilo, etilo, iso-propilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi y difluoroclorometilo. De acuerdo con un aspecto específico, L está seleccionado, en cada caso, de modo independiente, de F, Cl y Br.
De acuerdo con otra forma de realización más, B es fenilo no sustituido o fenilo que contiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, N02, amino, alquilo C -C , alcoxi C1-C4, haloalquilo <-VC4, haloalcoxi C C4, alquil CrC4-amino, dialquil Ci-C -amino, tio y alquil Ci-C4-tio.
De acuerdo con otra forma de realización, B es un anillo fenilo que está monosustituido con un sustituyente L, donde de acuerdo con un aspecto especial de esta forma de realización, L está ubicado en la posición orto respecto del punto de unión del anillo fenilo con el anillo oxirano. L se define o se define con preferencia en la presente. De acuerdo con otra forma de realización específica, B es fenilo sustituido con monocloro, en particular 2-clorofenilo.
De acuerdo con otra forma de realización, B es fenilo, que contiene dos o tres, en particular dos sustituyentes L seleccionados de modo independiente, en donde L se define o se define con preferencia en la presente.
De acuerdo con otra forma de realización de la invención, B es un anillo fenilo que contiene un sustituyente L en la posición orto y por otra parte tiene otro sustituyente L seleccionado de modo independiente. De acuerdo con un aspecto, el anillo fenilo está 2,3-disustituido. De acuerdo con otro aspecto, el anillo fenilo está 2,4-disustituido. De acuerdo con otro aspecto más, el anillo fenilo está 2,5-disustituido. De acuerdo con et otro aspecto más, el anillo fenilo está 2,6-disustituido.
De acuerdo con otra forma de realización de la invención, B es un anillo fenilo que contiene un sustituyente L en la posición orto y por otra parte contiene otros dos sustituyentes L seleccionados de modo independiente. De acuerdo con un aspecto, el anillo fenilo está 2,3,5-trísustituido. De acuerdo con otro aspecto, el anillo fenilo está 2,3,4-trisustituido. De acuerdo con et otro aspecto más, el anillo fenilo está 2,4,5-trisustituido.
En otra forma de realización, B es fenilo que contiene un sustituyente L en la posición 2 y uno, dos o tres sustituyentes L más seleccionados de modo independiente. De acuerdo con una forma de realización preferida, B es un grupo B-1 donde # denota el punto de unión del anillo fenilo con el anillo oxirano; y está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi Ci-C , haloalcoxi C C4 y haloalquil C1-C4-t¡o, con preferencia seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CF3, CHF2> OCF3, OCHF2 y SCF3; L2 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi Ci-CA y haloalquil ?,^-???, con preferencia seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 y SCF3; L3 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo CrC4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C C4 y haloalquil d- C4-tio, con preferencia seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 y SCF3; y m es 0, 1 ó 2.
De acuerdo con una forma de realización preferida, L1 es F. De acuerdo con otra forma de realización preferida, L1 es Cl. De acuerdo con otra forma de realización más preferida, L1 es metilo. De acuerdo con otra forma de realización más preferida, L es metoxi. De acuerdo con otra forma de realización más preferida, L1 es CF3. De acuerdo con otra forma de realización más preferida, L es OCF3 u OCHF2. De acuerdo con una forma de realización preferida, en los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, B es así fenilo que contiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, CH3, OCH3, CF3l CHF2, OCF3 y OCHF2 en la posición 2 y uno o dos otros sustituyentes L seleccionados de modo independiente.
De acuerdo con otra forma de realización más preferida, L2 es F. De acuerdo con otra forma de realización preferida, L2 es Cl. De acuerdo con otra forma de realización más preferida, L2 es metilo. De acuerdo con otra forma de realización más preferida, L2 es metoxi. De acuerdo con otra forma de realización más preferida, L2 es CF3. De acuerdo con otra forma de realización más preferida, L2 es OCF3 u OCHF2.
De acuerdo con una forma de realización preferida, L3 es F. De acuerdo con otra forma de realización preferida, L3 es Cl. De acuerdo con otra forma de realización más preferida, L3 es metilo. De acuerdo con otra forma de realización más preferida, L3 es metoxi. De acuerdo con otra forma de realización más preferida, L3 es CF3. De acuerdo con otra forma de realización más preferida, L3 es OCF3 u OCHF2.
De acuerdo con una forma de realización preferida, m = 0; es decir, B es un anillo fenilo disustituido. De acuerdo con un aspecto preferido, B es un anillo 2,3-fenilo disustituido. De acuerdo con otro aspecto preferido, el anillo fenilo B es 2,4-disustituido. De acuerdo con otro aspecto preferido más, el anillo fenilo B es 2,5-disustituido. De acuerdo con otro aspecto preferido más, el anillo fenilo es 2,6-disustituido.
De acuerdo con otra forma de realización más preferida, m = 1; es decir, B es un anillo fenilo trisustituido. De acuerdo con un aspecto preferido, el anillo fenilo B es 2,3,5-trisustituido. De acuerdo con otro aspecto preferido, el anillo fenilo B es 2,3,4-trisustituido. De acuerdo con otra forma de realización más preferida, el anillo fenilo B es 2,4,5-trisustituido.
A menos que se indique otra cosa, en el grupo (1 ) L tiene independientemente los siguientes significados preferidos: De acuerdo con una forma de realización, L está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, cianato (OCN), alquilo C1-C4, haloalquilo C C , alcoxi C C4> haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, S-A1, C(=0)A2, C(=S)A2, NA3A; donde A1, A2, A5, A6 son como se definen a continuación: A1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C C4, haloalquilo CrC ; A2 es uno de los grupos mencionados en A1 o alcoxi C C4, haloalcoxi C C4, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6 o halocicloalcoxi C3-C6; A5, A6 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C C4, haloalquilo Ci-C4; donde los grupos alifáticos y/o alicíclicos de las definiciones de radicales de L por su parte pueden portar uno, dos, tres o cuatro grupos RL idénticos o diferentes: RL es halógeno, ciano, nitro, alquilo C C4, haloalquilo C C», alcoxi C1-C4, haloalcoxi C C4, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, amino, alquil Ci-C8- amino, di-alquil d-Ce-amino.
Por otra parte con preferencia, L está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, N02, amino, alquilo CrC4, haloalquilo C C4, alcoxi Ci-C , haloalcoxi Ci-C4, alquil Ci^-amino, di-alquil Ci-C4-amino, tio y alquil C1- C4-tio.
Por otra parte con preferencia, L está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C C4 y haloalquil Ci-C4-tio, en particular halógeno, alquilo C C y haloalquilo C^C4.
De acuerdo con otra forma de realización más preferida, L está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en F, CI, Br, CH3, C2H5, i-C3H7, t-C4H9, OCH3, OC2H5, CF3, CCI3, CHF2, CCIF2, OCF3> OCHF2 y SCF3, en particular seleccionado del grupo que consiste en F, CI, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 y SCF3. De acuerdo con un aspecto, L está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en F, CI, CH3, OCH3, CF3, OCF3 y OCHF2. Se puede preferir para L ser independientemente F o CI.
De acuerdo con una forma de realización preferida, A y B son como se definen de la siguiente manera: A fenilo, que no está sustituido o que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes L que pueden estar seleccionados, iguales o diferentes, de modo independiente, de F, CI, Br, nitro, fenilo, fenoxi, metilo, etilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometiltio; y B fenilo, que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes L que pueden estar seleccionados, iguales o diferentes, de modo independiente, de F, CI, Br, metilo, etilo, iso-propilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometiltio.
En grupos específicos (1), A y B se definen de la siguiente manera: A es fenilo, 4-clorofenilo, 2,4-clorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-ter-butil-fenilo, 3-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo o 4-trifluorometoxipghenilo y B es 2-clorofenilo. En un grupo específico (1) A es 4-fluorofenilo y B es 2-clorofenilo.
A es 4-fluorofenilo y B es 2-difluorometoxifenilo.
A es fenilo, 4-clorofenilo, 2,4-clorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofen¡lo, 4-bromofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-ter-butil-fenilo, 3-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo o 4-trifluorometoxifenilo y B es 2-fluorofenilo.
A es fenilo, 4-clorofenilo, 2,4-clorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-ter-butil-fenilo, 3-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo o 4-trifluorometoxifenilo y B es 2-bromofenilo.
En otros grupos específicos (1 ), A y B se definen de la siguiente manera: A es 2,4-difluorofenilo y B es 2-clorofenilo.
A es 3,4-difluorofenilo y B es 2-clorofenilo.
A es 2,4-difluorofenilo y B es 2-fluorofenilo.
A es 3,4-difluorofenilo y B es 2-fluorofenilo.
A es 2,4-difluorofenilo y B es 2-trifluorometilfenilo.
A es 3,4-difluorofenilo y B es 2-trifluorometilfenilo.
A es 3,4-difluorofenilo y B es 2-metilfenilo.
En otros grupos específicos (1 ) A y B se definen de la siguiente manera: A es fenilo y B es 2,4-diclorofenilo.
A es fenilo y B es 2-fluoro-3-clorofenilo.
A es fenilo y B es 2,3,4-triclorofenilo.
A es 4-fluorofenilo y B es 2,4-diclorofenilo.
A es 4-fluorofen¡lo y B es 2-fluoro-3-clorofenilo.
A es 4-fluorofen¡lo y B es 2,3,4-triclorofenilo.
A es 2-clorofenilo y B es 2,4-diclorofenilo.
A es 2-clorofenilo y B es 2-fluoro-3-clorofenilo.
A es 2-clorofenilo y B es 2,3,4-triclorofenilo.
Los significados descritos con anterioridad de las variables A, B y L para los grupos (1 ) se aplican para R = grupo (1) en los compuestos (I) y, a menos que se indique otra cosa, correspondientemente a los precursores de los compuestos (I) y subproductos.
Los precursores para los compuestos (l)-(1 ), tales como los respectivos compuestos (IV)-(1) se pueden sintetizar tal como se describe en las solicitudes de patente mencionadas.
Los compuestos (IV)-(1 ) se pueden preparar de una manera ventajosa a partir de los compuestos de la fórmula (XI) en donde Z es un grupo saliente, tales como, por ejemplo, halógeno (por ejemplo, Cl o Br) u OS02R, donde R es alquilo CrC6, haloalquilo C C6, arilo o arilo sustituido; OS02R es en particular un grupo mesilato, triflato, fenilo o toluensulfonato. Para obtener compuestos de la fórmula (IV)-(1 ), los compuestos de la fórmula (XI) se hacen reaccionar con 1 ,2,4-triazol y una base tales como, por ejemplo, hidruro de sodio, por ejemplo, en DMF. Ver también, por ejemplo, el documento EP 0 421 125 A2.
Los compuestos de la fórmula (XI) se pueden obtener a partir de los compuestos (XI), en donde Z es un grupo hidroxi introduciendo el grupo saliente Z por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica. Así, el respectivo compuesto de hidroxi se hace reaccionar, por ejemplo, con R-S02Y, donde R es tal como se define para la fórmula (XI) e Y es halógeno, donde R-S02Y es, por ejemplo, cloruro de mesilo, en presencia de una base (por ejemplo, NEt3) (ver también el documento EP386557). Para obtener los compuestos (XI), en los que Z es halógeno, se puede hacer reaccionar el compuesto de hidroxi con C(Hal)4 (Hal = Br o Cl) con PPh3, por ejemplo, en CH2CI2. De modo alternativo, se puede usar SOCI2/piridina (ver también el documento WO 2005/056548). Los compuestos de hidroxi de la fórmula (XI) (Z=OH) se pueden obtener a partir de enales a,ß-disustituidos del tipo de la fórmula por epoxidación inicial, por ejemplo, con H202 o hidroperóxido de ter-butilo, en presencia de una base tales como, por ejemplo, NaOH o por reacción con un perácido (por ejemplo, MCPBA = ácido m-cloroperoxibenzoico). El aldehido resultante se puede reducir luego en el compuesto de hidroxi, por ejemplo, con NaBH4 (ver también el documento EP 0 386 557A1). Los procesos para epoxidación y reducción del grupo aldehido son bien conocidos para los expertos en la técnica. El doble enlace puede estar presente ya sea en configuración (E) como (Z). Esto es indicado por el enlace den zigzag entre B y el doble enlace. Los compuestos de acroleína se pueden sintetizar, por ejemplo, análogamente al procedimiento descrito en el documento DE3601927. De acuerdo con una alternativa, se puede preparar por medio de una síntesis de aldol de acuerdo con el siguiente esquema: Otro modo de preparar los compuestos (XI) consiste en convertir enlace en los compuestos de la fórmula en el epóxldo. Los métodos de epoxidación apropiados son conocidos para los expertos en la técnica. Es posible, por ejemplo, usar peróxido de hidrógeno/anhídrido maleico para este fin. El doble enlace puede estar presente ya sea en configuración (E) o (Z). Esto es indicado por el enlace en zigzag entre B y el doble enlace. Estos compuestos se pueden obtener a partir de compuestos haciéndolos reaccionar, por ejemplo, con ácido acético/H2S04 en un solvente orgánico apropiado tales como, por ejemplo, un éter, tales como Et20 o dioxano, para formar el doble enlace. Los métodos apropiados son conocidos por el experto en la técnica. Estos compuestos se pueden obtener, por ejemplo, por medio de una reacción de Grignard de acuerdo con el siguiente esquema: Ver también el documento EP 409049.
De acuerdo con el proceso de la invención, se pueden usar enantiómeros puros o una mezcla de enantiómeros (racémica o enantioméricamente enriquecidos) de los reactivos, en particular de compuestos de la fórmula (IV). De acuerdo con una forma de realización preferida, se usa la mezcla racémica. Según el uso del respectivo reactivo, en particular del compuesto de la fórmula (IV), es posible obtener compuestos de la fórmula (I) con cierta estereoquímica. Por ejemplo, los siguientes estereoisómeros diferentes de compuestos (l)-(1) se pueden obtener usando el proceso de la invención: El compuesto (l)-(1 )-a): fórmula (l)-(1). en donde A es 4-fluoro-fenilo y B es 2-clorofenilo; Y es H; estereoisómeros del compuesto (l)-(1 )-a): compuesto (l)-(1)-a1): Fórmula (l)-(1), en donde A es 4-fluoro-fenilo y B es 2-clorofenilo; Y es H: 2-[(2S,3S)-3-(2-cloro-fen¡l)-2-(4-fluoro-fenil)-ox¡ran¡lmet¡l]-2H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-t¡ol ("cis") compuesto (l)-(1 )-a2): Fórmula (l)-(1 ), en donde A es 4-fluoro-fenilo y B es 2-clorofenilo; Y es H: 2-[(2R,3R)-3-(2-cloro-fen¡l)-2-(4-fluoro-fenil)-oxiranilmetil]-2H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol ("cis") compuesto (l)-(1 )-a3): Fórmula (l)-(1 ), en donde A es 4-fluoro-fenilo y B es 2-clorofenilo; Y es H: 2-[(2S,3R)-3-(2-cloro-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-oxiranilmetil]-2H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol ("trans") compuesto (l)-(1 )-a4): Fórmula (l)-(1 ), en donde A es 4-fluoro-fenilo y B es 2-clorofenilo; Y es H: 2-[(2R,3S)-3-(2-cloro-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-oxiranilmetil]-2H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol ("trans") El compuesto (l)-(1 )-b): compuesto (l)-(1)-b1): fórmula (l)-(1 ), en donde A es 2,4-difluoro-fenilo y B es 2-clorofenilo; Y es H; estereoisómeros del compuesto (l)-(1 )-b): Fórmula (l)-(1 ), en donde A es 2,4-difluoro-fenilo y B es 2-clorofenilo; Y es H 2-[(2S,3S)-3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-oxiranilmetil]-2H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol ("cis") compuesto (l)-(1 )-b2): Fórmula (l)-(1 ), en donde A es 2,4-difluoro-fenilo y B es 2-clorofenilo; Y es H: 2-[(2R,3R)-3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-oxiranilmetil]-2H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol ("cis") compuesto (l)-(1)-b3): Fórmula (l)-(1 ), en donde A es 2,4-difluoro-fenilo y B es 2-clorofenilo; Y es H: 2-[(2S,3R)-3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-oxiranilmetil]-2H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol ("trans") compuesto (l)-(1)-b4): Fórmula (l)-(1 ), en donde A es 2,4-difluoro-fenilo y B es 2-clorofenilo; Y es H: 2-[(2R,3S)-3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-oxiranilmetil]-2H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol ("trans") Por otra parte, los siguientes estereoisómeros diferentes de los compuestos (I)-(1 ) se pueden obtener usando el proceso de la invención: El compuesto (l)-(1 )-c): fórmula (l)-(1), en donde A = 2,4-difluorofenilo, B = 2-clorofenilo e Y es alilo. Estereoisómeros del compuesto (l)-(1 )-c): (l)-(1)-c1 ): 5-alilsulfanil-1-[[(2S,3S)-3-(2-clorofenil)-2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2- il]metil]-1 ,2,4-triazol ("cis") (l)-(1 )-c2): 5-alilsulfanil-1-[[(2R,3R)-3-(2-clorofenil)-2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2-il]metil]-1 ,2,4-triazol ("cis") (l)-(1 )-c3): 5-alilsulfanil-1-[[(2S,3R)-3-(2-clorofenil)-2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2-il]metil]-1 ,2,4-triazol ("trans") (l)-(1 )-c4): 5-alilsulfanil-1-[[(2R,3S)-3-(2-clorofenil)-2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2-il]metil]-1 ,2,4-triazol ("trans") El compuesto (l)-(1)-d): fórmula (l)-(1 ), en donde A = 4-fluorofenilo, B = 2-clorofenilo e Y es alilo. Estereoisómeros del compuesto (l)-(1 )-d): (l)-(1)-d1 ): 5-alilsulfanil-1-[[(2S,3S)-3-(2-clorofenN)-2-(4-fluorofen¡l)oxiran-2- ¡l]met¡l]-1 ,2,4-triazol ("cis") (l)-(1 )-d2): 5-alilsulfanil-1-[[(2R,3R)-3-(2-clorofenil)-2-(4-fluorofenil)oxiran-2-il]metil]-1 ,2,4-triazol ("cis") (l)-(1 )-d3): 5-alilsulfanil-1-[[(2S,3R)-3-(2-clorofenil)-2-(4-fluorofenll)oxiran-2-il]met¡l]-1 ,2,4-triazol ("trans") (l)-(1)-d4): 5-alilsulfanil-1-[[(2R,3S)-3-(2-clorofenil)-2-(4-fluorofenil)oxiran-2-il]metil]-1 ,2,4-triazol ("trans") El compuesto (l)-(1 )-e): fórmula (l)-(1 ), en donde A = 2,4-difluorofenilo, B = 2-clorofenilo e Y es CN. Estereoisómeros del compuesto (l)-(1 )-e): (l)-(1)-e1): 1-[rel (2S, 3S)-3-(2-clorofenil)-2-(2,4-difluorofenil)oxiranilmetil]-5-tiocianato-1 H-[1 ,2,4]triazol ("cis") (l)-(1)-e2): 1 -[reí (2R, 3R)-3-(2-clorofenil)-2-(2,4-difluorofenil)oxiranilmet¡l]-5-tiocianato-1 H-[1 ,2,4]triazol ("cis") (l)-(1)-e3): 1-[rel (2S, 3R)-3-(2-clorofenil)-2-(2,4-difluorofenil)oxiranilmetil]-5-tiocianato-1 H-[1 ,2,4]triazol ("trans") (l)-(1)-e3): 1 -[reí (2R, 3S)-3-(2-clorofenil)-2-(2,4-difluorofenil)oxiranilmetil]-5-tiocianato-1 H-[1 ,2,4]triazol ("trans") Respecto de la actividad fungicida de los productos finales, se puede preferir si los diastereómeros "trans" se sintetizan en el proceso de la invención.
Los compuestos (l)-(1 ) y (IV)-(1) específicos son aquellos compuestos en los que A y B tienen el significado definido en las tablas 1a a 138a en combinación con la tabla A siguiente (aquí, A y B se definen para los compuestos (X)-(1)).
De acuerdo con una forma de realización de la invención, en los procesos de la invención, R es (1) y aquí, A es 2,4-difluorofenilo y B es 2-clorofenilo o A es 4-fluorofenilo y B es 2-clorofenilo.
Un subproducto no deseado en la síntesis de compuestos (l)-(1) que se pueden presentar en cantidades no deseadas con procesos del arte previo y que se pueden reducir o incluso evitar usando el nuevo proceso de la invención es el compuesto de hidroxi ciclado IA: en donde A y B son como se definen y como se definen preferentemente para los compuestos (l)-(1 ). En procesos convencionales, por ejemplo, usando alta temperatura o n-butil-litio como una base, el producto IA puede aparecer hasta el 100%, lo que lleva consecuentemente a rendimientos muy bajos del producto de la fórmula (I) deseado. De acuerdo con el proceso de la invención, en particular cuando se llevan a cabo las etapas del proceso (¡i) y (iii-1 ), más en particular las etapas (i), (ii) y (iii-1), en el caso de que R tenga el significado (1 ), el subproducto IA se forma con preferencia igual o menos del 10%, con mayor preferencia, igual o menos del 8%, con mayor preferencia aún, igual o menos del 5%, con mayor preferencia aún, igual o menos del 3%.
Otro subproducto no deseado en la síntesis de los compuestos (l)-(1 ) que se pueden producir en cantidades no deseadas con los procesos del arte previo y que se pueden reducir o incluso evitar usando el nuevo proceso de la invención, es el compuesto de hidroxi ciclado IB: en donde A y B son como se definen y como se definen preferentemente como para los compuestos (l)-(1 ). En procesos convencionales, por ejemplo, usando alta temperatura o n-butil-litio como una base, el producto IB se puede producir hasta el 100%, llevando consecuentemente a rendimientos muy bajos del producto de la fórmula (I) deseado. De acuerdo con el proceso de la invención, en particular cuando se llevan a cabo las etapas del proceso (ii) y (iii-1 ), más en particular las etapas (i), (ii) y (iii-1 ), en el caso de que R tenga el significado (1 ), se forma el subproducto IA con preferencia igual o menos del 10%, con mayor preferencia, igual o menos del 8%, con mayor preferencia aún, igual o menos del 5%, con mayor preferencia aún, igual o menos del 3%.
Específicamente, en la síntesis de los compuestos (l)-(1), en donde A y B son como se definen en la siguiente tabla B, los respectivos compuestos IB-1 a IB-81 tal como se individualizan en la tabla B, son subproductos no deseados que se reducen con preferencia de acuerdo con el proceso de la invención. - compuestos IB específicos De acuerdo con otra forma de realización de la presente invención, el grupo orgánico R en los compuestos (I) y sus precursores llevan un grupo hidroxi libre y los compuestos (I) son de la clase de triazol de fungicidas. En una de forma de realización particular de ellos, R representa un grupo de la fórmula (2): en donde R11 y R22 tienen los siguientes significados: R11, R22 son, de modo independiente entre sí, alquilo C C6, haloalquilo C C6, cicloalquilo C3-C5, halocicloalquilo C3-C6 o fenilo, en donde los restos de alquilo, cicloalquilo y fenilo pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes L tal como se definió o se definió con preferencia con anterioridad para los compuestos, en donde R es un grupo (1 ); o R 1 y R22, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de cinco o seis miembros, que pueden no estar sustituidos o que pueden estar sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes L', en donde L' representa L tal como se definió con anterioridad o representa un grupo en donde R33 y R44 están seleccionados, de modo independiente, del grupo hidrógeno y el significado para L tal como se definió con anterioridad.
De acuerdo con una forma de realización, R11 y R12 están seleccionados, con preferencia, de modo independiente, de alquilo C C y fenilo, en donde el grupo alquilo y fenilo pueden contener, de modo independiente, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, Br, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, alcoxi C C2-imino, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y/o ciclohexilo. Específicamente, R11 representa alquilo CTC que está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, metoxi, ciclopropilo, ciclopentilo y/o ciclohexilo y R12 representa fenilo, que está sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, Br y metoxi. En una forma de realización específica, R11 es 1 -etilo que está 1 -sustituido con ciclopropilo y R12 es 4-clorofenilo. De acuerdo con otra forma específica de realización, R 1 es n-but¡lo y R12 es 2,4-diclorofenilo.
De acuerdo con otra forma de realización, Ri y R12 están seleccionados, con preferencia, de modo independiente, de alquilo Ci-C4, fenil-alquilo C!-C4 y cicloalquilo C3-C6, con preferencia fenil-alquilo CTC4 y cicloalquilo C3-C6, en donde los grupos alquilo, fenilo y cicloalquilo pueden contener, de modo independiente, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, Br, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo y/o ter-butilo. Específicamente, R 1 representa fenil-alquilo (IV C4 que está sustituido en el resto fenilo con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, Cl y metoxi y R12 representa cicloalquilo C3-C6, que está sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, Br y metoxi. En una forma de realización específica, R11 es 2-clorofenilmetilo y R12 es 1-clorociclopropilo.
De acuerdo con otra forma de realización más, R1 y R12 están seleccionados, con preferencia, de modo independiente, de alquilo C1-C4 y fenil-alquilo Ci-C4, en donde los grupos alquilo y fenilo pueden contener uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, Br, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, metiltio, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, clorodifluorometoxi, difluorometoxi, clorodifluorometiltio, metoxicarbonilo, etoxivarbonilo, metoxiiminometilo, 1-metoximinoetilo y nitro. Específicamente, R 1 representa alquilo C C4 que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de metilo, etilo, propilo, isopropilo y ter-butilo y R12 representa fenil-alquilo C C4, que está sustituido en el resto fenilo con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, Br, CN, metilo, trifluorometilo y metoxi. En una forma de realización específica R11 es ter-butilo y R12 es 2-(4-clorofenil)-1 -etilo.
De acuerdo con otra forma de realización más, R11 y R12 están seleccionados, con preferencia, de modo independiente, de fenilo, en donde los restos fenilo pueden contener uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, Br, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, metiltio, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, clorodifluorometoxi, difluorometoxi, clorodifluorometiltio, metoxicarbonilo, etoxivarbonilo, metoxiiminometilo, 1-metoximinoetilo y nitro. Específicamente, R11 y R12 representan, de modo independiente, fenilo que pueden contener uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, Cl y Br. En una forma de realización específica R11 es 2-fluorofenilo y R12 es 4-fluorofenilo.
De acuerdo con otra forma de realización más, con preferencia R11 y R22, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo saturado de cinco o seis miembros que pueden no estar sustituidos o que pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes L', en donde L' representa L tal como se definió con anterioridad o representa un grupo en donde R33 y R44 están seleccionados, de modo independiente, del grupo de hidrógeno, alquilo C1-C y fenilo, en donde los grupos alquilo y fenilo pueden contener uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, Br, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, metiltio, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, clorodifluorometoxi, difluorometoxi y nitro. Específicamente, R11 y R22, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo saturado de cinco miembros, que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes L', en donde L' representa alquilo C C4 o para un grupo en donde R33 y R44 están seleccionados, de modo independiente, del grupo de hidrógeno, alquilo C1-C4 y fenilo, en donde los grupos alquilo y fenilo pueden contener uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, CN, metilo, isopropilo, ter-butilo y metoxi. En una forma de realización específica R11 y R22, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo saturado de cinco miembros, que R33 está sustituido en la posición 5 en dos grupos metilo y contiene un grupo , en donde R33 es hidrógeno y R44 es 4-clorofenilo en la posición 2.
De acuerdo con otra forma de realización más, R11 y R22, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo saturado de cinco o seis miembros, que pueden no estar sustituidos o que pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, Br, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, metiltio, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, clorodifluorometoxi, difluorometoxi, nitro, bencilo, en donde el resto fenilo en sí puede contener uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, CN, metilo, isopropilo, ter-butilo y metoxi. En una forma de realización específica R11 y R22, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo saturado de cinco miembros, que está sustituido en la posición 5 con dos grupos metilo y contiene un grupo 4-clorobencilo en la posición 2. Respecto de los compuestos (l)-(2) y la síntesis de sus precursores ver también los documentos WO 96/16048, WO 96/38423, EP378953, EP655443, DE 4030039, DE 3337937, DE3315681 , US4414210.
De acuerdo con otra forma de realización de la presente invención, R representa un grupo de la fórmula (3): en donde R , R y R tienen los siguientes significados: R55 fenil-alquilo Ci-C8, fenilo o un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S; donde los grupos alifáticos y/o aromáticos y/o heterocíclicos por su parte pueden portar uno, dos, tres o cuatro grupos idénticos o diferentes seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alquilo C C8, haloalquilo Ci-Ce, alcoxi (- Ce, haloalcoxi CrC8, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, halocicloalcoxi C3-C8, alquil (-VCe-carbonilo, alquil Ci-Ce-carboniloxi, alcoxi CrCe-carbonilo, amino, alquil C C8-amino, di-alquil Cr Ce-amino, fenilo, halofenilo, feniloxi, halofeniloxi; R66, R77 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C,-C6, haloalquilo C C6) cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-Ce o fenilo, en donde los restos de alquilo, cicloalquilo o fenilo pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo C^Ce, haloalquilo C^-Cs, alcoxi C Ce, haloalcoxi C-i-C8.
De acuerdo con una forma de realización, R55 es fenilo, que no está sustituido o que está sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo CrC6, haloalquilo C^Ce, fenoxi-alquilo C C6 y halofeniloxi y R66 y R77 están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo y n-butilo. Específicamente, R55 es fenilo, que contiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, Cl y halofenoxi, en donde el resto fenoxi contiene uno o dos átomos de halógeno seleccionado de Cl y F; y R66 es hidrógeno y R77 es alquilo C1-C4. En una forma de realización específica R55 es 4-(4-clorofenoxi)-2-clorofenilo, R66 es hidrógeno y R77 es metilo. En otra forma específica de realización R55 es 2,4-diclorofenilo, R66 es hidrógeno y R77 es n-propilo.
Respecto de los compuestos (l)-(3) y la síntesis de sus precursores, ver también el documento WO 96/41804 y Pestic. Sci, 1980, 11 , 95 y Research Disclosure 1989, 297,13.
De acuerdo con otra forma de realización de la presente invención, R representa un grupo de la fórmula (4): en donde R , R y R tienen los siguientes significados: R222 y R333 están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, ciano, alquilo Ci-C6 y haloalquilo C C6, en donde los restos de alquilo pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes L tal como se definió o se definió con preferencia con anterioridad para compuestos, en donde R es un grupo (1 ). En particular, R222 y R333 están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, ciano y alquilo C1-C4, en donde el resto de alquilo pueden contener uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, CN, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4. q es uno, dos tres o cinco, con preferencia uno o dos y R444 están seleccionados, de modo independiente, de L tal como se definió o se definió con preferencia con anterioridad para compuestos, en donde R es un grupo (1), en particular seleccionados, de modo independiente, de F, Cl, CN, metilo, isopropilo, ter-butilo y metoxi, más específicamente, están seleccionados, de modo independiente, de Cl y F. De acuerdo con una forma de realización específica, R222, es hidrógeno, R333 es metilo, sustituido con 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi y R444 es 2,4-diclorofenilo. De acuerdo con otra forma específica de realización, R222 es ciano, R333 es n-butilo y R444 es 4-clorofenilo. De acuerdo con otra forma específica de realización más, R222 es hidrógeno, R333 es n-propilo y R444 es 2,4-diclorofenilo. Respecto de los compuestos (l)-(4) y la síntesis de sus precursores ver también los documentos DE 19528300, DE 19529089.
De acuerdo con otra forma de realización de la presente invención, R representa un grupo de la fórmula (5): en donde # significa el punto de unión con el grupo triazolo y Q1, Q2, RS5S, R666, R777 y R888 son como se definen de la siguiente manera: es O o un enlace simple con R ; es cadena hidrocarbonada saturada que contiene dos a cinco átomos de carbono, que también pueden contener uno, dos o tres sustituyentes Rz, en donde Rz tiene el significado: Rz es halógeno, alquilo CrC8, haloalquilo C Ce, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alcoxi CrC8, haloalcoxi C C8, alquil Ci-C8- carboniloxi, alquenil C2-C8-oxi, haloalquenil C2-C8-oxi, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, halocicloalquenilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, cicloalquenil C3-C6-oxi, alquileno Ci-C6, oxi-alquileno C2-C4, fenoxi, fenilo; en donde Rz en cada caso no está sustituido o contiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de L1; es fenilo, que no está sustituido o contiene uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes L1 seleccionados de modo independiente, en donde L tiene los significados: L1 es halógeno, alquilo C-rC8, haloalquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alcadienilo C4-C10, haloalcadienilo C4-C10, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8, alquil CrC8-carboniloxi, alquenil C2-C8-oxi, haloalquenil C2-C8-ox¡, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, halocicloalquenilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, cicloalquenil C3-C6-oxi, alquileno C C6, los grupos alifáticos y/o alicíclicos y/o aromáticos de las definiciones de L1 pueden contener uno, dos, tres o cuatro grupos RL1 que son iguales o diferentes entre sí: RL1 es halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C C , cicloalquilo C3- C6, halocicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, halocicloalcoxi C3-C8, alquileno C^C6, oxi-alquileno C2-C4, oxi- alquilen C C3-oxi, alquil Ci-C8-carbonilo, alquil d-Ce-carboniloxi, alcoxi C C8-carbonilo, amino, alquil C C8-amino, di-alquil Ci-C8- amino; es hidrógeno, halógeno, alquilo CrC10, haloalquilo Crdo, alquenilo C2-C10, haloalquenilo C2-Ci0, cicloalquilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10; es hidrógeno, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, haloalquenilo C2-C10, alquinilo C2-Ci0, cicloalquilo C3-Ci0, halocicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C 0l tri-alquil C!-Cio-sililo; es hidrógeno, alquilo C do, haloalquilo C^Cio, alquenilo 10, halogenalquenilo C2-Ci0, cicloalquilo C3-C10; R666, R777 y R888 no están sustituidos o están sustituidos, de modo independiente entre sí, si no se indica otra cosa, con uno, dos, tres, cuatro o cinco L1, tal como se definió con anterioridad.
Los compuestos (l)-(5) específicos que se pueden sintetizar de acuerdo con la presente invención, incluyendo los respectivos compuestos intermediarios, son los siguientes, incluyendo cada uno de sus posibles estereoisómeros: (l)-(5)-a): fórmula (l)-(5), en donde Q1-Q2 = (CH2)4, R555 = 2-fluorofenilo y R666, R77? y R888 SON N¡DRÓGENO; Y = H; (l)-(5)-b): fórmula (l)-(5), en donde Q1-Q2 = CH2CH(CH3)CH2, R555 = 2,4-diclorofenilo y R666, R777 y R888 son hidrógeno; Y = H.
Para los compuestos (l)-(5) y sus precursores (en particular en donde el grupo triazol contiene SH o un grupo azufre derivado) y su preparación, ver los documentos WO 2010/029001 , WO 2010/029002, WO 2010/029000, WO 2010/029003, WO 2010/031721 , WO 2010/031847, WO 2010/031848, WO 2010/031842 (PCT/EP 2009/062122) y/o WO 2010/040718 (PCT/EP2009/062909).
Y en los compuestos (I) es hidrógeno, halógeno, alquilo (Ci-Ce), haloalquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), haloalquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-C8), arilo (C6-C10), un heterociclo aromático de cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S, C(=S)R9, S02R10 o CN; en donde R9 es NA3A4; en donde A3,A4 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C^-Ce, haloalquilo C C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, halocicloalquenilo C3-C8, arilo (C6-C10), un heterociclo aromático de cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S; R10 es alquilo (C Ce), fenil-alquilo (Ci-C8) o fenilo, donde los grupos fenilo están en cada caso no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno y alquilo (C,-C4).
De acuerdo con una forma de realización, Y en los compuestos (I) es hidrógeno.
De acuerdo con otra forma de realización de la invención, Y en los compuestos (I) es alquilo (C C8), alquenilo (C2-C8) o CN.
De acuerdo con otra forma de realización de la invención, Y en los compuestos (I) es alquilo ( Ce, con preferencia alquilo C Cs o alquilo C1-C4. De acuerdo con una forma de realización específica, Y en los compuestos (I) es alquilo C3, de acuerdo con otra forma específica de realización, Y en los compuestos (I) es alquilo C5. Los ejemplos preferidos de Y preferido son metilo, etilo, iso-propilo, n-butilo o n-pentilo.
De acuerdo con otra forma de realización más de la invención Y en los compuestos (I) es alquenilo (C2-C8), en particular alquenilo (C3-C6) también como Y = alilo.
De acuerdo con otra forma de realización más de la invención, Y en los compuestos (I) es CN.
Una etapa clave de la presente invención es proveer un compuesto de triazol magnesio de la fórmula (Illa) por medio de un proceso que comprende la etapa (i) hacer reaccionar un compuesto de triazolo de la fórmula (IV) con un reactivo de Grignard R1MgQ (V), en donde las variables se definen con anterioridad.
De acuerdo con una forma de realización de la invención, Q es R1. De acuerdo con otra forma de realización de la invención, Q es X, en donde X es halógeno, en particular Cl o Br.
R1 es alquilo (CrC10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-Ci0), cicioalquiio (C3-C8) o arilo (C6-C10), en donde el arilo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno y alquilo (C^C,,). En particular, R1 es alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), cicioalquiio (C3-C6) o feniio, opcionalmente que contiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionado de Cl, F, metilo y etilo. De acuerdo con una forma de realización, R1 es alquilo (Ci-Ce), en particular alquilo (C2-C4). Los ejemplos específicos para R son metilo, etilo, n-propilo, ¡so-propilo, n-butilo, ¡so-butilo y ter-butilo. Se puede preferir de acuerdo con la invención usar reactivos de Grignard secundarios, en donde el grupo secundario puede ser cíclico o acíclico. Los reactivos secundarios de Grignard son, por ejemplo, compuestos (V), en donde R es iso-propilo o ciclopentilo.
De acuerdo con otra forma de realización, R1 es alquenilo (C2-C6), en particular vinilo.
De acuerdo con otra forma de realización más, R1 es fenilo no sustituido.
Los reactivos de Grignard específicos R1MgQ (V) que son apropiados para el proceso de la invención son, por ejemplo, Me gCI, MeMgBr, EtMgCI, EtMgBr, iBuMgCI, iPrMgCI, CiclopentiIMgCI, CicIohexilMgCI, tBu gCI, ViniIMgCI y PhMgCI. Tal es posible el uso de (R1)2Mg tales como n-Bu2Mg.
Tal como conoce en general un experto en el arte, la estructura de un reactivo de Grignard se puede describir por medio del llamado equilibrio de Schlenck. Un reactivo de Grignard se somete a un equilibrio dependiente de solvente entre diferentes compuestos de magnesio. El equilibrio de Schlenck para el reactivo de Grignard utilizado de acuerdo con la presente invención se puede ilustrar esquemáticamente de la siguiente manera: 2 R -Mg-X (R )2Mg + MgX2 (R1)2Mg · MgX2 Por otra parte, se sabe que las moléculas de solvente, en particular éteres tales como éter dietílico o THF, que se usan comúnmente para reacciones con reactivos de Grignard, se pueden añadir al magnesio del reactivo de Grignard formando eteratos. Los diferentes compuestos de magnesio del equilibrio de Schlenck y posibles aductos con moléculas de solvente también están comprendidos por la presente invención.
Tal como se definió con anterioridad, el reactivo de Grignard usado de acuerdo con el proceso de la invención es el compuesto (V): R1MgQ, en donde Q puede tener el significado R1. En consecuencia, de acuerdo con la invención, es posible usar un reactivo de Grignard de la estructura (R1)2Mg (Q = R ) en primer lugar. Por otro lado, si se usa R1MgX (Q = X), el equilibrio de Schlenck puede resultar en la formación de (R1)2Mg in situ.
El equilibrio de Schlenck también puede existir para el producto de reacción de la etapa (i). Así, además del producto (Illa), también el compuesto de la fórmula (lllb) se puede formar: Por otra parte, según el solvente usado en la reacción, las moléculas de solvente se pueden añadir a los reactivos de Mg, formando así -en el caso de usar éteres- los respectivos eteratos. Además, estos productos de adición con moléculas de solvente están comprendidos por la presente invención.
De acuerdo con una forma de realización del proceso de la invención, LiCI se añade a la mezcla de reacción de la etapa (i). De acuerdo con una alternativa, antes de entrar en contacto el reactivo de Grignard (V) con un compuesto de la fórmula (IV), se pone en contacto con LiCI, formando así un producto de adición R1MgX · LiCI ((V)»LiCI). De acuerdo con esta alternativa, ((V)»L¡CI) se usa luego en la etapa (i). El uso de LiCI junto con reactivos de Grignard es en general conocido en el arte, ver, por ejemplo, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3333 y Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 159.
Los reactivos de Grignard (V) o sus productos de adición con LiCI ((V)»L¡CI) son asequibles en comercios o se pueden preparar de acuerdo con procesos bien conocidos por los expertos en la técnica (ver Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 3, 3333).
La etapa del proceso (i) de acuerdo con la invención se puede llevar a cabo en cualquier solvente orgánico que es apropiado para reactivos de Grignard. En general, el uso de éteres es ventajoso. Los solventes posibles son, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), 2-metil-tetrahidrofurano (2-Me-THF), éter dietílico, TBME (éter ter-butilmetílico), CPME (éter ciclopentilmetílico), DME (1 ,2-dimetoxietano) y 1 ,4-dioxano. Otros solventes que pueden ser apropiados son, por ejemplo, éter diisopropílico, éter di-n-butílico y/o diglime. A menudo, el uso de THF o 2-metil-THF es particularmente apropiado. Por otra parte, también puede ser apropiado usar combinaciones de dos o más solventes diferentes, tales como por ejemplo, cualquier combinación de los solventes enumerados con anterioridad o cualquiera de los éteres enumerados con hidrocarburos alifáticos como n-hexano, heptano o hidrocarburos aromáticos tales como tolueno o xilenos. como se mencionó con anterioridad, una ventaja del proceso de la invención es que se puede llevar a cabo en un amplio rango de temperaturas. Esto se aplica en especial a la etapa (i). En particular, no hay necesidad de enfriar la mezcla de reacción, a pesar de que la reacción también tolera en enfriamiento. También puede ser ventajoso trabajar a temperaturas elevadas. Esto puede ser favorable a fin de lograr una mayor conversión de los reactivos en los productos. Los rangos de temperatura apropiados son -30 °C a 100 °C, en particular -10 °C a 80 °C, más en particular, 0 °C a 20 °C. Puede ser preferible llevar a cabo la reacción a temperaturas de 15 °C a 50 °C. También se puede preferir trabajar a temperaturas de 40 °C a 60 °C.
Los componentes de la reacción en la etapa (i) se emplean usualmente en cantidades de 1 a 10 moles, en particular 1 ,1 a 6, más específicamente, 1 ,2 a 5, más específicamente aún, 1 ,2 a 3 moles de reactivo de Grignard se usan por mol de compuesto (IV). Se puede preferir el uso de 1 a 2,5 moles de reactivo de Grignard por mol de compuesto (IV).
Los compuestos de la fórmula (Illa) son nuevos. Conforme a ello, otro aspecto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (Illa) en donde Q es R1, tal como se definió y se definió con preferencia con anterioridad o X, en donde X es halógeno, en particular Br o Cl y R es tal como se definió y se definió con preferencia con anterioridad, en donde se prefiere si R es uno de los subgrupos (1 ), (2), (3), (4) o (5) tal como se definió y se definió con preferencia con anterioridad. De acuerdo con una forma de realización específica, R en los compuestos (Illa) es un grupo (1) tal como se definió con anterioridad, incluyendo sus formas de realización específicas.
Los compuestos de la fórmula (lllb) también son nuevos. Conforme a ello, otro aspecto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (lllb) en donde R es tal como se definió y se definió con preferencia con anterioridad, en donde se prefiere si R es uno de los subgrupos (1 ), (2), (3), (4) o (5) tal como se definió y se definió con preferencia con anterioridad. De acuerdo con una forma de realización específica, R en los compuestos (lllb) es un grupo (1 ) tal como se definió con anterioridad, incluyendo sus formas de realización específicas.
De acuerdo con una forma de realización específica, R en los compuestos (Illa), respectivamente, es un grupo (1 ) tal como se definió con anterioridad, incluyendo sus formas de realización específicas. En particular, los compuestos (X)-(1 ), en donde D es MgX, de acuerdo con la invención compilado en las tablas 1a a 138a en combinación con las filas 1 a 298 y 597 a 745 de la siguiente tabla A son precursores (Illa) que son particularmente apropiados para el proceso de la invención. Los grupos mencionados para un sustituyente en las tablas son, por otra parte per se, independientes de la combinación en la que se mencionan, un aspecto de particular preferencia del sustituyente en cuestión.
Otro aspecto de la presente invención es un uso de un compuesto de la fórmula (lia) tal como se define y se define con preferencia en la presente, para la síntesis de un compuesto con contenido de un grupo tio-triazolo de la fórmula (I) tal como se define en la presente.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se provee un compuesto con contenido de un grupo tio-triazolo de la fórmula (I) por el proceso descrito a continuación: Un proceso para la preparación de un compuesto con contenido de un grupo tio-triazolo de la fórmula (I) que comprende la etapa (i) junto con las etapas (ii) y (iii-1 ) o la etapa (i) junto con la etapa (ii) y la etapa (iii-2); o que comprende la etapa (i) junto con la etapa (iv): (i) hacer reaccionar un compuesto de triazolo de la fórmula (IV) tal como se define y se define con preferencia en la presente; (ii) hacer reaccionar la mezcla de reacción resultante de la etapa (i) con azufre; y (iii-1 ) hacer reaccionar el producto de la etapa (ii) con un agente de protonación, a fin de obtener los compuestos de la fórmula (I), en donde Y es hidrógeno; o (iii-2) hacer reaccionar el producto de la etapa (ii) con un compuesto electrofílico Y1- LG a fin de obtener los compuestos de la fórmula (I), en donde Y es Y1, en donde Y1 es alquilo (CrCe), haloalquilo (Ci-C8), alquenilo (C2-C8), haloalquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-C8), C(=S) 9, S02R10 o CN; en donde R9 y R10 son tal como se define y se define con preferencia en la presente; y LG es un grupo saliente tal como se define en la presente; o (iv) hacer reaccionar la mezcla de reacción resultante de la etapa (i) con un electrófilo seleccionado de (VI) un disulfuro R2-S-S-R2, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es R2; (VII) R3-S-S02-R3, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es R3; o (VIII) R -S-Hal, en donde Hal es halógeno, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es R4; en donde las variables se definen y se definen con preferencia en la presente.
Más específicamente, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, los compuestos que contienen grupo tio-triazolo (I), en particular compuestos pesticidas de la clase de triazol con actividad fitopatogénica de la fórmula (I) se sintetizan por medio de un proceso que comprende la etapa (ii) junto con la etapa (iii-1) o (iü-2); o que comprende la etapa (iv): (ii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Illa) con azufre, en donde R y Q son tal como se definieron con anterioridad, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (lia) y 1) protonación de dicho compuesto de la fórmula (lia), a fin de obtener los compuestos de la fórmula (I), en donde Y es hidrógeno; o 2) hacer reaccionar dicho compuesto de la fórmula (lia) con un compuesto electrofílico Y1-LG a fin de obtener los compuestos de la fórmula (I), en donde Y es Y1, en donde Y1 es alquilo (C^-Ce), haloalquilo (Ci-C8), alquenilo (C2-C8), haloalquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-C8), C(=S)R9, S02R10 o CN; en donde R9 y R10 son como se definen a continuación; y LG es un grupo saliente; o (iv) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Illa) con un electrófilo seleccionado de (VI) un disulfuro R2-S-S-R2, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es R2; (VII) R3-S-SOrR3, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es R3; (VIII) R -S-Hal, en donde Hal es halógeno, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es R4; en donde R, Q e Y son tal como se definió y se definió con preferencia con anterioridad. Las demás variables tienen los siguientes significados: R2, R3 son, de modo independiente entre sí, alquilo (C^Ce), haloalquilo (CVCs), alquenilo (C2-C8), haloalquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-C8), arilo (C6-Ci0), un heterociclo aromático de cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S, C(=S)R9 o CN; y R4 es halógeno, alquilo (Ci-C8), haloalquilo (C^Ce), alquenilo (C2-C8), haloalquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-C8), arilo (C6- C 0) o un heterociclo aromático de cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S o CN.
De acuerdo con la etapa (¡i), un compuesto (Illa) se hace reaccionar con azufre, formando así tiolatos de magnesio de la fórmula (lia). El azufre (S8) se usa con preferencia en forma de un polvo. Los componentes de reacción se emplean usualmente en cantidades como 1 a 20 moles, en particular 1 ,2 a 10, más en particular, 1 ,5 a 5 moles de azufre se usan por mol del compuesto (Illa). Se puede preferir si se usan 1 a 4 moles de azufre por mol del compuesto (Illa).
Los solventes apropiados para la etapa (ii) son todos solventes orgánicos inertes, donde se pueden usar con preferencia éteres tales como tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, éter dietílico y 1 ,2-dimetoxietano. Por otra parte, también puede ser apropiado usar combinaciones de dos o más solventes diferentes, tales como por ejemplo, cualquier combinación de solventes enumerados con anterioridad o cualquiera de los éteres enumerados con hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano, heptano o hidrocarburos aromáticos como tolueno o xilenos.
La temperatura de reacción está con preferencia entre -30 y 80 °C, en particular entre -10 y 60 °C. Se puede preferir trabajar a temperaturas de -5 a 20 °C, 0 a 50 °C o 0 a 40 °C.
La reacción se lleva a cabo en general a presión atmosférica.
Usualmente, la mezcla de reacción resultante de la etapa (ii) se usa directamente para posteriores etapas (iii-1 ) o (iii-2). Sin embargo, en el caso de que la elaboración sea apropiada, se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos en general para el experto en la técnica.
De acuerdo con la etapa (iii-1 ), el respectivo compuesto (Ha) se protona a fin de obtener los compuestos de la fórmula (I), en donde Y es hidrógeno (a continuación, también llamados compuestos (1.1 ): Los reactivos apropiados para la protonación son, por ejemplo, ácidos halohídricos, tales como fluoruro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno y yoduro de hidrógeno, ácido carbónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico. Los últimos ácidos se usan en general en un medio acuoso. También se pueden usar ácidos orgánicos para la etapa (iii-1 ), por ejemplo, ácido fórmico y ácidos alcanoicos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético y ácido propiónico y también ácido glicólico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y otros ácidos arilcarboxílicos, ácido cinámico, ácido oxálico, ácidos alquilsulfónicos (ácidos sulfónicos que tienen radicales alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono), ácidos arilsulfónicos o ácidos arildisulfónicos (radicales aromáticos, tales como fenilo y naftilo, que llevan uno o dos grupos ácido sulfónico), ácidos alquilfosfónicos (ácidos fosfónicos que tienen radicales alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono), ácidos arilfosfónicos o ácidos arildifosfónicos (radicales aromáticos, tales como fenilo y naftilo, que llevan uno o dos radicales de ácido fosfórico), donde los radicales alquilo o arilo pueden portar otros sustituyentes, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, etc.
Por otra parte, la etapa de protonación (iii-1) del proceso de la invención se puede llevar a cabo usando otros agentes de protonación tales como alcoholes, por ejemplo, alcoholes (?^?ß), en particular metanol, etanol, isopropanol o isobutanol. También se puede usar agua. Se puede preferir el uso de agua, de ser apropiado, en presencia de un ácido orgánico o inorgánico tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido sulfúrico diluido o ácido clorhídrico diluido.
De acuerdo con la etapa (iii-2), el respectivo compuesto (Na) se hace reaccionar con el respectivo reactivo electrofílico Y1-LG a fin de obtener los compuestos de la fórmula (I), en donde Y es Y1, que es alquilo (C C8), haloalquilo (Ci-C8), alquenilo (C2-C8), haloalquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquínilo (C2-C6), C(=S)R9, S02R1° o CN; en donde R9 y R10 are tal como se definió y se definió con preferencia con anterioridad.
LG representa un grupo saliente, tales como, por ejemplo, halógeno, tales como Cl, Br o I o alquilo o arilsulfonatos tales como metansulfonato, bencensulfonato, 4-toluensulfonato, 2-nitrobencensulfonato, 4-nitrobencensulfonato y 4-bromobencensulfonato o alquilsulfonatos perfluorados como trifluorometansulfonato o nonafluorobutansulfonato. Cl, Br y I se usan en la mayoría de los casos con preferencia.
A fin de obtener los compuestos blanco, en donde Y es alquilo C Ce, con preferencia alquilo C C5 o alquilo C1-C4, en particular alquilo C3 o alquilo C5, específicamente metilo, etilo, iso-propilo, n-butilo o n-pentilo, un compuesto (Ha) se hace reaccionar con preferencia con el correspondiente haluro de alquilo.
Los compuestos blancos (I), siendo Y alquenilo (C2-C8), en particular alquenilo (C3-C6) tales como Y = alilo, son accesibles de modo similar haciendo reaccionar los compuestos (lia) con el respectivo alquenil (CrC8)-LG, siendo LG con preferencia Br, Cl o I, en donde un reactivo particularmente apropiado es bromuro de prop-2-enilo.
Para los compuestos blanco, en donde Y=CN, el reactivo BrCN es apropiado para el proceso de la invención. También se puede usar CICN de acuerdo con la invención. Por otra parte, (SCN)2 es un reactivo apropiado para obtener compuestos blanco, en donde Y=CN.
En general, de 1 a 3 equivalentes, con preferencia de 1 a 2,5 equivalentes de reactivo Y1-LG se emplean por mol de compuesto de la fórmula II.
Los solventes apropiados para las etapas (iii-1 ) y (iii-2) son todos solventes orgánicos inertes, donde se usan con preferencia éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico y 1 ,2-dimetoxietano. Otros solventes que también son apropiados son, por ejemplo, éter diisopropílico, éter di-n-butílico y/o diglime. A menudo, el uso de THF o 2-metil-THF es particularmente apropiado. Por otra parte, también puede ser apropiado usar combinaciones de dos o más solventes diferentes tales como, por ejemplo, cualquier combinación de los solventes enumerados con anterioridad o cualquiera de los éteres enumerados con hidrocarburos alifáticos como n-hexano, heptano o hidrocarburos aromáticos como tolueno o xilenos.
La reacción de la etapa (iii-1 ) o (iii-2) se lleva a cabo en general a presión atmosférica.
La etapa de protonación (iii-1 ) o la reacción de atrapamiento usando un electrófilo Y1-LG (iii-2), respectivamente, se puede llevar a cabo a temperaturas de -30 a 80 °C, con preferencia -10 a 60 °C, con mayor preferencia, 0 a 50 °C, también con preferencia de 0 a 40 °C. En algunos casos, puede ser preferible usar temperaturas de -30 a 40 °C, con preferencia de -10 a 20 °C, con mayor preferencia, de 0 a 50 °C, también 0 a 40 °C.
La elaboración de la mezcla de reacción resultante la etapa de reacción (iii-1 ) o (iii-2), respectivamente, se lleva a cabo por medio de procedimientos conocidos de una manera general para el experto en la técnica. Usualmente, la mezcla de reacción se extrae con un solvente orgánico apropiado (por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xilenos) y el residuo se purifica, de ser apropiado, por recristalización y/o cromatografía.
De acuerdo con una forma de realización de la etapa (iv), un compuesto de magnesio de la invención (Illa) y/o (lllb) se hace reaccionar con un disulfuro R2-S-S-R2, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es R2 y R2 es alquilo (CrC8), haloalquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), haloalquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-CB), arilo (C6-C 0), un heterociclo aromático de cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S, C(=S)R9 o CN, en particular, alquilo ((-VCe), haloalquilo (C C8), alquenilo (C2-C8), haloalquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-C8), C(=S)R9 o CN. Con preferencia, R2 es alquilo (CrC5), en particular metilo, etilo, iso-propilo, n-propilo, n-butilo o n-pentilo, alquenilo (C3-C6), en particular alilo o CN. De acuerdo con una forma de realización específica, se usa dirhodano NC-S-S-CN para dar como resultado los compuestos (I) con Y=CN.
De acuerdo con otra forma de realización de la etapa (iv), un compuesto de magnesio de la invención (Illa) y/o (lllb) se hace reaccionar con un reactivo (Vil) R3-S-S02-R3, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es R3 y R3 es alquilo (CÍ-CO), haloalquilo (C^-Ce), alquenilo (C2-C8), haloalquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-C8), arilo (C6-C 0), un heterociclo aromático de cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S, C(=S)R9 o CN, en particular, alquilo (Ci-C8), haloalquilo (C Ce), alquenilo (C2-C8), haloalquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-C8), C(=S)R9 o CN. Con preferencia, R3 es alquilo (C1-C5), en particular metilo, etilo, iso-propilo, n-propilo, n-butilo o n-pentilo, alquenilo (C3-C6), en particular alilo o CN.
De acuerdo con otra forma de realización más de la etapa (iv), un compuesto de magnesio de la invención (Illa) y/o (lllb) se hace reaccionar con un reactivo (VIII) R4-S-Hal, en donde Hal es halógeno, en particular Cl o Br, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es R4, en donde R4 es halógeno, alquilo (Ci-C8), haloalquilo (C Ce), alquenilo (C2-C8), haloalquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-C8), arilo (C6-C 0), un heterociclo aromático de cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S o CN. Los ejemplos específicos son Y = R4 = CN o CCI3. Otro reactivo particular es SHal2 (R4 = Hal), a fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es halógeno, en particular Cl. De acuerdo con otra forma de realización más, se usa un reactivo BrSCN a fin de obtener un compuesto (I), en donde Y = R4 = CN.
Conforme a ello, otro aspecto de la presente invención es un uso de un compuesto de la fórmula (Illa) tal como se define y se define con preferencia en la presente, para la síntesis de un compuesto con contenido de un grupo tio-triazolo de la fórmula (I) tal como se define en la presente.
Los solventes apropiados para la etapa (iv) son todos los solventes orgánicos inertes, donde se pueden usar con preferencia éteres tales como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, éter dietílico y 1 ,2-dimetoxietano. Por otra parte, también puede ser apropiado usar combinaciones de dos o más solventes diferentes, tales como por ejemplo, cualquier combinación de los solventes enumerados con anterioridad o cualquiera de los éteres enumerados con hidrocarburos alifáticos como n- exano, heptano o hidrocarburos aromáticos como tolueno o xilenos. La temperatura de reacción está comprendida con preferencia entre -30°C y 80°C, en particular entre -10°C y 60°C. Se puede preferir trabajar a temperaturas de -5°C a 20°C o 0°C a 40°C.
La reacción se lleva a cabo en general a presión atmosférica.
El electrófilo, en particular el disulfuro o BrSCN, se emplea usualmente en una cantidad equivalente en comparación con la del compuesto (Illa) y/o (lllb) o en exceso, de modo que se usan usualmente 1 a 8 moles, en particular 2 a 6 ó 3 a 5 moles por mol del compuesto (Illa) y/o (lllb).
En el caso de ser apropiada una elaboración, se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos en general para el experto en la técnica. Usualmente, la mezcla de reacción se extrae con un solvente orgánico apropiado y el residuo, de ser apropiado, se purifica por recristalización y/o cromatografía.
Por otra parte, es posible por medio del proceso de la invención tal como se describió con anterioridad insertar un grupo S-M1A, (Y=M1A en los compuestos (I)) en donde M1A se define como sigue.
Los compuestos de la fórmula (lia) son nuevos. Conforme a ello, otro aspecto de la presente invención es el compuesto de la fórmula (lia) en donde X es halógeno, en particular Br o Cl y R es tal como se definió y se definió con preferencia con anterioridad, en donde se prefiere R = grupo (1), (2), (3), (4) o (5).
De acuerdo con una forma de realización específica, R en los compuestos (lia) es un grupo (1 ) tal como se definió con anterioridad, incluyendo sus formas de realización específicas. En particular, compuestos (X)-(1 ), en donde D es SMgX, de acuerdo con la invención compilado en las tablas 1a a 138a en combinación con las filas 299 a 596 de la siguiente tabla A son precursores (lia) que son particularmente apropiados para la síntesis de los respectivos fungicidas de la fórmula (l)-(1) y/o que se obtienen por medio del proceso de la invención. De acuerdo con otra forma de realización específica, R en los compuestos (Illa) es un grupo (1 ) tal como se definió con anterioridad, incluyendo sus formas de realización específicas. En particular, los compuestos (X)-(1 ), en donde D es MgX, de acuerdo con la invención compilados en las tablas 1 a a 138a en combinación con las filas 1 a 298 y 597 a 745 de la siguiente tabla A son precursores (Illa) que son particularmente apropiados para la síntesis de los respectivos fungicidas de la fórmula (l)-(1) y/o que se obtienen por medio del proceso de la invención. Los grupos mencionados para un sustituyente en las tablas son, por otra parte per se, independientes de la combinación en la que se mencionan, un aspecto de particular preferencia del sustituyente en cuestión. tabla 1a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2,3-difluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),1aA-1 a (X)-(1 ),1aA-745) tabla 2a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2,4-difluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1),2aA-1 a (X)-(1 ),2aA-745) tabla 3a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2,5-difluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1),3aA-1 a (X)-(1 ),3aA-745) tabla 4a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2,6-difluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),4aA-1 a (X)-(1 ),4aA-745) tabla 5a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3,4-difluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),5aA-1 a (X)-(1 ),5aA-745) tabla 6a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3,5-difluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),6aA-1 a (X)-(1 ),6aA-745) tabla 7a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-fluoro-3-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),7aA-1 a (X)-(1 ),7aA-745) tabla 8a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-fluoro-4-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),8aA-1 a (X)-(1 ),8aA-745) tabla 9a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-fluoro-5-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1),9aA-1 a (X)-(1 ),9aA-745) tabla 10a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-fluoro-6-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1),10aA-1 a (X)-(1 ),10aA-745) tabla 1 1a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-fluoro-4-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1),11aA-1 a (X)-(1 ),11aA-745) tabla 12a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-fluoro-5-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),12aA- 1 a (X)-(1 ),12aA-745) tabla 13a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-cloro-3-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),13aA-1 a (X)-(1 ),13aA-745) tabla 14a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-cloro-4-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),14aA-1 a (X)-(1 ),14aA-745) tabla 15a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-cloro-5-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),15aA-1 a (X)-(1 ),15aA-745) tabla 16a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-cloro-4-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),16aA-1 a (X)-(1 ),16aA-745) tabla 17a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-metil-3-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),17aA-1 a (X)-(1 ),17aA-745) tabla 18a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-metil-4-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1),18aA-1 a (X)-(1 ),18aA-745) tabla 19a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-metil-5-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),19aA-1 a (X)-(1 ),19aA-745) tabla 20a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-metil-6-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),20aA-1 a (X)-(1 ),20aA-745) tabla 21a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-metil-4-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),21aA-1 a (X)-(1 ),21 aA-745) tabla 22a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-metil-5-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),22aA-1 a (X)-(1 ),22aA-745) tabla 23a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-fluoro-3-metilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),23aA-1 a (X)-(1 ),23aA-745) tabla 24a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-fluoro-4-metilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),24aA-1 a (X)-(1),24aA-745) tabla 25a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-fluoro-5-metilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),25aA-1 a (X)-(1 ),25aA-745) tabla 26a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-fluoro-4-metilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),26aA-1 a (X)-(1 ),26aA-745) tabla 27a aA-745aA-745aA-745aA-745aA-745aA-745aA-745aA-745aA-745aA-745 Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-metoxi-3-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1),27aA-1 a (X)-(1 ),27aA-745) tabla 28a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-metoxi-4-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),28aA-1 a (X)-(1 ),28aA-745) tabla 29a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-metoxi-5-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),29aA-1 a (X)-(1 ),29aA-745) tabla 30a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-metox¡-6-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),30aA-1 a (X)-(1 ),30aA-745) tabla 31a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-metoxi-4-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),31aA-1 a (X)-(1 ),31aA-745) tabla 32a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-metoxi-5-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),32aA-1 a (X)-(1 ),32aA-745) tabla 33a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-fluoro-3-metoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),33aA-1 a (X)-(1 ),33aA-745) tabla 34a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-fluoro-4-metoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),34aA-1 a (X)-(1 ),34aA-745) tabla 35a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-fluoro-5-metoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),35aA-1 a (X)-(1 ),35aA-745) tabla 36a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-fluoro-4-metoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),36aA-1 a (X)-(1 ),36aA-745) tabla 37a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-fluoro-5-metoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),37aA-1 a (X)-(1 ),37aA-745) tabla 38a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2-(difluorometoxi)-3-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),38aA-1 a (X)-(1 ),38aA-745) tabla 39a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-(difluorometox¡)-4-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),39aA-1 a (X)-(1 ),39aA-745) tabla 40a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2-(difluorometoxi)-5-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),40aA-1 a (X)-(1 ),40aA-745) tabla 41 a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-(difluorometoxi)-6-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),41aA-1 a (X)-(1 ),41aA-745) tabla 42a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 3-(difluorometoxi)-4-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),42aA-1 a (X)-(1),42aA-745) tabla 43a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-(difluorometoxi)-5-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),43aA-1 a (X)-(1 ),43aA-745) tabla 44a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-fluoro-3-(difluorometoxi)fenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),44aA-1 a (X)-(1 ),44aA-745) tabla 45a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-fluoro-4-(difluorometoxi)fenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),45aA-1 a (X)-(1 ).45aA-745) tabla 46a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-fluoro-5-(difluorometoxi)fenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),46aA-1 a (X)-(1 ),46aA-745) tabla 47a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 3-fluoro-4-(difluorometoxi)fenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),47aA-1 a (X)-(1 ),47aA-745) tabla 48a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2,3,4-trifluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),48aA-1 a (X)-(1 ),48aA-745) tabla 49a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2,3,5-trifluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),49aA-1 a (X)-(1 ),49aA-745) tabla 50a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2,3,6-trifluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),50aA-1 a (X)-(1 ),50aA-745) tabla 51a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2,4,5-trifluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),51aA-1 a (X)-(1 ),51 aA-745) tabla 52a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2,4,6-trifluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),52aA-1 a (X)-(1 ),52aA-745) tabla 53a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 3,4,5-trifluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),53aA-1 a (X)-(1 ),53aA-745) tabla 54a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es fenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1),54aA-1 a (X)-(1 ),54aA-745) tabla 55a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),55aA-1 a (X)-(1 ),55aA-745) tabla 56a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 3-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),56aA-1 a (X)- (1 ),56aA-745) tabla 57a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 4-clorofen¡lo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),57aA-1 a (X)-(1 ),57aA-745) tabla 58a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),58aA-1 a (X)-(1 ),58aA-745) tabla 59a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),59aA-1 a (X)-(1 ),59aA-745) tabla 60a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 4-fluorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),60aA-1 a (X)-(1 ),60aA-745) tabla 61a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2-metilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),61aA-1 a (X)-(1 ),61 aA-745) tabla 62a v Los compuestos (X)-(1), en donde A es 3-metilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),62aA-1 a (X)-(1 ),62aA-745) tabla 63a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 4-metilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),63aA-1 a (X)-(1 ),63aA-745) tabla 64a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2-metoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),64aA-1 a (X)-(1 ),64aA-745) tabla 65a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-metoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),65aA-1 a (X)-(1 ),65aA-745) tabla 66a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 4-metoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),66aA-1 a (X)-(1 ),66aA-745) tabla 67a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-trifluorometilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),67aA-1 a (X)-(1 ),67aA-745) tabla 68a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-trifluorometilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),68aA-1 a (X)-(1 ),68aA-745) tabla 69a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 4-trifluorometilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),69aA-1 a (X)-(1 ),69aA-745) tabla 70a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2-difluorometoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),70aA-1 a (X)-(1 ),70aA-745) tabla 71a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 3-difluorometoxifen¡lo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1),71aA-1 a (X)-(1 ),71aA-745) tabla 72a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 4-difluorometoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),72aA-1 a (X)-(1 ),72aA-745) tabla 73a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2,3-diclorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),73aA-1 a (X)-(1 ),73aA-745) tabla 74a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2,4-diclorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),74aA-1 a (X)-(1 ),74aA-745) tabla 75a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2,5-diclorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),75aA-1 a (X)-(1 ),75aA-745) tabla 76a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2,6-dlclorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),76aA-1 a (X)-(1 ),76aA-745) tabla 77a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3,4-diclorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),77aA-1 a (X)-(1 ),77aA-745) tabla 78a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3,5-diclorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),78aA-1 a (X)-(1 ),78aA-745) tabla 79a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2,3-dimetilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),79aA-1 a (X)-(1 ),79aA-745) tabla 80a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2,4-dimetilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),80aA-1 a (X)-(1 ),80aA-745) tabla 81 a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2,5-dimetilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),81aA-1 a (X)-(1 ),81 aA-745) tabla 82a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2,6-dimetilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),82aA-1 a (X)-(1 ),821aA-745) tabla 83a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3,4-dimetilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),83aA-1 a (X)-(1 ),83aA-745) tabla 84a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3,5-dimetilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),84aA-1 a (X)-(1 ),84aA-745) tabla 85a tabla 86a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2,3-dimetoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),86aA-1 a (X)-(1 ),86aA-745) tabla 87a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2,4-dimetoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),87aA-1 a (X)-(1 ),87aA-745) tabla 88a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2,5-dimetoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),88aA-1 a (X)-(1 ),88aA-745) tabla 89a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2,6-dimetoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),89aA-1 a (X)-(1 ),89aA-745) tabla 90a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3,4-dimetoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),90aA-1 a (X)-(1 ),90aA-745) tabla 91 a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3,5-dimetoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),91aA-1 a (X)-(1 ),91 aA-745) tabla 92a aA-745 Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-metil-3-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),92aA-1 a (X)-(1 ),92aA-745) tabla 93a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-metil-4-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),93aA-1 a (X)-(1 ),93aA-745) tabla 94a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-metil-5-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),94aA-1 a (X)-(1 ),94aA-745) tabla 95a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-metil-6-c!orofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),95aA-1 a (X)-(1 ),95aA-745) tabla 96a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-metil-4-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),96aA-1 a (X)-(1 ),96aA-745) tabla 97a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-metil-5-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),97aA-1 a (X)-(1 ),97aA-745) tabla 98a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-cloro-3-metilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1),98aA-1 a (X)-(1 ),98aA-745) tabla 99a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-cloro-4-metilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1),99aA-1 a (X)-(1 ),99aA-745) tabla 100a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-cloro-5-metilfenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),100aA-1 a (X)-(1),100aA-745) tabla 101a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 3-cloro-4-metilfen¡lo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),101 aA-1 a (X)-(1 ),101 aA-745) tabla 102a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-metoxi-3-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),102aA-1 a (X)-(1),102aA-745) tabla 103a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-metoxi-4-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),103aA-1 a (X)-(1 ),103aA-745) tabla 104a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-metoxi-5-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1),104aA-1 a (X)-(1),104aA-745) tabla 105a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2-metoxi-6-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),105aA-1 a (X)-(1),105aA-745) tabla 106a a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-metoxi-4-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),106aA-1 a (X)-(1 ),106aA-745) tabla 107a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 3-metoxi-5-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),107aA-1 a (X)-(1),107aA-745) tabla 108a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2-cloro-3-metoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),108aA-1 a (X)-(1 ),108aA-745) tabla 109a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-cloro-4-metoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)- (1 ),109aA-1 a (X)-(1 ),109aA-745) tabla 110a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-cloro-5-metoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),1 10aA-1 a (X)-(1 ),110aA-745) tabla 1 1 1 a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-cloro-4-metoxifenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),1 1 1 aA-1 a (X)-(1 ),111 aA-745) tabla 112a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2-(trifluorometil)-3-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),1 12aA-1 a (X)-(1),112aA-745) tabla 113a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2-(trifluorometil)-4-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),1 13aA-1 a (X)-(1),113aA-745) tabla 114a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-(trifluorometil)-5-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),1 14aA-1 a (X)-(1),114aA-745) tabla 115a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-(trifluorometil)-6-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),115aA-1 a (X)-(1),115aA-745) tabla 1 16a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-(trifluorometil)-4-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),116aA-1 a (X)-(1 ),116aA-745) tabla 1 17a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-(trifluorometil)-5-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),117aA-1 a (X)-(1 ),117aA-745) tabla 118a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-cloro-3-(trifluorometil)fenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),118aA-1 a (X)-(1).118aA-745) tabla 1 19a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),119aA-1 a (X)-(1),119aA-745) tabla 120a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2-cloro-5-(trifluorometil)fenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),120aA-1 a (X)-(1),120aA-745) tabla 121a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-cloro-4-(trifluorometil)fenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),121aA-1 a (X)-(1),121aA-745) tabla 122a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-(trifluorometoxi)-3-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),122aA-1 a (X)-(1),122aA-745) tabla 123a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-(difluorometoxi)-3-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),123aA-1 a (X)-(1),123aA-745) tabla 124a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-(difluorometoxi)-4-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),124aA-1 a (X)-(1),124aA-745) tabla 125a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-(difluorometoxi)-5-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),125aA-1 a (X)-(1),125aA-745) tabla 126a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-(difluorometoxi)-6-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),126aA-1 a (X)-(1 ),126aA-745) tabla 127a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 3-(difluorometox¡)-4-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),127aA-1 a (X)-(1 ),127aA-745) tabla 128a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 3-(difluorometoxi)-5-clorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),128aA-1 a (X)-(1 ),128aA-745) tabla 129a Los compuestos (X)-(1 ), en donde A es 2-cloro-3-(difluorometoxi)fenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),129aA-1 a (X)-(1 ),129aA-745) tabla 130a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2-cloro-4-(difluorometoxi)fenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),130aA-1 a (X)-(1 ),130aA-745) tabla 131a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2-cloro-5-(difluorometoxi)fenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ), 31aA-1 a (X)-(1 ),131aA-745) tabla 132a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 3-cloro-4-(difluorometoxi)fenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),132aA-1 a (X)-(1 ),132aA-745) tabla 133a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2,3,4-triclorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),133aA-1 a (X)-(1 ),133aA-745) tabla 134a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2,3,5-triclorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1),134aA-1 a (X)-(1),134aA-745) tabla 135a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2,3,6-triclorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1 ),135aA-1 a (X)-(1),135aA-745) tabla 136a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2,4,5-triclorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1),136aA-1 a (X)-(1),136aA-745) tabla 137a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 2,4,6-triclorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1),137aA-1 a (X)-(1),137aA-745) tabla 138a Los compuestos (X)-(1), en donde A es 3,4,5-triclorofenilo y la combinación de B y D corresponde, en cada caso, a una fila de la tabla A (compuestos (X)-(1),138aA-1 a (X)-(1),138aA-745) Tabla A De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el grupo tio-triazolo que contiene los compuestos (I), en particular compuestos pesticidas de la clase de triazol que tienen actividad fitopatogénica de la fórmula (I) se sintetizan a partir de un compuesto de la fórmula (Ha) por medio del proceso de la invención que comprende la etapa (iii-1 ) o (iii-2) tal como se definió con anterioridad.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, los compuestos de la fórmula (lia) se pueden obtener por un proceso que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto (Illa) con azufre de acuerdo con la etapa (ii) tal como se definió con anterioridad.
De acuerdo con una forma de realización del proceso de la invención, se llevan a cabo la etapa (i), luego la etapa (ii) y luego la etapa (iii-1 ) o (iii-2). Así, de acuerdo con esta forma de realización, el proceso de la invención comprende las etapas (i), (ii) y posteriormente (iii-1 ) o (iii-2).
De acuerdo con otra forma de realización del proceso de la invención, etapa (iv) se lleva a cabo a fin de sintetizar los compuestos de la fórmula (I) a patir de los compuestos (Illa). Así, de acuerdo con esta forma de realización, el proceso de la invención comprende la etapa (iv). De acuerdo con otra forma de realización más del proceso de la invención, se llevan a cabo la etapa (i), luego la etapa (iv). Así, de acuerdo con esta forma de realización, el proceso de la invención comprende las etapas (i) y (iv).
Otra ventaja del proceso de la invención es que los compuestos de tio-triazolo (I) son accesibles en una reacción en un solo recipiente. Por otra parte, si se desea, la reacción se puede llevar a cabo sin enfriamiento o a temperaturas ligeramente elevadas y siendo alta la conversión en los productos deseados. Así, se forman sólo pocos o virtualmente ninguna cantidad significativa de subproductos. El proceso es así muy económico.
Los nuevos compuestos de acuerdo con la invención contienen centros quirales y en general se obtienen en forma de racematos o como mezclas diastereoméricas de las formas eritro y treo. Los diastereómeros eritro y treo de los compuestos de acuerdo con la invención se pueden separar y aislar en forma pura, por ejemplo, sobre la base de sus diferentes solubilidades o por cromatografía en columna. Usando métodos conocidos, tales pares uniformes de diastereómeros se pueden usar para obtener enantiómeros uniformes.
Conforme a ello, la invención provee tanto los enantiómeros o diastereómeros puros como sus mezclas. Esto se aplica a los compuestos de acuerdo con la invención. El alcance de la presente invención incluye en particular los isómeros (R) y (S) y los racematos de los compuestos de acuerdo con la invención, que tienen centros de quiralidad. Los compuestos apropiados de acuerdo con la invención también incluyen todos los posibles estereoisómeros (isómeros cis/trans) y sus mezclas.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar presentes en diversas modificaciones cristalinas. Asimismo se pueden proveer por medio de la presente invención.
Por otra parte, en el proceso de la invención, los reactivos usados contienen centros quirales y se usan en general en forma de racematos o como mezclas diastereoméricas de formas de eritro y treo. Los diastereómeros eritro y treo de estos compuestos se pueden separar y aislar en forma pura, por ejemplo, sobre la base de sus diferentes solubilidades o por cromatografía en columna. Usando métodos conocidos, tales pares uniformes de diastereómeros se pueden usar para obtener enantiómeros uniformes.
Conforme a ello, la invención provee tanto el uso de enantiómeros o diastereómeros puros como sus mezclas. El alcance de la presente invención incluye en particular los isómeros (R) y (S) y los racematos de los respectivos reactivos de acuerdo con la invención, que tienen centros de quiralidad. Los compuestos apropiados de acuerdo con la invención también incluyen todos los posibles estereoisómeros (isómeros cis/trans) y sus mezclas.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar presentes en diversas modificaciones cristalinas. Asimismo es posible usarlos en el proceso de la invención.
A fin de obtener los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo azufre derivado (Y distinto de hidrógeno), los compuestos de la fórmula (I), en donde Y = hidrógeno (compuestos (1,1 )) también se pueden hacer reaccionar de acuerdo con procesos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, por posterior reacción de los compuestos (1.1 ) con R8A-LG, donde R8A es como se define más abajo y LG es un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno, tales como Cl, Br o I o perfluoroalquilsulfonato, por ejemplo, trifluorometilsulfonato o nonafluorobutansulfonato, es posible preparar diversos compuestos de la fórmula (I) con un grupo S-R8A en lugar de "S-H". Para preparar los compuestos que contienen un grupo SR8A donde R8A es alquilo C C8, con preferencia alquilo C1-C5 o alquilo C1-C4, en particular alquilo C3 o alquilo C5, específicamente metilo, etilo, iso-propilo, n-butilo o n-pentilo, un compuesto (1,1) se hace reaccionar con el correspondiente haluro de alquilo (ver también el documento WO 96/38440).
Además, los siguientes residuos S se pueden formar a partir del respectivo derivado SH de la fórmula (I): S-R8A, donde R8A es alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, C(=0)R5A, C(=S)R5A, S02R6A o CN; donde R5A es alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi C^Ce o NA3AA4A. y R6A es alquilo C^Ce, fenil-alquilo d-C8 o fenilo, donde los grupos fenilo están en cada caso no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno y alquilo C C ; A , A son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo d-C8, haloalquilo d-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8 o halocicloalquenil o C3-C8 S-DII, en donde Dll es Q /R88A Dll / N„99A S X R. donde # es el punto de unión con el anillo triazolilo y QA, R88A y R99A son como se definen a continuación: QA es O o S; R88A, R99A son, de modo independiente entre sí, alquilo d-C8, haloalquilo C C8, alcoxi CrCe, alcoxi d-C8-alcox¡ CrC8, haloalcoxi Ci-C8, alcoxi d-C8- alquilo Ci-C8, alquil d-C8-tio, alquenil C2-C8-tio, alquinil C2-C8-tio, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-tio, fenilo, fenil-alquilo 0,-0 , fenoxi, feniltio, fenil-alcoxi d-d o NR111AR222A, donde R 11A es H o alquilo d-d y R222A es alquilo d-d, fenil-alquilo d-d o fenilo o R111A y R222A son juntos una cadena de alquileno que tiene cuatro o cinco átomos de carbono o forman un radical de la fórmula -CH2-CH2-0-CH2-CH2- o - CH2-CH2-NR333A-CH2-CH2- en donde R33 A es hidrógeno o alquilo d-d; donde los grupos aromáticos en los radicales mencionados con anterioridad son, en cada caso, de modo independiente entre sí, no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo d-d; SM1A, en donde M1A es un catión de metal alcalino, un equivalente de un catión de metal alcalinotérreo, un equivalente de un catión de cobre, zinc, hierro o níquel o un catión de amonio de la fórmula (E) en donde Z1A y Z2* son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo d-d; Z3A y Z4A son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo d-C8, bencilo o fenilo; donde los grupos fenilo están en cada caso no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C4. De acuerdo con una forma de realización de la invención Y en los compuestos (I) se deriva en Na, 1/2 Cu o un catión de amonio de la fórmula (E), en donde Z1A y Z2A con preferencia están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno y alquilo C C4 y Z3A y Z A están seleccionados, con preferencia, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo CVC4, bencilo y fenilo; donde los grupos fenilo están en cada caso no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno y alquilo (-VC4. Se puede preferir que en el grupo (E), Z1A, Z2*, Z3A y Z4A estén seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno y alquilo CrC , en particular hidrógeno, metilo y etilo. Un grupo de particular preferencia (E) es HN(Et)3.
Los compuestos de la fórmula I que contienen un grupo S-C(=0)NA3AA4A se pueden sintetizar análogamente al proceso descrito en el documento WO 99/21853.
Los compuestos de la fórmula I que contienen un grupo Dll se pueden sintetizar análogamente al proceso descrito en el documento WO 99/05149.
Los compuestos de la fórmula I que contienen un grupo S-SO2R10A se pueden sintetizar análogamente al proceso descrito en el documento WO 97/44332.
Los compuestos de la fórmula I que contienen un grupo S-CN se pueden sintetizar análogamente al proceso descrito en el documento WO 99/44331.
Los compuestos de la fórmula I que contienen un grupo DI se pueden sintetizar análogamente al proceso descrito en el documento WO 97/43269.
Los compuestos de la fórmula I que contienen un grupo S-C(=0)R5A donde R5A= alquilo C C8, haloalquilo C C8, alcoxi C C8 o haloalcoxi C C8 se pueden sintetizar análogamente al proceso descrito en el documento WO 97/42178.
Los compuestos de la fórmula I que contienen un grupo SM1A se pueden sintetizar análogamente al proceso descrito en el documento WO 97/41107.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, una de la etapas para derivar el azufre en el anillo triazol tal como se detalla con anterioridad se lleva a cabo de acuerdo con el proceso de la presente invención, en donde Y = H. De acuerdo con un aspecto específico, de acuerdo con la síntesis de compuestos (l)-(1) con Y = H de acuerdo con el proceso de la presente invención, se lleva a cabo una de las etapas para derivar el azufre en el anillo triazol. Esto representa un enfoque muy útil para la síntesis de otros compuestos fungicidas, en particular donde SH se deriva en SR8A, siendo R8A alquilo Ci-C8, en particular alquilo Ci-Cs, alquenilo C2-C8 o CN (ver los ejemplos específicos anteriores). De acuerdo con otro aspecto específico, de acuerdo con la síntesis de los compuestos (l)-(1) con Y = H de acuerdo con el proceso de la presente invención, la etapa de derivación del azufre en el anillo triazol se deriva en SM1A, en donde M1A estal como se definió y se definió con preferencia con anterioridad. Ver el documento WO 97/41107.
Ejemplos Los siguientes ejemplos también ilustran la presente invención y no restringen la invención de manera alguna.
Ejemplo 1 Síntesis de (2RS, 3SR)-2-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenil)- oxiranilmetil]-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona Una solución de (2RS, 3SR)-2-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-oxiranilmetil]-[1 ,2,4]triazol (150 g, 431 mmol) en 1 ,25 L de THF se enfrió hasta 0°C. Una solución de ¡PrMgCI en THF (2,0 M en THF, 260 mL, 520 mmol) se añadió a una velocidad tal para mantener la temperatura a menos de 5°C. La solución luego se dejó calentar hasta 22°C y se agitó durante 60 min más a esa temperatura. La solución luego se enfrió hasta 0°C y el azufre (26,9 g, 839 mmol) se añadió en porciones a una velocidad tal para mantener la temperatura a menos de 7°C. Se continuó agitando durante otros 60 min a 0"C. A continuación, se añadió HCI al 4% (1 ,1 kg), seguido de 550 mL de tolueno. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tolueno (2x275 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (275 mL). Todas las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recristalizó en o-xileno (1 ,3 kg). Los cristales se filtraron, se enjuagaron con o-xileno y éter de petróleo y se secaron a una presión de 20 mbar y una temperatura de 60°C durante la noche para dar el producto en forma de un sólido incoloro (123 g, pureza del 95,5% por HPLC, 74% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 13,31 (bs, 1 H); 8,24 (s, H); 7,55-7,61 (m, 2H); 7,45-7,50 (m, 2H); 7,34 (q, J = 9,5Hz, 1 H); 7,27 (dt, J = 3,0Hz, J = 12,5Hz, 1 H); 7,05 (ddd, J = 3,0Hz, J = 9,5Hz, J = 10,5Hz, 1 H); 4,46 (d, J = 18,0 Hz, 1 H); 4,39 (s, 1 H); 4,12 (d, J = 18,0Hz, 1 H).
Punto de fusión: 180 °C Ejemplo 2 Síntesis de (2RS, 3SR)-2-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2-fluoro-fenil)- oxiranilmetil]-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona Una solución de (2RS, 3SR)-2-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2-fluoro-fenil)-oxiranilmetil]-[1 ,2,4]triazol (3,0 g, 9,10 mmol) en 22 mL de THF se enfrió hasta 0 °C. Una solución de iPrMgCI en THF (2,0 M en THF, 4,5 mL, 9,0 mmol) se añadió a una velocidad tal para mantener la temperatura a menos de 5°C. La solución luego se dejó calentar hasta 22°C y se agitó durante 60 min más a esa temperatura. La solución luego se enfrió hasta 0°C y se añadió una suspensión de azufre (0,57 g, 17,8 mmol) en 5 mL de THF en porciones a una velocidad tal para mantener la temperatura a menos de 7°C. Se continuó agitando durante otros 60 min a 0°C. A continuación, la solución se vertió en HCI al 4% (50 mL) y se extrajo con TBME (30 mL). La fase acuosa se extrajo con TBME (30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2S04. El producto crudo obtenido después de la evaporación de todas las sustancias volátiles se purificó por recristalización en xilenos (70 mL) para dar el producto en forma de un sólido incoloro (2,3 g, 6,36 mmol, 70% de rendimiento). H RMN (DMSO-ds, 500 MHz): d (ppm) = 13,35 (s, 1H); 8,20 (s, 1 H); 7,43-7,60 (m, 6H); 7,18 (t, J = 9,5Hz, 2H); 4,89 (d, J = 15Hz, 1 H)¡ 4,20 (s, 1 H)¡ 3,73 (d, J = 15,0Hz, 1 H).
Punto de fusión. 79°C Ejemplo 3 Síntesis de (2RS, 3SR)-1-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenil)- oxiranilmetil-5-alilsulfanil-1 W-[1,2,4]triazol Una solución de (2RS, 3SR)-2-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-oxiranilmetil]-[1,2,4]triazol (5,0 g, 14,4 mmol) en 40 mL de THF se trató lentamente con una solución de iPrMgCI en THF (2,0 M en THF, 8,6 mL, 17,0 mmol) a una velocidad tal para mantener la temperatura a menos de 40°C. La solución luego se agitó a 40°C durante 60 min y luego se enfrió hasta 0°C. Luego se añadió azufre (0,90 g, 28,1 mmol) en porciones a una velocidad tal para mantener la temperatura a menos de 7°C. Se continuó agitando durante otros 60 min a 0°C. A continuación, el bromuro de alilo (2,5 mL, 28,9 mmol) se añadió en una porción y la solución se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante la noche. A esta solución se añadieron luego 50 mL de agua y 50 mL de TBME. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. El producto crudo se obtuvo después de eliminar todas las sustancias volátiles a presión reducida. La purificación se realizó a través de cromatografía flash en columna de sílice (mezclas de ciclohexano/EtOAc) para obtener el producto en forma de un sólido tostado (4,4 g, 10,5 mmol, 73% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 8,02 (s, 1 H); 7,76 (dd, J = 3,0Hz, J = 8,5Hz, 1 H); 7,73 (dd, J = 3,5Hz, 8,5Hz, 1H)¡ 7,61-7,66 (m, 2H); 7,42 (dt, J = 3,0Hz, J = 12,5Hz, 1 H); 7,40 (dt, J = 8,5Hz, J = 10,5Hz, 1 H); 7,21 (dt, J = 2,5Hz, J = 10,5Hz, 1 H); 5,86 (tdd, J = 9,0Hz, J = 12,5Hz, J = 21 ,0Hz, 1 H); 5,25 (dd, J = 2,0Hz, J = 21 ,0Hz, 1H); 5,14 (dd, J = 2,0Hz, J = 12,5Hz, 1 H); 4,63 (d, J = 18,5Hz, 1 H); 4,58 (s, 1 H); 4,17 (d, J = 18,5Hz, 1 H); 3,81 (d, J = 9,0Hz; 2H).
Punto de fusión: 67 °C Ejemplo 4 Síntesis de (2RS, 3SR)-1-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenil)- oxiranilmetil-5-metilsulfanil-1 H-[1 ,2,4]triazol Una solución de (2RS, 3SR)-2-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-oxiranilmetil]-[ ,2,4]triazol (2,1 g, 6,04 mmol) en 15 mL de THF se trató lentamente con una solución de ¡PrMgCI en THF (2,0 M en THF, 3,6 mL, 7,2 mmol) a una velocidad tal para mantener la temperatura a menos de 40°C. La solución luego se agitó a 40°C durante 60 min y luego se enfrió hasta 0°C. Una solución de metantiosulfonato de S-metilo (1 ,0 g, 7,9 mmol) en 2 mL de THF se añadió de una vez. La solución se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche (16 h). La solución luego se vertió en HCI al 4% (30 mL) y se extrajo con TBME. La fase acuosa se extrajo con TBME (30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2S04. El producto crudo se obtuvo después de eliminar todas las sustancias volátiles. La purificación del producto crudo se llevó a cabo a través de cromatografía flash en columna de sílice (mezclas de cicIohexano/EtOAc) para obtener el producto en forma de un sólido incoloro (1 ,75 g, 4,44 mmol, 74% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 Hz): d (ppm) = 7,82 (s, 1H); 7,46-7,62 (m, 4H); 7,33 (dt, J = 2,0Hz, J = 10,0Hz, 1 H); 7,21-7,27 (m, 1 H)¡ 7,06 (dt, J = 2,0Hz, J = 8,5Hz, 1 H); 4,47 (d, J = 15,0Hz, 1 H); 4,43 (s, 1 H); 3,96 (d, J = 15,0Hz, 1 H); 2,45 (s, 3H).
Punto de fusión: 125°C Ejemplo 5 Síntesis de (2RS, 3SR)-1-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenil)- oxiranilmetil-5-fenilsulfanil-1 H-[1 ,2,4]triazol Una solución de (2RS, 3SR)-2-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-oxiranilmetil]-[1 ,2,4]triazol (3,0 g, 8,63 mmol) en 20 mL de THF se trató lentamente con una solución de ¡PrMgCI en THF (2,0 M en THF, 5,1 mL,10,2 mmol) a una velocidad tal para mantener la temperatura a menos de 40°C. La solución luego se agitó a 40°C durante 60 min y luego se enfrió hasta 0°C. Una solución de disulfuro de difenilo (3,7 g, 16,9 mmol) en 5 mL de THF se añadió lentamente. La solución se mantuvo a esa temperatura durante otros 60 min y luego se vertió en HCI helado al 4% (50 mL). La fase acuosa se extrajo con TBME (2*25 ml_). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2S04. El producto crudo se obtuvo después de eliminar todas las sustancias volátiles a presión reducida. La purificación se llevó a cabo luego a través de cromatografía flash en columna de sílice (mezclas de cicIohexano/EtOAc) para obtener el producto en forma de un líquido incoloro que se solidificó en reposo (3,3 g, 7,24 mmol, 84% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz): d (ppm) = 7,80 (s, 1 H); 7,46-7,63 (m, 4H); 7,15-7,34 (m, 7H); 7,04 (dt, J = 2,0Hz, J = 10,5Hz, 1 H); 4,63 (d, J = 19,0Hz, 1H); 4,46 (s, 1 H); 4,19 (d, J = 19,0Hz, 1 H).
Punto de fusión: 78 °C Ejemplo 6 Síntesis de 2-[5-(4-cloro-benciliden)-1-hidroxi-2,2-dimetil- ciclopentilmetil]-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona A una solución helada de 5-(4-cloro-benciliden)-2,2-dimetil-1-[1 ,2,4]triazol-1-ilmetil-ciclopentanol (3,00 g, 9,44 mmol) en 25 mL de THF se añadió una solución ¡PrMgCI en THF (2,0 M, 12,0 mL, 24,0 mmol). Después de la adición de la base, se formó un precipitado incoloro. La suspensión se calentó hasta 40°C y se mantuvo a esa temperatura durante 90 min. A continuación, la solución clara se enfrió hasta 0°C y se trató en porciones con azufre (1,0 g, 31,2 mmol) y se agitó durante otros 60 min a esa temperatura. La solución luego se vertió en HCI al 4% (100 mL). La fase acuosa se extrajo con TBME (2> 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera. El producto crudo se obtuvo después de secar sobre Na2S04 y eliminar todas las sustancias volátiles. La purificación se realizó a través de cromatografía flash en columna de sílice (mezclas de cicIohexano/EtOAc) para obtener el producto en forma de un sólido incoloro (2,80 g, 8,00 mmol, 85% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): d (ppm) = 13,35 (s, 1 H); 8,29 (s, 1 H); 7,34 (d, J = 10,5 Hz, 2 H); 7,19 (d, J = 10,5 Hz, 2 H); 5,81 (s, 1 H); 4,89 (s, 1 H); 4,56 (d, J = 17,5 Hz, 1 H)¡ 3,99 (d, J = 17,5 Hz, 1 H); 2,84-2,94 (m, 1 H); 2,34-2,46 (m, 1 H); 1 ,80-1 ,90 (m, 1 H); 1 ,55-1 ,64 (m, 1 H); 1 ,08 (s, 3 H); 0,78 (s, 3 H).
Punto de fusión: 177 °C Ejemplo 7 Síntesis de (cis/trans)-2-[5-(4-cloro-benzil)-1-hidroxi-2,2-dimetil- ciclopentilmetil]-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona A una solución helada de 5-(4-cloro-benzil)-2,2-dimetil-1-[1 ,2,4]triazol-1-ilmetil- ciclopentanol (3,00 g, 9,38 mmol) en 25 mL de THF se añadió una solución iPr gCI en THF (2,0 M, 12,0 mL, 24,0 mmol). La solución se calentó hasta 40 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 90 min. A continuación, se enfrió hasta 0 °C y en porciones se trató con azufre (1 ,0 g, 31 ,2 mmol) y se agitó durante otros 60 min a esa temperatura. La solución luego se vertió en HCI al 4% (100 mL). La fase acuosa se extrajo con TBME (2x30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera. El producto crudo se obtuvo después de secar sobre Na2S0 y eliminar todas las sustancias volátiles. La purificación se realizó a través de cromatografía flash en columna de sílice (mezclas de ciclohexano/EtOAc) para obtener el producto en forma de un sólido incoloro (2,60 g, 7,39 mmol, 79 % de rendimiento).
Mayor diastereoisómero 'H MN (DMSO-de, 500 MHz): d (ppm) = 13,70 (s, 1 H); 8,48 (s, 1 H); 7,18-7,32 (m, 4 H); 4,50 (d, J = 20,0 Hz, 1 H); 4,37 (s, 1 H); 4,17 (d, J = 20,0 Hz, 1 H); 2,52-2,62 (m, 1 H)¡ 2,31-2,48 (m, 2 H); 1,63-1 ,73 (m, 1 H); 1 ,38-1 ,52 (m, 1 H); 1 ,13-1,29 (m, 2 H); 0,97 (s, 3 H)¡ 0,91 (s, 3 H).
Punto de fusión: 194 °C Ejemplo 8 Síntesis de 2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-2-hidroxi-3,3-dimetil-butil}-2,4- dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona A una solución helada de 1-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-3-[1 ,2,4]triazol-1-ilmetil-pentan-3-ol (236 mg, 0,77 mmol) en 2 mL de THF se añadió una solución iPrMgCI en THF (2,0 , 1 ,0 mL, 2,0 mmol). La solución se calentó hasta 40 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 90 min. A continuación, se enfrió hasta 0 °C y se trató y una suspensión de azufre (75 g, 2,34 mmol) en 1 mL de THF se añadió en porciones y la mezcla se agitó durante otros 60 min a 0 °C. La solución luego se vertió en HCI al 4% (20 mL). La fase acuosa se extrajo con TBME (2x30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera. El producto crudo se obtuvo después de secar sobre Na2S0 y eliminar todas las sustancias volátiles. La purificación se realizó a través de cromatografía flash en columna de sílice (mezclas de ciclohexano/EtOAc) para obtener el producto en forma de un líquido incoloro (151 mg, 0,44 mmol, 58% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): d (ppm) = 8,40 (s, 1 H); 7,29 (d, J = 12,0 Hz, 2 H); 7,18 (d, J = 12,0 Hz, 2 H); 4,51-4,58 (m, 2 H); 4,00-4,06 (m, 1 H); 2,61 (dt, J = 5,0 Hz, J = 17,0 Hz, 1 H); 2,20-2,30 (m, 1 H); 1 ,94-2,04 (m, 1 H); 1 ,70 (dt, J = 5,0 Hz, J = 19,0 Hz, 1 H); 0,94 (s, 9 H).
Ejemplo 9 Síntesis de [2-2-{1-cloro-ciclopropil)-3-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi- propil]-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona A una solución de 2-(1-cloro-cilopropil)-1-(2-cloro-fenil)-3-[1 ,2,4]triazol-1-il-propan-2-ol (252 mg, 0,81 mmol) en 2 mL de THF se añadió una solución ¡PrMgCI en THF (2,0 M, 1 ,0 mL, 2,0 mmol). La suspensión se calentó hasta 40 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 90 min. A continuación, la solución clara se enfrió hasta 0 °C y en porciones se trató con azufre (75 mg, 2,34 mmol) y se agitó durante otros 60 min a esa temperatura. A la solución luego se añadió HCI al 4% (20 mL). La fase acuosa se extrajo con TBME (2x30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera. El producto crudo se obtuvo después de secar sobre Na2S0 y eliminar todas las sustancias volátiles. La purificación se realizó a través de cromatografía flash en columna de sílice (mezclas de cicIohexano/EtOAc) para obtener el producto en forma de un sólido incoloro (189 mg, 0,55 mmol, 68% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 12,49 (bs, 1 H); 7,86 (s, 1 H); 7,52-7,56 (m, 1 H); 7,34-7,39 (m, 1 H); 7,16-7,25 (m, 2 H); 4,79 (d, J = 18,5 Hz, 1 H); 4,49 (d, J = 18,5 Hz, 1 H)¡ 4,23 (s, 1 H); 3,61 (d, J = 17,5 Hz, 1 H); 3,18 (d, J = 17,5 Hz, 1 H); 0,90-0,96 (m, 1 H); 0,74-0,88 (m, 3 H).
Punto de fusión: 137 °C Ejemplo 10 Síntesis de 2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopropi-2-hidroxi-butil]-2,4- dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona A una solución helada de 2-(4-cloro-fen¡l)-3-ciclopropil-1-[1 ,2,4]triazol-1-il-butan-2-ol (340 mg, 1 ,17 mmol) en 2,5 mL de THF se añadió una solución ¡PrMgCI en THF (2,0 M, 1 ,5 mL, 3,0 mmol). La solución se calentó hasta 40 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 90 min. A continuación, la solución clara se enfrió hasta 0 °C y en porciones se trató con azufre (107 mg, 3,34 mmol) y se agitó durante otros 60 min a esa temperatura. La solución luego se vertió en HCI al 4% (20 mL). La fase acuosa se extrajo con TBME (2x20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera. El producto crudo se obtuvo después de secar sobre Na2S04 y eliminar todas las sustancias volátiles. La purificación se realizó a través de cromatografía flash en columna de sílice (mezclas de cicIohexano/EtOAc) para obtener el producto en forma de un líquido incoloro que se solidificó en reposo (225 mg, 0,69 mmol, 60% de rendimiento de una mezcla 60:40 de diastereoisómeros). Mayor diastereoisómero 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 10,90 (bs, 1 H); 7,62 (s, 1 H); 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 5,36 (d, J = 14,5 Hz, 1 H); 4,82 (d, J = 14,5 Hz, 1 H); 1 ,14 (q, J = 7,0 Hz, 1 H); 1 ,01 (ó, J = 7,0 Hz, 3 H); 0,03-0,70 (m, 5 H).
Menor diastereoisómero 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 10,90 (bs, 1 H); 7,60 (s, 1 H); 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 4,92 (d, J = 14,5 Hz, 1 H); 4,29 (d, J = 14,5 Hz, 1 H); 1 ,24 (q, J = 7,0 Hz, 1 H); 0,81 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); 0,03-0,70 (m, 5 H).
Punto de fusión: 137 eC Ejemplo 11 Síntesis de 2-{1-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-propil]-2-hidroxi-3,3- dimeti-butil}-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona A una solución de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2,2,6-trimetil-4-[1 ,2,4]triazol-1-il-heptan-3-ol (3,00 g, 8,93 mmol) en 14 mL de THF se añadió una solución ¡PrMgCI en THF (2,0 M, 11 ,0 mL, 22,0 mmol). La solución se calentó hasta 40 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 120 min. A continuación, la solución clara se enfrió hasta 0 °C y en porciones se trató con azufre (0,85 g, 26,6 mmol) y se agitó durante otros 60 min a esa temperatura. A la solución se añadió 4% HCI, seguido de TBME (ambos 50 mL). La fase acuosa se extrajo con TBME (25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera. El producto crudo se obtuvo después de secar sobre Na2S04 y eliminar todas las sustancias volátiles. La purificación se realizó a través de cromatografía flash en columna de sílice (mezclas de ciclohexano/EtOAc) para obtener el producto en forma de un líquido incoloro que se solidificó en reposo (2,2 g, 5,98 mmol, 67% de rendimiento de una mezcla 1:1) Diastereoisómero I 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 12,81 (s, 1 H); 7,38 (s, 1 H); 6,62 (d, J = 2,5 Hz); 6,48 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H); 6,41 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 4,48 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 3,27 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 2,65 (d, J = 9,0Hz, 1 H); 1 ,98 (dd, J = 6,5 Hz, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 ,75 (dd, J = 8,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 ,46-1 ,52 (m, 1 H); 0,78-0,91 (m, 2 H); 0,29 (d, J = 6,5 Hz, 3 H); 0,11 (s, 9 H).
Diastereoisómero II 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 8,21 (s, 1 H); 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,32-7,35 (m, 1 H); 7,19 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,0 Hz); 5,20-5,26 (m, 1 H); 4,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 3,36 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 3,01 (dd, J = 4,0 Hz, J = 13,0 Hz, 1 H); 2,51-2,57 (m, 1 H); 1 ,93-2,00 (m, 1 H); 1 ,82-1 ,88 (m, 1 H); 1 ,62-1 ,68 (m, 1 H); 0,82 (s, 9 H); 0,78 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
Punto de fusión: 164 °C Ejemplo 12 Síntesis de 2-{2-[2-cloro-4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-4-metil- [1 ,3]dioxolan-2-ilmetil}-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona A una solución de 1-{2-[2-cloro-4-(4-cloro-fenoxi)-feni]-4-metil-[1 ,3]dioxolan-2ilmetil}1H-[1 ,2,4]triazol (524 mg, 1 ,28 mmol) en 1 ,3 mL de THF se añadió una solución ¡PrMgCI en THF (2,0 M, 1 ,0 mL, 2,0 mmol). La solución se calentó hasta 40 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 90 min. A continuación, la solución clara se enfrió hasta 0 °C y en porciones se trató con azufre (82 mg, 2,55 mmol) y se agitó durante otros 60 min a esa temperatura. A la solución se añadió 4% HCi, seguido de TBME (ambos 5 mL). La fase acuosa se extrajo con TBME (5 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera. El producto crudo se obtuvo después de secar sobre Na2S0 y eliminar todas las sustancias volátiles. La purificación se realizó a través de cromatografía flash en columna de sílice (mezclas de ciclohexano/EtOAc) para obtener el producto en forma de un líquido incoloro que se solidificó en reposo (333 mg, 0,76 mmol, 59% de rendimiento de una mezcla 1 :1 de diastereoisómeros) Mezcla de diastereoisómeros 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 13,18 (s, 1 H)¡ 7,72 (s, 0,5 H); 7,68 (s, 0,5 H); 7,63 (d, J = 3,0 Hz, 0,5 H); 7,61 (d, J = 3,0 Hz, 0,5 H); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 6,97-7,01 (m, 2 H); 6,79-6,83 (m, 1 H); 4,85 (d, J = 14,0 Hz, 0,5 H); 4,84 (d, J = 14,0 Hz, 0,5 H); 4,77 (d, J = 14,0 Hz, 0,5 H); 4,69 (d, J = 14,0 Hz, 0,5 H); 4,32-4,38 (m, 0,5 H)¡ 4,22 (dd, J = 6,0 Hz, J = 8,0 Hz, 0,5 H); 4,11-4,16 (m, 0,5 H)¡ 3,98 (dd, J = 6,5 Hz, J = 7,5 Hz, 0,5 H); 3,49 (t, J = 7,5 Hz, 0,5 H); 3,40 (t, J = 8,0 Hz, 0,5 H); 2,74 (bs, 1 H)¡ 1 ,21-1 ,27 (m, 3 H).
Punto de fusión: 130 °C Ejemplo 13 Síntesis de 2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4-propil-[1,3]dioxolan-2-ilmetil]- 2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona A una solución de 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4-propil-[1 ,3]dioxolan-1-ilmetil]-1H-[1 ,2,4]triazol (511 mg, 1,49 mmol) en 1 ,5 mL de THF se añadió una solución iPrMgCI en THF (2,0 M, 1 ,1 mL, 2,2 mmol). La solución se calentó hasta 40 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 90 min. A continuación, la solución clara se enfrió hasta 0 °C y en porciones se trató con azufre (96 mg, 2,99 mmol) y se agitó durante otros 60 min a esa temperatura. A la solución se añadió 4% HCI, seguido de TBME (ambos 5 mL). La fase acuosa se extrajo con TBME (5 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera. El producto crudo se obtuvo después de secar sobre Na2S04 y eliminar todas las sustancias volátiles. La purificación se realizó a través de cromatografía flash en columna de sílice (mezclas de ciclohexano/EtOAc) para obtener el producto en forma de un líquido incoloro que se solidificó en reposo (198 mg, 0,53 mmol, 35% de rendimiento de una mezcla 1 :1 de diastereoisómeros) Mezcla de diastereoisómeros 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) =13,15 (s, 1 H); 7,91 (s, 0,5 H); 7,86 (s, 0,5 H); 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 0,5 Hz); 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 0,5 Hz); 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,17-7,24 (m, 1 H); 4,86 (d, J = 14,0 Hz, 0,5 H); 4,85 (d, J = 14,5 Hz, 0,5 H); 4,77 (d, J = 14,0 Hz, 0,5 H); 4,70 (d, J = 14,5 Hz, 0,5 H); 4,19-4,25 (m, 1 H); 3,90-4,00 (m, 1 H); 3,55 (t, J = 7,0 Hz, 0,5 H); 3,42-3,47 (m, 0,5 H); 1 ,52-1 ,63 (m, 1 H); 1 ,24-1 ,46 (m, 3 H); 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 1 ,5 H)¡ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 1 H).
Punto de fusión: 128 "C Ejemplo 14 Síntesis de 2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-pentil]-2,4-dihidro- [1 ,2,4]triazol-3-tiona A una solución helada de 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-[1 ,2,4]triazol-1-il-pentan-2-ol (330 mg, 1 ,05 mmol) en 2,5 mL de THF se añadió una solución iPrMgCI en THF (2,0 M, 1 ,3 mL, 2,6 mmol). La solución se calentó hasta 40 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 90 min. A continuación, se enfrió hasta 0 °C y se trató y una suspensión de azufre (107 mg, 3,18 mmol) en 1 mL de THF se anadió en porciones y la mezcla se agitó durante otros 60 min a 0 °C. La solución luego se vertió en HCI al 4% (20 mL). La fase acuosa se extrajo con TBME (2x30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera. El producto crudo se obtuvo después de secar sobre Na2S04 y eliminar todas las sustancias volátiles. La purificación se realizó a través de cromatografía flash en columna de sílice (mezclas de ciclohexano/EtOAc) para obtener el producto en forma de un líquido incoloro (290 mg, 0,84 mmol, 80% de rendimiento) que se solidificó en reposo. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 12,40 (bs, 1 H); 7,74 (d, J = 10,5 Hz, 1 H); 7,72 (s, 1 H); 7,37 (d, J = 3,0 Hz, 1 H); 7,20 (dd, J = 3,0 Hz, J = 10,5 Hz, 1 H); 4,94 (d, J = 18,0 Hz, 1 H); 4,83 (d, J = 18,0 Hz, 1 H); 2,57 (dt, J = 3,0 Hz, J = 15,5 Hz, 1 H); 1 ,72-1 ,81 (m, 1 H); 1,20-1 ,32 (m, 2 H); 0,84-0,90 (m, 2 H); 0,83 (t, J = 9,0 Hz, 3 H).
Punto de fusión: 148 "C Ejemplo 15 Síntesis de 2-[2-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-3-trimetilsilanil-propil]-2,4- dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona A una solución de 2-(4-fluoro-fenil)-1-[1,2,4]-1-il-3-trimetil-silanil-propan-2-ol (226 mg, 0,77 mmol) en 3 mL de THF se añadió una solución iPrMgCI en THF (2,0 M, 1 ,2 mL, 2,4 mmol). La solución se calentó hasta 40 "C y se mantuvo a esa temperatura durante 90 min. A continuación, se enfrió hasta 0 °C y se trató y una suspensión de azufre (85 mg, 2,65 mmol) en 1 mL de THF se añadió en porciones y la mezcla se agitó durante otros 60 min a 0 °C. La solución luego se vertió en HCI al 4% (20 mL). La fase acuosa se extrajo con TBME (2x20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera. El producto crudo se obtuvo después de secar sobre Na2S04 y eliminar todas las sustancias volátiles. La purificación se realizó a través de cromatografía flash en columna de sílice (mezclas de ciclohexano/EtOAc) para obtener el producto en forma de un líquido incoloro (182 mg, 0,56 mmol, 73% de rendimiento) que se solidificó en reposo. 1H R N (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 12,86 (bs, 1 H); 7,91 (s, 1 H); 7,60-7,64 (m, 2 H); 7,16 (t, J = 9,0 Hz, 2 H); 4,79 (d, J = 14,5 Hz, 1 H); 4,58 (d, J = 14,5 Hz, 1 H); 4,49 (bs, 1 H); 1 ,54 (d, J = 14,5 Hz, 1 H); 1 ,45 (d, J = 14,5 Hz, 1 H); 0,00 (s, 9 H).
Punto de fusión: 107 °C Ejemplo 16 Síntesis de 2-{[bis-(4-fluoro-fenil)-metil-silanil]-metil}-2,4-dihidro- [1,2,4]tr¡azol-3-tiona A una solución helada de 1-{[bis-(4-fluoro-fenil)-metil-silanil]-metil}-1/- -[1 ,2,4]triazol (3,00 g, 9,51 mmol) en 25 mL de THF se añadió una solución iPrMgCI en THF (2,0 M, 6,0 mL, 12,0 mmol). La solución se calentó hasta 40 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 90 min. A continuación, se enfrió hasta 0 °C y en porciones se trató con azufre (1 ,0 g, 31 ,2 mmol) y se agitó durante otros 60 min a esa temperatura. La solución luego se vertió en HCI al 4% (100 mL). La fase acuosa se extrajo con TBME (2^30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera. El producto crudo se obtuvo después de secar sobre Na2S0 y eliminar todas las sustancias volátiles. La purificación se realizó a través de cromatografía flash en columna de sílice (mezclas de ciclohexano/EtOAc) para obtener el producto en forma de un sólido incoloro (2,90 g, 8,06 mmol, 85% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3l 500 MHz): d (ppm) = 12,80 (bs, 1 H); 7,67 (s, 1 H); 7,55 (dd, J = 8,0 Hz, J = 10,5 Hz, 4 H); 7,07 (t, J = 10,5 Hz, 4 H); 4,20 (s, 2 H); 0,74 (s, 3 H).
Punto de fusión: 105 °C Ejemplo 17 Síntesis de 2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-pentil]-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3- tiona A una solución de 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-pentil]-1H-[1 ,2,4]triazol (338 mg, 1 ,19 mmol) en 2,5 mL de THF se añadió una solución ¡PrMgCI en THF (2,0 M, 0,9 mL, 1 ,8 mmol). La solución se calentó hasta 40 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 90 min. A continuación, se enfrió hasta 0 °C y en porciones se trató con azufre (83 mg, 2,59 mmol) y se agitó durante otros 60 min a esa temperatura. La solución luego se vertió en HCI al 4% (20 mL). La fase acuosa se extrajo con TBME (2x20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera. El producto crudo se obtuvo después de secar sobre Na2S04 y eliminar todas las sustancias volátiles. La purificación se realizó a través de cromatografía flash en columna de sílice (mezclas de ciclohexano/EtOAc) para obtener el producto en forma de un líquido incoloro (225 mg, 0,71 mmol, 60% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 13,09 (s, 1 H); 7,77 (s, 1 H); 7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,22 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1 H); 4,42 (dd, J = 7,0 Hz, J = 13,5 Hz, 1 H); 4,31 (dd, J = 8,5 Hz, J = 13,5 Hz, 1 H); 3,97 (pent., J = 7,5 Hz, 1 H); 1 ,69 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 1 ,20-1 ,29 (m, 2 H); 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3 H). Punto de fusión: 104 °C Ejemplo 18 Síntesis de (2RS, 3SR)-1-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenil)- oxiranilmetil-5-tiocianato-1 W-[1 ,2,4]triazol Una solución de (2RS, 3SR)-2-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fen¡l)-oxiranilmetil]-[1 ,2,4]triazol (2,0 g, 5,6 mmol) en 8 mL de THF se trató lentamente con una solución de ¡PrMgCI en THF (2,0 M en THF, 3,4 mL, 6,8 mmol) a una velocidad tal para mantener la temperatura a menos de 40 °C. La solución luego se agitó a 40 "C durante 60 min y luego se enfrió hasta 0 °C. Una suspensión de azufre (0,27 g, 8,39 mmol) en 2 mL de THF luego se añadió en porciones a una velocidad para mantener la temperatura a menos de 7 °C. Se continuó agitando durante otros 60 min a 0 °C. A continuación, el bromuro de cianógeno (0,89 g, 8,39 mmol) se añadió y la solución se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante la noche. A esta solución luego se añadieron 50 mL de agua y 50 mL de TBME. La fase acuosa se extrajo con DCM (25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2S04. El producto crudo se obtuvo después de eliminar todas las sustancias volátiles a presión reducida. La purificación se realizó a través de cromatografía flash en columna de sílice (mezclas de ciclonexano/EtOAc) para obtener el producto en forma de un sólido amarillo (0,88 g, 2,17 mmol, 39% de rendimiento). 1H MN (CDCI3, 500 MHz): d (ppm) = 7,87 (s, 1 H); 7,58-7,62 (m, 1 H); 7,48-7,51 (m, 1 H); 7,37-7,44 (m, 2 H); 7,21-7,28 (m, 1 H); 6,81-6,92 (m, 2 H); 4,90 (d, J = 21 ,0 Hz, 1 H); 4,30 (s, 1 H); 4,15 (d, J = 21 ,0 Hz, 1 H).
Punto de fusión. 159 °C Ejemplo 19 Síntesis de metantiosulfonato de S-{(2RS, 3SR)-1-[3-(2-cloro-fenil)- 2-(2,4-difluoro-fenil)-oxiranilmetil-5-mercapto-1H-t1,2,4]triazol} Una solución de (2RS, 3SR)-2-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-oxiranilmetil]-[1 ,2,4]triazol (5,0 g, 14,0 mmol) en 20 mL de THF se trató lentamente con una solución de ¡PrMgCI en THF (2,0 M en THF, 8,5 mL, 17,0 mmol) a una velocidad tal para mantener la temperatura a menos de 40 °C. La solución luego se agitó a 40 °C durante 60 min y luego se enfrió hasta 0 °C. Una suspensión de azufre (0,67 g, 21 ,0 mmol) en 5 mL de THF luego se añadió en porciones a una velocidad para mantener la temperatura a menos de 7 °C. Se continuó agitando durante otros 60 min a 0 °C. A continuación, el cloruro de metansulfonilo (3,21 g, 28,0 mmol) se añadió y la solución se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante la noche. A esta solución luego se añadieron 50 mL de agua y 50 mL de TBME. La fase acuosa se extrajo con TBME (25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2S04. El producto crudo se obtuvo después de eliminar todas las sustancias volátiles reivindicaciones presión reducida. La purificación se realizó reivindicaciones través de cromatografía flash en columna de sílice (mezclas de cicIohexano/EtOAc) para obtener el producto en forma de un líquido incoloro (3,50 g, 7,64 mmol, 55% de rendimiento). 1H RMN (CDC , 500 MHz): d (ppm) = 7,94 (s, 1 H); 7,63 (dd, J = 1 ,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J = 1 ,5 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,41 (dt, J = 1 ,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,37 (dt, J = 2,0 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,23 (dt, J = 6,0 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H); 6,86 (ddd, J = 2,0 Hz, J = 9,0 Hz, J = 11 ,0 Hz, 1 H); 6,80 (dt, J = 2,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1 H); 4,88 (d, J = 15,0 Hz, 1 H); 4,30 (s, 1 H); 4,28 (d, J = 15,0 Hz, 1 H); 3,46 (s, 3 H).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un proceso caracterizado porque es para la preparación de un compuesto (Illa) que comprende la etapa de (i) hacer reaccionar un compuesto de triazolo de la fórmula (IV) con un reactivo de Grignard R1MgQ (V), en donde las variables se definen de la siguiente manera: R es un grupo orgánico; Q es R1 o X, en donde X es halógeno; y R es alquilo (C Cio), alquenilo (C2-Ci0), alquinilo (C2-C10), cicloalquilo (C3- C8) o arilo (C6-C10), en donde el arilo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno y alquilo (C1-C4). Un proceso para la preparación de un compuesto con contenido de un grupo tio-triazolo caracterizado por la fórmula (I) que comprende ya sea la etapa (ii) junto con (iii-1) o (iii-2); o que comprende la etapa (iv): (¡i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Illa) con azufre, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (Na) y 1 ) protonar dicho compuesto de la fórmula (Ha), a fin de obtener los compuestos de la fórmula (I), en donde Y es hidrógeno; o 2) hacer reaccionar dicho compuesto de la fórmula (lia) con un compuesto electrofilico Y1-LG a fin de obtener los compuestos de la fórmula (I), en donde Y es Y1, en donde Y1 es alquilo (Ci-C8), haloalquilo (Ci-C8), alquenilo (C2-C8), haloalquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-C8), C(=S)R9, S02R1° o CN; en donde R9 y R 0 son como se definen a continuación; y LG es un grupo saliente; o (iv) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Illa) con un electrófilo seleccionado de (VI) un disulfuro R2-S-S-R2, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es R2; (VII) R3-S-S02-R3, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es R3; o (VIII) R"-S-Hal, en donde Hal es halógeno, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es R4; en donde R y Q son como se definen en la reivindicación 1 y las demás variables tienen los siguientes significados: Y es hidrógeno, halógeno, alquilo (C C8), haloalquilo (C^Ce), alquenilo (C2-C8), haloalquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-C8), arilo (C6-Cio), un heterociclo aromático de cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S, C(=S)R9, S02R10 o CN; en donde R9 es NA3A4; en donde A3,A4 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C^Ce, haloalquilo C^Ce, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, cicloalquilo C3- C8l halocicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, halocicloalquenilo C3-C8, arilo (C6-Cio), un heterociclo aromático de cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S; R10 es alquilo (C Cs), fenil-alquilo (C C8) o fenilo, donde los grupos fenilo están en cada caso no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno y alquilo (CrC4); R2, R3 son, de modo independiente entre sí, alquilo (CrC8), haloalquilo (Ci-C8), alquenilo (C½-C8), haloalquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-C8), arilo (C6-C10), un heterociclo aromático de cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S, C(=S)R9 o CN; y R4 es halógeno, alquilo (C C8), haloalquilo (CVCe), alquenilo (C2-C8), haloalquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-C8), arilo (C6- C10) o un heterociclo aromático de cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S o CN. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque dicho compuesto (Illa) es provisto por el proceso de acuerdo con la reivindicación 1. Un proceso para la preparación de un compuesto con contenido de un grupo tio-triazolo caracterizado por la fórmula (I) que comprende ya sea la etapa (i) junto con la etapa (¡i) y (iii-1 ) o la etapa (i) junto con la etapa (ii) y la etapa (iii-2); o que comprende la etapa (i) junto con (iv): (i) hacer reaccionar un compuesto de triazolo de la fórmula (IV) con un reactivo de Grignard R1MgQ (V), en donde las variables se definen en la reivindicación 1 ; (ii) hacer reaccionar la mezcla de reacción resultante de la etapa (i) con azufre; y (iii-1 ) hacer reaccionar el producto de la etapa (ii) con un agente de protonación, a fin de obtener los compuestos de la fórmula (I), en donde Y es hidrógeno; o (iii-2) hacer reaccionar el producto de la etapa (ii) con un compuesto electrofílico Y1-LG a fin de obtener los compuestos de la fórmula (I), en donde Y es Y1 , en donde Y1 y LG se definen en la reivindicación 2 o (iv) hacer reaccionar la mezcla de reacción resultante de la etapa (i) con un electrófilo seleccionado de (VI) un disulfuro R2-S-S-R2, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es R2; (VII) R3-S-S02-R3, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es R3; o (VIII) R4-S-Hal, en donde Hal es halógeno, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es R4; en donde las variables se definen en las reivindicaciones 1 y 2. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque LiCI se añadió a la mezcla de reacción de la etapa (i) o el reactivo de Grignard (V) se pone en contacto junto con LiCI antes de entrar en contacto con un compuesto de la fórmula (IV), formando un producto por adición R1MgX · LiCI ((V)»LiCI), que luego se usa en la etapa (i). Un compuesto caracterizado por la fórmula (Illa) tal como se definen en la reivindicación 1. Un compuesto caracterizado porque la fórmula (lllb) en donde R se define en la reivindicación 1. Un compuesto caracterizado por la fórmula (lia) tal como se define en la reivindicación 2. Un proceso para la preparación de un compuesto (lia) tal como se define en la reivindicación 8, caracterizado porque comprende la etapa (ii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Illa) con azufre, en donde R y Q son como se definen en la reivindicación 1. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 9, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo como una reacción en un solo recipiente. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, 9 ó 10, caracterizado porque R es un grupo (1): en donde # significa el punto de unión con el grupo triazolo y A y B son como se definen de la siguiente manera: A o B es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez miembros o heterociclo aromático de cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez miembros, donde el heterociclo contiene en cada caso, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S; es naftilo o fenilo; y la respectiva otra variable B o A has uno de los significados mencionados con anterioridad para A o B o es alquilo Ci-C8, haloalquilo CTC8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, naftilo o benzodioxolilo; donde A y/o B no están sustituidos o están sustituidos, de modo independiente entre sí, con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes L seleccionados de modo independiente; en donde L es halógeno, ciano, nitro, cianato (OCN), alquilo Ci-Ce, haloalquilo C C8l fenil-alquil d-C6-oxi, alquenilo C2-C8> haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, alcadienilo C4-C10, haloalcadienilo C4-C10, alcoxi C,-C8, haloalcoxi CrC8, alquil CrC8-carboniloxi, alquil CrC8-sulfoniloxi, alquenil C2-C8-ox¡, haloalquenil C2-C8-oxi, alquinil C2-C8-oxi, haloalquinil C2-C8-oxi, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, halocicloalquenilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, cicloalquenil C3-C6-oxi, hidroxiimino-alquilo d-C8, alquileno CrC6, oxi-alquileno C2-C4, oxi-alquilen Ci-Cs-oxi, alcoxi C C8-imino-alquilo C C8, alquenil C2-C8-oximino-alquilo Ci-C8, alquinil C2-C8-oximino-alquilo C C8, S(=0)nA1, C(=0)A2, C(=S)A2, NA3A4, fenil-alquilo C C8, fenilo, feniloxi o un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S; donde n, A1, A2, A5, A6 son como se definen a continuación: n es 0, 1 ó 2; A1 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C Cs, haloalquilo Ci-Ca, amino, alquil C C8-amino o di-alquil d-Ce-amino, A2 es uno de los grupos mencionados para A1 o alquenilo C2-C8> haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, alcoxi C C8, haloalcoxi Ci-C8, alquenil C2-C8-oxi, haloalquenil C2-C8-oxi, alquinil C2-C8-oxi, haloalquinil C2-C8-oxi, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8 o halocicloalcoxi C3-C8; A5,A6 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo CrC8, haloalquilo C -CS, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8L alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8 o halocicloalquenilo C3-C8; donde los grupos alifáticos y/o alicíclicos y/o aromáticos de las definiciones de radicales de L por su parte pueden portar uno, dos, tres o cuatro grupos idénticos o diferentes RL: RL es halógeno, ciano, nitro, alquilo C-pCe, haloalquilo Ci-C8, alcoxi CVC8, haloalcoxi C CB, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, halocicloalcoxi C3-C8, alquil Ci-C8-carbonilo, alquil Ci-Ce-carboniloxi, alcoxi Ci-C8-carbonilo, amino, alquil CrC8-amino, di-alquil Ci-Ce- amino. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, 9 ó 10, caracterizado porque R es un grupo (2): en donde # significa el punto de unión con el grupo triazolo y R11 y R22 tienen los siguientes significados: R11, R22 son, de modo independiente entre sí, alquilo C-\-C6, haloalquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6 o fenilo, en donde los restos de alquilo, cicloalquilo y fenilo pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes L tal como se definen en la reivindicación 11 ; o R11 y R22, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de cinco o seis miembros, que pueden no estar sustituidos o que pueden estar sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes L', en donde L' representa L tal como se definen en la reivindicación 11 o representa un grupo en donde R33 y R44 están seleccionados, de modo independiente, del grupo de hidrógeno y el significado para L tal como se definen en la reivindicación . El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, 9 ó 10, caracterizado porque R es un grupo (4): en donde # significa el punto de unión con el grupo triazolo y R222, R333 y R444 tienen los siguientes significados: R222 y R333 están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, ciano, alquilo Ci-C6 y haloalquilo C C6, en donde los restos de alquilo pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes L tal como se definen en la reivindicación 11 ; q es uno, dos, tres o cinco; y R444 están seleccionados, de modo independiente, de L tal como se definen en la reivindicación 11. Un uso de un compuesto de la fórmula (lia) tal como se define en la reivindicación 8, y/o un compuesto de la fórmula (Illa) tal como se define en la reivindicación 6 y/o (lllb) tal como se define en la reivindicación 7 caracterizado porque es para la síntesis de un compuesto con contenido de un grupo tio-triazolo de la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 2. Un uso de un reactivo de Grignard R1MgQ (V) tal como se define en la reivindicación 1 caracterizado porque es para la síntesis de un compuesto con contenido de un grupo tio-triazolo de la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 2.
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