MX2009000608A - Derivados de 1-aminociclohexano-1 y de ciclohexano-1 sustituidos con 4-heteroarilo, teniendo efectos en el sistema receptor de opioides. - Google Patents

Derivados de 1-aminociclohexano-1 y de ciclohexano-1 sustituidos con 4-heteroarilo, teniendo efectos en el sistema receptor de opioides.

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Babette-Yvonne Koegel
Klaus Linz
Hans Schick
Saskia Zemolka
Heinz Graubaum
Stefan Schunk
Sonnenschein Helmut
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Abstract

La presente invención se relaciona con derivados de heteroarilo sustituidos, con los métodos para la producción de éstos, con medicamentos conteniendo los compuestos referidos y con el uso de derivados de heteroarilo sustituidos para la producción de medicamentos.

Description

DERIVADOS DE 1-AMINOCICLOHEXANO-l Y DE CICLOHEXANO-1 SUSTITUIDOS CON -HETEROARILO, TENIENDO EFECTOS EN EL SISTEMA RECEPTOR DE OPIOIDES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados de heteroarilo sustituidos, métodos para su producción, fármacos conteniendo estos compuestos y el uso de derivados de heteroarilo sustituidos para la producción de fármacos. El tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene gran importancia en la medicina. Existe un requerimiento a nivel mundial de terapias efectivas contra el dolor. La urgencia de actuar en favor de un tratamiento adecuado para los pacientes y bien enfocado de los estados de dolor crónicos y no crónicos -debiéndose entender por ello el tratamiento del dolor exitoso y satisfactorio para el paciente-queda documentada por el gran número de trabajos científicos que se han publicado recientemente en el campo de la analgésica aplicada, respectivamente, la investigación de los fundamentos de la nocicepción. Los opioides µ clásicos como la morfina exhiben una buena actividad en la terapia de dolores fuertes hasta extremadamente fuertes y son de máxima importancia para la terapia del dolor. Pero puede ser una ventaja si además del receptor del opioide µ se ejerce acción también en otros receptores de opioides, en particular el receptor ORL-1, ya que los opioides µ puros poseen también efectos secundarios indeseables como estreñimiento y depresión respiratoria, pero también pueden producir dependencia. También los receptores de opioides d, ? y ORL-1 participan de los eventos de dolor (Opioids: Introduction, p. 127-150, Further Opioid Receptors, 455-476 en: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002) . El receptor ORL-1 participa además en la regulación de otros procesos fisiológicos y patofisiológicos . Entre ellos también el aprendizaje y la formación de memoria (Manabe et al., Nature, 394, 1997, p. 577-581), la capacidad auditiva (Nishi et al., EMBO J. , 16, 1997, p. 1858-1864) asi como muchos otros procesos. En un articulo panorámico de Calo et al. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) se ofrece un resumen de las indicaciones o procesos biológicos en que participa el receptor ORL-1 o pudiera participar con gran probabilidad. Se menciona, entre otros: analgesia, estimulación y regulación de la ingesta alimenticia, influencia en el agonista µ como morfina, tratamiento de síntomas de privación, reducción del potencial adictivo de los opioides, ansiolisis, modulación de la actividad motor, disfunciones de memoria, epilepsia; modulación de la emisión de neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y dopamina, y con ello de la enfermedades neurodegenerativas; influencia sobre el sistema cardiovascular, activación de una erección, diuresis, antinatriuresis, equilibrio de electrolitos, presión arterial, enfermedades de hidratación, motilidad intestinal (diarrea) , efectos relajantes de las vías respiratorias, reflejo de micción (incontinencia urinaria). Se discute además el use de agonistas y antagonistas como anoréticos, analgésicos (también en coadministración con opioides) o nootrópicos. Del estado de la técnica (WO 02090317) se conoce compuestos con estructura relacionada que poseen una afinidad al receptor ORL-1, no describiéndose, sin embargo, afinidad al receptor de opioide µ. En estos compuestos, sin embargo, el anillo de heterarilo está enlazado con el anillo de ciclohexano mediante un nitrógeno. El objetivo de la presente invención es ofrecer fármacos adicionales que actúan sobre el sistema de receptor de opioide y que son apropiados, por lo tanto, en particular para el tratamiento de diferentes enfermedades asociadas con este sistema, respectivamente para la administración en las indicaciones asociados con él. Objeto de la invención son, por lo tanto, derivados de heteroarilo sustituidos de la fórmula general I, ß en que denota N o CR7 10, pudiendo A denotar máximamente dos veces W denota 0, S o NR4 con sujeción a que, si W denota 0 o S, A significa CR7"10; uno de los radicales B o C denota H; alquilo Ci_8, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, mono o polisustituido o insustituido, COR12; SO2R12; arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo enlazado mediante alquilo Ci_3 , en cada caso mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo C3_8, en cada caso mono o polisustituido o insustituido, y el respectivo otro radical B o C denota R en donde ""^*"^ denota un enlace simple o un enlace doble, R1 y R2 denotan en cada caso independientemente el uno del otro H; alquilo C1-5, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo C3-8, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; o arilo, cicloalquilo C3_8 o heteroarilo enlazados mediante alquilo Ci-3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; o los radicales R1 y R2 denotan juntos CH2CH2OCH2CH2 , CH2CH2NR11CH2CH2 o (CH2)3-6, significando en esto R11 H; alquilo C1-5, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo C3_8, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; o arilo, cicloalquilo C3-e o heteroarilo enlazado mediante alquilo Ci_3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; C(0)fenilo, C (O) heteroarilo, C (O) alquilo C1-5, en cada caso sustituido o insustituido; y R3 denota alquilo Ci-e, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo C3-8, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-8 enlazados mediante un grupo alquilo Ci_3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; R4 denota H; alquilo C1-5, saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido o insustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo enlazados mediante un grupo alquilo C 1-3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; COR12; S02R12, significando R12 H; alquilo Ci-5/ en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo C3_8, en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo enlazados mediante un grupo alquilo Ci_3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; OR13; NR14R15; R7, R8, R9 y RIO denotan, independientemente el uno del otro, H, F, Cl, Br, I, N02, CF3, OR13, SR13, S02R13, S02OR13, CN, COOR13, NR1R15, NHC (O) NHR13, NHC(0)R13, H (CNR ) NHR , S02NHR , alquilo C1-5, cicloalquilo C3_8, mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, mono o polisustituido o insustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo enlazados mediante un grupo alquilo Ci-3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; donde R13 significa H; alquilo C1-5, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo C3-8, en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-8 enlazados mediante alquilo C1-3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; o R7, R8 y R9 tienen el significado precedentemente indicado y R10 denota junto con B CH2CH2CH2-y R10 y B forman, por lo tanto, un anillo de seis miembros, R14 y R15 denotan, independientemente el uno del otro, H; alquilo C1-5, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, mono o polisustituido o insustituido; o cicloalquilo C3-s, en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, mono o polisustituido o insustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-8 enlazados mediante alquilo Ci-3, mono o polisustituido o insustituido; o Rí4 y R15 juntos forman CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 o (CH2)3-6, donde R16 significa H, alquilo Ci_5, saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, mono o polisustituido o insustituido; en forma del racemato; de los enantiómeros , diastereómeros, mezclas de los enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómeros o diastereómero individual; de las bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles. Si un radical, por ejemplo R13, está presente más de una vez en un compuesto, v. gr., en NH (CNR13) NHR13, el radical puede adoptar dentro de la mismamolécula diferentes significados. Asi puede significar NH (CNR13) NHR13, por ejemplo, Las expresiones "alquilo Ci_8", "alquilo Ci_3", y "alquilo C1-5" comprenden en el sentido de la presente invención radicales de hidrocarburos no cíclicos saturados o insaturados, que pueden estar ramificados o de cadena recta, así como insustituidos o mono o polisustituidos, teniendo 1 a 8, respectivamente 1 a 3 átomos de C, respectivamente, 1-5 átomos de C, es decir, alcanilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 respectivamente alcanilo C1-3, alquenilo C2-3 y alquinilo C2-3 respectivamente alcanilo Ci_5, alquenilo C2-5 y alquinilo C2_5. Los alquenilos poseen en esto al menos un enlace doble C-C y los alquinilos al menos un enlace triple C-C. El alquilo es seleccionado ventajosamente del grupo comprendiendo metilo, etilo, n- propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec. -butilo, tere . -butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n- hexilo, 2-hexilo, n-heptilo, n-octilo, 1,1,3,3- tetrametilbutilo ; etilenilo (vinilo) , etinilo, propenilo (- CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) , propinilo (-CH-C -C - CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo y octinilo. Particularmente ventajosos son metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo. La expresión «cicloalquilo" o „cicloalquilo C3-8" significa para los fines de la presente invención hidrocarburos cíclicos teniendo 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, pudiendo estar los átomos de hidrocarburos saturados o insaturados (pero no aromáticos) , insustituido o sustituido una o varias veces. Con relación a cicloalquilo, el término comprende también los cicloalquilos saturados o insaturados (pero no aromáticos) , en los que un o dos átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo S, N u 0. Los anillos de cicloalquilo que contienen heteroátomos se designa en la literatura ocasionalmente como „anillos de heterociclilo"; en el sentido de la presente invención, estos „anillos de heterociclilo" están cubiertos explícitamente por el término cicloalquilo C3-8. Por lo tanto, el término „cicloalquilo C3_8" denota en la descripción y en las reivindicaciones en cada caso „cicloalquilo C3_8 (sin heteroátomos en el anillo) " y simultáneamente también „una anillo de heterociclilo de tres a ocho miembros". El anillo de cicloalquilo puede estar condensado también con un anillo adicional, mismo que puede estar saturado, insaturado (también aromático) . Cicloalquilo C3_8 es seleccionado preferentemente del grupo comprendiendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, pero también tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperacinilo, pirazolinonilo y pirrolidinilo . Se prefiere en particular ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, piperidilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, piperacinilo, morfolinilo y tiazolinilo. La expresión „arilo" significa en el sentido de la presente invención hidrocarburos aromáticos, entre otros, fenilos y naftilos. Los radicales de arilo pueden estar condensados también con otros sistemas de anillos saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos, de manera que el radical de arilo forme un sistema de anillos aromático de 20 átomos C como máximo. Cada uno de estos radicales de arilo C6-2o puede estar presente en forma insustituida o mono o polisustituida, pudiendo los sustituyentes de arilo ser iguales o diferentes y estar en cualquier posición arbitraria y posible del arilo. Ventajosamente, el arilo es seleccionado del grupo consistiendo de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, mismo que puede estar en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces. Particularmente ventajoso es el radical de fenilo. La expresión "heteroarilo" denota un radical cíclico, aromático de 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos 1, opcionalmente también 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, pudiendo los heteroátomos ser iguales o diferentes y el heterociclo insustituido o mono o polisustituido; en el caso de la sustitución en el heterociclo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y en cualquier posición arbitraria y posible del heteroarilo. El heterociclo puede ser parte también de un sistema bicíclico o policíclico con un total de 20 miembros del anillo. Heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxigeno y azufre. Se prefiere que el radical de heteroarilo sea seleccionado del grupo comprendiendo pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo) , benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, benzimidazolilo, ftalacinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazoilo, piridilo, piridacinilo, pirimidainilo, piracinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolicinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenacinilo, fenotiacinilo o oxadiazolilo, pudiendo realizarse la liga a los compuestos de la estructura general I mediante cada miembro de anillo arbitrario y posible del radical de heteroarilo. Se prefiere en particular piridilo, imidazolilo, tienilo, benzimidazolilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo. La expresión "arilo o heteroarilo ligado mediante un alquilo Ci_3" significa para los fines de la presente invención que alquilo Ci_3 y arilo, respectivamente, heteroarilo, tienen el significado precedentemente definido y el radical de arilo, respectivamente, heteroarilo está ligado mediante un grupo de alquilo Ci_3 con el compuesto de la estructura general I. Particularmente ventajosos en el sentido de la presente invención son bencilo, metilpiridilo y fenetilo. En el contexto de "alquilo" o "cicloalquilo" se entiende por el término "sustituido" en el sentido de la presente invención la sustitución de un radical de hidrógeno por F, Cl, Br, I,-CN, NH2, NH-alquilo-Ci-6, NH- alquilo Ci-6-OH, N (alquilo Ci-6)2, N (alquilo d-6-OH)2, N02, SH, S-alquilo Ci-6, 0C(=0) alquilo Ci_6, S-bencilo, OCF3, 0- alquilo Ci-6, OH, O-alquilo C1-6-OH, =0, alquilo Ci-6, bencilo, 0-bencilo, 0-fenilo, C(=0) alquilo Ci-6, C02H, NHC (=0) alquilo Ci-6, C02-alquilo Ci_6, debiéndose entender por radicales polisustituidos aquellos radicales que están sustituidos varias veces en diferentes o el mismo átomo, v. gr., dos o tres veces, por ejemplo, tres veces en el mismo átomo de C como en el caso de CF3 o -CH2CF3, o en diferentes sitios como en el caso de -CH (OH) -CH=CH-CHC12. La polisustitución puede llevarse a cabo usando el mismo o diferentes sustituyentes . Con particular preferencia para los fines de la presente invención "mono o polisustituido" significa en el contexto con alquilo F, Cl, NH2, SH, S-alquilo Ci_6, 0C(=0) alquilo Ci_6, O-alquilo Ci_6, OH, =0, C(=0) alquilo Ci_6, C02H, NHC (=0) alquilo Ci_6 y C02-alquilo Ci- 6· Con relación a "arilo" y "heteroarilo" se entiende en el sentido de la presente invención por "mono o polisustituido" la sustitución una o varias veces, v. gr., dos, tres o cuatro veces, de un o varios átomos de hidrógeno del sistema cíclico por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo Ci_6, NH-alquilo Ci_6-OH, N (alquilo Ci-6)2, N (alquilo Ci-6-OH)2, N02, SH, S-alquilo Ci_6, OH, O-alquilo Ci-6, O-alquilo Ci-6-OH, C (=0) -alquilo Ci_6, C02H, C02-alquilo Ci-6, CF3, 0CF3, alquilo Ci-ß; en un u opcionalmente diferentes átomos (pudiendo estar sustituido a su vez el sustituyente opcionalmente) . La sustitución múltiple se realiza en esto con el mismo o con diferentes sustituyentes . Para "arilo" y "heteroarilo" los sustituyentes preferidos en esto son F, Cl, CN, NH2, N02, SH, OH, O-alquilo Ci_6, C (=0) -alquilo Ci-6, C02H, C02-alquilo C1-6, CF3, 0CF3 y alquilo Ci_6. Particularmente preferidos son -F y -Cl. Compuestos inventivos en que R10 junto con B denota -CH2CH2CH2-y R10 y B forman, por lo tanto, un anillo de seis miembros, tienen la siguiente fórmula general: en que los demás radicales tienen el significado indicado en lo precedente. Por el término de la sal forma con un ácido fisiológicamente compatible se entiende en el sentido de la presente invención las sales del respectivo principio activo con ácido inorgánicos, respectivamente, orgánicos, que son compatibles fisiológicamente, en particular en la aplicación en el hombre y/o el mamífero. Se prefiere el clorhidrato, el citrato, el hemicitrato y el metansulfonato . Se prefiere en particular el metansulfonato . ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles son: el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido glutamínico, 1, 1-dioxo-l, 2-dihidro^6-benzo [d] isotiazol-3-ona (ácido sacarínico) , ácido monometilsebacínico, 5-oxo-prolina, ácido hexan-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3-o 4-aminobenzóico, ácido 2 , 4 , 6-trimetil-benzóico, ácido -lipónico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspártico. Se prefiere el ácido cítrico, ácido metansulfónico y ácido clorhídrico. Se prefiere en particular el ácido metansulfónico . Por el término (CH2)3-6, respectivamente (CH2 ) 4-5 debe entenderse-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- , -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-y CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 -CH2-respectivamente-CH2-CH2-CH2 -CH2-y-CH2-CH2-CH2CH2-CH2-.
Se prefiere que R1 y R2 no signifiquen simultáneamente H. Se prefiere compuestos en que C denota R1 y B H; alquilo Ci-8 en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido o insustituido, COR12; S02R12; arilo, cicloalquilo C3_8 o heteroarilo, enlazado mediante alquilo C1-3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido, arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo C3_8, en cada caso mono o polisustituido o insustituido. Se prefiere además los compuestos que denota un enlace simple. Para una modalidad preferida de los compuestos inventivos aplica que los radicales de alquilo Ci_8, alquilo Ci_5, alquilo C-3/ respectivamente, alquileno Ci_3, respectivamente, cicloalquilo C3_8 pueden estar sustituidos una o varias veces con F, Cl, Br, I,-CN, NH2, NH-alquilo Ci_ 6/ NH-alquilo Ci_6-OH, N (alquilo Ci_6)2, N (alquilo Ci-6-OH)2, N02, SH, S-alquilo Ci-6, S-bencilo, OCF3, O-alquilo Ci_6 OH, O-alquilo Ci-6-??, =0, alquilo Ci_6, bencilo, O-bencilo, 0-fenilo, C (=0) -alquilo Ci-6, C02H, NHC (=0) -alquilo Ci-6, OC (=0) -alquilo Ci_6, C02-alquilo Ci_6. Los radicales de arilo o heteroarilo precedentemente referidos pueden estar mono o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo Ci-6, NH-alquilo Ci_6-0H, N (alquilo Ci-6)2, N (alquilo d-6-OH)2, N02, SH, S-alquilo Ci-6, , OH, 0-alquilo Ci-6, , O-alquilo Ci-6,-0H, C (=0) -alquilo Ci-6, C02H, C02-alquilo Ci-6, CF3, 0CF3, alquilo Ci-6 o fenoxi, en forma del racemato; de los enantiómeros , diastereómeros , mezclas de los enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómeros o diastereómero individual; de las bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles. Los radicales y grupos, respectivamente, sustituyentes descritos a continuación como preferidos pueden ser combinados en los compuestos inventivos con el significado más amplio de los demás radicales, pero también con los significados preferidos de otros radicales y grupos, respectivamente, sustituyentes. Preferidos son los derivados de heteroarilo sustituidos en que denota NR4. Se prefiere además los derivados de heteroarilo en que A denota CR7"10 o la fórmula general I adopta el significado de las fórmulas generales la y Ib: la ib Preferidos son además los derivados de heteroarilo sustituidos en que R1 y R2 denotan, independientemente el uno del otro, H; alquilo Ci_5, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido o insustituido; o los radicales R1 y R2 forman juntos un ciclo y significan CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 o (CH2)3-6# Particularmente preferidos son los derivados de heteroarilo sustituidos en que R1 y R2 denotan, independientemente el uno del otro, CH3 o H, no significando R1 y R2 simultáneamente H, o R1 y R2 forman juntos un ciclo y significan CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2N (CH3) CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2 o CH2CH2CH2CH2CH2. Muy particularmente preferidos son los derivados de heteroarilo sustituidos en que R1 y R2 denotan CH3 o H, no significando R1 y R2 simultáneamente H. Se prefiere además los derivados de heteroarilo sustituidos en que R3 denota alquilo Ci_6, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, naftilo, tiazolilo, tiofenilo, triazolilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidailo o piracinilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces; ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidailo o piracinilo enlazado mediante un grupo de alquilo C 1-3 saturado, no ramificado; en particular R3 denota butilo, fenilo, tiofenilo, tiazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, benzimidazolilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, piridilo o benzotiofenilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces, enlazado con un grupo alquilo C1-3 saturado, no ramificado. Se prefiere en particular los derivados de heteroarilo sustituidos en que R3 denota fenilo, 4-fluorfenilo, bencilo, butilo o benzotiofenilo . También se prefiere los derivados de heteroarilo sustituidos en que B o C denotan donde X denota O, NR , S o CH2; R5 denota =0; H; COOR13; CONR13; OR13; alquilo Ci-5, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo C3-8, saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido; o arilo o heteroarilo, mono o polisustituido o insustituido; o arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo mono o polisustituido o insustituido, enlazado mediante alquilo Ci-3;; R6 denota H; F, Cl, N02, CF3, OR13, SR13, S02R13, S02OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo C 1-5, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo C3-8, saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, mono o polisustituido o insustituido; o arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo, mono o polisustituido o insustituido, enlazado mediante alquilo Ci_3; o R5 y R6 significan juntos (CH2)n con n = 2, 3, 4, 5 o 6, pudiendo estar sustituidos átomos de hidrógeno individuales por F, Cl, Br, I, N02, CF3, OR13, CN o alquilo C1-5; R19 significa H; arilo; bencilo; C(=0) alquilo Ci_5, alquilo C1-5 y R20 significa H o alquilo C1-5. Se prefiere que R5 denote H, CH3, CH20H, COOH o C00CH3, preferentemente H.
Se prefiere también derivados de heteroarilo sustituidos en que R6 denota H, alquilo C1-5, arilo o arilo enlazado mediante un grupo de alquilo C1-3, preferentemente H. Se prefiere además también los derivados de heteroarilo sustituidos en que B o C denotan (CH2)i_4-R21 denotando R21 H, OH, SH, COO-alquilo Ci_6, COOH, OC (=0) alquilo Ci-6, NH2, NHC (=0) -alquilo Ci_6; o cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces, preferentemente fenilo, benzimidazol , piridilo, triazolilo, fenilo, pirazolilo, tetrazolilo o imidazolilo, pirrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiazolidinilo, isoindolinilo, piperacinilo, morfolinilo, ciclohexilo, piperidilo, pirrolidinilo o ciclopropilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces. Particularmente preferidos son los derivados de heteroarilo sustituidos en que R21 denota OH, SH, C00CH3, COOH, 0C(=0)CH3, NH2, NHC(=0)CH3, NHC (=0) CH2C (CH3) 3; o fenilo, bencimidazol, piridilo, triazolilo, fenilo, pirazolilo, tetrazolilo o imidazolilo, en cada caso insustituido o sustituido con C00CH3, CH3; o ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, piperacinilo, morfolinilo o tiazolinilo, en cada caso insustituido o sustituido con =0 o CH3. También son preferidos los derivados de heteroarilo sustituidos en que B significa cicloalquilo C3. 8, en particular cicilopropilo . Se prefiere además los derivados de heteroarilo sustituidos en que R7, R8, R9 y R10 denotan independientemente el uno del otro H; metilo; etilo; propilo; butilo; piridilo, 0-bencilo, F, Cl, Br, I, CN, CF3, 0CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3 o N(CH3)2 o N02. Se prefiere en particular los derivados de heteroarilo sustituidos en que R7, R8, R9 y R10 denotan independientemente el uno del otro H, F, Cl, N02, CN, CF3, OCH3, 0CF3 u OH. Muy particularmente preferidos son los derivados de heteroarilo sustituidos en que R , R , R y R denotan H. Se prefiere también los derivados de heteroarilo sustituidos en que R4 significa H; alquilo Ci-3-cicloalquilo C3_8, alquilo C1-6, insustituido o sustituido una o varias veces; o S02-fenilo o CO-fenilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces, en particular R4 metiloxirano, CH2CH (OH) CH2N (CH3) 2, S02-fenilo, CH2CH2OH, CH2CH (OH) CH2NHCH3 o CH3. Particularmente preferidos son además los derivados de heteroarilos sustituidos en que R4 denota H. Máximamente preferidos son los derivados de heteroarilo sustituidos del grupo (1) 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3 il)etanol, citrato (3) (±) 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -1H indol-3-il ) etilo acetato clorhidrato (4) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil ) -3- (3 aminopropil) -lH-indol, citrato (6) (±) 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil ) -1H indol-3-il) propan-l-ol clorhidrato (7) (±) 2- ( 5, 6-diclor-2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex 1-enil) -lH-indol-3-il ) etanol, citrato (8) (±) 2- (2- (4-morfolino-4-fenilciclohex-l-enil) -lH-indol 3-il) etanol, citrato (9) (±) 2- (4, 6-diclor-2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex 1-enil) -lH-indol-3-il) etanol, citrato (10) (±) 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil ) -5 fluor-lH-indol-3-il ) etanol, citrato 11) (±) 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -5 (piridin-3-il) -lH-indol-3-il) etanol, citrato (13) (±) 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -5 nitro-lH-indol-3-il) etanol, citrato (14) (±) 2- (2- (4- (benzo [b] tiofen-2-il) -4 (dimetilamino) ciclohex-1-enil ) -lH-indol-3-il ) etanol, citrato (15) (±) 2-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)- (dimetilamino) ciclohex-l-enil) -5-fluor-lH-indol-3- il)etanol, citrato (16) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3 metil-lH-indol, citrato (17) N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1 fenilciclohexanamina, citrato (18) N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1 fenilciclohexanamina, citrato (19) 2- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4 -fenilciclohexil ) -lH-indol 3-il ) etil ) isoindolin-1 , 3-diona, citrato (20) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol 3-il) etil) acetamida, citrato (21) N-(2-(2-(4 (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il ) etil ) acetamida, citrato (22) (±) -2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohex-l-enil) -3 metil-lH-indol-5-carbonitrilo (23) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3 metil-lH-indol-5-carbonitrilo (24) (±) -2- (4- (dimetilamino) 4-butilciclohex-l-enil) -3-metil-5-trifluormetil-lH-indol (25) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3 metil-5-trifluormetil-lH-indol, citrato (26) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil ) -3 metil-5-fluor-lH-indol, citrato (27) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil ) -3 metil-5-fluor-lH-indol, citrato (28) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil ) -3 metil-5-fluor-lH-indol, citrato (29) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil ) -3 metil-5-metoxi-lH-indol, citrato (30) (±)-2-(4 (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil ) -3-metil-lH-indol , citrato (31) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3 metil-lH-indol, citrato (32) (±) -2- (4- (dimetilamino) - -fenilciclohex-l-enil ) -3 metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina, citrato (33) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3 ciclopropil-lH-indol clorhidrato (34) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3 ciclopropil-lH-indol (35) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil ) -3 ciclopropil-lH-indol (36) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3 (ciclohexilmetil) -lH-indol (37) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3 bencil-lH-indol clorhidrato (38) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4 -butilciclohex-1-enil ) -3 (ciclohexilmetil) -??-indol clorhidrato (39) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3 bencil-lH-indol (40) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3 (ciclohexilmetil) -lH-indol clorhidrato (41) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3 bencil-lH-indol clorhidrato (42) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4 bencilciclohex-l-enil) -3-propil-lH-indol (43) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil ) -3 propil-lH-indol (44) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil ) -3 propil-lH-indol (45) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil ) -3- (2 (piridin-4-il) etil) -lH-indol (46) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3- (2 (piridin-4-il) etil) -lH-indol (47) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil ) -3- (2 (piridin-4-il) etil) -lH-indol (48) (+) -3- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohex-l-enil) lH-indol-3-il) propan-l-ol, citrato (49) (±) -3- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohex-l-enil ) -1H indol-3-il) propan-l-ol, citrato (51) (±) 2- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) lH-indol-3-il) etil) isoindolin-1, 3-diona (52) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3- (2 ( lH-benzo [d] imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol (53) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3- (2 (??-benzo [d] imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol (54) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3- (2 (??-benzo [d] imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol (55) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3- (2 (piperidin-l-il ) etil ) -5-fluor-lH-indol (56) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3- (2 (piperidin-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol (57) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3- (2 (piperidin-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol (58) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3- (2 (piperidin-l-il) etil) -lH-indol, citrato (59) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3- (2 (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol (60) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3- (2 (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol (61) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3- (2 (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol (62) N- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol 3-il) etil) -3, 3-dimetilbutanamida, citrato (63) (±) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) lH-indol-3-il) etil) acetamida (64) (±) N- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohex-1-enil) lH-indol-3-il) etil) -3, 3-dimetilbutanamida (65) (±) -2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -5 fluor-6-metoxi-lH-indol-3-il) etanol, citrato (66) (±) -2- (2- (4-bencil-4- (4-metilpiperacin-l-il) ciclohex 1-enil) -5-fluor-lH-indol-3-il ) etanol (67) (±) -2- (5-fluor-2- (4-fenil-4- (pirrolidin-l-il ) ciclohex- 1-enil) -lH-indol-3-il) etanol ( 68 ) 2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH- indol-5-carbonitrilo, citrato (69) 2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH- indol-5-carbonitrilo, citrato (70) 2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH- indol-5-carbonitrilo, citrato (71) 2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH- indol-5-carbonitrilo, citrato (72 ) 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo, citrato (73) 1-bencil-N, N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetil) -1H-indol-2-il ) ciclohexanamina, citrato (74) l-bencil-N,N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetil) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (75) l-butil-N,N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetil) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (76) N,N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetil) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (77) l-bencil-4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (78) l-bencil-4- ( 5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il ) -N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (79) l-butil-4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -?,?- dimetilciclohexanamina clorhidrato (80) 4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) - , -dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (81) 4- ( 5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (82) 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil ) -5-fluor-lH- indol-2-il ) -1-butil-N, -dimetilciclohexanamina, citrato (83) 4 - (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil ) -5-fluor-lH- indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (84) 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (85) l-bencil-4- (5-fluor-3- (2- (pirrolidin-l-il ) etil ) -1H-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (86) l-bencil-4- (5-fluor-3- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -1H-indol-2-il) -N, -dimetilciclohexanamina, citrato (87) l-butil-4- (5-fluor-3- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -1H-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (88) l-butil-4- (5-fluor-3- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -1H-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (89) 4- (5-fluor-3- (2- (pirrolidin-l-il ) etil ) -lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (90) 4- (5-fluor-3- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (91) l-bencil-4- (5-fluor-3- (2- (piperidin-l-il) etil) -1H- indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (92) l-bencil-4- (5-fluor-3- (2- (piperidin-l-il) etil) -1H indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) (93) l-butil-4- (5-fluor-3 (2-piperidin-l-il) etil) -lH-indol 2-il ) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (4:3) (94) l-butil-4- (5-fluor-3- (2- (piperidin-l-il ) etil ) -1H indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (95) 4- (5-fluor-3- (2- (piperidin-l-il ) etil ) -lH-indol-2-il ) N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (96) 4- (5-fluor-3- (2- (piperidin-l-il) etil) -lH-indol-2-il) N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (97) 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) 1-bencil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) (98) 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il ) 1-bencil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (99) 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) 1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (100) 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2 il) -1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (101) 4-(3-(2-(lH-pirazol-l-il)etil)-5-fluor-lH-indol-2 il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (102) 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2 il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (103) 4- (3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2 il) -1-bencil-N, -dimetilciclohexanamina, citrato (104) 4- (3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2- il) -1-bencil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (105) 4- (3- (2- (IH-imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1-butil-N, -dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) (106) 4- (3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1-butil-N, -dimetilciclohexanamina, citrato (107) 4- (3- (2- (??-imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (108) 4- (3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (2:3) (109) 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil ) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1-bencil-N, N-dimetilciclohexanamina , citrato (4:3) (110) 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1-bencil-N, -dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) (111) 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil ) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) (112) 4-(3-(2-(lH-l,2,3-triazol-l-il)etil)-5-fluor-lH-indol-2-il) -1-bencil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (4:1) (113) 4- (3- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il ) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1-bencil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (114) 4-(3-(2-(lH-l,2,3-triazol-l-il)etil)-5-fluor-lH- indol-2-il) -1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (115) 4- (3- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il ) etil) -5-fluor-lH- indol-2-il) -1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (116) 4- (3- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il ) etil) -5-fluor-lH- indol-2-il ) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (117) 4- (3- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il ) etil) -5-fluor-lH- indol-2-il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina , citrato (118) 2- (4- (dimetilamino) - -fenilciclohexil ) -3-metil-lH- indol-5-ol (119) 2- (4- (dimetilamino) - -fenilciclohexil ) -3-metil-lH- indol-5-ol 120) l-bencil-N,N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetoxi ) -1H- indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (121) l-butil-N,N-dimetil- (3-metil-5- (trifluormetoxi) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (122) 1-butil-N, N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetoxi) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (123) N, N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetoxi) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (124) N, -dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetoxi) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (125) l-butil-4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (126) l-butil-4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (127) 4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N, -dimetil-1 fenilciclohexanamina, citrato (128) 4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N, -dimetil-1 fenilciclohexanamina, citrato (4:3) (129) l-bencil-N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2 il) ciclohexanamina, citrato (130) l-bencil-N,N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2 il) ciclohexanamina, citrato (131) 1-butil-N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2 il) ciclohexanamina, citrato (132) 1-butil-N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2 il) ciclohexanamina, citrato (133) l-bencil-4- (3-ciclopropil-lH-indol-2-il) -N,N dimetilciclohexanamina, citrato (134) l-bencil-4- (3-ciclopropil-lH-indol-2-il) -N,N dimetilciclohexanamina, citrato (135) l-butil-4- (3-ciclopropil-lH-indol-2-il) -N,N dimetilciclohexanamina clorhidrato (136) 4- (3-ciclopropil-lH-indol-2-il) -N, -dimetil-1 fenilciclohexanamina, citrato (137) metilo 2- ( 2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H indol-3-il) acetato, citrato (138) metilo 2- ( 2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H indol-3-il) acetato, citrato (139) l-bencil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il) -N, dimetilciclohexanamina, citrato (140) l-bencil-4- (3- (ciclohexilmetil ) -lH-indol-2-il ) -N, N dimetilciclohexanamina, citrato (141) l-bencil-4- ( 3-bencil-lH-indol-2-il ) -N,N dimetilciclohexanamina, citrato (142) l-bencil-4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -N,N dimetilciclohexanamina, citrato (143) l-butil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il) -N, N dimetilciclohexanamina, citrato (144) l-butil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il ) -N,N dimetilciclohexanamina, clorhidrato (145) 4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -l-butil-N,N dimetilciclohexanamina, citrato (146) 4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -l-butil-N,N dimetilciclohexanamina, citrato (147) 4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il ) -N, -dimetil-1 fenilciclohexanamina, citrato (148) 4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (149) 4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (150) 4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (151) N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (piridin-2-ilmetil ) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina (152) N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (piridin-2-ilmetil ) -1H indol-2-il) ciclohexanamina (153) 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3 il) ácido propanoico, clorhidrato (156) 1-bencil-N, N-dimetil-4- ( 3-propil-lH-indol-2 il) ciclohexanamina, citrato (157) 1-butil-N, -dimetil-4- (3-propil-lH-indol-2 il) ciclohexanamina, clorhidrato (158) 1-butil-N, -dimetil-4- ( 3-propil-lH-indol-2 il ) ciclohexanamina , citrato (159) N, -dimetil-l-fenil-4- ( 3-propil-lH-indol-2 il ) ciclohexanamina, citrato (160) N,N-dimetil-l-fenil-4- (3-propil-lH-indol-2 il) ciclohexanamina, citrato (161) 1-bencil-N, -dimetil-4 (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il ) ciclohexanamina, citrato (162) 1-bencil-N, N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -1H indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (163) 1-butil-N, N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il ) etil ) -1H indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (164) 1-butil-N, -dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -1H indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (165) N, N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il ) etil ) -1H indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1 :4) (166) N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -1H indol-2-i ! ) ciclohexanamina, citrato (167) N,N-dimetil-4- (3- (2- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etil) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (168) N,N-dimetil-4- (3- (2- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etil) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (169) N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-2-il ) etil ) -1H-indol-2-il) ciclohexanaraina, citrato (170) N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-2-il ) etil ) -1H-indol-2-il ) ciclohexanamina, citrato (2:3) (171) 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) ácido butanóico clorhidrato (172) 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) ácido butanóico clorhidrato (173) 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) butan-l-ol clorhidrato (174) 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) butilo acetato, clorhidrato (175) 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato (176) 4- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato (177) 4- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato (178) 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato (179) 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato (180) 3- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -??-indol-3-il) propan-l-ol, citrato (181) 3- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) propan-l-ol clorhidrato (182) 3- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) propan-l-ol clorhidrato (183) 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il ) propan-l-ol clorhidrato (184) 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il ) propan-l-ol clorhidrato (185) 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) propilo acetato clorhidrato (186) 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) propilo acetato clorhidrato (187) 1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) etil) pirrolidin-2, 5-diona (188) 1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) etil) pirrolidin-2, 5-diona (189) 4- (3- (2- (3, 4-dihidroquinolin-l ( 2H) -il ) etil ) -1H-indol-2-il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (4:3) (190) 4- (3- (2- (3, 4-dihidroquinolin-l (2H) -il) etil) -1H-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (191) metilo 1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) - lH-indol-3-il) etil) -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-carboxilato, citrato (192) metilo 1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) - lH-indol-3-il) etil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxilato, citrato (193) 4- (3- (2- (isoindolin-2-il) etil) -lH-indol-2-il ) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (194) 4- (3- (2- (isoindolin-2-il)etil) -lH-indol-2-il) -N^-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (195) 4- (3- (2- (3, 4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) etil) -1H-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (196) 4- (3- (2- (3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) etil) -1H-indol-2-il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (2:3) (197) N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (198) N, -dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (199) N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (piperidin-l-il) etil) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (200) N,N-dimetil-4- (3- (2- (4-metilpiperacin-l-il) etil) -1H-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (201) N,N-dimetil-4- (3- (2-morfolinoetil) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (202) N,N-dimetil-4- (3- (2-morfolinoetil) -lH-indol-2-il) -1- fenilciclohexanamina, citrato (203) 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil ) -lH-indol-2 il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (204) 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil ) -lH-indol-2 il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (205) 4- (3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -lH-indol-2-il) -?,? dimeti1-1-fenilciclohexanamina, citrato (206) 4- (3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -lH-indol-2-il) -?,? dimetil-l-fenilciclohexanamina , citrato (207) 4- (3- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) etil) -lH-indol-2-il ) N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (208) 4- (3- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) etil) -lH-indol-2-il) N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (209) N, -dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (tiazolidin-3-il ) etil ) lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (210) N, -dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (tiazolidin-3-il) etil) lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (211) N,N-dimetil-4- (3- (2- (5-metil-2H-tetrazol-2-il) etil) lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (212) N,N-dimetil-4-(3-(2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)etil) lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (213) 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -lH-indol-2-il) -N,N dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (214) 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -lH-indol-2-il) -N,N dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (215) 4- (3- (2- (1H-1,2, 3-triazol-l-il ) etil) -lH-indol-2-il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (216) 4- (3- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) -lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (217) N,N-dimetil-4- (3- (2- (5-metil-lH-tetrazol-l-il) etil) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (218) N,N-dimetil-4- (3- (2- ( 5-metil-lH-tetrazol-l-il ) etil ) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (219) 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il)etanol (220) 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) etilo acetato (221) N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (222) N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (223) N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (224) N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (225) N,N-dimetil-4- ( 3-metilbenzofuran-2-il ) -1-fenilciclohexanamina, citrato (226) N,N-dimetil-4- ( 3-metilbenzofuran-2-il ) -1-fenilciclohexanamina, citrato (227) 4- (lH-indol-3-il) - , -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (228) (±) -3- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridina (229) (±) -3- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil ) -1H-pirrólo [2, 3-b] piridina (230) (±) -3- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridina, citrato (231) (±) -4- (lH-indol-3-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohex-3-enamina, citrato (232) (±) -4- (lH-indol-3-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohex-3-enamina (233) (±) -2- (3- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) benzo [b] tiofen-2-il) etanol clorhidrato (234) (±) -2- (3- (4- (dimetilamino) -4- (piridin-2-il) ciclohex-1-enil) benzo [b] tiofen-2-il) etanol clorhidrato (235) 4- (lH-indol-2-il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (236) 4- (lH-indol-2-il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (237) l-bencil-N,N-dimetil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) ciclohexanamina clorhidrato (238) l-butil-N,N-dimetil-4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) ciclohexanamina, clorhidrato (239) (±) -4- (benzofuran-2-il) -1-bencil-N, -dimetilciclohex-3-enamina, clorhidrato (240) (±) -N,N-dimetil-4- ( 3-metilbenzofuran-2-il ) -1 fenilciclohex-3-enamina, citrato (241) (±) -2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1 enil) benzofuran-3-il ) etanotiol, citrato (242) (±)-N,N-dimetil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-l fenilciclohex-3-enamina, citrato (243) N,N-dimetil-4- ( 3-metilbenzo [b] tiofen-2-il) -1 fenilciclohexanamina, citrato (2 4) N,N-dimetil-l-fenil-4- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3 il ) ciclohexanamina, citrato (246) 1- (dimetilamino) -3- (2- (4- (dimetilamino) -4 fenilciclohexil ) -3-metil-lH-indol-l-il ) propan-2-ol (247) N,N-dimetil-4- (3-metil-l- (oxiran-2-ilmetil ) -lH-indol 2-il) -1-fenilciclohexanamina (248) 4- (1, 3-dimetil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-1 fenilciclohexanamina (249) 2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH indol-5-ol, citrato (250) 2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH indol-5-ol, citrato (251) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4- (tiofen-2-il) -ciclohex-1 enil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol (252) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4- ( 3-fluorfenil ) -ciclohex-1 enil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol (253) (±) -2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohex-1-enil) -3 (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol (254) (±) -2- (4- (metilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3- (2 (piridin-4-il) etil) -lH-indol (255) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4- (tiofen-2-il ) -ciclohex-1 enil) -3-metil-lH-indol, citrato (256) N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1- (tiofen-2 il) ciclohexanamina, citrato (257) N,N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1- (tiofen-2 il ) ciclohexanamina , citrato (258) 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohex-l-enil) -3 metil-lH-indol (259) N-metil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1 fenilciclohexanaminhidrobromida (260) N-metil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1 fenilciclohexanamina, citrato (261) 1- (3-fluorfenil) -N, -dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2 il) ciclohexanamina, citrato (262) 1- (3-fluorfenil) -N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2 il) ciclohexanamina, citrato (263) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4- (3-fluorfenil) -ciclohex-1 enil) -3-metil-lH-indol (264 ) 2- ( 4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil ) -3-metil-lH indol-5-ol, citrato (265) 2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH indol-5-ol, citrato (266) 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il ) ciclohexil ) -3- ( 2 (piridin-4-il) etil) -lH-indol, citrato (267) 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il ) ciclohexil ) -3- ( 2 (piridin-4-il) etil) -lH-indol, citrato (268) 2- (4- (azetidin-l-il) -4-fenilciclohexil ) -3-metil-lH indol, citrato (269) 2- (4- (azetidin-l-il) -4-fenilciclohexil) -3-metil-lH indol, citrato (270) 2- (4- (azetidin-l-il) -4-fenilciclohexil ) -3- (2 (piridin-4-il ) etil) -??-indol clorhidrato (271) 2- (4- (azetidin-l-il) -4-fenilciclohexil) -3- (2 (piridin-4-il) etil) -??-indol clorhidrato (272) 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il ) ciclohexil ) -3-metil-lH indol, citrato (273) 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H pirrólo [2 , 3-b] piridin-3-il ) ropan-l-ol, citrato (274) 1- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -3-metil-lH-indol-l-il) -3- (metilamino) propan-2-ol, citrato (275) l-bencil-3- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) urea, citrato (276) l-bencil-3- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) urea, citrato (277) 1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) etil) -3-fenil urea, citrato (278) 1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) etil) -3-fenil urea, citrato (279) l-ciclopentil-3- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) etil) urea, citrato (280) l-ciclopentil-3- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il ) etil) urea, citrato (281) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) etil) ciclopentansulfonamida, citrato (282) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H-indol-3-il ) etil ) ciclopentanosulfonamida, citrato (283) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H-indol-3-il) etil) bencenosulfonamida, citrato (284) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H-indol-3-il) etil) tiofen-2-sulfonamida, citrato (285) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) etil) tiofen-2-sulfonamida, citrato (286) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) etil) nicotinamida, citrato (287) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) etil) nicotinamida, citrato (288) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H-indol-3-il) etil) benzamida, citrato (289) 1- (3-fluorfenil) -N, -dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina (290) 1- (3-fluorfenil) -N, -dimetil-4- (3- (2- (piridin-4- il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (291) N-metil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il ) etil ) -lH-indol- 2-il ) ciclohexanamina, citrato (292) N-metil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -??-indol-2-il ) ciclohexanamina, citrato (293) 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il ) ciclohexil ) -3-metil-lH-indol, citrato (294) N, -dimetil-l-fenil-4- (1- ( fenilsulfonil ) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina (295) N, N-dimetil-l-fenil-4- (1- ( fenilsulfonil ) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina (296) N,N-dimetil-4- (3-metil-l- (oxiran-2-ilmetil ) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohex-3-enamina (297) N,N-dimetil-4- (3-metil-l- (oxiran-2-ilmetil ) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (298) 1- (dimetilamino) -3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil ) -3-metil-lH-indol-l-il) propan-2-ol, citrato (299) 1- (dimetilamino) -3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -3-metil-lH-indol-l-il) propan-2-ol, citrato (300) 2- (3- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -1H-indol-l-il) etanol clorhidrato (301) (±) 3- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) - (1-(fenilsulfonil) -lH-indol) clorhidrato (302) l-bencil-N,N-dimetil-4- ( l-metil-lH-indol-2- il) ciclohex-3-enamina; clorhidrato (303) N,N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il ) etil ) -lH-indol-2-il) -1- (tiofen-2-il) ciclohexanamina clorhidrato (304) N,N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) -1- (tiofen-2-il) ciclohexanamina clorhidrato (305) N-metil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1- ( 4-metiltiazol-2-il) ciclohexanamina (306) N-metil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1- (4-metiltiazol-2-il) ciclohexanamina (307) 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) etanol en forma del racemato; de los enantiómeros , diastereómeros, mezclas de los enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómeros o diastereómero individual; de las bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles. Las sustancias inventivas actúan, por ejemplo, sobre el receptor µ de opioide, relevante en el contexto de diferentes enfermedades, de manera que son apropiados como principio activo farmacéutico en un medicamento. Otro objeto de la invención son, por lo tanto, fármacos conteniendo al menos un derivado de heteroarilo sustituido inventivo, asi como opcionalmente aditivos y/o coadyuvantes apropiados y/o opcionalmente otros principios activos. Los fármacos inventivos contienen, además de al menos un derivado de heteroarilo sustituido inventivo opcionalmente coadyuvantes y aditivos apropiados, asi como también excipientes, rellenos, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglomerantes y pueden administrarse en forma de fármaco liquido, de soluciones inyectables, gotas o jarabes, como formas de fármacos semisólidos en forma de granulados, comprimidos, pelets, adhesivos, cápsulas, parches/parches de rociado o aerosoles. La selección de los coadyuvantes etc., asi como las cantidades por usar de ellos dependen de si el fármaco debe aplicarse de manera oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitonea, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo, en la piel, las mucosas o en los ojos. Apropiados para la aplicación oral son preparaciones en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, gránulados, gotas, jugos y sueros, mientras que formas apropiadas para la aplicación parenteral, tópica e inhalatoria son soluciones, suspensiones, preparaciones en seco de fácil reconstitución, y también atomizaciones. Derivados de heteroarilo inventivos en un depósito, en forma disuelta o en un parche, eventualmente con adición de agentes que promueven la penetración de la piel, son preparaciones de aplicación percutáneas apropiadas. Preparaciones de aplicación oral o percutánea pueden liberar los derivados de heteroarilo inventivos en forma retardada. Los derivados de heteroarilo sustituidos inventivos pueden aplicarse también en formas de depósito paterenteral de largo alcance como, por ejemplo, implantes o bombas implantadas. En principio es posible adicionar a los fármacos inventivos otras sustancias activas que le son familiares al perito. La cantidad de sustancia activa por administrar al paciente varia en función del peso del paciente, del tipo de aplicación, de la indicación y el grado de gravedad de la enfermedad. Se aplica usualmente 0.00005 a 50mg/kg, preferentemente de 0.01 a 5mg/kg de al menos un derivado de heteroarilo sustituido inventivo. El receptor ORL-1 y el receptor µ de opioides fueron identificados en particular en los sucesos de dolor. Correspondientemente los derivados de heteroarilo sustituidos inventivos pueden ser usados para la producción de un fármaco para el tratamiento de dolor, en particular de dolor agudo, neuropático, crónico o dolor inflamatorio. Otro objeto de la invención es, por lo tanto, el uso de un derivado de heteroarilo inventivo para la producción de un fármaco para el tratamiento de dolor, en particular de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico, o de dolor inflamatorio. Otro objeto de la invención es el uso de un derivado de heteroarilo sustituido inventivo para la producción de un fármaco para el tratamiento de estados de angustia, de estrés y de síndromes asociados con estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de alzheimer, demencia senil, catalepsia, disfunciones cognitivas generales, disfunciones de aprendizaje y memoria (como nootrópico) , síntomas de privación, abuso y/o dependencia de alcoholo y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinito, prurito, migraña, disfunciones auditivas, motilidad intestinal insuficiente, ingesta alimenticia irregular, anorexia, obesidad, disfunciones locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria respectivamente como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, respectivamente, para la coadministración en el tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis y antinatriuresis , ansiolisis, para modular la actividad motor, para modular la emisión de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas asociadas con ella, para el tratamiento de síntomas de privación y/o para reducir el potencial de la dependencia de opioides. Puede preferirse en uno de los usos precedentes que un derivado de heteroarilo sustituido usado esté presente como diastereómero y/o enantiómero puros, como racemato o como mezcla no equimolar o equimolar de los diastereomeros y/o enantiomeros.
Otro objeto de la invención es un método para el tratamiento, en particular en una de las indicaciones precedentemente referidas, de un mamífero no humano o de un humano que necesita un tratamiento de dolores, en particular de dolores crónicos, mediante la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un derivado de heteroarilo sustituido inventivo, o de un fármaco inventivo . Otro objeto de la invención son métodos para la producción de los derivados de heteroarilo sustituidos inventivos, tales como se explican en la siguiente descripción y los ejemplos. Método 1 Para la producción de las aminas de la fórmula general Ic se transforma cetonas B con heteroaromáticos A en disolventes orgánicos o mezclas de disolventes, por ejemplo, acetato de etilo, cloroformo, diclormetano (DCM) , dicloretano (DCE) , éter de dietilo (Et20) , acetonitrilo (MeCN) . o nitrometano, adicionando un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, HC1, HBr, ácido trifluormetansulfónico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido trifluoracético o sin disolvente en un ácido orgánico o inorgánico o mezclas de ácidos a temperaturas entre 0°C y 150°C, opcionalmente usando irradiación de microondas. A continuación se adiciona un agente de reducción orgánico o inorgánico, v. gr., trietilsilano o estaño en polvo y se reacciona a temperaturas entre 0°C y 150°C usando opcionalmente irradiación de microondas. Método 2 A' le La transformación de los heteroaromáticos de la fórmula general A o A' con ciclohexanonas de la fórmula general B en heteraromáticos, sustituidos con ciclohexenos, de la fórmula general Id o le puede realizarse en disolventes orgánicos o mezclas de disolventes, por ejemplo, cloroformo, diclormetano (DCM), dicloretano (DCE) , éter de dietilo (Et20) , acetonitrilo (MeCN) o nitrometano, adicionando un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, HC1, HBr, ácido trifluormetansulfónico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido trifluoracético a temperaturas entre 0°C y 150 °C, opcionalmente usando irradiación de microondas. La transformación puede realizarse también, v. gr., adicionando éster de trimetilsililo de ácido trifluormetansulfónico .
Preferentemente la transformación se realiza adicionando ácidos de Brónsted. Alternativamente es posible obtener los compuestos de las fórmulas generales Id o le también en condiciones básicas. Se disuelve para ello una base, por ejemplo, KOH o NaOH, en un disolvente orgánico, por ejemplo, etanol. En este medio se transforma el heteroaromático de la fórmula general A/A' y la cetona de la fórmula general B a temperaturas entre 20 y 100 °C. El producto es purificado opcionalmente mediante cromatografía por columnas. El enlace doble puede ser reducido mediante hidrógeno en forma de HBr/ácido acético glacial/Sn o HCl/Sn (hidrógeno naciente) o H2 en presencia de un catalizador metálico como, v. gr., paladio en carbón, platino en carbón, óxido de platino, raney-níquel, rodio o complejos de rutenio en un disolvente o una mezcla de disolventes apropiados como, por ejemplo, metanol (MeOH) , etanol (EtOH) , acetona, éster de etilo de ácido ácético (AcOEt) , HBr o ácido acético (AcOH) a temperaturas entre 0°C y 150°C. De esta manera surgen compuestos de las fórmulas Ic y If. También se puede generar el hidrógeno in Situ de transmisores de hidrógeno como, v. gr., ciclohexeno. Método 3 le La transformación de A7A' a E/E' puede realizarse mediante el uso de reactivos básicos apropiados, v. gr., compuestos de organolitio, opcionalmente con adición de aminas secundarias o disilazanos de hexaalquilo, en disolventes apróticos, v. gr., butilo litio en hexanos/THF, LDA en hexano/THF o heptano/THF/benzol de etilo o LiH DS en hexanos/THF a temperaturas de-100°C a 50°C, preferentemente a-78°C a 0°C. En el caso de los índoles se provee de grupos de protección apropiados con que el experto está familiarizado, v. gr., el grupo benzolsulfonilo, grupos de bencilo sustituidos o no sustituidos o grupos de alcoximetilo o grupos de oxicarbonilo sustituidos. La transformación de E a Id o le puede realizarse en condiciones ácidos o deshidratantes o después de transformar el grupo hidroxi en un grupo volátil. Por ejemplo, es posible usar en esto ácidos minerales, v. gr. , HC1 o H2S04 o P4O10 deshidratante o el grupo hidroxi ser transformado mediante S0C12 / piridina in Situ en el cloruro. El enlace doble puede ser reducido opcionalmente en las condiciones precedentemente descritas.
Síntesis mediante la reacción Larock Id le La transformación de F + B a G puede realizarse con el uso de reactivos básicos apropiados, v. gr., compuestos de organolitio, opcionalmente con adición de aminas secundarias o disilazanos de hexaalquilo, en disolventes apróticos, v. gr., butilo litio en hexanos/THF, LiH DS en hexano/THF, LDA en hexano/THF o heptano/THF/benzol de etilo a temperaturas de-100°C a 50°C, preferentemente a-78°C a 0°C. Otras condiciones apropiadas son, v. gr., reactivos de Grignard en disolventes apróticos, v. gr., bromuro de etilmagnesio en THF o polvo fino de hidróxido alcalino, preferentemente KOH, en éter seco, con o sin enfriamiento por hielo; alcoholatos alcalinos, por ejemplo, eOK ETOK en THF a 0°C, KOtBu en THF a-10°C. En la etapa 1 se transforma compuestos de la fórmula general H indicada en lo precedente, donde X denota un radical de halógeno o un éster de, ácido sulfónico, con particular preferencia yodo, bromo o trifluormetansulfonato, en el sentido de una síntesis de indol según Larock con alquinos de la fórmula general G en un medio reactivo, seleccionado preferentemente del grupo consistiendo de metanol, etilacetato, etanol, isopropanol, n-butanol, dioxano, cloroformo, diclormetano, piridina, dimetilsulfóxido, tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, éter de dietilo, agua y las mezclas correspondientes, seleccionados con particular preferencia del grupo consistiendo de dimetil formamida, acetato de etilo, tetrahidrofurano, agua y las mezclas correspondientes, preferentemente con adición de al menos un catalizador de paladio, seleccionado preferentemente del grupo consistiendo de paladio ( II ) -dicloruro [PdCl2] , bis (trifenilfosfin) -paladio (II) -acetato [Pd (PPh3) 2 (OAc) 2] , Bis (trifenilfosfin) -paladio (II) -cloruro [PdCl2 (PPh3) 2] , paladio ( II ) -acetato [Pd(OAc)2; Ac=acetato] , Bis (acetonitril) -paladio (II) -cloruro [ (CH3CN) 2) PdCl2] , Bis (benzonitril) -paladio (II) -cloruro [ ( PhCN) 2PdCl2] y tetrakis (trifenilfosfin) paladio [(PPh3)4Pd], de particular preferencia seleccionado del grupo comprendiendo Pd (PPh3) 2 (OAc) 2, (PPh3)4Pd y PdCl2 ( PPh3) 2, opcionalmente en presencia de al menos una fosfina, preferentemente de una fosfina seleccionada del grupo consistiendo de trifenilfosfina, tri- (terc-butil) -fosfina, trifenilarsina y tri- (orto-toluil ) -fosfina, con particular preferencia en presencia de trifenilfosfina, opcionalmente con adición de al menos una sal inorgánica, preferentemente con adición de cloruro de litio o cloruro de tetrabutil amonio, opcionalmente con adición de al menos una base inorgánica, preferentemente seleccionada del grupo consistiendo de carbonato de potasio, carbonato sódico, acetato de potasio, bicarbonato sódico y carbonato de cesio, y/o adición de al menos una' base orgánica seleccionada del grupo consistiendo de trietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina y [ 1, ] -diazabiciclo- [2.2.2 ] octano a temperaturas, preferentemente, de-70°C a 300°C, con particular preferencia de-70°C a 150 °C, en compuestos de la fórmula general E y/o sus regioisómeros . Los compuestos de la fórmula general H pueden adquirirse comercialmente o son de conocimiento público. A guisa de ejemplo se describe unas síntesis para formar compuestos de la fórmula general A en la parte de los ejemplos. En la etapa 2 se transforma, en el caso de que el radical B en el compuesto G corresponde a un grupo de protección de sililo, los compuestos de la fórmula general E en un medio reactivo preferentemente seleccionado del grupo consistiendo de metanol, etilacetato, etanol, isopropanol, n-butanol, dioxano, cloroformo, diclormetano, piridina, dimetilsulfóxido, tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, dietiléter, agua y las mezclas correspondientes, de particular preferencia seleccionado del grupo consistiendo de acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, etil acetato, piridina, agua y las mezclas correspondientes, en presencia de fluoruro, seleccionado del grupo consistiendo de tetra-n-butilamonio fluoruro, ácido fluorhídrico (HF, HF-piridina) , fluoruro de potasio y/o sodio, fluoruro de cesio o en presencia de un ácido orgánico o inorgánico, preferentemente HCl, ácido acético, ácido trifluoracético, trifluoruro de boro a temperaturas de preferentemente-70 °C a 300°C, con particular preferencia de-70°C a 150°C, en compuestos de la fórmula general E con B = H. La transformación de E a Id o Ic puede realizarse en las condiciones precedentemente indicadas. La síntesis de los derivados de ciclohexanona con la fórmula general B son de conocimiento público (WO04043967, WO0290317, US 4065573, Lednicer et al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430). Derivados de las fórmulas general A o A' pueden ser adquiridos comercialmente o están descritos en la literatura. Ejemplos Los siguientes ejemplos sirven para explicar con más detalle la invención, pero no delimitan la idea general de invención. Los rendimientos de los compuestos producidos no son optimizados. En los casos en que se presentaron isómeros, se designa el isómero como "isómero impolar" que escurre más en comparación con el "isómero polar" en placas de capas delgadas de gel de sílice (fase normal) . Como diluyente fue usado, v. gr., DCM/metanol 9:1, opcionalmente con adición de 5% de trietilamina . Todas las temperaturas son sin corrección. Abreviaciones : d días DCM diclormetano DMF N, -dimeti1formamida éter éter de dietilo EtOAc ácido acético éster de etilo H20 agua MeOH metanol Net3 trietilamina TA temperatura ambiente TBAF fluoruro de tetrabutil amonio THF tetrahidrofurano TMEDA N, N, ' , N' -tetrametiletilendiamina Bloques de cetona Etapas previas: 8-dimetilamino-l, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-carbonitrilo A una mezcla de 4N ácido clorhídrico (50ml) y metanol (30ml) se adicionó bajo enfriamiento con hielo una solución acuosa de dimetilamina de 40% (116ml, 0.92mol), ciclohexan-1 , -dion-monoetilencetal (30. Og, 0.192mol) y cianuro de potasio (30. Og, 0.46mol). La mezcla fue agitada durante 72h a temperatura ambiente y se extrajo a continuación después de añadir agua (80ml) con éter (4xl00ml) . Después de concentrar la solución se absorbió el residuo en diclormetano (200ml) y se secó durante la noche en sulfato de magnesio. La fase orgánica fue concentrada y se obtuvo el cetal como sólido blanco. Rendimiento: 38.9g(96%); punto de fusión: 86-88°C ^•H-NMR (DMSO-d6) 1.57 (2 H, m) , 1.72 (2 H, m) , 1.85 (2 H, m) , 1.99 (2 H, m) , 2.25 (6 H, s), 3.87 (4 H, m) 13C-NMR (DMSO-d6) 30.02, 31.32, 60.66, 63.77, 106.31, 118.40 8-metilamino-l, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-carbonitrilo A una mezcla de 4N ácido clorhídrico (12.5ml) y metanol (7.5ml) se adicionó bajo enfriamiento con hielo una solución acuosa de metilamina de 40% (29.0ml, 0.23mol), ciclohexan-1, 4-dion-monoetilencetal (7.50g, 0.048mol) y cianuro de potasio (7.50g). La mezcla fue agitada durante 7d a temperatura ambiente. Después de añadir agua (20ml) se extrajo con éter (4x25ml) . Después de concentrar la solución se recogió el residuo en diclormetano (50ml) y se secó durante la noche enmgS04. La fase orgánica fue concentrada y se obtuvo el cetal como aceite que se cristalizó por completo. Rendimiento: 7.05g (80%) XH-NMR (DMSO-d6) : 1.54 (2 H, m) ; 1.71 (4 H, m) ; 1.95 (2 H, m) ; 2.30 (3 H, d) ; 2.72 (1 H, q) ; 3.86 (4 H, s). Bloque de cetona Ket-2: l-metil-4- (8- [1, 2, 3] triazol-l-il-1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) piperacina En un matraz calentado se calentó a reflujo una solución de N-metilpiperacina (2.60g, 2.88ml, 26mmol) , 1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ona (3.90g, 25mmol(y 1, 2, 3-triazol (1.87g, 27mmol) en tolueno (25ml) durante 6h en el separador de agua. A continuación se trasladó la solución de reacción en un cilindro medidor con tapa y el producto crudo continuó su procesamiento. 1- (8-bencil-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) -4-metilpiperacina A una solución de l-metil-4- (8- [1, 2, 3] triazol-l-il-1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) piperacina (12.5mmol) en tolueno (12ml) se adicionó, gota a gota, bajo argón una solución 2M de bencilmagnesiocloruro en tetrahidrofurano (15ml, 30mmol) de manera tal que la temperatura interna permaneció por debajo de 24 °C. Después de terminar la adición se agitó la mezcla reactiva durante 2h a temperatura ambiente y se enfrió a continuación a 0°C y se adicionó, gota a gota, a una solución de 20% de cloruro de amonio (50ml) , la fase acuosa fue extraída con dietiléter (3 x 40ml) , las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 2N sosa cáustica (70ml) y agua (70ml), secadas con sulfato de sodio y concentradas en el vacio. El producto bruto (4.28g) fue sometido a la siguiente transformación. 4-bencil-4- (4-metilpiperacin-l-il) ciclohexanona (Ket-2) Una solución de 1- (8-bencil-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) -4-metilpiperacina (4.28g, 13.0mmol) en acetona (15ml) fue mezclada primeramente con agua (2.5ml) y después con ácido clorhídrico concentrado (2.5ml) y agitado durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se puse a continuación alcalina (pH 10) con 2M solución de carbonato de potasio, se extrajo con dietiléter (3 x 40ml), las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea (200g, 20x5.7cm) con metanol . Rendimiento: 2.63g (71%), sólido amarillento (Ket-2); punto de fusión: 113-132°C xH-NMR(DMS0-06) : 1.36 (dt, 2H, J = 13.8, 4.6 Hz) ; 1.92 (dd, 2H, J = 14.9, 4.1 Hz), 2.05-2.14 (m, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 2.34-2.47 (m, 6H) ; 2.61-2.69 (m, 4H) ; 2.72 (s, 2H) ; 7.12- 7.28 (m,5H). 13C-NMR: 30.9 (2C) ; 35.8 (2C) ; 37.3; 43.7 (2C) ; 45.6; 55.6 (2C) ; 56.7; 125.8; 127.7 (2C) ; 130.5 (2C) ; 138.3; 210.0. Bloque cetona Ket-3: Dimetil- (8-bencil-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) amina clorhidrato A una solución de 8-dimetilamino-l , -dioxa- spiro [ .5] decan-8-carbonitrilo (39.8g, 190mmol) en THF (300ml) se adicionó bajo argón y enfriamiento con hielo dentro de 15min una solución 2M de bencilmagnesio cloruro en THF (3.285ml, 570mmol). A continuación se agitó la preparación durante 16h a TA. Para purificar la mezcla de reacción se adicionó ajo enfriamiento con hielo una solución saturada de cloruro de amonio (200ml) y agua (100ml) y se extrajo con dietiléter (3xl00ml) . La fase orgánica fue sacudida con agua (50ml) y solución saturada de NaCl y a continuación concentrada. Se obtuvo un sólido blanco (68.34g) que contenia, además del producto, también el educto. El producto bruto fue disuelto en etilmetilcetona (250ml) y mezclado bajo enfriamiento con hielo con ClSiMe3 (30ml, 238mmol) . Después de 16h se aisló dimetil- (8-bencil-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) amina clorhidrato en un rendimiento de 52% (40.33g) como sólido blanco, teniendo un punto de fusión de 276-280°C. 4-dimetilamino-4-bencilciclohexanona (Ket-3 ) El clorhidrato (40.33g, 130mmol) fue disuelto en agua (55ml), mezclado con ácido clorhídrico concentrado (100ml, 1.21mol) y agitado durante 4d a temperatura ambiente. Después de concluir la hidrólisis se extrajo la mezcla de reacción con dietiléter (2xl00ml) y la fase acuosa se hizo alcalina bajo enfriamiento con hielo mediante 5N sosa cáustica, precipitándose el producto. El sólido fue aspirado, lavado con H20 (3x20ml) y secado. 4-dimetilamino-4-bencilciclohexanona (Ket-3) pudo ser aislada de esta manera en un rendimiento de 87% (26g) como sólido amarillo, teniendo un punto de fusión de 80-84°C. Bloque de cetona Ket-4 (8-butil-l, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-il) -dimetil-amina, clorhidrato 8-dimetilamino-l, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-carbonitrilo (10.5g, 50mmol) fueron preparados en THF (150ml) bajo enfriamiento con hielo y argón. Se adición a gotas dentro de 15 min 2M butil magnesio cloruro en THF (62.5ml, 125mmol) y se agitó durante 16h a TA. La preparación se mezcló bajo enfriamiento con hielo con una solución de 20% de cloruro de amonio (37ml) y agua (50ml) y se extrajo con éter (3x50ml) . La fase orgánica fue lavada con agua (1x50ml) y solución saturada de cloruro sódico (lx50ml), la fase orgánica secada con a2S04 y concentrada en el vacio. El producto bruto (2.05g) fue disuelto en etil metil cetona (75ml), mezclado bajo enfriamiento con hielo con ClSiMe3 (9.5ml, 75mmol) y agitado durante 6h a TA. El sedimento blanco precipitado fue aspirado y secado en el vacio. Rendimiento: 3.1g (22%) 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.91 (3 H, t); 1.31 (4 H, m) ; 1.56 (2 H, m) ; 1.75 (8 H, m) ; 2.64 (6 H, s) ; 3.87 (4 H, s); 9.87 (1 H, s) . 4-butil-4-dimetilamino-ciclohexanona (Ket-4 ) 8-butil-l, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-il) -dimetil-amina clorhidrato (3.10g, 11.1 mmol) fue preparado en H20 (4.7ml) y HC1 concentrado (7ml) y agitado durante 24h a TA. La preparación fue extraída con éter (lxl5ml), la fase acuosa se ajustó a alcalina bajo enfriamiento con hielo mediante 5N NaOH y se extrajo con diclormetano (3x20ml) . La fase orgánica fue secada sobre Na2S04 y concentrada en el vacío. Rendimiento: 1.96g (89%), aceite 1H-N R (DMSO-d6) : 0.88 (3 H, t) ; 1.23 (4 H, m) ; 1.40 (2 H, m) ; 1.68 (2 H, m) ; 1.91 (2 H, m) ; 2.31 (2 H, m) ; 2.22 (6 H, s) ; 2.42 (2 H, m) . 13C-NMR (DMSO-d6) : 13.91; 23.21; 26.06; 29.53; 31.07; 37.04; 38.88; 55.36; 210.37.
Bloque de cetona Ket-6: 2-yodo-benzo [b] tiofeno En un matraz de tres cuellos de 500ml se preparó bajo atmósfera de argón butilo litio 1.6M en hexano (112.5ml, 180mmol) y éter absoluto (70ml) y enfriado en baño de hielo a 0°C. A continuación se disolvió benzo tiofeno (20. lg, 150mmol) en éter absoluto (40ml) y se adicionó gota a gota bajo enfriamiento con hiél dentro de 30 minutos y se siguió agitando durante 2.5h en baño de hielo. La preparación reactiva permaneció durante la noche en el refrigerador. En un matraz de tres cuellos de 500ml se preparó bajo atmósfera de argón yodo (75. Og) y éter absoluto (50ml) y se adicionó, gota a gota, la solución del compuesto de litio bajo enfriamiento con hielo. La preparación se calentó lentamente a temperatura ambiente, se hidrolizó con agua, se lavó con solución de tiosulfato de sodio y la fase orgánica fue secada en sulfato de sodio. A continuación se concentró la solución reactiva en el vacio y se purificó mediante cromatografía instantánea con ciclohexano. Rendimiento: 24. lg (62%), cristales semisólidos, café claro 1H-NMR (DMSO-de) : 7.32 (2 H, m) ; 7.75 (1 H, s) ; 7.81 (1 H, m) ; .93 (1 H, m) . (8-benzo [b] tiofen-2-il-l, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-il) -dimetilamina clorhidrato En un matraz de tres cuellos de 100ml se preparó Mg (238mg) en éter absoluto (2ml) bajo argón, se adicionó gota a gota lentamente 2-yodo-benzo [b] tiofeno (2.51g, 9.6mmol) en éter absoluto (8ml). Después de adicionar éter absoluto (10ml) la preparación fue hervida durante 5h a reflujo. La solución reactiva fue enfriada en baño de hielo y se adicionó a 10°C gota a gota el 8-dimetilamino-l , 4- dioxa-spiro [4.5] decan-8-carbonitrilo (1.03g, 4.9mmol) en THF (10ml). La preparación fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla reactiva fue mezclada bajo enfriamiento con hielo con una solución de NH4C1 (5ml) y agua (7ml) y extraída con éter (3x30ml) . La fase orgánica fue lavada con agua (30ml) y a continuación con solución saturada de NaCl (20ml) , secada en Na2S04 y concentrada en el vacío. Rendimiento: 1.99g (66%) El producto bruto fue disuelto en etilmetilcetona (19ml), mezclado bajo enfriamiento con hielo con trimetilclorsilano (1.63ml, 12.8mmol) y se agitó durante 5h a temperatura ambiente. La precipitación generada fue aspirada y secada en el vacío. Rendimiento: 600mg (35%) 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.46 (2 H, m) ; 1.79 (2 H, m) ; 2.37 (2 H, m) ; 2.63 (6 H, s) ; 2.75 (2 H, m) ; 7.47 (2 H, m) ; 7.91 (1 H, s); 7.95 (1 H, m) ; 8.06 (1 H, m) ; 11.40 (1 H, s) . 13C-NMR (DMSO-de) : 30.43; 31.13; 37.84; 63.88; 66.42; 105.84; 122.48; 124.55; 124.89; 125.71; 128.99; 135.00; 138.91 ; 139.58. 4-benzo [b] tiofen-2-il-4-diraetilamino-ciclohexanona (Ket-6) El (8-benzo [b] tiofen-2-il-l , 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-il) -dimetil-amina clorhidrato (0.60g, 1.7 mmol) fue disuelto en agua (0.8ml), mezclado con ácido clorhídrico concentrado (1.04ml, 151mmol) y agitado durante 3d a temperatura ambiente. Después de concluir la hidrólisis se extrajo la mezcla reactiva con éter de dietilo (2x25ml) y la fase acuosa fue hecha alcalina con 5N sosa cáustica, se extrajo con diclormetano (3x25ml) , se secó en sulfato de sodio y se concentró en el vació. Rendimiento: 0.44g (95% Ket-6 1H-N R (D SO-d6) : 2.19 (10 H, m) ; 2.52 (4 H, m) ; 7.35 (3 H, m) ; 7.84 (1 H, m) ; 7.91 (1 H, m) . 13C-N R (DMSO-d6) : 33.74; 36.51; 38.05; 58.60; 121.87; 121.94; 123.35; 124.02; 124.16; 138.19; 139.17; 144.28; 209.50. Bloque de cetona Ket-8: 8-pirrolidin-l-il-l, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-carbonitrilo A una mezcla de 4N ácido clorhídrico (17ml) y metanol (10ml) se adicionó bajo enfriamiento con hielo pirrolidina (22.5ml, 0.306mol), ciclohexan-1 , -dion-monoetilencetal (10, Og, 0.064mol) y cianuro de potasio (10.0g, 0.15mol). La mezcla fue agitada durante 74h a temperatura ambiente y se extrajo a continuación después de añadir agua ( 8Oml ) con dietiléter (4x70ml) . Después de concentrar se recogió el residuo en diclormetano (70ml) y se secó durante la noche mediante sulfato de magnesio. La fase orgánica fue concentrada y se obtuvo el 8-pirrolidin-l-il-l , 4-dioxaspiro [ 4.5 ] decan-8-carbonitrilo como sólido blanco teniendo un punto de fusión de 65-67 °C con un rendimiento de 68% (10.2g) . 4- (8-fenil-l, 4-dioxaspiro [ .5 ] dec-8-il ) pirrolidino clorhidrato A una solución de 1.82M fenil magnesio cloruro en THF (7Oml, 0.127mol) se adicionó bajo argón y enfriamiento con hielo dentro de 15 min 8-pirrolidin-l-il-l, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-carbonitrilo (10. Og, 45.6mmol), disuelto en THF (90ml) y se agitó durante 16h a temperatura ambiente. Para el procesamiento de la mezcla reactiva se adicionó bajo enfriamiento con hielo una solución saturada de cloruro de amonio (100ml) y a continuación se extrajo con dietiléter (3xl00ml) . La fase orgánica fue sacudida con agua (70ml) y solución saturada de NaCl y concentrada. Se quedó una masa cristalina amarilla (11.8g) que contenia, además del producto deseable, aún educto. El producto bruto fue disuelto en etil metil cetona (70ml) y mezclado bajo enfriamiento con ClSiMe3 (8ml, 0.063mol). Después de un tiempo de reacción de 6h pudo aislarse el 4- (8-fenil-l, 4- dioxaspiro [4.5] dec-8-il) pirrolidino clorhidrato en un rendimiento de 43% (5.9g) en forma de sólido blanco. 4-pirrolidin-4-il-4-fenilciclohexanona (Ket-8) 4- (8-fenil-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8- il) pirrolidino clorhidrato (5.8g, 17.9mmol) fue disuelto en 7.5N ácido clorhídrico (16ml) y agitado durante 24h a temperatura ambiente. Después de concluir la hidrólisis se extrajo la mezcla reactiva con dietiléter (2x50ml), la fase acuosa fue hecha alcalina bajo enfriamiento con hielo con 5N sosa cáustica, se extrajo con diclormetano (3x50ml) y se concentró. Se pudo aislar la cetona Ket-8 como sólido amarillo teniendo un punto de fusión de 75-79°C y en un rendimiento de 96% (4.1g). Bloque de cetona Ket-9 4- (8-fenil-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) morfolino clorhidrato Bajo argón se adicionó a una mezcla de magnesio (2.9g, 0.119mol) y THF sin agua (15ml) benzol de bromo (3.0g, 0.019mol) y un poco de yodo. Después de 30 min se calentó la preparación a 50 °C, activándose la reacción de Grignard con ebullición. Dentro de 20min se adicionó más benzol de bromo (15.7g, O.lmol) disuelto en THF (50ml) y hervido a reflujo durante 1.5h. Con enfriamiento por hielo se adicionó el 8-pirrolidin-l-il-l, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-carbonitrilo (10. Og, 0.0396mol), disuelto en THF (60ml), dentro de 20min a la preparación. A continuación se calentó la mezcla reactiva durante 4h a 70 °C. La reacción se apagó después de un tiempo adicional de reacción de 16h a temperatura ambiente mediante adición de solución de NH4C1 (60ml) bajo enfriamiento con hielo. La fase acuosa fue extraída con dietiléter (2x70ml), la fase orgánica fue sacudida con agua (50ml) y solución saturada de NaCl (50ml) y concentrada. Se obtuvo una masa cristalina amarilla (llg) que contenía, además del compuesto de fenilo deseable, también el educto de aminonitrilo no transformado. El producto bruto obtenido fue disuelto en metil etil cetona (140ml) y mezclado bajo enfriamiento por hielo con trimetilclorsilano (7.5ml, 0.059mol). Después de 15min una sedimentación blanca empezó a precipitarse que fue aspirado después de 6h. Se pudo obtener 6.5g (49%) del clorhidrato 5 teniendo un punto de fusión de 250-252°C. 4-morfolin-4-il-4-fenilciclohexanona (Ket-9) El clorhidrato recién obtenido (6.5g, 19.1mmol) fue disuelto en 7.5N ácido clorhídrico (22ml) y agitado durante 24h a temperatura ambiente. Después de concluir la hidrólisis se sacudió la mezcla reactiva con Et2Ü (2x50ml) . La fase acuosa fue puesta alcalina bajo enfriamiento con hielo mediante 5N sosa cáustica, se extrajo con diclormetano (3x50ml) y se concentró. La cetona Ket-9 pudo aislarse de esta manera como sólido color beige teniendo un punto de fusión de 116-119°C y con un rendimiento de 84% (4.1g) . Bloque de cetona Ket-10 Dimetil- (8-fenil-l, 4-dioxaspiro [ .5] dec-8-i1) amina clorhidrato A una solución de 1.82 fenil magnesio cloruro en THF (109ml, 0,198mol) se adicionó bajo argón y enfriamiento con hielo dentro de 15 min 8-dimetilamino-l, 4-dioxaspiro [ 4.5 ] decan-8-carbonitrilo (21g, 0,lmol), disuelto en THF (210ml) y se agitó durante 16h a temperatura ambiente. Para el procesamiento de la mezcla reactiva se adicionó bajo enfriamiento con hielo una solución saturada de cloruro de amonio (150ml) y se extrajo con dietiléter (3xl00ml) . La fase orgánica fue sacudida con agua (100ml) y solución saturada de NaCl (100ml) y concentrada. Se obtuvo un aceite amarillo (25.2g). El producto bruto fue disuelto en etil metil cetona (280ml) y mezclado bajo enfriamiento con ClSi e3 (18.8ml, 0.15mol). Después de un tiempo de reacción de 6h pudo aislarse el dimetil- (8-fenil-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) amina clorhidrato en un rendimiento de 35% (10.5g) en forma de sólido blanco. 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (Ket-10) Dimetil- (8-fenil-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) amina clorhidrato (10, 5g, 35,2 mmol) fue disuelto en 7.5N ácido clorhídrico (36ml) y agitado durante 96h a temperatura ambiente. Después de concluir la hidrólisis se extrajo la mezcla reactiva con dietiléter (2x50ml) , la fase acuosa fue hecha alcalina bajo enfriamiento con hielo con 5N sosa cáustica, se extrajo con diclormetano (3x50ml) y se concentró. Se pudo aislar 4-dimetilamino-4- fenilciclohexanona (Ket-10) como sólido amarillo teniendo un punto de fusión de 104-108°C y en un rendimiento de 97% (7.4g) . Bloque de cetona Ket-11 Una solución de 4.5g de 8-dimetilamino-l , 4-dioxa-spiro [ 4.5 ] decan-8-carbonitrilo, 50mg ciclopentadienil-cicloocta-1, 5-dieno-cobalto (1) [cpCo(cod)] y 100ml de tolueno fueron traspasados a contracorriente de gas protector/acetileno al recipiente de reacción. Después de la saturación con acetileno se irradió la solución reactiva con fuerte agitación a una temperatura de 25°C durante un periodo de 6 horas. La reacción fue interrumpida mediante apagado de las lámparas y del suministro de aire y la solución de reacción fue concentrada. El producto bruto (5.47g) obtenido fue absorbido en una mezcla de agua (8.7ml) y ácido clorhídrico concentrado (15ml) y se agitó durante la noche a TA. Para purificar se lavó con dietiléter (3xl00ml), las fases fueron separadas, la fase acuosa se puso alcalina mediante 32 por cientos por masa de sosa cáustica, se extrajo con diclormetano (3xl00ml), los extractos combinados fueron secados (Na2S04) , filtrados y concentrados. Se obtuvo 3.72g de 4-dimetilamino-4-piridin- 2-ilciclohexanona (Ket-11) . Bloque de cetona Ket-12: Dimetil- (8-tiofen-2-il-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-i1) amina clorhidrato 2-yodotiofeno (22. g, 109mmol) fue disuelto en THF bajo argón y mezclado dentro de 30min a 0°C con 2 isopropilo magnesiocloruro (35.7ml, 72mmol) en THF. Después de un tiempo de reacción de lh a 3-5°C se adicionó 8-dimetilamino-1 , 4 -dioxa-spiro [4.5] decan-8-carbonitrilo (lOg, 47,6 mmol) , disuelto en tetrahidrofurano (20ml) y se agitó durante 20h a temperatura ambiente. La preparación se elaboró mediante adición de una solución saturada de NH4C1 (85ml) y extracción con dietiléter (3xl00ml). La fase orgánica fue sacudida con agua (50ml) y solución saturada de NaCl (50ml) y concentrada. Se obtuvo un aceite café oscuro (21.3g). El producto bruto fue disuelto en etil metil cetona (140ml) y mezclado con ClSiMe3 (9.1ml, 71.4mmol). Después de un tiempo de reacción de 6h pudo aislarse el dimetil- (8-tiofen-2-il-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) amina clorhidrato como compuesto cristalino blanco con un rendimiento de 60% (8.74g). 4-dimetilamino-4-tiofen-2-ilciclohexanona (Ket-12 ) Dimetil- (8-tiofen-2-il-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8- il) amina clorhidrato (8.68g, 28.6 [...] h concluida la hidrólisis se extrajo le mezcla reactiva con dietiléter (2x50ml) . La fase acuosa se puso alcalina bajo enfriamiento mediante 5N sosa cáustica, se extrajo con diclormetano (3x50ml) y se concentró. Ket-12 se obtuvo como sólido amarillo teniendo un punto de fusión de 108-110°C con un rendimiento de 89% (5.66g). Bloque de cetona Ket-13 Variante 1: [8- ( 3-fluorfenil ) -1, -dioxaspiro [ .5] dec-8- il ] dimetilamina clorhidrato A una solución de 8-dimetilamino-l , 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-carbonitrilo (19.8g, 94 mmol) en THF (100ml) se adicionó bajo argón y enfriamiento con hielo dentro de 15 min una solución 0,5M de 3-fluorfenilo magnesiobromuro in THF (3.750ml, 375 mmol) y se agitó durante 16h a temperatura ambiente. Para el procesamiento de la mezcla reactiva se adicionó bajo enfriamiento con hielo una solución saturada de cloruro de amonio (150ml) y agua (60ml) y a continuación se extrajo con dietiléter (3xl00ml) . La fase orgánica fue sacudida con agua (50ml) y solución saturada de NaCl (50ml) y concentrada. Se quedó un aceite café (26.5g) que contenia además del compuesto de fenilo 4 también todavía el cetal 2. El producto bruto fue disuelto en etil metil cetona (156ml) y mezclado bajo enfriamiento con ClSi e3 (17.8ml, 141mmol) . Después de un tiempo de reacción de 6h pudo aislarse el clorhidrato con un rendimiento de 55% (16.3g) en forma de sólido blanco, teniendo un punto de fusión de 275-278°C. Variante 2: [8- (3-fluor-fenil) -1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-il ] -dimetil-amina clorhidrato Una solución de l-bromo-3-fluorbenzol (5.00g, 28.6mmol) en éter absoluto (15ml) fue añadida gota a gota a una suspensión de magnesio (694mg, 28.6mmol) en éter absoluto (10ml) de manera tal que el éter hervía. Después de concluir la adición se seguía agitando durante lOmin a TA, el magnesio estaba completamente disuelto después de esto. La mezcla de reacción fue enfriada en el baño de hielo y se adición a 10°C gota a gota 8-dimetilamino-l, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-carbonitrilo (3.00g, 14.3 mmol) en THF absoluto (30ml) . Se agitó la preparación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla reactiva fue mezclada bajo enfriamiento con hielo con una mezcla de 20% de NH4C1 (20ml) y agua (30ml) y se extrajo con éter (3x50ml) . La fase orgánica fue lavada con agua (50ml) y a continuación con solución saturada de NaCl (50ml), se secó durante la noche en Na2S04 y se concentró en el vacío. El producto bruto fue disuelto en etil metil cetona (25ml) y mezclado bajo enfriamiento con ClSiMe3 (3.2ml, 25mmol) y se agitó durante 5h a temperatura ambiente. Se filtró la precipitación generada y se secó en el vacio. Rendimiento: 2.8g (62%). 1H-NMR (DMSO-de) : 1.91 (8 H, m) ; 2.54 (6 H, s); 3.91 (4 H, d) ; 7.37 (1 H, m) ; 7.61 (3 H, m) . Variante 1: 4-dimetilamino-4- (3-fluor-fenil ) -ciclohexanona (Ket-13) [8- (3-fluor-fenil) -1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-il] -dimetil-amina clorhidrato (7.2g, 22.75 mmol) fue disuelto en agua (9.6ml), mezclado con ácido clorhídrico concentrado (14ml, 455mmol) y agitado durante 4d a temperatura ambiente. Después de concluir la hidrólisis se extrajo la mezcla reactiva con dietiléter (2x50ml) , la fase acuosa fue hecha alcalina bajo enfriamiento con hielo con 5N sosa cáustica, precipitándose en esto el producto. Se pudo aislar la cetona Ket-13 como sólido amarillo teniendo un punto de fusión de 83-88°C y con un rendimiento de 50% (6.05g) . Variante 2: 4-dimetilamino-4- (3-fluor-fenil) -ciclohexanona (Ket-13) [8- (3-fluor-fenil) -1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-il] -dimetil-amina clorhidrato (2.80g, 8.86 mmol) fue disuelto en agua (3.7ml), mezclado con ácido clorhídrico concentrado (5.5ml) y agitado durante 4d a temperatura ambiente. Después de concluir la hidrólisis se extrajo la mezcla reactiva con éter (2xl0ml) , la fase acuosa fue hecha alcalina bajo enfriamiento con hielo con 5N sosa cáustica, la mexcla reactiva se extrajo con diclormetano (3x50ml) , se secó la fase orgánica en sulfato sódico y se concentró en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea mediante CHCl3/MeOH (20:1). Rendimiento: Ket 13: 676mg (32%), sólido incoloro; punto de fusión: 62-67°C. ' 1H-NMR (DMSO-d6) : 2.02 (6 H, s); 2.12 (5 H, m) ; 2.45 (3 H, m) ; 7.24 (3 H, m) ; 7.43 (1 H, m) . Bloque de cetona Ket-14: 1- (8-Pirrolidin-l-il-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) -1H- [1,2,3] triazol A una solución de 1,4 dioxaspiro [ 4 , 5 ] decan-8. ona (3.9g, 25 mmol) en tolueno (40ml) se adicionó pirrolidino (1.95g, 2.29ml, 27.5 mmol), 1 , 2 , 3-triazol (2.07g, 30 mmol) y tamizmolecular 4 A (7.14 g) . La mezcla fue agitada durante 7h a 90 °C. A continuación se decantó la solución y se su transformación posterior siguió de inmediato. 1- (8-butil-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) pirrolidina A una solución 2M de n-butilmagnesio cloruro (25ml, 50 mmol) en tetrahidrofurano se adicionó gota a gota bajo enfriamiento con hielo y argón la solución reactiva de 1- (8-Pirrolidin-l-il-l, 4-dioxaspiro [ 4.5] dec-8-il) -1H- [1, 2, 3] triazol (aproximadamente 6.9g, 25 mmol) en tolueno (38ml) . La mezcla reactiva se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se vertió a continuación en una solución saturada de cloruro de amonio (60ml). Las fases fueron separadas y la fase acuosa extraída con dietiléter (3 x 70ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato sódico, concentradas en el vacío y el residuo (12 g) purificado mediante cromatografía instantánea (400g, 20 x 7.6cm) con etil acetato / metanol (9:1). Rendimiento: 2.70 g (40 % en dos etapas) ^-MWR (D SO-de) : 0.87 (t, 3H, J = 7.1 Hz) ; 1.12-1-29 (m, 4H) ; 1.30-1.45 (m, 4H) ; 1.46-1.60 (m, 4H) ; 1.61-1.75 (m, 6H) ; 1.93 (t, 1 H, J = 7.1 Hz) ; 2.36 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 2.58 (br s, 2H) , 3.83 (s, 4H) . 4-butil-4-pirrolidin-l-il-ciclohexanona (Ket-14 ) Una solución de 1- (8-butil-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) pirrolidina (2.70g, 10.1 mmol) en acetona (100ml) fue mezclada primeramente con agua (lO.Ornl) y después con ácido clorhídrico de 37% (14.0ml) y agitado durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla reactiva se adicionó lentamente gota a gota 4M sosa cáustica hasta alcanzar pH 10. La mezcla se extrajo con dietiléter (4 x 40ml) , las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacío. El producto bruto (2.6g) fue purificado mediante cromatografía instantánea (260g, 30x5.6cm) con etilo acetato / metanol (9:1).
Rendimiento: 1.06g (47%), aceite café Ket-14 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.88 (t, 3H, J = 6.7 Hz) ; 1.14-1.34 (m, 4H) ; 1.40-1.50 (m, 2H) ; 1.62-1.88 (m, 8H) ; 2.04 (dt, 2H, J = 15.0, 3.9 Hz); 2.42 (ddd, 2H, J = 6.3, 11.8, 15.5 Hz); 2.63 (t, 4H, J = 6.0 Hz) . Bloque de cetona Ket-15: 4-ciano-4-fenilo ácido diheptilico dimetilester fenilacetonitrilo (11.7g, O.lmol) y metilacrilato (47ml, 0.5mol) fueron preparados en terc-butanol (60ml) y calentados hasta ebullición. A continuación se retiró la fuente de calor. El tritón B (benciltrimetilammoniumhidróxido, 40% en metanol, 15.2ml) disuelto en terc-butanol (23ml) fue añadido gota a gota primero lentamente y luego con celeridad. Después de la adición gota a gota se hirvió la preparación durante 4h a reflujo. La mezcla reactiva fue enfriada durante la noche a temperatura ambiente. - Para la elaboración se mezcló la preparación con tolueno (100ml) y agua (70ml) . La fase orgánica fue separada y lavada con agua (1 x 70ml) y solución saturada de cloruro sódico (1 x 50ml) . Después de secar con Na2S04 se destiló el disolvente en la campana de ventilación a causa de la fuerte molestia por olor. La purificación se realizó mediante una destilación por tubo de esferas a una presión de 7.8xl0~2mbar y una temperatura de 235°C. El éster 4-ciano-4-fenilo ácido diheptilico dimetilo pudo aislarse con un rendimiento de 21.45g (72%) como sustancia incolora, viscosa. 5-ciano-2-oxo-5fenilciclohexano ácido carboxilico metil éster El éster 4-ciano-4-fenilo ácido diheptilico dimetilo (14,45g, 0,05mol) fue disuelto en tetrahidrofurano seco (350ml) . A continuación se adicionó sodio-terc-butilato (9,6g, 0,lmol) en porciones. La mezcla reactiva cambió durante esta adición a un color anaranjado. La preparación se hirvió a continuación durante 5h a reflujo. Durante la ebullición se presentó una suspensión de color beige en forma de masa. La mezcla reactiva fue enfriada durante la noche a temperatura ambiente. Bajo enfriamiento con hielo se adicionó lentamente gota a gota 2.5N ácido acético (170ml) a la mezcla reactiva. La preparación se mezcla a continuación con tolueno (100ml). La fase orgánica fue separada y lavada con una solución saturada de bicarbonato sódico (3 x 70ml) , agua (3x50ml), y solución de cloruro sódico (1 x 70ml) . Después de secar con Na2S04 se retiró el disolvente en el evaporador rotativo y el residuo se recristalizó en metanol . El producto deseable pudo obtenerse con un rendimiento de 10.7g (83%) como sólido amarillo, teniendo un punto de fusión de 75-80°C. 4-ciano-4-fenilciclohexanona Éster 5-Ciano-2-oxo-5-fenilciclohexano ácido carboxílico metilo (7.71g, 0.03mol) se disolvió en H2S04 de 10% y ácido acético concentrado (240ml) . La mezcla reactiva fue agitada durante 24h a 100°C. Se siguió el curso de la reacción mediante DC. Para terminar el proceso, la preparación fue diluida con agua (400ml) bajo enfriamiento con hielo y se extrajo con etilacetato (3xl00ml) A continuación se lavó la fase orgánica a fondo con agua (6xl00ml), con una solución saturada de bicarbonato sódico (lOxlOOml) y solución de cloruro sódico (1 x 100ml). Después de secar con Na2S04 se retiró el disolvente en el evaporador rotativo. El producto deseable pudo obtenerse con un rendimiento de 5.46g (92%) teniendo un punto de fusión de 106-107°C. 8-Ciano-8-fenil-1 , 4-dioxaspi o [4.5] decano 4-ciano-4-fenilciclohexanona (5.97g, 30 mmol) fue absorbida en tolueno (200ml) y mezclada con etilen glicol (4ml, 71.6mmol). Después de añadir ácido p-toluenosulfónico (86mg, 0.5mmol) la preparación se calentó en el separador de agua hasta ebullición. Se controló el curso de la reacción mediante cromatografía DC. Después de 20h ya no se mostró educto en el DC. Después de enfriar la solución de tolueno fue sacudida con agua (5x30ml) y solución saturada acuosa de NaCl (3x20ml) y secada en Na2S04. Después de retirar el disolvente en el evaporador rotativo, el cetal deseable se precipita con un rendimiento de 6.8g (94%) como sólido blanco, teniendo un punto de fusión de 108-110°C. 8-fenil-1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ácido carboxilico (Schneider, Woldemar; Krombholz, Gottfried; ARPMAS; Arch. farm. ( einheim Ger. ) ; 313; 6; 1980; 487-498) 8-Ciano-8-fenil-1, 4-dioxaspiro [4.5] decano (4.86g, 20 mmol) fue disuelto en etilen glicol (40ml) , mezclado con NaOH (4g, 100 mmol) y a continuación calentado a reflujo hasta ebullición. Se controló el curso de la reacción mediante cromatografía DC. Después de 20h ya no se pudo comprobar presencia de nitrilo. Para limpiar el producto se mezcló a la preparación con hielo (aproximadamente lOOg) , se recubrió de éter (40ml) y se acidificó mediante adición lenta de HC1 semiconcentrado (50ml) . La fase acuosa fue extraída con éter (3x30ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución saturada de NH4C1 (2x30ml), secados en Na2S04 y evaporados a sequedad en el evaporador rotativo. Mediante recristalización del sólido que se presentó de tolueno se obtuvo el ácido carboxilico deseable como sólido cristalino, teniendo un punto de fusión de 134-139°C en un rendimiento de 3. lg (59%). 8-isocianato-8-fenil-1, 4-dioxaspiro [4.5] decano 8-fenil-l, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ácido carboxilico (3g, 11.5 mmol) fueron preparados en anisol (30ml) . La suspensión obtenida fue enfriada a una temperatura de 0°C en el baño de hielo y sal común y mezclada con trietilamina (2.25ml, 16mmol) . Se generó una solución clara que fue agitada todavía durante 15 min a 0°C. A continuación se mezcló la mezcla dentro de 5 min con ácido fosfórico difenilo éster acida (2.5ml, 11.5mmol). La mezcla reactiva fue agitada durante 20 min a 0°C, se permitió que llegara dentro de otros 20 min a TA y se calentó a continuación en un baño de aceite durante 2h a 100°C (temperatura del baño) . Para el procesamiento se retiró el anisol mediante destilación en el vacío de bomba de aceite. La purificación cromatográfica se realizó en gel de sílice con tolueno. Se obtuvo el producto deseable como sólido cristalino teniendo un punto de fusión de 38-41°C con un rendimiento de 2.7g (91%). metil- (8-fenil-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) amina LiAlH4 (535mg, 14.08 mmol) fue suspendido con exclusión de humedad atmosférica en THF seco (4ml) . Se adicionó gota a gota el 8-isocianato-8-fenil-1 , 4-dioxaspiro [4.5] decano (2,29g, 8,8 mmol, disuelto en 40ml de THF seco) dentro de 20min. Después de concluir la adición se calentó la mezcla reactiva por 4h a reflujo hasta ebullición. Después de enfriar se mezcló la mezcla reactiva con enfriamiento por hielo primero cuidadosamente con THF acuoso (lml H20 en 3ml) , luego con 1.7ml sosa cáustica de 15% y finalmente con 5ml de H20. La preparación se agitó durante 20min y se filtró a continuación por harina fósil.
La mezcla de disolventes obtenida después de lavar varias veces la torta del filtro con etil acetato fue concentrado en el evaporador rotativo hasta sequedad. El producto deseable fue obtenido con un rendimiento de 2.1g (97%) como aceite viscoso. 4-Metilamino-4-fenilciclohexanona (Ket-15) (Upjohn Lednicer, US4065573A1, 1977) Metil- (8-fenil-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) amina (2, lg, 8,4 mmol) fue regado con una mezcla de HC1 concentrado (15ml) y agua (8ml) y agitado durante 5 días a TA. Para el procesamiento se diluyó la mezcla reactiva con agua (20ml) y se extrajo con éter (3x30ml) . Se desechó la fase de éter. La fase acuosa fue basificada a continuación con 2N NaOH y se extrajo con diclormetano (3x30ml) . La fase orgánica asi obtenida fue secada con Na2S04 y se concentró a continuación en el evaporador rotativo. Se pudo obtener la cetona Ket-15 mediante purificación cromatográfica en gel de sílice con etil acetato/etanol (4:1) con un rendimiento de 1.38g (81%) como sólido teniendo un punto de fusión de 32-38°C. Bloque de cetona Ket-16: 8-acetidin-l-il-l, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-carbonitrilo A una mezcla de 4 N ácido clorhídrico (8.1ml), metanol (4.9ml) y acetidina (8.5g, lOml, 149 mmol) se adicionó con enfriamiento por hielo primeramente 1,4- dioxaspiro [4 , 5] decan-8-ona (4.84g, 31 mmol) y a continuación cianuro de potasio (4.85g, 74.4 mmol) en agua (15ml). La mezcla se agitó durante 5d a temperatura ambiente, luego se mezcló con agua (50ml) y se extrajo con dietil éter (3x50ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato sódico y concentradas en el vacio. Rendimiento: 6.77 g (98 %), aceite 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.45-1.63 (m, 4H) ; 1.67-1.82 (m, 4H) ; 1.99 (q, 2H, J = 7.1 Hz); 3.21 (t, 4H, J = 7.1 Hz); 3.86 (s, 4H) . 1- (8-fenil-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) acetidina Una solución 2M de fenilo magnesio cloruro en tetrahidrofurano (12ml, 24mmol) fue mezclada, gota a gota, bajo argón y enfriamiento por hielo con una solución del nitrilo recién producido (2.20g, 9.9 mmol) en tetrahidrofurano libre de agua (25ml) y se agitó a continuación durante la noche a temperatura ambiente. Después de añadir una solución saturada de cloruro de amonio (5ml) y agua (5ml) las fases fueron separadas y la acuosa extraída con dietiléter (3x50ml) . Las fases orgánicas fueron secadas con sulfato sódico y concentrados en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea (lOOg, 20x4. Ocm) con etil acetato / ciclohexano (1:1); rendimiento: 670mg (25%), aceite incoloro XH-NMR (DMSO-d6) : 1.27-1.40 (m, 2H) ; 1.55-2.00 (m, 8H) ; 2.86 (t, 4H, J = 6.8 Hz) ; 3.76-3.89 (m, 4H) ; 7.24-7.45 (m, 5H) . 4-acetidin-l-il-4-fenilciclohexanona (Ket-16) Una solución del acetal recién producido (370mg, 1.3mmol) en acetona (30ml) fue mezclada con 6N ácido clorhídrico (2ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se ajustó un pH de 10 mediante adición de 5 N sosa cáustica y la fase acuosa se extrajo con diclormetano (3x20ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secados mediante sulfato sódico y concentradas en el vacío. Rendimiento: 274mg(92%), sólido blanco (Ket-16) 1H-NMR (D SO- 2.13 (m, 4H) ; 2.20-2.33 (m, 2H) ; 2.40-2.47 (m, 1 H) ; 2.52-2.57 (m, 1H) ; 2.94 (t, 4H; J = 6.9 Hz) ; 7.28-7.47 (m, 5H) . Bloque de cetona Ket-17: 1- (8-Pirrolidin-l-il-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) -1H- [1,2,3] triazol A una solución de 1,4 dioxaspiro [ 4 , 5] decan-8. ona (3.9g, 25 mmol) en tolueno (40ml) se adicionó pirrolidino (1.95g, 2.29ml, 27.5 mmol), 1 , 2 , 3-triazol (2.07g, 30 mmol) y criba molecular 4 Á (7.14 g) . La mezcla fue agitada durante 7h a 90 °C. A continuación la solución fue decantada y continuó su transformación en seguida. 1- (8-butil-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) pirrolidina A una solución 2M de n-butilmagnesio cloruro (25ml, 50 mmol) en tetrahidrofurano se adicionó gota a gota bajo enfriamiento con hielo y argón la solución reactiva del derivado de triazol recién producido (aproximadamente 6.9g, 25 mmol) en tolueno (38ml). La mezcla reactiva se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se vertió a continuación en una solución saturada de cloruro de amonio (60ml). Las fases fueron separadas y la fase acuosa extraída con dietiléter (3 x 70ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato sódico, concentradas en el vacío y el residuo (12 g) purificado mediante cromatografía instantánea (400g, 20 x 7.6cm) con etil acetato / metanol (9:1). Rendimiento: 2.70g (40% en dos etapas), aceite café 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.87 (t, 3H, J = 7.1 Hz) ; 1.12-1-29 (m, 4H) ; 1.30-1.45 (m, 4H) ; 1.46-1.60 (m, 4H) ; 1.61-1.75 (m, 6H) ; 1.93 (t, 1 H, J = 7.1 Hz) ; 2.36 (t, 1 H, J = 7.0 Hz) , 2.58 (br s, 2H) , 3.83 (s, 4H) . 4-butil-4-pirrolidin-l-il-ciclohexanona (Ket-17 ) Una solución del acetal recién producido (2.70g, lO.lmmol) en acetona (100ml) fue mezclada con agua (lO.Ornl) y ácido clorhídrico de 37% (14.0ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se adicionó a la mezcla lentamente gota a gota 4M sosa cáustica hasta alcanzar pH 10. La mezcla se extrajo con dietiléter (4x40ml), las fases orgánicas combinadas fueron secados mediante sulfato sódico y concentradas en el vacio. El producto bruto (2.6g) fue purificado mediante cromatografía instantánea (260g, 30x5.6cm) con etil acetato / metanol (9.1). Rendimiento: 1.06g (47%), aceite café (Ket-17) 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.88 (t, 3H, J = 6.7 Hz); 1.14-1.34 (m, 4H) ; 1.40-1.50 (m, 2H) ; 1.62-1.88 (m, 8H) ; 2.04 (dt, 2H, J = 15.0, 3.9 Hz); 2.42 (ddd, 2H, J = 6.3, 11.8, 15.5 Hz) ; 2.63 (t, H, J = 6.0 Hz) . Bloque de cetona Ket-18: Variante 1 : Metil- [8- (4-metil-tiazol-2-il) -1, -dioxa-spiro [4.5] dec-8-il ] -amina En atmósfera de argón se preparó butilo litio (2.5 M in hexano, 9.2ml, 23.0 rrimol) y se enfrió en baño de frío a-78 °C. 4-metil-tiazol (2.09ml, 23 mmol) fue disuelto en tetrahidrofurano absoluto (60.0ml) y adicionado gota a gota bajo enfriamiento por hielo a-78 °C y se continuó agitando a esta temperatura por 10 min. A esta solución se adicionó rápidamente, gota a gota, 8-metilamino-l, 4-dioxa-spiro [4.5 ] decan-8-carbonitrilo (2.12g, 10.8 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (15ml) a-78 °C. Después de la adición se continuó agitando por lh en el baño de frío y se calentó por fin lentamente a 0°C. La mezcla reactiva fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Luego se hidrolizó a 0°C con agua (lOml), se extrajo la fase acuosa con cloroformo (3 x 50ml) , la fase orgánica fue lavada con agua (1 x 50ml) y solución saturada de NaCl (50ml), secado Na2S04 y concentrada en el vacio. El producto fue purificado mediante cromatografía instantánea con ciclohexano/éster acético (1:4) y éster acético. Rendimiento: 2.71 g (94 %) 1H-NM (DMSO-d6) : 1.54 (2 H, m) ; 1.82 (4 H, m) ; 2.02 (2 H, m) ; 2.08 (3 H, d) ; 2.32 (3 H, s); 2.38 (1 H, q) ; 3.86 (4 H, s) ; 7.09 (1 H, s) . 13C-NMR (DMSO-d6) : 16.96; 28.92; 30.04; 33.03; 58.29; 63.48; 63.59; 107.67; 113.69; 151.07; 178.75. 4- (metilamino) -4- ( 4-metiltiazol-2-il ) ciclohexanona (Ket-18 ) Metil- [8- (4-metil-tiazol-2-il) -1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-il] -amina (lOOmg, 0.37 mmol) fue mezclada con ácido sulfúrico de 5% (6ml) y agitada durante la noche a TA. Al concluir la hidrólisis se extrajo la mezcla reactiva con éter (1 x 5ml) , la solución acuosa fue ajustada a alcalina con 5N NaOH bajo enfriamiento con hielo, la mezcla reactiva se extrajo con diclormetano (3 x 10ml), la fase orgánica fue secada en a2SÜ y concentrada en el vacío. Rendimiento: 74mg (88%), aceite. 13C-NMR (DMSO-de) : 17.19; 29.52; 35.48; 37.00; 58.58; 113.06; 152.54; 176.03; 210.85. Variante 2 : Etilo 5-ciano-5- (4-metiltiazol-2-il) -2-oxociclohexan- carboxilato Una solución de (4-metil-tiazol-2-il) - acetonitrilo (24.2g, 0.175mol) y bromo-ácido propiónico- etil éster (51.6ml, 0.4mol) en tolueno absoluto (700ml) fue mezclada a 0-5 °C por porciones con amida de sodio (58. Og, 1.48mol) y hervida a continuación por 3 h a reflujo. La mezcla reactiva se enfrió a 0 °C y se hidrolizó lentamente con ácido acético/agua (2/1, 240ml) . La fase orgánica fue separada, lavada con una solución saturada de NaHC03 (2 x 400ml) y agua (2 x 400ml) , secada en sulfato sódico y concentrada en el vacio. Rendimiento: 45.0 g (88 %), aceite café XH-NMR (DMSO-de) : 1.26 (3 H, t); 2.30-2.62 (4 H, m) ; 2.38 (3 H, s); 2.84 (1 H, d) ; 2.93 (1 H, d) ; 4.22 (2 H, q) ; 7.39 (1 H, s) ; 12.21 (1 H, s) . 1- (4-metil-tiazol-2-il) -4oxo-ciclohexancarbonitrilo etilo 5-ciano-5- (4-metiltiazol-2-il) -2-oxociclohexancarboxilato (45. Og, 0.153mol) fue disuelto en ácido acético (1.23 L) y ácido sulfúrico de 10% (540ml) y hervido por 4 d a reflujo. Para el procesamiento se mezcló la preparación bajo enfriamiento con hielo con agua (850ml) y se extrajo con etil éster de ácido acético (tres veces 300ml) (se usó solución saturada de NaCl para una mejor separación de fases). La fase orgánica fue lavada con agua (6xl00ml), agitada a fondo con solución saturada de NaHC03 (11) por 20 min, a continuación se lavó una vez más con solución saturada de NaHCC>3 y solución saturada de NaCl, secada en sulfato sódico y concentrada en el vacio. Rendimiento: 13.3 g (39 %), sólido café claro XH-NMR (D SO-d6) : 2.38-2.69 (11 H, m) ; 7.39 (1 H, s) . 13C-NMR (D SO-de) : 16.68; 34.88; 37.32; 41.43; 115.76; 120.09; 152.37; 166.26: 206.05. 8- (4-metil-tiazol-2-il) -1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8- carbonitrilo 1- (4-metil-tiazol-2-il) -4-oxo-ciclohexan-carbonitrilo (13.3g, 61 mmol) y etilenglicol (6.8ml, 122 mmol) fueron disueltos en tolueno (250ml), mezclados con una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico y hervidos por 3 horas en el separador de agua. Para el procesamiento se lavó la solución orgánica con agua (125ml), solución saturada de NaHC03, se secó en sulfonato sódico y se concentró en el vacío. Rendimiento: 15.8 g (99 %), aceite café claro 1H-NMR (DMSO-de): 1.80 (4 H, m) ; 2.11-2.42 (7 H, m) ; 4.22 (4 H, s) ; 7.35 (1 H, s) . 8- (4-metil-tiazol-2-il) -1, 4-dioxa-spiro [ 4.5 ] decan-8-ácido carboxílico urea amida 8- (4-metil-tiazol-2-il) -1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-carbonitrilo (15.2g, 58 mmol), disuelto en etanol (200ml) , fue mezclado con una solución de OH (12.9g, 230 mmol) en agua (200ml) y agitado por 48 h a TA. Debido a que aún había educto según DC (EE/ciclohexano 4:1), se continuó agitando la preparación a 80 °C por 3 h. Para la purificación se eliminó el etanol en el vacio; de la solución acuosa se precipitó un sólido; este fue separado y brevemente hervido con ácido acético semiconcentrado, enfriado y aspirado. Rendimiento: 6.5 g (40%), cristales incoloros; Punto de fusión: 167-170 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.61 (4 H, m) ; 2.10 (2 H, m) ; 2.38 (5 H, m) ; 3.91 (4 H, s) ; 7.12 (3 H, m) . 13C-NMR (DMSO-d6) : 16.84; 31.57; 31.92; 34.12; 50.93; 66.65; 107.17; 114.11; 151.12; 172.27; 173.14. Metilo 8- (4-metiltiazol-2-il) -1, 4-dioxaspiro [ 4.5] decan-8- ilcarbamato 8- (4-metil-tiazol-2-il) -1, -dioxa-spiro [4 5] decan-8-ácido carboxilico urea amida (2 82g, 10 mmol) y mercurio ( II ) -acetato (4.58g, 12 mmol) fueron disueltos en DMF absoluto (50ml) . A TA se adicionó metanol (12ml, 300 mmol) y una solución de N-bromosuccinimida (1.96g, 11 mmol) in DMF absoluto (15ml) y agitada por 18 h. Para la elaboración se eliminó el disolvente en el vacio y se extrajo el residuo sólido con éter (4 x 50ml) . La fase orgánica fue concentrada y la mezcla de producto separada por cromatografía instantánea con EE/ciclohexano (1:2). Rendimiento: 541mg (19 %) XH-NMR (DMSO-d6) 1.66 (2 H, m) , 1.72 (2 H, m) , 2.03 (2 H, m) , 2.25 (5 H, m) , 3.57 (3 H, s) , 3.87 (4 H, s) , 7.09 (1 H, s) 13C-MNR (DMSO-de) 16.84, 31.57, 31.92, 34.12, 50.93, 66.65, 107.17, 114.11, 151.12, 172.27, 173.14 Metil- [8- (4-metil-tiazol-2-il) -1, 4-dioxa-spiro [ 4.5 ] dec-8-il] -amina Una solución de metilo 8- (4-metiltiazol-2-il) -1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ilcarbamato (520mg, 1.7 mmol) en THF absoluto (20ml) fue mezclado por porciones con LiAlH4 (125mg, 3.3 mmol) y hervido por 5 h a reflujo. La mezcla reactiva fue hidrolizada a 0°C con una solución saturada de Na2S04, filtrada sobre celite, lavada con THF y concentrada en el vacio. El residuo fue absorbido en EE lavado con agua y secado en sulfato sódico. La purificación se realizo mediante cromatografía instantánea con EE/ciclohexano (4:1). Rendimiento 106mg (24 %), aceite 1H-NMR (DMSO-de) 1-55 (2 H, m) , 1.82 (4 H, m) , 1.98 (2 H, m) , 2.05 (3 H, s) , 2.32 (3 H, s) , 3.86 (4 H, s) , 7.10 (1 H, s) . Bloques de indol Etapas previas de los bloques de indol: 3- (2-bromo-etil) -5-fluor-1 H-indol 2- (5-fluor-lH-indol-3-il) -etanol (20. Og, 112 mmol) fue disuelto en CH2C12 absoluto (250ml) y mezclado a TA con tetrabromometano (56. Og, 170mmol) . A continuación se adicionó bajo enfriamiento con agua a TA por porciones trifenilfosfina (44. Og, 165 mmol). La solución fue agitada a TA durante 2.5h y concentrada a continuación en el vacio. El residuo se aplicó en gel de sílice y se subdividió en dos partes iguales. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea a través de dos columnas con cada vez 500g de gel de sílice y ciclohexano/éster etílico (9:1 4:1). Rendimiento: 25.4 g (93 %), sólido roj o 1H-N R (D SO-de) 3.18 (2 H, t) , 3.69 (2 H, t) , 6. 91 (1 H, m) , 7.32 (3 H, m) , 11.03 (1 H, s) 13C-N R (DMSO-de): 28.36; 34.22; 102.83: 108.96; 111.96; 125.55; 126.95; 132.74; 155.60; 157.90. Bloque de indol Ind-1: 2- (2- (lH-indol-3-il) etil) isoindolin-1, 3-diona (Ind-1) Triptamina (3.04g, 19.0mmol) y ácido ftálico urea anhídrido (3.00g, 20.2mmol) fueron hervidos por 12 h en el separador de agua. El disolvente fue retirado por destilación y el residuo disuelto en metilen cloruro. Mediante adición del ciclohexano se precipitó el producto, el precipitado fue aspirado y secado. Rendimiento: 4.46 g (Ind-1; 87 %) XH-NMR (DMSO-d6) : 3.03 (2 H, t) ; 3.85 (2 H, t) ; 7.04 (2 H, m) ; 7.18 (1 H, s) ; 7.34 (1 H, d) ; 7.54 (1 H, d) ; 7.83 (4 H, m) ; 10.83 (1 H, s) . Bloque de indol Ind-2: N- (2- (lH-indol-3-il) etil) acetamida (Ind-2) Triptamina (192mg/ 1.2 mmol) fue preparada en THF absoluto (5ml mmol) . A continuación se adicionó ácido acético urea anhídrido (132mg/ 1.3 mmol) y se agitó durante 4 h a TA. La preparación fue concentrada hasta sequedad en el vacio. El residuo fue absorbido en éster etílico y esta solución lavada con una solución saturada de NaHC03 (dos veces 20ml) y con solución de NaCl (dos veces 20ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacío. Rendimiento: 236mg (Ind-2; 97 %) ^"H-NMR (DMSO-d6) : 1.81 (3 H, s) ; 2.83 (2 H, m) ; 3.33 (2 H, m) ; 6.96 (1 H, m) ; 7.05 (1 H, m) ; 7.14 (1 H, s); 7.35 (1 H, m) ; 7.53 (1 H, d) ; 7.92 (1 H, t, NH) ; 10.79 (1 H, s) . 13C-WMR (DMSO-de) : 22.65; 25.19; 33.11; 39.50; 111.31; 111.86; 118.16; 120.84; 122.52; 127.21; 136.21; 168.99. N- (2- ( lH-indol-3-il ) etil) acetamida (Ind-2) Triptamina (192mg/ 1.2 mmol) fue preparada en THF absoluto (5ml) y mezclada con trietilamina mmol) . A continuación se adicionó ácido acético urea anhídrido (132mg/ 1.3 mmol) y agitado a TA durante 4h. La preparación fue concentrada en el vacío hasta sequedad. El residuo fue absorbido en éster etílico y esta solución lavada con una solución saturada de NaHC03 (dos veces 20ml) y con solución de NaCl (dos veces 20ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacío.
Rendimiento: 236mg (Ind-2, 97 %) 1H-NMR (DMSO-de) : 1.81 (3 H, s) ; 2.83 (2 H, m) ; 3.33 (2 H, m) ; 6.96 (1 H, m) ; 7.05 (1 H, m) ; 7.14 (1 H, s) ; 7.35 (1 H, m) ; 7.53 (1 H, d) ; 7.92 (1 H, t, NH) ; 10.79 (1 H, s). 13C-NMR (DMSO-d6) : 22.65; 25.19; 33.11; 39.50; 111.31; 111.86; 1 18.16; 120.84; 122.52; 127.21; 136.21; 168.99. Bloque de indol Ind-4 : (5-fluor-3-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il ) ácido acético éster etílico 5-fluorindolin-2 , 3-diona (10 mmol) fue disuelta en una mezcla de etanol/piridina/ácido acético (50ml, 15 : 5 : 2), mezclada con etil potasio malonato (l,87g, 11 mmol) y calentada a reflujo correspondientemente durante 14h. El curso de la reacción fue controlada mediante DC (eluyente: etilacetato/hexano 1:1). Para el procesamiento se retiró la mezcla de diluyentes mediante destilación en el vacío. El residuo fue absorbido en etilacetato (50ml) y sacudido con agua (50ml) . Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo (cada vez 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 2N HC1 (50ml) , secadas con Na2S04 y concentradas en el vacío a 20ml. A la solución se adicionó hexano, hasta iniciar la cristalización. Para completar la cristalización se enfrió la preparación durante 12 h a 10 °C. El sólido fue aspirado y secado en el vacío (S. J. Garden, R. B. da Silva, A. C. Pinto, Tetrahedron 2002, 58, 8399-8412 (particularmente página 8406) ) . Rendimiento (5-fluor-3-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol- 3-il) ácido acético éster etílico: 89 % Punto de fusión: 133-135°C 2- { 5-fluor-lH-indol-3-il) etanol (Ind-4) 1 ( 5-fluor-3-hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il ) ácido acético éster etílico (10 mmol) fue disuelto en atmósfera de argón en THF absoluto (20ml) . La preparación fue mezclada a continuación en baño de agua de enfriamiento con BH3xTHF (40ml, 1M solución, 40 mmol) y agitada temperatura ambiente por 14h. El Curso de la reacción fue controlada mediante DC. Después de concluir la reacción la solución reactiva fue adicionada a una mezcla de acetato de etilo (50ml) y H20 (50ml) . Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo (cada vez 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con a2S0 y concentradas en el vacío. El residuo fue filtrado con gel de sílice con acetato de etilo. El producto obtenido después retirar el disolvente estaba presenta como aceite suficientemente puro y cristalizó espontáneamente. Rendimiento (Ind-4) : 95%; Punto de fusión: 47-50°C. Bloque de indol Ind-5: 2- ( lH-indol-3-il) etanol (Ind-5) Disponible comercialmente con la designación CAS 526-55-6 v. gr., con Sigma-Aldrich Bloque de indol Ind-6: 3-metil-2-trimetilsilanil-lH-indol-5-carbonitrilo 1- (trimetilsilil) propino (2.23ml, 1.68g, 15. Ommol) , 4-amino-3-yodobenzonitrilo (3.33 g, 13.65 mmol) , cloruro de litio (606 mg, 14.3 mmol) y carbonato sódico (4,35 g, 40,95 mmol) fueron colocados bajo argón uno tras otro en dimetilformamida (60 mi). A esta mezcla se adicionó Pd(dppf)Cl2 (1.116 g, 1.365 mmol), la mezcla reactiva fue calentada durante 6 h con exclusión de humedad a 100 °C y agitada a continuación por 16 h a temperatura ambiente. Para el procesamiento de la preparación se adicionó agua (150 mi) y acetato de etilo (300 mi) y se agitó por 10 min. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro sódico (3 x 100 mi), secadas y concentradas. El residuo era una aceite café (5.5 g) , que contenia además de 3-metil-2-trimetilsilanil-l/-/-indol-5-carbonitrilo todavía rastros del isómero 2-metil-3-trimetilsilanil-lH-indol-5-carbonitrilo y DMF. 3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo ( Ind-6) La separación del grupo de trimetilsililo fue realizada en dos etapas. La mezcla el nitrilo de la etapa anterior (5.15g, producto bruto) fue disuelta en tetrahidrofurano (60 mi) , mezclada con tetrabutilamoniofluoruro x 3 H20 (5.58g, 17.7mmol) y agitada durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue mezclada con agua (150 mi) y agitada por lOmin. Después de la adición de dietiléter (50ml) se separaron las fases. La fase acuosa fue extraída con dietiléter (3 x 150 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas, secadas y concentradas. El residuo era una aceite café (3,4 g) que fue separado cromatográficamente [gel de sílice 60 (170 g) ; acetato de etilo/ciclohexano (1 : 10, 1600 mi), acetato de etilo/ciclohexano (1 : 4, 500 mi) ] . Se obtuvo en esto 3-metil-2-trimetilsilanil-lH-indol-5-carbonitrilo como sólido color beige con un rendimiento de 60 % (1.92 g) teniendo un punto de fusión de 128-131°C. Se aisló además una mezcla de producto del indol 3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo y 2-metil-lH-indol-5-carbonitrilo (264 mg) , que estaban presente en una proporción de casi 1 : 1. El compuesto de sililo 3-metil-2-trimetilsilanil-lH-indol-5-carbonitrilo (1.9g, 8.32mmol) fue disuelto en tetrahidrofurano (60 mi) y calentado por 2 h a 60 °C. A continuación la preparación fue concentrada, mezclada con agua (150 mi) y agitada por 10 min. Después de adición de dietiléter (100 mi) se separaron las fases. La fase acuosa fue extraída con dietiléter (2 x 50 mi) . Las fases orgánicas fueron secadas y concentradas. Se obtuvo en esto 3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo (Ind-6) sólido color beige en un rendimiento de 99 % (1,33 g) con un punto de fusión de 110-112 °C. Bloque de indol Ind-7 : 3-metil-5-trifluormetil-2-trimetilsilanil-lH-indol2-lod-4-trifluormetilanilin (1.15g, 4mmol), trimetilsililpropino (494 mg, 0.656ml, 4.4mmol,), cloruro de litio (178 mg, 4.2mmol) y carbonato sódico (1.27g, 12mmol) fueron combinados en dimetilformamida absoluta (20ml) en una atmósfera de argón. A continuación se adicionó [Pd(dppf)CI2 x CH2CI2] ; 327 mg, 0.4mmol). La mezcla reactiva fue agitada por 6 h a 100 °C (temperatura de baño de aceite) y 18 h a temperatura ambiente. A continuación se enfrió la mezcla reactiva con agua helada, mezclada con agua (50ml) y acetato de etilo (100ml) y agitada por 30 min. Para separar el catalizador, se filtró la mezcla café oscuro con celite. Las fases des filtrado fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (5 x 35ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturadas de cloruro sódico (3 x 35ml), a continuación secadas con sulfato sódico, filtradas y concentradas en el vacío. El aceite café oscuro obtenido (1.8 g) , que contenía además de 3-metil-5-trifluormetil-2-trimetilsilanil-lH-indol huellas de DMF y también el isómero 2-metil-5-trifluormetil-3-trimetilsilanil-lH-indol, fue usado como producto bruto para la siguiente etapa. 3-metil-5-trifluormetil-lH-indol ( Ind-7 ) La separación del grupo de trimetilsililo se realizó en dos etapas. El producto bruto de la etapa anterior (1.8g, 4mmol, referidos a la etapa previa) fue agitado con THF (20ml) y tetrabutilamoniofluoruro (1.64g, 5.5mmol) por 5h a TA. A continuación se purificó la preparación. Después adición de agua (20ml) la mezcla agitada por 15 min. A continuación se separaron las fases. La fase acuosa fue extraída con dietiléter (3 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico, filtrada y en el vacío concentrado. Se obtuvo 1.8 g de un aceite viscoso café oscuro, que fue separado en sus componentes mediante cromatografía [Gel de sílice 60 (60 g) ; Ciclohexano/Acetato de etilo (15 : 1; 500ml, 10 : 1/ 500ml) ] . Se obtuvieron 763 mg (2.8mmol, 70 % referidos a la etapa previa) de 3-metil-5-trifluormetil-2-trimetilsilanil-??-indol. Este se mezcló nuevamente con THF (20ml) y tetrabutilamonio fluoruro (1.15g, 3.6mmol) y se calentó por 2 h a reflujo. Después del procesamiento precedentemente descrito se obtuvieron 550 mg (69 %) de 3-metil-5-trifluormetil-lH-indol (Ind-7) como sólido color beige con un punto de fusión de 63-65 °C. Bloque de indol Ind-8: 5-fluor-3-metilindol (Ind-8) Disponible comercialmente con la designación CAS- No. 392-13-2 v. gr. Chempur Bloque de indol Ind-9: 5-metoxi-3-metil-lH-indol (5-metoxiescatol) (Ind- 9) 4-metoxifenilhidracina clorhidrato (3.5g, 20mmol) fue disuelta en H20 (100ml) y mezclada con carbonato sódico (2.1g, 20mmol) . La preparación fue agitada, surgiendo en esto después precipitación pasajera en la base libre dentro de pocos minutos una solución clara. Se adicionó propionaldehido (0.98g, 16.8mmol) y etanol (5ml como agente de solubilidad) a la preparación. La mezcla fue agitada por 14 h a TA, precipitándose en esto de la solución un sedimento aceitoso. Para concluir la transformación se extrajo la preparación con acetato de etilo (3 x 20ml) . Las fases acuosas combinadas fueron lavadas con MgS0 secadas y a continuación concentradas hasta sequedad en el evaporador rotativo. El residuo café obtenido (3.2 g) fue disuelto sin más purificación en DMF (20ml) , calentado a 110 °C (temperatura de baño) y mezclado ácido sulfúrico de 12% (10ml). Se presentó de inmediato decoloración. Para completar la reacción se agitó la preparación otras 3 h a 110 °C y se dejó reposar a continuación por la noche a TA. - Para la purificación se colocó la solución reactiva en hielo (100 g) . La mezcla acuosa surgida fue extraída con acetato de etilo (4 x 20ml) , las fases acuosas combinadas fueron lavadas y secadas con gS04. El residuo obtenido después de evaporar el disolvente (3.3 g) fue purificado croraatográficamente [Gel de sílice 60 (100 g) ; ciclohexano/EtOAc 4:1 (300ml) ] . 5-metoxi-3-metil-lH-indol (Ind-9) fue obtenido así con un rendimiento de 2.3 g (85 %) como sólido pegajoso. Bloque de indol Ind-10: 3-metil-lH-indol (Ind-10) Disponible comercialmente bajo la designación CAS 83-34-1 de v. gr. Sigma Aldrich Bloque de indol Ind-11 : 3-ciclopropil-2-trimetilsilanil-lH-indol (ciclopropiletinil ) trimetilsilano ( 1.38g, lO.Ommol), 2-yodoanilina (1.94g, 9.1mmol), cloruro de litio (404 mg, 9.54mmol) y carbonato sódico (2.9g, 27.3mmol) fueron colocados bajo argón uno tras otro en dimetilformamida absoluta (40ml) . A esta mezcla se adicionó el Pd(dppf)Cl2 (744 mg, 0.91mmol). La mezcla reactiva fue calentada durante 6 h con exclusión de humedad a 100 °C y a continuación agitada por 16 h a temperatura ambiente. Para el procesamiento de la preparación se adicionó agua (100ml) y acetato de etilo (200ml) . Se agitó a continuación por 10 min. La mezcla fue filtrada con celite. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 70ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro sódico (3 x 70ml) , secadas con sulfato sódico y concentradas. El residuo era un aceite café (3.6 g) , que aún tenia huellas de producto secundario y dimetilformamida . Después de purificación mediante cromatografía [gel de sílice 60 (120 g) ; acetato de etilo/ciclohexano 1 : 20 (700ml) ] se obtuvo el 3-ciclopropil-2-trimetilsilanil-lH-indol como sólido color beige con un rendimiento de 75 % (1.56 g) teniendo un punto de fusión de 78-81 °C. 3-ciclopropil-lH-indol (Ind-11) 3-ciclopropil-2-trimetilsilanil-lH-indol (1.56g, 6.8mmol) fue disuelto en tetrahidrofurano (40ml) , mezclado con tetrabutilamoniofluoruro x 3 H20 (2.79g, 8.84mmol) y agitado por 2 h a 70 "C. La mezcla reactiva fue concentrada, mezclada con agua (90ml) y con dietiléter (70ml) y agitada por 10 min. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con dietiléter (2 x 50ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas, Ind-11 fue aislado como aceite café con un rendimiento de 99 % (1.04 g) . Bloque de indol Ind-12: ( 3-ciclohexilprop-l-inil) trimetilsilano prop-2-inilciclohexano (5.00g, 40.9mmol) fue preparado en tetrahidrofurano (60ml) a-25 °C y se adicionó gota a gota n-butilo litio (17.2ml, 43.0mmol; 2.5M en hexano) . La temperatura fue mantenida a-15 bis-20 °C (aproximadamente 5 minutos) . La mezcla reactiva fue agitada a continuación a 0 bis-5 °C por 30 min. A continuación se adicionó gota a gota a 0 bis-5 °C trietilclorsilano (6.6g, 43.8mmol) (aproximadamente 5 min) y a continuación fue agitada todavía por la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue concentrada en el vacío y el residuo mezclado con agua (50ml) . La mezcla fue extraída con ciclohexano (3 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico. Las partes volátiles fueron eliminadas completamente en el vacío. ( 3-ciclohexilprop-l-inil ) trimetilsilano fue obtenido como aceite amarillo (9.61g, 99 %) . 3-ciclohexilmetil-2-trietilsilanil-lH-indol 2-yodoanilina (5.48g, 25.02mmol), ( 3-ciclohexilprop-l-inil) trimetilsilano (6.50g, 27.45mmol), cloruro de litio (l.llg, 26.19mmol) y carbonato sódico (7.95g, 75.01mmol) fueron combinados en dimetilformamida (absoluto, 70ml) en una atmósfera de argón. A continuación se adicionó el catalizador ( [Pd (dppf) Cl2 x CH2C12] , 2.05g, 2.51mmol). La solución fue agitada por 6 h a 100-106 °C. A la mezcla reactiva negra enfriada a temperatura ambiente se adición uno tras otro agua (300ml) y acetato de etilo (150ml). Después agitar por una hora la mezcla fue filtrada con celite. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 50ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico.
Después de filtración se eliminaron los componentes volátiles por completo en el vacio. El residuo (10.8g, aceite café) fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (300 g) ; ciclohexano/acetato de etilo 20 : 1 (1050ml) , ciclohexano/acetato de etilo 10:1 (500ml), ciclohexano/acetato de etilo 3:1 (750ml) ] 3-ciclohexilmetil-2- ilanil-lH-indol fue aislado como aceite café (5.79g, 71 %). 3-Ciclohexilmetil-lH-indol (Ind-12) A una solución de 3-ciclohexilmetil-2-trietilsilanil-lH-indol (5.70g, 17.40mmol) en MeOH (106ml) fue 5N dosificado 5N ácido clorhídrico (20ml, lOOmmol) . La mezcla reactiva fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. El metanol fue eliminado por destilación, el residuo acuoso fue extraído con diclormetano (3 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico. Después de filtración se eliminaron por completo los componentes volátiles en el vacío. El residuo sólido (sólido café, 4.50 g) fue recristalizado de hexano (15ml) Se obtuvo 2.70 g (73 %) 3-ciclohexilmetil-lH-indol { Ind-12 ) {punto de fusión 71-73 °C) . Bloque de indol Ind-13: 3-propil-2-trimetilsilanil-lH-indol 2-yodoanilina (4.65g, 21.2mmol), trimetil (pent-1-inil)silano (3.27g, 23.3mmol) , cloruro de litio (0.96g, 22.6mmol) y carbonato sódico (6.75g, 63.7mmol fueron combinados en dimetilformamida (absoluto, 64ml) en una atmósfera de argón. A continuación se adicionó el catalizador ( [Pd (dppf) Cl2 x CH2C12] , 1.78g, 2.2mmol). La solución fue agitada por 7 h a 105-112 °C (temperatura de baño de aceite) A la mezcla reactiva negra enfriada a temperatura ambiente se adicionó uno tras otro agua (200ml) y acetato de etilo (200ml) . Después de agitar por una hora la mezcla fue filtrada con celite. Las fases fueron separadas. La fase orgánica fue lavada con solución de 10% de ácido cítrico (100ml) y con solución saturada de cloruro sódico (100ml). La fase orgánica fue secada con sulfato sódico. Después de la filtración se eliminaron por completo los componentes volátiles en el vacío. El residuo (7.03 g aceite café) fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (150 g) , ciclohexano/triclormetano 10:1 (550ml), ciclohexano/clormetano 5:1 (1650ml) ] Se aisló como aceite café 2.35 g (50 %) 3-Propil-2-trimetilsilanil-lH-indol (contaminado) . 3-Propil-lH-indol (Ind-13) 3-propil-2-trimetilsilanil-lH-indol (3.76g, 16.25mmol) fue disuelto en MeOH (70ml) y se adición una dosis de 2N ácido clorhídrico (45ml, 90mmol) . La mezcla reactiva fue agitada durante noche a temperatura ambiente. El metanol fue eliminado por destilación, el residuo acuoso fue extraído con diclormetano (3 x 20ml), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas y secadas con sulfato sódico. Después de la filtración se eliminaron por completo los componentes volátiles en el vacio. Se obtuvo 2.66 g (100 %) 3-propil- lH-indol (Ind-13) como aceite café. Bloque de indol Ind-14: 3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol (Ind-14) Indol (5.85g, 50mmol) fue disuelto junto con 4-vinilpiridina (5.80g, 55mmol) en ácido acético glacial (25ml). La mezcla reactiva fue hervida por 6 h a reflujo. Para el procesamiento se eliminó el ácido acético glacial por destilación. A continuación se mezcló la preparación con solución saturada de NaHC03 (75ml) y agua (15ml) . La mezcla fue extraída con acetato de etilo (lxlOOml, 3xl5ml). (El aceite que permaneció insoluble entre las fases sólo contenía impurezas polares.) La fase orgánica fue secada con a2S04 y a continuación concentrada por evaporación. El residuo fue recristalizado dos veces de acetato de etilo (cada vez 30ml) . El producto Ind-14 fue obtenido como sólido amarillo claro con un rendimiento de 7.06 g (31.8mmol, 63%, punto de fusión.: 154-158 °C) . Bloque de indol Ind-15: 3- ( lH-indol-3-il ) ácido propéico ciano éster metílico El 3- ( lH-indol-3-il) ácido propiónico (5g, 26mmol) fue disuelto en acetona (50ml) y mezclado uno tras otro con carbonato de cesio (4.2g, 13.0mmol), cloro acetonitrilo (1.8ml, 28.6mmol) y yoduro de potasio (20 mg) . Después de un tiempo de reacción de 3 d a temperatura ambiente con exclusión de humedad se separó los residuos sólidos mediante filtración y el filtrado fue concentrado. Se obtuvo en esto el producto bruto del éster sólo con un rendimiento de 3.6 g. El filtrado fue absorbido una vez más en acetona (25ml) y se mezclo con DMF (25ml) para mejorar la solubilidad de la sal de cesio formada como producto intermedio. A esta solución se adicionó el residuo previamente separado, cloro acetonitrilo (1.8ml, 18.6mmol) y yoduro de potasio (20 mg) . La mezcla reactiva fue agitada por 3 h a 60 °C y 16 h a temperatura ambiente con exclusión de agua. Los residuos sólidos fueron separados por filtración y el filtrado concentrado. Se pudo obtener producto bruto adicional del éster que aún contenia DMF. Los dos productos brutos fueron combinados y purificados en gel de sílice con acetato de etilo/ciclohexano (1 : 3) mediante cromatografía. El éster metílico de ciano fue obtenido como compuesto color beige teniendo un punto de fusión de 72 °C con un rendimiento de 91 % (5.36 g). 3- (indol-3-il) ácido propiónico urea amida El éster metílico de ciano recién producido (5.1g, 22.3mmol) en tetrahidrofurano (100ml) se colocó bajo agitación a una solución de amoniaco de 25% (125ml) y se agitó por 20 h a temperatura ambiente. Después de este tiempo de reacción la transformación se había completada. El procesamiento de la preparación se realizó mediante separación de fases y extracción de la fase acuosa con tetrahidrofurano (2 * 30ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas y concentradas. El residuo fue lavado con agua (3 x 10ml) y dietiléter (3 x 10ml) y secado. El amida deseable se quedó como sólido blanco con un rendimiento de 76 % (3.2 g) teniendo un punto de fusión de 140 °C. 3- ( indol-3-il ) propilamina (Ind-15) Litio aluminio anhídrido (1.42g, 34mmol) fue colocado bajo argón en porciones bajo agitar en THF absoluto (70ml) . Una solución de la amida recién producida (3.2g, 17mmol) en THF absoluto (60ml) fue adicionada bajo agitar dentro de 30 min a 60 °C la suspensión de LiAlH4. Después de un tiempo de reacción de 12 h a 60 °C bajo argón se mezcló la preparación con THF (30ml) y se adicionó lentamente bajo enfriamiento con hielo agua (35ml) . El compuesto de aluminio obtenido de esta manera fue separado por filtración y lavado con THF (3 x 10ml) . El filtrado fue concentrado, hasta la precipitación de un aceite. Después la adición de agua (30ml) se extrajo la amina con acetato de etilo (3 x 40 mi) , los extractos se combinaron y se lavaron con agua (40ml) . Después de secar y concentrar la fase orgánica se obtuvo la 3- (indol-3-il) propilamina (Ind- 15) como sólido incoloro con un rendimiento de 94 % (2.77 g) teniendo un punto de fusión de 65 °C. Bloque de indol Ind-16: 3- ( lH-indol-3-il) propanol LiAIH4 (1.21 mg, 31.71mmol) fue preparado en THF seco (50ml). A la suspensión se adicionó gota a gota una solución de 3-indol ácido propiónico (2.5g, 13.21mmol) en THF seco (80ml) dentro de 30 min. A continuación se calentó la mezcla reactiva por 3h a reflujo, luego 18 agitada a TA. A continuación se adicionó H20 (60ml), luego una mezcla de H2S04 concentrada (10ml) y H20 (30ml) . La mezcla fue agitada por 20 min y finalmente mezclada con éter (50ml) . La fase orgánica fue separada y la fase acuosa extraída con éter (3 x 40ml). Los extractos de éter combinados fueron secados con Na2S04 y, después filtración del agente de secado, concentrados en el evaporador rotativo hasta sequedad. Se obtuvo 3- ( lH-indol-3-il) propanol como aceite viscoso (2.28g, 99 %) . 3- (3-trimetilsilaniloxipropil) -lH-indol (Ind-16) 3- (lH-indol-3-il) propanol (1.75g, lOmmol) fue preparado en THF seco (30ml) y mezclado a TA primeramente con hexametildisilazano (10ml, 47mmol) seguido por trimetilclorsilano (2ml, 15.7mmol). Se agitó por 20 h a TA, después se eliminó disolvente en el evaporador rotativo y el residuo se hizo básico con solución saturada de NaHC03. La solución acuosa fue extraída con éter (3 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con H20 (2 * 20ml) y secadas con Na2S04. La eliminación del disolvente en el evaporador rotativo produjo 3- ( 3-trimetilsilaniloxipropil ) -lH-indol (2.46g, 100 %, punto de fusión: 34-38 "C) como sólido cristalino . Bloque de indol Ind-18: 2- (2- (lH-indol-3-il) etil) isoindolin-1 , 3-diona Una Solución de triptamina (3.04g, 19.0mmol) y ácido itálico urea anhídrido (3.0g, 20.2mmol) en tolueno (300ml) fueron hervidos por 12 h bajo reflujo en el separador de agua. El disolvente fue eliminado en el vacío y el residuo recristalizado de diclormetan/ciclohexano . Rendimiento: 4.46 g (81 %) Bloque de indol Ind-19: 1- (2- (5-fluor-lH-indol-3-il) etil) -??-benzo [d] imidazol (Ind-19) Una solución de 3- (2-brom-etil) -5-fluor-lH-indol (7.26g, 30mmol), benzimidazol (3.54g, 30mmol) y etil-diisopropilamina (5.1ml, 30mmol) en cloroformo absoluto (80ml) fueron hervidos por 20 h bajo reflujo. A continuación se lavó la solución reactiva con agua dos veces, se secó con Na2S04 se concentró en el vacío y se purificó el residuo remanente mediante cromatografía instantánea con CHCl3Z eOH (50:1). Se sedimentó en el agua un sólido insoluble que era aspirado y purificado también mediante una columna de gel de sílice. Se trataba también del producto deseable. Rendimiento: 2.95 g (35 %) 1H-NMR (DMSO-d6) : 3.21 (2 H, t) ; 4.51 (2 H, t) ; 6.90 (1H, m) ; 7.21 (5 H, m) ; 7.62 (1H, d) ; 8.09 (1H, s) ; 10.95 (1H, s) . Bloque de indol Ind-20: 5-fluor-3- (2- (piperidin-l-il ) etil ) -lH-indol (Ind-20) Piperidina (3.52g, 4.08ml, 41.3mmol) fue disuelta en dioxano absoluto (lOOml), mezclada a TA con 3-(2-brom-etil) -5-fluor-lH-indol (5.00g, 20.7mmol) y agitada por 16 h a 70 °C. La solución fue concentrada, absorbida en CHC13 (150ml) y lavada con agua (2 x 50ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04, filtrada y concentrada en el vacío. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía instantánea con 200 g gel de sílice y éster etílico/etanol (9:1 Rendimiento: 3.80 g (75 %), sólido incoloro 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.43 (2 H, m) ; 1.59 (4 H, m) ; 2.67 (6 H, m) ; 2.92 (2 H, t) ; 6.89 (??? m) ; 7.24 (1H, s) ; 7.31 (2 H, m) ; 11.05 (1H, s) . Bloque de indol Ind-21: 3- (2- (Piperidin-l-il) etil) -lH-indol (Ind-21) A una solución de 3- (2-Brom-etil) -indol (5.00g, 22.31mmol) en cloroformo seco (25ml) se adicionó a temperatura ambiente piperidina (11.2ml, 113mmol) y a continuación se calentó la preparación por 5 h hasta ebullición. Después de enfriar se extrajo la fase orgánica con ácido sulfúrico diluido (2 x 50ml) . La fase acuosa fue hecha alcalina con 5N NaOH bajo enfriamiento con hielo y se extrajo con éter (3 x 50ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacio. Como purificación adicional se recristalizó el residuo de tolueno (100ml). Rendimiento: 2.00 g (40 %) 1H-NMR (D SO-d6) : 1.38 (2 H, m) ; 1.52 (4 H, m) ; 2.42 (4 H, m) ; 2.55 (2 H; t) ; 3.31 (2 H, t) ; 7.03 (3 H, m) ; 7.31 (1H, d) ; 7.50 (1H, d) ; 10.73 (1H, s) . Bloque de indol Ind-22: 3- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol (Ind-22) Una solución de 3- (2-Brom-etil ) -5-fluor-lH-indol (7.26g, 30mmol) , 1, 2, 3-triazol (2.07g, 30mmol) y etil-diisopropilamina (5.1ml, 30mmol) en cloroformo absoluto (70ml) fueron hervidos 24 h bajo reflujo. A continuación se lavó la solución reactiva con agua dos veces, se secó con Na2S04, se concentró en el vacio y el residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con EE/ciclohexano (1 :1 4:1). Rendimiento: 2.35 g (34 %) 1H-NMR (DMSO-d6) : 3.24 (2 H, t) ; 4.64 (2 H, t); 6.89 (1H, m) ; 7.12 (1H, s) ; 7.30 (2 H, m) ; 7.67 (1H, s) ; 8.07 (1H, s); 10.96 (1H, s). Bloque de indol Ind-26: ( 4-fluor-3-metoxifenil) hidracina clorhidrato Todas las etapas del procedimiento fueron realizadas a 0 °C. 4-fluor-3-metoxi-anilina (4.92g, 34.8mmol) fue colocada bajo agitar en ácido clorhídrico concentrado (30ml). Después de 10 min se adicionó gota a gota una solución acuosa de nitrito de sodio (10ml, 2.41g, 34.8mmol). Después de otras 10 min se adicionó una solución de estaño (II)-cloruro (10ml, 13.6g, 73mmol) en ácido clorhídrico concentrado. Después de formar una precipitación amarillenta se adicionó más ácido clorhídrico concentrado (30ml) . El precipitado fue eliminado por filtración, se lavó con poco ácido clorhídrico lavado y se secó en el vacío mediante adición repetida de tolueno. Rendimiento: 9.81 g (146 %), sólido incoloro. Punto de fusión: 123-127 °C 1H-NMR (300 Hz, d6-DMSO) : 3.80 (s, 3H) , 6.53 (ddd, J = 11.2, 5.2, 2.4 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 7.5, 1.6 Hzi 1H) , 7.11 (dd, J = 11.4, 8.8 Hz, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 10.28 (s, 3H) . 13C-NMR (100 MHz, 06-DMSO) : 55.9; 101.9; 106.3 (J = 6 Hz) ; 115.7 (J = 19 Hz); 142.5; 146.2; 147.2 (J = 237 Hz) ; 147.3. 2- (5-fluor-6-metoxi-lH-indol-3-il) etanol (Ind-26) A una solución de (4-fluor-3-metoxifenil) hidracina clorhidrato [l.OOg, 3.46mmol (referido a la pureza del educto de 68 %)] en acetonitrilo (30ml) y 4 % ácido sulfúrico acuoso (30ml) adicionado gota a gota a temperatura ambiente una solución de dihidrofurano (242 mg, 3.46mmol) en acetonitrilo (10ml). Después se aumentó la temperatura a 80 °C y se agitó la mezcla reactiva por 2 h a esta temperatura; a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente en el vacio. El residuo fue mezclado con solución de 5 % bicarbonato sódico y extraído con acetato de etilo (3 x 50ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacío. Rendimiento: 570 mg (78 %) Bloque de indol Ind-27 & 28: ( 3-Hidroxi-2-oxo-2.3-dihidro-lH-indol-3-il ) ácido . acético éster etílico (S. J. Garden, R. B. da Silva, A. C. Pinto, Tetrahedron 2002, 58, 8399-8412 (particularmente página 8406) ) 1a -Id TA 2a -2d Tabla 1: La isatina la-ld correspondiente (lOmmol) fue disuelta en una mezcla de etanol/piridina/ácido acético (50ml, 15 : 5 : 2), mezclada con etilo malonato de potasio (1.87g, llmmol) y calentada a reflujo según los tiempos indicados en la tabla. El curso la reacción fue controlado mediante DC (eluyente: acetato de etilo/hexano 1 : 1) . Para el procesamiento se eliminó la mezcla de disolvente en el vacio por destilación. El residuo fue recogido en acetato de etilo (50ml) y con sacudido con agua (50ml) . Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo (cada vez 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 2N HC1 (50ml), secadas con a2S04 y concentradas en el vacio a 20ml. Se adicionó hexano a la solución, hasta iniciar la cristalización del 3- Hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il ) ácido acético éster etílico (2a-2d) correspondiente. Para completar la cristalización se enfrió la preparación 12 h a 10 °C . El sólido fue aspirado y secado en el vacío.
Tabla 2: Producto tiempo de reacción rendimiento punto de fusión 5- R1 = H, R2 = Br, R3 = H, 12 h 75 % brom 2-(5-brom-1 H-indol-3-il)etanol 78-79 *C tripto fol R1 = H, R2 = F, R3 = H, 14 h 95 % 2-(5-fluor-1 H-¡ndol-3-il)etanol 47-50 eC Rt = Me, R2 = H. R3 = H, 20 h 98 % 2-(1 -metil-1 H-indol-3-¡l)etanol aceite R1 = H, R2 = N02. R3 = H, 24 h 70 % " ind- 27 2-(5-nitro-1 H-indol-3-il)etanol 78-81 eC *Purificación mediante cromatografía por columnas: gel sílice; eluyente: acetato de etilo/ciclohexano (1 : 4) El producto de aldol 2a-2d (lOmmol) fue disuelto en atmósfera de Ar en THF absoluto (20ml) . La preparación fue mezclada a continuación bajo baño de agua de enfriamiento con BH3xTHF (40ml, 1 M Solución, 40mmol) y agitada a temperatura ambiente según los tiempos indicados en la tabla. El curso de la reacción fue controlado mediante DC. Después de concluir la reacción se colocó la solución reactiva a una mezcla de acetato de etilo (50ml) y H20 (50ml). Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo (cada vez 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y concentradas en el vacio. El residuo fue filtrado con gel de sílice con acetato de etilo. El producto remanente después de retirar el disolvente estaba presente como aceite suficientemente puro y cristalizó usualmente de manera espontánea. Opcionalmente se realizó una purificación en gel de sílice con los eluyentes indicados en la tabla. 2- (5-piridin-4-il-lH-indol-3-il) etanol (Ind-28) 5-Bromotriptofol (1.05g, 4.39mmol; véase tabla 1 y 2) y piridin-4-ácido borónico (10 mg, 6.59mmol) fueron suspendidos en tetrahidrofurano (65ml) y mezclados con solución de Na2C03 (4.65g, 43.9mmol en 44ml H20) . A continuación se adicionó bistrifenilfosfina paladio dicloruro (456.2 mg, 0.65mmol). La mezcla reactiva, clara bajo calor fue hervida bajo agitación a 65 °C por 14 h. El curso la reacción fue controlado mediante DC. Para elaborar se filtró la solución reactiva. El filtrado era de dos fases. La fase orgánica fue separada. El disolvente fue eliminado en el evaporador rotativo por destilación. El residuo viscoso fue purificado mediante cromatografía instantánea [gel de sílice 60 (45 g) ; eluyente: EtOAc (800ml)]. Rendimiento: 282 mg (27 %), Ind-28, sólido amarillo claro; Punto de fusión: 169-171 °C. Bloque de indol Ind-31: N- (3, 5-diclorfenil ) -2-hidroxiiminoacetamida A una solución de cloralhidrato (llg, 0.066 mol) y sulfato sódico (70 g) en agua (240ml) se añadió una suspensión de la 3.5-dicloroanilina (lOg, 0.0617 mol) en agua (40ml) y ácido clorhídrico de 37% (5.3ml, 0.066 mol). A esta mezcla se adicionó una solución de hidroxilamina clorhidrato (13.5g, 0.195 mol) en agua (60ml). La mezcla reactiva fue hervida por 1H a reflujo, presentándose en esto una solución reactiva clara, de la que se precipitó ya en el calor un producto de la reacción. La preparación fue agitada por 16 h a temperatura ambiente y la oxima deseable fue obtenida después filtración y lavar con agua (3 x 50ml) con un rendimiento de 84 % (12.1 g) teniendo un punto de fusión de 179 °C sólido amarillo. 4, 6-diclor-lH-indol-2.3-diona La N- ( 3.5-diclorfenil ) -2-hidroxiimino acetamida recién producida ( 12. lg, 0.052 mol) fue colocada dentro de 15 min a 50-75°C en ácido sulfúrico de 96% (56ml) . A continuación se calentó la mezcla reactiva 15 min bajo agitar a 90 °C. Después de enfriar se vertió la preparación lentamente en hielo (500 g) . El sólido generado fue aspirado después de 30 min. Das isatina deseable fue aislada con un rendimiento de 81 % (9.12 g) como sólido anaranjado. No se pudo determinar un punto de fusión. (4, 6-diclor-3-hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il ) ácido acético éster etílico Una solución de la 4 , 6-diclor-lH-indol-2 , 3-diona (4.5g, 20.8mmol) en una mezcla de etanol /piridina/ácido acético [(15 : 5 : 2), 100ml] fue mezclada con ácido malónico éster monoetilico-sal de potasio (3.9g, 22.88mmol) y hervida por 7 h a reflujo. La mezcla reactiva fue concentrada, absorbida en acetato de etilo (50ml) y lavada con agua (50ml) . La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 30ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas y lavadas con 2N ácido clorhídrico (50ml), secadas y concentradas. El hidroxi éster deseable fue obtenido como aceite amarillo con un rendimiento de 82 % (5.19 g) . 2- (4, 6-diclor-lH-indol-3-il) etanol (Ind-31) La solución del (4, 6-diclor-3-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il) ácido acético éster etílico recién producido (5.19g, 17.0mmol) en tetrahidrofurano absoluto (50ml) fue mezclado en el baño de hielo dentro de 20 min con una solución 1M de boran/THF (68ml, 68mmol) . La mezcla reactiva fue agitada por 48 h a temperatura ambiente y se colocó para el procesamiento bajo agitar en una mezcla de acetato de etilo (100ml) y agua (100ml) . Las fases fueron separadas y la fase acuosa extraída con acetato de etilo (2 x 50ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas y concentradas. El residuo fue absorbido una vez más en una mezcla de agua (50ml) y acetato de etilo (50ml). La fase orgánica fue lavada con agua (3 x 50ml) , secada y concentrada. Se obtuvo en esto el Bloque de indol Ind-31 bruto como aceite amarillo (3.74 g) . Una purificación mediante cromatografía [gel de sílice G (120 g) ; acetato de etilo/ciclohexano 1 : 2 (3.5 I)] producto 2- ( 4.6-diclor-lH-indol-3-il ) etanol como aceite color beige con un rendimiento de 69 % (2.4 g) . Bloque de indol Ind-36: 5-fluor-3- (2- (pirrolidin-l-il ) etil ) -lH-indol (Ind-36) Pirrolidin (2.94g, 3.4ml, 41.3mmol) fue disuelto en dioxano absoluto (100ml), mezclado a TA con 3-(2-brom-etil) -5-fluor-lH-indol (5.00g, 20.7mmol) y agitado por 8 h a 70 °C. La solución fue concentrada, absorbida en CHC13 (150ml) y lavada con agua (2 x 50ml) . La fase orgánica fue secada con a2S0 , filtrada y concentrada en el vacío. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía instantánea con 500 g gel de sílice y cloroformo/metanol (20:1 sal del compuesto, ésta pudo ser liberada a continuación mediante agitación con 2N NaOH y CHC13. Las fases fueron separadas, la fase acuosa fue extraída dos veces con CHC13 y las fases orgánicas combinadas secadas con Na2S04, filtradas y concentradas en el vacío. El cloroformo usado probablemente estaba contaminado con HCl. Rendimiento: 3.27 g (Ind-36, 68 %), sólido incoloro. 1H-NMR (D SO-d6) : 1.72 (4 H, m) ; 2.62 (4 H, m) ; 2.83 (4 H, m) ; 6.89 (1H, m) ; 7.25 (3 H, m) ; 10.93 (1H, s) . 13C-NMR (DMSO-d6) : 23.05; 23.90; 53.39; 56.07; 102.77: 108.72; 112.25; 124.68; 127.29; 132.84; 155.46; 157.75. Bloque de indol Ind-38: 3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol (Ind-38) Una solución de 3- (2-brom-etil) -5-fluor-lH-indol (7.26g, 30mmol) , pirazol (2.04g, 30mmol) y etil-diisopropilamina (5.1ml, 30mmol) en cloroformo absoluto (80ml) fue agitada por 12 h a 90 °C. A continuación la solución reactiva fue lavada dos veces con agua, secada con Na2S04, concentrada en el vacío y el residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (20:1). Rendimiento: 1.91 g (Ind-38, 28 %) XH-NMR (DMSO-d6) : 3.16 (2 H, t) ; 4.35 (2 H, t) ; 6.17 (lHi s); 6.86 (1H, m) ; 7.24 (3 H, d) ; 7.44 (1H, s) ; 7.64 (1H, s) ; 10.93 (1H, s) . Bloque de indol Ind-39: 3- (2- (lH-imidazol-l-il)etil) -5-fluor-lH-indol (Ind-39; ) Una solución de 3- (2-Brom-etil) -5-fluor-lH-indol (4.84g, 20mmol) , imidazol (1.36g, 20mmol) y etil- diisopropilamina (3.4ml, 20mmol) en dioxano absoluto (50ml) fue agitado por 8 h a 90 °C, hasta que ya no había educto según DC. A continuación se eliminó el disolvente en el vacío, el residuo fue mezclado con CHC13 (100ml), y la fase orgánica lavada dos veces con agua. La fase orgánica fue secada con Na2S04, concentrada en el vacío y el residuo remanente purificado mediante cromatografía instantánea con CHC13/MeOH (9:1) . Rendimiento: 1.29 g (Ind-39; 28 %) XH-NMR (DMSO-de) : 3.10 (2 H, t) ; 4.20 (2 H, t); 6.90 (2 H, m) ; 7.12 (1H, s) ; 7.20 (1H, s) ; 7.33 (2 H, m) ; 7.55 (1H, s) ; 10.9 (1H, s) . Bloque de indol Ind-40: l-{2- (5-fluor-lH-indol-3-il) etil) -??-benzo [d] imidazol (Ind-40) Una solución de 3- (2-Brom-etil) -5-fluor-lH-indol (7.26g, 30mmol), benzimidazol (3.54g, 30mmol) y etil-diisopropilamina (5.1ml, 30mmol) en cloroformo absoluto (80ml) fue hervida por 20 h bajo reflujo. A continuación se lavó la solución reactiva dos veces con agua, se secó con Na2S0/ se concentró en el vacío y se purificó el residuo remanente mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (50:1) . En el agua se sedimentó un sólido insoluble, que fue aspirado y también purificado mediante una columna de gel de sílice. Éste también era producto deseable. Rendimiento: 2.95 g (35 %) 1H-N R (DMSO-de) : 3.21 (2 H, t) ; 4.51 (2 H, t) ; 6.90 (1H, m) ; 7.21 (5 H, m) ; 7.62 (1H, d) ; 8.09 (1H, s); 10.95 (1H, s) . Bloque de indol Ind-43: 3-metil-5-trifluormetoxi-2-trimetilsilanil-lH-indol 2-yodo-4-trifluormetoxianilina (1.242g, 8mmol), trimetilsililpropina (2.988 mg, 1.31ml, 8.8mmol), cloruro de litio (356 mg, 8.4mmol) y carbonato sódico (2.54g, 24mmol) fueron combinados en dimetilformamida absoluta (20ml) en una atmósfera de argón. A continuación se añadió el catalizador ( [Pd (dppf) C12 x CH2C12] ; 654 mg, 0.8mmol). La mezcla reactiva fue agitada por 6 h a 100 °C (temperatura de baño de aceite) y 18 h a temperatura ambiente. A continuación se enfrió la mezcla reactiva con agua helada, se mezcló con agua (100ml) y acetato de etilo (200ml) y se agitó por 30 min. Para separar el catalizador se filtró la mezcla café oscura con celite. Las fases del filtrado fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (5 x 35ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro sódico (3 x 35ml) , secadas a continuación con sulfato sódico, filtradas y concentradas en el vacio. El aceite café oscuro obtenido (2.95 g) , que contenia además de 3-metil-5-trifluormetoxi- 2-trimetilsilanil-lH~indol también el isómero 2-metil-5- (Trifluormetoxi) -3- ( trimetilsilil) -lH-indol, fue usado como producto bruto para la siguiente etapa. 3-meti1-5-trifluormetoxi-lH-indol ( Ind-43 ) La separación del grupo de trimetilsililo se realizó en dos etapas. El producto bruto de los compuestos de sililo ( 3-metil-5-trifluormetoxi-2-trimetilsilanil-lH- indol y 2-metil-5- (trifluormetoxi ) -3- (trimetilsilil ) -1H- indol) (2.95g, 8mmol, referidos a la etapa previa) fueron agitados con THF (40ml) y tetrabutilamoniofluoruro (3.28g, llmmol) por 4 h a TA. Luego se procesó la preparación. Después de adición de agua (40ml) la mezcla fue agitada por 15 min. A continuación se separaron las fases. La fase acuosa fue extraída con dietiléter (3 x 60ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico, filtradas y concentradas en el vacío. Se obtuvo un aceite viscoso café oscuro, que fue separado en sus componentes mediante cromatografía [gel de sílice 60 (100 g) ; ciclohexano/acetato de etilo (15 : 1; 1000ml; 10 : 1; 400ml) ] . Se obtuvo 1.44 g (5mmol, 63 % referido a la etapa previa) de 3-metil-5-trifluormetoxi-2-trimetilsilanil-lH-indol puro. Éste se mezcló nuevamente con THF (30ml) y tetrabutilamoniofluoruro (2.05g, 6.5mmol) y se calentó por 2 h a reflujo. Después del procesamiento previamente descrito se obtuvo 1.018 g (59 %, referido a la primera etapa) 3-metil-5-trifluormetoxi-lH-indol (Ind-43) como aceite café. Bloque de indol Ind-47: metilo 2- ( lH-indol-3-il) acetato (Ind-47) CAS-No.1912-33-0, obtenible comercialmente v. gr. con Fluka Bloque de indol Ind-49: 3-Hidroxi-3-piridin-2-ilmetil-l .3-dihidroindol-2-ona Una mezcla de isatina (12.0g, 82mmol) y 2-picolina (25. lg, 24ml, 0.27 mol) fue calentado por 5 h bajo reflujo. La mezcla reactiva fue concentrada a continuación en el vacio, el residuo se mezcló repetidas veces con tolueno y en cada caso nuevamente concentrado en el vacio. 2-picolina aún presente fue mediante eliminada por destilación por tubo de esfera a 60°C. El residuo fue mezclado con cloroformo (100ml) y 1 M ácido clorhídrico (80ml), la fase acuosa fue separada y la fase de Cloroformo nuevamente mezclada con 1 M ácido clorhídrico (40ml) y extraída. Las fases ácidas acuosas combinadas fueron ajustadas a pH 10 con solución de amoniaco de 25 % y el producto precipitado fue eliminado por filtración, lavado con agua y secado a 100°C. Rendimiento: 21.0 g (100 %), sólido amarillo; Punto de fusión: 165-170°C 1H-N R (DMSO-d6) : 3.17 (d, 1H, J = 13.0 Hz) ; 3.30 (d, 1H, J = 13.1Hz); 6.29 (s, 1H) ; 6.64 (d, 1H, J = 7.6 Hz) ; 6.82 (t, 1H, J = 7.3 Hz); 6.91 (d, 1H, J = 6.9 Hz) ; 7.04-7.17 (m, 3H) ; 7.57 (dt, 1H, J = 6.9 y 1.4 Hz) ; 8.29 (d, 1HX J = 4.3 Hz) ; 10.13 (s, 1H) . 3-Piridin-2-ilmetil-lH-indol (Ind-49) Una solución de 3-hidroxi-3-piridin-2-ilmetil-l .3-dihidroindol-2-ona ( .80g, 20mmol) en tetrahidrofurano libre de agua (250ml) fue mezclado con una solución 2 del complejo boran-dimetilsúlfido (20ml, 40mmol) y agitado durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue mezclada cuidadosamente con metanol (10ml) y concentrada en el vacio concentrado. El residuo fue mezclado repetidas veces con metanol, en cada caso nuevamente concentrado en el vacio y absorbido en 1 N ácido clorhídrico (40ml) . La suspensión acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 40ml) . La fase acuosa fue ajustada a pH 10 con solución saturada de carbonato sódico y extraído con acetato de etilo (3 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacío. El producto bruto (4.0. g) fue purificado mediante cromatografía instantánea (400g, 20 x 7.6 cm) primero con acetato de etilo / ciclohexano (2:1) y luego cloroformo. Rendimiento (Ind-49) : 2.00 g (48 %), sólido rojizo; Punto de fusión: 80-82 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 4.18 (s, 2H) ; 6.92 (ddd, 1H, J = 8.0.7.0 y 1.1Hz); 7.05 (ddd, 1H, J = 8.2, 7.1 y 1.2 Hz) ; 7.15 (m, 1H) ; 7.18-7.24 (m, 2H) ; 7.34 (dt, lHj. J = 8.1 y 0.9 Hz) ; 7.45 (br d, lHi J = 7.8 Hz); 7.64 (dt, 1H, J = 7.7 y 1.9 Hz); 8.47 (ddd, 1?? J = 4.9, 1.8 y 0.9 Hz) ; 10.86 (s, 1H) . Bloque de indol Ind-50: 3- ( lH-indol-3-il ) ácido propiónico (Ind-50) CAS-No: 830-96-6, disponible comercialmente v. gr. con Fluka Bloque de indol Ind-54: 2- (2- (lH-indol-3-il) etil) -1-metil-lH-benzo [d] imidazol (Ind- 54; ) Una mezcla de 3-indol ácido propiónico (2.85g, 15mmol) y N-metil-1 , 2-fenilendiamina (611 mg, 5.0mmol) fue agitada a 130°C por 5 h, se genera en esto una masa viscosa café oscura que fue disuelta en cloroformo (100ml) . A continuación se lavó la solución orgánica con solución de 10% de Na2C03 (2 x 30ml) y agua, secada con Na2S04, concentrada en el vacio y el residuo purificado mediante cromatografía instantánea con ciclohexano/EE (1 :1). Rendimiento: 863 mg (Ind-54, 63 %), sólido incoloro 1H-NMR (DMSO-de) : 3.22 (4 H, t) ; 3.65 (3 H, s) ; 6.95-7.56 (5 H, m) ; 7.35 (1H, d) ; 7.45 (1H, d) ; 7.59 (2 H, m) ; 10.81 (1H, s) . Bloque de indol Ind-55: 2- (2- (lH-indol-3-il) etil) -1-metil-lH-benzo [d] imidazol (Ind-61) CAS-No: 16571-51-0, disponible comercialmente v. gr. con Sigma-Aldrich Bloque de indol Ind-56: 4- (lH-indol-3-il) ácido buténico (Ind-56) CAS-No: 133-32-4, disponible comercialmente v. gr. con ACROS Bloque de indol Ind-57: 4- (lH-indol-3-il) -butan-l-ol (Ind-57) LÍAIH4 (1.14g, 30mmol) fue preparado bajo exclusión de oxigeno en THF seco (100ml) . A la suspensión adicionado, gota a gota 4- ( lH-indol-3-il ) ácido buténico (2.03g, lOmmol, disuelto en 80ml THF seco) dentro de 30 min. A continuación se calentó la preparación por 3 h a reflujo hasta ebullición. La mezcla reactiva fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. A continuación la preparación fue mezclada cuidadosamente con agua (30ml) . La mezcla fue agitada por 20 min y mezclada con 2N NaOH (10ml) . La fase orgánica fue separada y la solución acuosa remanente extraída con dietiléter (3 x 40ml) . La solución de éter fue secada con Na2S04 y concentrada en el evaporador rotativo hasta sequedad. Ind-57 fue obtenido asi con un rendimiento de 1.8 g (95 %) como aceite incoloro. Bloque de indol Ind-61: 1- (2- (lH-indol-3-il) etil) pirrolidin-2.5-diona (Ind-61) A la solución caliente de triptamina (3.30g, 20.6mmol) y acetato de potasio (2.23g, 22.7mmol) en ácido acético (10ml) fue adicionado por porciones ácido succinico urea anhídrido (2.27g, 22.7mmol). La solución reactiva fue calentada por 3 h hasta ebullición, se siguió agitando durante la noche a TA, el sedimento precipitado eliminado por filtración y lavado con ácido acético y EtOH. Rendimiento: 3.00 g (Ind-61, 60 %) 1H-NMR (DMSO-de) : 2.61 (4 H, s); 2.88 (2 H, t) ; 3.61 (2 H, t); 7.01 (2 H, m) ; 7.20 (1H, s); 7.36 (1H, d) ; 7.53 (1H, t) / 10.86 (1H, bs) . 13C-NMR (D S0-d6) : 23.06; 27.98; 38.60; 110.60; 111.41 : 117.86; 118.33; 120.95; 122.83; 127.01; 136.19; 177.54. Bloque de indol Ind-62: 1- (2- (lH-indol-3-il) etil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina (Ind-62) A una solución de 3- (2-brometil) -indol (5.00g, 22.3mmol) en cloroformo seco (25ml) fue adicionada a temperatura ambiente 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina (5.94g, 5.6ml, 44.6mmol) y a continuación agitada bajo reflujo por 5 h. La preparación reactiva se enrió durante la noche. La fase orgánica fue extraída con ácido sulfúrico diluido (2x50ml) . La fase acuosa fue hecha básica con 5N NaOH bajo enfriamiento con hielo y extraída con éter (3 x 50ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacío. Rendimiento: 5.35 g (Ind-62, 88 %) XH-NMR (DMSO-de) : 1.83 (2 H, m) ; 2.67 (2 H, m) ; 2.92 (2 H, m) ; 3.50 (2 H; m) ; 6.47 (1H, m) ; 6.66 (1H, m) ; 6.87 (1H, m) ; 7.08 (3 H, m) ; 7.20 (1H, m) ; 7.36 (1H, m) ; 7.55 (1H, m) ; 10.82 (1H, s) . Bloque de indol Ind-63: Metilo l-(2-(lH-indol-3-il)etil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxilato (Ind-63) La resina ( 4- (bromometil ) -fenoxietil-poliestireno HL) (5.00g, 5.5mmol) fue suspendida en N, N-dimetilacetamida (DMA) (30ml), mezclada con acida de sodio (1.78g, 27.5mmol, 5 equ.) y agitada por 48h a TA. La resina fue separada por filtración, lavada con metanol y secada. La resina fue nuevamente suspendida en DMA (100ml), se adicionó 3- (2-brometil) indol (0.60g, 2.67mmol) y se agitó por 5 d a TA. A continuación se mezcló con ácido propiólico éster metílico (0.24ml, 2.67mmol), se agitó por 20 h a 80 °C y es eliminó el disolvente en el vacío. El residuo fue separado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (9:1). Además del producto deseable se recuperó 3- (2-brometil) indol (103 mg, 17 %). Rendimiento: 342 mg (Ind-63, 47 %) 1H-NMR (DMSO-de) : 3.36 (2 H, m) ; 3.80 (3 H; m) ; 4.73 (2 H, m) ; 7.03 (3 H, m) ; 7.33 (1H, d) ; 7.53 (1H, d) ; 8.73 (1H, s); 10.85 (1H, s) . 13C-NMR (DMSO-de) : 25.65; 50.29; 51.63; 109.60; 111.39; 118.09; 121.05; 123.18; 126.80; 129.00; 136.11; 137.34; 138.30; 160.73.
Bloque de indo! Ind-64: 3- (2- (isoindolin-2-il) etil) -lH-indol (Ind-64) Una solución de 3- (2-Brom-etil) -??-indol (4.48g, 20mmol) e isoindol (4.76g, 40mmol) en dioxano absoluto (50ml) fue agitada por 6 h a 80 °C. A continuación se eliminó el disolvente en el vacio, el residuo fue mezclado con CHCI3 (100ml) y lavado con agua dos veces. La fase orgánica fue secada con Na2S04, concentrada en el vacio y el residuo remanente purificado mediante cromatografía instantánea con CHC13/MeOH (20:1). Rendimiento: 3.01 g (Ind-64, 57 %), sólido café 1H-NMR (D SO-de) : 2.95 (4 H, m) ; 3.93 (4 H, m) ; 7.18 (2 H, m) ; 7.20 (5 H, m) ; 7.35 (1H, d) ; 7.57 (1H, d) ; 10.79 (1H, s) . Bloque de indol Ind-65: 2- (2- (lH-indol-3-il) etil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina (Ind-65) Una solución de 3- (2-Brom-etil) -lH-indol (4.48g, 20mmol) e isoquinolina (5.33g, 40mmol) en dioxano absoluto (50ml) fue agitada por 6 h a 80 °C. A continuación se eliminó el disolvente en el vacío, se mezcló el residuo con CHCI3 (100ml) y se lavó con agua dos veces. La fase orgánica fue secada con Na2S04, concentrada en el vacío y el residuo remanente purificado mediante cromatografía instantánea con CHC13/MeOH (50:1) .
Rendimiento: 4.78 g (Ind-65, 86 %), sólido blanco 1H-NMR (DMSO-d6) : 2.76 (6 H, m) ; 2.95 (2 H, m) ; 3.66 (2 H, s); 7.06 (6 H, m) ; 7.18 (1H, s); 7.34 (1H, d) ; 7.56 (1H, d).; 10.77 (1H, s). Bloque de indol Ind-66: 3- (2-{pirrolidin-l-il)etil)-lH-indol (Ind-66) Pirrolidina (3.17g, 3.7ml, 44.6mmol) fue disuelta en dioxano absoluto (100ml), mezclada a TA con 3-(2-brom-etil) -lH-indol (5g, 22.3mmol) y agitada por 8 h a 70 °C. La solución fue concentrada, absorbida en CHC13 (150ml) y lavada con agua (2 x 50ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04, filtrada y concentrada en el vacio. Rendimiento: 3.00 g (Ind-66, 63 %) !H- MR (DMSO-d6) : 1.73 (4 H, m) ; 2.54 (4 H, m) ; 2.74 (2 H, t); 2.61 (2 H, t) ; 6.99 (2 H, m) ; 7.15 (1H, s) ; 7.35 (1H, d) ; 7.52 (1H, d) ; 10.79 (1H, s) . Bloque de indol Ind-68: 3- (2-<4-metilpiperacin-l-il) etil) -??-indol (Ind-68) 3- (2-brom-etil) -indol (3.00g, 13.39mmol) fue preparado en CHCI3 absoluto (25ml) y mezclado con 1-metilpiperacina (2.68g, 26. 8mmol) . Se agitó a 75 °C temperatura del baño por 5 h y por la noche a TA. La preparación se extrajo con ácido sulfúrico diluido (2 x 30ml) , la fase ácida acuosa se hizo alcalina con 5N NaOH bajo enfriamiento con hielo y se extrajo con éter (3 x 30ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacío. Rendimiento: 1.45 g (Ind-68, 45 %) !H-NMR (DMSO-d6) : 2.18 (3 H, s); 2.38 (4 H, m) ; 2.58 (4 H, m) ; 2.83 (2 H, t) ; 3.43 (2 H, t) ; 6.98 (2 H, m) ; 7.13 (1H, s); 7.34 (1H, m) ; 7.49 (1H, m) ; 10.77 (1H, s) . Bloque de indol Ind-69: 4- (2- (lH-indol-3-il) etil ) morfolina (Ind-69) Morfolina (2.33g, 2.33ml, 26.8mmol) fue disuelta en dioxano absoluto (50ml) y mezclada a TA con 3-(2-brom-etil) -lH-indol (3.00g, 13.4mmol). La solución fue agitada por 14 h a 70 °C, concentrada en el vacío, absorbida en CHC13 (100ml) y lavada con agua (2 x 30ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04, filtrada y concentrada en el vacío. El residuo obtenido fue recristalizado de metanol acuoso . Rendimiento: 1.09 g (35 %) 1H-NMR (D SO-d6) : 2.45 (4 H, m) ; 2.58 (2 H, t) ; 2.83 (2 H, t); 3.59 (4 H, m) ; 7.04 (2 H, m) ; 7.15 (1H, s); 7.32 (1H, d) ; 7.50 (1H, d) ; 10.77 (1H, s) . Bloque de indol Ind-70: 1- (2- (lH-indol-3-il) etil) -??-benzo [d] imidazol (Ind-70) Una solución de 3- (2-Brom-etil) -IH-indol (4.48g, 20mmol) y benzimidazol (4.72g, 40mmol) en dioxano absoluto (50ml) fue agitada por 13 h a 90 °C. A continuación se eliminó el disolvente en el vacio, el residuo se mezcló con CHCI3 (200ml) y se lavó con agua dos veces. La fase orgánica fue secada con Na2S04, concentrada en el vacio y el residuo remanente purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (40:1). Rendimiento: 1.32 g (25 %), sólido café claro 1H-NMR (DMSO-d6) : 3.24 (2 H, t); 4.53 (2 H, t) ; 7.10 (3 H, m) ; 7.27 (3 H, m) ; 7.62 (3 H, m) ; 8.09 (1H, s) ; 10.85 (1H, s) . Bloque de indol Ind-71 : 3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -lH-indol (Ind-71) Una solución de 3- (2-Brom-etil) -lH-indol (1.12g, 5mmol) y Imidazol (0.68g, lOmmol) en dioxano absoluto (10ml) fue agitada por 4 h a 80 °C, hasta que ya no había educto según DC. A continuación se eliminó el disolvente en el vacío, el residuo fue mezclado con CHCI3 (100ml) y lavado con agua dos veces. La fase orgánica fue secada con Na2S04, concentrada en el vacío y el residuo remanente purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (20: 1) . Rendimiento: 507 mg (Ind-71, 48 %), sólido incoloro ^"H-NMR (DMSO-de) : 3.16 (2 H, t) ; 4.23 (2 H, t) ; 6.86 (1H, s); 7.05 (3 H, m) ; 7.19 (1H, s) ; 7.32 (1H, m) ; 7.55 (2 H, m) ; 10.86 (1H, s) . 5 Bloque de indol Ind-72: 3- {2- (1H-1,2, 4-triazol-l-il)etil) -lH-indol (Ind-72) Una solución de 3- (2-Brom-etil) -1 H-indol (4.92g, 22mmol) y 1, 2, 4-triazol (3.03g, 44mmol) en dioxano absoluto (50ml) fue agitada por 24 h a 80 °C. A continuación se eliminó el disolvente en el vacio, el residuo fue mezclado con CHCI3 (100ml) y lavado con agua dos veces. La fase orgánica fue secada con Na2S04, concentrada en el vacio y el residuo remanente purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (50:1). Rendimiento: 0.792 g (Ind-72, 17 %), aceite incoloro ¦""H-NMR (DMSO-d6) 3.20 (2 H, t); 4.44 (2 H, t); 7.05 (3 H, m) ; 7.35 (1H, d) ; 7.49 (1H, s); 5 7.96 (1H, s); 8.37 (1H, s) ; 10.83 (1H, s) . Bloque de indol Ind-73: 3- (2- (lH-indol-3-il) etil) tiazolidina (Ind-73) 3- (2-Brom-etil) -indol (3.00g, 13.4mmol) y tiazolidina (2.38g, 26. 8mmol) fueron agitados en CHCI3 absoluto (25ml) por 5 h a 75 °C temperatura del baño. La preparación fue enfriada a TA y extraída con ácido sulfúrico diluido (2 x 30ml) . La fase ácida acuosa fue hecha alcalina con 5N NaOH bajo enfriamiento con hielo y extraída con éter (3 x 30ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04, concentrada en el vacío y el residuo purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (20:1 Rendimiento: 564 mg (Ind-73, 18 %) 1H-N R (DMS0-d6) : 2.68-3.05 (10 H, m) ; 6.97 (2 H, m) ; 7.18 (1H, m) ; 7.32 (1H, m) ; 7.57 (1H, m) ; 10.84 (1H, s). Bloque de indol Ind-74: 3- (2- (5-metil-2H-tetrazol-2-il) etil) -lH-indol (Ind-74) Una solución de 3- (2-Brom-etil ) -lH-indol (2.24g, lOmmol), 5-metil-l, 2, 3.4-tetrazol (0.84g, lOmmol) y etil-diisopropilamina (1.7ml, lOmmol) en dioxano absoluto (25ml) fue agitada por 8 h a 90 °C, hasta que ya no había educto según DC. A continuación se eliminó el disolvente en el vacío, se mezcló el residuo con CHC13 (100ml) y la fase orgánica fue lavada con agua dos veces. La fase orgánica fue secada con Na2S04, concentrada en el vacío y el residuo remanente purificado mediante cromatografía instantánea con EE/ciclohexano (1 :4 Rendimiento: 843 mg (37 %) , 3- [2- (5-metil-tetrazol-2-il) -etil] -lH-indol (Ind-74) 936 mg (41 %) , 3- [2- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -etil ] -lH-indol (Ind-77) Ind-74: 1H-NMR (DMSO-d6): 2.44 (3 H, s) ; 3.36 (2 H, t) ; 4.87 (2 H, t); 7.05 (3 H, m) ; 7.35 (1H, m) ; 7.49 (1H, m) ; 10.85 (1H, s). Ind-77: 1H-NMR (DMSO-d6): 2.16 (3 H, s) ; 3.25 (2 H, t) ; 4.58 (2 H, t); 7.07 (3 H, m) ; 7.36 (1H, m) ; 7.43 (1H, m) ; 10.87 (1H, s).
Bloque de indol Ind-75: 3- (2-{ lH-pirazol-l-il) etil) -lH-indol (Ind-75) Una solución de 3- (2-Brom-etil ) -lH-indol (2.24g, lOmmol) y pirazol (1.36g, 20mmol) en dioxano absoluto (20ml) fue agitada por 16 h a 80 °C. A continuación se eliminó el disolvente en el vacio, el residuo fue mezclado con CHC13 (100ml) y lavado con agua dos veces. La fase orgánica fue secada con Na2S04, concentrada en el vacio y el residuo remanente purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (50:1). Rendimiento: 0.62 g (Ind-75, 29 %), aceite café 1H-NMR (DMSO-d6): 3.20 (2 H, t); 4.37 (2 H, t) ; 6.18 (1H, s); 7.04 (3 H, m) ; 7.32 (1H, d) ; 7.44 (1H, s); 7.52 (1H, d) ; 7.66 (1H, s) ; 10.80 (1H, s) . Bloque de indol Ind-76: 3-{2- (1H-1, 2, 3-Ti -1-il) etil) -lH-indol (Ind-76) Una solución de 3- (2-brom-etil) -lH-indol (4.92g, 22mmol) y 1, 2, 3-triazol (3.03g, 44mmol) en dioxano absoluto (50ml) fue agitada por 22 h a 80 °C. A continuación se eliminó el disolvente en el vacío, el residuo fue mezclado con CHC13 (100ml) y lavado con agua dos veces. La fase orgánica fue secada con Na2S04, concentrada en el vacío y el residuo remanente purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (50:1). Rendimiento: 0.50 g (Ind-76, 11 %), aceite café 1H-NMR (D SO-d6) : 3.31 (2 H, t) ; 4.67 (2 H, t) ; 6.97 (1H, m) ; 7.08 (2 H, m) ; 7.34 (1H, d) ; 7.51 (1H, d) ; 7.65 (lHi s) ; 8.01 (1H, s) ; 10.72 (1H, s) . Bloque de indol Ind-77: 3- (2- (5-raetil-lH-tetrazol-l-il) etil) -lH-indol (Ind-77) La síntesis del indol Ind-77 fue descrita en el marco de la síntesis del bloque 74. Bloque de indol Ind-83: N- (3, 4-diclorfenil ) -2-hidroxiimino acetamida A una solución de cloralhidrato (llg, 0.066 mol) y sulfato sódico (70 g) en agua (240ml) fue adicionada una suspensión de la 3.4-dicloroanilina (10g, 0.0617 mol) en agua (40ml) y ácido clorhídrico de 37% (5.3ml, 0.064 mol). A esta mezcla se adicionó una solución de hidroxilamina clorhidrato (13.5g, 0.195 mol) en agua (60ml) . La mezcla reactiva fue hervida por lh a reflujo, surgiendo una solución reactiva clara, de la que se precipitó un producto de la reacción ya en el calor. La preparación fue agitada por 16 h a temperatura ambiente y la oxima deseable obtenida después filtración y lavar con agua (3 x 50ml) con un rendimiento de 91 % (13.1 g) teniendo un punto de fusión de 179 °C como sólido amarillo. 5, 6-diclor-lH-indol-2 , 3-diona y 4 , 5-diclor-lH-indol-2, 3-diona La oxima recién obtenida (13g, 0.055 mol) fue colocada dentro de 15 min a 50-60 °C en ácido sulfúrico de 96% (60ml) . A continuación se calentó la mezcla reactiva por 15 min bajo agitación a 80 °C. Después de enfriar se vertió la preparación lentamente en hielo (500 g) . El sólido generado fue aspirado después 30 min. Se obtuvo una mezcla de 5,6- diclor-lH-indol-2.3-diona y , 5-diclor-lH-indol-2.3-diona (10.6g, 90 %) . Ambas isatinas estaban presentes en una proporción de 1 : 4. Mediante separación por cromatografía se de la mezcla de isómeros [gel de sílice G (500 g) ; acetato de etilo/ciclohexano 1 : 2 (4.8 1), 1 :1 (2.0 1), acetato de etilo (1.8 1)] se obtuvo 5, 6-diclor-lH-indol- 2, 3-diona con un rendimiento de 14 % (1.7 g) y 4,5-diclor- lH-indol-2 , 3-diona con un rendimiento de 22 % (2.55g, Pf. 252-253 °C) . Ambos compuestos eran sólidos color naranja. (5, 6-diclor-3-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il ) ácido acético éster etílico Una solución de 5 , 6-diclor-lH-indol-2 , 3-diona (1.7g, 7.9mmol) en una mezcla de etanol/piridina/ácido acético [(15 : 5 : 2), 39.5ml] fue mezclada con ácido malónico-éster-de monotetilo sal de potasio (1.49g, 8.74mmol) y hervida por 23 h a reflujo. La mezcla reactiva fue concentrada y codestilada con tolueno (3 x 10ml) . Se obtuvo un residuo sólido rojo, mismo que fue agitado en una mezcla de agua (30ml) y acetato de etilo (30ml) por 20 min. La fase acuosa fue extraída con acetato de - etilo (2 x 20ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con 2N ácido clorhídrico, secadas y concentradas. El hidroxi éster deseable fue obtenido en esto como sólido rojo con un rendimiento de 89 % (2.13 g), teniendo un punto de fusión de 204-208 °C. 2- (5.6-diclor-lH-indol-3-il) etanol (Ind-83) La solución del ( 5, 6-diclor-3-hidroxi-2-oxo-2 , 3- dihidro-lH-indol-3-il) ácido acético éster etílico recién obtenido (2.13g, 7.0mmol) en abs. tetrahidrofurano (15ml) fue mezclado en baño de hielo dentro de 15 min con una solución 1 M de Boran/THF (28.0ml, 28.0mmol). La mezcla reactiva fue agitada por 57 h a temperatura ambiente y colocada, para el procesamiento, bajo agitar en una mezcla de acetato de etilo (50ml) y agua (50ml) . Las fases fueron separadas y la fase acuosa extraída con acetato de etilo (2 x 30ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas y concentradas. Se obtuvo en esto el indol bruto como aceite amarillo (1.9 g) . Una purificación mediante cromatografía [gel de sílice G (80 g) ; acetato de etilo/ciclohexano 1 : 2 (2 I)] produjo el 2- (5.6-diclor-lH-indol-3-il) etanol deseable (Ind-83) como sólido color beige con un rendimiento de 60 % (0.96 g) (Pf. 65-67 °C) . Bloque de indol Ind-85: lH-indol (Ind-85) Indol, CAS-No: 120-72-9, disponible comercialmente v. gr. con Sigma-Aldrich .
Bloque de indol Ind-86: IH-pirrolo [2, 3-b] piridin (Ind-86) 7-azaindol, CAS-No: 271-63-6, disponible comercialmente v. gr. con Sigma-Aldrich . Bloque de indol Ind-89: 2- (benzo [b] tiofen-2-il ) etanol (Ind-89) A una solución de benzotiofeno (5g, 37.2mmol) en dietiléter (40ml) fue adicionado bajo argón dentro de 10 min una solución 2.5 de n-butilo litio en hexano (18ml, 45mmol) a-70 °C. Después 30 min se calentó la mezcla reactiva lentamente a-15 °C 5 (30 min) . A esta mezcla se adicionó una solución de óxido de etileno (4.88g., 112mmol) en dietiléter (20ml) a-10 °C dentro de 20 min. La solución de óxido de etileno fue producida mediante condensación del óxido de etileno gaseoso a —40 °C y absorción en dietiléter. La mezcla reactiva fue calentada lentamente a temperatura ambiente y agitada por 16 h. El procesamiento de la preparación se realizó mediante adición de solución saturada de NH4C1 (30ml) bajo argón y enfriamiento con hielo. La solución ligeramente turbia fue filtrada y luego mezclada con agua (10ml) y dietiléter (10ml) . Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con dietiléter (2 x 30ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas y lavadas con 2N HC1 (30ml) y solución saturada de NaCl (30ml) . La fase orgánica fue concentrada después a sequedad, obteniéndose en esto el producto bruto del alcohol como sólido amarillo. Después de purificación mediante cromatografía en gel de sílice (160 g) con acetato de etilo/ciclohexano (1 : 5) se obtuvo el alcohol como sólido blanco teniendo un punto de fusión de 82-84 °C con un rendimiento de 59 %. Bloque de indol Ind-90: 1-fenilsulfonil-lH-indol (Ind-90) Accesible comercialmente CAS : 40899-71-6; v. gr. Sigma-Aldrich. Bloque de indol Ind-92: benzofurano (Ind-92) Accesible comercialmente CAS : 271-89-6 v. gr. con Sigma-Aldrich. Bloque de indol Ind-94: benzofuran-3-ilácido acético-éster metílico KOtBu (0.673g, 6mmol) fue disuelto bajo exclusión de oxígeno en DMF seco (10ml) . La preparación fue mezclada a continuación con fosfonoácido acético-trietiléster (0.87ml, 6mmol) . Después 20 min se adicionó a esta mezcla una solución de benzofuran-3 (2H) -ona (0.536g, 4mmol) en DMF seco (lOml, atmósfera de argón) . La mezcla reactiva fue agitada por lh a temperatura ambiente y vertido en hielo posteriormente (50ml) para el procesamiento. La mezcla obtenida fue extraída con dietiléter (4 x 20ml) . La fase orgánica fue lavada con agua (4 x 20ml), secada con Na2S04 y a continuación concentrada. El producto generado fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (50 g) ; ciclohexano, acetato de etilo (4 : 1) ] y se obtuvo con un rendimiento de 0.372 g (48 %) como aceite amarillento . 2- (benzofuran-3-il) etanol LiAlH4 (1.025g, 37.95mmol) fue suspendido bajo exclusión de oxígeno en dietiléter. A continuación se mezcló la preparación lentamente con una solución del benzofuran-3-ilácido acético éster metílico recién producido (2.546g, 13.4mmol) en dietiléter (15ml) mezclado y se agitó por 30 min a temperatura ambiente. El curso la reacción fue controlado mediante DC. Para la hidrólisis del hídrido excedente fue adicionado cuidadosamente, gota a gota a la preparación una mezcla de agua (2ml) y dietiléter (5ml). La solución de éter obtenida fue filtrada con harina fósil y la torta de filtrado enjuagada con dietiléter. Después de eliminar el disolvente se obtuvo el alcohol deseable con un rendimiento de 1.93 g (89 %) como aceite amarillo claro y se usó sin más purificación para la siguiente síntesis. 3- (2-brometil) benzofurano Trifenilfosfano dibromuro (5.52g, 14.41mmol) fue en suspendido acetonitrilo absoluto (15ml) bajo argón, se calentó en el baño maría a 19 °C y se mezcló dentro de 15 min con 2- (benzofuran-3-il ) etanol (2.11g, 13.1mmol), disuelto en acetonitrilo absoluto (7ml) . Durante la adición se mantuvo la temperatura de la mezcla reactiva entre 19 y 21°C. A continuación se dejó la preparación reposar por 12 h sin más enfriamiento. El trifenilfosfano precipitado durante este periodo fue retirado mediante filtración de la mezcla reactiva. El filtrado obtenido fue concentrado. Para la eliminación completa del fosfano se absorbió el residuo obtenido en ciclohexano (20ml) y se filtró con una capa de gel de sílice con espesor de aproximadamente 3 cm (15 g) . El gel de sílice fue lavado con ciclohexano (5 x 20ml) . La solución así obtenida que contiene el bromuro deseable en forma pura fue concentrada en el evaporador rotativo. Ésta fue aislada con un rendimiento de 2.47 g (87 %) como aceite amarillento. Tío ácido sulfúrico-S- [ 2- (benzofuran-3-il ) etil ] éster sal de sodio Tiosulfato de sodio (5.44g, pentahidrato, 21.9mmol) fue disuelto en agua (22ml) y mezclado dentro de 10 min bajo agitar con el 3- (2-brometil) benzofurano (2.90g, 12.9mmol) disuelto en etanol (40ml) . La mezcla reactiva fue hervida a continuación a reflujo. Después de 4 h se concluyó la transformación (control por DC) . Para el procesamiento se eliminó en el vacío el etanol contenido en la mezcla de disolventes mediante destilación. El residuo acuoso fue extraído con dietiléter (3 x 20ml), la fase orgánica lavada con agua (2 x 20ml) . Las fases acuosas combinadas fueron concentradas en el evaporador rotativo. El residuo blanco amarillento asi obtenido (3.63 g) contiene x mol de agua. La transformación al tiol se realizó sin más purificación. 2- (benzofuran-3-il) etantiol (Ind-9 ) Bajo exclusión de oxigeno (atmósfera de argón) se suspendió el tio ácido sulfúrico-S- [2- (benzofuran-3- il ) etil ] éster sal de sodio recién producido (3.63g, contiene x mol de agua) en ácido fosfórico de 50% (60ml). La mezcla reactiva obtenida fue recubierta a continuación con dietiléter (75ml) y calentada bajo agitación vigorosa a reflujo (7 h) , hasta que ya no se pudo observar casi sólido alguno en la fase acuosa. Después de enfriar se separaron las dos fases y la fase acuosa fue extraída con dietiléter (4 x 15ml) . Las fases de éter combinadas fueron lavadas con agua (2 x 10ml) y secadas con sulfato sódico. El residuo (aceite amarillento, 1.71 g) , obtenido después de eliminar el dietiléter, contiene según N R aproximadamente 80 % del tiol Ind-94 deseable. Ensayos sencillos de purificación y disolución mostraron, que el Ind-94 es relativamente inestable y se generan productos secundarios tan solo con el reposo en una solución de éter (Comprobación mediante espectroscopia NMR) . El producto bruto obtenido fue usado por ello sin más procesamiento para la síntesis de tio éter.
Bloque de indol Ind-95: 3-metilbenzo [b] tiofeno (Ind-95) Accesible comercialmente CAS 1455-18-1 a v. gr. Acros Organics . Bloque de indol Ind-100: l-bencil-3- [2- ( lH-indol-3-il ) -etil ] -urea (Ind-100) Triptamina (1.04g, 6.5mmol) fue disuelta bajo atmósfera de nitrógeno en una mezcla de acetona (20ml) y trietilamina (lml) A 0 °C se adicionó gota a gota rápidamente bencilisocianato (952 mg, 7.15mmol, 0.88ml), a continuación se agitó la preparación todavía por 2 h bajo enfriamiento con hielo y 2 h a RA. Un DC en cloroformo/metanol 20:1 mostró a continuación sólo cantidades reducidas de triptamina. La preparación fue concentrada en el vacío. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía instantánea con 100 g gel de sílice y cloroformo/metanol 20: 1 Bloque de indol Ind-101: 1- (2- (lH-indol-3-il)etil) -3-fenil-urea (Ind-101) Triptamina (1.04g, 6.5mmol) fue disuelta bajo Atmósfera de nitrógeno en una mezcla de acetona (20ml) y trietilamina (lml) . A 0°C se adicionó rápidamente gota a gota fenilisocianato (852 mg, 7.15mmol, 0.78ml), a continuación se continuó agitando la preparación por 2 h bajo enfriamiento con hielo y durante la noche a TA. Un DC en cloroformo/metanol 20:1 mostró a continuación sólo cantidades reducidas de triptamina. La preparación fue concentrada en el vacio. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía instantánea con 100 g gel de sílice y cloroformo/metanol 50:1->9:1. Rendimiento: 928 mg (51 %) Bloque de indol Ind-102: l-ciclopentil-3- [2- (lH-indol-3-il) -etil] -urea (Ind-102) Triptamina (1.04g, 6.5mmol) fue disuelta bajo atmósfera de nitrógeno en una mezcla de acetona (20ml) y trietilamina ( lml ) . A 0 °C fue adicionado rápidamente gota a gota ciclopentilisocianato (795 mg, 7.15mmol, 0.81ml), a continuación se agitó la preparación todavía por 2 h bajo enfriamiento con hielo y durante la noche a TA. De la solución se precipitó un sólido blanco que fue aspirado y lavado con acetona. Se trataba en esto de 641 mg de producto puro. El filtrado fue concentrado en el vacío y se entremezcló a continuación con acetona (10ml) . El sólido blanco no disuelto fue aspirado y lavado con acetona, de esta manera se obtuvo otros 612 mg de producto puro. Rendimiento: 1.25 g (71 %) Bloque de indol Ind-103: Ciclopentano ácido sulfónico [2- (lH-indol-3-il) -etil] -amida (Ind-103) Triptamina (950 mg, 5.93mmol) fue preparada en THF absoluto (30ml) y mezclada a TA con trietilamina (0.82ml, 5.93mmol). A continuación se adicionó rápidamente a TA ciclopentano sulfonilcloruro (l.OOg, 5.93mmol) y la preparación fue agitada por I d a TA. Un DC en cloroformo/metanol 20:1 mostró a continuación sólo cantidades menores de triptamina. La preparación fue concentrada en el vacio, el residuo obtenido fue absorbido en éster etílico (20ml) y lavado con solución saturada de NaHC03 (2x 20ml) . Un precipitado se precipitó de la solución, éste fue aspirado, pero según DC no se trataba del producto. La fase orgánica fue lavada con solución saturada de NaCl (2x 20ml), secada con Na2S04 y concentrada en el vacío. Rendimiento: 749 mg (43 %) Bloque de indol Ind-104: N- [2- (lH-indol-3-il) -etil] -benceno sulfonamida [2-(lH-indol-3-il) -etil] -amida (Ind-104) Triptamina (955 mg, 5.96mmol) fue preparada en THF absoluto (30ml) . A continuación se adicionó TEA (888 ácido benzosulfónico cloruro 6.45mmol) y se agitó por 16 h a TA. La preparación fue concentrada en el vacío hasta sequedad. El residuo fue absorbido en EE (20ml) absorbido y lavado con solución saturada de NaHC03 (2 x 20ml) y con solución de NaCl (2 x 20ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacío concentrado. Rendimiento: 1.80 g (100 %) Bloque de indol Ind-105: Tiofen-2-ácido sulfónico [2- (lH-indol-3-il) -etil] -amida [2- (lH-indol-3-il) -etil] -amida (Ind-105) Triptamina (640 mg, 4.0mmol) fue preparada en THF absoluto (30ml) . A continuación se adicionó TEA (596 4.3mmol) y 2-tiofeno sulfonilo cloruro (785 mg, 4.3mmol) y se agitó por 5 h a TA. La preparación fue concentrada en el vacio hasta sequedad. El residuo fue absorbido en EE (20ml) y lavado con solución saturada de NaHC03 (2 x 20ml) y con solución de NaCl (2 x 20ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacio. Rendimiento: 1.38 g (100%) Bloque de indol Ind-106: N- [2- (lH-indol-3-il) -etil] -nicotinamida (Ind-106) Triptamina (640 mg, 4.0mmol) fue preparada en THF absoluto (30ml) . A continuación se adicionó 4.3mmol) y ácido nicotinico cloruro clorhidrato (770 mg, 4.3mmol) y agitada por 5 h a TA. La preparación fue concentrada en el vacio hasta sequedad. El residuo fue absorbido en EE (20ml) y lavado con solución saturada de NaHC03 (2 x 20ml) y con solución de NaCl (2 x 20ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacio. Rendimiento: 482 mg (45 %) Bloque de indol Ind-107: 2- ( 1-benzolsulfonil-lH-indol-2-il) etanol En un matraz de sulfurización con paletas magnéticas, termómetro interno, embudo de goteo, tubo de entrada y de salida de gas y tapa de diafragma se preparó bajo argón a-5 °C LD7A de diisopropilamina (6.7ml, 48mmol) y 2.5 /7-BuLi-Solución en hexano (17.6ml, 44mmol) en THF seco (100ml) . Se agitó todavía por 20 min a-5 °C, luego se enfrió a-75 °C y se adicionó gota a gota 1- (fenilsulfonil) indol (10.3g, 40mmol) en THF seco (80ml) dentro de un período de 2 h se manera tal, que la temperatura interna no rebasó-70 °C. Después de concluir la adición se agitó todavía por 90 min a esta temperatura. A continuación se adicionó gota a gota a-15 °C óxido de etileno (6ml, 120mmol) en THF seco (25ml) . La mezcla reactiva se dejó reposar todavía durante la noche en baño frío. La solución clara café rojiza fue vertida en una solución saturada de NH4C1- (100ml) . Después de la adición de agua (30ml) se presentó la separación de fases. La fase acuosa fue extraída con dietiléter (2 x 50ml) y la fase orgánica lavada con 2N HC1 (30ml) y solución saturada de NaCl (30ml) . La fase orgánica fue concentrada después a sequedad, representando en esto el producto bruto una mezcla de 2- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-2-il) etanol, 2-(lH-indol-l-il) etanol y del educto. Mediante cromatografía [gel de sílice G (300 g) ; ciclohexano/EtOAc (7 : 1)] pudo separarse el educto. La mezcla de los dos alcoholes (4.7 g) fue usado así para la siguiente etapa. 2- (lH-indol-l-il) etanol (Ind-107) Para la separación del radical de fenilsulfonilo de 2- (1- (fenilsulfonil) -lH-indol-2-il) etanol se disolvió la mezcla recién obtenida (4.7 g) en etanol (80ml) y 2 sosa cáustica (80ml) y se calentó bajo agitar por 32 h a reflujo. Se extrajo el etanol en el evaporador rotativo y se diluyó el residuo con agua (20ml). La solución acuosa se extrajo con éter (3 x 70ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (30ml) y solución saturada de NaCl (30ml). La fase orgánica fue después concentrada hasta sequedad. Se obtuvo un aceite café oscuro(3.08 g) , que fue separado en gel de sílice G (200 g) ; ciclohexano/EtOAc (3 : 1) en el producto secundario (1.23g, 16 %, referido a la primera etapa) y el alcohol deseable 2- ( lH-indol-1-il) etanol (1.12g, 14 %) . Bloque de indol Ind-108: Trietil- (3-fenilprop-l-inil) silano A una solución de Prop-2-inilbenzol (5.00g, 43.0mmol) en tetrahidrofurano (60ml) se adicionó gota a gota a-25 °C n-butilo litio (18.1ml, 45.3mmol, 2.5M en hexano) . La temperatura se mantuvo en-15 a-20 °C (aproximadamente 5 minutos) . A continuación se agitó la mezcla reactiva a 0 bis-5°C por 30 min. A continuación se adicionó gota a gota a 0 bis-5 °C trietilclorsilano (6.9g, 45.8mmol) (aproximadamente 5 min) y a continuación se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue concentrada en el vacío y el residuo se mezcló con agua (50ml) . La mezcla fue extraída con ciclohexano (3 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico. Los componentes volátiles fueron eliminados por completo en el vacío. Se cosechó trietil- ( 3-fenilprop-l-inil ) silano como aceite amarillo (9.46g, 95 %, AS 11024). 3-bencil-2-trietilsilanil-lH-indol2-yodo anilina (5.48g, 25.02mmol), trietil- ( 3-fenilprop-l-inil ) silano (6.34g, 27.51mmol), cloruro de litio (l.llg, 26.19mmol) y carbonato sódico (7.95g, 75.01mmol fueron combinados en dimetilformamida (absoluto, 70ml) en una atmósfera de argón. A continuación se adicionó el catalizador ( [Pd (dppf) Cl2 x CH2C12] , 2.05g, 2.51mmol). La solución fue agitada por 6 h a 100-106 °C. A la mezcla reactiva negra enfriada a temperatura ambiente se colocó, uno tras otra, agua (300 mi) y acetato de etilo (150ml) . Después de agitar por una hora se filtró la mezcla con celite. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 50ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con sulfato sódico secado. Después de filtración se eliminaron los componentes volátiles por completo en el vacío. El residuo (10.5 g aceite café) fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (300 g) ; ciclohexano/acetato de etilo 10 : 1 (2200ml) ] . 3-bencil-2-trietilsilanil-lH-indol fue aislado como aceite café (6.44g, (80 %) . 3-bencil-lH-indol (Ind-108) 3-bencil-2-trietilsilanil-lH- indol (6.37g, 19.81mmol) fue disuelto en MeOH (119ml) y se adicionó una dosis de ácido clorhídrico (5N, 22ml, llOmmol). La mezcla reactiva fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. El metanol fue eliminado por destilación, el residuo acuoso fue extraído con diclormetano (3 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico. Después de la filtración se eliminaron los componentes volátiles por completo en el vacío. El residuo (sólido café, 4.97 g) fue recristalizado de tolueno/hexano (5 + 30ml). Se obtuvo 3.53 g (86 %) 3-bencil-lH-indol (Punto de fusión: 108-110 °C) . Ej emplos Ejemplo 1: 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H-indol-3-il) etanol, citrato (1:1) mezcla de diastereómeros A una suspensión de N, N-dimetil-N- { 4-fenil-2' , 3' , 4' , 9' -tetrahidrospiro [ciclohexan-1, 1' -pirano [3, 4-b] indol ] -4-il } -amina (diastereómero no polar, Cf. WO2004043967) (0.72g, 2.00mmol) en HC1 concentrado (60ml) se colocó dentro de 2 h uno tras otro Sn en polvo (3.00g, 25.40mmol). Durante la adición se generó una solución clara, que fue agitada por otras 2h. Para el procesamiento se hizo la preparación básica con solución saturada de Na2C03 y se mezcló la mezcla generada con EtOAc (50ml) .
Debido a que la separación de fases estaba incompleta se separaron mediante filtración los componentes insolubles tanto en H20 como también en EtOAc. La torta de filtración fue lavada con EtOAc (5 x 20ml) , la fase acuosa fue extraída con el respectivo acetato de fracciones de etilo (5 x) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04. Después filtración del medio de secado se eliminó el disolvente en el evaporador rotativo y se recristalizó el residuo (600 mg) de tolueno (100ml). Se obtuvo 2- (2- (4- (dimetilamino) - -fenilciclohexil ) -lH-indol- 3-il)etanol como mezcla de estereomeros (0.22g, 30 %). El sólido (0.22g, 0.60mmol) fue disuelto en EtOH en ebullición (30ml) y mezclado con ácido cítrico (0.13 mg, 0.67mmol), disuelto en EtOH caliente (5ml). La solución en etanol fue concentrada (a aproximadamente 10ml) y mezclada con éter (10ml). La precipitación generada fue separada mediante vidrio fritado y secado. El citrato (ejemplo 1) (0.20g, 60 %, PS: a partir de 114 °C) fue obtenido como sólido blanco. Ejemplo 3: (+) -2- (2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il) etilo acetato clorhidrato Bajo argón se disolvió triptofol (Ind-5, 161 mg, lmmol) y cetona (Ket-10, 217 mg, lmmol) a 0°C en HBr/ácido acético glacial (33 %) (5ml) . La mezcla fue guardada durante la noche a TA. Bajo agitar se adicionó en porciones NaHC03 y se eliminó los componentes volátiles en el vacio por destilación. El residuo fue disuelto en EtOAc (20ml) y lavado con solución saturada acuosa de NaHC03 (3 x 10ml) . Después de eliminar el disolvente en el evaporador rotativo se purificó el residuo mediante recristalización de MeOH (15ml) . La base libre del producto deseable fue obtenida como sólido blanco (289 mg, 72 %) . Éste fue suspendido en etilmetil cetona (5ml) y mezclado con cloro trimetilsilano El producto deseable (ejemplo 3) se precipitó como sólido, que fue aspirado y secado (315 mg, 100 %, PS: 120-122 °C) ) . Ejemplo 4: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) - 3- ( 3-aminopropil ) -lH-indol, citrato (1 :1) Cetona (Ket-10, 435 mg, 2mmol) y 3- ( lH-indol-3-il) propan-l-amina (Ind-15, 348 mg, 2mmol) fueron disueltos en DCE (20ml) . A continuación se realizó una adición rápida de ácido metansulfónico (4ml) . La preparación fue agitada por lh a TA. La mezcla reactiva roja clara fue diluida con H20 (10ml) y se puso con 2N NaOH a pH 11. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con DCE (3 x 20ml) . Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron con Na2S04 y se eliminó el disolvente en el evaporador rotativo. El residuo fue purificado mediante cromatografía por columnas (MeOH) y se obtuvo la base libre del producto deseable como sólido amarillo (400 mg, 54 %) .
Para la producción del citrato se disolvió la olefina recién obtenida (380 mg, 1.02mmol) en EtOH caliente (10ml) y se mezcló con una solución caliente de ácido cítrico (196 mg, 1.02mmol) en EtOH (2ml). La mezcla fue guardada a continuación por 16 h a 5 °C. El etanol se eliminó en el evaporador rotativo y se obtuvo el citrato deseable (ejemplo 4) como sólido amarillo (576 mg, 100 %, PS: 150-155 °C) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6 ancho, 2H) , 1.43- 1.57 (m, 2H), 1.65-1.82 (m, 2H) , 1.99-2.17 (m, 8H) , 2.37-2.47 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 3H) , 2.54-2.68 (m, 3H) , 2.6¾-2.79 (m, 1H), 6.1i_6.19 (m, 1H) , 6.85-7.02 (m, 1H) , 7.16-7.25 (m, 2H) , 7.25-7.35 (m, 2H) , 7.37-7.43 (m, 1H) , ) , 7.43-7.52 (m, 2H) .10.52 (s, 1H) 13C NMR (101 MHz, DMSO-06 35.2, 38.5, 41.74, 60.1, 110.4, 110.8, 117.8 117.9, 120.5, 124.6, 126.0, 126.8, 127.2, 128.3, 129.7, 134.8, 134.9, 142.5 Ejemplo 6: (±) -3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il) propan-l-ol clorhidrato Bajo argón se mezcló una solución de cetona (Ket-10, l.lg, 5.07mmol) yindol (Ind-16, 1.48g, 6.0mmol) en DCM (30ml) a-78 "C dentro de 5 min con trifluor ácido metansulfónico trimetilsililo éster (lml, 5mmol) . La mezcla reactiva fue agitada por 60 min a-78 °C y mezclada finalmente con trietilsilano (0.9ml, 5.6mmol) . La mezcla fue calentada por un periodo de aproximadamente 4 h a TA y se agitó otras 10 h a TA. Se adicionó 1 N NaOH (40ml) y se agitó por 60 min. Se formó una precipitación, que se disolvió parcialmente con adición de DC (30ml) . Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 30ml) , los extractos orgánicos fueron combinados y lavados con 1N NaOH (1 x 30ml) y H20 (2 x 30ml) . Después secado con Na2S04 se eliminó el disolvente en el evaporador rotativo y el residuo purificado mediante cromatografía por columnas (EtOAc, después EtOAc/EtOH (8 : 2)) y se obtuvo la olefina deseable (134 mg, 7 %, PS : 163-167 °C) . Para la transformación en el clorhidrato se disolvió la olefina (120 mg, 0.31mmol) en etilmetil cetona (10ml), se mezcló con Me3 se agitó por 3 h a TA. En esto se precipitó el clorhidrato (ejemplo 6) como sólido blanco (67 mg (52 %, PS: 212-216 °C) . Ejemplo 7: (±) -2- (5, 6-diclor-2- (4-dimetilamino) 4 — fenilciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il) etanol, citrato (1:1) Bajo argón se mezcló cetona (Ket-10, 217 mg, lmmol) eindol (Ind-83, 230 mg, lmmol) en DCM absoluto (50ml) con trifluormetano ácido sulfónico (0.1ml, 1. lmmol) . La mezcla reactiva fue agitada por 21h a TA. Se precipitó un sólido café. La mezcla reactiva fue mezclada con 1N NaOH (20ml) y agitada a TA por lh. Las fases fueron separadas y la fase acuosa extraída con DCM (20ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas con Na2S04 y se eliminó el disolvente después filtración des medio de secado en el evaporador rotativo. El residuo fue agitado con 2-propanol (3ml) por 10 min, el residuo separado mediante filtración y lavado con 2-propanol (3 * 2ml) lavado. El filtrado fue concentrado en el evaporador rotativo (312 mg) y purificado mediante cromatografía (MeOH=IO: 1 (1.0 I), 4:1 (0.5 I), MeOH (0.51). Se obtuvo en esto la olefina deseable como sólido amarillo (87 mg, 20 %, PS : 116-119 °C) . Esta se mezcló fue para la producción del citrato con EtOH (15ml) y se calentó a 50 °C. La solución turbia mezclada fue con ácido cítrico (42 mg, 0.22mmol), disuelto en EtOH caliente (4ml) . Se produjo una solución clara, de la que se precipitó al enfriar a TA un sólido. Se agitó por 16 h a TA y se guardó la mezcla por 2 h a 5 °C. El citrato deseable (ejemplo 7) fue aspirado y lavado con EtOH (2 * 5ml) (59 mg, 48 %, PS : 210-212 °C) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6 -1.78 (m, 1H) , 2.16- 2.05 (m, 2H)i 2.21 (s, 6H) , 2.37-2.48, (m, 2H) , 2.60 (dd, 4H) , 2.73-2.88 (m, 3H) , 6.16 (t, 1H) , 7.17-7.23 (m, 1H) , 7.23-7.31 (m, 2H) , 7.38 (d, 1H) , 7.43 (d, 2H) , 7.66 (d, 1H), 10.97 (s, 1H) Ejemplo 8: (±) -2- (2- (4-morfolino-4-fenilciclohex-l-enil) -lH-indol-3-il) etanol, citrato (1:1) Cetona (Ket-9, 259 mg, lmmol) y triptofol (Ind-5, 1 mg, lmmol) fueron preparados en DCM absoluto (50ml) y mezclados con trifluormetano ácido sulfónico (O.lml, 1. lmmol). Se agitó por 15 h a TA. Se formó una precipitación café claro. La mezcla reactiva fue mezclada con 1N NaOH (20ml) y agitada por 16 h a TA. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con DCM (2 * 20ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas y secadas con Na2SC>4. La eliminación del disolvente en el evaporador rotativo produjo la olefina deseable como sólido color beige (401 mg, 99 %) . Ésta fue disuelta en EtOH (5ml) y mezclada con ácido cítrico (211 mg, 1. lmmol), disuelto en EtOH (5ml) . Se agitó por 16 h a TA y se conservó la mezcla por 2 h a 5 °C. El sólido fue eliminado por filtración, el filtrado concentrado a 5ml y mezclado con éter (50ml) . El sólido precipitado fue aspirado y lavado con EtOH (2 * 10ml) . El citrato deseable (ejemplo 8) pudo aislarse como sólido amarillo (269 mg, 45 %, PS: 125-137 °C) . Ejemplo 9: (±) -2- (4.6-diclor-2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il) etanol, citrato (1:1) Cetona (Ket-10, 217.3 mg, lmmol) fue preparado conindol (Ind-31, 230.1 mg, lmmol) en DCM absoluto (40ml). A continuación se realizó la adición de trifluormetano ácido sulfónico (O.lml, 1. lmmol). La preparación fue agitada por 20 h a TA. La solución clara café claro fue mezclada con 1 N NaOH (20ml) y agitada vigorosamente por otra hora. Entre las fases se precipitó un sólido blanco. Éste fue aspirado, lavado con DCM (20ml) y se obtuvo de esta manera la olefina deseable (416 mg, 97 %, PS : 255-258 °C) . Para la producción del citrato se disolvió una parte del sólido (341 mg, 0.79mmol) en EtOH (60ml) bajo calentamiento y se mezcló con ácido cítrico (168 mg, 0.87mmol), disuelto en EtOH (5ml) . Es agitó por 6 h a TA y la mezcla fue conservada por 20 h a 5 °C . La solución fue concentrada en el evaporador rotativo a aproximadamente 10ml, mezclada con éter (20ml) y agitada por lh. El sólido precipitado fue aspirado y lavado con éter (10ml) . El citrato (9) se presentó como sólido blanco (444 mg, 91%, PS: 151-154 °C) . Ejemplo 10: (±) -2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -5-fluor-lH-indol-3-il) etanol, citrato (1 :1) Una suspensión de N, N-dimetil-N- { 4-fenil-6' -fluor-1' , 3' , ' , 9' -tetrahidrospiro (ciclo-hexan-1 , 1' -pirano [3, 4-b] indol] -4-il }amina (diastereómero no polar, Cf. WO2004043967) (400 mg, 1.06mmol) (20ml) fue agitada en HC1 concentrado por 18 h a TA. La solución inicialmente turbia se aclaró con el curso del tiempo. A continuación se basificó con solución saturada de Na2CC>3 . El sólido precipitado fue separado por filtro de vidrio fritado y se obtuvo así la olefina deseable (340 mg, 84 %, PS: 216-221 °C) . Esta fue disuelta (340 mg, 0.89mmol) en 30ml isopropanol hirviente y mezclada con ácido cítrico (170 mg, 0.88mmol), disuelto en isopropanol caliente (5ml). La mezcla reactiva fue enfriada a TA y la mezcla fue concentrada en el evaporador rotativo a aproximadamente 10ml. En esto se precipitó una sedimentación, que fue separado mediante un filtro de vidrio fritado. Secado en el vacío produjo el ejemplo 10 (180 mg, 42 %) . Ejemplo 11 : 2 ' 3 ' ' 9' -tetrahidro-N , -dimetil- - ( fenil ) -6' - (piridin-4-il) -spiro [ciclohexan-1 , 1' ( 1 ' H) -pirido [ 3 , 4 -b] -indol ] -amina (mezcla de estereómeros ) La cetona (Ket-10, 245.4 mg, 1.13mmol) fue preparada con indol (Ind-28, 270.0 mg, 1.13mmol) en 1,2-dicloretano absoluto (35ml). A continuación se realizó la adición gota a gota el ácido metansulfónico (22 3.39mmol). La preparación fue agitada por 16 h a TA. La mezcla reactiva fue calentada ahora a 75 °C y agitada por 7 h a esta temperatura. En esto se precipitó una precipitación color amarillo claro. Esta fue aspirada a temperatura ambiente y lavada con 1, 2-dicloretano (3 x 2ml) y con dietiléter (2 * 2ml) y secada a continuación. Rendimiento (mezcla de estereómeros): 660 mg (93 %); Punto de fusión: 190-197 °C. (±) -2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -5-(piridin-3-il) -lH-indol-3-il) etanol, citrato (1 :1) El sulfonato recién producido (763 mg, 1.21mmol) era claramente soluble en agua (28ml) . La solución fue mezclada con 1 N sosa cáustica (pH 11) y agitada vigorosamente por una hora. La precipitación voluminosa se disolvió en diclormetano (100ml). Las fases claras fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (3 x 10ml) . Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron y luego se concentraron. El residuo era un sólido amarillo claro (477.5 mg) , que correspondía en el DC a la mezcla del espiroéter y la olefina deseable. La separación de la mezcla se logró mediante cromatografía instantánea dos veces [gel de sílice 60 cada vez (50 g) ; 1. columna eluyente: MeOH/EtOAc (1 : 7; 400ml) , MeOH/EtOAc (1 : 1; 1000ml); 2. columna eluyente: CH2Cl2/MeOH/EtOAc (10 : 1 : 1; 480ml), CH2Cl2/MeOH/EtOAc (2 : 1 : 1; (800ml) ] . La olefina se obtuvo así con un rendimiento de (20 mg, PS . 202-207 °C, 4 %) . XH NMR (300 MHz, CDCl3-d6 -1.78 (m,-2H), 2.15- 2.18 (m, 2H), 2.21 (s, 6H) , 2.32-2.46 (m.lH), 2.58-2.85 (m, 2H) , 3.03 (t, J = 6.93, 6.93 Hz, 2H) , 3.78 (t, J = 6.75, 6.75 Hz, 2H) , 6.2i-6.34 (m.lH), 7.23-7.28 (m, 1H) , 7.29-7.40 (m.4H), 7.42-7.51 (m, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 7.88-7.94 (m, 1H) , 7.94-7.99 (m, 1H) , 8.53 (dd, J = 4.78, 1.56 Hz.lH), 8.86 (d, J = 1.64 Hz.1H) 13C NMR (101 MHz, CDC13) ppm: 27 A, 27.5, 28.2, 33.2, 38.5, 60.9, 63.2, 108.4, 111.1, 117.3, 121.5, 123.4, 126.7, 127.1, 127.2, 127.8, 130.1, 134.4, 137.8, 142.6, 147.5, 148.5 El racemato de la olefina I recién obtenida (20 mg, 0.046mmol) fue disuelto en etanol (5ml) bajo calentamiento y mezclado con ácido cítrico (19.3 mg, O.lOlmmol), disuelto en etanol (lml) . La mezcla fue agitada por lh a TA. Tampoco con enfriamiento se presentó precipitación. La solución fue concentrada hasta aproximadamente lml, se mezcló con dietiléter ( 3ml ) mezclado y se agitó por 2 h. La lejía madre encima del sólido precipitado fue decantada cuidadosamente. El sólido fue enjuagado dos veces con dietiléter (2ml) y la solución sobrenadante nuevamente retirada con pipeta. El residuo fue secado en el vacío. El citrato de la olefina (ejemplo 11) fue obtenido como sólido amarillo con un rendimiento de 98 % (28.2 mg, Punto de fusión no determinable) . Ejemplo 13: (±) -2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -5-nitro-lH-indol-3-il) etanol La cetona (Ket-10, 1.305g, 6.0mmol) fue disuelta junto con elindol (Ind-27, 1.24g, 6mmol) en diclormetano seco (60ml) . A TA se adicionó rápidamente trifluormetano ácido sulfónico (1.19ml, 6mmol) , adoptando la solución un color café. La preparación fue agitada por otras 48 h a TA. La reacción fue controlada mediante DC. Para el procesamiento se mezcló la preparación con 5N NaOH (50ml) y se agitó por 30 min. La fase orgánica fue separada. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (5 x 30ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada por evaporación a continuación. El aceite amarillo remanente era una mezcla de la olefina deseable y de un producto secundario. La mezcla pudo ser separada y purificada mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (200 g) ; eOH (2000ml) ]. La olefina fue obtenida como sólido amarillo con un rendimiento de 1.23 g (51 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -1.83 (m, 1H) , 1.94- 2.18 (m, 8H), 2.32-2.46 (m, 1H) , 2.52-2.70 (m, 2H) , 2.85- 3.03 (m, 2H) , 3.34-3.50 (m, 2H) , 6.18-6.27 (m, 1H) , 7.09-7.17 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H) , 7.32-7.41 (m, 3H) , 7.92 (dd, J = 8.92, 2.27 Hz, 1H) , 8.45 (t, J = 2.01Hz, 1H) , 11.43 (s, 1H) 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6 60.0, 70.6, 110.0, 111.9, 115.5, 116.4, 126.3, 126.8, 127.4, 127.7, 128.0, 128.8, 138.5, 139.7, 140.2, 142.5 (±) -2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil ) -5-nitro-lH-indol-3-il) etanol, citrato (2:1) Para la producción del citrato se disolvió la olefina (360 mg, lmmol) en etanol caliente (50ml) y se mezcló con solución también caliente de ácido cítrico (194 mg, lmmol) en etanol (5ml) . Después de enfriar a 5 °C se dejó reposar la preparación por 16 h. El sólido generado fue aspirado y secado. El hemicitrato deseable fue obtenido asi con un rendimiento de 276 mg (50 %) como sólido blanco (Punto de fusión: 199-203 "C) . XH NMR (300 MHz, DMSO-06 -1.82 (m, 1H) , 2.00- 2.21 (m, 8H), 2.33-2.82 (m) , 2.82-3.02 (m, 2H) , 3.25-3.48 (m, 2H) , 6.14-6.29 (m, 1H) , 7.10-7.21 (m, 1H) , 7.21-7.31 (m, 2H) , 7.32-7.47 (m, 3H) , 7.93 (dd, J = 8.95, 2.22 Hz, 1H) , 8.41-8.51 (m, 1H) , 11.47 (s, 1H) Ejemplo 14: (±) -2- (2- (4- (benzo [b] tiofen-2-il) -4- (dimetilamino) ciclohex-l-enil) -lH-indol-3-il ) etanol, citrato (1 :1) Cetona (Ket-6, 0.220g, 0.804mmol) y triptofol (Ind-5, 0.130g, 0.804mmol) fueron preparados en diclormetano absoluto (10ml) bajo argón, a continuación mezclados con ácido metansulfónico (0.078ml, 0.881mmol) y agitados a temperatura ambiente durante la noche. La preparación fue mezclada con 1 N NaOH y extraída con diclormetano (3 x 15ml) , la fase orgánica secada con Na2S04 y concentrada en el vacío, a continuación se purificó el producto mediante cromatografía instantánea con cloroformo/metanol (9:1). Rendimiento: 0.07g, 21.2 % 1H-N R (DMSO-d6) : 2.01 (2 H, m) ; 2.19 (1H, m) ; 2.24 (6 H, s); 2.73 (2 H, s) ; 2.91 (2 H, t) ; 3.34 (1H, m) ; 3.53 (2 H, m) ; 4.71 (1H, t, OH) ; 6.25 (1H, bs) ; 6.96 (2 H, m) ; 7.27 (4 H, m) ; 7.41 (1H, m) ; 7.73 (1H, m) ; 7.88 (1H, m) ; 10.66 (1H, bs) . 13C-N R (DMSO-de) : 26 A ; 28.74; 28.97; 33.81; 38.32; 59.98; 61.84; 79.12; 107.53; 110.65; 118.09; 118.26; 120.85; 121.46; 122.07; 123.12; 123.84; 124.39; 128.72; 129.29; 135.18; 135.81; 138.87; 139.17; 150.93. La olefina recién obtenida (0.07g, 0.168mmol) fue disuelta en etanol caliente (2.5ml) y mezclada a temperatura ambiente con ácido cítrico (0.033g, 0.168mmol), disuelto en etanol caliente (lml). Luego se concentró la solución reactiva en el vacío y se quedó un sólido café. Rendimiento: 99 mg (97 %) ejemplo 14; Punto de fusión: 95-97 °C Ejemplo 15: (±) -2- (2- (4- (benzo [b] tiofen-2-il) -4- (dimetilamino) ciclohex-l-enil) -5-fluor-lH-indol-3-il) etanol, citrato (1 :1) Cetona (Ket-6, 0.220g, 0.804mmol) e indol (Ind-4, 0.194g, 0.804mmol) fueron preparados en diclormetano absoluto (10ml) bajo argón, a continuación mezclados con ácido metansulfónico (0.078ml, 0.881mmol) y agitados a temperatura ambiente durante la noche. La preparación fue mezclada con 1 N NaOH y extraída con diclormetano (3 x 15ml) , la fase orgánica secada con Na2S04 y concentrada en el vacío, a continuación se purificó el producto mediante cromatografía instantánea con cloroformo/metanol (9:1). Rendimiento: 0.130 g (37%) 1H-N R (DMSO-de) : en el (2 H, m) ; 2.25 (7 H, m) ; 2.74 (2 H, s) ; 2.87 (2 H, t); 3.29 (1H, m) ; 3.53 (2 H, m) ; 4.63 (1H, t, OH); 6.26 (1H, bs) ; 6.82 (2 H, m) ; 7.20 (3 H, m) ; 7.73 (1H, m) ; 7.86 (1H, m) ; 10.72 (1H, bs). 13C-NMR (DMSO-d6) : 26.38; 28.61; 28.97; 33.77; 38.31; 59.94; 61.70; 79.12; 102.72; 102.95; 108.08; 108.65; 108.90; 111.54; 121.48; 122.07; 123.13; 123.85; 125.09; 129.10; 131.78; 137.91; 138.88; 139.15; 150.83; 157.79. La olefina recién obtenida (0.130g, 0.298mmol) fue disuelta en etanol caliente (2.5ml) y mezclada con ácido cítrico (0.058g, 0.298mmol), disuelto en etanol caliente (1.5ml). Luego se concentró la solución reactiva en el vacío y se quedó un sólido de apariencia café. Rendimiento: 0.151 g (83 %) ejemplo 15; Punto de fusión: 92-104°C Ejemplo 16: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3-metil-lH-indol, citrato (1:1) Escatol (Ind-10, 262 mg, 2mmol) fue disuelto junto con la cetona (Ket-10, 434 mg, 2mmol) en diclormetano (20ml) y se mezcló con trifluormetano ácido sulfónico (0.2ml, 2.3mmol). La preparación fue agitada por 3 días a TA. -Para el procesamiento se mezclé la mezcla reactiva con 2N NaOH (10ml) . Después de separación de las fases- se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (720 mg) fue recristalizado de metanol (20ml) . La olefina deseable (ejemplo 16) fue obtenida así con un rendimiento de 412 mg (62 %) teniendo un punto de fusión de 168-180 °C . La precipitación de citrato se realizó análogamente al ejemplo 15. Ejemplo 17: N, -dimetil-4 - ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1- fenilciclohexanamina, citrato (2:1) Ejemplo 18: N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1- fenilciclohexanamina, citrato (2:1) Variante 1: (±) -N, -dimetil-N- [4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1- fenilciclohex-3-enil] amina 3-metilindol (Ind-10, 262 mg, 2mmol) fue disuelto junto con Ket-10 (434 mg, 2mmol) en diclormetano (20ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.2ml, 2.3mmol). La preparación fue agitada por 3 días a TA. -Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (10ml) . Después de separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y concentrado a continuación. El producto bruto obtenido (720 mg) fue recristalizado de metanol (20ml) . (±) -N, -dimetil-N- [4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenilciclohex-3-enil] amina fue obtenido así con un rendimiento de 412 mg (62 %) teniendo un punto de fusión de 168-180 "C. N,N-dimetil-N- [4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1- fenilciclohexil] amina (diastereómero polar y no polar) (±) -N, -dimetil-N- [4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1-fenilciclohex-3-enil ] amina (550 mg, 1.66mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 20ml) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (lg, 8.5mmol) dentro de 30 min en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por otras 30 min. -Para el procesamiento se concentró la mezcla en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 2N NaOH (20ml) . La mezcla acuosa obtenida fue extraída con acetato de etilo (4 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con Na2S04 secadas y a continuación concentradas. El residuo obtenido (530 mg) fue recristalizado de metanol (60ml) . N, N-dimetil-N- [4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1-fenilciclohexil] amina (isómero menos polar) se obtuvo así con un rendimiento de 222 mg (40 %, Punto de fusión: a partir de 204 °C) . La lejía madre metanólica fue concentrado. Análisis por NMR del residuo remanente (305 mg, 55 % Rendimiento) mostraron, que se trataba principalmente del segundo diastereoisómero más polar. El compuesto fue usado sin más purificación para la formación de citrato.
Variante 2 : N,N-dimetil-N- [4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenilciclo- hexil] amina (diastereomero no polar) 3-metilindol (Ind-10, 262 mg, 2mmol) fue mezclado junto con Ket-10 (434 mg, 2mmol) con HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 20ml) y agitado por 22 h a TA*'. A continuación se introdujo a la preparación a TA Sn en polvo (0.5 g) dentro de 30 min en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla por otros 30 min. -Para el procesamiento se concentró la mezcla reactiva en el evaporador rotativo hasta sequedad. La preparación se basificó con 2N NaOH . La mezcla acuosa fue mezclada con acetato de etilo (20ml) . Los compuestos insolubles de la mezcla fueron separados mediante vidrio fritado. La torta de filtración fue lavada con acetato de etilo (3 x 20ml) . Las fases de la lejía madre fueron separadas, la fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (4 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con MgS04 secadas y concentradas a continuación. El residuo obtenido (550 mg) fue recristalizado de metanol (70ml, sólido disuelto en buen grado) . De esta manera se aisló 110 mg de producto. De la lejía madre metanólica se aisló mediante cromatografía instantánea (eluyente: acetato de etilo) otros 40 mg dimetil- [4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexil] amina (Rendimiento: 150 mg, 28 %, Punto de fusión: a partir de 204 °C) . N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenilciclo- hexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar (ejemplo 17) ?,?-dimetil- [4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1- fenilciclohexil ] amina (isómero no polar, 222 mg, 0.68mmol) fue disuelto en el calor de ebullición en 2-propanol (50ml) y se mezcló con ácido cítrico (192 mg, lmmol), disuelto en isopropanol caliente (2ml). La solución fue enfriada a 5 °C (refrigerador) y por 12 h dejado que repose. La precipitación generada fue separada mediante vidrio fritado. El ejemplo 17 se obtuvo así con un rendimiento de 283 mg (99 %, Punto de fusión: 244-252 "C) . N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1-fenilciclohexan-amina, citrato (2:1), diastereómero polar N,N-dimetil- [4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexil] amina (isómero polar 290 mg, 0.87mmol) fue disuelta en el calor de ebullición en isopropanol (150ml) y mezclada con ácido cítrico (254 mg, 1.32mmol, disuelto en 5ml isopropanol) . La mezcla reactiva fue agitada por 10 min. Después de enfriar a TA se concentró la mezcla reactiva a aproximadamente 80ml. La solución fue guardada por lh a temperatura ambiente y a continuación durante la noche a 5 °C. El sólido generado fue aspirado y desechado. La lejía madre fue concentrada hasta sequedad. El residuo fue mezclado con agua (7ml) y agitado vigorosamente por 30 min a TA. El sólido amarillo generado fue aspirado y secado, ejemplo 18 se obtuvo así con un rendimiento de 185 mg (49 %) como sólido amarillo teniendo un punto de fusión de 224-236 °C. Ejemplo 19: (±) -2- (2- (2- (4- (dimetilamino ) -4-fenilciclohex- 1-enil) -lH-indol-3-il ) etil) isoindolin-1, 3-diona 2-hidroxi-propan-1, 2 , 3-tricarboxilato Cetona (Ket-10, 898 mg, 4.13mmol) e indol (Ind-1, 1.20g, 4.13mmol) fueron disueltos en di-clormetano absoluto (50ml) bajo argón. A continuación se adicionó rápidamente trifluormetano ácido sulfónico (48 se agitó durante la noche a TA. La preparación fue hecha alcalina con 1 N NaOH y se agitó todavía por 15 min a TA. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (tres veces 20ml) . La fase orgánica fue secada con a2S04 y concentrada en el vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (9:1). Rendimiento: 1.10 g (55 %) XH-NMR (DMSO-d6) : 1.63 (2 H, m) ; 2.09 (6 H, m) ; 2.48 (2 H, m) ; 2.64 (2 H, m) ; 3.00 (2 H, m) ; 3.69 (2 H, m) ; 6.24 (1H, s); 6.97 (2 H, m) ; 7.20-7.47 (5 H, m) ; 7.68 (4 H, m) ; 10.66 (1H, s) . 2-{2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) isoindolin-1.3-diona, citrato (1:1) Uno de 2 diastereómeros posibles La olefina recién producida (1.10g, 2.24mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial (55ml) . Dentro de 30 min se adicionó estaño (2.60g, 2.24mmol) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol mezclado y se agitó durante la noche a TA. A continuación se concentró la preparación en el vacio, se mezcló con 5N NaOH y se extrajo con diclormetano (tres veces 20ml) . La fase orgánica fue secada con a2S04 y concentrada en el vacio. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea EE/EtOH (1 :2 Rendimiento: 177 mg (16 %) (Fracción mezclada) 432 mg (39 %) diastereómero polar El diastereómero polar recién obtenido (80 mg, 0.162mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml) . Ácido cítrico (30 mg, 0.162mmol) fue disuelto en etanol caliente (lml) y adicionado. La preparación fue enfriada, concentrada a la mitad, se aspiró el material precipitado y se secó en el vacío. Rendimiento: 111 mg (ejemplo 19; 100 %) Punto de fusión: 108-110°C ^-NMR (DMSO-d6) : 1.46 (2 H, m) ; 1.74 (2 H, m) ; 1.89 (2 H, m) ; 2.37 (6 H, s) ; 2.45-2.65 (4 H, m) ; 2.97 (2 H, m) ; 3.75 (2 H, t); 6.89 (2 H, m) ; 7.13 (1H, d) ; 7.46 (6 H, m) ; 7.64 (4 H, s); 10.44 (1H, s) , citrato.
Ejemplo 20: (±) -N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex- 1-enil) -lH-indol-3-il ) etil) acetamida Cetona (Ket-10, 234 mg, 1.08mmol) e indol (Ind-2, 219 mg, 1.08mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (10ml) bajo argón, se mezcló rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (188 se agitó por 16 h a TA. A continuación se hizo alcalina con 1 N NaOH y se agitó todavía por 15 min a TA. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (tres veces 20ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea con CH/EE (1 : 1-1 :4), EE/EtOH (4:1-1 :1), EtOH, (metanol + 1 % TEA). Las fracciones fueron mezcladas con 1 N NaOH y extraídas con diclormetano (dos veces 10ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacío. Rendimiento: 86 mg (19 %) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) acetamida, citrato (1:1) Diastereómero no polar La olefina recién obtenida (436 mg/ 1.08mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial (25ml) disuelto, mezclada dentro de 30 min con estaño (1.25g, 1.08mmol) y agitada por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol y agitada durante la noche a TA. A continuación se concentró la preparación en el vacío hasta sequedad. El residuo fue mezclado con 5N NaOH y extraído con diclormetano (tres veces 20ml) . La fase orgánica fue con Na2S04 secado y concentrada en el vacio. El sólido aún presente en la fase acuosa fue aspirado y secado en el vacio (diastereómero no polar). La lejía madre fue purificada mediante cromatografía instantánea con CHC13/MeOH (4:1 Rendimiento: 185 mg (42 %) diastereómero no polar 250 mg (57 %) diastereómero polar El diastereómero no polar recién obtenido (76 mg, 0.188mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml). Ácido cítrico (36 mg/ 0.188mmol) fue disuelto en etanol caliente (lml) y adicionado. La preparación fue enfriada y mezclada con éter. La materia precipitada en esto fue aspirada y secada en el vacío. Rendimiento: 43 mg (ejemplo 20, 38 %) Punto de fusión: 245-247 °C 1H-N R (DMSO-de) : 1.77 (5 H, m) ; 2.35 (6 H, s) ; 2.65-2.80 (6 H, m) ; 2.97 (2 H, m) ; 3.18 (2 H, m) ; 6.96 (2 H, m) ; 7.30-7.58 (6 H, m) ; 7.89 (1H, s) ; 10.91 (1H, s), citrato. Ejemplo 21: N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) acetamida, citrato (1:1) Diastereómero polar El diastereómero polar obtenido bajo ejemplo 20 (63 mg/ 0.155mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml) /dioxano (5ml) . Ácido cítrico (30 mg/ 0.155mmol) fue disuelto en etanol caliente (lml) y adicionado. La preparación fue enfriada y mezclada con éter, en esto se presentó precipitación. El precipitado fue aspirado y secado en el vacio. Rendimiento: 52 mg (ejemplo 21, 56 %) 1H-NMR (DMSO-d6) . 1.47 (2 H, m) ; 1.81 (5 H, m) ; 2.23 (2 H, m) ; 2.43 (6 H, s ) ; 2.58-2.71 (4 H, m) ; 2.92 (1H, t) ; 3.11 (2 H, .m) ; 3.43 (2 H, m) 6.90 (2 H, m) ; 7.14 (1H, m) ; 7.39 (1H, d) ; 7.57 (3 H, m) ; 7.74 (2 H, m) ; 8.02 (1H, s) ; 10.40 (1H, s) . Ejemplo 22: (±) -2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohex-1-enil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo La cetona Ket-3 (606 mg, 2.62mmol) e Ind-6 (410 mg, 2.62mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (40ml) , mezclados con trifluormetano ácido sulfónico (0.256ml, 432 mg, 2.88mmol) y agitados por 3 dias a temperatura ambiente. En la mezcla reactiva se formó una precipitación clara. La preparación fue mezclada con agua (10ml) y 1N sosa cáustica (10ml) y agitada por lh. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (40ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (20ml) , secadas y concentradas. El residuo era una aceite café (950 mg) , gue fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (80 g) ; acetato de etilo (500ml), acetato de etilo/metanol (4 : 1, 500ml) ] . ejemplo 22 fue obtenido como sólido incoloro con un rendimiento de 34 % (318 mg) teniendo un punto de fusión de 120-123 °C Ejemplo 23: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l- enil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo La cetona Ket-10 (568 mg, 2.62mmol) y el indol Ind-6 (410 mg, 2.62mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (40ml), mezclados con trifluormetano ácido sulfónico (0.256ml, 432 mg, 2.88mmol) y agitados por 3 días a temperatura ambiente. En la mezcla reactiva se formó una precipitación clara. La preparación fue mezclada con agua (20ml) y 1 N sosa cáustica (15ml) y agitada por 30 min. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (30ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (20ml) , secadas y concentradas. El residuo era una aceite café (983 mg) , que fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (120 g) ; triclormetano/metanol (40 : 1.1600ml), triclormetano/metanol (20 : 1, 400ml) , triclormetano/metanol (10 : 1, 700ml) ] . ejemplo 23 fue obtenido como sólido incoloro con un rendimiento de 84 % (824 mg) teniendo un punto de fusión de 180-185 °C. Ejemplo 24: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3-metil-5-trifluormetil-lH-indol La cetona Ket-4 (395 mg, 2mmol) fue disuelta junto con Ind-7 (398 mg, 2mmol) en diclormetano (20ml) . A continuación se realizó la adición de trifluormetano ácido sulfónico (0.2ml, 338 mg, 2.25mmol), tomando la preparación un color oscuro. Se agitó por 3 d a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 1 N NaOH (10ml) y se agitó por 10 min. El color cambió en esto de rojo oscuro después café claro. Después separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico, filtradas y concentradas en el vacio. Se obtuvo 741 mg sólido café claro, que se separó mediante cromatografía fue [gel de sílice 60 (80 g) ; acetato de etilo/metanol (15 : 1; 1.5 I); (10 : 1; 500ml) ; (1 : 1; 500ml)]. Se obtuvo el ejemplo 24 (140 mg, 18 %, PS : 118-120 °C) . ) Ejemplo 25: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3-metil-5-trifluormetil-lH-indol, citrato (1 :1) La cetona Ket-10 (599 mg, 2.76mmol) fue disuelta junto con Ind-7 (550 mg, 2.76mmol) en diclormetano (20ml) . A continuación se realizó la adición de trifluormetano ácido sulfónico (0.276ml, 3.1mmol), tomando la precipitación un color oscuro. Se agitó por 3 d a TA. El curso la reacción fue controlado mediante DC. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 1 N NaOH (10ml) y se agitó por 10 min. El color cambió en esto de rojo oscuro después café claro. Después separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico, filtradas y concentradas en el vacio. Se obtuvo 1.1 g sólido café claro, que fue purificado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (80 g) ; acetato de etilo/metanol (15 : 1; 900ml) ] . Se obtuvo 740 mg (67 %) NiN-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetil) -lH-indol-2-il ) -1- fenilciclohex-3-enamina, que sin embargo contenía aún aproximadamente 10 % Ket-10. El (±) -2- (4- (dimetilamino) -4 -fenilciclohex-1-enil) -3-metil-5-trifluormetil-lH-indol (150 mg, 0.375mmol) disuelto en etanol (5ml) fue mezclado con ácido cítrico (80 mg, 0.413mmol), disuelto en etanol (2ml) . La solución verde claro fue agitada por 20h a TA, después se concentró a aproximadamente 0.5ml y se mezcló a continuación con dietiléter (5ml) hasta la cristalización, ejemplo 25 se obtuvo después de aspiración con un rendimiento de 56 % (124 mg) con Punto de fusión no determinable . La cetona Ket-10 presenta ya en la etapa previa no pudo separarse en la preparación de citrato. Ejemplo 26: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3-metil-5-fluor-lH-indol, citrato (1:1) 5-fluor-3-metilindol (Ind-8) (596 mg, 4mmol) fue disuelto junto con Ket-3 (932 mg, 4mmol) en diclormetano (20ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.4ml, 4.6mmol). La preparación fue agitada por 22 h a TA. -Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (10ml) . La mezcla fue agitada otras 20 min. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con MgS04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.50 g) fue absorbido bajo calentamiento en etanol (10ml). La solución clara fue enfriada y 14 h se dejó a 5 °C . La masa cristalina generada fue mezclada con más con EtOH (10ml) y separada mediante vidrio fritado. (±) -2- (4- (dimetilamino) - -bencilciclohex-1-enil) -3-metil-5-fluor-lH-indol se obtuvo asi con un rendimiento de 558 mg (38 %, punto de fusión. : 62-65 °C) en forma cristalina. Mediante separación de cromatografía por columnas (eluyente: acetato de etilo) se obtuvo más producto (109 mg) , de manera que el rendimiento total ascendió a 667 mg (46 %) . (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3-metil-5-fluor-lH-indol (150 mg, 0.41mmol) fue disuelto en metanol (10ml) bajo calentamiento ligero y mezclado con ácido cítrico (80 mg, 0.42mmol), disuelto en metanol (2ml) . A continuación se concentró el disolvente en el evaporador rotativo. El residuo obtenido fue triturado con 5 H20 (aproximadamente 5ml) . Se presentó un aceite pegajoso, que se solidificó al secar en el vacío formando un sólido vidrioso, ejemplo 26 se obtuvo asi con un rendimiento de 161 mg (70 %, ) . Ejemplo 27: (+) -2- ( - (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3-metil-5-fluor-lH-indol, citrato (1:1) 5-fluor-3-metilindol (Ind-8) (596 mg, 4mmol) fue disuelto junto con la cetona Ket-4 (788 mg, 4mmol) en diclormetano (30ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (40 agitada por 24 h agitada a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (30ml) y se agitó por 20 min agitada a TA. Después de la separación de las fases orgánicas se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 15ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con a2S04 y concentrados a continuación. El producto bruto obtenido (1.4 g) fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (50 g) ; acetato de etilo (500ml) ] . (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3-metil-5-fluor-lH-indol fue obtenido así con un rendimiento de 160 mg (13 %) como sólido blanco. (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3-metil-5-fluor-lH-indol (160 mg, 0.49mmol) fue disuelto en el calor de ebullición en isopropanol (10ml) y mezclado con ácido cítrico (94 mg, 0.49mmol), disuelto en isopropanol caliente (2ml) . La solución fue enfriada a 5 °C y se guardó por 16 h en el refrigerador. Como no había precipitación de sólido, se eliminó el isopropanol en el evaporador rotativo por destilación, ejemplo 27 () fue obtenido con un rendimiento de 254 mg (100 %, Punto de fusión: 31-35 °C) . Ejemplo 28: (+) -2- ( 4-dimetilamino) -4-fenilciclohex-i-enil) - 3-metil-5-fluor-lH-indol, citrato (1:1) 5-fluor-3-metilindol (Ind-8) (498 mg, 2mmol) fue disuelto junto con la cetona Ket-10 (434mg, 2mmol) en diclormetano (20ml) y se mezcló con trifluormetano ácido sulfónico (0.2ml, 2.3mmol). La preparación fue agitada por 22 h a TA. -Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (10ml). La mezcla fue agitada otros 20 min. Después de la separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 5 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con MgS04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (710 mg) fue absorbido en etanol hirviente (18ml) . La solución clara fue enfriada y se dejó por 14 h a 5 °C. La precipitación generada fue separada mediante vidrio fritado. (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3-metil-5-fluor-lH-indol se obtuvo asi con un rendimiento de 399 mg (57 %, punto de fusión.: 171-175 °C) en forma cristalina . (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3-metil-5-fluor-lH-indol (150 mg, 0.43mmol) fue disuelto en el calor de ebullición en en isopropanol (10ml) y mezclado con ácido cítrico (100 mg, 0.52mmol), disuelto en isopropanol caliente (5ml) . Se redujo el volumen del disolvente a aproximadamente 6ml, a continuación se enfrió la preparación a 5 °C (refrigerador) y se dejó reposar por 12 h. El precipitado fue separado mediante vidrio fritado y a continuación secado. ejemplo 28 se obtuvo así con un rendimiento de 151 mg (79 %, Punto de fusión: 88-93 °C) (). Ejemplo 29: (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1- enil) -3-metil-5-metoxi-lH-indol, citrato (2:1) 5-metoxiescatol (Ind-9) (644 mg, 4mmol) fue disuelto junto con la cetona Ket-10 (868 mg, 4mmol) en diclormetano (40ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.4ml, 4.5mmol). La preparación fue agitada por 2.5 d a TA. -Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (20ml) y se agitó por 60 min a TA. Después de separación de las fases orgánicas se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con MgS04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.2 g) pudo purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 G (10 g) ; ciclohexano/EtOAc 1 : 1 (100ml) ] . (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3-metil-5-metoxi-lH-indol fue obtenido con un rendimiento de 400 mg (27 %) como sólido (punto de fusión: 175-185 "C) . (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) - 3-metil-5-metoxi-lH-indol (150 mg, 0.41mmol) fue disuelto en el calor de ebullición en en isopropanol (15ml) y mezclado con ácido cítrico (80 mg, 0.42mmol), disuelto en isopropanol caliente (2ml) . Después de enfriar la solución se presentó precipitación. Para completar la precipitación se enfrió la preparación a 5 °C (refrigerador) y se dejó por 17 h a esta temperatura. El precipitado fue separado mediante vidrio fritado y a continuación secado, ejemplo 29 se obtuvo así con un rendimiento de 124 mg (65 %) como sólido rosa teniendo un punto de fusión de 204-209 °C. Ejemplo 30: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3-metil-lH-indol, citrato (2:1) 3-metilindol (Ind-10, 524 mg, 4mmol) fue disuelto junto con la cetona Ket-3 (932 mg, 4mmol) en diclormetano (20ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.4ml, 4.6mmol) mezclado. La preparación fue agitada por 22 h a TA. -Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (10ml) . La mezcla fue agitada otros 10 min. Después de separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con MgS04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.28 g) fue triturado con metanol (7ml) , la mezcla generada fue dejada por 14 h a 5 °C. El sólido generado, que se volvió vidrioso al secarse, fue separado mediante vidrio fritado. (±)-2-(4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3-metil-lH-indol se obtuvo asi con un rendimiento de 510 mg (37 %) en suficiente pureza. (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3-metil- lH-indol (100 mg, 0.29mmol) fue disuelto en metanol (10ml) con poco calentamiento y mezclado con ácido cítrico (58 mg, 0.3mmol), disuelto en metanol (lml). A continuación se concentró el disolvente en el evaporador rotativo. El residuo obtenido fue triturado con H20 (aproximadamente 5ml). Se generó un sólido blanco, que fue aislado mediante vidrio fritado, ejemplo 30 se obtuvo así con un rendimiento de 78 mg (61%) . Ejemplo 31: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3-metil-lH-indol, citrato (1:1) 3-metilindol (Ind-10, 524 mg, 4mmol) fue disuelto junto con la cetona Ket-4 (788 mg, 4mmol) en diclormetano (30ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.4ml, 4.6mmol). La preparación fue agitada por 22 h a TA. -Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (10ml) . La mezcla fue agitada otros 20 min. Después de separación se extrajeron las fases fue la fase acuosa con diclormetano (2 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con MgS0 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.21 g) fue purificado por cromatografía de columnas (eluyente: acetato de etilo). (±) -2- (4- (diraetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) - 3-metil-lH-indol fue obtenido como una fracción contaminada con aproximadamente 10 % Ket-4, con un rendimiento de 315 mg (23 %) como sustancia semisólida. (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3-metil-lH- indol (120 mg, 0.39mmol) fue disuelto en metanol (10ml) con ligero calentamiento y mezclado con ácido cítrico (80 mg, 0.42mmol), disuelto en metanol (lml). Como no se generó precipitación en la solución después de enfriarla (5 °C) , se concentró el disolvente en el evaporador rotativo. El residuo obtenido fue absorbido en 4ml isopropanol caliente. Después de enfriar se presentó una precipitación pegajosa, que se solidificó como sólido vidrioso en el secado en vacío, ejemplo 31, que se volvió pegajoso al reposar en el aire, se obtuvo así con un rendimiento de 105 mg (53 %) como citrato. Ejemplo 32: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina, citrato (1:1) 4- (dimetilamino) -4-fenil-l- (prop-l-inil) ciclohexanol La cetona Ket-10 (3000 mg 13.81mmol) fue preparada en tetrahidrofurano (absoluto, 50ml) a-78 °C. Bajo argón se adicionó gota a gota prop-l-inilo bromuro de magnesio (31.8ml, 15.88mmol; 0.5 M en tetrahidrofurano) . A continuación se agitó la mezcla reactiva a-78 °C por 15 min. Después se calentó a temperatura ambiente y se agitó por lh a esta temperatura. A continuación se adicionó solución de cloruro de amonio (50ml; 1.0 M) . Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con tetrahidrofurano (3 x 50ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y a continuación se eliminado por completo los componentes volátiles. Se quedó un aceite café claro, que fue mezclado con dietiléter (20ml) . Se precipitó un sólido blanco (990 mg, 4-dimetilamino-4-fenil-l- (prop-l-inil ) ciclohexanol , diastereómero no polar) . La solución de lavado fue concentrada en el vacío hasta 5ml . Se precipitó nuevamente un sólido blanco (1350 mg; mezcla de estereómeros ) . La solución de lavado se concentró por evaporación a 3ml . Nuevamente se precipitó una fracción de producto (410 mg; ambos diastereómeros) . Rendimiento: 2750 mg (10.68mmol; 77 %, mezcla de estereómeros) 4-dimetilamino-l- (3-metil-lN-pirrolo [2, 3-b] piridin-2-il) -4-fenilciclohexanol 2-amino-3-yodopiridina (3108 mg, 14.13mmol), 4- (dimetilamino) -4-fenil-l- (prop-l-inil) ciclohexanol (4000 mg, 15.54mmol), cloruro de litio (630 mg, 14.83mmol) y carbonato sódico (4,49g, 42.38mmol fueron combinados en dimetilformamida (absoluto, 60ml) en una atmósfera de argón. A continuación se adicionó el catalizador ( [Pd (dppf ) Cl2 * CH2C12] , 1154 mg, 1.41mmol) . La solución roja fue calentada por 5 h a 79 °C (temperatura de baño de aceite). Para completar la reacción se adicionó otro 0.3 equivalente de 2-amino-3-yodopiridina (932 mg, 4.24mmol) y 0.05 equivalente catalizador (577 mg, 0.71mmol). Después se agitó otras 2 h a 99 °C (temperatura de baño de aceite) . A la mezcla reactiva negra enfriada a temperatura de ambiente se adicionó, uno tras otro, agua (50ml; 10 min agitar) y diclormetano (50ml) . Las fases fueron separadas (la mezcla fue filtrada con harina fósil) y la fase acuosa extraída con diclormetano (3 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de NaCl (3 x 20ml) y secadas con sulfato sódico. Después de filtración se eliminaron por completo los componentes volátiles. El residuo fue aplicado a harina fósil y separado mediante cromatografía (gel de sílice [200 g] ; cloroformo/etanol [9 : 1, 1000ml]). Se obtuvo 1200 mg (3.43mmol; 22 % del diastereoisómero no polar como sólido incoloro. (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil ) -3-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina, citrato (1:1) 4-dimetilamino-l- ( 3-metil-lH-pirrolo [2,3-b] piridin-2-il) -4-fenilciclohexanol (900 mg, 2.58mmol) fue disuelto en ácido metansulfónico (20ml) , se adicionó P4O10 (aproximadamente 1 g) y la solución ligeramente colorada (café claro) fue agitada por 3 h a 77 °C (temperatura de baño de aceite) . La mezcla reactiva se hizo básica con solución 5M hidróxido sódico. A continuación se adicionó diclormetano (30ml) y se agitó por 10 min. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (3 x 35ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y a continuación se eliminaron por completo los componentes volátiles. Se quedó 805 mg (2.43mmol; 94 %) de un sólido café oscuro ( (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil ) -3-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina) . (±) -N,N-dimetil-N- [4- (3-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-2-il ) -1-fenilciclohex-3-enil] amina (43 mg, 0.13mmol) fue disuelta en etanol (10ml). La solución oscura fue con mezclada con ácido cítrico (27 mg, 0.14mmol). Se agitó por lh en el calor de ebullición. La mezcla reactiva fue enfriada a temperatura ambiente y se concentró en el vacío a aproximadamente 3ml. El matraz fue almacenado a temperatura ambiente y a 0 °C. La solución fue cubierta con aproximadamente 5ml dietiléter y se dejó reposar por 3 días a temperatura ambiente. Se precipitó un sólido color beige. La solución sobrenadante fue retirada y desechada. El sólido en forma de polvo fue secado en el vacío. Se obtuvo 30 mg (0.057mmol; 44 %) del compuesto deseable ejemplo 32 (Punto de fusión: 107 °C) . :H N R (400 MHz, TA, CD3 1H), 2.19 (s, 3H), 2.46 (s, br, 1H) , 2.72 (s, 6H) i 2.79 (dd, 4H) , 2.60-2.85 (por debajo, br, adicionales 2 H) 2.97 (d, br, 1H), 3.68 (d, br, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 7.40-7.60 (m, 2H) , 7.73 (d, 2H) , 7.84 (dd, 1H) , 8.08 (s, br, 1H) . Ejemplo 33: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l- enil) -3-ciclopropil-lH-indol clorhidrato La cetona Ket-3 (693 mg, 3mmol) e Ind-11 (472 mg, 3.0mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (40ml), mezclados con trifluormetano ácido sulfónico (0.293ml, 495 mg, 3.3mmol) y agitados por 67 h a temperatura ambiente. Debido a que la transformación no se completó, se adicionó una vez más trifluormetano ácido sulfónico (0.586ml, 990 mg, 6.6mmol) y se agitó por 5 h a temperatura ambiente. La preparación fue mezclada con agua (20ml) y 1 N sosa cáustica (15ml) y agitada por 30 min. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (30ml). Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (20ml) , secadas con sulfato sódico, y concentradas. El residuo era una aceite café (1.17 g) , que fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (70 g) ; acetato de etilo (500ml), acetato de etilo/metanol 4 : 1 (400ml) ] . (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3-ciclopropil-lH-indol fue obtenido como sólido incoloro (100 mg) . Una fracción mezclada obtenida de cetona Ket-3 y producto fue separada una vez más mediante cromatografía [gel de sílice 60 (70 g) ; acetato de etilo (500ml) , acetato de etilo/metanol 4 : 1 (300ml) ] . Además de producto (102 mg) fue se obtuvo otra fracción mezclada (490 mg) , que fue separada nuevamente mediante cromatografía, [gel de sílice 60 (70 g) ; acetato de etilo/ciclohexano 1 : 1 (800ml) , metanol (500ml) ] . Se obtuvo sólo una cantidad pequeña (26 mg) de producto puro. La fracción mezclada (286 mg) fue disuelta en acetato de etilo (30ml), con mezclada con agua (30ml) y 1N ácido clorhídrico (5ml) y agitada por lh a temperatura ambiente. Un sólido incoloro, que se formó entre las fases fue separado mediante filtración, lavado con agua (2 x 10ml) y con acetato de etilo (2 x 10ml) . El clorhidrato ejemplo 33 (221 mg, ) fue obtenido teniendo un punto de fusión de 222-224 °C Rendimiento total: 39 %) . Ejemplo 34: (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3-ciclopropil-lH-indol La cetona Ket-4 (592 mg, 3mmol) e Ind-11 (472 mg, 3.0mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (40ml) , mezclados con trifluormetano ácido sulfónico (0.293ml, 495 mg, 3.3mmol) y agitados por 67 h a temperatura ambiente. Debido a que la transformación no era completa, se adicionó una vez más trifluormetano ácido sulfónico (0.586ml, 990 mg, 6.6mmol) y se agitó por 5 h a temperatura ambiente. La preparación fue mezclada con agua (20ml) y 1N sosa cáustica (15ml) y agitada por 30 min. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (30ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (20ml) , secadas con sulfato sódico, y concentradas. El residuo era una aceite café (1.06 g) , que fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (80 g) ; acetato de etilo (800ml), acetato de etilo/metanol 4 : 1 (500ml), metanol (300ml)]. ejemplo 34 fue obtenido como sólido color beige (226 mg) . Una fracción mezclada (236 mg) fue mezclada con n-Hexan (5ml) y agitada por 10 min. ejemplo 34 permaneció sin disolver y fue separado mediante filtración y lavar con -Hexan (2 x 3ml) . Rendimiento: 348 mg (34 %) Punto de fusión : 126-130°C Ejemplo 35: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3-ciclopropil-lH-indol Variante 1: cetona Ket-10 (652 mg, 3.0mmol) e indol Ind-11 (472 mg, 3mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (40ml), mezclados con trifluormetano ácido sulfónico (0.293ml, 495 mg, 3.3mmol) y agitados por 4 días a temperatura ambiente. No se detectó transformación. La preparación fue mezclada con agua (20ml) y 1N sosa cáustica (15ml) y agitada por 30 min. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (20ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (20ml) , secadas con sulfato sódico, y concentradas. El residuo era una aceite café (1.1 g) , que fue disuelto en 1, 2-dicloretano absoluto (40ml) disuelto fue. Una parte de la solución (20ml, 1.5mmol eductos) fue mezclada con trifluormetano ácido sulfónico (0.44ml, 743 mg, 4.95mmol) y agitada por 23 h a temperatura ambiente. La preparación fue mezclada con agua (10ml) y 1N sosa cáustica (10ml) mezclado y agitada por 30 min. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (20ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (20ml) , secadas con sulfato sódico, y concentradas. El residuo era una aceite café (593 mg) , que fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (50 g) ; triclormetano/metanol 40 : 1 (600ml), triclormetano/metanol 20 : 1 (400ml) ] . ejemplo 35 fue obtenido como sólido color beige con un rendimiento de 60 % (302 mg) teniendo un punto de fusión de 180-187 °C. Variante 2: una solución de Ket-10 e Ind-11 en 1,2-dicloretano (1.5mmol, 20ml) fue mezclada con trifluormetano ácido sulfónico (0.147ml, 248 mg, 1.65mmol) y calentada por 8 h a 70 °C. Se adicionó más trifluormetano ácido sulfónico (0.293ml, 495 mg, 3.3mmol) y se agitó por 24 h a temperatura ambiente. La preparación fue mezclada con agua (10ml) y 1N sosa cáustica (10ml) y agitada por 30 min. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (30ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (20ml) , secadas con sulfato sódico, y concentradas. El residuo era una aceite café (572 mg) , que fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (50 g) ; triclormetano/metanol 40 : 1 (650ml), triclormetano/metanol 20 : 1 (400ml) ] . ejemplo 35 fue obtenido como sólido color beige con un rendimiento de 43 % (217 mg) . Ejemplo 36: (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3- (ciclohexilmetil) -lH-indol clorhidrato 3-Ciclohexilmetil-lH-indol (Ind-12, 640 mg, 3mmol) fue disuelto junto con cetona Ket-3 (694 mg, 3mmol) en diclormetano absoluto (40ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.396ml, 4.51mmol). La preparación fue agitada por 90 h a temperatura ambiente. Para el procesamiento se mezcló la solución reactiva con 5N NaOH (10ml) . La mezcla fue agitada por otros 10 min. Después de separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 10ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.34 g aceite café) fue disuelto en dietiléter (30ml) . A temperatura ambiente se adicionó 2.5N HC1 (20ml) . La preparación fue agitada por 5 h a temperatura ambiente. La precipitación fue eliminada por filtración, lavada con algo agua y dietiléter y secada, ejemplo 36 (761 mg, 55 %, Punto de fusión: 152-160 °C, ) fue obtenido como sólido color beige. Ejemplo 37: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l- enil) -3-bencil-lH-indol clorhidrato 3-bencil-lH-indol (Ind-108) (622 mg, 3mmol) fue disuelto junto con de cetona Ket-3 (694 mg, 3mmol) en diclormetano absoluto (40ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.396ml, 4.51mmol). La preparación fue agitada por 81h a temperatura ambiente. Para el procesamiento se mezcló la solución reactiva con 5N NaOH (10ml). La mezcla fue agitada por otras 10 min. Después de separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 10ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.30 g aceite café) fue disuelto en tolueno (5ml) . A temperatura ambiente se adicionó 1N HCl (10ml). Después se adicionó todavía dietiléter (25ml) . La preparación fue agitada por 3h a temperatura ambiente. La precipitación fue eliminada por filtración, lavada con algo agua y dietiléter y secado, ejemplo 37 (824 mg 60 %, Punto de fusión: 235-250 °C, sólido color beige. Ejemplo 38: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3- (ciclohexilmetil) -lH-indol clorhidrato Ind-12 (640 mg, 3mmol) fue disuelto junto con cetona Ket-4 (592 mg, 3mmol) en diclormetano absoluto (40ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.396ml, 4.51mmol). La preparación fue agitada por 90 h a temperatura ambiente. Para el procesamiento se mezcló la solución reactiva con 5N NaOH (10ml) . La mezcla fue agitada por otros 10 min. Después de separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 10ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.33g, aceite café) fue disuelto en dietiléter (30ml) . A temperatura ambiente se adicionó 2.5N HC1 (20ml). La preparación fue agitada por 3 h a temperatura ambiente. El precipitado fue eliminado por filtración, lavado con algo agua y dietiléter y secado, ejemplo 38 se obtuvo (836 mg, 65 %, Punto de fusión: 241-244 °C) como sólido color beige. Ejemplo 39: (±) -2- ( - (dimetilamino) -4-butilciclohex-1-enil) -3-bencil-lH-indol (39) 3-bencil-lH-indol (Ind-108, 622 mg, 3mmol) fue disuelto junto con de cetona Ket-4 (592 mg, 3mmol) en diclormetano absoluto (40ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.396ml, 4.51mmol). La preparación fue agitada por 81h a temperatura ambiente. Para acabar la transformación se mezcló la solución reactiva con 5N NaOH (10ml) . La mezcla fue agitada por otros 10 min. Después de separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 10ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.17g, aceite café) pudo purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (80 g) ; acetato de etilo/metanol 5 : 1 (1800ml) ]. El ejemplo 39 fue obtenido (464 mg, 40 %, Punto de fusión: 107-115 °C) como sólido color naranja. Ejemplo 40: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1- enil) -3- (ciclohexilmetil) -lH-indol clorhidrato (40) 3-ciclohexilmetil-lH-indol (Ind-12) (640 mg, 3mmol) fue mezclado junto con la cetona Ket-10 (652 mg, 3mmol) en diclormetano absoluto (40ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.396ml, 4.51mmol). La preparación fue agitada por 90 h a temperatura ambiente. Para el procesamiento se mezcló la solución reactiva con 5N NaOH (10ml). La mezcla fue agitada por otras 10 min. Después de separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 10ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.34 g) fue disuelto en tolueno caliente (5ml) disuelto. A temperatura ambiente se adicionó 2.5 N HC1 (20ml) y dietiléter (25ml) . La preparación fue agitada por 3 h a temperatura ambiente. El sólido fue eliminada por filtración, lavado con algo agua y dietiléter y secado. Se obtuvo (968 mg, 72 %, Punto de fusión: 235-238°C) ejemplo 40. Ejemplo 41 : (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3-bencil-lH-indol clorhidrato (41) 3-bencil-lH-indol (Ind-108, 622 mg, 3mmol) fue disuelto junto con cetona Ket-10 (652 mg, 3mmol) en diclorraetano absoluto (40ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.396ml, 4.51mmol). La preparación fue agitada por 81h a temperatura ambiente. Para el procesamiento se mezcló la solución reactiva con 5N NaOH (10ml). La mezcla fue agitada por otros 10 min. Después de separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 10ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con a2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.24 g) fue disuelto en tolueno (5ml) . A temperatura ambiente se adicionó 1N HC1 (10ml) y dietiléter (25ml). La preparación fue agitada por 3 h a temperatura ambiente. El sólido precipitado fue eliminado por filtración, lavado con algo agua y dietiléter y secado. Se obtuvo 840 mg (63 %) ejemplo 41 (Punto de fusión: 163-166 °C) . Ejemplo 42: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3-propil-lH-indol 3-propil-lH-indol (Ind-13, 797 mg, 5.0mmol) fue junto disuelto con cetona Ket-3 (1157 mg, 5.0mmol) en diclormetano absoluto (60ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.485ml, 5.52mmol). La preparación fue agitada por 88 h a temperatura ambiente. Para el procesamiento se extrajo la solución reactiva con agua (3 x 40ml) . A continuación se lavó la fase orgánica con 1 N NaOH-Solución (40ml) , se secó con Na2S04 y luego se concentró. El producto bruto obtenido (1.68 g aceite café) fue purificado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (140 g) ; acetato de etilo/metanol 20 : 1 (1260ml) ]. Se obtuvo 1031 mg (55 %) ejemplo 42 (Punto de fusión: 104-107 °C) . Ejemplo 43: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l- enil) -3-propil-lH-indol 3-Propil-lH-indol (Ind-13) (797 mg, 5.0mmol) fue disuelto junto con de cetona Ket-4 (987 mg, 5.0mmol) en diclormetano absoluto (60ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.485ml, 5.52mmol). La preparación fue agitada por 88 h a temperatura ambiente. Para el procesamiento se extrajo la solución reactiva con agua (3 x 40ml) . La fase orgánica fue lavada con 1N NaOH-Solución (40ml) , secada con Na2SC>4 y luego concentrada. El producto bruto obtenido (1.44 g aceite café) fue purificado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (140 g) ; acetato de etilo/metanol 10 : 1 (550ml) , acetato de etilo/metanol 5 : 1 (600ml), acetato de etilo/metanol 2 : 1 (1200ml) ] . Se obtuvo 808 mg (48 %) ejemplo 43 (Punto de fusión: 114-120 °C) . Ejemplo 44: (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3-propil-lH-indol (44) 3-Propil-lH-indol (Ind-13) (1035 mg, 6.50mmol) fue disuelto junto con cetona Ket-10 (1413 mg, 6.50mmol) en diclormetano absoluto (80ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.630ml, 7.17mmol) . La preparación fue agitada por 88 h a temperatura ambiente. Para el procesamiento se extrajo la solución reactiva con agua (3 x 40ml) . A continuación se lavó la fase orgánica con 1 N NaOH-Solución (40ml) , se secó con Na2S04 y luego se concentró. El producto bruto obtenido (1.90 g sólido café) fue purificado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (140 g) ; triclormetano/metanol 10 : 1 (550ml), triclormetano/metanol 5 : 1 (600ml) ] . Se obtuvo 1130 mg (48 %) ejemplo 44 (Punto de fusión: 168-178 °C) . Ejemplo 45: (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol 3- (2-piridin-4-iletil) -lH-indol (Ind-14, 667 mg, 3mmol) fue disuelto junto con de cetona (Ket-3, 652 mg, 3mmol) en diclormetano absoluto (45ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.553ml, 6.3mmol). La preparación fue agitada por 67 h a TA, precipitándose en esto un aceite café. Para el procesamiento se mezcló la solución reactiva con 1N NaOH (10ml) y THF (10ml) . La mezcla fue agitada por otros 60 min. Después de separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 10ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.22 g) fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (100 g) ; acetato de etilo/metanol (10 : 1, 1100ml) , acetato de etilo/metanol (2 : 1, 5 500ml), acetato de etilo/metanol (1 : 2, 750ml) ] . Además de un compuesto de bisindol (152 mg, punto de fusión. : 314-317 °C) se obtuvo el producto deseable (45) como sólido blanco (379 mg, 29 %, punto de fusión. : 154-157 °C) . Ejemplo 46: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l- enil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -I O lH-indol 3- (2-piridin-4-iletil) -lH-indol (Ind-14, 667 mg, 3mmol) fue disuelto junto con de cetona (Ket-4, 592 mg, 3mmol) en diclormetano (45ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.553ml, 6.3mmol). La preparación fue agitada por 67 h a TA, precipitándose en esto un aceite café. Para el procesamiento se mezcló la solución reactiva con 1 N NaOH (10ml) y THF (10ml). La mezcla fue agitada por otros 60 min. Después de separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 10ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con a2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.24 g) fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (100 g) ; acetato de etilo/metanol (10 : 1, 1200ml), acetato de etilo/metanol (5 : 1, 600ml), acetato de etilo/metanol (2 : 1, 700ml) , acetato de etilo/metanol (1 : 2, 750ml), metanol (800ml)]. Además de un compuesto de bisindol (121 mg, punto de fusión.: 274-282 °C) se obtuvo el producto 46 como sólido blanco (437 mg, 36 %, punto de fusión. : 145-149 °C) . XH NMR (400 Hz, CDC13 1.16-1.60 (m, 6H) , 1.63-1.87 (m, 2H) , 1.92-2.06 (m, 1H) , 2.06-2.51 (m, 9H) , 2.95 (t, J = 7.82 Hz, 2H) , 3.12 (t, J = 7.82 Hz, 2H) , 5 5.82 (m, 1H) , 7.02-7.20 (m, 4H) , 7.24-7.34 (m, 1H) , 7.53 (d, J = 7.77 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 5.00 Hz, 1H) 13C NMR (101 MHz, CDC13 28.5, 30.5, 32.2, 36.4, 38.0, 55.9, 110.4, 110.6, 118.3, 119.4, 121.8, 124.0, 126.5, 128.7, 129.2, 135.1, 136.3, 149.5, 151.2 0 Ejemplo 47: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2- (piridin-4-il ) etil ) -lH-indol 3- (2-Piridin-4-iletil) -1 /7-indol (Ind-14, 667 mg, 3mmol) fue disuelto junto con de cetona (Ket-10, 652 mg, 3mmol) en diclormetano absoluto (45ml) y mezclado con 5 trifluormetano ácido sulfónico (0.553ml, 6.3mmol). La preparación fue agitada por 64 h a TA, precipitándose un aceite café. Para el procesamiento se mezcló la solución reactiva con 1 N NaOH (10ml) y THF (lOml) . La mezcla fue agitada por otros 60 min. Después de separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3. x 10ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.34 g) fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (100 g) ; acetato de etilo/metanol (20 : 1, 500ml) , acetato de etilo/metanol (5 : 1, 870ml), acetato de etilo/metanol (2 : 1, 320ml), acetato de etilo/metanol (1 : 2, 550ml)]. El producto deseable 47 fue obtenido como sólido incoloro (339 mg, 27 %, punto de fusión. : 193-198 °C) . 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6 -1.83 (m, 1H) , 1.97-2.23 (m, 8H), 2.27-2.44 (m, 1H) , 2.50-2.82 (m, 4H) , 2.82-3.06 (m, 2H) , 6.10 (m, 1H), 6.86-6.96 (m, 1H) , 6.96-7.06 (m, 1H) , 7.06-7.15 (m, 2H) , 7.15-7.35 (m, 4H) , 7.41-7.54 (m, 3H) , 8.41 (dd, J = 4.43, 1.51Hz, 2H) , 10.63 (s, 1H) 13C NMR (101 MHZ, DMSO- 35.9, 60.1, 109.3, 110.7, 117.9, 118.3, 120.8, 123.8, 125.6, 126.3, 127.0, 127.4, 128.1, 129.7, 135.1, 135.8, 142.6, 149.3, 150.5 Ejemplo 48: (±) -3- (2- ( 4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il) propan-l-ol, citrato (1:1) Indol Ind-16 (350 mg, 2mmol) fue disuelto junto con cetona Ket-3 (463 mg, 2mmol) en diclormetano (40ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico 3mmol) . La preparación fue agitada por 24 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (30ml) y se agitó por 20 min a TA. Después de separación de las fases orgánicas se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 15ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (780 mg) pudo purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (100 g) ; MeOH (500ml) ] . (±) -3- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohex-1- enil ) -lH-indol-3-il ) propan-l-ol fue obtenido con un rendimiento de 356 mg (46 %) como sólido blanco. (±) -3- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohex-1- enil ) -lH-indol-3-il ) propan-l-ol (50 mg, 0.13mmol) fue disuelto en el calor de ebullición en isopropanol (4ml) y mezclado con ácido cítrico (25 mg, 0.13mmol), disuelto en isopropanol caliente (lml) . La solución se enfrió en el refrigerador a 5 °C y se dejó reposar por 16 h. La precipitación blanca generada fue separada mediante vidrio fritado, ejemplo 48 se obtuvo así con un rendimiento de 50 mg (67 %, Punto de fusión: 95-98 "O . Ejemplo 49: (±) -3- (2- ( 4-butil-4- (dimetilamino) ciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il) propan-l-ol, citrato (1:2) (49) Indol Ind-16 (350 mg, 2mmol) fue disuelto con cetona et-4 (395 mg, 2mmol) en diclormetano (40ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (270 3mmol) . La preparación fue agitada por 24 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (30ml) y se agitó por 20 min a TA. Después de separación de las fases orgánicas se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 15ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (710 mg) fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (50 g) ; MeOH (500ml) ] . (±) -3- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il) propan-l-ol fue obtenido con un rendimiento de 344 mg (49 %) como sólido amarillo. El sólido fue disuelto en el calor de ebullición en isopropanol (4ml) y mezclado con ácido cítrico (187 mg, 0.97mmol), disuelto en isopropanol caliente (2ml) . La solución fue enfriada a 5 °C (refrigerador) y dejado que repose por 16 h. El isopropanol fue eliminado por destilación en el evaporador rotativo y ejemplo 49 obtenido así con un rendimiento de 531 mg (100 %, Punto de fusión: 50-54 °C) . Ejemplo 51: (±) -2- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il) etil) isoindolin-1, 3-diona Cetona (Ket-10, 461 mg, 2.12mmol) e indol (Ind- 18, 615 mg, 2.12mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (20ml) bajo argón. A continuación se adicionó rápidamente trifluormetano ácido sulfónico (230 2.64mmol) y se agitó por 24 h a TA. Para el procesamiento la preparación fue basificada con 1N NaOH y se agitó todavía por 15 min a TA. Las fases fueron separadas, la fase acuosa fue extraída con diclormetano (3 x 20ml) . La fase orgánica fue secada con a2S04 y concentrada en el vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/ eOH (9:1 560 mg (54 %) Ejemplo 52: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3- (2- (IH-benzo [d] imidazol-l-il ) etil ) -5-fluor-lH-indol Indol (Ind-19, 668 mg, 2.39mmol) y cetona (Ket-3, 553 mg, 2.39mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (30ml) disuelto y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.64ml, 7.2mmol). La preparación fue agitada por 72 h a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después adición de 1N NaOH (20ml) y CH2CI2 (20ml) se agitó todavía por 20 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa fue extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, sacadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con EE/EtOH (9: 1- Rendimiento: 395 mg (52; 33 %), sólido poroso 1H-NMR (D SO-de) : 1.23 (2 H, m) ; 2.06 (2 H, m) ; 2.41 (6 H, bs); 3.22 (2 H, t) ; 3.33 (2 H, s); 4.43 (2 H, t) ; 5.58 (lHi s); 6.84 (1H, m) ; 7.08 (3 H, m) ; 7.29 (6 H, m) ; 7.40 (1H, d) ; 7.56 (1H, d) ; 7.86 (1H, s) ; 10.92 (1H, .s).
Ejemplo 53: (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l- enil) -3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol Indol (Ind-19, 977 mg, 3.5mmol) y cetona (Ket-4; 690 mg, 3.5mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (30ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.93ml, 10.5mmol). La preparación fue agitada por 48 h a TA, precipitándose un aceite café oscuro. Después de adición de * 1N NaOH <20ml) y CH2C12 (20ml) se agitó todavía por 20 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con EE/EtOH (1 :4). Rendimiento: 522 mg (33 %) , sólido poroso 1H-NMR (DMSO-bs); 2.22 (6 H, bs) ; 3.22 (2 H, t) ; 4.43 (2 H, 1); 5.62 (1H, s); 6.86 (1H, m) ; 7.20 (4 H, m) ; 7.41 (1H, d) ; 7.61 (lHi d) ; 7.86 (1 H, s) ; 10.83 (1H, s). Ejemplo 54: (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2- ( ??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil ) -5-fluor-lH-indol Indol (Ind-19, 600 mg, 2.14mmol) y cetona (Ket-10, 466 mg, 2.14mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (30ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.57ml, 6.4mmol). La preparación fue agitada por 72 h a TA, precipitándose un aceite café oscuro. Después adición de 1N NaOH (20ml) y CH2CI2 (20ml) se agitó todavía por 20 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con EE/EtOH (9:1 poroso ^"H-NMR (DMSO-Cle) : 1.61 (2 H, m) ; 1.91 (2 H, m) ; 2.08 (6 H, bs); 3.13 (2 H, 1); 4.31 (2 H, t) ; 5.85 (lHi s); 6.82 (1H, m) ; 7.20 (9 H, m) ; 7.64 (1H, m) ; 7.85 (1H, s); 10.79 (1H, s) . Ejemplo 55: , (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3- (2- (piperidin-l-il ) etil) -5-fluor-lH-indol Indol (Ind-20, 739 mg, 3.00mmol) y cetona (Ket-3, 694 mg, 3.0mmol) fueron disueltos a TA en CH2C12 absoluto (30ml) disuelto y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (1.35g, 0.80ml, 9.0mmol). A continuación se precipitó un aceite negro. La mezcla fue agitada por 2 d a TA. 1N NaOH (30ml) fue adicionado y la mezcla agitada por 20 min. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa extraída con CH2C12 (2 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (15ml), secadas con Na2S0 , filtradas y concentradas en el vacío. Mediante cromatografía instantánea con 50 g gel de sílice y acetonitrilo/metanol/1 N solución acuosa de cloruro de amonio (9:1 :1) se obtuvo como primera fracción Ind-20 y como segunda fracción el producto purificado. La segunda fracción fue concentrada en el vacio, basificada con 2N NaOH, extraída dos veces con CH2CI2, secada con Na2S04 y concentrada en el vacío. Rendimiento: 764 mg (55, 55 %), sólido incoloro. """H-N R (D SO-d6) : 1.37 (2 H, m) ; 1.49 (4 H, m) ; 1.95 (2 H, m) ; 2.31 (6 H, s) ; 2.41 (8 H, m) ; 2.80 (4 H, m) ; 5.91 (1H, s); 6.83 (1H, m) ; 7.20 (7 H, m) ; 10.73 (1H, s). Ejemplo 56: (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3- (2- (piperidin-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol Indol (Ind-20, 1.06g, 4.30mmol) y cetona (Ket-4, 848 mg, 4.30mmol) fueron disueltos a TA en CH2CI2 absoluto (50ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (1.96g, 1.15ml, 12.9mmol). A continuación se precipitó un aceite negro. La mezcla fue agitada por 3 d a TA. 1N NaOH (50ml) fue adicionado y la mezcla agitada todavía por 20 min. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa extraída con CH2C12 (2 x 50ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (20ml) , secadas con a2S04, filtradas y concentradas en el vacío. Mediante cromatografía instantánea con 50 g gel de sílice y acetonitrilo/metanol/1 N solución acuosa de cloruro de amonio (9:1 :1) se obtuvo como primera fracción indol (Ind-20) y como segunda fracción el producto purificado. La segunda fracción fue concentrada en el vacío, basificada con 2N NaOH, extraída dos veces con CH2C12, secada con Na2S04 y concentrada en el vacío concentrado. Rendimiento: 1.08 g (56, 59 %), sólido incoloro 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.89 (3 H, t) ; 1.25-1.61 (10 H, m) ; 1.79 (2 H, m) ; 1.96 (2 H, m) ; 2.21 (6 H, s) ; 2.39 (8 H, m) ; 2.83 (2 H, m) ; 5.97 (1H, s); 6.81 (1H, m) ; 7.16 (2 H, m) ; 10.79 (1H, s). Ejemplo 57: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2- (piperidin-l-il ) etil ) -5-fluor-lH-indol Indol (Ind-20, 640 mg, 2.60mmol) y cetona (KeMO, 565 mg, 2.60mmol) fueron disueltos a TA en CH2CI2 absoluto (30ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (1.17g, 0.69ml, 7.8mmol). A continuación se precipitó un aceite negro. La mezcla fue 24 h agitada a TA. 1N NaOH (30ml) fue adicionado y la mezcla agitada todavía por 20 min. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2 (cada vez 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (15ml), secadas con Na2S04, filtradas y concentradas en el vacío. Mediante cromatografía instantánea con 50 g gel de sílice y acetonitrilo/metanol/ 1 N solución acuosa de cloruro de amonio (9:1 :1) fue obtenida como primera fracción indol (Ind-20) y como segunda fracción el producto purificado. La segunda fracción fue concentrada en el vacío, basificada 2N NaOH, extraída dos veces con CH2Cl2, secada con a2S04 y concentrada en el vacío. Rendimiento: 404 mg (35 %), sólido incoloro XH-NMR (D S0-d6) : 1.37-1.49 (6 H, m) ; 1.74 (2 H, m) ; 2.09 (6 H, s); 2.27 (6 H, m) ; 2.73 (4 H, m) ; 6.21 (1H, s) ; 6.81 (1H, m) ; 7.08-7.47 (7 H, m) ; 10.72 (1H, s). Ejemplo 58: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3- (2- (piperidin-l-il) etil) -lH-indol, citrato (1 :1) La cetona (Ket-10, 1.73g, 8.0mmol) e indol (Ind21, 1.82g, 8.0mmol) fueron disueltos en diclormetano (100ml). Luego se realizó una adición en porciones de trifluormetano ácido sulfónico (en total 3.12ml, 36mmol dentro de 3 d) . Para el procesamiento se mezcló la preparación con 2N NaOH (150ml) y se agitó a temperatura ambiente por 20 min. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa extraída con diclormetano (2 x 25ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con a2SÜ4 secado y concentradas en el vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea con metanol. Rendimiento: 0.209 g (7 %) 1H-NMR (CDC13)-1.49-1.69 (6 H, m) ; 2.02-2.18 (10 H, m) ; 2.44 (4 H, m) ; 2.70 (2 H; m) ; 2.93 (2 H, t) ; 3.43 (2 H, t) ; 6.14 (1H, m) ; 7.07 (2 H, m) ; 7.26 (5 H, m) ; 7.47 (2 H, m) ; 8.40 (1H, s). Ejemplo 59: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4- bencilciclohex-l-enil) -3- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) -5- fluor-lH-indolindol (Ind-22, 750 mg, 3.25mmol) y cetona (Ket-3, 752 mg, 3.25mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (30ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.87ml, 9.8mmol). La preparación fue agitada por 48 h a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después adición de 1 N NaOH (20ml) y CH2C12 (20ml) se agitó todavía por 20 min, las fases fueros separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con EE/EtOH ( 1 :4) . Rendimiento: 387 mg (27 %), sólido incoloro; Punto de fusión: 175-183 °C 1H-N R (DMSO-de) . 1.37 (1H, m) ; 1.97 (3 H, m) ; 2.31 (6 H, bs); 2.72 (4 H, m) ; 3.24 (2 H, t) ; 4.56 (2 H, t) ; 6.86 (1H, m) ; 7.22 (7 H, m) ; 7.62 (1H, s) ; 8.00 (1H, s); 10.91 (1H, s) . Ejemplo 60: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3- (2- { 1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol Indol (Ind-22, 825 mg, 3.58mmol) y cetona (Ket-4, 707 mg, 3.58mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (25ml) disuelto y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.96ml, 10.8mmol). La preparación fue agitada por 48 h agitada a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después adición de 1N NaOH (20ml) y CH2CI2 (20ml) se agitó todavía por 20 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con EE/EtOH (1 : 4 ) . Rendimiento: 514 mg (35 %), sólido poroso XH-NMR (DMSO-d6) : 0.89 (3 H, t); 1.33 (6 H, m) ; 1.77 (2 H, m) ; 1.99 (1H, m) ; 2.28 (6 H, bs) ; 2.38 (2 H, m) ; 3.25 (2 H, t); 4.54 (2 H, t ) ; 5.83 (1H, s); 6.87 (1H, m) ; 7.22 (2 H, m) ; 7.64 (1H, s) ; 7.98 (1H, s); 10.92 (1H, s). Ejemplo 61: (+) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il ) etil) -5-fluor-lH-indol Indol (Ind-22, 600 mg, 2.6mmol) y cetona (Ket-10, 565 mg, 2.6mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (20ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.7ml, 7.8mmol). La preparación fue agitada por 20 h a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después adición de 1N NaOH (20ml) y CH2C12 (20ml) se agitó todavía por 20 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con EE/EtOH (1 : 4 ) . Rendimiento: 803 mg (72 %), sólido incoloro, Punto de fusión: 90-97 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.68 (1H m) ; 2.10 (6 H, s); 2.39 (1H, m) ; 2.62 (2 H, m) ; 3.20 (2 H, t) ; 4.47 (2 H, 1); 6.06 (1H, s) ; 6.81 (1H, m) ; 7.16 (5 H, m) ; 7.46 (2 H, m) ; 7.66 (1H, s); 7.95 (1H, s) ; 10.82 (1H, s) . Ejemplo 62: 2' , 3' , 4' , 9' -tetrahidro-N, N-dimetil- -butil-spiro [ciclohexan-1 , 1' (l'H) -pirido [3.4-b] i dol] - -amina diastereómero no polar Triptamina (Ind-1, 2.43g, 15.2mmol) y la cetona (Ket-4, 3.0g, 15.2mmol) fueron disueltos en metanol absoluto (90ml) y agitados por 25 h a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla reactiva fue concentrada a continuación. El residuo fue disuelto en 1 , 2-dicloretano absoluto (150ml), mezclado rápidamente con trifluor ácido acético (10.4ml, 15.5g, 136mmol) y agitado por 3 d a temperatura ambiente. La solución café fue mezclada bajo enfriamiento con hielo con 1N sosa cáustica (130ml) y agitada por 20 min a TA. Las fases de la solución fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con 1, 2-dicloretano (2 x 70ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, con agua (50ml) , secadas y concentradas. El residuo aceitoso café fue mezclado con metanol (60ml), presentándose en esto la cristalización. La suspensión fue agitada todavía por 10 min. Los cristales incoloros fueron aspirados y lavados con metanol (60ml) (1.28 g) . Se trataba en esto de la espiroamina pura no polar. El filtrado fue concentrado y el sólido café obtenido fue mezclado nuevamente con metanol (50ml) y agitado por lh en el baño de hielo. Después de aspirar y lavar con metanol frío (2Oral) pudo obtenerse 673 mg de la espiroaminas no polar. El filtrado fue concentrado y el residuo (2.4 g) separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (130 g) ; metanol (500ml), metanol/trietilamina (100 : 1, 1.5 I)]. La espiroamina menos polar fue obtenido junto con impurezas (1.02 g) . Esta fracción fue mezclada con metanol frío (10ml) y aspirado. El sólido obtenido (332 mg) era producto no polar puro. La espiroamina menos polar fue obtenida en un rendimiento total de 44 % (2.28 g) con un punto de fusión de 180-182 °C. La espiroamina más polar fue obtenida en otra fracción con un rendimiento de 12 % (622 mg) teniendo un punto de fusión de 93-96 °C. (±) -N- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohex-1-enil ) -1H-indol-3-il) etil) -3.3-dimetilbutanamida 3,3-dimetilo ácido butírico cloruro (0.246ml, 238 mg, 1.77mmol) fue disuelto bajo argón en diclormetano absoluto (5ml) y mezclado a temperatura ambiente con la espiroamina menos polar recién producida (200 mg, 0.59mmol), disuelta en diclormetano (15ml) , dentro de 30 min. Después de un tiempo de reacción de 24 h se mezcló la solución reactiva amarilla con agua (10ml) y 1N sosa cáustica (5ml) y se agitó por lh. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (20ml) , secadas y concentradas. Se obtuvo en esto un aceite color beige (322 mg) , que fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (40 g) ; acetato de etilo (250ml), acetato de etilo/metanol (4 : 1, OOml ) , metanol (300ml)]. La olefina deseable fue aislada con un rendimiento de 58 % (150 mg) teniendo un punto de fusión de 139-142 °C. N- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) -3, 3-dimetilbutanamida La olefina recién producida (82 mg, 0.187mmol) fue disuelta en metanol (20ml) y mezclada con paladio en carbón 5 % (16 mg) . La mezcla reactiva fue hidratada a temperatura ambiente por 4.5 h a 3 bar. La transformación se realizó de manera completa. El catalizador fue separado con celite y el filtrado concentrado. El residuo sólido (84 mg) fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (20 g) ; acetato de etilo/metanol (4 : 1, 150ml) , metanol (300ml)]. La amida más polar fue obtenida con un rendimiento de 83 % (68 mg) . N- (2- (2-{4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil ) -lH-indol-3- il) etil) -3.3-dimetilbutanamida, citrato (1:1) (62; : diastereómero más polar) La amida más polar recién obtenida (47 mg, 0.107mmol) fue disuelta en etanol (lml) y mezclada con ácido cítrico (23 mg) , disuelto en etanol (lml). Debido a que no había cristalización después de 6h se mezcló la mezcla lentamente con dietiléter (15ml) y se agitó a temperatura ambiente por 16 h. El disolvente fue decantado. El sólido incoloro remanente fue trasladado en húmedo a la probeta de toma y secado. Das citrato 62 fue obtenido con un rendimiento de 69 % (46 mg) . Ejemplo 63: (±) -N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il) etil) acetamida Cetona (Ket-10, 234 mg, 1.08mmol) yindol (Ind-2, 219 mg, 1.08mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (10ml) bajo argón, mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (188 agitados por 16 h a TA. A continuación se basificó con 1 N NaOH a y se agitó todavía por 15 min a TA. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (tres veces 20ml) . La fase orgánica fue secada con Na2SC>4 y concentrada en el vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea con CH/EE (1 : 1-»1 :4), EE/EtOH (4:1-1 :1), EtOH, (metanol + 1 % TEA). Las fracciones fueron mezcladas con 1N NaOH y extraídas con diclormetano (dos veces 10ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacío. Rendimiento: 86 mg (63, 19 %) Ejemplo 64: (±) -N- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohex- l-enil) -lH-indol-3-il) etil) -3, 3-dimetilbutanamida La sustancia descrita bajo el ejemplo 62 (±)-N- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohex-l-enil) -lH-indol-3-il) etil) -3, 3-dimetilbutanamida recibe de aquí en adelante la designación ejemplo 64. Ejemplo 65: (±) -2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil ) -5-fluor-6-metoxi-lH-indol-3-il ) etanol , citrato (1:1) Una solución de Ind-26 (1.60g, 7.63mmol) y Ket-10 (1.65g, 7.63mmol) en diclormetano libre de agua (40ml) fue mezclada a temperatura ambiente con trifluormetano ácido sulfónico (1.52 g lO.lmmol) y agitada por 16 h a temperatura ambiente. La solución reactiva fue mezclada a continuación con 0.5 sosa cáustica (10ml) y agitada por 2 h a temperatura ambiente. Las fases fueron separadas y la fase acuosa extraída con acetato de etilo (3 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (200g, 20 x 5.6 cm) con cloroformo / metanol (10:1). El residuo fue absorbido en 1 N sosa cáustica y extraída con diclormetano (3 x 40ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacío.
El residuo (100 mg, 0.24mmol) fue disuelto junto con DL-metionina (107ml, 0.72mmol) en diclormetano (10ml) mezclado con ácido metansulfónico (69 mg, 0.72mmol) y agitado por 2 h a temperatura ambiente. Después de adición de más ácido metansulfónico (69 mg, 0.72mmol) se agitó la mezcla reactiva durante el fin de semana, se mezcló a continuación con 1 N sosa cáustica (30ml) y se extrajo con diclormetano (3 x 40ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacio. Rendimiento (ejemplo 65): 63 mg (66 %), sólido incoloro XH-N R (300 MHz, DMSO-d6) : 1.57-1.80 (m, 2H) , 2.09 (s, 6H) , 2.41 (d, J = 17.1Hz, 2H) , 2.62 (t, J = 16.6 Hz, 2H) , 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.50 (dd, J = 12.3, 4.8 Hz, 2H) , 3.79 (s, 3H), 4.60 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.17-7.26 (m, 1H) , 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 10.52 (s, 1H) . Ejemplo 66 (±) -2- (2- (4-bencil-4- (4-metilpiperacin-l-il) ciclohex-l-enil) -5-fluor-lH-indol-3-il) etanol Una solución de Ket-2 (700 mg, 2.44mmol) y 5-fluortriptofol (Ind-4) (449 mg, 2.5mmol) en diclormetano libre de agua (25ml) fue mezclada bajo enfriamiento con hielo con trifluormetano ácido sulfónico 3mmol) y agitada durante la noche a temperatura ambiente. Se tomó una muestra (0.5ml) para controlar la transformación; ésta se lavó con 0.5 N sosa cáustica y la fase orgánica se secó con sulfato sódico. Bajo enfriamiento con hielo se adicionó trifluormetano ácido sulfónico (450 se agitó la mezcla durante el fin de semana a temperatura ambiente. A continuación se mezcló la mezcla reactiva con 0.5 N sosa cáustica (10ml), se agitó por 2 h a temperatura ambiente, la fase acuosa se extrajo con diclormetano (2 x 20ml) , las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacio. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea (200g, 20 * -5.7' cm) con metanol. Rendimiento (66): 60 mg (0.1 %), sólido amarillo, Punto de fusión: 91-97 °C ^-N RÍCDCls) : 1.48-1.75 (m, 2H) ; 1.93-2.21 (m, 2H) ; 2.28 (s, 3H) ; 2.38-2.50 (m, 4H) ; 2.69-2.87 (m, 7H) ; 3.03 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.48 (s, 2H) ; 3.85 (t, 2H, J = 6.6 Hz) ; 5.92 (s, 1H); 6.82-6.95 (m, 1H) ; 7.16-7.32 (m, 7H) ; 7.92 (s, 1H) . Ejemplo 67. (±) -2- (5-fluor-2- (4-fenil-4- (pirrolidin-1-il) ciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il) etanol (67) Una solución de Ket-8 (486 mg, 2mmol) y 5-fluortriptofol (Ind-4) (358 mg, 2mmol) en diclormetano libre de agua (20ml) fue mezclada a 5-10 °C con trifluormetano ácido sulfónico , 2.66mmol) y agitada durante la noche, a temperatura ambiente agitado.
Después adición de 0.5 M sosa cáustica (10ml) las fases fueran separadas y la fase acuosa se extrajo con diclormetano (3 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacio. El producto bruto (596 mg) fue purificado mediante cromatografía instantánea (18g, 20 * 1.5 cm) con acetato de etilo / ciclo exano (1 :9 cada vez 1 % trietilamina .
Rendimiento. 140 mg (17 %), sólido blanco, Punto de fusión: 188-191 °C 1H-NMR (D SO-Cle) : 1.59 (br s, 4H) ; 1.76-1.88 (m, 1H) ; 2.08- 2.20 (m, 2H) ; 2.34-2.48 (m, 3H) ; 2.52-2.60 (m, 2H) ; 2.66 (d, 1H, J = 18.5 Hz); 2.80 (t, 3H, J = 7.3 Hz) ; 3.47 (dd, 2H, J = 13.1, 7.3 Hz); 4.58 (t, 1H, J = 5.3 Hz) ; 6.22 (s, 1H) ; 6.77-6.84 (m, 1H) ; 6.81 (dt, 1H, J = 8.8, 1.9 Hz) ; 7.12-7.24 (m, 3H) ; 7.32 (t, 2H, J = 7.6 Hz) ; 7.48 (d, 2H, J = 7.9 Hz); 10.07 (s, 1H) . 13C-NMR (DMSO-d6) : 22.9; 26.0; 28.6; 28.9; 33.4; 44.8; 58.2; 61.7; 102.7 (d, J = 24 Hz) ; 107.9 (d, J = 6 Hz); 108.7 (d, J = 26 Hz) ; 111.4 (d, J = 10 Hz); 125.7; 126.2; 126.8; 127.5; 129.1 (d, J = IO Hz) ; 129.3; 131.7; 138.0; 142.2; 156.6 (d, J = 231Hz) . Ejemplo 68: 2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo, citrato (1:1), diastereómero no polar Ejemplo 69: 2- ( 4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo, citrato (1:1), diastereómero polar 2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5- carbonitrilo (diastereómero no polar y polar) El ejemplo 22 (280 mg, 0.758mmol) fue disuelto en metanol (100ml) y mezclado con paladio en carbón (5%; 110 mg) . La mezcla reactiva fue hidratada por 4.5 h a 40 °C y 3 bar. La transformación se llevó a cabo por completo. El catalizador fue separado con celite y el filtrado concentrado. El residuo sólido fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (30 g) ; acetato de etilo/metanol (20 : 1, 200ml), acetato de etilo/metanol (10 : 1, 200ml), acetato de etilo/metanol (4 : 1, 350ml), metanol (200ml)]. El diastereómero menos polar fue obtenido con un rendimiento de 27 % (77 mg) teniendo un punto de fusión de 205-213 °C y el más polar con un rendimiento de 55 % (155 mg) teniendo un punto de fusión de 175-182 °C. 2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo, citrato (1:1), diastereómero no polar (68) 2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo (diastereómero no polar) (72 mg, 0.194mmol) fue disuelto a 60 °C en etanol (9ml) y mezclado con una solución etanólica (2ml) de ácido cítrico (41 mg, 0.213mmol). De inmediato se presentó precipitación. Después de un tiempo de reacción de 16 h a temperatura ambiente se separó el citrato incoloro mediante filtración y se lavó con etanol (2ml) . Ejemplo 68 fue obtenido con un rendimiento de 46 % (50 mg) teniendo un punto de fusión de 249-255 °C 2- ( 4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo, citrato (1 :1), diastereómero polar (69) 2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo (diastereómero polar) (158 mg, 0.425mmol) fue disuelto a 60 °C en etanol (7ml) y mezclado con una solución etanólica (2ml) de ácido cítrico (91 mg, 0.47mmol). Después de un tiempo de reacción de 16 h a temperatura ambiente se separó el citrato incoloro mediante filtración y se lavó con etanol (3ml) . Ejemplo 69 fue obtenido con un rendimiento de 51 % (122 mg) teniendo un punto de fusión de 193-195 °C Ejemplo 70: 2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo, citrato (2:1), diastereómero no polar Ejemplo 71: 2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo, citrato (1 :1), diastereómero polar (±) -2- (4-butil-4-dimetilaminaociclohex-l-enil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo La cetona Ket-4 (517 mg, 2.62mmol) e indol Ind-6 (410 mg, 2.62mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (40ml) , mezclados con trifluormetano ácido sulfónico (0.256ml, 432 mg, 2.88mmol) y agitados por 5 días a temperatura ambiente. La preparación clara fue mezclada con agua (20ml) y 1 N sosa cáustica (15ml) y se agitó por 30 min. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (20ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (20ml), secadas y concentradas. El residuo era una aceite café (942 mg) , que fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (70 g) ; acetato de etilo (700ml), acetato de etilo/metanol (10 : 1, 200ml), acetato de etilo/metanol (4 :1, 750ml), metanol (200ml) ] . (±) -2- ( 4-butil-4-dimetilaminaociclohex-l-enil ) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo fue obtenido como aceite color beige con un rendimiento de 33 % (289 mg) . 2- (4-butil-4-dimetilaminaociclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo (diastereómero no polar y polar) (±) -2- (4-butil-4-dimetilaminaociclohex-l-enil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo (266 mg, 0.79mmol) fue disuelto en metanol (85ml) y mezclado con paladio en carbón (5%; 110 mg) . La mezcla reactiva fue hidratada a 40 °C 2 h a 3 bar. La transformación se llevó a cabo por completo. El catalizador fue separado con celite y el filtrado concentrado. El residuo sólido (239 mg) fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (40 g) ; acetato de etilo/metanol (10 : 1, 200ml) , acetato de etilo/metanol (4 : 1, 250ml), metanol (400ml) ] . 2- (4-butil-4- dimetilaminaociclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo (diastereómero menos polar) fue obtenido con un rendimiento de 11 % (30 mg) teniendo un punto de fusión de 176-180 °C y el diastereoisómero más polar con un rendimiento de 57 % (151 mg) teniendo un punto de fusión de 162-166 °C. 2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo, citrato (2:1), diastereómero no polar 2- (4-butil-4-dimetilaminaociclohexil) -3-metil-lH- indol-5-carbonitrilo (diastereómero menos polar) (30 mg, 0.089mmol) fue disuelto a 60 °C en etanol (3ml) y mezclado con una solución etanólica (2ml) de ácido cítrico (19 mg, 0.098mmol). Después de un tiempo de reacción de 20 h se concentró la solución a lml, se mezcló con dietiléter (20ml) y se agitó por 15 min. El citrato incoloro fue separado mediante filtración y lavado con dietiléter (2ml) . Ejemplo 70 se obtuvo con un rendimiento de 45 % (21 mg) . 2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo, citrato (1:1), diastereómero polar 2- (4-butil-4-dimetilaminaociclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo (diastereoisómero más polar) (144 mg, 0.426mmol) fue disuelto a 60 °C en etanol (6ml) y mezclado con una solución etanólica (3ml) de ácido cítrico (90 mg, 0.47mmol). Después de un tiempo de reacción de 18 h se concentró la mezcla turbia a lml, se mezcló con dietiléter (20ml) y se agitó por 15 min. El citrato incoloro fue separado mediante filtración y lavado con dietiléter (3ml) . Ejemplo 71 fue obtenido con un rendimiento de 76 % (171 mg) . Ejemplo 72: 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -3-metil- lH-indol-5-carbonitrilo, citrato (2:1), diastereómero polar 2- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo (diastereómero polar) Ejemplo 23 (200 mg, 0.562mmol) fue disuelto en metanol (30ml) y mezclado con paladio en carbón (5%.; 75 mg) . La mezcla reactiva fue hidratada por 20 h a 3 bar. La transformación se llevó a cabo por completo. El catalizador fue separado con celite y el filtrado concentrado. El residuo sólido (150 mg) fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (30 g) ; acetato de etilo/metanol (4 : 1, 250ml), metanol (300ml) ] . 2- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo (diastereómero polar) fue obtenido con un rendimiento de 50 % (100 mg) teniendo un punto de fusión de 235-240 °C. 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo, citrato (2:1), diastereómero polar 2- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo (diastereómero polar) (95 mg, 0.265mmol) fue disuelto en etanol (7ml) y mezclado con ácido cítrico (56 mg) , disuelto en etanol (2ml) . Debido a que no había cristalización pasando 16 h se concentró la mezcla a 2ml, se mezcló con dietiléter (30ml) y se agitó a temperatura ambiente por 10 min. El disolvente fue decantado. El sólido incoloro remanente fue trasladado en estado húmero a la probeta de entrega y secado, ejemplo 72 fue obtenido con un rendimiento de 75 % (90 mg) teniendo un punto de fusión de 257-261 °C. Ejemplo 73: 1-bencil-N, N-dimetil-4- ( 3-metil-5- (trifluormetil) -lH-indol-2-il ) ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar Ejemplo 74: 1-bencil-N, N-dimetil-4- ( 3-metil-5- (trifluormetil) -lH-indol-2-il ) ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar (+) - [l-bencil-4- (3-metil-5-trifluormetil-lH-indol-2-il) ciclohex-3-enil] -dimetilamina cetona Ket-3 (393 mg, 1.7mmol) fue disuelto junto con indol Ind-7 (340 mg, 1.7mmol) en diclormetano (20ml). A continuación se realizó la adición de trifluormetano ácido sulfónico (0.17ml, 287 mg, 1.9mmol), tomando la precipitación un color oscuro. Se agitó por 3 d a TA. El curso la reacción fue controlado mediante DC. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 1N NaOH (10ml) y se agitó por 10 min. El color cambió en esto de rojo oscuro a café claro. Después de separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico, filtradas y concentradas en el vacio. Se obtuvo 1.25 g aceite café, que fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (80 g) ; acetato de etilo/metanol (10 : 1; 1500ml) ] . (±)- [l-bencil-4- (3-metil- 5-trifluormetil-lH-indol-2-il) ciclohex-3-enil ] -dimetilamina fue obtenido con un rendimiento de 31 % (220 mg) teniendo un punto de fusión de 119-120 °C como sólido incoloro. N- [l-bencil-4- (3-metil-5-trifluormetil-lH-indol-2-il) ciclohexil] -N, -dimetilamina (diastereómero no polar y polar) (±) - [l-bencil-4- ( 3-metil-5-trifluormetil-lH-indol-2-il) ciclohex-3-enil] -dimetilamina (220 mg, 0.53mmol) fue mezclada bajo calentamiento en metanol (50ml) y mezclada bajo argón con Pd/C (5 %, 100 mg) . Se hidrató a 3 bar por 4 h a 40 °C. A continuación se aspiró el catalizador con celite y el filtrado fue concentrado. El residuo sólido incoloro fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (30 g) ; acetato de etilo/metanol (20 : 1; 500ml); (4 : 1; 300ml) ; (2 : 1; 300ml) ] . N- [ l-bencil-4- ( 3-metil-5-trifluormetil-lH-indol-2-il) ciclohexil] -N, N-dimetilamina (diastereoisómero menos polar) fue aislado con un rendimiento de 46 mg (21 %) como sólido incoloro teniendo un punto de fusión de 180-210 °C. El diastereoisómero más polar fue obtenido con un rendimiento de 152 mg (69 %) como sólido incoloro teniendo un punto de fusión de 166-174 °C. 1-bencil-N, N-dimetil-4- (3-metil-5 (trifluormetil) -lH-indol- 2-il) ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereóraero no polar (73) N- [l-bencil-4- ( 3-metil-5-trifluormetil-lH-indol- 2-il) ciclohexil] -N, -dimetilamina (Diastereoisomero no polar) (46 mg, O.llmmol) fue disuelto en etanol (10ml) y mezclado con ácido cítrico (23 mg, 0.122mmol), disuelto en etanol caliente (2ml). Después de agitar por 10 min a TA se empezó a precipitar un sólido incoloro. La mezcla reactiva fue mezclada con dietiléter (5ml) y agitada por 16 h. Después fue aspirada. Ejemplo 73 fue obtenido con un rendimiento de 42 % (28 mg) teniendo un punto de fusión de 201-203 °C. 1-bencil-N, N-dimetil-4- (3-metil-5 (trifluormetil ) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar N- [l-bencil-4- (3-metil-5-trifluormetil-lH-indol-2-il) ciclohexil] -N, N-dimetilamina (diastereoisomero polar) 135 mg, 0.33mmol) fue disuelto en etanol (20ml) y mezclado con ácido cítrico (70 mg, 0.36mrnol), disuelto en etanol caliente (5ml) . La solución clara incolora fue agitada por 24 h y concentrada a continuación a aproximadamente la mitad. Después agitar de nuevo por 2 h a TA pudo aspirarse el material precipitado. Ejemplo 74 fue obtenido con un rendimiento de 76 % (151 mg) teniendo un punto de fusión de 158-165 °C Ejemplo 75: 1-butil-N, N-dimetil-4- ( 3-metil-5- (trifluormetil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1 :1), diastereómero polar 1-butil-N, N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetil) - lH-indol-2-il ) ciclohexanamina (diastereómero no polar y polar) El ejemplo 24 (110 mg, 0.29mmol) fue disuelto bajo atmósfera de argón en metanol (25ml) y mezclado con Pd/C (5 %, 50 mg) . Se hidrató a 3 bar por 3h a TA. A continuación se aspiró el catalizador con celite y se concentró el filtrado. El residuo sólido incoloro fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (20 g) ; acetato de etilo/metanol (4 : 1; 500ml) ; (1 : 1; 300ml) ] . 1-butil-N, -dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetil ) -lH-indol- 2-il) ciclohexanamina (diastereómero polar) fue obtenido con un rendimiento de 83 mg (75 %) como sólido incoloro teniendo un punto de fusión de 141-146 °C. El diastereoisómero menos polar fue aislado con un rendimiento de 10 mg (9 %) como aceite incoloro. 1-butil-N, N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetil ) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar El (Ir, 4s) -1-butil-N, -dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina más polar (82 mg, 0.21mmol) fue disuelto en etanol (10ml) y mezclado con ácido cítrico (44 mg, 0.23mmol), disuelto en etanol caliente (2ml) . La solución clara incolora fue agitada por 24 h y a continuación concentrada. Después adición de dietiléter (10ml) se agitó por 2 h a TA y luego se aspiró el precipitación. El ejemplo 75 fue obtenido con un rendimiento de 78 % (94 mg) teniendo un punto de fusión de 191- 193 °C Ejemplo 76: , N-dimetil- - ( 3-metil-5- ( trifluormetil ) -1H-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereomero polar N,N-dimetil-4-(3-metil-5- (trifluormetil) -lH-indol-2-il ) -1-fenilciclohexanamina (diastereomero no polar y polar) El ejemplo 25 (420 mg, 1.05mmol) fue mezclado con HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 22ml) . La suspensión fue agitada por aproximadamente 10 min hasta lograr la disolución completa. A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (1.22g, 10.5mmol) en porciones dentro de 40 min. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por otras 1.5 h y para concluir la transformación a continuación concentrada en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH (40ml) . La solución obtenida fue extraída con diclormetano (4 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y a continuación concentradas. El residuo (420 mg) fue separado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (30 g) ; acetato de etilo/ciclohexano (1 : 1; 500ml); acetato de etilo (500ml); acetato de etilo/metanol (2 : 1; 450ml)]. N, N-dimetil-4- (3-metil-5- ( trifluormetil ) -lH-indol-2-il ) -1- fenilciclohexanamina (diastereómero polar) fue obtenido con un rendimiento de 176 mg (42 %) como sólido incoloro, teniendo un punto de fusión de 244-251 °C . El diastereoisómero menos polar se obtuvo así con un rendimiento de 13 mg (3 %) como sólido incoloro teniendo un punto de fusión de 204-217 °C. N, N-dimetil-4- (3-metil-5- ( trifluormetil ) -lH-indol-2-il ) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar N, -dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetil) -1H-indol-2-il ) -1-fenilciclohexanamina (diastereómero polar) (170 mg, 0.42mmol) fue disuelto en etanol (10ml) y mezclado con ácido cítrico (89 mg, 0.46mmol), disuelto en etanol caliente (2ml) . Después de agitar por 30 min a TA se empezó a precipitar un sólido incoloro. Después 1H fue aspirado. Ejemplo 76 fue obtenido con un rendimiento de 76 % (188 mg) teniendo un punto de fusión de 243-247 °C Ejemplo 77: l-bencil-4- ( 5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il ) -N, -dimetilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar Ejemplo 78: l-bencil-4- ( 5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il ) -N, - dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar l-bencil-4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -N,N- dimetilciclohexanamina (diastereómero no polar y polar) Hidratación con HBr/Sn El ejemplo 26 (200 mg, 0.55mmol) fue disuelto en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 20ml) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo en porciones (700 mg, 5.9mmol) dentro de 60 min. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva otros 60 min. -Para el procesamiento se mezcló la mezcla con etanol (20ml) y se concentró la mezcla de disolvente en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH (40ml) . La solución obtenida fue mezclada con diclormetano y extraída (4 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con MgSOí y a continuación concentradas. El residuo obtenido (200 mg) fue purificado mediante cromatografía por columnas (eluyente: isómero no polar EtOAc, isómero polar EtOAc/EtOH 2 : 1)). l-bencil-4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-ciclohexanamina (diastereómero menos polar) se obtuvo así con un rendimiento de 87 mg (43 %) . El diastereoisómero más polar se presentó con un rendimiento de 35 mg (17 %) . Hidratación con H2/Pd El ejemplo 26 (137 mg, 0.38mmol) fue disuelto en etanol (30ml), mezclado con de catalizador (Pd/carbón 5%, 100 mg) e hidratado por 2 h a TA y 3 bar de presión de hidrógeno. El residuo sólido (128 mg) obtenido después de separación del catalizador y eliminación de los disolventes fue purificado mediante cromatografía por columnas (eluyente: isómero no polar EtOAc, isómero polar EtOAc/EtOH 2 : 1). Das diastereoisómero menos polar se obtuvo así con un rendimiento de 40 mg (29 %), el diastereoisómero más polar se presentó con un rendimiento de 55 mg (40 %) . l-bencil-4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il ) -N, - dimetilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar l-bencil-4- ( 5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il ) -N,N-dimetilciclohexanamina (isómero no polar, 72 mg, 0.2mmol) fue disuelto en el calor de ebullición en isopropanol (5ml) y mezclado con ácido cítrico (40 mg, 0.21mmol), disuelto en isopropanol caliente (lml) . La solución fue enfriada a 5 °C (refrigerador) y dejado que repose por 17h. La precipitación generada fue separada mediante vidrio fritado. Ejemplo 77 se obtuvo así con un rendimiento de 87 mg (94 %, Punto de fusión: 228-233 °C, a partir de 140 °C transformación cristalina) . l-bencil-4- ( 5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il ) -N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar ( ls, 4s) -l-bencil-4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -N, -dimetilciclohexanamina (isómero polar, 80 mg, 0.22mmol) fue disuelta en el calor de ebullición en isopropanol (3ml) y mezclada con ácido cítrico (60 mg, 0.31mmol), disuelto en isopropanol caliente (2ml) , mezclado. La solución fue enfriada a 5 °C (refrigerador) y dejado que repose por 17 h. La precipitación generada fue separada mediante vidrio fritado. Ejemplo 78 se obtuvo asi con un rendimiento de 84 mg (68 %, Punto de fusión: 183-184 °C) . Ejemplo 79: l-butil-4- ( 5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il ) -N, N-dimetilciclohexanamina clorhidrato l-butil-4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il ) -?,?-dimetilciclo-hexanamina (1 diastereómero) 5-fluor-3-metilindol (Ind-8) (596 mg, 4mmol) fue disuelto junto con cetona Ket-4 (788 mg, 4mmol) en diclormetano (30ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (500 agitada por 24 h a TA. A continuación se adicionó a la preparación trietilsilano (2ml, 12.4mmol). La mezcla reactiva fue agitada por 60 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (30ml) y se agitó por 20 min a TA. Después de separación de fases orgánicas se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 15ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.4 g) fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (50 g) ; acetato de etilo (5Ó0ml)] . l-butil-4- ( 5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -N, -dimetilciclohexanamina fue obtenido con un rendimiento de 266 mg (22 %) como sólido blanco. Se obtuvo sólo uno de dos diastereoisómeros posibles . l-butil-4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -N, -dimetilciclohexanamina clorhidrato l-butil-4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -N, -dimetilciclohexanamina (266 mg, 0.8mmol) fue disuelto en etilmetil cetona (30ml) . A TA se adicionó entonces gota a gota e3SiCl se agitó por lh. Se presentó una precipitación blanca. El precipitado fue aspirado, lavado con etilmetil cetona (2 x 5ml) y secado a continuación. Ejemplo 79 (193 mg, PS . 255-265 °C, 61 %) era un sólido blanco Ejemplo 80: 4- ( 5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar Ejemplo 81: 4 - ( 5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar 4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -N, -dimetil-1-fenilciclohexanamina (diastereómero no polar y polar) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil ) -3-metil-5-fluor-lH-indol (base libre de ejemplo 28) (420 mg, 1.2mmol) fue disuelto en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 25ml) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (1.4g, 12mmol) dentro de 40 min en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva otros 60 min. -Para el procesamiento se concentró la mezcla en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH (40ml) . La solución obtenida fue mezclada con diclormetano y extraída (4 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con MgS04 y a continuación concentradas. El residuo obtenido (360 mg) fue hervido en etanol (30ml), entrando la sustancia sólo parcialmente en solución. La mezcla fue dejada por lh a 5 °C, a continuación se separó el sólido. 4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina (isómero menos polar) se obtuvo así con un rendimiento de 256 mg (60 %, Punto de fusión: 199-205 °C) . La lejía madre etanólica fue concentrada. El residuo remanente (162 mg) fue purificado mediante cromatografía por columnas (eluyente: EtOAc/EtOH 2 : 1) ) . 4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina (diastereoisómero más polar) se obtuvo así con un rendimiento de 150 mg (35 %) . 4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -N, -dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar 4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -N, -dimetil-1- fenilciclohexanamina (isómero menos polar) (250 mg, 0.71mmol) fue disuelta en el calor de ebullición en isopropanol (300ml) y mezclada con ácido cítrico (138 mg, 0.72mmol), disuelto en isopropanol caliente (5ml), mezclado. La solución fue concentrada a aproximadamente 130ml, enfriada a 5 °C (refrigerador) y dejado que repose por 17h. La precipitación generada fue separada mediante vidrio fritado. Ejemplo 80 se obtuvo así con un rendimiento de 218 mg (68 %, Punto de fusión: 224-229 °C, a partir de 205 transformaciones de cristales) . 4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar 4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -N, -dimetil-1-fenilciclohexanamina (diastereoisómero más polar, 150 mg, 0.43mmol) fue disuelta en el calor de ebullición en metanol (5ml) y mezclada con ácido cítrico (84 mg, 0.44mmol), disuelto en metanol caliente (2ml) . La solución fue concentrada. El residuo obtenido fue calentado con isopropanol (10ml), quedando la solución sin disolver en buena medida. La mezcla quedó por lh a 5 °C. El sólido fue separado a continuación mediante vidrio fritado. Ejemplo 81 se obtuvo así con un rendimiento de 131 mg (56 %, Punto de fusión: 190-194 °C) . Ejemplo 82: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3- (2- (IH-benzo [d] imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol 1- [2- (5-fluor-lH-indol-3-il) -etil] -1H- bencimidazol (Ind-19, 977 mg, 3.5mmol) y cetona (Ket-4, 690 mg, 3.5mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (30ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.93ml, 10.5mmol). La preparación fue agitada por 48 h a TA, en esto se precipitó un aceite café oscuro. Después de adición de 1N NaOH (20ml) y CH2C12 (20ml) se agitó todavía por 20 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con EE/EtOH (1 A). Rendimiento: 522 mg (33 %), sólido poroso 1H-NMR (DMSO-de) : 0.88 (3 H, t) ; 1.23 (10 H, m) ; 2.11 (3 H, bs); 2.22 (6 H, bs) ; 3.22 (2 H, 1); 4.43 (2 H, t) ; 5.62 (1H, s); 6.86 (1H, m) ; 7.20 (4 H, m) ; 7.41 (lHi d) ; 7.61 (lHi d) ; 7.86 (1H, s) ; 10.83 (lHi s) . 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1-butil-N, -dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero más polar A una solución de la olefina recién producida (450 mg, 0.98mmol) en HBr/ácido acético glacial (35ml) se adicionó dentro de 20 min estaño (1.25 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (50ml) y diclormetano (30ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con EE/EtOH (1 : 4 Rendimiento: 304 mg (67 %), diastereómero no polar 119 mg (26 %), diastereómero polar El compuesto polar (107 mg, 0.232mmol) fue disuelto en etanol caliente (4ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (45 mg, 0.232mmol) en etanol caliente (3ml) . Después mezclar con éter y reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiro el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento: 115 mg (Ejemplo 82; 76 %), sólido poroso 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.92 (3 H, t) ; 1.07 (2 H, m) ; 1.23 (4 H, m) ; 1.34 (2 H, m) ; 1.48 (2 H, m) ; 1.62 (2 H, m) ; 1.80 (2 H, m) ; 2.08 (??? m) ; 2.57 (10 H, m) ; 3.17 (2 H, 1); (4.46 (2 H, t); 6.85 (1H, m) ; 7.24 (4 H, m) ; 7.52 (1H, d) ; 7.63 (1H, d) ; 7.79 (1H, s) ; 10.77 (1H, s) , citrato. Ejemplo 83: 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1 :1) : Diastereómero menos polar A olefina ejemplo 54 (836 mg, 1.74mmol) en HBr/ácido acético glacial (70ml) fue adicionada dentro de 20 min estaño (2.20 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (40ml) y diclormetano (30ml). Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con a2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con EE/EtOH (9:1 Rendimiento: 244 mg (29 %), diastereómero no polar 367 mg (44 %), diastereómero polar El compuesto no polar recién obtenido (225 mg, 0 468mmol) fue disuelto en etanol caliente (8ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (90 mg, 0 468mmol) en etanol caliente (5ml). Después reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento 206 mg (83, 65 %) Punto de fusión 115-125 °C XH-NMR (DMSO-de) 1.17 (2 H, m) , 1.45 (2 H, m) , 2.10 (6 H, s), 2.28 (1H, t), 2.64 (6 H, m) , 3.19 (2 H, t) , 444 (2 H, t), 6.84 (1H, m) , 7.11 (2 H, m) , 7.26 (8 H, m) , 7.48 (1H, m) , 7.85 (1H, S) , 10.67 (1H, S) , citrato Ejemplo 84: 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil) -5-fluor-lH-indol-2-1) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1 :1) : diastereómero más polar El compuesto más polar obtenido en el ejemplo 83 (346 mg, 0.72mmol) fue disuelto en etanol caliente (10ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (138 mg, 0 72mmol) en etanol caliente (6ml). Después de reposar por 2h en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento 348 mg (72 %J , sólido poroso 1H-NMR (DMSO-de) 1.21 (2 H, m) , 1.45 (2 H, m) , 2.27 (6 H, s), 2.70 (4 H, m) , 3.13 (2 H, t), 4.43 (2 H, t) , 6.78 (1H, m) , 7.08 (1H, m) , 7.24 (3 H, m) , 7.46 (5 H, d) , 7.66 (1H, d) , 7.82 (1H, s), 10.41 (1H, s), citrato Ejemplo 85: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3- (2- (pirrolidin-l-il ) etil) -5-fluor-lH-indol Indol (Ind-36, 700 mg, 3 Ommol) y cetona (Ket-3, 697 mg, 3 Ommol) fueron disueltos a TA en CH2C12 absoluto (30ml) y rápidamente mezclados con trifluor ácido metansulfónico (1 36g, 0 80ml, 9 Ommol) . A continuación se precipitó un aceite negro. La mezcla fue agitada por 2 d a TA. Se adicionó 1N NaOH (30ml) y la mezcla fue agitada todavía por 20 min. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa extraída con CH2CI2 (2 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (15ml), secadas con Na2S04 secado, filtradas y concentradas en el vacío. Mediante cromatografía instantánea con 50 g gel de sílice y acetonitrilo/metanol/ 1 N solución acuosa de cloruro de amonio (9 1 1) se obtuvo como primera fracción elindol y como segunda fracción el producto purificado. La segunda fracción fue concentrada en el vacio, basificada con 2N NaOH, extraída dos veces con CH2C12, secada con Na2S04 secado y concentrada en el vacío. Rendimiento 672 mg (50 %), sólido incoloro 1H-NMR (DMSO-d6) 1.40 (2 H, m) , 1.67 (4 H, m) , 2.01 (4 H, m) , 2.31 (6 H, m) , 2.45 (5 H, m) , 2.75 (4 H, m) , 5.89 (1H, bs) , 6.83 (1H, m) , 7.20 (7 H, m) , 10.76 (1H, s) l-bencil-4- (5-fluor-3- (2- (pirrolidin-l-il ) etil ) -lH-indol-2- il ) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero menos polar La olefina recién obtenida (650 mg, 1.46mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial (33%, 30ml) y mezclada a TA dentro de 30 min en porciones con estaño (1.90 g) . La mezcla fue agitada por 4 h a TA. Se adicionó etanol, se eliminó la mezcla de disolventes en el vacío y se disolvió el residuo con 5N NaOH (60ml) y CH2C12 (80ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas, secadas con Na2S04/ filtradas y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con cloroformo/metanol (20:1 en cada caso + 1 % Trietilamina) . Rendimiento: 351 mg (54 %) , compuesto no polar, contenía trietilamina 108 mg (17 %) , Compuesto polar, contenía trietilamina El compuesto menos polar recién producido (274 mg, 0.61mmol) fue disuelto en etanol (4ml) caliente y mezclado con una solución de ácido cítrico (118 mg, 0.61mmol) en etanol (2ml). Después 2 horas a TA se aspiró el precipitado generada y con se lavó todavía con éter. Rendimiento: 339 mg (85, 87 %) Punto de fusión: 200-202 °C 1H-N R (DMSO-Og) : 1.17 (2 H, m) ; 1.43 (2 H, m) ; 1.67 (2 H, m) ; 1.96 (8 H; m) ; 2.38 (6 H, s); 2.59 (4 H, m) ; 2.86 (2 H, m) ; 3.11 (2 H, t) ; 6.81 (1H, m) ; 7.24 (7 H, m) ; 10.79 (1H, bs);ll.l (1H, bs), citrato. Ejemplo 86: l-bencil-4- ( 5-fluor-3- (2- (pirrolidin-1-il) etil) -lH-indol-2-il ) -N, -dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero más polar El compuesto más polar obtenido bajo ejemplo 85 (94 mg, 0.21mmol) fue disuelto en etanol caliente (2ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (40 mg, 0.21mmol) en etanol (lml) . Después 2 horas a TA se aspiró el precipitado generada y se lavó todavía con éter. Rendimiento: 76 mg (86, 57 %) ; Punto de fusión: sólido amorfo 1H-NMR (DMSO-de) : 1.73 (4 H, m) ; 1.91 (3 H, m) ; 2.02 (2 H, m) ; 2.36 (6 H, s) ; 2.57 (4 H, m) ; 2.85-3.19 (7 H, m) ; 6.85 (1H, m) ; 7.29 (7 H, m) ; 11.0 (1H, s) ; 11.2 (2 H, bs) , citrato . Ejemplo 87: (+) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol Indol (Ind-36, l.OOg, 4.3mmol) y cetona (Ket-4, 849 mg, 4.3mmol) fueron disueltos a TA en CH2C12 absoluto (50ml) disuelto y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (1.93g, 1.15ml, 12.9mmol). A continuación se precipitó un aceite negro. La mezcla fue agitada por 3 d a TA. 1 N NaOH (50ml) fue adicionado y la mezcla se agitó todavía por 20 min. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa extraída con CH2C12 (2 x 50ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (20ml) , secadas con Na2S04, filtradas y concentradas en el vacío. Mediante cromatografía instantánea con 50 g gel de sílice y acetonitrilo/metanol/ 1 N solución acuosa de cloruro de amonio (9:1 :1) se obtuvo como primera fracción elindol y como segunda fracción el producto purificado. La segunda fracción fue concentrada en el vacío, basificada con 2N NaOH, dos veces extraída con CH2C12, secada con Na2S04 y concentrada en el vacío. Rendimiento: 668 mg (37 %), sólido incoloro ^- MR (DMS0-C16) : 0.90 (3 H; t) ; 1.24-1.60 (6 H, m) ; 1.91 (4 H, m) ; 2.11 (2 H, m) ; 2.38 (6 H, s) ; 2.57 (4 H, m) ; 5.87 (1H, bs); 6.83 (1H, m) ; 7.22 (2 H, m) ; 10.82 (1H, s) . l-butil-4- (5-fluor-3- (2- (pirrolidin-l-il ) etil ) -lH-indol-2- il) -NjN-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) (87; : diastereomero menos polar) La olefina recién producida (640 mg, 1.55mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial (33%, 35ml) y mezclada a TA dentro de 30 min en porciones con estaño (2.02 g) . La mezcla fue agitada por 4 h a TA. Se adicionó etanol, se retiró la mezcla de disolventes en el vacio y el residuo fue disuelto con 5N NaOH (60ml) y CH2C12 (80ml). Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04, filtradas y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con cloroformo/metanol (20:1 en cada caso + 1 % Trietilamina) . Rendimiento: 285 mg (44 %), compuesto no polar, contenía trietilamina; 174 mg (27 %) , compuesto polar, contenía trietilamina El compuesto no polar recién obtenido (261 mg, 0.63mmol) fue disuelto en etanol (mi) caliente y mezclado con una solución de ácido cítrico (121 mg, 0.63mmol) en etanol (mi) . Después 2 horas a TA se aspiró el precipitado generada y se lavó todavía con éter. Rendimiento: 242 mg (63 %) ; Punto de fusión: 168-186 °C 1H-NMR . (D SO-de) : 0.94 (3 H, t) ; 1.25-1.55 (10 H, m) ; 1.98 (6 H, m) ; 2.38 (6 H, s); 2.57 (4 H, m) ; 2.97 (1H, m) ; 3.09 (2 H, t); 3.13 (2 H, t) ; 6.82 (1H, m) ; 7.30 (2 H, m) ; 10.89 (1H, s); 11.1 (1H, bs), citrato. Ejemplo 88: l-butil-4- (5-fluor-3- (2- (pirrolidin-l-il) etil) - lH-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (1 :1) (88; diastereómero más polar) El compuesto polar obtenido bajo ejemplo 87 (176 mg, 0.43mmol) fue en etanol (mi) fue disuelto en caliente y mezclado con una solución de ácido cítrico (82 mg, 0.43mmol) en etanol (mi) mezclado. Después 2 horas a TA se aspiró la precipitación generada y se lavó posteriormente con éter. Rendimiento: 138 mg (88, 54 %) ; sólido amorfo 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.04 (3 H, t); 1.40 (4 H, m) ; 1.76 (12 H, m) ; 2.02 (2 H, m) ; 2.47 (6 H, s) ; 2.59 (4 H, m) ; 2.88-3.17 (5 H, m) ; 6.85 (1H, m) ; 7.28 (2 H, m) ; 10.9 (1H, s) ; 11.1 (2 H, bs) , citrato. Ejemplo 89: (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol Indol (Ind-36, 600 mg, 2.60mmol) y cetona (Ket-10, 561 mg, 2.60mmol) fueron disueltos a TA en CH2C12 absoluto (30ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (1.16g, 0.69ml, 7.7mmol). A continuación se precipitó un aceite negro de la solución. La mezcla fue agitada por 24 h a TA. 1N NaOH (30ml) fue adicionado y la mezcla se agotó todavía por 20 min. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa extraída con CH2CI2 (2 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (15ml), secadas con Na2S04, filtradas y concentradas en el vacío. Cromatografía instantánea del residuo con 50 g gel de sílice y cloroformo/metanol (9:1 + 1 % trietilamina) produjo una mezcla de indol y de producto. Mediante otra cromatografía instantánea de las fracciones mezcladas, concentradas en el vacío, con 50 g gel de sílice y acetonitrilo/metanol/ 1N solución acuosa de cloruro de amonio (9:1 :1) se obtuvo como primera fracción indol y como segunda fracción el producto purificado. La segunda fracción fue concentrada en el vacío, basificada con 2N NaOH, extraída dos veces con CH2CI2, secada con Na2S04 y concentrada en el vacío. Rendimiento: 621 mg (55 %), sólido incoloro 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.66 (6 H, m) ; 2.09 (8 H, m) ; 2.40 (6 H, m) ; 2.61 (4 H, m) ; 6.20 (1H, bs) ; 6.82 (1H, m) ; 7.21 (5 H, m) ; 7.45 (2 H, m) ; 10.73 (1H, s). 4- (5-fluor-3- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereomero menos polar La olefina recién producida (600 mg, 1.40mmol) fue mezclada en HBr/ácido acético glacial (33%, 30ml) a TA dentro de 30 min en porciones con estaño (1.82 g) . La mezcla fue agitada por 4 h a TA. Etanol fue adicionado, la mezcla de disolvente fue eliminada en el vacio y el residuo disuelto con 5N NaOH (60ml) y CH2C12 (80ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04, filtradas y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con cloroformo/metanol (20:1 —» 4:1 + 1 % trietilamina ) . Rendimiento: 352 mg (58 %), compuesto no polar, contenía trietilamina 213 mg (35 %), compuestos polar, contenía trietilamina El compuesto menos polar recién obtenido (295 mg, 0.68mmol) fue disuelto en caliente en etanol (7ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (131 mg, 0.68mmol) en etanol (2ml) . Después de 2 horas a TA se aspiró la precipitación generada y se lavó posteriormente con éter. Rendimiento: 193 mg (45 %); Punto de fusión: 219-222 °C 1H-NMR (D SO-d6) : 1.55 (2 H, m) ; 1.67 (2 H, m) ; 1.93 (4 H; bs); 2.06 (6 H, s) ; 2.14 (2 H, m) ; 2.57 (2 H, m) ; 2.86 (2 H, d) ; 3.03 (4 H, m) ; 3.20 (2 H, t) ; 6.84 (1H, m) ; 7.32 (7 H, m) ; 10.94 (1H, bs);ll.l (1H, bs) citrato. Ejemplo 90: 4- (5-fluor-3- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -1H-indol-2-i I)-N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero más polar El compuestos polar obtenido bajo el ejemplo 89 (166 mg, 0.38mmol) fue disuelto en caliente en etanol (2ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (74 mg, 0.38mmol) en etanol (lml). Después de 2 horas a TA se aspiró la precipitación generada y se lavó con éter. Rendimiento: 109 mg (90, 46 %); Punto de fusión: 196-198 °C XH-NM (DMSO-d6) : 1.41 (2 H, m) ; 1.82 (2 H, m) ; 1.96 (4 H, m) ; 2.10 (2 H; s); 2.35 (6 H, s); 2.61 (4 H, m) ; 3.08 (6 H, t); 3.18 (2 H, m) ; 6.77 (1H, m) ; 7.13 (1H, m) ; 7.32 (1H, m) ; 7.55 (3 H, m) ; 7.67 (2 H, m) ; 10.6 (1H, s) , citrato. Ejemplo 91: l-bencil-4- (5-fluor-3- (2- (piperidin-l-il ) etil) - lH-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero menos polar La olefina ejemplo 55 (691 mg, 1.5mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial (33%, 30ml) y mezclada a TA dentro de 30 min en porciones con estaño (1.96 g) . La mezcla fue agitada por 4 h a TA. Etanol fue adicionado, la mezcla de disolvente eliminada en el vacio y el residuo disuelto con 5N NaOH (60ml) y CH2C12 (80ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04, filtradas y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con 50 g gel de sílice y cloroformo/metanol (50:1— »metanol) . Rendimiento: 512 mg (74 %), compuesto no polar; 130 mg (19 %), compuestos polares El compuesto menos polar recién producido (420 mg, 0.91mmol) fue disuelto en caliente en etanol (4ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (175 mg, 0.91mmol) en etanol (2ml) . Después 2 horas a TA se aspiró la precipitación generada y se lavó con etanol. Rendimiento: 426 mg (72 %); Punto de fusión: 191-194 °C XH-NMR (DMSO-ds) : 1.54-1.75 (8 H, m) ; 2.10 (6 H, s) ; 2.56- 2.65 (4 H, ra); 2.90 (4 H, m) ; 3.06 (4 H, bs) ; 6.85 (1H, m) ; 7.29 (3 H, ra) ; 7.40 (4 H, m) ; 11.02 (1H, s), citrato. Ejemplo 92: l-bencil-4- ( 5-fluor-3- ( 2- (piperidin-l-il ) etil ) - lH-indol-2-il ) -N, -dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) : diastereómero más polar El compuesto más polar producido bajo ejemplo 91 (111 mg, 0.24mmol) fue disuelto en caliente en etanol (2ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (46 mg, 0.24mmol) en etanol (lml) . Éter fue adicionado, en seguida se presentó precipitación. ÉSta fue aspirada y lavada con éter. Rendimiento: 80 mg (51 %); Punto de fusión: sólido amorfo ^-NMR (DMSO-06) : 1.50 (4 H, m) ; 1.72 (8 H, m) ; 2.13 (4 H, m) ; 2.46 (2 H, s) ; 2.90 (6 H, m) ; 3.02 (3 H, m) ; 6.77 (1H, m) ; 7.14 (2 H, m) ; 7.23 (5 H, m) ; 10.61 (H, bs) , citrato.
Ejemplo 93: l-butil-4- (5-fluor-3- (2- (piperidin-l-il) etil) - lH-indol-2-il) -N, -dimetilciclohexanamina, citrato (4:3) : diastereomero menos polar Olefina ejemplo 56 (972 mg, 2.30mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial (33%, 50ml) disuelto y mezclada a TA dentro de 30 min en porciones con estaño (2.98 g) . La mezcla fue agitada por 4 h a TA. Etanol fue adicionado, la mezcla de disolvente eliminada en el vacio y el residuo disuelto con 5N NaOH (120ml) y CH2C12 (160ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas, secadas con Na2S04, filtradas y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con 100 g gel de sílice y cloroformo/metanol (50:1 metanol) . El diastereomero no polar era puro, pero el diastereomero polar estaba fuertemente contaminado con trietilamina clorhidrato, que estaba contenido probablemente en el gel de sílice. El diastereomero polar fue absorbido en CHC13 y lavado con 1 N NaOH. Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con CHC13. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas, secadas con Na2S04, filtradas y concentradas en el vacío. Rendimiento: 472 mg (48 %), compuesto no polar 45 mg (5 %), compuesto polar El compuesto no polar recién producido (444 mg, 1.04mmol) fue disuelto en caliente en etanol (5ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (200 mg, 1.04mmol) en etanol (2ml) . Éter fue adicionado, en seguida se presentó precipitación. Ésta fue aspirada y lavada con éter. Rendimiento: 390 mg (93, 61 %); sólido amorfo ^-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (3 H, t) ; 1.33 (6 H, m) ; 1.62 (6 H, m) ; 1.88 (6 H, m) ; 2.01 (2 H, m) ; 2.29 (2 H, m) ; 2.73 (6. H, s); 3.08 (6 H, m) ; 6.84 (1H, m) ; 7.21 (1H, m) ; 7.39 (1H, m) ; 11.66 (1H, s) , citrato. Ejemplo 94: l-butil-4- (5-fluor-3- (2- (piperidin-l-il) etil) - lH-indol-2-il) -N, -dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero más polar El compuesto más polar producido bajo ejemplo 93 (43 mg, O.lOmmol) fue disuelto en caliente en etanol (lml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (19 mg, O.lOmmol) en etanol (lml). Se presentó en esto apenas precipitación aún después adición de éter, eliminándose a continuación la mezcla de disolvente en el vacío. Rendimiento: 45 mg (94, 72 %) ; sólido amorfo 1H-NMR (DMS0-C16) : 0.96 (3 H, t) ; 1.42 (6 H, m) ; 1.75-1.93 (14 H, m) ; 2.53-2.70 (10 H, m) ; 3.16 o 3.34 (4 H, m) ; 6.84 (1H, m) ; 7.28 (1H, m) ; 7.40 (1H, m) ; 11.22 (1H, s) , citrato (La muestra aún contenía TEA x HC1) . Ejemplo 95: 4- (5-fluor-3- (2- (piperidin-l-il) etil) -lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1 :1) : diastereómero menos polar Olefina ejemplo 57 (354 mg, 0.8mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial (33%, 15ml) y mezclada a TA dentro de 30 min en porciones con estaño (1.03 g) . La mezcla fue agitada por 4 h a TA. Etanol fue adicionado, la mezcla de disolvente fue eliminada en el vacio y el residuo disuelto con 5N NaOH (30ml) y CH2C12 (40ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa dos veces extraída con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04, filtradas y concentradas en el vacío. Mediante cromatografía instantánea del residuo con 50 g gel de sílice cloroformo/metanol (20:1 se obtuvo el diastereómero no polar sólo fuertemente contaminado; éste se purificó nuevamente mediante cromatografía instantánea con 25 g gel de sílice y cloroformo/metanol (50:1). El diastereómero polar era puro. Rendimiento: 161 mg (45 %), compuesto no polar 109 mg (30 %), compuesto polar El compuesto menos polar recién producido (140 mg, 0.31mmol) fue disuelto en caliente en etanol (3ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (60 mg, 0.31mmol) en etanol (lml) . Después de 2 horas a TA se aspiró la precipitación generada y se lavó con etanol. Rendimiento: 127 mg (63 %) ; Punto de fusión: 220-223 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.54-1.75 (8 H, m) ; 2.10 (6 H, s) ; 2.56- 2.65 (4 H, m) ; 2.90 (4 H, m) ; 3.06 (4 H, bs) ; 6.85 (1H, m) ; 7.29 (3 H, m) ; 7.40 (4 H, m) ; 11.02 (1H, s) , citrato. Ejemplo 96: ' 4- (5-fluor-3- (2- (piperidin-l-il ) etil) -1H- indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1 :1) : diastereómero más polar El compuesto polar producido bajo ejemplo 95 (93 mg, 0.21mmol) fue disuelto en caliente en etanol (2ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (40 mg, 0.21mmol) en etanol (lml). Después 2 horas a TA se aspiró la precipitación generada y se lavó con etanol. Rendimiento: 73 mg (55 %); Punto de fusión: 153-167 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.50 (4 H, m) ; 1.72 (8 H, m) ; 2.13 (4 H, m) ; 2.46 (2 H, s); 2.90 (6 H, m) ; 3.02 (3 H, m) ; 6.77 (1H, m) ; 7.14 (2 H, m) ; 7.23 (5 H, m) ; 10.61 (H, bs), citrato. Ejemplo 97: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol Indol (Ind-38, 600 mg, 2.62mmol) y cetona (Ket-3, 605 mg, 2.62mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (20ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.70ml, 7.9mmol). La preparación fue agitada por 48 h a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después adición de 1 N NaOH (20ml) y CH2C12 (20ml) se agitó todavía por 20 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl2/MeOH (20:1). Rendimiento: 259 mg (22 %), aceite viscoso 1H-NMR (DMS0-C16) : 1.96 (2 H, m) ; 2.32 (6 H, bs) ; 2.77 (6 H, m) ; 3.17 (2 H, t); 4.28 (2 H, t) ; 5.78 (1H, bs) ; 6.12 (1H, s); 6.86 (2 H, m) ; 7.17 (6 H, d) ; 7.54 (1H, s) ; 10.85 (1H, s) . 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il ) -1-bencil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina recién producida (250 mg, 0.565mmol) en HBr/ácido acético glacial (25ml) se adicionó dentro de 20 min estaño (0.70 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (30ml) y diclormetano (30ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2 las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas con Na2SC>4 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (9:1 El compuesto no polar fue obtenido como sal (159 mg) , misma que pudo ser liberada a continuación mediante agitar con 1 N NaOH y CH2CI2. Las fases fueron separadas, la fase acuosa fue extraída con CH2CI2 dos veces y las fases orgánicas combinadas secadas con Na2S04, filtradas y concentradas en el vacio. El cloroformo usado estaba probablemente contaminado con HCl. Rendimiento: 85 mg (34 %), diastereómero no polar 37 mg (15 %), diastereómero polar El compuesto menos polar recién producido (63 mg, 0.14mmol) fue disuelto en etanol caliente (2ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (27 mg, 0.14mmol) en etanol caliente (2ml) mezclado. Debido a que no se presentó precipitación se concentró la mezcla de sustancias en el vacío y se secó. Rendimiento: 90 mg (ejemplo 97, 100 %), sólido poroso XH-NMR (DMSO-m) ; 2.03 (1H, m) ; 2.59 (6 H, s) ; 2.79 (2 H, m) ; 3.02 (2 H, t); 4.19 (2 H, t) ; 6.04 (1H, s) ; 6.78 (1H, m) ; 7.09 (1H, m) ; 7.29 (8 H, m) ; 11.50 (1H, s) , base libre. Ejemplo 98: 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1-bencil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero más polar El compuesto más polar producido bajo ejemplo 97 (37 mg, 0.08mmol) fue disuelto en etanol caliente (2ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (16 mg, O.OSmmol) en etanol caliente (2ml). Debido a que no se presentó precipitación se concentró la mezcla de sustancias en el vacío concentrado y se secó.
Rendimiento: 53 mg (98, 100 %), sólido poroso 1H-N R (D SO-d6) : 1.24 (4 H, m) ; 1.66 (4 H, m) , 1.95 (4 H, m) ; 2.57 (6 H; s) ; 3.16 (2 H, t) ; 4.26 (2 H, t) ; 6.14 (1H, s); 6.62 (1H, m) ; 6.85 (2 H, m) ; 7.25 (7 H, m) ; 10.91 (1H, s ) , citrato . Ejemplo 99: (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l- enil) -3- (2- ( lH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol Indol '(Ind-38, 730 mg, 3.18mmol) y cetona (Ket-4, 628 mg, 3.18mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (25ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.85ml, 9.6mmol). La preparación fue agitada por 72 h a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después adición de 1N NaOH (20ml) y CH2C12 (20ml) se agitó todavía por 20 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (20:1 Rendimiento: 402 mg (31 %) , sólido poroso 1H-NMR (DMS0-d6) : 0.89 (3 H, t) ; 1.12-1.68 (6 H, m) ; 2.00 (4 H, m) ; 2.69 (6 H, bs) ; 3.18 (2 H, t) ; 4.33 (2 H, t) ; 5.80 (1H, s); 6.16 (1H, s) ; 6.88 (1H, m) ; 7.18 (1H, m) ; 7.28 (1H, s); 7.44 (1H, d) ; 7.56 (1H, s) ; 11.07 (1H, s) . 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1- butil-N, -dimetilciclohexanamina, citrato (1 :1) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina recién producida (385 mg, 0.94mmol) en HBr/ácido acético glacial (30ml) se adicionó dentro de 20 min estaño (1.20 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (40ml) y diclormetano (30ml). Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con a2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/ eOH (9:1- El compuesto no polar fue obtenido como sal (173 mg) , que pudo ser liberado a continuación mediante agitar con 1 N NaOH y CH2CI2. Las fases fueron separadas, la fase acuosa fue extraída con CH2CI2 dos veces y las fases orgánicas combinadas secadas con Na2S04, filtradas y concentradas en el vacío. El cloroformo usado estaba probablemente contaminado con HCl. Rendimiento: 122 mg (32%), diastereómero no polar 46 mg (12 %), diastereómero polar El compuesto menos polar recién aislado (104 mg, 0.25mmol) fue disuelto en etanol caliente (3ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (49 mg, 0.25mmol) en etanol caliente (2ml) . Debido a que no se presentó precipitación, la mezcla de sustancias fue concentrada en el vacio y secada. Rendimiento: 153 mg (99, 100 %), sólido poroso 1H-NMR (D SO-de) : 0.95 (3 H, t) ; 1.23-1.96 (14 H, m) ; 2.64 (6 H, s); 3.32 (2 H, t) ; 4.27 (2 H, t) ; 6.14 (1H, t) ; 6.82 (1H, m) ; 7.18 (1H, m) ; 7.28 (1H, m) ; 7.44 (1H, d) ; 7.54 (1H, d) ; 10.6 (1H, s) , citrato. Ejemplo 100: 4- (3- (2- (IH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH- indol-2-il) -1-butil-N, -dimetilciclohexanamina , citrato (1:1) : diastereómero más polar El compuesto más polar producido bajo ejemplo 99 (46 mg, O.llmmol) fue disuelto en etanol caliente (2ml) disuelto y mezclado con una solución de ácido cítrico (21 mg, O.llmmol) en etanol caliente (2ml) . Después mezclar con éter y reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró es sólido generado y se secó en el vacio. Rendimiento: 48 mg (100, 73 %), sólido poroso XH-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (3 H, t) ; 1.29 (2 H, m) ; 1.37-1.83 (11H, m) ; 2.57 (7 H, m) ; 3.12 (2 H, t) ; 4.24 (2 H, t) ; 6.14 (1H, t); 6.83 (1H, m) ; 7.20 (2 H, m) ; 7.45 (1H, d) ; 7.52 (1H, d) ; 10.82 (lHi S) , citrato. Ejemplo 101: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2- (IH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol Indol (Ind-38, 500 mg, 2.18mmol) y cetona ( et-10, 473 mg, 2.18mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (20ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.58ml, 6.54mmol). La preparación fue agitada durante la noche a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después de adición de 1N NaOH (20ml) y CH2CI2 (20ml) se agitó todavía por 20 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl2/MeOH (9 1). Rendimiento. 454 mg (49 %), sólido poroso """H-N R (DMSO-d) ; 3.09 (2 H, t) ; 4.16 (2 H, t) ; 6.03 (1H, s) ; 6.18 (1H, s); 6.80 (1H, m) ; 7.07-7.32 (6 H, m) ; 7.52 (3 H, m) ; 10.8 (1H, s). 4- {3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (2:1) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina (450 mg, 1.05mmol) en HBr/ácido acético glacial (30ml) se colocó dentro de 20 min estaño (1.31 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (40ml) y diclormetano (20ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado y purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (9:1) . Rendimiento: 178 mg (39 %), diastereómero no polar 209 mg (46 %), diastereómero polar El compuesto menos polar recién obtenido (167 mg, 0.387mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (74 mg, 0.387mmol) en etanol caliente (4ml) . Después reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío . Rendimiento: 155 mg (76 %); Punto de fusión: 218-220 °C 1H-NMR (DMSO-de) : 1 56 (2 H, m) ; 1.71 (2 H, m) ; 2.19 (2 H; m) ; 2.34 (6 H, s) ; 2.65-2.71 (5 H, m) ; 2.92 (2 H, d) ; 3.15 (2 H, t); 4.26 (2 H, t) ; 6.13 (1H, s) ; 6.82 (1H, m) ; 7.19 (2 H, m) ; 7.46 (7 H, m) ; 11.0 (1H, bs) , hemicitrato. Ejemplo 102: 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero más polar El compuesto más polar obtenido bajo ejemplo 101 (190 mg, 0.44mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (85 mg, 0.44mmol) en etanol caliente (5ml) . Después reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado aspirado y se secó en el vacío. Rendimiento: 90 mg (33 %); Punto de fusión: 115-116 °C XH-N R (DMSO-de) : 1.34 (2 H, m) ; 1.58 (2 H, m) ; 1.91 (2 H, m) ; 2.40 (6 H; s) ; 2.61 (5 H, m) ; 2.99 (2 H, m) ; 3.09 (2 H, t); 4.23 (2 H, t) ; 6.15 (1H, s) ; 6.76 (lHi m) ; 7.10 (2 H, m) ; 7.54 (7 H, m) ; 10.5 (1H, s) , citrato. Ejemplo 103: (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3- (2- ( lH-pirazol-l-il ) etil) -5-fluor-lH-indol Indol (Ind-39, 600 mg, 2.62mmol) y cetona (Ket-3, 605 mg, 2.62mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (20ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.70ml, 7.9mmol). La preparación fue agitada por 48 h a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después de adición de 1N NaOH (20ml) y CH2C12 (20ml) se agitó todavía por 20 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl2/MeOH (9:1). Rendimiento: 558 mg (48 %), sólido poroso 1H-N R (DMSO-06) 1.42 (1H, m) ; 1.95 (1H, m) ; 1.99 (1H, m) ; 2.27-2.40 (9 H, m) ; 2.80 (2 H, q) ; 3.13 (2 H, t) ; 4.13 (2 H, t); 5.71 (1H, s) ; 6.85 (2 H, m) ; 7.09 (1H, s) ; 7.25-7.29 (7 H, m) ; 7.47 (1H, s) ; 10.87 (1H, s) . 4- (3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1- bencil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (1 :1) : diastereomero menos polar) A una solución de la olefina recién producida (530 mg, 1.2mmol) en HBr/ácido acético glacial (30ml) se adicionó dentro de 20 min estaño (1.5 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva fue concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (40ml) y diclormetano (40ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (9:1- Rendimiento: 248 mg (46 %), diastereomero no polar 62 mg (12 %), diastereomero polar El diastereomero menos polar recién obtenido (230 mg, 0.517mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (99 mg, 0.517mmol) en etanol caliente (4ml) . Después de reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento: 180 mg (55 %); Punto de fusión: 190-192 °C 1H-N R (D SO-d6) : 1.30 (4 H, m) ; 2.01 (4 H; m) ; 2.37-2.80 (9 H, m) ; 2.98 (2 H, t) ; 4. 0 (2 H, t) ; 6.80 (2 H, m) ; 7.09 (1?? s); 7.15-7.41 (8 H, m) ; 11.0 (1H, bs) , base libre. Ejemplo 104: 4- (3- (2- ( lH-imidazol-l-il ) etil) -5-fluor-lH- indol-2-il) -1-bencil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero más polar El diastereómero más polar producido bajo ejemplo 103 (62 mg, 0.139mmol) fue disuelto en etanol caliente (2ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (27 mg, 0.139mmol) en etanol caliente (2ml). Después se mezclar con éter y reposar por dos horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento: 53 mg (60 %), sólido poroso 1H-N R (DMSO-d6) : 1.56 (4 H, m) ; 1.90 (2 H, m) ; 2.26 (8 H; m) ; 2.62 (1H, m) ; 3.06 (2 H, t) ; 3.41 (3 H, m) ; 4.11 (2 H, t); 6.82 (2 H, m) ; 7.13-7.41 (9 H, m) ; 11.01 (1H, s), (base libre) . Ejemplo 105: (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3- (2- ( lH-imidazol-l-il ) etil) -5-fluor-lH-indol Indol (Ind-39, 800 mg, 3.49mmol) y cetona (Ket-4, 690 mg, 3.49mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (25ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.93ml, 10.5mmol). La preparación fue agitada por 72 h a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después de adición de 1N NaOH (20ml) y CH2C12 (20ml) se agitó todavía por 20 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacio. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl2/MeOH (9:1). Rendimiento: 548 mg (39 %), sólido poroso 1H-NMR (DMS0-d6) : 0.91 (3 H, 1); 1.27 (6 H, m) ; 1.56 (2 H, m) ; 1.83 (2 H, m) ; 2.05 (2 H, m) ; 2.31 (6 H, s); 3.11 (2 H, 1); 4.15 (2 H, 1); 5.77 (IHÍ s) ; 6.87 (2 H, m) ; 7.09 (1H, s); 7.26 (2 H, m) ; 7.45 (1?? s); 10.94 (1H, s) . 4-{ 3-{2- (lH-imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol- 2-il ) -1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) (105; diastereómero menos polar) A una solución de la olefina recién producida (528 mg, 1.29mmol) en HBr/ácido acético glacial (35ml) fue colocado estaño dentro de 20 min (1.60 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (50ml) y diclormetano (30ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con CHCl2/MeOH (9:1 El compuesto no polar fue obtenido como sal (350 mg) , que pudo ser liberada a continuación mediante agitar con 1 N NaOH y CH2C12. Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída fue con CH2CI2 dos veces y las fases orgánicas combinadas secadas con Na2S04, filtradas y concentradas en el vacio. El cloroformo usado probablemente estaba contaminado con HCl. Rendimiento: 285 mg (54 %) diastereomero no polar 123 mg (23 %), diastereomero polar Das diastereomero menos polar obtenido (285 mg, 0.694mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (133 mg, 0.694mmol) en etanol caliente (5ml) . Después de reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró es sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento: 220 mg (53 %), sólido poroso 1H-NMR (DMSO-de) : 0.96 (3 H, t) ; 1.37 (6 H, m) ; 1.73 (4 H; m) ; 1.94 (5 H, m) ; 2.71 (6 H, m) ; 3.08 (2 H, t) ; 4.12 (2 H, t); 6.85 (2 H, m) ; 7.24 (3 H, s) ; 7.54 (??? s) ; 11.4 (1H, bs) , base libre Ejemplo 106: 4- (3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereomero más polar El diastereomero más polar producido bajo ejemplo 105 (123 mg, 0.30mmol) fue disuelto en etanol caliente (3ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (58 mg, 0.3mmol) en etanol caliente (2ml) . Después reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiro el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento: 129 mg (106, 71 %), sólido poroso 1H-NMR (DMSO-d6): 0.95 (3 H, t) ; 1.23 (8 H, m) ; 1.63 (7 H, m) ; 2.19 (6 H; m) ; 3.05 (2 H, t) ; 4.09 (2 H, t) ; 6.81 (2 H, m) ; 7.21 (3 H, m) ; 7.41 (1H, s) ; 10.8 (1H, s), base libre. Ejemplo 107: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1- enil) -3- (2- { lH-imidazol-l-il ) etil ) -5-fluor-lH-indol Indol (Ind-39, 667 mg, 2.91mmol) y cetona (Ket-4, 631 mg, 2.91mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (20ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.78ml, 8.7mmol). La preparación fue agitada durante la noche a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después de adición de 1N NaOH (20ml) y CH2CI2 (20ml) se agitó todavía por 20 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa fue extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl2/MeOH (9:1 Rendimiento: 941 mg (75 %), sólido poroso 1H-NMR (DMS0-d6) : 1.71 (1H, m) ; 2.18 (8 H, m) ; 2.39 (1H, d) ; 2.58 (1H, s); 2.83 (1H, d) ; 2.98 /2 H, m) ; 3.95 (2 H, m) ; 6.02 (1H, s); 6.83 (2 H, m) ; 7.04 (1H, s) ; 7.18-7.50 (8 H, m) ; 10.82 (1H, s) . 4-{ 3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -N,N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereomero menos polar A una solución de la olefina recién producida (900 mg, 2.1mmol) en HBr/ácido acético glacial (50ml) se colocó dentro de 20 min estaño (2.54 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva fue concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (80ml) y diclormetano (50ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2SC>4 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (9:1- >1 :4). Rendimiento: 198 mg (22 %), diastereómero no polar 157 mg (17 %) , diastereómero polar El diastereómero menos polar recién obtenido (172 mg, 0.4mmol) fue disuelto en dioxano caliente (5ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (77 mg, 0.4mmol) en dioxano caliente (4ml) mezclado. Después reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento: 185 mg (74 %); Punto de fusión: 236-238 °C XH-NMR (DMSO-de) : 1.48 (4 H, m) ; 2.10 (7 H; bs) ; 2.74 (3 H, m) ; 3.05 (2 H, t) ; 4.10 (2 H, t) ; 6.83 (2 H, m) ; 7.20-7.52 (9 H, m) ; 10.95 (1H, s) , base libre. Ejemplo 108: 4- (3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (2:3) : diastereómero más polar El compuesto obtenido' bajo ejemplo 107 (144 mg, 0 33mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (64 mg, 0 33mmol) en etanol caliente (4ml) . Después de reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento 120 mg (57 %), sólido poroso 1H-NM (DMSO-de) 1 40 (2 H, m) , 1 62 (2 H, m) , 1 90 (6 H, s), 2 71 (3 H, m) , 3 01 (2 H, t) , 4 07 (2 H, t) , 6 73 (1H, m) , 6 85 (1H, s) , 7 11-7 43 (9 H, m) , 10 47 (1H, s) , base libre Ejemplo 109: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil) -5-fluor-lH-indol Indol (Ind-40, 668 mg, 2 39mmol) y cetona (Ket-3, 553 mg, 2 39mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (30ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0 64ml, 7 2mmol) . La preparación fue agitada por 72 h a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro Después de adición de 1 N NaOH (20ml) y CH2C12 (20ml) se agitó todavía por 20 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa fue extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con EE/EtOH (9 1 Rendimiento 395 mg (33 %), sólido poroso XH-NM (DMSO-d6) 1.23 (2 H, m) , 2.06 (2 H, m) , 2.41 (6 H, bs), 3.22 (2 H, t), 3.33 (2 H, s) , 4.43 (2 H, t) , 5.58 (1H, s), 6.84 (1H, m) , 7.08 (3 H, m) , 7.29 (6 H, m) , 7.40 (1H, d), 7.56 (1H, d) , 7.86 (1H, s) , 10.92 (1H, s) (3-82- (??-benzo [d] imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2- il) -1-bencil-N, -dimetilciclohexanamina , citrato (4:3) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina recién producida (395 mg, 0 8mmol) en HBr/ácido acético glacial (30ml) se colocó dentro de 20 min estaño (1 00 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (40ml) y diclormetano (30ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con EE/EtOH (9 1 Rendimiento 173 mg (44 %) , diastereómero no polar, 57 mg (14 %) , diastereómero polar Diastereómero menos polar recién obtenido (155 mg, 0.313mmol) fue disuelto en etanol caliente (4ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (60 mg, 0.313mmol) en etanol caliente (2ml) . Después reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento: 107 mg (50 %) ; Punto de fusión: 215-217 °C ^-NMR (D SO-d6) : 1.60 (2 H, m) ; 1.75 (2 H, m) ; 2.43 (6 H, s); 2.63 (6 H, m) ; 3.05 (2 H, t) ; 3.20 (1H, m) ; 4.36 (2 H, t); 6.79 (1H, m) ; 6.91 (1H, m) ; 7.08-7.44 (8 H, m) ; 7.55 (1H, d) ; 7.61 (1H, s) ; 10.46 (1H, s) , citrato. Ejemplo 110: 4- ( 3- ( 2- ( IH-benzo [d] imidazol-l-il ) etil ) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1-bencil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) : diastereomero más polar El diastereomero polar producido bajo ejemplo 109 (56 mg, O.llmmol) fue disuelto en etanol caliente (2ml) disuelto y mezclado con una solución de ácido cítrico (22 mg, O.llmmol) en etanol caliente (2ml) . Después reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento: 54 mg (110, 69 %), sólido poroso 1H-NMR (DMSO-de) : 1.11 (2 H, m) ; 1.58 (2 H, m) ; 1.73 (2 H, m) ; 2.11 (2 H, m) ; 2.39 (6 H, s) ; 2.58 (4 H, m) ; 3.10 (2 H, bs); 3.21 (2 H, t) ; 3.45 (1H, m) ; (4.45 (2 H, t) ; 6.85 (1H, m) ; 7.19 (9 H, m) ; 7.60 (2 H, m) ; 7.76 (1H, s) ; 10.83 (1H, s) , citrato. Ejemplo 111: 4- (3- (2-{ IH-benzo [d] imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il ) -1-buti1-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) : diastereomero menos polar A una solución de ejemplo 82 (450 mg, 0.98mmol) en HBr/ácido acético glacial (35ml) fue colocado dentro de 20 min estaño (1.25 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva fue concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (50ml) y diclormetano (30ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S0 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con EE/EtOH (1 :4 Rendimiento: 304 mg (67 %), diastereómero no polar 119 mg (26 %) , diastereómero polar El diastereómero menos polar recién obtenido (275 mg, 0.597mmol) fue disuelto en etanol caliente (10ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (115 mg, 0.597mmol) en etanol caliente (5ml) . Después de mezclar con éter y reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento: 165 mg (42 %), sólido poroso 1H-NMR (DMS0-C16) : 0.97 (5 H, m) ; 1.06 (4 H, m) ; 1.42 (4 H, m) ; 1.82 (4 H, m) ; 2.07 (1H, m) ; 2.59 (10 H, m) ; 3.19 (2 H, t); 4.45 (2 H, t) ; 6.83 (1H, m) ; 7.21 (4 H, m) ; 7.62 (2 H, d) ; 7.77 (1H, s) ; 10.99 (1H, s) , citrato. Ejemplo 112: 4- (3- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il ) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -l-bencil-N>N-dimetilciclohexanamina, citrato (4:1) : diastereómero menos polar A una solución de ejemplo 59 (356 mg, 0.8mmol) en HBr/ácido acético glacial (30ml) se colocó dentro de 20 min estaño (1.00 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (40ml) y diclormetano (40ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con EE/EtOH (1 :4 1 % TEA) . Rendimiento: 237 mg (66 %), diastereómero no polar 73 mg (20 %), diastereómero polar El diastereómero menos polar recién obtenido (234 mg, 0.525mmol) fue disuelto en etanol caliente (10ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (101 mg, 0.525mmol) en etanol caliente (5ml). Después de mezclar con éter y reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento: 173 mg (112, 61 %); Punto de fusión: 262-167 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.34 (4 H, m) ; 2.11 (2 H, m) ; 2.46 (1H, m) ; 2.56 (2 H, m) ; 2.75 (6 H, s) ; 2.92 (2 H, m) ; 3.14 (2 H, t); 4.44 (2 H, t) ; 6.79 (1H, m) ; 7.13 (2 H, m) ; 7.28 (5 H, m) ; 7.55 (1H, s); 7.90 (1H, s) ; 11.41 (1H, s) , Hemicitrato. Ejemplo 113: 4- ( 3- (2- ( 1H-1.2!3-triazol-l-il) etil) -5-fluor- lH-indol-2-il) -1-bencil-N, -dimetilciclohexanamina, citrato (1 :1) : diastereómero más polar El diastereómero polar bajo ejemplo 112 (73 mg, 0.163mmol) fue disuelto en etanol caliente (3ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (31 mg, 0.163mmol) en etanol caliente (2ml) . Después de mezclar con éter y reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento: 79 mg (113, 76 %), sólido poroso 1HNMR (DMSO-d6) : 1.64 (4 H, m) ; 1.89 (4 H, m) ; 2.47 (11H, m) ; 3.22 (2 H, t) ; 4.55 (2 H, t) ; 6.85 (1H, m) ; 7.27 (7 H, m) ; 7.65 (1H, s); 8.01 (1H, s); 10.98 (1H, s), citrato. Ejemplo 114: 4- ( 3- (2- { 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il ) etil ) -5-fluor- lH-indol-2-il) -l-butil-N>N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:1) : diastereómero menos polar A una solución de ejemplo 60 (440 mg, 1.07mmol) en HBr/ácido acético glacial (30ml) se colocó dentro de 20 min estaño (1.40 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (40ml) y diclormetano (40ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con EE/EtOH (1 :4 1 % TEA) . Rendimiento: 265 mg (60 %), diastereómero no polar 134 mg (30 %), diastereómero polar El diastereómero menos polar recién obtenido (245 mg, 0.595mmol) fue disuelto en etanol caliente (10ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (114 mg, 0.595mmol) en etanol caliente (5ml). Después de mezclar con éter y reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento: 121 mg (40 %); Punto de fusión: 221-223 °C ^-NMR (DMSO-de) : 1.03 (3 H, t); 1.33 (6 H, m) ; 1.57 (2 H, m) ; 1.70 (2 H, m) ; 1.99 (2 H, m) ; 2.16 (2 H, m) ; 2.66 (11H, m) ; 3.21 (2 H, t) ; 4.53 (2 H, t); 6.85 (1H, m) ; 7.21 (2 H, m) ; 7.64 (1H, s) ; 8.02 (lHi s); 11.43 (1H, s), Hemicitrato. Ejemplo 115: 4- ( 3- (2- ( 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero más polar El diastereómero polar producido bajo ejemplo 114 (130 mg, 0.315mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (61 mg, 0.315mmol) en etanol caliente (2ml) . Después de mezclar con éter y reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento: 110 mg (57 %), sólido poroso XH-N R (DMSO-d6) : 1.03 (3 H, t) ; 1.35 (6 H, m) ; 1.86 (8 H, m) ; 2.65 (11H, m) ; 3.22 (2 H, t) ; 4.54 (2 H, t) ; 6.85 (1H, m) ; 7.26 (2 H, m) ; 7.65 (1H, s) ; 8.05 (1H, s) ; 10.90 (1H, s ) , citrato . Ejemplo 116: 4- (3- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) -5-fluor- lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (2:1) : diastereómero menos polar A una solución de ejemplo 61 (730 mg, 1.7mmol) en HBr/ácido acético glacial (70ml) fue puesto dentro de 20 min estaño (2.10 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (70ml) y diclormetano (70ml). Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con a2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con EE/EtOH (9:1 Rendimiento: 181 mg (25 %), diastereómero no polar 265 mg (36 %), diastereómero polar El diastereómero menos polar recién obtenido (168 mg, 0.389mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (75 mg, 0.389mmol) en etanol caliente (3ml) . Después de reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento: 89 mg (37 %); Punto de fusión: 228-229 °C ^-NMR (DMSO-c ): 1.47 (4 H, m) ; 2.04 (2 H, m) ; 2.12 (6 H, s); 2.67 (7 H, m) ; 3.21 (2 H, t) ; 4.54 (2 H, t) ; 6.83 (1H, m) ; 7.30 (7 H, m) ; 7.64 (1H, s) ; 8.01 (1H, s) ; 10.8 (1H, s) , citrato. Ejemplo 117: 4- ( 3- ( 2- ( 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il ) etil ) -5-fluor-lH-indol-2-il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (2:1) : diastereomero más polar El diastereomero más polar producido bajo ejemplo 116 (248 mg, 0.574mmol) fue disuelto en etanol caliente (8ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (110 mg, 0.574mmol) en etanol caliente (6ml). Después reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento: 262 mg (73 %), sólido poroso 1H-NMR (DMSO-de) : 1.33 (2 H, m) ; 1.53 (2 H, m) ; 1.80 (2 H, m) ; 2.29 (6 H, s) ; 2.57 (5 H, m) ; 2.89 (2 H, m) ; 3.19 (2 H, t); 4.50 (2 H, t) ; 6.77 (1H, m) ; 7.13 (2 H, m) ; 7.45 (5 H, s); 7.67 (1H, s) ; 7.98 (1H, s) ; 10.5 (1H, s) , citrato. Ejemplo 118: 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-ol, diastereomero no polar A una solución en la base libre de ejemplo 127 (diastereomero menos polar, 205 mg, 0.57mmol) en diclormetano seco (30ml) se puso a TA bajo agitar y exclusión de humedad una solución aproximadamente 1M de BBr3 en diclormetano (3ml, aproximadamente 3mmol) . Después 10 min se presentó precipitación. La preparación fue agitada por 18 h a TA. -Para el procesamiento se mezcló la mezcla con solución saturada de NaHC03 (20ml) y se agitó por 30 min. El sólido ubicado en el limite de fases (156 mg) fue separado, y se agitó en una mezcla de solución saturada de NaHC03 (20ml) y metanol por (2ml) 3 d. Se eliminó de la mezcla el etanol en el evaporador rotativo y se extrajo el residuo acuoso con diclormetano (5 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con MgSO^ secadas y a continuación concentradas. El residuo obtenido fue de metanol (lml) recristalizado . Ejemplo 118 se obtuvo asi con un rendimiento de 62 mg (31%, punto de fusión: 227-235 °C) como sólido verde/beige. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6 -1.55 (m, 2H) , 1.57-1.69 (m, 2H) , 2.02 (s.6H), 2.05-2.15-2.1 (m, 5H) , 2.73-2.90 (m, 3H), 6.48 (dd, J = 8.49, 2.27 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 2.07 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.47 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 4.20 Hz, 4H) , 8.40 (s, 1?)? 10.22 (s, 1H) . 13C NMR (101 MHz, DMSO) H ppm 8.5, 27.1, 33.2, 35.5, 37.7, 58.0, 101.5, 102.7, 109.6, 110.9, 126.2, 126.4, 127.2, 129.5, 129.6, 139.7, 140.9, 149.9 Ejemplo 119: 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-ol, diastereómero polar Solución de la base libre del ejemplo 128 (diastereoisómero más polar, 340 mg, 0.94mmol en diclormetano seco (40ml) fue puesta a TA bajo agitar y exclusión de humedad una solución aproximadamente 1M de BBr3 en diclormetano (5ml, aproximadamente 5mmol) . La preparación fue agitada por 18 h a TA. Para el procesamiento fue se mezcló la mezcla con agua (10ml) y la mezcla generada fue puesta en una solución saturada de NaHC03 (30ml) . La mezcla fue agitada por 2 h a TA, después se separó mediante vidrio fritado. Las fases del filtrado fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (2 x 20ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con MgS04, secadas y concentradas a continuación en el evaporador rotativo. Mediante purificación de cromatografía por columnas [gel de sílice 60 G (10 g) ; EtOAc/EtOH 1 : 1 (100ml) ] pudo aislarse más producto (90 mg) . Después recristalización de las fracciones combinadas de producto (metanol, 3ml) se obtuvo el ejemplo 119 con un rendimiento de 92 mg (28 %, Punto de fusión: 164-169 °C) como sólido color ocre. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) -1.52 (m, 2H) , 1.75-1.87 (m, 2H), 1.94-2.05 (s, 6H) , 2.28-2.45 (m, 5H) , 2.81-2.87 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 2H) , 6.37-6.41 (m, 2H) , 6.62 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.49 Hz, 1H) , 7.46-7.71 (m, 5H) , 8.40 (s, 1H), 9.99 (s, 1H) 13C NMR (101 MHz, DMSO-06 pm: 8.4, 8.1, 30.9, 35.0, 37.4, 101.5, 103.2, 109.9, 110.7, 128.8, 129.2, 129.3, 129.4, 138.5, 149.96 Ejemplo 120: 1-bencil-N, N-dimetil-4- ( 3-metil-5- (trifluormetoxi) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1 :1), diastereómero polar (±) -N- [l-bencil-4- ( 3-metil-5-trifluormetoxi-lH-indol-2- il) ciclohex-3-enil] -N, -dimetilamina La cetona Ket-3 (462 mg, 2mraol) fue disuelto junto con indol Ind-43 (430 mg, 2mmol) en diclormetano (25ml). A continuación se realizó la adición de trifluormetano ácido sulfónico (0.2ml, 338 mg, 2.25mmol), tomando la precipitación un color oscuro. La solución fue agitada por 3 d a TA. El curso la reacción fue controlado mediante DC. Para la separación de la cetona no transformada fue se agitó la mezcla reactiva con agua (3 * 15ml) cada vez por 10 min. Después de separación de fases se mezcló la fase orgánica con 1 N NaOH (10ml) y se agitó por 10 min. Después de separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico, filtradas y concentradas en el vacío. Se obtuvo 620 mg de un aceite café, que fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (60 g) ; acetato de etilo/metanol (10 : 1; 500ml) ] . (±) -N- [l-bencil-4- ( 3-metil-5-trifluormetoxi-lH-indol-2-il) ciclohex-3-enil] -N, N-dimetilamina fue cosechado con un rendimiento de 27 % (233 mg) como sólido incoloro teniendo un punto de fusión de 74-75 °C. 1-bencil-N, N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetoxi) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina (diastereómero polar) (±) -N- [l-bencil-4- ( 3-metil-5-trifluormetoxi-lH-indol-2-il) ciclohex-3-enil ] -N, -dimetilamina (230 mg, 0.53mmol) fue disuelto bajo calentamiento en metanol (40ml) y etanol (10ml) y mezclado bajo argón con Pd/C (5 %, 100 mg) . A 3 bar se hidrató por 4 h a 40 °C. A continuación se aspiró el catalizador con celite y se concentró el filtrado. El residuo sólido incoloro (227 mg) fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (30 g) ; acetato de etilo/metanol (20 : 1; 400ml); (4 : 1; 500ml) (2 : 1; 300ml) ] . 1-bencil-N, N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluor-metoxi) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina (diastereoisómero más polar) fue obtenido con un rendimiento de 175 mg (77 %) como sólido incoloro. 1-bencil-N, -dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetoxi ) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1 :1), diastereómero polar 1-bencil-N, N-dimetil-4- ( 3-metil-5- (trifluor-metoxi) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina (diastereoisómero más polar) (159 mg, 0.37mmol) fue disuelto bajo calentamiento en etanol (8ml) y mezclado con ácido cítrico (78 mg, 0.4mmol), disuelto en etanol caliente (5ml) . Después aproximadamente 30 min se empezó a presentar precipitación. La preparación fue agitada por 20 h y la precipitación se aspiró. El filtrado fue concentrado a la mitad y mezclado con dietiléter (10ml). Después de agitar por otras 2 h a TA se pudo aspirar el material precipitado. Ambas fracciones fueron combinadas. El ejemplo 120 fue obtenido con un rendimiento de 66 % (153 mg) . Ejemplo 121: 1-butil-N, N-dimetil-4- ( 3-metil-5- (trifluormetoxi) -lH-indol-2-il ) ciclohexanamina, citrato (1 :1), diastereómero no polar Ejemplo 122: 1-butil-N, N-dimetil-4- (3-metil-5- ( trifluormetoxi ) -lH-indol-2-il ) ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar (±) -N- [l-butil-4- ( 3-metil-5-trifluormetoxi-lH-indol-2-il) ciclohex-3-enil] -N, N-dimetilamina La cetona Ket-4 (513 mg, 2.6mmol) fue disuelta junto con indol Ind-43 (560 mg, 2.6mmol) en diclormetano (30ml) . A continuación se realizó la adición de trifluormetano ácido sulfónico (0.26ml, 439 mg, 2.86mmol). La solución fue agitada por 3 d a TA. El curso de la reacción fue controlado mediante DC. Para la separación de las cetonas se adicionó agua (15ml) y la mezcla fue agitada vigorosamente por 10 min. Después de la separación de fases se agitó la fase orgánica nuevamente con agua (15ml). Este procedimiento se realizó un total de tres veces. A continuación se mezcló la fase orgánica con 1 N NaOH (10ml) y se agitó por 10 min. Después de separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico, filtradas y concentradas en el vacio. Se obtuvo 840 mg de un aceite café, que fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (60 g) ; acetato de etilo/metanol (10 : 1; 500ml) ; (1 : 1; 500ml) ] . (±)-N-[l-butil-4- ( 3-metil-5-trifluormetoxi-1 H-indol-2-il ) ciclohex-3-enil ] -N, -dimetilamina fue obtenido con un rendimiento de 31 % (321 mg) como aceite café claro. 1-butil-N, -dimetil-4- (3-meti1-5- ( trifluormetoxi ) -lH-indol-2-il ) ciclohexanamina (diastereómero no polar y polar) (±) -N- [l-butil-4- (3-metil-5-trifluormetoxi-lH-indol-2-il) ciclohex-3-enil] -N, N-dimetilamina (320 mg, 0.81mmol) fue disuelto en etanol (50ml) y mezclado bajo argón con Pd/C (5 %, 140 mg) . Se hidrató a 3 bar fue 1.5 h. A continuación se aspiró el catalizador con celite y el filtrado fue concentrado. El residuo sólido café claro (341 mg) fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (30 g) ; acetato de etilo/metanol (1 : 1; 500ml) ; (1 : 2; 300ml)]. 1-butil-N, N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetoxi) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina (diastereómero menos polar) fue obtenido con un rendimiento de 28 mg (9 %) y el diastereoisómero más polar con un rendimiento de 237 mg (74 %) en cada caso como sólido incoloro. 1-butil-N, N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetoxi) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero no polar l-butil-N,N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluor- metoxi) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina (diastereómero menos polar) (28 mg, 0.07mmol) fue disuelto en tibio en etanol (5ml) y mezclado con ácido cítrico (15 mg, 0.08mmol), disuelto en etanol caliente (lml) . La solución clara incolora fue agitada por 24 h y concentrada a continuación hasta aproximadamente 0.5ml. Después de la adición de dietiléter (5ml) se agitó por lh a TA y luego se aspiró el precipitado. El ejemplo 121 fue obtenido con un rendimiento de 75 % (31 mg) teniendo un punto de fusión de 246-253 °C. 1-butil-N, -dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetoxi) -lH-indol- 2-il ) ciclohexanamina, citrato (1 :1), diastereómero polar 1-butil-N, -dimetil-4- (3-metil-5- (trifluor-metoxi ) -lH-indol-2-il ) ciclohexanamina (diastereoisómero más polar) (230 mg, 0.58mmol) fue disuelto en tibio en etanol (15ml) y mezclado con ácido cítrico (122 mg, 0.64mmol), disuelto en etanol caliente (2ml) . La solución clara incolora fue agitada por 24 h y concentrada a continuación hasta aproximadamente 0.5ml. Después de adición de dietiléter (5ml) se agitó por lh a TA y luego se aspiró el precipitación. El ejemplo 122 fue obtenido con un rendimiento de 74 % (252 mg) teniendo un punto de fusión de 166-168 °C.
Ejemplo 123: , N-dimetil-4- ( 3-metil-5- (trifluormetoxi) -1H- indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar Ejemplo 124: N, -dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetoxi) -1H- indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar (±) -N, -dimetil-N- [4- ( 3-metil-5-trifluormetoxi-lH-indol-2- il) -1-fenilciclohex-3-enil] amina La cetona Ket-10 (313 mg, 1.44mmol) fue disuelta junto con Ind-43 (310 mg, 1.44mmol) en diclormetano (15ml). A continuación se realizó la adición de trifluormetano ácido sulfónico (0.144ml, 1.6mmol). Se agitó por 3 d a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 1 N NaOH (10ml) y se agitó por 10 min. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico, filtradas y concentradas en el vacio. Se obtuvo 676 mg de un sólido café claro, que fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (30 g) ; acetato de etilo/metanol (10 : 1; 500ml)]. Se obtuvo 491 mg (82 %) de (±) -N, N-dimetil-N- [4- ( 3-metil-5-trifluormetoxi-lH-indol-2-il ) -1-fenilciclohex-3-enil ] amina . N, N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetoxi) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina (diastereómero no polar y polar) (±) -N, N-dimetil-N- [4- (3-metil-5-trifluormetoxi- lH-indol-2-il) -1-fenilciclohex-3-enil] amina (350 mg, 0.84mmol) fue agitada con HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 18ml) tanto tiempo hasta que estaba disuelta por completo. A continuación se puso a la preparación a TA estaño en polvo (0.98g, 8.4mmol) dentro de 30 min en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por otra 1.5 h y para el procesamiento se concentró a continuación en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH (40ml) . La solución obtenida fue extraída con diclormetano (4 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y concentradas a continuación. El residuo (410 mg) fue separado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (30 g) ; acetato de etilo/ciclohexano (1 : 1; 500ml); acetato de etilo/metanol (2 : 1; 450ml)]. N, N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetoxi ) -lH-indol-2-il ) -1-fenilciclohexanamina (diastereómero menos polar) fue obtenido con un rendimiento de 132 mg (38 %) como sólido incoloro teniendo un punto de fusión de 78-84 °C. El diastereoisómero más polar fue obtenido con un rendimiento de 151 mg (43 %) como sólido incoloro teniendo un punto de fusión de 219-221 °C. N, N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetoxi ) -lH-indol-2-il ) -1-fenilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar N, N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetoxi) -1H- indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina (diastereómero menos polar) (132 mg, 0.317mmol) fue disuelto en etanol (10ml) y mezclado con ácido cítrico (67 mg, 0.349mmol), disuelto en etanol caliente (2ml) . Después de agitar por 30 min a TA se empezó a precipitar un sólido incoloro. Después de agitar por 20 h fue aspirado. El ejemplo 123 fue obtenido con un rendimiento de 52 % (84 mg) teniendo un punto de fusión de 209-211 °C. N, N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetoxi) -lH-indol-2-il ) -1- fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar N, N-dimetil-4- (3-metil-5- ( trifluormetoxi ) -1H- indol-2-il ) -1-fenilciclohexanamina (diastereoisómero más polar) (151 mg, 0.36mmol) fue disuelto en etanol (10ml) y mezclado con ácido cítrico (77 mg, 0.4mmol), disuelto en etanol caliente (2ml) . Después de agitar por 20 h a TA se aspiró el sólido incoloro precipitado. El ejemplo 124 fue obtenido con un rendimiento de 50 % (109 mg) teniendo un punto de fusión de 198-199 °C. Ejemplo 125: l-butil-4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero no polar Ejemplo 126: l-butil-4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar (±) -N- [l-butil-4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) ciclohex- 3-enil] - , N-dimetilamina 5-metoxiescatol (Ind-9, 806 mg, 5mmol) fue disuelto junto con Ket-4 (985 mg, 5mmol) en diclormetano (40ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.65ml, 7.5mmol). La preparación fue agitada por 24 h a TA. -Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (20ml) y se agitó por 20 min a TA. Después de separación de fases orgánicas se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con a2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto fue obtenido con un rendimiento de 1.69 g (99 %) como aceite amarillo y fue usado en la siguiente reacción sin más purificación. l-butil-4- ( 5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il ) -N,N-dimetilciclohexanamina (diastereomero no polar y polar) (±) -N- [l-butil-4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) ciclohex-3-enil] -N, -dimetilamina (1.5g, 4.4mmol) fue suspendida en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 20ml) . A continuación se puso a la preparación a TA Sn en polvo (2.6g, 22mmol) dentro de 30 min en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por otras 24 h agitada a TA. Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (20ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH (100ml) . La mezcla acuosa obtenida fue extraída con diclormetano (4 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (50ml), secadas con Na2S04 y a continuación concentradas. El residuo obtenido (1.5 g) fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (70 g) ; EtOAc (400ml), metanol (400ml)]. 1-butil-4- ( 5-metoxi-3-metil-lH- indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina (diastereómero menos polar) fue obtenido con un rendimiento de 141 mg (10 %,) como aceite café. El producto más polar tuvo que ser purificado mediante una segunda cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (50 g) ; metanol (200ml) , MeCN/metanol/lM NH4CI-S0I. 9 : 1 : 1 (250ml)]. Se obtuvo con un rendimiento de 125 mg (8 %,) como aceite amarillo. l-butil-4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N, -dimetil-ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero no polar l-butil-4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N,N-dimetilciclohexanamina (diastereómero menos polar) (50 mg, 0.14mmol) fue disuelto en isopropanol caliente (20ml) y mezclado con solución de ácido cítrico en isopropanol (28 mg, 0.14mmol en 2ml) . La mezcla fue agitada por 2 h a temperatura ambiente. El sólido blanco fue aspirado. El ejemplo 125 fue obtenido con un rendimiento de 56 mg (71 %) teniendo un punto de fusión de 115-121 °C. l-butil-4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1 :1), diastereómero polar l-butil-4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -?,?- dimetilciclohexanamina (diastereómero más polar) (125 mg, 0.36mmol) fue disuelto en isopropanol caliente (30ml) y mezclado con solución de ácido citrico en isopropanol (70 mg, 0.36mmol en 2ml). La mezcla fue agitada por 2 h a temperatura ambiente. El sólido precipitado fue aspirado. El ejemplo 126 fue obtenido con un rendimiento de 130 mg (65 %) Ejemplo 127: 4- ( 5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il ) -N, N- dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1:0.85), diastereómero no polar Ejemplo 128: 4- ( 5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (4:3)., diastereómero polar 4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina (diastereómero no polar y polar) La base libre del ejemplo 29 (385 mg, 1.07mmol) fue suspendida en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 15ml) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (1.8g, 15mmol) dentro de 30 mm en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por otros 30 min agitada a TA Se generó en esto una solución clara. Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (20ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH (60ml) . La mezcla acuosa obtenida fue extraída con diclormetano (4 x 20ml) , las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (50ml), secadas con gS04 y concentradas a continuación. El residuo obtenido (360 mg) fue hervido en metanol en ebullición (30ml) , no entrando toda la sustancia en solución. La mezcla fue puesta a TA y puesta en el refrigerador por 17h para completar la cristalización. 4- ( 5-metoxi-3-metil-lH- indol-2-il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina ((163 mg (42 %)), diastereoisómero no polar) fue separado mediante filtración fue como sólido blanco teniendo un punto de fusión 156-163 °C (de Isopropanol) . La lejía madre metanólica fue concentrada y purificada mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 G (10 g) , EtOAc/ EtOH 1 1 (150ml)]. El diastereomero más polar se obtuvo así con un rendimiento de 82 mg (21 %,) como sólido blanco teniendo un punto de fusión de 227-236 °C . 4- ( 5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1:0.85), diastereomero no polar 4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina (diastereomero no polar) (156 mg, 0.43mmol) fue disuelto en el calor de ebullición en isopropanol (10ml) y mezclado con ácido cítrico (82 mg, 0.43mmol), disuelto en isopropanol caliente (lml) . Al enfriar se presentó precipitación. Para completar la precipitación se enfrió la preparación a 5 °C (refrigerador) y se dejó por 17 h a esta temperatura. La precipitación fue separada mediante vidrio fritado y secada a continuación. El ejemplo 127 se obtuvo asi con un rendimiento de 175 mg (75 %) teniendo un punto de fusión de 221-225 °C. 4- ( 5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N, -dimetil-l-fenil- ciclohexanamina, citrato (4:3), diastereómero polar 4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N, -dimetil-1- fenilciclohexanamina (diastereómero polar, 82 mg, 0.22mmol) fue disuelta en el calor de ebullición en isopropanol (10ml) y mezclada con ácido cítrico (41 mg, 0.22mmol), disuelto en isopropanol caliente (lml) . Al enfriar se presentó precipitación. Para completar la precipitación se enfrió la preparación a 5 °C (refrigerador) y se dejó por 17 h a esta temperatura. La precipitación fue separada mediante vidrio fritado y secada a continuación. El ejemplo 128 se obtuvo así con un rendimiento de 85 mg (85 %) teniendo un punto de fusión de 146-151 °C. Ejemplo 129: 1-bencil-N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar Ejemplo 130: 1-bencil-N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar 1-bencil-N, -dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexanamina (diastereómero no polar y polar) La base libre de ejemplo 30 (280 mg, 0.81mmol) fue disuelta en etanol (30ml), mezclada con el catalizador (Pd/carbón 5%, 200 mg) y se hidrató por 3 h (Muestra después de lh: apenas había transformación) a TA y 3 bar presión de hidrógeno. El residuo sólido obtenido después de separación del catalizador y eliminación del disolvente (270 mg) fue separado mediante cromatografía por columnas (eluyente: EtOAc) . 1-bencil-N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -ciclohexanamina (diastereoisómero no polar) fue obtenido así con un rendimiento de 71 mg (25 %), el diastereoisómero más polar se presentó con un rendimiento de 145 mg (51 %) . 1-bencil-N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar 1-bencil-N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il ) ciclohexanamina (isómero polar, 130 mg, 0.38mmol) fue disuelta en el calor de ebullición en Isopropanol (4ml) y mezclada con ácido cítrico (80 mg, 0.41mmol), disuelto en isopropanol caliente (2ml) . La solución fue enfriada a 5 °C (refrigerador) y dejada que repose por 17 h. La precipitación generada fue separada mediante vidrio fritado. El ejemplo 129 se obtuvo así con un rendimiento de 126 mg (61 %, Punto de fusión: 167-169 °C) . 1-bencil-N, -dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar l-bencil-N,N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2- il) ciclohexanamina (isómero no polar, 68 mg, 0.20mmol) fue disuelta en el calor de ebullición en metanol (30ml) y mezclada con ácido cítrico (60 mg, 0.31mmol), disuelto en metanol caliente (5ml) . La solución fue enfriada a 5 °C (refrigerador) y dejado que repose por 17 h. La precipitación generada fue separada mediante vidrio fritado. El ejemplo 130 se obtuvo así con un rendimiento de 72 mg (63 %, Punto de fusión: 193-196 °C) . Ejemplo 131: 1-butil-N, -dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereomero no polar Ejemplo 132: 1-butil-N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereomero polar 1-butil-N, -dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) ciclohexan-amina (diastereomero no polar y polar) 3-metilindol (Ind-10, 524 mg, 4mmol) fue disuelto junto con cetona Ket-4 (788 mg, 4mmol) en diclormetano (30ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.4ml, 4.6mmol). La preparación fue agitada por 24 h a TA. A continuación se adicionó a la preparación trietilsilano (2ml, 12.6mmol). La mezcla reactiva fue agitada por 60 h a TA. -Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (10ml) . La mezcla fue agitada por otras 20 min. Después de la separación las fases, se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con MgS04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.8 g) , que aún contenia compuestos de trietilsililo, fue purificado por cromatografía de columnas (eluyente: acetato de etilo). 1-butil-N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) ciclohexanamina (isómero no polar) fue obtenido con un rendimiento de 122 mg (9 %) . Isómero polar se presentó con un rendimiento de 230 mg (18 %) . 1-butil-N, -dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexan-amina (diastereomero polar) . El ejemplo 31 (base libre, 210 mg, 0.68 mg) se preparó junto con el catalizador (5%. Pd/C, 100 mg) en metanol (50ml) y se hidrató a TA y 3 bar presión de hidrógeno. Después lh tiempo de reacción no se observaba, respectivamente, apenas transformación alguna. Después 6 h de hidratación a TA ya no se pudo comprobar educto. Para el procesamiento se separó el catalizador mediante vidrio fritado y se lavó con metanol (2 x 20ml) . Después de eliminar el disolvente se obtuvo un residuo de 198 mg. análisis de NMR mostró, que el producto bruto era 1-butil-N, -dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexanamina (isómero polar) (94 % Rendimiento) en forma casi pura. 1-butil-N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereomero no polar 1-butil-N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2- - il) ciclohexanamina (diastereómero no polar, 102 mg, 0.33mmol) fue disuelto en el calor de ebullición en isopropanol (4ml) y se mezcló con ácido citrico (62 mg, 0.32mmol), disuelto en isopropanol caliente (lml). La solución fue enfriada en el refrigerador a 5 °C y se dejó reposar por 3 h. La precipitación generada fue separada mediante vidrio fritado. Das hemicitrato del isómero no polar, ejemplo 131, se obtuvo asi con un rendimiento de 108 mg (80 %, Punto de fusión: 208-211 °C) . 1-butil-N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar 1-butil-N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2- il) ciclohexanamina (diastereómero polar, 200 mg, 0.63mmol) fue disuelta en el calor de ebullición en isopropanol (2ml) y mezclada con ácido citrico (120 mg, 0.63mmol), disuelto en isopropanol caliente (lml). Después de enfriar la solución se presentó una precipitación pegajosa, que se solidificó como sólido vidrioso en el secado en vacio. La sustancia fue absorbida en H20 (6ml) y triturada. El sólido generado fue separado mediante vidrio fritado. El citrato del isómero polar, ejemplo 132, se obtuvo asi con un rendimiento de 152 mg (59 %, Punto de fusión: 124-129 °C) . Ejemplo 133: l-bencil-4- (3-ciclopropil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero no polar Ejemplo 134: l-bencil-4- (3-ciclopropil-lH-indol-2-il) -N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1 :1), diastereomero polar l-bencil-4- (3-ciclopropil-lH-indol-2-il ) -N, N-dimetilciclo-hexanamina (diastereomero no polar y polar) La base libre del ejemplo 33 (210 mg, 0.567mmol) fue disuelta en metanol (35ml) y mezclada con paladio en carbón (5%; 90 mg) . La mezcla reactiva fue hidratada por 5 h a 3 bar. El catalizador fue separado con celite y el filtrado concentrado. El residuo sólido (185 mg) fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (40 g) ; acetato de etilo/metanol 10 : 1 (250ml), acetato de etilo/metanol 4 : 1 (250ml)]. l-bencil-4- ( 3-ciclopropil-lH-indol-2-il) -N, -dimetilciclohexanamina (diastereoisómero más polar) fue obtenido con un rendimiento de 50 % (105 mg) teniendo un punto de fusión de 65-70 °C. El diastereoisómero menos polar fue aislado con un rendimiento de 26 % (54 mg) junto con productos secundarios. Esta fracción se purificó una vez más mediante cromatografía [gel de sílice 60 (20 g) ; triclormetano/metanol 40 : 1 (250ml) ] . El diastereoisómero menos polar fue obtenido en esto con un rendimiento de 43 mg (20 %) con trazos de una impureza y se usó así para la preparación de citrato. l-bencil-4- ( 3-ciclopropil-lH-indol-2-il ) -N, -dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereomero no polar l-bencil-4- (3-ciclopropil-lH-indol-2-il) -N,N- dimetilciclohexanamina (isómero menos polar) (41 mg, O.llmmol, contaminado) fue disuelta a 60 °C en etanol (7ml) y mezclada con una solución etanólica (3ml) de ácido cítrico (24 mg, 0.12mmol). Después de un tiempo de reacción de 2 h a temperatura ambiente se separó el sólido incoloro mediante filtración y se lavó con etanol (2ml) y dietiléter (2ml) . El ejemplo 133 se obtuvo con un rendimiento de 48 % (30 mg) teniendo un punto de fusión de 237-242 °C. l-bencil-4- ( 3-ciclopropil-lH-indol-2-il ) -N, N-dimetilciclo- hexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar l-bencil-4- ( 3-ciclopropil-lH-indol-2-il ) -N, - dimetilciclohexanamina (isómero más polar) (105 mg, 0.29mmol) fue disuelta a 40 °C en etanol (5ml) y mezclada con una solución etanólica (3ml) de ácido cítrico (62 mg, 0.32mmol). Después de un tiempo de reacción de 16 h a temperatura ambiente no se había precipitado sal. La mezcla reactiva fue concentrada. El residuo fue disuelto en etanol (1.5ml). Después se adicionó dietiléter (20ml) . Después de 30 min se separó el sólido incoloro mediante filtración y se lavó con dietiléter (2 x 3ml) . El citrato (ejemplo 134) fue aislado con un rendimiento de 56 % (91 mg) . Ejemplo 135: l-butil-4- ( 3-ciclopropil-lH-indol-2-il ) -N, N-dimetilciclohexanamina clorhidrato, diastereómero polar Ejemplo 34 (337 mg, l.Ommol) fue disuelto en metanol (35ml) y mezclado con paladio en carbón (5%; 144 mg) . La mezcla reactiva fue hidratada por 4 h a 3 bar. Debido a que no había transformación visible, se adicionó una vez más catalizador (Pd/C, 5%., 144 mg) y se hidrató por 2 h a 3 bar. Después 2 h no se pudo comprobar educto. El catalizador fue separado con celite y el filtrado concentrado. El residuo sólido (297 mg) fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (50 g) ; metanol (600ml)]. Se obtuvo l-butil-4- ( 3-ciclopropil-lH-indol-2- il ) -N, -dimetilciclohexanamina (diastereómero polar) con un rendimiento de 62 % (209 mg) teniendo un punto de fusión de 257-263 °C. No se obtuvo otro diastereoisómero . l-butil-4- (3-ciclopropil-lH-indol-2-il) -N-dimetilciclohexanamina (diastereómero polar) (135 mg, 0.398mmol) fue disuelta en triclormetano (15ml) y metanol (10ml) y mezclada con 5N ácido clorhídrico (0.16ml, 0.8mmol) en propan-2-ol. La solución de color lila fue concentrada y mezclada con dietiléter (40ml) . Después 30 min se separó el clorhidrato mediante filtración y lavado con dietiléter (2 x 2ml) como sólido color lila. El ejemplo 135 fue obtenido con un rendimiento de 56 % (84 mg) teniendo un punto de fusión de 274-276 °C. Ejemplo 136: 4- (3-ciclopropil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero polar El ejemplo 35 (329 mg, 0.92mmol) fue disuelto en metanol (100ml) y mezclado con paladio en carbón (5%; 124 mg) . La mezcla reactiva fue hidratada por 5 h a 3 bar. Debido a. que la transformación no estaba completa, se adicionó una vez más catalizador (40 mg) y se hidrató otras 16 h. El catalizador fue separado con celite y el filtrado concentrado. El residuo sólido (306 mg) fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (45 g) ; acetato de etilo/metanol 4 : 1 (500ml), metanol (200ml)]. 4- (3-ciclopropil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina (diastereoisómero polar) fue obtenido con un rendimiento de 62 % (205 mg) . 4- ( 3-ciclopropil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina (diastereoisómero polar) (246 mg, 0.686mmol) fue disuelta a 60 °C en etanol (36ml) y mezclada con una solución etanólica (3ml) de ácido cítrico (146 mg, 0.76mmol). Después de un tiempo de reacción de 16 h a temperatura ambiente se separó el sólido incoloro mediante filtración y se lavó con etanol (2ml) (150 mg) . El filtrado fue concentrado a 5ml concentrado y mezclado con dietiléter (50ml) . Después 30 min se separó más sólido y se lavó con dietiléter (2 x 5ml) (91 mg) . Ambas fracciones fueron combinadas. El ejemplo 136 se obtuvo así con un rendimiento de 64 % teniendo un punto de fusión de 238-245 °C. Ejemplo 137: metilo 2- (2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) acetato, citrato (2:1), diastereómero no polar Ejemplo 138: metilo 2- (2- (4-{dimetilamino) -4- fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) acetato, citrato (2:1), diastereómero polar (±) -metilo 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) - lH-indol-3-il) acetato Metilo 2- (lH-indol-3-il) acetato (Ind-47, 757 mg, 4mmol) fue disuelto junto con cetona Ket-10 (868 mg, 4mmol) en diclormetano (80ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (540 16 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (50ml) y se agitó por 20 min a TA. Después de la separación de fases orgánicas se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.52 g) pudo purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (100 g) ; MeOH (500ml)]. (±) -metilo 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il) acetato fue obtenido con un rendimiento de 936 mg (60 %) como sólido amarillo. metilo 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) acetato (diastereómero no polar y polar) (±) -metilo 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -lH-indol-3-il) acetato (936 mg, 2.4mmol) fue disuelto en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 30ml) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (2.88g, 24mmol) dentro de lh en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva otras 16 h a TA. Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (10ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 2N NaOH (100ml). La mezcla acuosa obtenida fue extraída con diclormetano (4 x 40ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na4S04 y a continuación concentradas. El producto bruto obtenido (900 mg) fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (100 g) ; MeOH (1000ml)]. Metilo 2-(2-(4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil ) -lH-indol-3- il) acetato (diastereómero menos polar) fue obtenido con un rendimiento de 290 mg (31 %), el diastereómero más polar con un rendimiento de 200 mg (21 %) . Ambos productos eran aceites incoloros. Metilo 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) acetato, citrato (2:1), diastereómero no polar Metilo 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) acetato (diastereómero menos polar) (290 mg, 0.74mmol) fue disuelto en diclormetano caliente (150ml) y mezclado con ácido cítrico (143 mg, 0.74mmol). La solución clara se dejó reposar por 16 h a 4 °C. El sólido incoloro precipitado fue aspirado y secado. El ejemplo 137 fue obtenido con un rendimiento de 250 mg (67 %) teniendo un punto de fusión de 226-229 °C. H NMR (400 MHz , DMSO-d6) ppm: 1.52-1.73 (m, 4H) , 2.12 (s, 2H) , 2.43-2.75 (m, 4H) , 2.76-2.88 (m, 2H) , 2.90-3.02 (m, 2H) , 3.17 (s, 1H), 3.57 (s, 3H) , 3.71 (s, 1H) , 6.87-7.07 (m, 2H) , 7.23-7.51 (m, 7H) , 10.76 (s, 1H) 13C NMR (101 MHz , DMSO-d6) ppm: 27.0, 29.5, 32.7, 34.7, 37.8, 43.2, 51.4, 56.0, 72.0, 102.0, 110.9, 117.5, 118.3, 120.1, 126.8, 127.5(s.lC), 128.0, 135.2, 141.4, 171.2, 172.1, 175.3 Metilo 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) acetato, citrato (2:1), diastereómero polar [metilo 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il ) acetato (diastereómero más polar) (200 mg, 0.51mmol) fue disuelto en diclormetano caliente (100ml) y mezclado con ácido cítrico (99 mg, 0.96mmol). La solución clara se dejó reposar por 16 h a 4 °C. El sólido incoloro precipitado fue aspirado y secado. El ejemplo 138 fue obtenido con un rendimiento de 170 mg (57 %) teniendo un punto de fusión de 190-193 °C. XAV NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm: 1.38-1.56 (m, 2H) , 1.73-1.90 (m, 4H) , 2.22 (s, 6H) , 2.46-2.62 (m, 4H) , 2.85-3.02 (m, 3H) , 3.56 (s, 3H) , 3.66 (s, 2H) i 6.83-7.01 (m, 1H) , 7.17 (d, J = 7.78 Hz, 1H) , 7.39-7.46 (m, 1H) , 7.48-7.63 (m, 4H) , 10.54 (s, 1H) 13C N R (101 Hz , DMSO-d6) ppm: 28.5, 29.4, 31.9, 35.3, 37.7, 44.2, 51.4, 64.4, 71.2, 102.2, 110.7, 117.4, 118.3, 120.1, 127.8, 127.9, 128.3, 128.6, 133.8, 135.0, 140.4, 171.2, 172.0, 176.8 Ejemplo 139: l-bencil-4- ( 3- (ciclohexilmetil ) -lH-indol-2- il ) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar Ejemplo 140: l-bencil-4- ( 3- (ciclohexilmetil ) -lH-indol-2- il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (1 :1), diastereómero polar l-bencil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il) -N, -dimetilciclohexanamina (diastereómero no polar y polar) El ejemplo 36 (705 mg, 1.522mmol) fue disuelto en bromuro de hidrógeno/ácido acético glacial (33 % HBr, 35ml) . A continuación se adicionó a la preparación a temperatura ambiente estaño en polvo (1.808g, 15.23mmol) dentro de 40 min en porciones y la preparación se agitó todavía por 20 min. A continuación se diluyó la mezcla con agua (300ml) . La preparación fue agitada por lh a 5 °C agitado. El producto se precipitó como hidrobromuro . Éste fue eliminado por filtración y lavado con agua (2 Al sólido color rosa húmero (5.0 g) se adicionó 1 N NaOH (50ml) . La mezcla fue extraída con diclormetano (3 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y filtradas. Los componentes volátiles fueron eliminados por completo. El aceite amarillo (630 mg) fue agitado con metanol (10ml) por lh a 5 °C. l-bencil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina (diastereoisómero menos polar) se precipitó como sólido blanco. ÉSte fue aspirado y lavado con metanol (2 x lml) (326 mg, 48 %, punto de fusión.: 120-126 °C. El filtrado fue concentrado (165 mg aceite). Después de separación mediante cromatografía de estas mezclas [gel de sílice 60 (20 g) ; cloroformo/metanol 40 : 1 (410ml)] se obtuvo el diastereoisómero más polar (95 mg, 15 %) como aceite amarillo . l-bencil-4- (3- (ciclohexilmetil ) -lH-indol-2-il) -N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar l-bencil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il) - N, -dimetilciclohexanamina (diastereoisómero menos polar, 285 mg, 0.641mmol) fue disuelto en etanol caliente (12ml) y mezclado con una solución también caliente de ácido cítrico etanólico (135 mg, 0.703mmol en 2ml) . A continuación se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, luego fue filtrada y lavada con algo de etanol. El ejemplo 139 fue obtenido como sólido blanco con un rendimiento de 99 % (334 mg) teniendo un punto de fusión de 208-213 °C. l-bencil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il) -N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar l-bencil-4- (3- (ciclohexilraetil) -lH-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina (diastereomero más polar) (92 mg, 0.215mmol) y ácido cítrico (44 mg, 0.229mmol) fueron disueltos en etanol caliente (0.5ml). A la solución clara se adicionó gota a gota a temperatura ambiente lentamente dietiléter (10ml) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se precipitó un sólido blanco, que fue filtrado y lavado con dietiléter. El ejemplo 140 fue obtenido con un rendimiento de 66 % (88 mg) teniendo un punto de fusión de 110- 115 °C . Ejemplo 141: l-bencil-4- ( 3-bencil-lH-indol-2-il ) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereomero no polar Ejemplo 142: l-bencil-4- { 3-bencil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereomero polar l-bencil-4- ( 3-bencil-lH-indol-2-il ) -N, -dimetilciclohexanamina (diastereomero no polar y polar) El ejemplo. 37 (750 mg, 1.64mmol) fue disuelto en bromuro de hidrógeno/ácido acético glacial (33 % HBr, 40ml) . A continuación se adicionó a la preparación a temperatura ambiente estaño en polvo (1.950g, 16.43mmol) dentro de 40 min en porciones. La preparación fue agitada todavía por 20 min. A continuación se diluyó la mezcla con agua (300ml) . La preparación fue agitada por lh a 5 °C. El producto se precipitó como hidrobromuro. Éste fue eliminado por filtración y lavado con agua (2 x 5ml) . Al sólido húmedo de color rosa(5.0 g) se adicionó 1 N NaOH (50ml) . La mezcla fue extraída con diclormetano (3 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y luego filtradas. Los componentes volátiles del filtrado fueron eliminados por completo en el vacío. El sólido (615 mg) fue agitado con metanol (6ml) durante la noche a temperatura ambiente. l-bencil-4- ( 3-bencil-lH-indol-2-il ) -N,N-dimetilciclohexanamina (diastereoisomero menos polar) se precipitó como sólido color beige. Éste fue eliminado por filtración y lavado con metanol (2 x lml) y dietiléter (2 x lml) (277 mg) . El filtrado fue concentrado (330 mg aceite) . Después de separación mediante cromatografía de este aceite [gel de sílice 60 (40 g) ; acetato de etilo (1500ml) ] se obtuvieron cantidades adiciones del diastereómero menos polar (61 mg, en total49 %, punto de fusión.: 140-143 °C) y del diastereoisomero más polar (207 mg, 30 %, aceite) . l-bencil-4- ( 3-bencil-lH-indol-2-il ) -N, N-dimetilciclohexan-amina, citrato (1 :1), diastereómero no polar l-bencil-4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-ciclohexanamina (diastereoisomero menos polar) (304 mg, 0.719mmol) fue disuelta en una mezcla de diclormetano (4ml) y etanol (2ml) y con solución en etanol de ácido cítrico (145 mg, 0.755mmol en 4ml) . La solución fue concentrada a aproximadamente 2ml. El sólido fue aspirado y lavado con etanol (2 x 0.5ml). El ejemplo 141 se obtuvo así con un rendimiento de 72 % (320 mg) como sólido blanco teniendo un punto de fusión de 214-217 °C. l-bencil-4-.( 3-bencil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (1 :1), diastereómero polar) l-bencil-4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil- ciclohexanamina (diastereoisómero más polar) (85 mg, 0.201mmol) y ácido cítrico (43 mg, 0.224mmol) fueron disueltos en etanol (2ml) . A la solución clara se adicionó gota a gota a temperatura ambiente lentamente dietiléter (20ml) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por lh agitado. Se precipitó un sólido color beige, que fue eliminada por filtración y lavado con dietiléter (2 x lml). El ejemplo 142 se obtuvo así con un rendimiento de 69 % (76 mg) teniendo un punto de fusión de 110-115 °C. Ejemplo 143: l-butil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar Ejemplo 144: l-butil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina clorhidrato (1:1), diastereómero polar l-butil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il) -N, -dimetilciclohexanamina (diastereómero no polar y polar) El ejemplo 38 (777 mg, 1.811mmol) fue disuelto en bromuro de hidrógeno/ácido acético glacial (33 % HBr, 40ml) . A continuación se adicionó a la preparación a temperatura ambiente estaño en polvo (2.150g, 18.1mmol) dentro de 40 min en porciones y la preparación se agitó todavía por 20 min. A continuación se diluyó la mezcla con agua (250ml) . La preparación fue agitada por lh a 5 °C. El producto se precipitó como hidrobromuro . Este fue eliminado por filtración y lavado con agua (2 x 5ml) . Al sólido mojado color beige (5.0 g) se adicionó 1 N NaOH (50ml). La mezcla fue extraída con diclormetano (3 x 30ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04, filtradas y se eliminaron por completo los componentes volátiles. Se quedó un aceite amarillo (650 mg) . Después de separación de estas mezclas por cromatografía [gel de sílice 60 (80 g) ; acetato de etilo/metanol 10 : 1 (1100ml), acetato de etilo/metanol 2 : 1 (540ml)] se obtuvo l-butil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il) -N, -dimetilciclohexanamina (diastereomero menos polar, 306 mg, 43 %, punto de fusión. : 155-165 °C) y el diastereoisómero más polar (163 mg, 23 %, punto de fusión.: 258-264 °C) como sólidos blancos. l-butil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereomero no polar l-butil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il ) -N, N-dimetilciclohexanamina (diastereoisómero menos polar) (277 mg, 0.702mmol) y ácido cítrico (142 mg, 0.739mmol) fueron disueltos en etanol caliente (20ml) . Se precipitó a temperatura ambiente un- sólido. La mezcla se dejó reposar durante la noche a 5 °C, luego filtrada y lavada con algo de etanol. El ejemplo 143 fue obtenido con un rendimiento de 72 % (298 mg) teniendo un punto de fusión de 228-232 °C. l-butil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il ) -N, -dimetil- ciclohexanamina clorhidrato (1:1), diastereómero polar l-butil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il) - N, N-dimetilciclohexanamina (diastereómero polar) (135 mg, 0.342mmol) y ácido cítrico (71 mg, 0.370mmol) fueron disueltos en etanol caliente (4ml) . A la solución clara se adicionó gota a gota a temperatura ambiente lentamente dietiléter (26ml) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El sólido blanco fue eliminado por filtración y lavado con dietiléter; se obtuvo con un rendimiento de 50 % (101 mg) teniendo un punto de fusión de 268-272 °C. Este producto fue identificado como clorhidrato . Ejemplo 145: 4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -1-butil-N, -dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero no polar Ejemplo 146: 4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar 4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina (diastereómero no polar y polar) El ejemplo 39 (438 mg, 1.133mmol) fue disuelto en bromuro de hidrógeno/ácido acético glacial (33 % HBr, 25ml) . A continuación se adicionó a la preparación a temperatura ambiente estaño en polvo (1.345g, 11.330mmol) dentro de 40 min en porciones y la preparación se agitó todavía por 20 min. A continuación se diluyó la mezcla con agua (100ml) . La preparación fue agitada por lh a 5 °C. El producto se precipitó como hidrobromuro . Este fue eliminado por filtración y lavado con agua (2 x 5ml) lavado, al sólido amarillo mojado se adicionó (4.0 g) fue 1 N NaOH (50ml) . La mezcla fue extraída con diclormetano (3 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con a2S04 y filtradas. Los componentes volátiles fueron eliminados por completo. Se quedó un aceite (425 mg) . Después de separación de estas mezclas por cromatografía [gel de sílice 60 (40 g) ; acetato de etilo (500ml), acetato de etilo/metanol 4 : 1 (750ml) ] se obtuvo 4- ( 3-bencil-lH-indol-2-il) -1-butil-N, -dimetilciclo-hexanamina (diastereoisómero menos polar, 210 mg, impuro) y el diastereoisómero más polar (178 mg, 40 %) como aceite amarillo . El diastereoisómero menos polar fue sometido a purificación adicional: Se mezcló con metanol caliente (6ml) y se dejó reposar por la noche a-10 °C. El sólido incoloro precipitado (144 mg, 33 %, Punto de fusión de 72- 78 °C y 97-99 °C) fue aspirado y lavado con metanol frió (2 x 0.5ml ) . 4- { 3-bencil-lH-indol-2-il) -1-butil-N, N-dimetilciclohexan-amina, citrato (1:1), diastereómero no polar 4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -1-butil-N, -dimetil-ciclohexanamina (diastereómero menos polar, 121 mg, 0.311mmol) disuelta en etanol caliente (2ml) y mezclada con solución en etanol de ácido cítrico (63 mg, 0.328mmol en lml) . La mezcla fue agitada por 2 h a temperatura ambiente. El sólido precipitado fue aspirado y lavado con dietiléter (2 x lml) lavado. El ejemplo 145 fue obtenido con un rendimiento de 61 % (111 mg) teniendo un punto de fusión de 167-171 °C. 4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -1-butil-N, -dimetilciclohexan-amina, citrato (1:1), diastereómero polar 4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -1-butil-N, -dimetil-ciclohexanamina (diastereoisómero más polar, 157 mg, 0.404mmol) fue disuelta en dietiléter (10ml) y mezclada con solución en etanol de ácido cítrico (83 mg, 0.432mmol en 0.5ml). La mezcla fue agitada por 2 h a temperatura ambiente. El sólido precipitado fue aspirado y lavado con dietiléter (2 x lml) . El ejemplo 146 (sólido color beige) fue obtenido con un rendimiento de 55 % (130 mg) teniendo un punto de fusión de 90-95 °C (HPLC-pureza aproximadamente 88%) Ejemplo 147: 4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il ) -?,?-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar Ejemplo 148: 4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar 4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina (diastereómero no polar y polar) El ejemplo 40 (913 mg, 2.033mmol) fue disuelto en bromuro de hidrógeno/ácido acético glacial (33 % HBr, 46ml ) . A continuación se adicionó a la preparación a temperatura ambiente estaño en polvo (2.415g, 20.344mmol) dentro de 40 min en porciones y la preparación se agitó todavía por 20 min. A continuación se diluyó la mezcla con agua (300ml) . La preparación fue agitada por lh a 5 °C. El producto se precipitó como hidrobromuro . Éste fue eliminado por filtración y lavado con agua (2 x 5ml) . Al sólido colora rosa mojado (5.7 g) se adicionó 1N NaOH (50ml) . La mezcla fue extraída con diclormetano (3 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 , filtradas y se eliminaron por completo los componentes volátiles. Se quedó un sólido amarillo (776 mg) . Después de separación de estas mezclas por cromatografía [gel de sílice 60 (80 g) ; acetato de etilo (500ml), acetato de etilo/metanol 20 : 1 (525ml), acetato de etilo/metanol 5 : 1 (600ml), acetato de etilo/metanol 2 : 1 (600ml)] se obtuvo 4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-l-fenilciclo- hexanamina diastereómero menos polar) (472 mg, contaminado) y el diastereoisómero más polar (269 mg, 32 %, punto de fusión.: 195-198 °C) como sólidos blancos. El diastereómero menos polar fue sometido a más purificación: Se mezcló con metanol (15ml) y se agitó durante la noche, luego se filtró. El residuo fue lavado con metanol (3 x lml) . El sólido blanco fue obtenido con un rendimiento de 40 % (336 mg) teniendo un punto de fusión de 206-209 °C) . 4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il) -N, -dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar 4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il ) -N,N-dimetil-l-fenilciclohexanamina (diastereómero no polar) (294 mg, 0.706mmol) y ácido cítrico (141 mg, 0.734mmol) fueron disueltos en etanol caliente (7ml) . Se precipitó a temperatura ambiente un sólido. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, luego filtrada y lavada con algo de etanol. El ejemplo 147 se obtuvo así con un rendimiento de 99 % (355 mg) teniendo un punto de fusión de 224-228 °C como sólido blanco. 4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar 4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il) -N,N- dimetil-l-fenilciclohexanamina (diastereómero polar) (245 mg, 0.588mmol) y ácido cítrico (122 mg, 0.635mmol) fueron disueltos en etanol caliente (2ml) . A la solución clara se adicionó gota a gota a temperatura ambiente lentamente dietiléter (12ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El sólido blanco fue filtrado y lavado con dietiléter. El ejemplo 148 se obtuvo así con un rendimiento de 81 % (290 mg) teniendo un punto de fusión de 190-192 °C. Ejemplo 149: 4- ( 3-bencil-lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar Ejemplo 150: 4- ( 3-bencil-lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar 4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina (diastereómero no polar y polar) El ejemplo. 41 (768 mg, 1.733mmol) fue disuelto en bromuro de hidrógeno/ácido acético glacial (33 % HBr, 40ml) . A continuación se adicionó a la preparación a temperatura ambiente estaño en polvo (2.060g, 17.353mmol) dentro de 40 min en porciones y la preparación se agitó todavía por 20 min. A continuación se diluyó la mezcla con agua (100ml) . La preparación fue agitada por lh a 5 °C. El producto se precipitó como hidrobromuro. Este fue eliminado por filtración y lavado con agua (2 x 5ml) . Al sólido color beige mojado (4.3 g) se adicionó 1 N NaOH (50ml) . La mezcla fue extraída con diclormetano (3 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y a continuación filtradas. Los componentes volátiles fueron eliminados por completo. Se quedó un aceite (619 mg) . Después de separación de estas mezclas por cromatografía [gel de sílice 60 (80 g) ; acetato de etilo (500ml), acetato de etilo/metanol 20 : 1 (525ml) , acetato de etilo/metanol 5 : 1 (600ml), acetato de etilo/metanol 2 : 1 (600ml)] se obtuvo 4- ( 3-bencil-lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina (diastereomero menos polar) (186 mg, 26 %, punto de fusión.: 194-199 °C) y el diastereoisómero más polar (241 mg, 34 %, punto de fusión. : 205-209 °C) como sólidos color beige. 4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexan-amina, citrato (2:1), diastereomero no polar (149) 4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina (diastereomero menos polar) (146 mg, 0.357mmol) fue disuelta en una mezcla de diclormetano (4ml) y etanol (0.5ml) y mezclada con solución en etanol de ácido cítrico (73 mg, 0.380mmol en 3.5ml). La solución fue concentrada a aproximadamente 2ml . El sólido precipitado fue aspirado y lavado con etanol (2 x 0.5ml) . El ejemplo 149 fue obtenido con un rendimiento de 96 % (174 mg) como sólido blanco teniendo un punto de fusión de 220-223 °C 4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexan- amina, citrato (1:1), diastereómero polar (150) 4- ( 3-bencil-lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-l-fenil-ciclohexanamina (diastereoisómero más polar) (150 mg, 0.367mmol) fue disuelta en diclormetano (10ml) y mezclada con solución en etanol de ácido cítrico (77 mg, 0.401mmol en 10ml). La solución fue concentrada a aproximadamente 2ml. El sólido precipitado fue aspirado y lavado con etanol (2 x 0.5ml) y con dietiléter (2 x 0.5ml). El ejemplo 150 fue obtenido con un rendimiento de 74 % (163 mg) teniendo un punto de fusión de 140-143 °C . Ejemplo 151: N, N-dimetil-l-fenil-4- ( 3- (piridin-2-ilmetil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, diastereómero no polar Ejemplo 152: N, N-dimetil-l-fenil-4- ( 3- (piridin-2-ilmetil ) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, diastereómero polar (+) N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (piridin-2-ilmetil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina A una solución de Ind-49 (2.17g, 10.4mmol) y e O (2.70g, 12.5mmol) en diclormetano libre de agua (80ml) se adicionó bajo enfriamiento con hielo trifluormetano ácido sulfónico (3.95g, 2.30ml, 26mmol) . La mezcla reactiva fue agitada por 2 d a temperatura ambiente y a continuación mezclada con 0.5 M sosa cáustica (50ml) y agitada por 2 h a temperatura ambiente. Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída con diclormetano (3 x 30ml) , las fases orgánicas combinadas secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacio. El producto bruto (6.45 g) fue purificado mediante cromatografía instantánea (400g, 20 * 7.6 cm) con cloroformo / metanol (9:1). Rendimiento ( (±) -dimetil- [l-fenil-4- ( 3-piridin-2-ilmetil- lH-indol-2-il) ciclohex-3-enil ) amina) : 949 mg (22 %), aceite color beige 1H-N R (DMSO-d6) : 1.67-1.85 (m 2H) ; 1.99 (s, 2H) ; 2.09 (s, 6H) ; 2.57-2.77 (m, 2H) ; 4.17 (s, 2H) ; 6.23 (s, 1H) ; 6.85- 6.90 (m, 2H) ; 6.99 (dt, 1H, J = 7.0 y 1.0 Hz); 7.14 (ddd, 1H, J = 7.4, 4.8 y 0.8 Hz); 7.18-7.40 (m, 5H) ; 7.45 (d, 2H, J = 7.7 Hz); 7.55 (dt, 1H, J = 7.6 y 1.8 Hz) ; 8.45 (d, 1H, J = 3.9 Hz) ; 10.76 (1H, s) . N, -dimetil-l-fenil-4- (3- (piridin-2-ilmetil ) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, diastereómero no polar (ejemplo 151) y N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (piridin-2-ilmetil ) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, diastereómero polar (ejemplo 152) (±) -dimetil-l-fenil-4- (3- (piridin-2-ilmetil) -1H-indol-2-il) ciclohex-3-enil) amina (200 mg, 0.49mmol) fue disuelta mediante agitar por una hora a temperatura ambiente en una solución de 33 % de bromuro de hidrógeno en ácido acético glacial. La solución fue mezclada a continuación dentro de 30 min en porciones con estaño en polvo (622 mg) . La mezcla fue agitada a continuación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue mezclada con etanol (10ml) y concentrada en el vacío. El residuo, muy mal soluble, fue mezclado con 5 N sosa cáustica (25ml) y diclormetano (30ml) . Las fases fueron separadas y la fase acuosa extraída con diclormetano (5 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacío. El producto bruto (135 mg) fue purificado mediante cromatografía instantánea (lOg, 20 * 2.1 cm) con cloroformo / metanol (4:1) . Das diastereomero no polar y el polar pudieron ser separados y se presentaron como clorhidrato a causa del cloroformo usado. Con la finalidad de obtener la base libre, se adicionó en cada caso solución de bicarbonato sódico y se extrajo con diclormetano (3 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacío concentrado. Rendimiento: 25 mg (12 %), sólido amarillento, amorfo 1H-N R (DMSO-d6): 1.46 (t, 2H, J = 13.0 Hz) ; 1.58 (d, 2H, J = 11.0 Hz); 2.01 (s, 6H) ; 2.11 (q, 2H, J = 12.5 Hz) ; 2.79 (d, 2H, J = 12.7 Hz); 3.04 (m, 1H) ; 4.16 (s, 2H) ; 6.86 (t, 1H, J = 7.4 Hz); 6.96 (t, 1H, J = 7.5 Hz) ; 7.06-7.16 (m, 2H) ; 7.22-7.43 (m, 7H) ; 7.59 (dt, 1H, J = 7.7 y 1.8 Hz) ; 8.44 (d, 1H, J = 3.9 Hz); 10.77 (s, 1H) . Rendimiento (ejemplo 152): 43 mg (21 %), sólido blanco; Punto de fusión: 205-210 °C 1H-NMR (DMSO-= 12.1Hz); 1.92 (s, 6H) ; 2.77 (d, 2H, J = 11.3 Hz) ; 3.03 (t, 1H, J = 11.8 Hz); 4.11 (s, 2H) ; 6.83 (t, 1H, J = 7.3 Hz) ; 6.91 (t, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.03 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.13 (dd, 1H, J = 7.9 y 4.9 Hz) ; 7.17 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.30 (d, 2H, J = 7.6 Hz); 7.36-7.46 (m, 4H) ; 7.59 (dt, 1H, J = 7.6 y 1.8 Hz); 8.45 (d, 1H, J = 3.8 Hz) ; 10.45 (s, 1H) . Ejemplo 153: 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H- indol-3-il ) ácido propiónico clorhidrato, diastereomero polar 3- [2- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il] ácido propiónico (diastereomero más polar) Cetona Ket-10 (1.9g, 8.75mmol) e indol Ind-50 (1.66g, 8.75mmol) fueron disueltos en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 50ml) y agitados por 16h a TA. A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (10.5g, 87.5mmol) dentro de 2 h en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por otras 48 h agitada a TA. Para su procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (20ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El producto bruto obtenido pudo se purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (300 g) ; MeOH (3000ml) ] . 3- [2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il] ácido propiónico (diastereomero más polar) fue obtenido así con un rendimiento de 419 mg (12 %) como sólido blanco. 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) ácido propiónico clorhidrato, diastereomero polar (153) 3- [2- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -1 H- indol-3-il] ácido propiónico (diastereomero más polar) (419 mg, 1.08mmol) fue disuelto en acetato de etilo (50ml). Se adición gota a gota a TA fue e3SiCl se agitó por 16 h. El disolvente fue eliminado en el evaporador rotativo por destilación y el ejemplo 153 (458 mg, PS. 242-245 °C, 100 %) obtenido como sólido blanco. Ejemplo 156: 1-bencil-N, N-dimetil-4- ( 3-propil-lH-indol-2- il) ciclohexanamina, citrato (1:1), 1 diastereomero 1-bencil-N, N-dimetil-4- ( 3-propil-lH-indol-2-il ) ciclohexanamina (1 diastereomero) El ejemplo 42 (956 mg, 2.57mmol) fue disuelto en metanol (60ml) y mezclado con de Pd/C (5%, 300 mg) e hidratado a 3 bar 3 h a 40 °C bajo agitar. Para el procesamiento se eliminó el catalizador con celite por filtración y se eliminó el metanol en el vacio. Después de separación mediante cromatografía del residuo remanente (834 mg aceite amarillo) [gel de sílice 60 (70 g) ; ciclohexano/acetato de etilo 2 : 1 (450ml) , ciclohexano/acetato de etilo 1 : 1 (1000ml), acetato de etilo (500ml) , acetato de etilo/metanol 1 : 1 (300ml)] se obtuvo un sólido color beige (432 mg) . Éste fue suspendido en acetato de etilo (3ml) , luego filtrado y lavado con acetato de etilo (3 x 0.5ml). Se obtuvo uno de los dos diastereoisómeros posibles como sólido color beige (208 mg, 22 %, Punto de fusión: 232-250 °C) . l-bencil-N,N-dimetil-4- ( 3-propil-lH-indol-2- il) ciclohexanamina (200 mg, 0.534mmol) y ácido cítrico (105 mg, 0.547mmol) fueron disueltos en metanol caliente (6ml) disuelto. La solución clara fue concentrada en el vacío. El residuo fue agitado con acetato de etilo (5ml) durante la noche, luego filtrado y lavado con dietiléter (2 x 2ml) . El ejemplo 156 se obtuvo así con un rendimiento de 61 % (185 mg) teniendo un punto de fusión de 250-265 °C (con 230 °C sublimado) . Ejemplo 157: 1-butil-N, N-dimetil-4- (3-propil-lH-indol-2- il) ciclohexanamina clorhidrato, 1 diastereómero Ejemplo 158: 1-butil-N, N-dimetil-4- (3-propil-lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1:1), 1 diastereómero 1-butil-N, N-dimetil-4- (3-propil-lH-indol-2-il) ciclohexanamina (1 diastereómero) y 1-butil-N, N-dimetil-4- (3-propil-lH-indol-2-il) ciclohexanamina clorhidrato, 1 diastereómero (157) Una solución del ejemplo 43 (736 mg, 2.17mmol) en metanol (50ml) fue mezclado con Pd/C (230 mg, 5%) e hidratado a 3 bar por 3 h a 40 °C bajo agitar. Para el procesamiento se eliminó el catalizador por filtración y el metanol en el vacío. Después de separación mediante cromatografía del residuo remanente (769 mg aceite amarillo) [gel de sílice 60 (70 g) ; acetato de etilo/metanol 100 : 1 (500ml), acetato de etilo/metanol 20 : 1 (525ml), acetato de etilo/metanol 10 : 1 (1100ml) , acetato de etilo/metanol 5 : 1 (350ml), acetato de etilo/metanol 1 : 1 (300ml) ] se obtuvo una mezcla amarilla de aceite y sólido (550 mg) . Éste fue suspendido en dietiléter (10ml) y luego filtrado. El sólido separado por filtración fue lavado con dietiléter (2 x 2ml) y recristalizado de alcohol de isopropilo (6ml) . Se obtuvo fue ejemplo 157 como sólido color beige (244 mg, 16 %, punto de fusión. : 258-272 °C) . Das filtrado etéreo fue concentrado y el residuo recristalizado de ciclohexano (3ml) . Se obtuvo un sólido blanco ( 1-butil-N, N-dimetil-4- (3-propil-lH-indol-2-il) ciclo-hexanamina, 1 diastereómero, 78 mg, 8 %, punto de fusión.: 127-130 °C) . 1-butil-N, -dimetil-4- ( 3-propil-lH-indol-2-il ) -ciclohexanamina (1 diastereómero) (73 mg, 0.214mmol) y ácido cítrico (43 mg, 0.224mmol) fueron disueltos en metanol caliente (5ml) . La solución clara fue concentrada en el vacío. El residuo fue agitado con dietiléter (15ml) durante la noche, luego filtrado y lavado con dietiléter (2 x lml) . El ejemplo 158 fue obtenido como sólido blanco con un rendimiento de 71 % (81 mg) teniendo un punto de fusión de 83-90 °C. Ejemplo 159: N, N-dimetil-l-fenil-4- ( 3-propil-lH-indol-2- il ) ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar Ejemplo 160: N, N-dimetil-l-fenil-4- ( 3-propil-lH-indol-2- il ) ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero polar N, N-dimetil-l-fenil- - ( 3-propil-lH-indol-2- il ) ciclohexanamina (diastereómero no polar y polar) El ejemplo 44 (1057 mg, 2.948mmol) fue disuelto en bromuro de hidrógeno/ácido acético glacial (33 % HBr, 70ml). A continuación se adicionó a la preparación a temperatura ambiente estaño en polvo (5.250g, 44.2mmol) dentro de lh en porciones y la preparación se agitó todavía por lh. A continuación se diluyó la mezcla con diclormetano (250ml) . Bajo enfriamiento se adicionó solución 3N de hidróxido sódico (750ml) . La preparación fue agitada por 20 min a temperatura ambiente. Después de separación las fases se extrajo fue la fase acuosa con diclormetano (3 x 20ml) . Los extractos' orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y concentrados a continuación (976 mg sólido color beige) . Después de separación de estas mezclas por cromatografía [gel de sílice 60 (100 g) ; acetato de etilo/metanol 10 : 1 (550ml) , acetato de etilo/metanol 20 : 3 (575ml) , acetato de etilo/metanol 5 : 1 (1200ml) , acetato de etilo/metanol 3 : 1 (400ml)] se obtuvo NiN-dimetil-l-fenil-4- ( 3-propil-lH-indol-2-il) ciclohexanamina (diastereómero menos polar) (318 mg, 30 %, punto de fusión.: 177-181 "C) y el diastereoisómero más polar (267 mg, 25 %, punto de fusión. : 211-215 °C) como sólidos blanco respectivamente color beige . N, N-dimetil-l-fenil-4- (3-propil-lH-indol-2-il) ciclohexan- amina, citrato (2:1), diastereómero no polar (159) N, -dimetil-l-fenil-4- ( 3-propil-lH-indol-2-il ) - ciclohexanamina (diastereómero menos polar) (155 mg, 0.430mmol) fue disuelto en metanol caliente (80ml) disuelto y con mezclado una solución de ácido cítrico en metanol (85 mg, 0.442mmol en 5ml) mezclado. A continuación se agitó la mezcla por 2 h a 0 bis 5 °C agitado y luego se filtró. El ejemplo 159 fue obtenido como sólido blanco con un rendimiento de 77 % (182 mg) teniendo un punto de fusión de 243-249 °C . N, -dimetil-l-fenil-4- ( 3-propil-lH-indol-2-il) ciclohexan-amina, citrato (2:1), diastereómero polar N, N-dimetil-l-fenil-4- ( 3-propil-lH-indol-2-il) ciclohexanamina (diastereoisómero más polar) (248 mg, 0.688mmol) y ácido cítrico (136 mg, 0.707mmol) fueron disueltos en metanol (5ml) . La solución clara fue concentrada en el vacío. El residuo fue agitado con acetato de etilo (5ml) lh, luego filtrado y lavado con dietiléter. El ejemplo 160 fue obtenido como sólido color beige con un rendimiento de 60 % (187 mg) teniendo un punto de fusión de 188-192 °C. Ejemplo 161: 1-bencil-N, -dimetil-4- (3- (2- (piridin-4- il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1 :1) : diastereómero menos polar Una solución de la olefina ejemplo 45 (335 mg, 0.769mmol) en metanol (40ml) fue mezclada con de catalizador (110 mg, 5 % Pd/C) e hidratada a 3 bar 4 h a 40 °C bajo agitar. Para el procesamiento se eliminó el catalizador por filtración y el metanol en el vacio. Después de eliminación del residuo remanente por cromatografía [gel de sílice 60 (40 g) ; acetato de etilo/metanol (10 : 1, 550ml) , acetato de etilo/metanol (1 : 1, 450ml), acetato de etilo/metanol (1 : 2, 480ml), metanol (750ml) ] se obtuvo el diastereoisómero menos polar (93 mg, 27 %, punto de fusión.: 233-237 °C) y el diastereoisómero más polar (150 mg, 44 %, punto de fusión.: 198-203 °C) como sólido blanco. Diastereómero menos polar: 1H NMR (400 MHz , CDC13 -1.35 (m, 4H) , 1.72-1.95 (m, 4H) , 2.22-2.48 (m, 7H) , 2.67 (s, 2H) , 2.81-2.92 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 2H) , 6.94-7.02 (m, 2H) , 7.02-7.22 (m, 4H), 7.22-7.40 (m, 4H) , 7.44-7.52 (m, 4H) , 7.48 (d, J = 7.81Hz, 1H), 8.33 (s, ancho, 1H) , 8.39 (dd, j = 4.48, 1.48 Hz, 1H) 13C NMR (101 MHz, CDC13 36.8, 37.0, 57.7 (ancho), 108.4, 110.6, 117.8, 118.9, 120.9, 124.1, 125.9, 127.9, 128.0, 130.9, 135.3, 138.9 (ancho), 140.2, 149.4, 151.2 diastereomero más polar: 2H NMR (400 MHz, CDC13 -1.45 (m, 1H) , 1.45-1.69 (m, 5H) .1.69-1.87 (m, 2H) , 2.22-2.50 (m, 6H) , 2.50-2.72 (m, 1H), 2.78-2.96 (m, 4H) , ) , 2.96-3.10 (m, 2H) , 7.00 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 7.03-7.18 (m, 2H) i 7.18-7.37 (m, 5H) , 7.50 (d, J = 7.51Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 5 8.43 (d, J = 4.79 Hz, 1H) 13C NMR (101 MHz, CDC13 36.27, 36.30, 37.8, 57.7, 108.9, 110.5, 117.9, 119.2, 121.1, 124.2, 126.0, 127.9.128.0, 130.7, 135.2, 139.2, 139.9, 149.4, 151.2 El diastereomero menos polar recién producido (70 mg, 0.160mmol) fue disuelto en una mezcla de metanol (2ml) y cloroformo (2ml) y mezclado con ácido cítrico (33 mg, 0.172mmol), disuelto en metanol (2ml) . La solución clara fue concentrada en el vacío. El residuo fue disuelto en etanol caliente (4ml) . Se adicionó gota a gota a TA lentamente acetato de etilo (4ml) y dietiléter (4ml) a la solución. El citrato deseable se precipitó como sólido blanco. La mezcla fue agitada por otras 2 h agitada a TA, luego filtrada y lavada con dietiléter. El sólido blanco fue obtenido con un rendimiento de 81 % (82 mg) teniendo un punto de fusión de 150-155 °C. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6ppm: 1.10-1.32 (m, 4H) , 1.71-1.90 (m, 2H) , 1.91-2.08 (m, 2H) , 2.40-2.53 (m, 7H) , 2.63 (dd, J = 35.78, 15.32 Hz, 4H) , 2.72-2.83 (ra, 4H) , 2.84-2.94 (m, 0 2H), 6.86-6.94 (m, 1H) , 6.94-7.01 (m, 1H) , 7.06-7.13 (m, 2H) , 7.19-7.46 (m, 7H) , 8.28-8.36 (m, 2H) , 10.3 (s, 1H) Ejemplo 162: 1-bencil-N, N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4- il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1 :1) : diastereomero más polar 5 El diastereomero más polar obtenido bajo ejemplo 161 (135 mg, 0.308mmol) y ácido cítrico (60 mg, 0.312mmol) fueron disueltos en metanol (4ml) . La solución clara fue concentrada en el vacío, y el residuo disuelto en isopropanol caliente (10ml). La mezcla fue agitada a 5°C por 2 h agitado. El citrato deseable se precipitó como sólido blanco, que fue filtrado y lavado con dietiléter. El producto fue obtenido con un rendimiento de 61 % (119 mg) teniendo un punto de fusión de 122-150 °C. 1H N R (400 MHz, DMS0-06 1.34-1.49 (m, 2H) , 1.53-1.72 (ra, 2H) , 1.73-1.89 (ra, 2H) , 1.89-2.06 (m, 2H) , 2.50 (m, bajo DMSO) , 2.55 (dd, J = 32.28, 17.12 Hz, 4H) , 2.82-2.92 (m, 2H) , 2.95-3.06 (m, 2H) , 3.23 (Si), 6.9i-6.99 (m, 1H) , 6.99-7.06 (m, 1H) , ) , 7.11-7.19 (m, 2H), 7.23-7.44 (m, 6H) , 7.48 (d, J = 7.62 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 5.38 5 Hzi 2H) , 10.74 (s, 1H) Ejemplo 163: 1-butil-N, -dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1 :1) : diastereomero menos polar Una solución de la olefina ejemplo 46 (390 mg, 0.971mmol) en metanol (40ml) fue mezclada con el catalizador (140 mg, 5 % Pd/C) y hidratada a 3 bar por 2 h a 40 °C bajo agitación. Para el procesamiento se eliminó el catalizador por filtración y el metanol en el vacio. Después de eliminación del residuo remanente por cromatografía [gel de sílice 60 (50 g) ; acetato de etilo/metanol (5 : 1, 250ml), acetato de etilo/metanol (1 : 1, 450ml) , metanol (1800ml) ] se cosechó el diastereoisómero menos polar (89 mg, 23 %, punto de fusión.: 210-250°C, sublimido con 200 °C) y el diastereoisómero más polar (221 mg, 56 %, punto de fusión.: 206-212 °C) como sólido blanco, diastereomero más polar: XH NMR (300 MHz, CDC13 -0.92 (m, 3H) , 0.97 (t, J = 6.88 Hz, 2H), 1.11-1.65 (m, 15H) , 1.75-1.90 (m, 1H) , 2.08-2.36 (m, 1H) , 2.36-2.51 (m, 1H) , ) , 2.51-2.79 (m, 3H),), 2.84-2.96 (m, 1H) , ) , 2.96-3.10 (m, 1H) , 6.90-7.00 (m, 2H) , 7.00-7.16 (m, 2H) , 7.39-7.57 (m, 2H) , 8.39 (d, J = 5.08 Hz, 2H) , 10.59 (s, ancho, 1H) 13C NMR (101 MHz, CDC13) 6ppm 13.9, 23.4, 25.6, 26.1, 26.6, 29.7, 31.1, 34.2, 36.4, 37.2, 107.6, 111.5, 117.5, 118.4, 120.8, 124.4, 127.3, 135.9, 138.8 (ancho), 149.3, 151.5 Para la producción del citrato fue el diastereomero menos polar recién obtenido (63 mg, 0.156mraol) y ácido cítrico (31 mg, 0.161mmol) fueron disueltos en metanol caliente (20ml) . La solución clara fue concentrada en el vacío, y el residuo disuelto en etanol caliente (2ml) . A la solución se adicionó lentamente gota a gota a TA acetato de etilo (8ml) y dietiléter (30ml) . El citrato deseable se precipitó como sólido blanco. La mezcla se agitó durante la noche a TA, luego se filtró y se lavó con dietiléter. El polvo amarillo fue obtenido con un rendimiento de 61 % (57 mg) teniendo un punto de fusión de 184-187 °C. 1ti NMR (400 MHz, D SO-06) H ppm: 0.87-1.04 (m, 3H) , 1.28-1.47 (m, 4H) , 1.54-1.68 (m, 2H) , 1.68-1.83 (m, 3H) , 1.93-2.08 (m, 3H) , 2.14-2.34 (m, 3H) , 2.42-2.58 (m) , 2.61-2.80 (m) , 2.82-2.93 (m) , 6.88-6.97 (m, 1H) , 6.97-7.06 (m, 1H) , 7.12-7.21 (m, 2H) , 7.21-7.28 (m, 1H) , 7.41-7.51 (ra, 1H) , 8.36-8.46 (m, 2H) , 11.14 (s, 1H) Ejemplo 164: 1-butil-N, N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero más polar El diastereómero más polar (234 mg, 0.580mmol) obtenido en el ejemplo 163 y ácido cítrico (113 mg, 0.588mmol) fueron disueltos en metanol caliente (20ml) . La solución clara fue concentrada en el vacío, y el residuo disuelto en etanol caliente (4ml) . A la solución se adicionó gota a gota a TA lentamente acetato de etilo (6ml) y dietiléter (20ml) . La mezcla fue a TA con noche agitado. El citrato se precipitó como polvo amarillo, que fue filtrado y lavado con dietiléter. El producto fue obtenido con un rendimiento de 76 % (261 mg) teniendo un punto de fusión de 97-103 °C. Ejemplo 165: N, N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4- il) etil) -lH-indol-2-il ) ciclohexanamina, citrato (1 :4) : diastereómero menos polar Ejemplo 47 (400 mg, 0.95mmol) fue disuelto en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 25ml) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (1.126g, 9.49mmol) dentro de 40 min en porciones. Debido a que la transformación no estaba completa según DC, se adicionó más Sn en polvo (0.57g, 4.8mmol) y la preparación se agitó por otra lh. A continuación se diluyó la mezcla con diclormetano (250ml) . Luego se adicionó 3N NaOH-Solución (280ml) lentamente bajo enfriamiento, de manera que la temperatura no rebasó 25 °C. La mezcla fue agitada por 20 min. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (3 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04, filtradas y se eliminaron por completo los componentes volátiles. Se quedó un sólido amarillo (369 mg) . Después de separación de estas mezclas por cromatografía [gel de sílice 60 (50 g) ; cloroformo/metanol (50 : 1, 250ml) , cloroformo/metanol (25 : 1, 250ml), acetato de etilo/metanol (10 : 1, 250ml), acetato de etilo/metanol (5 : 1, 280ml) , acetato de etilo/metanol (10 : 3, 300ml) , acetato de etilo/metanol (5 : 2, 320ml) ] se obtuvo el diastereoisómero menos polar (148 mg, 37 %, punto de fusión. : 267-270 °C) y el diastereoisómero más polar (81 mg, 20 %, punto de fusión. : 228-232 °C) como sólidos blancos, diastereomero menos polar: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + 0.02ml 20 % DC1 en D2 1.51 (d, J = 12.14 Hz, 2H) , 1.75-2.05 (m, 2H) , 2.25-2.69 (m, 9H), 2.86-3.33 (m, 6H) , 6.83-7.13 (m, 2H) , 7.24 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.38-7.63 (m, 4H) , 7.63-7.81 (m, 2H) , 7.90 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.18 Hz, 1H) 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6 + 0.02ml 20 % DC1 en D2 24.4, 26.7, 30.9, 32.1, 36.3, 37.1, 38.1, 66.5, 107.0, 110.6, 117.9, 118.3, 120.6, 127.1, 127.6, 128.6, 128.7, 129.7, 134.1, 135.2, 140.4, 140.5, 163.4 diastereomero más polar: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + 0.02ml 20 % DC1. en D20) Z ppm: 1.29-1.51 (m, 2H) , 1.51-1.71 (m, 2H) , 2.09-2.31 (m, 2H) , 2.31-2.59 (m, 7H) , 2.66-2.86 (m, 1H) , 2.86-3.23 (m, 5H) , 6.78-7.05 (m, 2H) , 7.05-7.26 (m, 1H) , 7.28-7.47 (m, 1H) , 7.47-7.65 (m, 3H) , 7.65-7.81 (m, 2H) , 7.81-7.99 (m, 2H) , 8.82 (d, J = 4.83 Hz, 1H) 13C NMR (101 MHz, DMSO-06 + 0.02ml 20 % DC1 en D20) d ppm: 24.4, 28.6, 30.4, 34.8, 36.8, 37.2, 38.9, 68.5, 107.2, 110.8, 117.6, 118.3, 120.4, 127.3, 127.6, 129.2, 129.6, 130.4, 135.1, 138.7, 140.5, 163.2 Para la producción del citrato deseable se disolvió el diastereómero menos polar recién obtenido (122 mg, 0.288mmol) y ácido cítrico (57 mg, 0.297mmol) en metanol (200ml) bajo calentamiento disuelto. La solución fue concentrada a 10ml y se dejó reposar durante la noche a 5 °C. El citrato precipitado fue aspirado y lavado con metanol (2 x 0.5ml). El sólido blanco fue obtenido con un rendimiento de 86 % (153 mg) teniendo un punto de fusión de 198-203 °C, y 273-278 °C. 2H NMR (300 MHz, DMSO-d6 -1.45 (m, 2H) , 1.45-1.67 (m, 2H), 1.87-2.26 (m, 9H) , 2.65 (dd, J = 30.24, 15.31Hz, 4H) , 2.77-2.92 (m, 4H) , 2.92-3.04 (m, 2H) , 6.88-7.05 (m, 2H) , 7.12-7.21 (m, 2H) , 7.26-7.36 (m, 2H) , 7.36-7.54 (m, 5H) , 8.39 (d, J = 5.76 Hz, 2H) , 10.51 (s, 1H) 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6 36.0, 37.8, 43.1, 72.0, 107.6, 110.8, 117.4, 118.0, 119.9, 124.1, 126.9, 127.5, 127.8, 135.4, 140.2, 149.1, 150.8, 166.8, 171.2, 175.2 Ejemplo 166: N, -dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (2:1) : diastereómero más polar El diastereómero más polar producido según el ejemplo 165 (58 mg, 0.137mmol) y ácido cítrico (28 mg, 0.146mmol) fueron disueltos en metanol (80ml) bajo calentamiento disuelto. La solución fue concentrada a 10ml concentrado y se dejó reposar por la noche a 5 °C. El citrato precipitado fue aspirado y lavado con metanol (2 x 0.5ml). El sólido blanco fue obtenido con un rendimiento de 65 % (55 mg) teniendo un punto de fusión de 223-225 °C. XH NMR (300 MHz, DMSO-06) d ppm: 1.28-1.58 (m, 3H) , 1.60- 1.82 (m, 1H), 2.05-2.29 (m, 3H) , 2.42-2.62 (m) , 2.62-2.74 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 2H) , 2.84-2.94 (m, 2H) , 6.84-6.99 (m, 2H), 7.06-7.20 (m, 3H) , 7.33-7.60 (m, 6H) , 8.42 (d, J = 5.50 Hz, 2H) , 10.33 (s, 1H) Ejemplo 167: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etil) -lH-indol Indol (Ind-54, 0.850g, 3.08mmol) y cetona (Ket-10, 668 mg, 3.08mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (30ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.82ml, 9.24mmol). La preparación fue agitada por la noche a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después adición de 1 N NaOH (15ml) y CH2CI2 (20ml) agitó todavía por 60 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa fue extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (9:1). Rendimiento 777 mg (53 %) , sólido poroso ^-NMR (D S0-d6) 1.74 (1H, m) , 2.12 (8 H, m) , 2.37 (2 H, m) , 2.56 (1H, m) , 2.98 (2 H, t) , 3.18 (2 H, t), 3.49 (3 H, s) , 6.08 (1H, s), 6.88 (1H, t) , 7.01 (1H, m) , 7.22 (6 H, m) , 7.44 (4 H, m) , 7.61 (1H, d) , 10.66 (1H, s) N, -dimetil-4- (3- (2- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etil) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1 :1) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina recién producida (770 mg, 1 62mmol) en HBr/ácido acético glacial (40ml) se adicionó dentro de 30 min estaño (1 92 g) y se agitó por 5 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (40ml) y diclormetano (30ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con CHC13/MeOH (20 1 Rendimiento 223 mg (29 %) , diastereómero no polar 176 mg (23 %), diastereómero polar El diastereómero menos polar obtenido (200 mg, 042mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml) y mezclado on una solución de ácido cítrico (80 mg, 0 42mmol) en etanol caliente (5ml) . Después reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vació. Rendimiento 152 mg (54%), Punto de fusión 171-172 °C XH-NMR (DMSO-de) 1 48 (4 H, m) , 2 18 (8 H, m) , 2 72 (7 H, m) , 3 16 (4 H, m) , 3 52 (3 H, s) , 6 98 (2 H, m) , 7 01 (2 H, m) , 7 16 (2 H, m) , 7 44 (9 H, m) , 10 67 (1H, s) citrato (etanol ) Ejemplo 168: N, N-dimetil-4- (3- (2- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etil ) -lH-indol-2-il ) -1-fenilciclo-hexanamina, citrato (1:1) : diastereómero más polar El diastereómero más polar obtenido según el ejemplo 167 (168 mg, 0 35mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (68 mg, 0 35mmol) en etanol caliente (3ml) . Después de mezclar con dietiléter y reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento: 87 mg (37%); Punto de fusión: >270 °C (descomposición) 1H-N R (DMS0-d6) : 1 35 (2 H, m) ; 1.54 (2 H, m) ; 2.00 (2 H, m) ; 2.37 (6 H; s) ; 2.61 (2 H, m) ; 2.83 (4 H, m) ; 3.14 (4 H, m) ; 3.53 (3 H, s) ; 6.88 (3 H, m) ; 7.19 (3 H, m) ; 7.49 (7 H, m) ; 10.36 (1H, s) . citrato: (etanol) Ejemplo 169: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2- (piridin-2-il) etil) -lH-indol 3- (2-Piridin-2-il-etil) -lH-indol (Ind-55, 444 mg, 2.0mmol) y cetona (Ket-10, 434 mg, 2.0mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (20ml) disuelto y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.54ml, 6.0mmol). La preparación fue agitada durante la noche a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después de adición de 1 N NaOH (10ml) y CH2C12 (10 mi) se agitó todavía por 30 min, se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío concentrado. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/ eOH (9:1). Rendimiento: 320 mg (38 %), sólido poroso 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.75 (2 H, m) ; 2.12 (8 H, m) ; 2.40-2.69 (3 H, m) ; 2.90 (2 H, m) ; 3.06 (2 H, m) ; 6.15 (1H, bs) ; 6.89 (1H, m) ; 6.98 (1H, m) ; 7.09 (1H, m) ; 7.22 (5 H, m) ; 7.39 (1H, m) ; 7.49 (2 H, m) ; 7.64 (1H, m) ; 8.52 (1H, m) ; 10.58 (1H, s) . N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-2-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina recién producida (300 mg, 0.71mmol) en HBr/ácido acético glacial (15ml) se adicionó dentro de 20 min estaño (0.9 g) y se agitó por 3 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (20ml) y diclormetano (30ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, con secadas Na2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con CHC13/ eOH (9:1 polar 58 mg (19 %), diastereomero polar El diastereomero menos polar recién obtenido (116 mg, 0.27mmol) fue disuelto en etanol caliente (3ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (53 mg, 0.27mmol) en etanol caliente (3ml) . Después reposar por 2 horas en el refrigerador el sólido generado fue aspirado y secado en el vacío. Rendimiento: 120 mg (71%); Punto de fusión: 139-140 °C ^- MR (DMSO-d6) : 1.42 (2 H, m) ; 1.56 (2 H, m) ; 2.01 (2 H, m) ; 2.15 (6 H, s) ; 2.64-2.77 (6 H, m) ; 3.04 (2 H, t) ; 3.45 (2 H, t); 6.93 (2 H, m) ; 7.14 (2 H, m) ; 7.42 (6 H, s) ; 7.62 (1H, m) ; 8.49 (1H, m) ; 10.49 (??? s) . citrato: (etanol) Ejemplo 170: N, -dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-2-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (2:3) : diastereomero más polar El diastereomero más polar obtenido según el ejemplo 169 (58 mg, 0.14mmol) fue disuelto en etanol caliente (3ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (27 mg, 0.14mmol) en etanol caliente (2ml) . Después reposar por 2 horas en el refrigerador, el sólido generado fue aspirado y secado en el vacío. Rendimiento: 40 mg (47%), sólido poroso ¦"¦H-NMR (D SO-d6) : 1.40 (2 H, m) ; 1.58 (2 H, m) ; 1.88 (2 H, m) ; 2.41 (6 H, m) ; 2.54-2.66 (4 H, m) ; 2.76 (1H, m) ; 2.99 (6 H, m) ; 6.87 (2 H, m) ; 7.04-7.23 (3 H, m) ; 7.41 (1H, m) ; 7.61 (6 H, m) ; 10.30 (1H, s). citrato: (etanol), sólido poroso Ejemplo 171: 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino ) ciclohexil) -1H-indol-3-il) ácido butánico clorhidrato, 1 diastereómero 4- [2- (4-bencil-4-dimetilaminaociclohex-l-enil) -lH-indol-3-il] ácido butánico 4- (lH-indol-3-il) ácido butánico (Ind-56, 813 mg, 4mmol) fue disuelto junto con de cetona Ket-3 (926 mg, 4mmol) en diclormetano (80ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico por 48 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con H20 (20ml) y se agitó por 20 min a TA. Después de separación de las fases orgánicas se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.39 g) pudo purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (100 g) ; MeOH (1000ml)]. 4- [2- (4-bencil-4- dimetilaminaociclohex-l-enil) -lH-indol-3-il] ácido butánico fue obtenido con un rendimiento de 1.35 g (81 %) como espuma amarilla. 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il ) ácido butánico (1 diastereómero) 4- [2- (4-bencil-4-dimetilaminaociclohex-l-enil) - lH-indol-3-il ] ácido butánico (300 mg, 0.7mmol) fue mezclado en metanol absoluto (30ml) con paladio como catalizador (Pd/C, 5 %, 120 mg) e hidratado por 6 h a TA (presión de hidrógeno: 3 bar). El catalizador fue eliminado con la ayuda de vidrio fritado, provisto de una capa de celite de 1 cm de altura. Se lavó todavía a fondo con metanol (500ml) . El disolvente fue eliminado en el vacío eliminado por destilación. 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) ácido butánico fue obtenido con un rendimiento de 260 mg (86 %) como sólido amarillo (uno de dos diastereoisómeros posibles). 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) ácido butánico clorhidrato, 1 diastereómero (171) 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -1H-indol-3-il) ácido butánico (260 mg, 0.6mmol) fue disuelto en acetato de etilo (50ml) . A TA se adicionó luego e3SiCl presentó una precipitación blanca. La precipitación fue aspirada, lavada con acetato de etilo (2 x 5ml) y secada a continuación. El ejemplo 171 (197 mg, PS . 90-93 °C, 70 %) fue obtenido como sólido blanco (pureza <95 %). Ejemplo 172: 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H- indol-3-il) ácido butánico clorhidrato, 1 diastereómero (±) -4- [2- ( -dimetilamino-4-fenil-ciclohex-1-enil ) -lH-indol- 3-il] ácido butánico 4- ( indol-3-il ) ácido butírico (Ind-56, 1.626g, 8mmol) fue disuelto junto con cetona Ket-10 (1.736g, 8mmol) en diclormetano (160ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (1.08ml, 12mmol) . La preparación fue agitada por 16 h a TA. Para el procesamiento se agitó la mezcla reactiva con H20 (40ml) y se agitó todavía por 20 min a TA. Después de separación de las fases orgánicas, se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 30ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (2 g) pudo purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (100 g) ; eOH (1000ml)]. (±)-4-[2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciclohex-1-enil ) -lH-indol-3-il] ácido butánico fue obtenido con un rendimiento de 500 mg (15 %) como sólido amarillo. 4- [2- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il] ácido butánico (1 diastereómero) (±) -4- [2- ( -dimetilamino-4-fenil-ciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il] ácido butánico (500 mg, 1.2mmol) fue mezclado en metanol absoluto (50ml) con paladio como catalizador (Pd/C, 5 %, 200 mg) y se hidrató por 6 h a TA (presión de hidrógeno: 3 bar) . El catalizador fue eliminado con la ayuda de vidrio fritado, provisto de una capa de celite de 1 cm de altura. Se lavó todavía a fondo con metanol (500ml) . El disolvente fue eliminado en el vacío por destilación. 4- [2- ( -dimetilamino-4 -fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il ] ácido butánico fue obtenido con un rendimiento de 340 mg (68 %) como sólido blanco (uno de dos diastereoisómeros posibles) . 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) ácido butánico clorhidrato, 1 diastereómero 4- [2- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -lH-indol- 3-il] ácido butánico (340 mg, 0.81mmol) fue disuelto en acetato de etilo (50ml) . A TA se adicionó luego Me3SiCl disolvente fue eliminado en el evaporador rotativo por destilación, ejemplo 172 (370 mg, PS . 227-230 °C, 100 %) era un sólido color beige. Ejemplo 173: 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H-indol-3-il) butan-l-ol clorhidrato, diastereómero no polar (±) -4- [2- (4-dimetilamino-4-fenilciclohex-l-enil) -lH-indol-3-il] butan-l-ol 4- (lH-indol-3-il) butan-l-ol (Ind-57) (797 mg, 4.21mmol fue disuelto junto con la cetona Ket-10 (914 mg, 4.21mmol) en diclorraetano (80ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico preparación fue agitada por 24 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 5N NaOH (30ml) y se agitó por 20 min a TA. Después de separación de las fases orgánicas se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 30ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (2 g) pudo purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (100 g) ; MeOH (1000ml) ] . (±) -4- [2- ( 4-dimetilamino-4-fenilciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il] butan-l-ol fue obtenido con un rendimiento de 600 mg (37 %) como espuma blanca. 4- [2- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il] butan-l-ol (diastereómero no polar) (±) -4- [2- (4-dimetilamino-4-fenilciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il] butan-l-ol (600 mg, 1.54mmol) fue disuelto en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 10ml) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (1.81g, 15.4mmol) dentro de 2 h en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva otras 16 h a TA. Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (10ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH (40ml) . La mezcla acuosa obtenida fue extraída con diclormetano (3 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y a continuación concentradas. El producto bruto obtenido . pudo purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (50 g) ; MeOH (500ml) ] . 4- [2- ( 4-dimetilamino-4-fenilciclohexil ) -lH-indol- 3-il] butan-l-ol (diastereómero menos polar) fue obtenido con un rendimiento de 173 mg (29 %) como sólido blanco. 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3- il ) butan-l-ol clorhidrato, diastereómero no polar 4- [2- ( 4-dimetilamino-4-fenilciclohexil ) -1 H-indol-3-il] butan-l-ol (diastereómero menos polar) (170 mg, 0.43mmol) fue disuelto en acetato de etilo (50ml) . A TA se adicionó luego Me3 agitó por lh. Se presentó una precipitación blanca. La precipitación fue aspirada, lavada con acetato de etilo (2 x 5ml) y a continuación secada. El ejemplo 173 (170 mg, PS. 223-226 °C, 91 %) fue obtenido como un sólido blanco. Ejemplo 174: 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -1H-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato, diastereómero no polar Ejemplo 175: 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -1H-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato, diastereómero polar 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3- il) butilo acetato (diastereómero no polar y polar) La cetona Ket-3 (463 mg, 2mmol) e Ind-57 (379 mg, 2mmol) fueron disueltos en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 2ml) y por 24 h agitados a TA. A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (2.4g, 20mmol) dentro de lh en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por otras 16 h a TA. Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (10ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue neutralizado mediante adición de NaHC03 sólido y se mezcló con H20 (40ml) . La mezcla acuosa obtenida fue extraída con diclormetano (4 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y a continuación concentradas. El producto bruto obtenido (800 mg) pudo purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (50 g) ; MeOH (500ml) ] . 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) butilo acetato (producto no polar) fue obtenido con un rendimiento de 120 mg (13 %) como sólido amarillo. El diastereómero más polar fue obtenido con un rendimiento de 87 mg (10 %) como sólido blanco. 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato, diastereómero no polar 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -1H-indol-3-il) butilo acetato (diastereómero menos polar) (120 mg, 0.27mmol) fue disuelto en acetato de etilo (10ml) y se adicionó gota a gota a TA Me3SiCl agitó por lh. Se presentó una precipitación blanca. La precipitación fue aspirada, lavada con acetato de etilo (2 x 5ml) y a continuación secada. El ejemplo 174 (117 mg, PS . 187-191 °C, 90 %) se presentó como sólido blanco 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato, diastereómero polar (175) 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil ) -1H- indol-3-il ) butilo acetato (diastereómero más polar) (87 mg, 0.19mmol) fue disuelto en acetato de etilo (7ml) disuelto. A TA se adicionó luego gota a gota Me3SiCl 0.39mmol) y se agitó por lh. Se presentó una precipitación blanca. La precipitación fue aspirada, lavada con acetato de etilo (2 x 5ml) y a continuación secada. El ejemplo 175 (85 mg, PS. 194-197 °C, 90 %) fue como sólido blanco. Ejemplo 176: 4- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -1H-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato, diastereómero polar Ejemplo 177: 4- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -1H-indol-3-il ) butilo acetato clorhidrato, diastereómero no polar 4- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) butilo acetato (diastereómero no polar y polar) La cetona Ket-4 (395 mg, 2mmol) e Ind-57 (379 mg, 2mmol) fueron disueltos en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 2ml) y agitados por 24 h a TA. A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (2.4g, 20mmol) dentro de lh en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva otras 16 h a TA. Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (10ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue neutralizado mediante adición de NaHC03 sólido y se mezcló con 40ml H20. La mezcla acuosa obtenida fue extraída con diclormetano (3 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y a continuación concentradas. El producto bruto obtenido pudo purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (50 g) ; eOH (500ml)]. 4- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il ) butilo acetato (diastereómero no polar) fue obtenido con un rendimiento de 206 mg (25 %) como sólido blanco. El diastereómero más polar fue obtenido con un rendimiento de 124 mg (15 %) como sólido blanco. 4- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato, diastereómero polar (176) Ácido acético-4- [2- ( 4-butil-4-dimetilaminociclo-hexil) -lH-indol-3-il] butilo éster (diastereómero polar) (124 mg, 0.3mmol) fue disuelto en acetato de etilo (50ml) . A TA se adicionó luego gota a gota Me3 0.39mmol) y se agitó por lh. Se presentó una precipitación blanca. La precipitación fue aspirada, lavada con acetato de etilo (2 x 5ml) y a continuación secada. El ejemplo 176 (100 mg, PS. 173-176 °C, 74 %) se presentó como sólido blanco . 4- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3- il) butilo acetato clorhidrato, diastereómero no polar (177) 4- (2- ( 4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -1H- indol-3-il) butilo éster (diastereómero no polar) (206 mg, 0.5mmol) fue disuelto en acetato de etilo (50ml). A TA se adicionó luego gota a gota Me3SiCl agitó por lh. Se presentó una precipitación blanca. La precipitación fue aspirada, lavada con acetato de etilo (2 x 5ml) y a continuación secada. El ejemplo 177 (150 mg, PS . 128-131 °C, 67 % fue obtenido como sólido blanco. Ejemplo 178: 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato, diastereómero no polar Ejemplo 179: 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato, diastereómero polar 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) butilo acetato (diastereómero no polar y polar) La cetona Ket-10 (434 mg, 2mmol) e Ind-57 (379 mg, 2mmol) fueron disueltos en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 1.75ml) y agitados por 24 h a TA. A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (2.4g, 20mmol) dentro de lh en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva otras 16 h a TA. Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (10ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue neutralizado mediante adición de NaHC03 sólido y se mezcló con 40ml H20. La mezcla acuosa obtenida fue extraída con diclormetano (4 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y concentradas a continuación. El producto bruto obtenido (865 mg) pudo ser purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (50 g) ; eOH (800ml)]. 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il ) butilo acetato (diastereómero no polar) fue obtenido con un rendimiento de 234 mg (27 %) como sólido blanco. El diastereómero más polar fue obtenido con un rendimiento de 112 mg (13 %) como sólido blanco. 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato, diastereómero no polar 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) butilo acetato (diastereómero no polar) (234 mg, 0.54mmol) fue disuelto en acetato de etilo (50ml) . A TA se adicionó luego gota a gota Me3 mezcla fue agitada por lh. Se presentó una precipitación blanca. La precipitación fue aspirada, lavada con acetato de etilo (2 x 5ml) y secada a continuación. El ejemplo 178 (155 mg, PS. 238-241 UC, 61 %, NMR-pureza <95%) fue obtenido como un sólido blanco. 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3- il) butilo acetato clorhidrato, diastereómero polar 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H- indol-3-il ) butilo acetato (diastereómero polar) (112 mg, 0.26mmol) fue disuelto en acetato de etilo (20ml) . A TA se adicionó luego gota a gota Me3 agitó por lh. Se presentó una precipitación blanca. La precipitación fue aspirada, lavada con acetato de etilo (2 x 5ml) y a continuación secada. El ejemplo 179 (97 mg, PS. 165-169 °C, 80 %) era un sólido blanco. Ejemplo 180: 3- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -1H-indol-3-il) propan-l-ol, citrato (1:1), diastereómero no polar La base libre del ejemplo 48 (300 mg, 0.77mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 10ml). A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (906 mg, 7.7mmol) dentro de lh en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva otras 16 h a TA. Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (10ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 2N NaOH (40ml) . La mezcla acuosa obtenida fue extraída con diclormetano (4 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y a continuación concentradas. El producto bruto obtenido (250 mg) pudo purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (20 g) ; MeOH (500ml)]. Se obtuvo fue 3- (2- (4- bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il ) propan-l- ol (diastereómero menos polar) con un rendimiento de 129 mg (43 %) como aceite incoloro. El diastereómero menos polar (129 mg, 0.33mmol) fue disuelto en el calor de ebullición en isopropanol (4ml) y mezclado con ácido cítrico (64 mg, 0.33mmol), disuelto en isopropanol caliente (2ml) . La solución fue enfriada en el refrigerador a 5 °C y se dejó reposar por 16 h. La precipitación blanca generada fue separada mediante vidrio fritado. El ejemplo 180 fue obtenido con un rendimiento de 100 mg (52 %, Punto de fusión: 82-85 °C) . Ejemplo 181: 3- (2- ( 4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -1H-indol-3-il) propan-l-ol clorhidrato, diastereómero polar Ejemplo 182: 3- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -1H-indol-3-il) propan-l-ol clorhidrato, diastereómero no polar La base libre de ejemplo 49 (300 mg, 0.85mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 20ml) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (lg, 8.5mmol) dentro de lh en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva otras 16 h a TA. Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (10ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 2N NaOH (80ml) . La mezcla acuosa obtenida fue extraída con diclormetano (4 x 20ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y a continuación concentradas. El producto bruto obtenido (300 mg) fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (20 g) ; MeOH (500ml) ] . 3- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil ) -lH-indol-3-il ) propan-l-ol (diastereómero menos polar) fue obtenido con un rendimiento de 111 mg (37 %) como aceite incoloro. El producto más polar fue obtenido con un rendimiento de 54 mg (18 %) como aceite incoloro. 3- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) propan-l-ol clorhidrato, diastereómero polar 3- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -1H-indol-3-il) propan-l-ol (diastereómero más polar) (54 mg, 0.15mmol) fue disuelto en acetato de etilo (5ml) . A TA se adicionó luego gota a gota Me3SiCl agitó por lh. Se presentó una precipitación blanca. La precipitación fue aspirada, lavada con acetato de etilo (2 * 3ml) y a continuación secada. El ejemplo 181 (57 mg, PS. 128-132 °C, 95 %) fue obtenido como sólido blanco. 3- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) propan-l-ol clorhidrato, diastereómero no polar 3- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -1H- indol-3-il) propan-l-ol (diastereómero menos polar) (110 mg, 0.25mmol) fue disuelto en acetato de etilo (10ml) disuelto. A TA se adicionó luego gota a gota Me3SiCl y se agitó por lh. Se presentó una precipitación blanca. La precipitación fue aspirada, lavada con acetato de etilo (2 x 5ml) y a continuación secada. El ejemplo 182 (104 mg, PS. 218-222 °C, 85 %) fue obtenido como sólido blanco. Ejemplo 183: 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il ) propan-l-ol clorhidrato, diastereómero polar Ejemplo 184: 3- (2- (4- (dimetilamino) - -fenilciclohexil ) -1H-indol-3-il) propan-l-ol clorhidrato, diastereómero no polar (±) -3- [2- (4-dimetilamino-4-fenilciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il ] propan-l-ol Indol Ind-16 (701 mg, 4mmol) fue disuelto junto con cetona Ket-10 (868 mg, 4mmol) en diclormetano (80ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico mezclado. La preparación fue agitada por 24 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 5N NaOH (30ml) y se agitó por 20 min a TA. Después de separación de las fases orgánicas se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 30ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.55 g) pudo purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (100 g) ; MeOH (500ml) ] . (±) -3- [2- (4-dimetilamino-4-fenilciclohex-l-enil) -lH-indol-3-il] propan-l-ol fue obtenido con un rendimiento de 985 mg (66 %) como sólido blanco. 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) propan-l-ol (diastereómero no polar y polar) (±) -3- [2- (4-dimetilamino-4-fenilciclohex-l-enil) -lH-indol-3-il] propan-l-ol (500 mg, 1.335mmol) fue disuelto en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 10ml) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (1.57g, 13.35mmol) dentro de 2 h en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva otras 16 h a TA. Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (10ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH (40ml) . La mezcla acuosa obtenida fue extraída con diclormetano (4 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y a continuación concentradas. El producto bruto obtenido pudo purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (50 g) ; MeOH (600ml)]. 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) propan-l-ol (diastereómero no polar) fue obtenido con un rendimiento de 160 mg (32 %) como sólido blanco. El diastereómero más polar fue obtenido con un rendimiento de 130 mg (26 %) como sólido blanco. 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3- il ) propan-l-ol clorhidrato, diastereómero polar (ejemplo. 183) 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H- indol-3-il) propan-l-ol (diastereómero polar) (130 mg, 0.35mmol) fue disuelto en acetato de etilo (15ml). A TA se adicionó luego gota a gota Me3SiCl agitó por lh agitado. Se presentó una precipitación blanca.
La precipitación fue aspirada, lavada con acetato de etilo (2 x 5ml) lavado y a continuación secada. El ejemplo 183 (125 mg, PS. 210-214 °C, 87 %, NMR-pureza <95%) era un sólido blanco. 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il ) propan-l-ol clorhidrato, diastereómero no polar (ejemplo 184) 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H-indol-3-il) propan-l-ol (diastereómero no polar) (160 mg, 0.43mmol) fue disuelto en acetato de etilo (20ml) . A TA se adicionó luego gota a gota Me3SiCl agitó por lh. Se presentó una precipitación blanca. La precipitación fue aspirada, lavada con acetato de etilo (2 x 5ml) y a continuación secada. El ejemplo 184 (159 mg, PS. 248-250 °C, 90 %, NMR-pureza <95%) se precipitó como sólido blanco . Ejemplo 185: 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il)propilo acetato clorhidrato, diastereómero polar Ejemplo 186: 3- (2- ( 4- (dimetilaminó) -4- fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) propilo acetato clorhidrato, diastereómero no polar 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H- indol-3-il) propilo acetato (diastereómero no polar y polar) La cetona Ket-10 (434 mg, 2mmol) e Ind-16 (350 mg, 2mmol) fueron disueltos en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 2ml) y agitados por 24 h a TA. A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (2.4g, 20mmol) dentro de lh en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva otras 16 h a TA. Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (10ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue neutralizado mediante adición de NaHC03 sólido y mezclado con 40ml H20. La mezcla acuosa obtenida fue extraída con diclormetano (4 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y a continuación concentradas. El producto bruto obtenido (640 mg) pudo purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice G (50 g) ; MeOH (600ml)]. 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il ) ropilo acetato (diastereómero menos polar) fue obtenido con un rendimiento de 190 mg (25 %) como sólido blanco. El diastereómero más polar fue obtenido con un rendimiento de 60 mg (8 %) como sólido blanco. 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3- il) propilo acetato clorhidrato, diastereómero polar (ejemplo 185) 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H- indol-3-il) propilo acetato (diastereómero más polar) (60 mg, 0.16mmol) se disolvió en acetato de etilo (20ml) . A TA se adicionó luego gota a gota Me3 se agitó por lh. Se presentó una precipitación blanca. El precipitación fue aspirado, con acetato de etilo (1 x 5ml) lavado y a continuación secado. El ejemplo 185 (55 mg, PS . 229-232 °C, 84 %) era un sólido blanco. XH NMR (400 Hz, DMSO-d6 -1.59 (m, 2H) , 1.71-187 (m, 3H), 1.87-2.02 (m, 1H) , 2.07 (s, 3H) , 2.19-2.33 (m, 2H) , 2.44 (d, J = 4.73, 6H) , 2.58-2.70 (m, 2H) , 2.82-2.96 (m, 1H), 3.09 (d, J = 12.32 Hz, 2H) , 3.91 (t, J = 6.36, 6.36 Hz, 2H), 6.81-6.98 (m, 2H) , 7.15 (d, J = 7.77 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 7.67 Hz, 1H) , 7.52-7.65 (3H) , 7.70-7.81 (m, 2H), 10.40 (s, 1H), 11.20-11.31 (m, 1H) , 13C NMR (101 MHz , DMSO-d6) 5ppm 19.7, 20.9, 28.6, 29.3, 30.4, 34.8, 37.0, 63.1, 68.3, 108.1, 110.7, 117.4, 118.0, 120.0, 127.7, 129.0, 129.4, 129.6, 130.4, 135.3, 138.4, 170.4 3- (2- { 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) propilo acetato clorhidrato, diastereómero no polar 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H-indol-3-il) propilo acetato (diastereómero menos polar) (190 mg, 0.51mmol) fue en acetato de etilo (50ml) disuelto. A TA se adicionó luego gota a gota Me3 La mezcla fue lh agitado. Se presentó una precipitación blanca. La precipitación fue aspirada, lavada con acetato de etilo (2 x 5ml) y a continuación secada. El ejemplo 186 (120 mg, PS. 217-220 °C, 58 %) era un sólido blanco 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 -2.03-(m, 10H) , 2.37- 2.47 (m, 1H), 2.54-2.62 (m, 6H) , 2.68-2.78 (m, 2H) , 2.98-3.11 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 2H) , 3.93 (t, J = 6.50, 6.50 Hz, 2H) , 6.87-7.06 (m, 2H) , 7.25 (d, J = 7.80 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 7.80, 1H) 7.48-7.60 (m, 3H) , 7.67-7.82- (m, 2H)i 10.00 (s, 1H) , 11.34 (s, 1H) Ejemplo 187: 1- (2- (2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il) etil) pirrolidin-2, 5-diona El indol (Ind-61, 3.00g, 12.4mmol) y la aminocetona (Ket-10, 2.70g, 12.4mmol) disueltos en diclormetano (160 m) , se adicionó trifluor ácido metanóico (3.0ml) y se agitó durante la noche a TA. La preparación fue mezclada con 3.5N NaOH (50ml), la fase acuosa separada, extraída con CH2C12 (dos veces 140ml) , la fases orgánicas fueron combinadas, secadas (Na2S04) y concentradas en el vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea con MeOH/Éster etílico (1 :1). Rendimiento: 3.30 g (57 %) 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.68 (2 H, m) ; 2.18 (8 H, m) ; 2.62 (6 H, m) ; 2.85 (2 H, t) ; 3.47 (2 H, t) ; 6.30 (1H, s) ; 6.96 (2 H, m) ; 7.21 (4 H, m) ; 7.46 (2 H, m) ; 10.69 (1H, bs). l-{2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) etil ) pirrolidin-2 , 5-diona : diastereómero menos polar La olefina recién producida (1.50g, 3.00mmol) fue disuelta en HBr de 33% en ácido acético glacial (50ml) . Bajo enfriamiento con hielo fue adicionado estaño en polvo (3.56g, 30mmol) en porciones dentro de una hora. Después de lh se concentró la preparación en el vacío. Después de adición de 5N NaOH (100ml) y CH2C12 (50ml) se separó la fase acuosa, se extrajo con CH2CI2 (dos veces 50ml) , las fases orgánicas fueron combinadas, secadas (Na2S04) y concentradas en el vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea con metanol/Éster etílico (1 :1). Se obtuvo tanto el diastereómero más polar como el menos polar . Rendimiento: 350 mg (27 %) diastereómero menos polar 484 mg (37 %) diastereómero más polar El diastereómero menos polar recién obtenido es registrado como ejemplo 187. ^- MR (DMSO-d6) : 1.47 (2 H, m) ; 1.68 (2 H, m) ; 2.13 (8 H, m) ; 2.46 (2 H, m) ; 2.87 (4 H, m) ; 3.51 (2 H, t) ; 6.98 (2 H, m) ; 7.38 (7 H, m) ; 10.76 (1H, bs) . Ejemplo 188: 1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) pirrolidin-2, 5-diona : diastereómero más polar El diastereómero más polar obtenido según el ejemplo 187 es registrado como ejemplo 188. Rendimiento: 484 mg (37 %) 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.48 (2 H, m) ; 1.66 (4 H, m) ; 1.99 (6 H, s); 2.59 (4 H, m) ; 2.81 (4 H, m) ; 3.50 (2 H, m) ; 6.91 (2 H, m) ; 7.17 (1H, m) ; 7.38 (6 H, m) ; 10.42 (1H, bs) . Ejemplo 189: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2- (3, 4 -dihidroquinolin-1 (2H) -il ) etil ) -lH-indol La amino-cetona (Ket-10, 2.58g, 11.9mmol) fue disuelta con el indol (Ind-62, 3.28g, 11.9mmol) en di-clormetano (200ml) . A continuación se realizó a temperatura ambiente una adición rápida de trifluormetano ácido sulfónico (3.62ml, 41.7mmol). La preparación fue agitada a temperatura ambiente por 24 h. Para el procesamiento se mezcló la preparación con 2N NaOH (200ml) y se agitó a temperatura ambiente por 20 min. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa extraída con diclormetano (2 x 25ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y concentradas en el vacío hasta sequedad. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea con ciclohexano/EE (2:1— >1 : 1—>EE) y metanol, obteniéndose el producto sólo con metanol en forma completa . Rendimiento: 2.22 g (40 %) 1H-NMR (CDC13) : 1.80 (4 H, m) ; 2.09 (8 H, m) ; 2.64 (4 H, m) ; 2.87 (2 H, m) ; 3.09 (2 H; m) ; 6.22 (1H, s); 6.48 (1H, t); 6.61 (1H, d) ; 7.02 (4 H, m) ; 7.26 (4 H, m) ; 7.45 (3 H, m) ; 10.69 (1H, S) . 4- (3- (2- (3, 4-dihidroquinolin-l (2H) -il ) etil ) -lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina , citrato (4:3) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina recién producida (2.00g, 4.2mmol) en HBr/ácido acético glacial (85ml) se adicionó dentro de 20 min estaño (5.00 g) . La mezcla reactiva fue agitada a continuación a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla fue mezclada con etanol y concentrada en el vacio hasta sequedad. El residuo fue mezclado con 5N NaOH (120ml) y extraído con diclormetano (3 x 50ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S0 . Das producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea y ciclohexano/EE (3:1 obteniéndose el producto no polar con ciclohexano/EE (1 :1) y el producto polar con metanol. Rendimiento: 0.140 g (7 %), diastereómero no polar 0.650 g (33 %), diastereómero polar El diastereómero menos polar recién obtenido (0.140g, 0.293mmol) fue disuelto en etanol caliente (4ml) y mezclado a temperatura ambiente con ácido cítrico (0.056g, 0.29mmol), disuelto en etanol caliente (2ml) . La preparación fue agitada a temperatura ambiente por 2 h. Debido a que no se pudo observar formación de precipitación, se concentró la solución en el vacío y se agitó el residuo con éter. Se quedó un sólido, que fue aspirado y secado en el vacío. Rendimiento: 74 mg (ejemplo 189, 8 %), sólido poroso 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.66 (6 H, m) ; ) ; 2.11 (6 H, m) ; 2.58 (4 H, m) / 2.63 (4 H; m) ; 2.88 (4 H, m) ; 6.41 (2 H, m) ; 6.63 (1H, m) ; 6.95 (3 H, m) ; 7.34 (6 H, m) ; 10.64 (1H, s) , citrato. Ejemplo 190: 4- (3- (2- (3, 4-di hidroquinolin-1 (2H) -il) etil) -lH-indol-2-i I)-N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1 :1) : diastereómero más polar El diastereómero más polar producido según el ejemplo 189 (0.650g, 1.36mmol) fue disuelto en etanol caliente (20ml) y se mezcló a temperatura ambiente con ácido cítrico (0.260g, 1.36mmol), disuelto en etanol caliente (10ml) . La preparación fue agitada a temperatura ambiente por 2 h. Debido a que no se pudo observar formación de precipitación, se concentró la solución en el vacío y se agitó el residuo con éter. Se quedó un sólido, que fue aspirado y secado en el vacío. Rendimiento: 272 mg (ejemplo 190, 30 %) , sólido poroso 1H-N R (DMSO-d6):): 1.52 (2 H, m) ; ) ; 1.80 (6 H, m) ; 2.36 (6 H; s); 2.64 (4 H, m) ; 2.86 (4 H, m) ; 2.97 (4 H, m) ; 6.50 (1H, t); 6.62 (1H, d) ; 6.91 (2 H, m) ; 7.03 (1H, m) ; 7.17 (1H, m) ; 7.54 (6 H, m) ; 10.46 (1H, s) , citrato. Ejemplo 191: metilo 1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4- fenilciclohex-l-enil ) -lH-indol-3-il ) etil) -1H-1.2.3-triazol- 4-carboxilato 3- [2- (lH-indol-3-il) -etil] -3H- [1.2.3] triazol-4- ácido carboxílico-metiléster (320 mg, 1.18mmol) y 4- dimetilamino-4-fenil-ciclohexanona (256 mg, 1.18mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (15ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.21ml, 2.4mmol). La preparación fue agitada durante la noche a TA, en esto se precipitó un aceite oscuro. Después de adición de 1N NaOH (10ml) y CH2C12 (10 mi) se agitó todavía por 20 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadal (Na2S04) y La solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (9:1). Rendimiento: 245 mg (44 %) 1H-NMR (DMSO-de) : 1.71-2.60 (12 H, m) ; 3.28 (2 H; m) ; 3.80 (3 H, s) ; 4.49 (2 H, m) ; 6.06 (1H, bs) ; 6.92 (2 H, m) ; 7.24 (4 H, m) ; 7.44 (3 H, m) ; 8.62 (1H, s) ; 10.72 (1H, s) . 13C-NMR (DMSO-d6) : 25.61; 26.53; 27.00; 32.43; 38.14; 50.30; 51.63; 60.11; 105.42; 110.82; 117.74; 118.54; 121.08; 126.13; 126.36; 126.97; 127.43; 127.99; 128.99; 129.29; 135.07; 136.77; 138.31; 142.57; 160.74. Metilo 1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H- indol-3-il) etil) -1H-1.2.3-triazol-4-carboxilato, citrato (1:1) diastereomero menos polar A una solución de la olefina recién producida (218 mg, 0.46mmol) en HBr/ácido acético glacial (10ml) se adicionó dentro de 20 min estaño (0.60 g) y se agitó por 3 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla de disolvente concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (20ml) y diclormetano (30ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua y secadas con Na2S04. La fase de diclormetano fue aspirada con celite (era turbia) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (20:1 Rendimiento: 70 mg (32 %) diastereomero no polar 39 mg (18 %) diastereomero polar El diastereomero menos polar obtenido (66 mg, 0.14mmol) fue disuelto en etanol caliente (3ml) disuelto y mezclado con una solución de ácido cítrico (27 mg, 0.14mmol) en etanol caliente (2ml) . El citrato no se precipitó, por lo que eliminó el disolvente y el residuo se secó en el vacio. Rendimiento: 93 mg (100 %) 1H-NMR (D SO-de) : 1.40 (4 H, m) ; 2.04 (8 H; m) ; 2.58 (1H, m) 2.72 (2 H, m) ; 3.26 (2 H, t) ; 3.79 (3 H, s); 4.60 (2 H, t); 6.94 (2 H, t); 7.38 (6 H, m) ; 7.47 (1H, m) ; 8.73 (1H, s) ; 10.73 (1 H, bs), base libre. Ejemplo 192: metilo 1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4- fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il ) etil) -1H-1.2.3-triazol-4-carboxilato, citrato (1:1) : diastereómero más polar) El diastereómero más polar obtenido según el ejemplo 191 (39 mg, 0.082mmol) fue disuelto en etanol caliente (2ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (16 mg, 0.082mmol) en etanol caliente (2ml) . El citrato no se precipitó, por lo que se eliminó el disolvente y el residuo se secó en el vacío. Rendimiento: 55 mg (100 %) 1H-N R (DMSO-d6: 1.39 (4 H, m) ; 1.64 (2 H m) ; 1.98 (6 H; m) ; 2.50 (1H, m) ; 2.71 (2 H, m) ; 3.22 (2 H, t) ; 3.85 (3 H, s) ; 4.57 (2 H, t); 6.92 (2 H, t) ; 7.17 (1H, m) ; 7.42 (6 H, m) ; 8.72 (1H, s); 10.40 (1H, bs), base libre. Ejemplo 193: (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2- (isoindolin-2-il) etil) -lH-indol Indol (Ind-64, 1.05g, 4.0mmol) y cetona (Ket-10; 868 mg, 4.0mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (30ml) disuelto y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (1.06ml, 12.0mmol). La preparación fue agitada durante la noche a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después adición de 1 N NaOH (20ml) y CH2CI2 (30ml) se agitó todavía por 30 min, se separaron las fases, la fase acuosa fue extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificada mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (20: 1) . Rendimiento: 605 mg (33 %), sólido poroso XH-NMR (DMSO-d6) : 1.83 (1H, m) ; 2.16 (7 H, m) ; 2.57 (1H, m) ; 2.72 (4 H, m) ; 2.88 (2 H, m) ; 3.80 (4 H, s) ; 6.22 (1H, s) ; 6.98 (2 H, s); 7.26 (8 H, m) ; 7.47 (3 H, m) ; 10.66 (1H, s) . 4- (3- (2- (isoindolin-2-il) etil) -lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina recién producida (588 mg, 1.27mmol) en HBr/ácido acético glacial (30ml) se adicionó dentro de 30 min estaño (1.50 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (40ml) y diclormetano (30ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, con a2S04 secadas y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (20 1 Rendimiento 304 mg (52 %), diastereomero no polar 108 mg (18 %) , diastereomero polar El diastereomero menos polar recién obtenido (264 mg, 0 57mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml) y mezclada con una solución de ácido cítrico (109 mg, 0 57mmol) en etanol caliente (5ml). Después de reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento 289 mg (77%), Punto de fusión 225 °C 1H-NMR (DMSO-dg) 1.66 (4 H, m) , 2.08 (6 H, m) , 2.18 (2 H, m) , 2.57-2.66 (4 H, m) , 2.85 (2 H, d) , 3.04 (3 H, m) , 3.20 (2 H, t), 4.36 (4 H, s) , 6.98 (2 H, s) , 7.32 (10 H, m) , 7.49 (1H, m) , 10.75 (1H, s) citrato (etanol) Ejemplo 194: 4- (3- (2- (isoindolin-2-il) etil) -lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1 :1) : diastereomero más polar El diastereomero más polar obtenido según el ejemplo 193 (93 mg, 0 20mmol) fue disuelto en etanol caliente (3ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (38 mg, 0 20mmol) en etanol caliente (2ml) . Después de reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento 103 mg (78 %), sólido poroso ^-N R (DMSO-de) 1.50 (2 H, m) , 1.80 (2 H, m) , 1.98 (2 H, m) , 2.32 (6 H, s) , 2.58 (4 H, m) , 2.96 (6 H, m) , 4.15 (4 H, s), 6.91 (2 H, s), 7.15-7.34 (5 H, m) , 7.43-7.65 (5 H, m) , 10.48 (1H, s) citrato (etanol) , sólido poroso Ejemplo 195: (±) -2- ( 4 - (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2- (3, -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il ) etil ) -lH-indol Indol (Ind-65, 1 lOg, 4 Ommol) y cetona (Ket-10, 868 mg, 4 Ommol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (30ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (1 06ml, 12 Ommol). La preparación fue agitada durante la noche a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después de adición de 1 N NaOH (20ml) y CH2CI2 (30ml) se agitó todavía por 30 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2SC>4) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (20:1). Rendimiento: 637 mg (33 %), sólido poroso XH-NMR (DMSO-d6) : 1.75 (2 H, m) ; 1.94 (2 H, m) ; 2.11 (6 H, s); 2.55-2.89 (8 H, m) ; 3.82 (1H, m) ; 6.22 (1H, s) ; 6.91 (13 H, m) ; 10.62 (1H, s) . 4-{ 3- (2- (3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il ) etil ) -lH-indol-2-il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1 :1) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina recién producida (600 mg, 1.26mmol) en HBr/ácido acético glacial (30ml) se adicionó dentro de 30 rain estaño (1.50 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación se mezcló con etanol, la mezcla reactiva fue concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (40ml) y diclormetano (30ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con a2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con CHC13/MeOH (20:1 Rendimiento: 207 mg (34 %) , diastereomero no polar 128 mg (21 %) , diastereomero polar El diastereomero menos polar obtenido (195 mg, 0.41mmol) fue disuelto en etanol caliente (10ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (78 mg, 0.41mmol) en etanol caliente (3ml) . Después de reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento: 197 mg (72 %); Punto de fusión: 153-154 °C 1H-N R (DMSO-de) : 1.60 (4 H, m) ; 2.08 (6 H, m) ; 2.17 (2 H, m) ; 2.57-2.61 (6 H, m) ; 3.02 (8 H, ra) ; 4.14 (2 H, s) ; 6.98 (2 H, m) ; 7.16 (3 H, m) ; 7.34 (6 H, m) ; 7.49 (1H, m) ; 10.77 (1H, s) . Citrato: (etanol) Ejemplo 196: 4- ( 3- (2- { 3, -dihidroisoquinolin-2 ( 1H) - il) etil) -lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (2:3) : diastereomero más polar El diastereomero más polar obtenido según el ejemplo 195 (102 mg, 0.21mmol) fue disuelto en etanol caliente (3ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (41 mg, 0.21mmol) en etanol caliente (2ml). Después de reposar por 2 horas en el refrigerador el sólido generado fue aspirado y secado en el vacío. Rendimiento: 75 mg (52 %) , sólido poroso 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.53 (2 H, m) ; 1.81 (2 H, m) ; 2.01 (2 H, m) ; 2.37 (6 H, s); 2.60 (4 H, m) ; 2.90 (10 H, m) ; 4.00 (2 H, t); 6.93 (2 H, m) ; 7.18 (5 H, m) ; 7.17-7.68 (6 H, m) ; 10.48 (1H, s) . Citrato: (etanol), sólido poroso Ejemplo 197: (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2-{pirrolidin-l-il) etil) -lH-indol Indol (Ind-66, l.OOg, 4.7mmol) y cetona (Ket-10, I. Olg, 4.7mmol) fueron disueltos a TA en CH2CI2 absoluto (50ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico. A continuación se precipitó un aceite negro. La mezcla fue agitada por 24 h a TA, 1 N NaOH (50ml) adicionado y la mezcla 20 min agitada. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa extraída con CH2CI2 (2 x 50ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (20ml) , secadas con Na2S04, filtradas y concentradas en el vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea con cloroformo/metanol (9/1 + 1 % trietilamina) . Rendimiento: 789 mg (41 %), sólido amarillo XH-NMR (DMSO-d6) : 1.75 (4 H, m) ; 2.09 (8 H; m) ; 2.62 (6 H, m) ; 2.82 (4 H, m) ; 6.19 (1H, s) ; 6.97 (2 H, m) ; 7.21-7.48 (7 H, m) ; 10.62 (1H, s) . N, -dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (pirrolidin-l-il ) etil ) -1H- indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero menos polar La olefina recién producida (666 mg, 1.6mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial de 33% (35ml) y mezclada a TA dentro de 30 min en porciones con estaño (2.10 g) . La mezcla fue agitada por 4 h a TA. Etanol fue adicionado, la mezcla de disolvente eliminada en el vacio y el residuo disuelto con 5N NaOH (70ml) y CH2C12 (100ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída con CH2C12 (2x) , las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04, filtradas y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con cloroformo/metanol (20:1 Rendimiento: 544 mg (82 %), compuesto no polar, contenía trietilamina e impureza 259 mg (39 %), compuestos polar, contenía trietilamina e impureza En la transformación del diastereómero recién obtenido con una cantidad molar de ácido cítrico en etanol se precipitó el citrato como sólido amarillo. Rendimiento: 308 mg, diastereómero no polar; Punto de fusión: 209-210 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.57 (4 H, m) ; 1.94 (4 H, m) ; 2.08 (8 H, m) ; 2.58 (4 H, m) ; 2.83-3.41 (10 H, m) ; 6.99 (2 H, m) ; 7.41 (6 H, m) ; 7.51 (1H, m) ; 10.88 (1H, s) . Ejemplo 198: N, N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (pirrolidin-1-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1:1) diastereómero más polar En la transformación del diastereómero obtenido según el ejemplo 197 con una cantidad molar de ácido cítrico en etanol se precipitó sólo poca sustancia; después de adicionar éter se precipitó el citrato como sólido amarillo. Rendimiento: 204 mg, diastereómero polar; Punto de fusión: sólido amorfo 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.15 (2 H, m) ; 1.44 (2 H, m) ; 1.75 (2 H, m) ; 1.94-2.06 (5 H, m) ; 2.30 (4 H, m) ; 2.58 (4 H, m) ; 3.09 (6 H, m) ; 3.43 (5 H, m) ; 6.94 (2 H, m) ; 7.18 (1H, m) ; 7.53 (6 H, m) ; 10.55 (1H, s) . Ejemplo 199: N, N-dimetil-l-fenil-4- ( 3- (2- (piperidin-1-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1 :1) : Uno de 2 diastereómeros posibles A una solución de ejemplo 58 (0.209g, 0.488mmol) en HBr/ácido acético glacial (10ml) se adicionó dentro de 20 min Sn en polvo (0.57g). La mezcla reactiva fue agitada a continuación a temperatura ambiente por 2.5 h. La mezcla fue mezclada con etanol y concentrada en el vacio hasta sequedad. El residuo fue mezclado con 5N NaOH (20ml) y extraído con diclormetano (3 x 20ml) , la fase orgánica secada con Na2S0 , concentrada en el vacío y el residuo purificado mediante cromatografía instantánea con cloroformo/metanol (15:1). Rendimiento: 0.05 g (24 %) El producto de reducción recién obtenido (0.050g, 0.116mmol) fue disuelto en etanol caliente (1.4ml) y mezclado con ácido cítrico (0.022g, 0.116mmol), disuelto en etanol caliente (0.865ml). Después de 2 h se presentó precipitación que fue eliminada por filtración, lavada con etanol y secada en el vacío. Rendimiento: 0.055 g; Punto de fusión: 214-215 °C ^- MR (DMSO-de) : 1.51-1.72 (10 H, m) ; 2.05 (6 H, s) ; 2.19 (6 H, m) ; 2.56 (4 H, m) ; 2.92 (4 H, m) ; 3.04 (2 H, s) ; 6.94 (3 H, m) ; 7.29 (2 H, m) ; 7.40 (3 H, m) ; 7.48 (1H, m) ; 10.82 (1H, s). Ejemplo 200: (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2- ( 4-metilpiperacin-l-il ) etil) -lH-indol Indol (Ind-68, 1.23g, 5.05mmol) y cetona (Ket-10, 1.09g, 5.05mmol) fueron preparados bajo argón en CH2CI2 absoluto (60ml) y mezclados con trifluormetano ácido sulfónico (1.77ml, 20.2mmol). La preparación fue agitada durante la noche a TA. Para el procesamiento se mezcló la solución con 1 N NaOH y se agitó por 30 min. Las fases fueron separadas y la fase acuosa extraída con CH2CI2 (3 x 20ml). La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/ eOH (1:1). Rendimiento: 382 mg (17 %) XH-NMR (DMSO-d6) : 1.77 (2 H, m) ; 2.10 (6 H, m) ; 2.16 (3 H, s); 2.06-2.44 (12 H, m) ; 2.77 (2 H, m) ; 3.27 (2 H, m) ; 6.18 (1H, m) ; 6.96 (2 H, m) ; 7.22 (6 H, m) ; 7.46 (2 H, m) ; 10 61 (1H, s) . 13C-NMR (DMSO-d6) : 22.01; 26.50; 27.03; 32.69; 38.18; 45.78; 52.52; 54.76; 59.11; 60.17; 5 108.51 : 110.71; 117.83; 118.28; 120.86; 125.25; 126.36; 127.00; 127.46; 128.49; 129.83; 135.17; 135.63; 142.72. N,N-dimetil-4- (3- (2- (4-metilpiperacin-l-il) etil) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1 :1) : uno de 2 diastereomeros posibles La olefina recién obtenida (375 mg, 0.847mmol) fue preparada en HBr/ácido acético glacial (18ml), mezclada dentro de 30 min con estaño (988 mg) y agitada todavía por 3 h a TA. La preparación fue diluida con etanol, 20 min agitada a TA y concentrada en el vacío. El residuo fue mezclado con 5N NaOH y extraído con diclormetano (3 x 20ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/ eOH (9:1). Rendimiento: 160 mg (43 %) En la transformación con una cantidad molar de ácido cítrico en etanol el citrato se precipitó como sólido blanco. Rendimiento: 151 mg (70 %); Punto de fusión: 210-213 °C 0 1H-NMR (DMSO-Oe) : 1.53 (4 H, m) ; 2.06 (6 H, m) ; 2.54-2.69 (10 H, m) ; 2.81 (10 H, m) ; 6.96 (2 H, s); 7.29 (2 H, m) ; 7.40 (5 H, m) ; 10.72 (1H, s) . Ejemplo 201 : (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2-morfolinoetil) -lH-indol Indol (Ind-69, 1.05g, 4.56mmol) y cetona (Ket-10, 0.99g, 4.56mmol) fueron disueltos a TA en CH2C12 absoluto (50ml) disuelto y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (2.05g, 2.2ml, 13.7mmol), a continuación se precipitó un aceite negro. La mezcla fue agitada por 3 d a TA. Después de adición de 1 N NaOH (50ml) se agitó la mezcla por 20 min, luego se separó la fase orgánica y la fase acuosa fue extraída con CH2C12 (2 x 50ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (20ml) , secadas con Na2S04, filtradas y concentradas en el vacío. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía instantánea con 100 g gel de sílice y cloroformo/metanol (9:1). Rendimiento: 644 mg (33 %) 5 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.78 (2 H, m) ; 2.11 (6 H, s) ; 2.37 (8 H, m) ; 2.80 (4 H, d) ; 3.59 (4 H, d) ; 6.19 (1H, s) ; 6.94 (2 H, m) ; 7.21-7.50 (7 H, m) ; 10.64 (1H, s) . N,N-dimetil-4- (3- (2-morfolinoetil) -lH-indol-2-il) -1- fenilciclohexanamina, citrato (1:1) : Diastereómero no polar La olefina recién obtenida (617 mg, 1.4mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial de 33% (30ml) y mezclada a continuación a TA dentro de 30 min en porciones con estaño (1.87 g) . La mezcla fue agitada por 4 h a TA. Etanol fue adicionado, la mezcla de disolventes eliminada en el vacío y el residuo disuelto con 5N NaOH (60ml) y CH2CI2 (90ml). Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04, filtradas y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con cloroformo/metanol (9:1 Rendimiento: 334 mg (54 %) , compuesto no polar 119 mg (19 %), compuesto polar En la transformación del diastereómero menos polar recién obtenido con una cantidad molar de ácido cítrico en etanol el citrato se precipitó como sólido incoloro. Rendimiento: 346 mg, compuesto no polar; Punto de fusión: 234-242 °C 1H-NMR (DMSO-de) : 1.63 (4 H, m) ; 2.11 (8 H; m) ; 2.55-2.91 (14 H, m) ; 3.68 (4 H, m) ; 6.96 (2 H, m) ; 7.37 (7 H, m) ; 10.71 (1H, s) . Ejemplo 202: N, N-dimetil-4- ( 3- ( 2-morfolinoetil ) -1H-indo1-2-il ) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1 :1) : Diastereómero polar En la transformación del diastereómero más polar obtenido según el ejemplo 201 con una cantidad molar de ácido cítrico en etanol el citrato se precipitó como sólido incoloro . Rendimiento: 75 mg, compuesto polar; Punto de fusión: 224-228 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51 (2 H, m) ; 1.83 (2 H, m) ; 2.00 (2 H, m) ; 2.36 (6 H; s) ; 2.59 (8 H, m) ; 2.78 (2 H, t) ; 3.02 (3 H, m) ; 3.65 (4 H, m) ; 6.90 (2 H, m).; 7.16 (1H, d) ; 7.35 (1H, d) ; 7.56 (5 H, m) ; 10.44 (1H, s) . Ejemplo 203: (+) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2- (lH-benzo [d] imidazol-l-il) etil) -lH-indol Indol (Ind-70, 650 mg, 2.5mmol) y cetona (Ket-10, 542 mg, 2.5mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (20ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.66ml, 7.5mmol). La preparación fue agitada durante la noche a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después adición de 1N NaOH (10ml) y CH2C12 (20ml) se agitó todavía por 30 min, se separaron las fases, la fase acuosa fue extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (9:1) Rendimiento 454 mg (39 %), sólido poroso 1H-N R (DMSO-d6) 2 09 (10 H, m) , 2 41 (2 H, m) , 3 19 (2 H, m) , 4 29 (2 H, m) , 5 83 (1H, s), 6 89-7 28 (7 H, m) , 7 41 (6 H, m) , 7 65 (1H, s), 10 64 (1H, bs) 13C-NMR (DMSO-d6) 30.41, 30.91, 42.48, 47.93, 63.48, 71.61, 108.19, 125.46, 126.90, 127.96, 144.23 4- (3- (2- (IH-benzo [d] imidazol-l-il ) etil) -lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina recién producida (429 mg, 0 93mmol) en HBr/ácido acético glacial (20ml) se adicionó dentro de 20 min estaño (1.20 g) y se agitó por 3 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (40ml) y diclormetano (30ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con CHCla/MeOH (20 1 Rendimiento 165 mg (38 %), diastereómero no polar 144 mg (33 %), diastereómero polar El diastereómero menos polar recién obtenido (143 mg, 0 31mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml) y mezclada con una solución de ácido cítrico (59 mg, 0 31mmol) en etanol caliente (3ml) . Después reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento 101 mg (50 %), Punto de fusión 227-228 °C 1H-NMR (DMSO-d6) 1.19 (4 H, m) , 1.89 (2 H, m) , 2.09 (6 H, s), 2.33 (2 H, t), 2.67 (4 H, m) , 3.21 (2 H, t) , 4.45 (2 H, t), 7.00 (2 H, m) , 7.14 (2 H, m) , 7.32-7.61 (9 H, m) , 7.84 (1H, s), 10.55 (1H, S) citrato (etanol) Ejemplo 204: 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-i I)etil)-1H-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero más polar El diastereómero más polar obtenido según el ejemplo 203 (135 mg, 0 27mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (52 mg, 0 27mmol) en etanol caliente (3ml) . Después de reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró es sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento 68 mg (36 %), sólido poroso ^-NMR (D SO-d6) : 1.61 (2 H, m) ; 2.33 (2 H, m) ; 2.41 (6 H, s); 2.63-2.83 (6 H, m) ; 3.18 (2 H, t); 4.43 (2 H, t) ; 6.93 (3 H, m) ; 7.20 (3 H, m) ; 7.42-7.67 (7 H, m) ; 7.83 (1H, s) ; 10.33 (1H, s) . Citrato: (etanol) , sólido poroso Ejemplo 205: (±) -2-4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (-2- ( lH-imidazol-l-il ) etil ) -lH-indol Indol (Ind-71, 490 mg, 2.32mmol) y cetona (Ket- 10, 503 mg, 2.32mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (20ml) disuelto y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.62ml, 7mmol). La preparación fue agitada durante la noche a TA, en esto se precipitó un aceite café oscuro. Después de adición de 1 N NaOH (10ml) y CH2C12 (20ml) se agitó todavía por 90 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa fue extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCla/MeOH (4:1). Rendimiento: 311 mg (33 %), aceite viscoso 1H-N R (DMSO-d6) : 1.68 (2 H, m) ; 1.88 (1H, m) ; 2.08 (6 H, s); 2.38 (1H, d) ; 2.60 (2 H, d) ; 3.06 (2 H, m) ; 4.02 (2 H, m) ; 6.00 (1H, s) ; 6.78-7.03 (4 H, m) ; 7.19-7.48 (8 H, m) ; 10 70 (1H, s) . 13C-NMR (DMSO-de) : 26.59; 26.77; 27.23; 32.42; 38.15; 46.61; 60.21; 106.31; 110.73: 117.92; 118.45; 119.15; 120.99; 126.00; 126.40; 127.07; 127.43; 128.11; 129.41; 135.09; 136.64; 136.88; 142.29. 4- (3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil- 1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina recién producida (300 mg, 0.708mmol) en HBr/ácido acético glacial (15ml) fue adicionado dentro de 20 min estaño (0.90 g) y se agitó por 3 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (20ml) y diclormetano (30ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (20:1 Rendimiento: 111 mg (38%), diastereómero no polar 33 mg (11 %) , diastereómero polar El diastereómero menos polar recién obtenido (87 mg, 0.21mmol) fue disuelto en etanol caliente (3ml) disuelto y mezclada con una solución de ácido cítrico (40 mg, 0.21mmol) en etanol caliente (2ml) . Después reposar por 2 horas en el refrigerador el sólido generado fue aspirado y secado en el vacío. Rendimiento: 91 mg (72 %) ; Punto de fusión: 203 °C 1H-N R (DMSO-de) : 1.46 (4 H, m) ; 2.03 (6 H; s) ; 2.10 (1H, m) ; 2.70 (3 H, m) ; 3.08 (2 H, t) ; 4.13 (2 H, t) ; 6.85 (1H, s); 6.99 (2 H, m) ; 7.15 (1H, s) ; 7.25 bis 7.49 (8 H, m) ; 10.74 (1H, s), (base libre). Citrato: (etanol) Ejemplo 206: 4- ( 3- ( 2- ( lH-imidazol-l-il ) etil ) -lH-indol-2- il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereomero más polar El diastereomero más polar obtenido según ejemplo 205 (33 mg, 0.08mmol) fue disuelto en etanol caliente (2ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (15 mg, 0.08mmol) en etanol caliente (2ml) . El citrato no se precipitó, por lo que eliminó el disolvente y el residuo se secó en el vacío. Rendimiento: 48 mg (100 %), sólido poroso 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.39 (2 H, m) ; 1.51 (2 H, m) ; 1.60 (2 H, m) ; 1.99 (6 H; s) ; 2.69 (3 H, m) ; 3.04 (2 H, t) ; 4.08 (2 H, t); 6.91 (3 H, m) ; 7.18 (2 H, m) ; 7.42 (7 H, m) ; 10.40 (1H, s) , (base libre). Citrato: (etanol) sólido poroso Ejemplo 207: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2- (1H-1.2.4-triazol-l-il) etil) -lH-indol Indol (Ind-72, 800 mg, 3.77mmol) y cetona (Ket-10, 819 mg, 3.77mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (20ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (l.Ornl, 11.3mmol). La preparación fue agitada durante la noche a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después de adición de 1 N NaOH (20ml) y CH2CI2 (20ml) se agitó todavía por 30 min, se separaron las fases, la fase acuosa fue extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (9:1) . Rendimiento: 465 mg (30 %) , sólido incoloro 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.70 (2 H, m) ; 2.11 (8 H, m) ; 2.63 (2 H, m) ; 3.17 (2 H, t); 4.25 (2 H, t) ; 6.08 (1H, s); 6.94 (2 H, m) ; 7.32 (5 H, m) ; 7.48 (2 H, m) ; 7.99 (1H, s); 8.28 (1H, s) ; 10.74 (1 H, s) . 4 - (3- (2- (1H-1, 2, 4-triazol) -il) etil) -lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina recién producida (450 mg, 1.09mmol) en HBr/ácido acético glacial (25ml) se adicionó dentro de 30 min estaño (1.3 g) y se agitó por 6 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (40ml) y diclormetano (30ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa dos veces extraída con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con CHCl/MeOH (20:1 - > 9:1). Rendimiento: 191 mg (42 %), diastereomero no polar 131 mg (29 %) , diastereomero polar El diastereomero menos polar recién obtenido (174 mg, 0.42mmol) fue disuelto en etanol caliente/dioxano (1 :1, 10ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (81 mg, 0.42mmol) en etanol caliente (3ml). Después reposar por 2 horas en el refrigerador el sólido generado fue aspirado y secado en el vacio. Rendimiento: 107 mg (42 % ) ; Punto de fusión: 234-236 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.47 (4 H, m) ; 2.01 (2 H, m) ; 2.36 (6 H, s); 2.58-2.64 (6 H, m) ; 3.12 (2 H, t); 4.33 (2 H, t) ; 6.92 (2 H, m) ; 7.15 (1H, m) ; 7.39-7.64 (6 H, m) ; 8.00 (1H, s) ; 8.21 (1H, s); 10.43 (1H, s) . Citrato: (etanol/dioxano) Ejemplo 208: 4- (3- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) etil) -lH-indol-2-i I ) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereomero más polar El diastereomero más polar obtenido según el ejemplo 207 (120 mg, 0.29mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml) y se mezcló con una solución de ácido cítrico (56 mg, 0.29mmol) en etanol caliente (3ml) . Después de reposar por 2 horas en el refrigerador, el sólido generado fue aspirado y secado en el vacío. Rendimiento: 80 mg (45 %); Punto de fusión: 183-184 °C ^-N R (DMSO-d6) : 1.52 (4 H, m) ; 2.06 (2 H, m) ; 2.12 (6 H, s); 2.51-2.83 (6 H, m) ; 3.17 (2 H, t) ; 4.34 (2 H, t); 6.99 (2 H, m) ; 7.41 (7 H, ra); 7.94 (1H, s) ; 8.25 (1H, s); 10.68 (1H, s) . Citrato: (etanol) Ejemplo 209: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1- enil) -3- (2- (tiazolidin-3-il) etil) -lH-indol Indol (Ind-73, 542 rag, 2.33mmol) y cetona (Ket- 10, 503 mg, 2.33mmol) fueron preparados bajo argón en CH2C12 absoluto (50ml) y mezclados con trifluormetano ácido sulfónico (612 TA durante noche. Para el procesamiento se adicionó a la solución 1N NaOH y se agitó por 30 min. Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída con CH2C12 (3 x 20ml), la fase orgánica secada con Na2S04 y concentrada en el vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (1:1). Rendimiento: 417 mg (42 %) 1H-NMR (DMSO-de) : 1.77 (2 H, m) ; 2.08 (8 H, m) ; 2.10-2.68 (8 H, m) ; 2.92 (2 H, m) ; 3.17 (2 H, s) ; 6.18 (1H, bs) ; 6.94 (2 H, m) ; 7.23 (2 H, m) ; 7.32 (2 H, m) ; 7.48 (3 H, m) ; 10.67 (1H, s). N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (tiazolidin-3-il) etil) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1:1) (209: diastereómero menos polar La olefina recién obtenida (417 mg, 0.96mmol) fue preparada en HBr/ácido acético glacial (30ml) , mezclada dentro de 30 min con estaño (1.13 g) y agitada por 3 h a TA. Para el procesamiento se diluyó la preparación con etanol, se agitó por 20 min a TA y a continuación se concentró en el vacio. El residuo fue mezclado con 5N NaOH, extraído con CH2CI2 (3 x 20ml) , la fase orgánica secada con a2S04 y concentrada en el vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHC13/ eOH (4:1 :1) . Rendimiento: 86 mg (20 %) diastereómero no polar 1H-NMR (DMS0-d6) : 1.51 (2 H, m) ; ) ; 1.67 (2 H, m) ; 2.03 (6 H; s); 2.16 (2 H, m) ; 2.85 (10 H, m) ; 6.95 (2 H, m) ; 7.32 (5 H, m) ; 7.60 (2 H, m) ; 10.74 (1H, s). Rendimiento: 119 mg (28 %) diastereómero polar 1H-NMR (DMSO-d6):): 1.50 (2 H, m) ; ) ; 1.75 (6 H, m) ; 1.94 (6 H; s); 2.54-2.72 (10 H, m) ; 6.89 (2 H, m) ; 7.17 (1H, m) ; 7.34 (6 H, m) ; 10.38 (1H, s). El diastereómero menos polar recién obtenido (86 mg, 0.198mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml) . Ácido cítrico (37 mg, 0.198mmol) fue disuelto en etanol caliente (lml) y adicionado. La preparación fue enfriada a TA, en esto se presentó precipitación. La precipitación fue secada en el vacío. Rendimiento: 69 mg (55 %) no polar; Punto de fusión: 185-188 °C Ejemplo 210: N, -dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (tiazolidin-3-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero más polar El diastereómero más polar obtenido según el ejemplo 209 (119 mg, 0.274mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml) . Ácido cítrico (51 mg, 0.274mmol) disuelto en etanol caliente (lml) y adicionado. La preparación fue enfriada a TA, en esto se presentó precipitación. La precipitación fue secada en el vacío. Rendimiento: 58 mg (34 %) polar; Punto de fusión: 138-141 °C Ejemplo 211: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2- (5-metil-2H-tetrazol-2-il) etil) -lH-indol Indol (Ind-74, 620 mg, 2.72mmol) y cetona (Ket- 10, 592 mg, 2.72mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (15ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.73ml, 8.2mmol). La preparación fue agitada durante la noche a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después adición de 1N NaOH (10ml) y CH2CI2 (20ml) se agitó todavía por 60 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (9:1). Rendimiento: 443 mg (Ind-74, 38%) 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.74 (2 H, m) ; 2.13 (8 H, m) ; 2.42 (3 H, s); 2.61 (2 H, m) ; 3.31 (2 H, m) ; 4.63 (2 H, t) ; 6.07 (1H, s); 6.90 (1H, m) ; 7.01 (1H, m) ; 7.24 (5 H, m) ; 7.50 (2 H, m) ; 10.76 (1H, s) . N,N-dimetil-4- (3- (2- (5-metil-2H-tetrazol-2-il) etil) -1H- indol-2-il ) -1-fenilciclohexanamina, citrato (2:1) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina recién producida (418 rag, 0.98mmol) en HBr/ácido acético glacial (30ml) se adicionó dentro de 20 min estaño (1.20 g) y se agitó por 3 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (40ml) y diclormetano (30ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (20:1 Rendimiento: 91 mg (22 %), diastereómero no polar 139 mg (33 %), diastereómero polar El diastereómero menos polar recién obtenido (91 mg, 0.212mmol) fue disuelto en etanol caliente (2ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (41 mg, 0.212mmol) en etanol caliente (2ml) . Después de reposar por 2 horas en el refrigerador el sólido generado fue aspirado y secado en el vacío. Rendimiento: 72 mg (211, 54 %); Punto de fusión: 208-209 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.46 (2 H, m) ; ) ; 1.65 (2 H, m) ; 2.17 (4 H, m) ; 2.28 (8 H; s) ; 2.41 (3 H, s) ; 2.93 (2 H, m) ; 4.77 (2 H, 1); 6.98 (2 H, m) ; 7.27 (1H, d) ; 7.43 (4 H, m) ; 7.55 (2 H, m) ; 10.92 (1H, s), citrato. Ejemplo 212: N, N-dimetil-4- ( 3- { 2- ( 5-metil-2H-tetrazol-2- il) etil) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1 :1) : diastereómero más polar El diastereómero más polar producido según el ejemplo 211 (133 mg, 0.31mmol) fue disuelto en etanol caliente (3ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (60 mg, 0.31mmol) en etanol caliente (2ml) . Después de reposar por 2 horas en el refrigerador el sólido generado fue aspirado y secado en el vacío. Rendimiento: 103 mg (212, 53 %), sólido poroso 1H-NMR (DMS0-d6) : 1.40 (4 H, m) ; 1.88 (2 H, m) ; 2.41 (9 H; m) ; 2.57 (4 H, m) ; 3.01 (2 H, m) ; 3.34 (2 H, m) ; 4.73 (2 H, t) 6.91 (2 H, m) ; 7.13 (1H, m) ; 7.39 (1H, m) ; 7.53 (5 H, m) ; 10.45 (1H, s) , citrato. Ejemplo 213: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- ( (lH-pirazol-l-il) etil) -lH-indol Indol (Ind-75, 615 mg, 2.9mmol) y cetona (Ket-10, 632 mg, 2.9mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (20ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.77ml, 8.7mmol). La preparación fue agitada durante la noche a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después adición de 1 N NaOH (20ml) y CH2C12 (20ml) se agitó todavía por 60 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHC13/MeOH (9:1) . Rendimiento: 233 mg (20 %), sólido poroso 1H-NMR (DMSO-de) : 1.74 (2 H, m) ; 2.11 (9 H, m) ; 3.13 (2 H, t); 3.85 (1H, m) ; 4.18 (2 H, t); 6.01 (1H, s); 6.19 (1H, s); 6.90 (1H, m) ; 7.01 (1H, m) ; 7.22 bis 7.49 (9 H, m) ; 10.68 (1H, s) . 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina recién producida (230 mg, 0.56mmol) en HBr/ácido acético glacial (10ml) se adicionó dentro de 20 min estaño (0.8 g) y se agitó por 3 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (20ml) y diclormetano (30ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con CHC13/MeOH (9:1).
Rendimiento: 48 mg (21 %) diastereómero no polar 47 mg (20 %) diastereómero polar El diastereómero menos polar obtenido (48 mg, 0.116mmol) fue disuelto en etanol caliente (3ml) disuelto y mezclado con una solución de ácido cítrico (22 mg, 0.116mmol) en etanol caliente (2ml) . Después reposar por 2 horas en el refrigerador el sólido generado fue aspirado y secado en el vacío. Rendimiento: 34 mg (47 %); Punto de fusión: 130 °C 1H-NMR (DMS0-d6) : 1.51 (4 H, m) ; 2.04 (2 H, m) ; 2.17 (6 H, s) ; 2.60-2.83 (7 H, m) ; 3.18 (2 H, t) ; 4.28 (2 H, t); 6.15 (1H, d) ; 6.99 (2 H, m) ; 7.31-7.55 (9 H, m) ; 10.61 (1H, s) . Citrato: (etanol) Ejemplo 214: 4- ( 3- (2- ( lH-pirazol-l-il ) etil ) -lH-indol-2-il ) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1 :2) : diastereómero más polar El diastereómero más polar obtenido según el ejemplo 213 (47 mg, 0.114mmol) fue disuelto en etanol caliente (3ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (22 mg, 0.114mmol) en etanol caliente (2ml) . El citrato no se precipitó, por lo que se eliminó el disolvente y el residuo se secó en el vacío. Rendimiento: 74 mg (100,%), aceite viscoso 1H-NMR (DMSO-de): 1.41 (2 H, m) ; 1.61 (2 H, m) ; 1.95 (2 H, m) ; 2.14 (2 H, m) ; 2.61 (6 H, s) ; 2.66-2.70 (5 H, m) ; 3.03 (2 H, t); 4.23 (2 H, 1); 6.17 (1H, d) ; 6.93 (2 H, m) ; 7.14 (1H, m) ; 7.41-7.60 (6 H, m) ; 7.68 (2 H, m) ; 10.39 (1H, s) . Citrato: (etanol) , aceite viscoso Ejemplo 215: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2- (1H-1.2.3-triazol-l-il ) etil ) -lH-indol Indol (Ind-76, 500 mg, 2.35mmol) y cetona (Ket-10, 511 mg, 2.35mmol) disueltos en diclormetano absoluto (20ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.62ml, 7.0mmol). La preparación fue agitada durante la noche a TA, en esto se precipitó un aceite café oscuro. Después adición de 1N NaOH (20ml) y CH2C12 (20ml) se agitó todavía por 60 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (9:1) . Rendimiento: 327 mg (34 %), aceite incoloro 1H-NMR (D SO-d6) : 1.70 (2 H, m) ; 2.14 (6 H, m) ; 2.37 (2 H, m) ; 2.65 (2 H, m) ; 3.23 (2 H, t) ; 4.45 (2 H, 1); 6.04 (1H, s); 6.95 (2 H, m) ; 7.21-7.51 (7 H, m) ; 7.67 (1H, s) ; 7.94 (1H, s) ; 10.74 (1H, s) . 4- (3- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) -lH-indol-2-il ) -N,N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (2:1) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina recién producida (300 mg, 0.73mmol) en HBr/ácido acético glacial (20ml) se adicionó dentro de 20 min estaño (0.90 g) y se agitó por 5 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (40ml) y diclormetano (30ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con CHC13/MeOH (20:1 Rendimiento: 96 mg (32 %), diastereómero no polar 77 mg (26 %), diastereómero polar El diastereómero menos polar recién obtenido (84 mg, 0.20mmol) fue disuelto en etanol caliente (3ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (39 mg, 0.20mmol) en etanol caliente (2ml) . Después de reposar por 2 horas en el refrigerador el sólido generado fue aspirado y secado en el vacío. Rendimiento: 86 mg (70 %) ; Punto de fusión: 230-232 °C XH-NMR (D SO-d6) : 1.47 (4 H, m) ; 2.02 (2 H, m) ; 2.12 (6 H, s); 2.57-2.83 (6 H, m) ; 3.21 (2 H, t) ; 4.55 (2 H, t) ; 6.97 (2 H, m) ; 7.39 (7 H, m) ; 7.65 (1H, s) ; 8.02 (1H, s) ; 10.70 (1H, s) . Citrato: (etanol) Ejemplo 216: - (3- (2- (1H-1.2.3-triazol-l-il) etil) -lH-indol-2- il) - , N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1 :1) : diastereómero más polar El diastereómero más polar obtenido según el ejemplo 215 (73 mg, 0.17mmol) fue disuelto en etanol caliente (3ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (34 mg, 0.17mmol) en etanol caliente (2ml) . Después reposar por 2 horas en el refrigerador el sólido generado fue aspirado y secado en el vacío. Rendimiento: 62 mg (58 %), sólido poroso 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.40 (2 H, m) ; 1.58 (2 H, m) ; 1.88 (2 H, m) ; 2.40 (6 H, m) ; 2.57 (8 H, m) ; 2.99 (1H, m) ; 3.20 (2 H, t); 4.54 (2 H, t); 6.91 (1H, m) ; 7.14 (1H, m) ; 7.42-7.67 (8 H, m) ; 7.95 (1H, s); 10.45 (1H, s) . Citrato: (etanol), sólido poroso Ejemplo 217: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2- (5-metil-lH-tetrazol-l-il) etil) -lH-indol Indol (Ind-77, 900 mg, 3.96mmol) y cetona (Ket-10, 860 mg, 3.96mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (40ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (1.06ml, 12mmol) . La preparación fue agitada durante la noche a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después de adición de 1N NaOH (20ml) y CH2CI2 (40ml) se agitó todavía por 60 min, las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas (Na2S04) y . la solución concentrada en el vacio. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con CHCl3/ eOH (9:1) Rendimiento 700 mg (41%), sólido poroso 1H-NMR (DMSO-de) 1 69 (2 H, m) , 2 02-2 32 (11H, m) , 2 61 (2 H, m) , 3 19 (2 H, m) , 4 36 (2 H, m) , 6 02 (1H, s) , 6 90 (1H, m) , 7 01 (1H, m) , 7 22 (5 H, m) , 748 (2 H, m) , 10 78 (1H, s) N,N-dimetil-4- (3- (2- (5-metil-lH-tetrazol-l-il) etil) -1H-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (2:1) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina recién producida (670 mg, 1 57mmol) en HBr/ácido acético glacial (40ml) se adicionó dentro de 20 mm estaño (1 90 g) y se agitó por 3 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (40ml) y diclormetano (30ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con CHC13/MeOH (9 1 Rendimiento 107 mg (16 %) , diastereómero no polar 145 mg (22 %), diastereómero polar El diastereómero menos polar recién obtenido (103 mg, 0 24mmol) fue disuelto en etanol caliente (2ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (46 mg, 0 24mmol) en etanol caliente (2ml) . Después de reposar por 2 horas en el refrigerador se aspiró el sólido generado y se secó en el vacío. Rendimiento 86 mg (217, 58 %), Punto de fusión 198-199 °C 1H-NMR (D S0-d6) 1.40 (2 H, m) , ) , 1.59 (2 H, m) , 1.97 (3 H, s), 2.10 (2 H, m) , 2.25 (6 H, s) , 2.57-2.74 (4 H, m) , 3.31 (2 H, t), 4.52 (2 H, t), 6.96 (2 H, m) , 7.39 (7 H, m) , 10.86 (1H, s), citrato Ejemplo 218: N, -dimetil-4- (3- (2- ( 5-metil-lH-tetrazol-l- il ) etil) -lH-indol-2-il ) -1-fenilciclohexanamina, citrato (2:1) : diastereomero más polar El diastereomero más polar obtenido según el ejemplo 217 (130 mg, 0 30mmol) fue disuelto en etanol caliente (3ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (58 mg, 0 30mmol) en etanol caliente (2ml) . Después de reposar por 2 horas en el refrigerador el sólido generado fue aspirado y secado en el vacío. Rendimiento: 106 mg (218, 56 %); Punto de fusión: 252-253 °C 1H-NMR (DMS0-d6) : 1.41 (2 H, m) ; 1.50 (2 H, m) ; ) ; 1.96 (3 H, s); 2.05 (2 H; m) ; 2.37 (6 H, s) ; 2.61 (2 H, m) ; 3.02 (2 H, ¦ m) ; 3.17 (2 H, t) ; 4.50 (2 H, t) ; 6.93 (2 H, m) ; 7.16 (1H, m) ; 7.29 (1H, m) ; 7.51 (3 H, m) ; 7.68 (2 H, m) ; 10.48 (1H, s ) , citrato . Ejemplo 219: 2- [2- ( 4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexil ) -1H- indol-3-il] -etanol, 1 diastereómero (219a) El ejemplo 220 (1.70g, 4.2mmol) fue suspendido en metanol (35ml), mezclado con una solución de KOH (800 mg, 14.4mmol) en agua (7ml) y hervido a reflujo. Después de 16 h se adicionó más KOH (2.66g, 47mmol) en forma sólida y se agitó por 72 h .a TA. La precipitación fue aspirada. La precipitación fue lavada con agua y en esto se disolvió. La solución acuosa fue extraída seis veces con CHCI3, la fase orgánica secada con Na2S04, filtrada y concentrada. Rendimiento (219) : 645 mg (42 %, 1 diastereómero) ; Punto de fusión: 125-127 °C ^-NMR (DMSO-d6) : 1.47 (2 H, m) ; 1.70 (4 H, m) ; 1.93 (6 H, s); 2.78 (4 H, m) ; 2.92 (1H, t) ; 3.51 (2 H, m) ; 4.57 (1H; s); 6.91 (2 H, m) ; 7.15 (1H, m) ; 7.38 (6 H, m) ; 10.31 (1H, bs) . 13C-NMR (DMSO-d6) : 28.04; 29.23; 33.11; 35.86; 37.97; 60.79; 61.91; 105.92; 110.64; 117.36; 117.85; 119.61; 126.16; 127.68; 127.85; 128.20; 135.20; 136.82; 140.14. Ejemplo 220: 2- (2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) etilo acetato, 1 diastereómero 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil ) -lH-indol-3-il) etilo acetato 2- (lH-indol-3-il) -etanol (Ind-5, 6.44g, 40mmol) y Ket-10 (8.68g, 40mmol) fueron disueltos bajo argón y enfriamiento con hielo en HBr de 33%/ácido acético glacial (35ml) y se agitó por 3 d a TA. Bajo enfriamiento con hielo se adicionó la cantidad necesaria de NaHC03 (93.7g, 1.12 mol) para neutralizar el HBr en forma sólida en porciones y se agitó la mezcla por 3 h a 40 °C, hasta que ya no se formaba gas. Se eliminó el ácido acético, es residuo fue mezclado con éster etílico y agitado con solución saturada de NaHC03 por lh a 40 °C, hasta que ya no se formaba gas. La fase acuosa fue separada y extraída tres veces con éster etílico. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de NaHC03 y agua y secadas con Na2S04. La fase orgánica fue filtrada, concentrada en el vacío y purificada mediante cromatografía instantánea con 500 g gel de sílice y cloroformo/metanol (20:1). Rendimiento (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il) etilo acetato): 15.7 g (98 %), sólido amarillo; Punto de fusión: 146-148 °C 1H-NMR (DMSO-de) : 1.72 (2 H, m) ; 1.98 (3 H, s) ; 2.14 (7 H, m) ; 2.58 (1H, m) ; 2.77 (1H, m) ; 3.01 (2 H, m) ; 4.08 (2 H; t); 6.22 (1H, bs) ; 6.94 (2 H, m) ; 7.31 (4 H, m) ; 7.45 (3 H, m) ; 10.7 (1H, bs) . 13C-NMR (DMSO-d6) : 20.70; 24.04; 26.61; 27.00; 32.61; 37.93; 60.19; 63.93; 105.68; 110.77; 117.84; 118.45; 120.96; 125.81; 126.32; 127.42; 128.42; 129.48; 135.14; 136.51; 142.61; 170.20. 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3- il) etilo acetato, 1 diastereómero (220) 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) - lH-indol-3-il ) etilo acetato (6.80g, 16.9mmol) fue disuelto en ácido acético (300ml), mezclado con paladio/carbón activado de 10% (2.10 g) e hidratado por 16 h a 50 °C y 3 bar con hidrógeno, luego hidratado por otras 16 h a TA, a continuación se eliminó el catalizador con celite por filtración. El ácido acético fue eliminado en el vacio. La mezcla de estereómeros (6.24g, 90 %) obtenida estaba algo contaminada y por lo que se lavó con éter. Se aisló en esto un diastereómero. Rendimiento (220): 1.70 g (25 %); Punto de fusión: 164-172 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51 (2 H, m) ; 1.70 (3 H, m) ; 1.90-1.99 (10 H, m) ; 2.79 (2 H, m) ; 2.89 (3 H, m) ; 4.08 (2 H; t) ; 6.88 (2 H, m) ; 6.95 (1H, m) ; 7.31 (6 H, m) ; 10.44 (1H, bs) . Ejemplo 221: N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-pirrolo [3,2-c] piridin-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1:2), diastereómero no polar Ejemplo 222: N, -dimetil-4- (3-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1:2), diastereómero polar 4- (dimetilamino) -4-fenil-l- (prop-l-inil) ciclohexanol La cetona Ket-10 (3000 mg 13.81mmol) fue preparada en tetrahidrofurano (absoluto, 50ml) a -78 °C. Bajo argón fue adicionado gota a gota prop-l-inilo bromuro de magnesio (31.8ml, 15.88mmol; 0.5 M en tetrahidrofurano) . A continuación se agitó la mezcla reactiva a -78 °C por 15 min agitado. Luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó por lh a esta temperatura. A continuación se adicionó una solución de cloruro de amonio (50ml; 1.0 M) . Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con tetrahidrofurano (3 x 50ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y a continuación se eliminó por completo los componentes volátiles. Se quedó un aceite café claro, que fue mezclado con dietiléter (20ml) . Se precipitó un sólido blanco (990 mg, 4-dimetilamino-4-fenil-1- (prop-l-inil) ciclohexanol, diastereómero no polar). La solución lavada fue concentrada en el vacío hasta 5ml . Se precipitó una vez más un sólido blanco (1350 mg; mezcla de estereómeros ) . La solución lavada fue concentrada lentamente a 3ml por evaporación. Se precipitó nuevamente una fracción de producto (410 mg; ambos diastereómeros) . Rendimiento (4- (dimetilamino) -4-fenil-l- (prop-l-inil) ciclohexanol) : 2750 mg (10.68mmol; 77 %, mezcla de estereómeros) 4-dimetilamino-l- (3-metil-lN-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-il ) -4-fenilciclohexanol 4-amino-3-yodopiridina (2331 mg, 10.60mmol), 4- (dimetilamino) -4-fenil-l- (prop-l-inil) ciclohexanol (3000 mg, 11.66mmol, mezcla de estereómeros) , cloruro de litio (472 mg, 11.13mmol) y carbonato sódico (3369 mg, 31.79mmol) fueron combinados en dimetilformamida (absoluto, 45ml) en una atmósfera de argón. A continuación se adicionó el catalizador ( [ Pd (dppf) Cl2 x CH2C12], 865 mg, 1.06mmol). La solución roja fue calentada por 4 h a 100 °C (temperatura de baño de aceite) . A la mezcla reactiva negra enfriada a temperatura de ambiente se adicionó, uno tras otro, agua (50ml; 10 min agitar), diclormetano (50ml) y solución saturada de cloruro sódico (100ml para la mejor separación de fases). Las fases fueron separadas. La mezcla fue filtrada previamente con harina fósil. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (3 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro sódico (3 x 20ml) , con sulfato sódico secada, filtrada y a continuación se eliminó por completo los componentes volátiles. El residuo fue aplicado a gel de sílice y separado mediante cromatografía (gel de sílice [200 g] ; cloroformo/etanol [9 : 1, 1000ml, 5 : 1, 500ml, 3 : 1, 500ml, 1 : 1, 500ml y 1 : 3, 50Oml] ) . Se obtuvo 800 mg 4-dimetilamino-1- ( 3-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-il ) -4-fenilciclohexanol (diastereo-isómero no polar) como sólido incoloro y 765 mg del diastereoisómero polar como sólido incoloro .
(±) -N,N-dimetil-N- [4- ( 3-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2- il) -1-fenilciclohex-3-enil] amina A una solución 4-dimetilamino-l- ( 3-metil-lH- pirrolo [3, 2-c] piridin-2-il ) -4-fenilciclohexanol (600 mg, 1.72mmol) en ácido metansulfónico (20ml) se adicionó P40i0 (aproximadamente lg, dos puntas de espátula) . La solución de un ligero color café claro fue agitada por 3 h a 77 °C (temperatura de baño de aceite) . A la mezcla reactiva se adicionó agua (10ml) y ésta se basificó con solución de hidróxido sódico (5 M) . A continuación se adicionó diclormetano (30ml) y se agitó por 10 min. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (3 x 35ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico. A continuación se eliminó por completo los componentes volátiles. Se quedó 425 mg (±) -N, N-dimetil-N- [4- (3-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-i1 ) -1-fenilciclohex-3-enil] amina (sólido café oscuro, algo contaminado). N,N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-il) -1-fenilciclohexanamina (diastereómero no polar y polar) N, -dimetil-N- [4- ( 3-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-il) -1-fenilciclohex-3-enil] amina (525 mg, 1.58mmol) en HBr/ácido acético glacial (33%; 30ml) fue adicionado dentro de 150 min estaño en polvo (3.00g, 45mmol) (abundante generación de gas) . La mezcla reactiva tomó un color café oscuro. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se concentró la mezcla reactiva por evaporación en el vacio hasta sequedad y el residuo fue mezclado con 5N solución de hidróxido sódico (20ml) . La suspensión clara fue mezclada con diclormetano (20ml) y agitada por 10 min. A continuación se separó un polvo gris insoluble por filtración. A continuación se separaron las fases del filtrado. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (2 x 20ml) y triclormetano/etanol (2 x 20ml; 1 : 1) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y a continuación se eliminó por completo los componentes volátiles. El residuo (250 mg polvo color amarillo claro) fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (100 g) , acetato de etilo/metanol 1 : 1 (500ml); metanol (1000ml)]. Se aisló 20 mg (0.06mmol; 4%) N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH- pirrolo[3,2-c] piridin-2-il) -1-fenilciclohexanamina (dia-stereómero menos polar) así como 78 mg (0.41mmol; 15 %) del diastereoisómero más polar. N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1 :2), diastereómero no polar Dimetil-4- ( 3-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-il ) -1-fenilciclohexanamina (diastereómero menos polar) (20 mg, 0.06mmol) fue suspendida en etanol (5ml) y mezclada con ácido cítrico (13 mg, 0.07mmol). La mezcla reactiva fue agitada vigorosamente por lh en el calor de ebullición, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en el vacio a aproximadamente 3ml . La solución se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. Se precipitó un sólido incoloro. La precipitación fue completada mediante mezcla con dietiléter (5ml) . La mezcla se dejó reposar por 3 h a temperatura ambiente. La solución sobrenadante fue sifonada. El sólido fue lavado con dietiléter (10ml) y secado en el vacio. El ejemplo 221 (punto de fusión. 103-105 °C) fue obtenido como sólido color café claro (28 mg, 0.04mmol; 89 %). XH NMR (400 MHz, TA, piridino-D5 (psd, 2H), 2.60 (pst, 2H) 2.19 (s, 6H) , 2.29 (s, 3H) , 2.85 (psd, 2H) , 3.17 (pst, 1H) , 3.67 (dd, 8H) , 7.28 (t, 2H) , 7.35 (psd, 2H) , 7.39-7.46 (m, 1H) , 7.48-7.54 (m, 1H) , 8.44 (psq, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 9.20-10.4 (s, br, 12 [incl. H20] ) , 12.38 (s, 1H) . 13C NMR (101 MHz, piridino-D5 38.0, 45.0, 63.3, 74.3, 106.3, 106.9, 126.6, 127.6, 128.0, 128.5, 128.7, 137.0, 138.9, 140.7, 14.2.9, 173.7, 178.1. N,N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1:2), diastereómero polar N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-pirrolo [3, 2-c]piridin- 2-il) -1-fenilciclohexanamina (diastereoisómero más polar) (78 mg, 0.23mmol) fue suspendido en etanol (5ml) y mezclado con ácido cítrico (49 mg, 0.26mmol). Se agitó vigorosamente por lh en el calor de ebullición. La mezcla reactiva fue enfriada a temperatura ambiente enfriada y se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. Se precipitó un sólido incoloro de. La precipitación fue completada mediante mezcla con dietiléter (5ml) . La mezcla se dejó reposar por 3 h a temperatura ambiente. La solución sobrenadante fue sifonada. El sólido fue lavado con dietiléter (10ml) y secado en el vacío. El ejemplo 222 punto de fusión 116-119 °C) fue obtenido como sólido color ocre (114 mg, 0.16mmol; 93 %). 1H NMR (400 MHz, TA, piridino-D5 (psd, 2H) , 2.32 (s, br. 9H) , 2.64 (psd, 2 H) , 2.96 (psd, 2H), 3.11 (pst, 1H), 3.67 (dd, 8H) , 7.42-7.59 (m, 6H) , 8.48 (s, 1?)? 9.16 (s, 1H, superpuesta a la señal siguiente), 8.80-10.0 (s, br, 10 [incl. H20] ) , 13.37 (s, 1H) . 13C NMR (101 MHz, piridino-D5 37.8, 44.8, 61.0 (br) , 74.3, 106.5, 107.4, 126.4, 127.6, 127.9, 128.3, 137.7, 141.2, 144.4, 173.7, 178.1, 2 señales en el área aromática (rus.). Ejemplo 223: N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-pirrolo [2,3-b] piridin-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero no polar Ejemplo 224: N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar Nf N-dimetil-4- (3-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-2-il ) -1- fenilciclohexanamina (diastereómero no polar y polar) A una suspensión en la base libre de ejemplo 32 (325 mg, 0.98mmol) en HBr/ácido acético glacial (35 %; 20ml) se adicionó dentro de 90 min estaño en polvo (1500 mg) . La mezcla reactiva tomó un color café oscuro. Se agitó por 3 h. A continuación se concentró la mezcla reactiva por evaporación en el vacio hasta sequedad y se mezcló el residuo con 5 N solución de hidróxido sódico (20ml) . La suspensión clara fue extraída con diclormetano (3 x 20ml) . Componentes insolubles fueron aspirados en forma de un polvo gris. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico. Los componentes volátiles fueron eliminados por completo a continuación en el vacio. El residuo (polvo color amarillo claro) fue separado mediante cromatografía (gel de sílice [100 g] ; cloroformo/etanol [19 : 1, 500ml]; [9 : 1, 500ml] ; [5 : 1; 1000ml] ) . Se pudo aislar 85 mg (0.26mmol; 26 %) NiN-dimetil-4- ( 3-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-2-il ) -1-fenil-ciclohexanamina (diastereómero no polar) y 137 mg (0.41mmol; 42 %) del diastereoisómero polar como polvo incoloro. N, -dimetil-4- ( 3-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-2-il ) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero no polar (223) , N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin- 2-il) -1-fenilciclohexanamina (diastereómero no polar) (70 mg, 0.18mmol) fue suspendido en etanol (10ml) y mezclado con ácido cítrico (44 mg, 0.23mmol). Se agitó vigorosamente por lh en el calor de ebullición. La mezcla reactiva fue enfriada a temperatura ambiente y se dejó reposar durante la noche. La solución sobrenadante fue sifonada de la precipitación incolora y desechada. El ejemplo 223 (25 mg; 23 %) fue aislado como sólido incoloro (Punto de fusión: 176-179°C) . N, -dimetil-4- ( 3-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-2-il ) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) diastereómero polar (224) N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-2-il) -1-fenilciclohexanamina (diastereómero polar) (100 mg, 0.30mmol) fue suspendida en etanol (10ml) y mezclada con ácido cítrico (63 mg, 0.32mmol). Se agitó vigorosamente por lh en el calor de ebullición. La mezcla reactiva fue enfriada a temperatura ambiente y guardada durante la noche. Se precipitó un sólido incoloro. La solución sobrenadante fue sifonada de la precipitación incolora y desechada. Se aisló 114 mg (0.22mmol; 72 %) ejemplo 224 (Punto de fusión: 194-197 °C) . Ejemplo 225: N, N-dimetil-4- (3-metilbenzofuran-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero más polar La olefina producida según el ejemplo 240 (500 mg, 1.9mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 20ml) y mezclada dentro de 30 min con Sn en polvo (1.4g, 12mmol) en porciones a TA. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva otras 14 h. Para el procesamiento se concentró la mezcla en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH (40ml). La solución obtenida fue mezclada con diclormetano y extraída (4 x 20ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con MgS04 y a continuación concentradas. El residuo obtenido (442 mg) fue purificado mediante cromatografía por columnas (eluyente: 1. EtOAc/EtOH 10 : 1; 2. EtOAc/EtOH 2 : 1). De esta manera se obtuvo el diastereoisómero no polar (156 mg, 31 %, punto de fusión. : a partir de 128 °C, cantidad principal 136-141 °C) y el diastereoisómero polar (250 mg, 49 %, punto de fusión.: 136-138 °C) . El diastereoisómero más polar recién aislado de la amina (157 mg, 0.47mmol) fue disuelto en el calor de ebullición en isopropanol (5ml) y mezclado con ácido cítrico (96 mg, 0.5mmol), disuelto en isopropanol caliente (5ml),. El volumen de disolvente fue reducido a aproximadamente 5ml. La solución remanente fue enfriada a 5 °C (refrigerador) y se dejó reposar por 17 h. La precipitación generada fue separada mediante vidrio fritado. El citrato de la amina polar, se obtuvo asi con un rendimiento de 135 mg (54 %, Punto de fusión: 169-171 °C) . Ejemplo 226: N, N-dimetil-4- ( 3-metilbenzofuran-2-il ) -1- fenilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero menos polar El diastereoisómero menos polar de la amina producida según el ejemplo 225 (146 mg, 0.44mmol) fue disuelto en el calor de ebullición en isopropanol (10ml) y mezclado con ácido cítrico (96 mg, 0.5mmol), disuelto en isopropanol caliente (lml). La solución fue enfriada a 5 °C (refrigerador) y se dejó reposar por 17 h dejado. La precipitación generada fue separada mediante vidrio fritado. El hemicitrato de la amina no polar, compuesto, se obtuvo así con un rendimiento de 167 mg (88 %, Punto de fusión: 184-185 °C) . Ejemplo 227: 4- (lH-indol-3-il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) : uno de 2 diastereómeros posibles lH-indol (351 mg, 3mmol) fue disuelto junto con la cetona (Ket-10, 651 mg, 3mmol) en diclormetano (20ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.3ml, 3.4mmol). Después de aproximadamente 30 min se presentó precipitación. La preparación fue agitada por 17 h a TA. A continuación se mezcló la preparación con trietilsilano (lml, 6.2mmol) y se agito por otros 2 d a TA. Debido a que había precipitación durante todo este tiempo, se mezcló la preparación con etanol (10ml) , hasta que se generó una solución clara. La mezcla reactiva obtenida fue mezclada con trietilsilano (lml, 6.2mmol) y agitada por 20 h (este tratamiento probablemente es superfluo, ya que no era posible aislar el producto deseable en un ensayo en que se produjo una solución homogénea mediante etanol ya antes de la primera adición del silano) . -Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (10ml). La mezcla fue agitada por otros 10 min y para facilitar la separación de fases mezclada con solución saturada de NH4C1 (30ml). Después de separación de las fases orgánicas se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con MgS04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.12 g) fue mezclado con acetato de etilo (aproximadamente 20ml), los componentes insolubles fueron separados mediante vidrio fritado. La solución obtenida fue concentrada, el residuo fue purificado mediante cromatografía por columnas (eluyente: EtOAc) . Se obtuvo así uno de los dos isómeros posibles con un rendimiento de 140 mg (11 %, Punto de fusión 210-214 °C, después recristalización de 2-propanol) . La amina recién obtenida (120 mg, 0.38mmol) fue disuelta en el calor de ebullición en isopropanol (10ml) y mezclada con ácido cítrico (80 mg, 0.4mmol), disuelto en isopropanol caliente (4ml) . Inmediatamente después de la adición el ácido se presentó precipitación. Para completar la precipitación se enfrió la preparación a 5 °C (refrigerador) y se dejó reposar por 12 h. La precipitación fue separada mediante vidrio fritado y a continuación secada. El producto deseable se obtuvo así con un rendimiento de 1.11 mg (71 %, Punto de fusión: a partir de 197-201 °C) como hemicitrato. Ejemplo 228: (±) -3- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -IH-pirrolo [2, 3-b] piridina 7-azaindol (Ind-86) (637 mg, 5.39mmol) y cetona Ket-3 (1.247g, 5.39mmol) fueron disueltos en 2N KOH/MeOH (50ml) y hervidos por 16 h a reflujo. Para el procesamiento se eliminó MeOH por destilación y se mezcló la mezcla reactiva con H20 (60ml) . La fase acuosa fue extraída con diclormetano (3 x 30ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con a2S0 y a continuación concentrados. El residuo fue recristalizado de MeOH (20ml) . El ejemplo 228 fue obtenido con un rendimiento de 929 mg como sólido blanco (52 %, Punto de fusión: 222-225 °C) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5ppm: 1.25-1.52 (m, 1H) , 1.84-1.99 (m, 1H) , 1.99-2.13 (m, 1H) , 2.30 (S, 6H) , 2.32-2.39 (m, 2H) , 2.39-2.46 (m, 1H) , ) , 2.75 (dd, J = 13.42, 6.72 Hz, 2H), 5.97-6.12 (m, 1?)? 7.05 (dd, J = 7.92, 4.71Hz, 1H) , 7.10-7.22 (m, 1H) , 7.22-7.31 (m, 4H) , 7.42 (s, 1H) , 8.12- 8.22 (m, 2H), 11.54 (s, 1H) Ejemplo 229: (±) -3- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l- enil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina 7-azaindol (Ind-86) (591 mg, 5mmol) y Ket-4 (987 mg, 5mmol) fue disuelto en 2N KOH/MeOH (50ml) y hervido por 16 h a reflujo. Para el procesamiento se eliminó MeOH por destilación y la mezcla reactiva fue mezclada con H20 (100ml) . La fase acuosa fue extraída con diclormetano (4 x 30ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El residuo fue recristalizado de MeOH (20ml) . El ejemplo 229 fue obtenido con un rendimiento de 553 mg como sólido blanco (37 %, Punto de fusión: 142-145 °C) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6 1.10-1.55 (m, 6H) , 1.55-1.68 (m, 1H) , 1.68-1. 48 (m, 1H) , 1.85-2.02 (m, 1H) , 2.03-2.60 (m, 9H) , 6.02-6.23 (m, 1H) , 7.06 (dd, J = 7.91, 4.70 Hz, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 8.13-8.23 (m, 2H) , 11.54 (s, 1H) 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) ppm: 14.1, 23.0, 25.1, 25.8, 28.2, 29.8, 31.8, 37.6, 55.2, 115.3, 115.5, 116.9, 119.2, 122.4, 128.3, 130.1, 142.4, 149.0 Ejemplo 230: (±) -3- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil ) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina, citrato (1 :2) (±) -3- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -1H- pirrólo [2, 3-b]piridina 7-azaindol (Ind-86) (294 mg, 2.49mmol) y Ket-10 (540 mg, 2.58mmol) fueron disueltos en 2N KOH/MeOH (20ml) y hervidos por 10 h a reflujo. Para el procesamiento se eliminó MeOH por destilación y la mezcla reactiva fue mezclada con H20 (40ml) . La fase acuosa fue extraída con diclormetano (3 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. (±) -3- (4- (dimetil-amino) -4-fenilciclohex-1-enil ) -1H-pirrólo [2 , 3-b] piridina fue obtenida con un rendimiento de 740 mg (94 %) como sólido color beige. (+) -N,N-dimetil-N- [l-fenil-4- ( lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) ciclohex-3-enil ] amonio citrato (±) -3- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (640 mg, 2mmol) fue disuelta en el calor de ebullición en isopropanol (20ml) y mezclada con ácido cítrico (385 mg, 2mmol) , disuelto en isopropanol caliente (5ml) . La preparación se dejó reposar por 16 h a 5 °C. La precipitación blanca generada fue separada mediante vidrio fritado. El ejemplo 230 fue obtenido con un rendimiento de 670 mg (65 %, Punto de fusión: 107-110 °C) . XH N R (300 MHz, DMSO-d6 -1.90 (m, 1H) , 2.16-2.32 (m, 1H), 2.42 (s, 6H) 2.53-2.70 (m, 6H)i 2.72-2.90 (m, 1H) 3.05-3.19 (m, 1H) , 6.25 (m, 1H) , 7.08 (dd, J = 7.90, 4.62 Hz, 1H), 7.28-7.50 (m, 4H) , 7.63 (d, J = 7.49 Hz, 2H) , 8.12-8.23 (m, 2H) , 11.58 (s, 1H) 13C NMR (101 MHz , DMSO-d6 38.9, 43.6, 62.0, 71.7, 114.3, 115.6, 116.7, 117.1, 123.0, 127.9, 128.2, 130.6, 136.5, 142.6, 148.9, 171.2, 176.0 Ejemplo 231: (±) -3- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil ) -lH-indol lH-indol (468 mg, 4mmol) fue disuelto junto con la cetona (Ket-10, 868 mg, 4mmol) en diclormetano (40ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.4ml, 4.6mmol) . La preparación fue agitada por 20 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (20ml) . La mezcla fue agitada por otros 20 min. Después de separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.2 g) fue mezclado con acetato de etilos (aproximadamente 10ml) , los compuestos insolubles fueron separados mediante vidrio fritado. La solución clara obtenida fue purificada mediante cromatografía por columnas (eluyente: EtOAc) . Se obtuvo una mezcla (230 mg) , que contenía, además del producto deseable, cantidades pequeñas de un isómero (probablemente substitución en posición del indol) . Mediante trituración con etanol (aproximadamente 5ml) se obtuvo el producto deseable con un rendimiento de 173 mg (13 %, punto de fusión.: 164-172 °C) en forma cristalina . La olefina obtenida (158 mg, 0.5mmol) fue disuelta en el calor de ebullición en isopropanol (20ml) y mezclada con ácido cítrico (100 mg, 0.52mmol), disuelto en isopropanol caliente (4ml) . Inmediatamente después de la adición del ácido se presentó una precipitación. Para completar la precipitación se enfrió la preparación a 5 °C (refrigerador) y se dejó reposar por 12 h. La precipitación fue separada mediante vidrio fritado y a continuación secada. El producto deseable se obtuvo así con un rendimiento de 109 mg (52 %, Punto de fusión: a partir de 98-102 °C) como hemicitrato. Ejemplo 232: (+) -3- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -lH-indol KOH (56 mg, lmmol) es disuelto en MeOH (10ml) . lH-indol (234 mg, 2mmol) y cetona (Ket-10, 434 mg, 2mmol) son adicionados y la mezcla es hervida por 12 h a reflujo. El curso la reacción es controlado mediante DC. El sólido blanco generado es aspirado y se enjuaga después con H20 (3 x 5ml) . Después de secar el sólido se obtiene la olefina deseable con un rendimiento de 250 mg (39 %) . Para la producción del clorhidrato disuelve la olefina (250 mg, 0.785mmol) en etilmetil cetona y se mezcla con 1.85N EtOH/HCl (0.65ml). El sólido blanco generado de esta manera es secado. Se obtiene así el producto deseable con 265 mg (37 %) teniendo un punto de fusión de 193-195 °C. Ejemplo 233: 2- (3- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1- enil) benzo [b] tiofen-2-il) etanol clorhidrato Bajo argón se disolvió la cetona (Ket-10, 217 mg, lmmol) junto con 2-benzo [b] tiofen-2-iletanol (Ind-89, 178 mg, lmmol) en diclormetano absoluto (5ml). A continuación se realizó la adición de ácido metansulfónico (3ml) . La preparación fue agitada por 24 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con hielo (30 g) . En esto se precipitó un sólido incoloro, que fue suspendido en 1 N sosa cáustica (10ml) y triclormetano (30ml) y agitado por 30 min agitado. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa extraída con triclormetano (30ml) . Los extractos orgánicos fueron concentrados después a sequedad y el residuo (295 mg) separado mediante cromatografía en gel de sílice (40 g) con acetato de etilo/metanol (4 : 1). La olefina deseable fue obtenida con un rendimiento de 14 % (45 mg) como sólido incoloro teniendo un punto de fusión de 151-153 °C. La olefina aislada (47 mg, 0.124mmol) fue disuelta en etanol (5ml) y mezclada con 5N ácido clorhídrico (0.04ml, 0.2mmol) en isopropanol. Después de lh se concentró la solución clara a 3ml, se mezcló con dietiléter (40ml) y se agitó por lh. El clorhidrato deseable fue cosechado como sólido incoloro con un rendimiento de 75 % (38 mg) teniendo un punto de fusión de 219-221 °C. Ejemplo 234: 2- (3- (4- (dimetilamino) -4- (piridin-2-il) ciclo- hex-l-enil) benzo [b] tiofen-2-il) etanol clorhidrato Bajo argón se disolvió la cetona (Ket-11, 218 mg, lmmol) junto con 2-benzo [b] tiofen-2-iletanol (Ind-89, 178 mg, lmmol) en diclormetano absoluto (5ml) . A continuación se realizó la adición de ácido metansulfónico (3ml) . La preparación fue agitada por 3 d a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con hielo (5 g) y agua (30ml) mezclado. Después de neutralización con NaHCC>3 (4.4g, 52mmol) y adición de 5N NaOH (lml) se adicionó diclormetano (10ml). La fase orgánica fue separada y la fase acuosa extraída con diclormetano (2 x 30ml) . Los extractos orgánicos fueron concentrados después a sequedad y el residuo separado (375 mg) mediante cromatografía en gel de sílice (45 g) con acetato de etilo/metanol (10 : 1) , (4 : 1) y metanol . La olefina deseable fue obtenida con un rendimiento de 26 % (100 mg) el como compuesto aceitoso incoloro . La olefina recién aislada (100 mg, 0.264mmol) fue disuelta en etanol (5ml) y mezclada con 5N ácido clorhídrico en isopropanol (0.104ml, 0.52mmol). Después de 2.5 h se concentró la solución clara a 3ml, se mezcló con dietiléter (30ml) y se agitó por 1.5 h. El clorhidrato fue obtenido como sólido incoloro con un rendimiento de 67 % (73 mg) . No se pudo determinar un punto de fusión. Ejemplo 235: (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1- enil) -lH-indol 1-fenilsulfonil-lH-indol (Ind-90, 1.2g, 4.66mmol) fue disuelto en THF seco y mezclado a -5 °C (mezcla de hielo y sal común) dentro de 30 min con n-butilo litio (2.2ml, 2.5N solución en THF, 5.5mmol). La mezcla reactiva fue agitada por 2 h a 0 °C agitado, antes de adicionar la cetona (Ket-10, 986 mg, 4.66mmol), disuelta en THF seco (10ml), conservando la temperatura, dentro de 15 min. A continuación se agitó la mezcla reactiva una hora más a 0 °C y después de retirar el enfriamiento por 5 d a TA. Para el procesamiento se mezcló la preparación con solución saturada de NH4C1 (30ml) y se agitó por 2 h. La mezcla reactiva fue mezclada luego con agua (20ml) y acetato de etilo (50ml) . La fase orgánica fue separada, la fase acuosa extraída con acetato de etilo (3 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con MgSÜ y a continuación concentrados. Debido a que no era posible obtener el producto deseable del producto bruto (1.8 g) mediante cristalización de 2-propanol (10ml) en suficiente pureza, se realizó una purificación mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (100 g) ; EtOAc (lOOOml)]. La defina deseable se obtuvo así con un rendimiento de 490 mg (33 %, Punto de fusión 141-146 °C) . 4- ( lH-indol-2-il ) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (1:1): diastereómero más polar La olefina recién aislada (450 mg, 1.42mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 20ml) . A continuación adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (2g, 16.95mmol) dentro de 2 h en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por otros 60 min a TA. -Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (20ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH (60ml). La mezcla acuosa obtenida fue extraída con diclormetano (4 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (50ml), secadas con MgS04 y a continuación concentradas. Al resultar que una purificación mediante recristalización sólo pudo hacerse de manera limitada, se purificó el producto bruto obtenido (400 mg) mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 G (10 g) ; acetato de etilo, acetato de etilo/etanol 2 : 1, metanol (en total250ml) ] . El producto menos polar fue obtenido con un rendimiento de 106 mg (23 %, punto de fusión: 159-164 °C) , el producto más polar con un rendimiento de 135 mg [30 %, Punto de fusión: 205-211 °C (de 2-Propanol) ] . El diastereómero más polar recién obtenido (68 mg, 0.21mmol) fue disuelto en el calor de ebullición en isopropanol (5ral) y se mezcló con ácido cítrico (59 mg, 0.3mmol), disuelto en isopropanol caliente (lml). Inmediatamente después de la adición del ácido se presentó precipitación. Para completar la precipitación se enfrió la preparación a 5 °C (refrigerador) y se dejó reposar por 17 h. La precipitación fue separada mediante vidrio fritado y a continuación secada. El producto deseable se obtuvo así con un rendimiento de 83 mg (76 %, Punto de fusión: a partir de 194-197 °C) como citrato. Ejemplo 236: 4 - ( lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexan-amina, citrato (2:1) : diastereómero menos polar El diastereómero menos polar aislado según el ejemplo 235 (100 mg, 0.31mmol) fue disuelto en el calor de ebullición en isopropanol (5ml) y se mezcló con ácido cítrico (60 mg, 0.31mmol), disuelto en isopropanol caliente (2ml) . Inmediatamente después de la adición del ácido se presentó precipitación. Para completar la precipitación se enfrió la preparación a 5 °C (refrigerador) y se dejó reposar por 17 h. La precipitación fue separada mediante vidrio fritado y a continuación secada. El producto deseable se obtuvo así con un rendimiento de 103 mg (79 %, Punto de fusión: a partir de 231-233 °C) como hemicitrato. Ejemplo 237: 1-bencil-N, N-dimetil-4- ( lH-pirrolo [2 , 3- b] piridin-3-il) ciclohexanamina clorhidrato, mezcla de estereómeros El ejemplo 228 (540 mg, 1.63mmol) fue mezclado en metanol absoluto (100ml) con catalizador de paladio (Pd/C, 5 %, 216 mg) y se hidrató por 36 h a TA (presión de hidrógeno: 3 bar) . El catalizador fue eliminado con la ayuda de vidrio fritado, provisto de una capa de celite de 1 cm de altura. El vidrio fritado fue lavado a fondo con metanol (1000ml). El disolvente fue eliminado en el vacio por destilación. 1-bencil-N, N-dimetil-4 - ( lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridin-3-il) ciclo-hexanamina fue obtenido con un rendimiento de 350 mg (65 %) como sólido blanco. Se trataba en esto de una mezcla de ambos diastereoisómeros . La mezcla de diastereoisómeros (350 mg, 1.05mmol) fue disuelto en acetato de etilo (100ml). A TA se adicionó gota a gota Me3 agitado. Se presentó una precipitación blanca. La precipitación fue aspirada, lavada con acetato de etilo (2 x 5ml) y a continuación secada. El ejemplo 237 (350 mg, PS . 215-219 °C, 90 %) fue obtenido como sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 1.39-1.94 (m, 4H) , 2.01-2.316 (m.4H), 2.57, 2.58 (2 s, 6H) , 2.80-3.00 (m, 3H) , 7.23-7.48 (m, 6H) , 7.53-7.91 (m, Hz, 1H) , 8.30-8.44 (m, 1H), 8.53-8.80 (m, 1H) , 10.03, 10.89 (2 s, 1H) , 12.65 (s, 1H) 13C NMR (101 Hz, DMSO-d6) ppm: 26.5, 28.8, 30.0, 31.4, 32.4, 32.6, 34.5, 37.3, 37.4, 66.02, 66.1, 114.6, 114.8, 119.8, 120.5,, 123.1, 123.8, 124.8, 126.2, 127.0, 127.2, 128.2, 128.6, 130.7, 131.2, 133.9, 134.2, 134.9, 135.3, 136.0, 138.9, 140.2 Ejemplo 238: 1-butil-N, -dimetil-4- ( lH-pirrolo [2 , 3- b] piridin-3-il ) ciclohexanamina clorhidrato, 1 diastereómero (238) El ejemplo 229 (500 mg, 1.68mmol) fue mezclado en metanol absoluto (100ml) con catalizador de paladio (Pd/C, 5 %, 200 mg) y es hidrató por 36 h a TA (presión de hidrógeno: 3 bar) . El catalizador fue eliminado con la ayuda de vidrio fritado, provisto de una capa de celite de 1 cm de altura. El vidrio fritado fue lavado a fondo con metanol (1000ml) lavado. El disolvente fue eliminado en el vacio por destilación. 1-butil-N, N-dimetil-4- ( 1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) ciclohexanamina fue obtenido con un rendimiento de 428 mg (85 %) como sólido blanco. Se obtuvo sólo uno de dos diastereoisómeros posibles. 1-butil-N, -dimetil-4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) ciclohexanamina (425 mg, 1.42mmol) fue disuelto en acetato de etilo (100ml) . A TA se adicionó luego gota a gota Me3 presentó una precipitación blanca. La precipitación fue aspirada, lavada con acetato de etilo (2 x 10ml) y a continuación secada. El ejemplo 238 (435 mg, 91 %) era un sólido incoloro 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ppm: 0.79-0.97 (m, 4H) , 1.21-1.48 (m, 5H) , 1.53-1.71 (m, 3H) , 1.74-1.88 (m, 3H) , 1.97 (s, 6 H) 2.69-2.96 (m, 3H) , 7.44-7.52 (m, 1H) , 7.57-7.60 (m, 1H) , 8.40-846 (m, 1H) , 8.68 (d, J = 7.51Hz, 1H) , 10.62-10.43 (m, 1H) , 12.88 (s, 1H) 13C NMR (101 MHz , DMSO-d6) 28.7, 29.5, 32.6, 37.1, 37.3, 66.00 (s.lC), 114.8, 120.2, 123.7, 125.0, 134.1, 134.9, 139.3 Ejemplo 239: 4- (benzofuran-2-il ) -1-bencil-N, N-dimetilciclo-hex-3-enamina clorhidrato Una solución de benzo [b] furano (Ind-92, 612 mg, 5.12mmol) en THF seco (40ml) fue enfriada bajo una corriente de argón a -8 °C. Después se adición cuidadosamente tere-butilo litio (6.22mmol, 4.14ml una 1.5 M solución de pentano) de manera tal, que no se rebasó en esto una temperatura de reacción de -5°C. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por 2 h a -5 °C. A continuación se adicionó gota a gota una solución de cetona (Ket-3, 1.198g, 5.18mmol) en THF seco (10ml) a 0 °C. La mezcla fue agitada por lh a 0 °C y a continuación por 4 d a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue apagada con solución saturada de cloruro de amonio (20ml) , la fase orgánica separada y la fase acuosa extraída con diclormetano (4 x 30ral) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico. A continuación se eliminó el disolvente en el vacío. La purificación se realizó mediante cromatografía instantánea [gel de sílice, ciclohexano/EtOAc (8 : 2) ] . Se obtuvo 380 mg (21 %) del ciclohexanol teniendo un punto de fusión de 121-124 °C . Una solución del ciclohexanol recién aislado (250 mg, 0.72mmol) fue calentado en ácido bromhídrico (5ml, 48 %) por 15 min a reflujo. La mezcla reactiva enfriada fue ajustada con 5N solución de NaOH a un valor de pH de 9. A continuación se extrajo la mezcla con diclormetano (4 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico. A continuación se eliminó el disolvente en el. vacío. La purificación se realizó mediante cromatografía instantánea [gel de sílice, ciclohexano/EtOAc (1 : 1) ] . Se obtuvo 170 mg (71 %) de la olefina deseable. Para la producción del clorhidratos se disolvió la olefina recién obtenida (170 mg, 0.512mmol) en etilmetil cetona (5ml) , se mezcló con cloro trimetilsilano (105 mg, 0.769mmol) y se agitó por 45 min a temperatura ambiente en el recipiente de reacción abierto. El sólido generado en esto fue aspirado. El clorhidrato se obtuvo así con un rendimiento de 160 mg (61 %) como sólido blanco teniendo un punto de fusión de 115-119 °C. Ejemplo 240: N, N-dimetil-4- ( 3-metilbenzofuran-2-il) -1- fenilciclohex-3-enamina, citrato (1:1) 3-metilbenzofurano (354 mg, 3mmol) fue disuelto junto con la cetona (Ke O, 651 mg, 3mmol) en diclormetano (25ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.3ml, 3.4mmol). La preparación fue 20 h agitada a TA.- Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (10ml). La mezcla fue agitada por otros 20 min. Después de separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con MgS04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (950 mg) fue purificado mediante cromatografía por columnas (eluyente: EtOAc) . La olefina deseable fue obtenida con un rendimiento de 348 mg (35 %) como aceite pegajoso. La olefina recién aislada (331 mg, lmmol) fue disuelto en el calor de ebullición en isopropanol (10ml) y mezclado con ácido cítrico (192 mg, lmmol), disuelto en isopropanol caliente (5ml) . La solución fue guardada por 15 h a 5 °C. Los cristales generados fueron separados mediante vidrio fritado. Los cristales se derritieron en el aire, por lo que fueron envasados rápidamente en una probeta y secados a continuación en el vacío. El citrato deseable se obtuvo así con un rendimiento de 185 mg (35 %) como sólido vidrioso . Ejemplo 241: 2- (2- ( - (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1- enil) benzofuran-3-il ) etantiol, citrato (1:1) Bajo argón se preparó la cetona (Ket-10, 2.06g, 9.5mmol) junto con 2- (benzofuran-3-il ) etantiol (Ind-94, 1.70 g) en diclormetano absoluto (25ml). A continuación se realizó la adición de ácido metansulfónico (680 10.45mmol). La preparación fue 4 d agitada a TA. Para el procesamiento se mezcló la preparación con H20 (15ml) . La fase acuosa fue separada y extraída con diclormetano (3 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 2N H2S04. La fase de diclormetano fue concentrada en el evaporador rotativo. El residuo amarillo pegajoso fue lavado con dietiléter (3 x 10ml) . La solución de éter lavada fue desechada. El residuo remanente fue mezclado a continuación con 2N NaOH (20ml) . La mezcla resultante fue extraída con dietiléter (3 * 15ml) . La fase de éter fue secada con sulfato sódico y concentrada en el evaporador rotativo. El residuo así obtenido fue purificado con la ayuda de cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (100 g) ; acetato de etilo, etanol (9 : 1)]. La olefina deseable fue obtenida como aceite viscoso con un rendimiento de 381 mg (10 %, referida a la cetona usada) . La olefina recién aislada (350 mg, 0.928mmol) fue disuelta en etanol hirviente (8ml), mezclada con una solución de ácido cítrico (178 mg, 0.928mmol) en etanol caliente (2ml) , agitada por 10 min y se dejó llegar a TA. A continuación se puso la preparación en el refrigerador a 5 °C. En esto se presentó una precipitación blanca, cuya consistencia a temperatura ambiente no era estable. Por esto se desechó el etanol a aproximadamente 5°C y el residuo sólido remanente fue secado en el vacío. El citrato de la olefina fue obtenido como sólido vidrioso con un rendimiento de 252 mg (47 ¾) teniendo un punto de fusión de 55-57 °C. Ejemplo 242: N, N-dimetil-4- ( 3-metilbenzo [b] tiofen-2-il) -1- fenilciclohex-3-enamina, citrato (1 :1) 3-metilbenzo [b] tiofeno (Ind-95, 0.27ml, 2mmol) fue disuelto junto con la cetona (Ket-10, 434 mg, 2mmol) en diclormetano (20ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.2ml, 2.3mmol). La preparación fue agitada por 2 días a TA, precipitándose en esto un aceite café. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (10ml) . La mezcla fue agitada por otros 20 min. Después de la separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con MgS04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (856 mg) fue purificado mediante cromatografía por columnas (eluyente: EtOAc) . La olefina deseable fue obtenida así con un rendimiento de 380 mg (54 %) como aceite pegajoso. Mediante triturar con metanol (3ml) se logró una formación de cristales. El sólido obtenido (295 mg, punto de fusión. : 49-52 °C) se volvió nuevamente pegajoso al reposar. La olefina recién aislada (295 mg, 0.85mmol) fue disuelta en el calor de ebullición en metanol (30ml) y mezclada con ácido cítrico (163 mg, 0.85mmol), disuelto en metanol caliente (2ml) . Como no se presentó precipitación, el disolvente se retiró. Y el citrato deseable (458 mg, 100 %) fue obtenido. Ejemplo 243: N, N-dimetil-4- ( 3-metilbenzo [b] tiofen-2-il ) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) uno de 2 diastereómeros posibles 3-metilbenzo [b] tiofeno (Ind-95, 0.27ml, 2mmol) fue disuelto junto con la cetona (Ket-10, 434 mg, 2mmol) en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 20ml) y agitada por 50 h a TA. A continuación se adicionó a la preparación Sn en polvo (lg, 8.5mmol) dentro de 30 min en porciones a TA. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva otras 20 h. Para el procesamiento se concentró la mezcla en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH (40ml) . La solución obtenida fue mezclada con diclormetano mezclado y extraída (4 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con MgS04 y a continuación concentradas. El residuo obtenido (552 mg) fue purificado mediante cromatografía por columnas (eluyente: 1. EtOAc; 2. EtOAc/EtOH 2 : 1). Además de olefina (120 mg) se obtuvo así uno de dos de productos reductivos diastereoisómeros posibles con un rendimiento de 200 mg (28 %) . El producto reductivo aislado (224 mg, 0.64mmol) fue disuelto en el calor de ebullición en metanol (5ml) y mezclado con ácido cítrico (124 mg, 0.64mmol), disuelto en metanol caliente (2ml). Debido a que no se presentó precipitación se retiró el disolvente. El residuo sólido obtenido fue triturado con diclormetano . El producto deseable (271 mg, 78 %) fue obtenido así como citrato teniendo un punto de fusión de 178-179 °C. Ejemplo 244: N, -dimetil-l-fenil-4- ( lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) ciclohexanamina, citrato (1 :l) f 1 diastereómero La base libre de ejemplo 230 (300 mg, 0.95mmol) fue mezclada en metanol absoluto (40ml) con catalizador de paladio (Pd/C, 5 %, 120 mg) e hidratada por 36 h a TA (presión de hidrógeno: 3 bar) . El curso de la reacción fue controlado mediante DC. El catalizador fue eliminado con la ayuda de vidrio fritado, provisto de una capa de celite de 1 cm de altura. El vidrio fritado fue lavado a fondo con metanol (1000ml) . El disolvente fue eliminado en el vacío por destilación. El producto bruto obtenido (310 mg) pudo ser purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (20 g) ; MeOH (500ml)]. N, N-dimetil-l-fenil-4- ( 1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) ciclohexanamina (1 diastereómero) fue obtenido con un rendimiento de 180 mg (60 %) como sólido blanco. El sólido (180 mg, 0.56mmol) fue disuelto en el calor de ebullición en isopropanol (10ml) y mezclado con ácido cítrico (108 mg, 0.56mmol), disuelto en isopropanol caliente (3ml) . La preparación se dejó reposar por 16 h a 5 °C. La precipitación blanca generada fue separada mediante vidrio fritado. El ejemplo 244 fue obtenido con un rendimiento de 173 mg (60 %, Punto de fusión: 130-133 °C) . 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) ppm: 1.18-1.45 (m, 2H) , 1.84-2.15 (m, 4H) , 2.40 (s, 6H) , 2.52-2.67 (m, 4H) , 2.78-3.02 (m, 3H), 6.82-6.96 (m, 1H) , 7.00 (S, 1H) , 7.39-7.59 (m, 3H) , 7.59-7.77 (m, 3H) , 8.03-8.18 (m, 1H) , 11.24 (s, 1H) 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) ppm: 29.2, 31.1, 34.1, 37.5, 44.0, 66.6, 71.4, 114.5, 117.6, 118.1, 120.9, 126.6, 128.6, 128.7, 129.2, 132.2, 142.2, 148.7, 171.21, 176.5 Ejemplo 246: 1- (dimetilamino) -3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -3-metil-lH-indol-l-il) propan-2-ol, diastereómero no polar A una suspensión de ejemplo 247 (base libre) (115 mg, 0.40mmol) en etanol (15ml) se adicionó a temperatura ambiente dimetilamina (324 mg, 2.36mmol; 33% en etanol, 0.76 g/ml) . La mezcla reactiva fue agitada por 9 h a 59 °C (temperatura de baño de aceite) . A continuación se liberó la mezcla reactiva en el vacio completamente de componentes volátiles. El residuo fue mezclado con dietiléter (3ml) . La mezcla se guardó por 3 días a 0 °C . Se presentó precipitación. La solución sobrenadante fue decantada. El ejemplo 244 (PF. 54-57 °C) fue obtenido como sólido incoloro con un rendimiento de 50 % (64 mg, 0.15mmol) . Ejemplo 247: (±) -N, N-dimetil-4- ( 3-metil-l- (oxiran-2-ilmetil) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero no polar La base libre de ejemplo 17 (diastereómero no polar, 279 mg, 0.84mmol) fue disuelta en dimetilformamida/tetrahidrofurano (20ml, 1 : 1) y la solución transparente color amarillo claro con hidruro sódico(60% suspensión en aceite mineral, 70 mg, 1.75mmol) mezclado. A continuación se precipitó un sólido claro de la mezcla reactiva. Se agitó por lh a 57 °C (temperatura de baño de aceite) . Luego se adicionó a esta temperatura la epiclorhidrina (163 mg, 1.76mmol; 1.183 g/ml). Se agitó por lh a 57 °C (temperatura de baño de aceite) . A continuación se mezcló la mezcla reactiva con agua (30ml) y dietiléter (20ml) . La mezcla fue agitada por 10 min. A continuación se separaron las fases. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas (acetato de etilo y dietiléter) fueron lavadas con solución saturada de cloruro sódico (3 x 10ml) , secadas con sulfato sódico secado y filtradas. A continuación se eliminó completamente los componentes volátiles en el vacio. Se quedó 406 mg (±) -N, N-dimetil-4- ( 3-metil-l- (oxiran-2-ilmetil) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina . El producto bruto fue usado en la transformación posterior sin más purificación . (+) -N, N-dimetil-4- (3-metil-l- (oxiran-2-ilmetil) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina (62 mg, 0.16mmol) fue disuelto en etanol en ebullición (5ml). Se adicionó luego ácido cítrico (34 mg, 0.18mmol). La solución clara fue agitada en el calor de ebullición por 3 h. A continuación se enfrió la mezcla reactiva a temperatura ambiente y se dejó reposar por 24 h a esta temperatura. Se precipitó una precipitación microcristalina incolora. Ésta fue eliminada por filtración y lavada con etanol (2 x 5ml) . Se obtuvo 69 mg (0.12mmol; 75 %) ejemplo 247, (punto de fusión.: 175-178 °C) . Ejemplo 248: 4- ( 1, 3-dimetil-lH-indol-2-il ) -N, -dimetil-1-fenilciclohexanamina, diastereómero no polar La base libre de ejemplo 17 (diastereómero no polar, 176 mg, 0.53mmol) fue preparada en una atmósfera de argón en dimetilformamida seca (15ml) y mezclada con hidruro sódico (60% suspensión en aceite mineral, 21 mg, 0.53mmol). La mezcla reactiva fue agitada por lh a temperatura ambiente y a continuación enfriada en el baño de hielo a 0 °C. A la solución amarillenta se adicionó yoduro metílico (150 mg, 0.06ml, 1.06mmol, 2.28 g/ml) , presentándose inmediatamente descoloración. La mezcla reactiva fue calentada dentro de 2 h a temperatura ambiente y agitada durante la noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N solución de hidróxido sódico (10ml) y agua (10ml) y se agitó por 10 min. La mezcla turbia se dejó reposar durante la noche y se filtró el día siguiente. El sólido incoloro obtenido fue secado en el vacío. Se aisló 135 mg (0.39mmol; 73 %) ejemplo 248 (punto de fusión.: 209-212 °C) . Ejemplo 249: 2- ( 4-butil-4- { dimetilamino) ciclohexil ) -3-metil-lH-indol-5-ol, citrato (1:2), diastereómero no polar A una solución de la base libre de ejemplo 125 (diastereómero menos polar, 115 mg, 0.33mmol) en diclormetano seco (20ml) se adicionó a TA bajo agitar y exclusión de humedad una solución 1 de BBr3 en diclormetano (lml, lmmol) . Después de 10 min se presentó precipitación. La preparación fue agitada por 24 h a TA.-Para el procesamiento se mezcló la mezcla con solución saturada de NaHC03 (15ml) y se agitó por 24 h. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa extraída con diclormetano (3 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y a continuación concentradas. 2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-ol se obtuvo asi con un rendimiento de 107 mg (99 %) . 2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil- lH-indol-5-ol (diastereómero no polar, 107 mg, 0.32mmol) fue disuelto en isopropanol caliente (50ml) y mezclado con solución de ácido cítrico en isopropanol (62 mg, 0.32mmol en 2ml) . La mezcla fue agitada por 2 h a temperatura ambiente. El sólido blanco precipitado fue aspirado y se obtuvo el ejemplo 249 con un rendimiento de 47 mg (27 %) teniendo un punto de fusión de 197-208 °C . Ejemplo 250: 2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-ol, citrato (1:1), diastereómero polar A una solución de la base libre del ejemplo 126 (diastereoisómero más polar, 263 mg, 0.77mmol) en diclormetano seco (40ml) se adicionó a TA bajo agitar y exclusión de humedad una solución 1 de BBr3 en diclormetano (0.66ml, 0.66mmol). Después de 10 min se presentó precipitación. La preparación fue agitada por 24 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla con solución saturada de NaHC03 (15ml) y se agitó por 24 h. Se separó el sólido ubicado entre fases (100 mg) y se agitó en una mezcla de solución saturada de NaHC03 (20ml) y acetato de etilo (10ml) por lh. La fase orgánica fue separada. El residuo acuoso fue extraído con acetato de etilo (5 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y a continuación concentradas. 2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-ol se obtuvo asi con un rendimiento de 35 mg (13 %) . El filtrado fue extraído nuevamente con diclormetano (4 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y a continuación concentradas. 2- ( 4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-ol (diastereo- isómero más polar) fue obtenido en total con un rendimiento de 135 mg (53 %) . 2- ( 4-butil-4- (dimetilamino ) ciclohexil) -3-metil- lH-indol-5-ol (diastereoisómero más polar) (135 mg, 0.41mmol) fue disuelto en isopropanol caliente (30ml) y mezclado con solución de ácido cítrico en isopropanol (79 mg, 0. 1mmol en 3ml) . La mezcla fue agitada por 2 h a temperatura ambiente. El sólido color beige fue aspirado y el ejemplo 250 se obtuvo con un rendimiento de 160 mg (74 %) teniendo un punto de fusión de 145-159 °C. Ejemplo 251: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4- (tiofen-2-il) -ciclohex-1-enil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol Ind-14 (667 mg, 3mmol) fue disuelto junto con la cetona Ket-12 (671 mg, 3mmol) en diclormetano absoluto (45ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.660ml, 7.43mmol). La preparación fue agitada por 64 h a TA, precipitándose en esto una aceite café. Para el procesamiento se mezcló la solución reactiva con 1N NaOH (30ml) y metanol (10ml) . La mezcla fue agitada por otros 60 min. Después de separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 10ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.33 g) fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (100 g) ; acetato de etilo/metanol 10 : 1 (1650ml), acetato de etilo/metanol 5 : 1 (600ml)]. El ejemplo 251 fue obtenido como sólido amarillo (373 mg, 29 %, PS. : 189-193 °C) . Ejemplo 252: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4- (3-fluorfenil) -ciclohex-1-enil ) -3- (2- (piridin-4-il ) etil) -lH-indol Ind-14 (667 mg, 3mmol) fue disuelto junto con Ket-13 (706 mg, 3mmol) en diclormetano absoluto (45ml) y se mezcló con trifluormetano ácido sulfónico (0.660ml, 7.43mmol). La preparación fue agitada por 64 h a TA, precipitándose en esto un aceite café. Para el procesamiento se mezcló la solución reactiva con 1 N NaOH (30ml) y metanol (10ml) . La mezcla fue agitada por otros 60 min. Después de la separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 10ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.33 g) fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (100 g) ; acetato de etilo/metanol 10 : 1 (1100ml), acetato de etilo/metanol 5 : 1 (900ml) ] . El producto obtenido (425 mg) fue recristalizado de metiletilcetona (2.5ml) (a-5 °C) y el ejemplo 252 como sólido amarillo claro (309 mg, 23 %, punto de fusión.: 194- 198 °C) . Ejemplo 253: (±) -2- (4-butil-4-{pirrolidin-l-il) ciclohex-1-enil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol Ind-14 (667 mg, 3mmol) fue disuelto junto con Ket-14 (671 mg, 3mmol) en diclormetano absoluto (45ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.613ml, 6.9mmol). La preparación fue 64 h agitada a TA, precipitándose en esto un aceite café. Para el procesamiento se mezcló la solución reactiva con 1N NaOH (30ml) y metanol (10ml) . La mezcla fue agitada por otros 60 min. Después de la separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 10ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y concentrados a continuación. El producto bruto obtenido (1.35 g) fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (90 g) ; acetato de etilo/metanol 1 : 1 (2400ml) ] . El ejemplo 253 fue obtenido como sólido color beige (292 mg, 23 %, punto de fusión.: 187-195 °C) Ejemplo 254: (±) -2- (4- (metilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -IH-indol (254) Ind-14 (667 mg, 3mmol) fue disuelto junto con Ket-15 (610 mg, 3mmol) en diclormetano absoluto (45ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.613ml, 6.9mmol). La preparación fue agitada por 64 h a TA, precipitándose en esto un aceite café. Para el procesamiento se mezcló la solución reactiva con 1N NaOH (30ml) y metanol (10ml) . La mezcla fue agitada por otros 60 min. Después de la separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 10ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.47 g) fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (90 g) ; acetato de etilo/metanol 5 : 1 (1200ml), acetato de etilo/metanol 1 : 1 (1200ml) ]. El ejemplo 254 fue obtenido como sólido amarillo claro (578 mg, 47 %, punto de fusión.: 168-172 °C) . Ejemplo 255: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4- (tiofen-2-il) -ciclohex-1-enil) -3-metil-lH-indol, citrato (1:1) Ind-10 (686 mg, 5.24mmol) fue disuelto junto con Ket-12 (1.17g, 5.24mmol) en diclormetano (40ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.5ml, 5.6mmol). La preparación fue agitada por 20 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con H20 (20ml) precipitándose en esto una sustancia pegajosa. La mezcla fue agitada por 10 min, a continuación se separó la fase acuosa, que contenia cantidades menores de la cetona transformada (< 100 mg) . La fase orgánica y el sólido pegajoso fueron mezclados con solución saturada de NaHC03 (20ml) . La mezcla de disolventes fue agitada a TA (60 min) , hasta que se había disuelta toda la sustancia. Después de la separación de las fases orgánicas se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, secados con gS04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (2 g) pudo purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 G (10 g) ; EtOAc (100ml)]. (±)-2-(4- (dimetilamino) -4- (tiofen-2-il) -ciclohex-1-enil ) -3-metil-lH-indol fue obtenido con un rendimiento de 882 mg (50 %) como sólido (Punto de fusión: 183-192 °C) . (±) -2- (4- (dimetilamino) -4- (tiofen-2-il) -ciclohex-1-enil) -3-metil-lH-indol (168 mg, 0.5mmol) fue disuelto en el calor de ebullición en isopropanol (15ml) y mezclado con ácido cítrico (102 mg, 0.53mmol), disuelto en isopropanol caliente (2ml) . Después de la adición del ácido se presentó precipitación. Para completar la precipitación se enfrió la preparación a 5 °C (refrigerador) y se dejó por 17 h a esta temperatura. La precipitación fue separada mediante vidrio fritado y a continuación secada. El ejemplo 255 se obtuvo así con un rendimiento de 163 mg (61 %) como sólido. Ejemplo 256: N, -dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1- (tiofen-2-il) ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereomero no polar Ejemplo 257: N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1- (tiofen-2-il) ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereomero polar N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1- (tiofen-2- il ) ciclohexanamina (diastereomero no polar y polar) La base libre de ejemplo 255 (436 mg, 1.3mmol) fue absorbida en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 30ml). A continuación se adicionó a la preparación a TA dentro de 4 h Sn en polvo (4g, 33mmol) en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por otras 18 h a TA. Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (20ml) y el volumen de disolventes fue concentrado en el evaporador rotativo a aproximadamente 10ml. El residuo remanente fue adicionado a 200ml de agua. El sólido precipitado fue separado mediante filtración y mezclado a continuación con 2N NaOH (50ml). La mezcla obtenida fue extraída con diclormetano (4 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (50ml) , secadas con MgS0 y a continuación concentradas. El residuo obtenido (380 mg) fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 G (10 g) ; EtOAc (150ml)]. N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1- (tiofen-2-il) ciclohexanamina (diastereomero menos polar) fue obtenido con un rendimiento de 108 mg (24 %) como sólido blanco teniendo un punto de fusión de 191 — 197 °C (de metanol) . El diastereomero más polar fue obtenido con un rendimiento de 70 mg (16 % Rendimiento) como sólido blanco teniendo un punto de fusión de 218-225 °C. N,N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1- (tiofen-2- il ) ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereomero no polar N,N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1- (tiofen- 2-il ) ciclohexanamina (diastereomero menos polar) (91 mg, 0.27mmol) fue disuelto en el calor de ebullición en isopropanol (4ml) y mezclado con ácido cítrico (60 mg, 0.31mmol), disuelto en isopropanol caliente (lml). Se presentó de inmediato una precipitación. Para completar la precipitación se enfrió la preparación a 5 °C (refrigerador) y se dejó por 2 h a esta temperatura. La precipitación fue separada mediante vidrio fritado y a continuación secada. El ejemplo 256 se obtuvo así con un rendimiento de 81 mg (68 %, Punto de fusión: 196-198 °C) . N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1- (tiofen-2-il) ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereomero polar N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1- (tiofen-2-il ) ciclohexanamina (diastereomero más polar) (64 mg, 0.19mmol) fue disuelto en el calor de ebullición en isopropanol (4ml) y mezclado con ácido cítrico (52 mg, 0.27mmol), disuelto en isopropanol caliente (lml). Se eliminó el disolvente y el residuo fue absorbido en metanol (10ml) . La solución fue mezclada luego con agua (3ml) y el metanol retirado en el evaporador rotativo. La precipitación asi obtenida fue separada mediante vidrio fritado y a continuación secada. El ejemplo 257 se obtuvo asi con un rendimiento de 62 mg (75 %, punto de fusión a partir de 168°C) . Ejemplo 258: (±) -2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il ) ciclohex-1-enil) -3-metil-lH-indol La cetona Ket-14 (800 mg, 3.58mmol) y Ind-10 (470 mg, 3.58mmol) fue disuelta en diclormetano absoluto (50ml), mezclada con trifluormetano ácido sulfónico (0.953ml, 1.61g, 10.74mmol) y agitada 18 h a temperatura ambiente. La preparación fue mezclada con agua (20ml) y 1 N sosa cáustica (15ml) y agitada por lh. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (2 x 20ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (20ml) , secadas con sulfato sódico y concentradas. El residuo era una aceite café (1.24 g) , que fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (100 g) ; acetato de etilo/metanol 4 : 1 (500ml), metanol (600ml)]. El ejemplo 258 fue obtenido como sólido color beige con un rendimiento de 36 % (426 mg) . Ejemplo 259: N-metil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenilciclo-hexanamina hidrobromuro, diastereómero no polar Ejemplo 260: N-metil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1- fenilciclo-hexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar (±) -N-metil-N- [ 4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1-fenilciclohex-3-enil] amina 3-metilindol (Ind-10, 393 mg, 3mmol) fue disuelto junto con Ket-15 (609 mg, 3mmol) en diclormetano (25ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.4ml, 4.5mmol). La preparación fue agitada por 24 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (20ml) y se agitó por 20 min a TA. Después de la separación de las fases orgánicas se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y concentrados a continuación. El producto bruto ((±) -N-metil-N- [4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenilciclohex-3-enil] amina) fue obtenido con un rendimiento de 945 mg (99 %) como aceite amarillo y se usó sin más purificación en la siguiente reacción. N-metil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina hidrobromuro, diastereómero no polar (259) y N-metil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina (diastereómero polar) (±) -N-metil-N- [4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenil-ciclohex-3-enil] amina (900 mg, 2.8mmol) fue disuelto en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 30ml) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (1.66g, 14mmol) dentro de 20 min en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por 9 d (un tiempo mucho más corto probablemente hubiera sido suficiente) a TA. En esto se generó una solución clara. Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (20ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH (50ml) . La mezcla acuosa obtenida fue extraída con acetato de etilo (4 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (50ml), secadas con Na2S04 y concentradas a continuación. El producto bruto (1 g) fue obtenido como mezcla de base y hidrobromuro y se pudo separar mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (50 g) ; acetato de etilo (250ml) , metanol (250ml) ] . El producto menos polar (259) fue obtenido como hidrobromuro con un rendimiento de 67 mg (6 %) teniendo un punto de fusión de 288-298 °C. El producto más polar (N-metil-4- (3-metil-lH-indol-2-il ) -1-fenilciclohexanamina ) fue aislado como base con un rendimiento de 390 mg (39 %) . XH N R (300 MHz, TA, DMSO-d6 (pst, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.36-2.70 (m, 4H, [con resonancia de DMSO-d5] ) , 3.05 (pst, 1H) , 4.43 (d, 1H) , 6.94 (t, 1H), 7.02 (t, 1H) , 7.32-7.58 (m, 4H) , 7.68 (psd, 1H), 9.37 (s, vbr, 2H) , 11.10 (s, 1H) . 13C NMR (101 MHz, TA, DMSO-d6 32.4, 61.2, 103.8, 110.3, 117.6, 117.9, 120.2, 126.2, 128.4, 128.6, 128.9, 135.1, 139.1, 139.2 [br] . N-metil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar N-metil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina (diastereómero más polar) (390 mg, 1.22mmol) fue disuelta en isopropanol caliente (250ml) y mezclada con solución en etanol de ácido cítrico (234 mg, 1.22mmol en 5ml) . La mezcla fue agitada por 2 h a temperatura ambiente. El sólido precipitado fue aspirado. El ejemplo 260 fue obtenido con un rendimiento de 270 mg (43 %, sólido blanco) teniendo un punto de fusión a partir de 189 °C. 1H NMR (300 MHz, TA, DMS0-d6 (psd, 2H), 2.05-2.20 (m, 8H) , 2.76-3.03 (m, 3H) , 3.38 (s, br, 3H [agua más abajo]), 6.91 (dqu, 2H) , 7.15 (dd, 1H) , 7.32 (psd, 1H) , 7.40-7.65 (m, 4H) , 7.71 (psd, 1H) , 10.41 (s, 1H) . 13C NMR (101 MHz, TA, DMSO-d6 .8, 27.8, 32.2, 35.2, 61.7, 104.0, 110.5, 117.3, 117.9, 119.9, 128.3, 128.6, 128.8, 129.0, 134.4, 135.0, 138.1. Ejemplo 261: 1- (3-fluorfenil) -N, -dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il ) ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar Ejemplo 262: 1- ( 3-fluorfenil ) -N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero polar 1- (3-fluorfenil) -N, -dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2- il) ciclo-hexanamina (diastereómero no polar y polar) El ejemplo 263 (450 mg, 1.3mmol) fue suspendido en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 15ml) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (771 mg, 6.5mmol) dentro de 10 min en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por 48 h a TA. En esto se generó una solución clara. Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (20ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH (30ml) . La mezcla acuosa obtenida fue extraída con diclormetano (4 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (50ml), secadas con Na2S04 y a continuación concentradas. El producto bruto obtenido (300 mg) pudo purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (30 g) ; 1. acetato de etilo (150ml) , 2. metanol (150ml)]. 1- (3-fluorfenil) -N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexanamina (diastereómero menos polar) fue obtenido con un rendimiento de 130 mg (29 %) . El diastereoisómero más polar fue aislado con un rendimiento de 130 mg (29 %) . l-{ 3-fluorfenil) -N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) ciclo-hexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar (261) 1- (3-fluorfenil) - , -dimetil-4- (3-metil-lH-indol- 2-il) ciclohexanamina (diastereoisómero menos polar) (120 mg, 0.34mmol) fue disuelta en isopropanol caliente (110ml) y mezclada con solución en etanol de ácido cítrico (66 mg, 0.34mmol en 3ml). La mezcla fue agitada por 2 h a temperatura ambiente. El sólido precipitado fue aspirado. El ejemplo 261 fue obtenido con un rendimiento de 90 mg (59 %, sólido blanco) con un punto de fusión de 228-237 °C. H NMR (300 MHz, TA, DMSO-d6 -1.72 (m, 4H) , 2.02- 2.24 (m, 9H), 2.66 (dd, 2H) , 2.78 (psd, 2H) , 2.93 (pst, 1H) , 6.90 (dqu, 2H) , 7.14 (psd, 1H) , 7.27-7.43 (m, 2H) , 7.46-7.69 (m, 3H) , 10.38 (s, 1H) . 13C NMR (101 MHz, TA, DMSO-d6 37.7, 59.1 (br) , 72.09, 103.7, 110.6, 113.4 (d) , 113.7 (d) , 117.2, 117.8, 119.7, 122.7 (d) , 128.8, 129.1 (d) , 135.1, 139.5, 142.1 (br), 162.0 (d) , 172.2, 175.1. 1- (3-fluorfenil) -N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) ciclo-hexanamina, citrato (2:1), diastereómero polar (262) 1- (3-fluorfenil) -N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol- 2-il ) ciclohexanamina (diastereoisómero más polar) (120 mg, 0.34mmol) fue disuelta en isopropanol caliente (50ml) y mezclada con solución en etanol de ácido cítrico (66 mg, 0.34mmol en 3ml) . La mezcla fue agitada por 2 h a temperatura ambiente. El sólido precipitado fue aspirado y el ejemplo 262 obtenido con un rendimiento de 64 mg (42 %) teniendo un punto de fusión de 276-285 °C. 1H NMR (300 MHz, TA, DMS0-d6 (psd, 2H), 2.06-2.25 (m, 5H) , 2.35 (s, br, 6H) , 2.91 (pst, 1H), 2.99 (psd, 2H), 6.90 (dqu, 2H) , 7.14 (psd, 1H) , 7.27- 7.43 (m, 2H) , 7.46-7.69 (m, 3H) , 10.38 (s, 1H) . 13C NMR (101 MHz, TA, DMSO-d6 ppm: 8.3, 28.1, 30.9, 34.8, 37.3, 66.4 (br), 104.0, 110.5, 115.7 (d) , 116.5 (d) , 117.3, 117.9, 119.9, 125.5, 128.6, 130.6 (d) , 135.0, 138.1, 162.6 (d) , un Cipso (n. s . ) . Ejemplo 263: (+) -2- (4- (dimetilamino) -4- (3-fluorfenil) -ciclohex-1-enil ) -3-metil-lH-indol 3-metilindol (Ind-10, 393 mg, 3mmol) fue disuelto junto con Ket-13 (705 mg, 3mmol) en diclormetano (25ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.4ml, 4.5mmol). La preparación fue agitada por 24 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (20ml) y se agitó por 20 min a TA. Después de separación de la fase orgánica se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto fue obtenido con un rendimiento de 1 g (100 %) como aceite amarillo. El aceite fue disuelto en metanol caliente (10ml) . La mezcla fue puesta a TA y se colocó por 17h en el refrigerador para completar la cristalización. Mediante filtración se separó el ejemplo 263 con un rendimiento de 480 mg (48 %) como sólido amarillo claro teniendo un punto de fusión de 157-163 °C. XH NMR (300 MHz, TA, DMSO-d6 2.15 s con m, 8H) , 2.23 (s, 3 H) , 2.46 (m [bajo DMSO-D5] , br, 1H) , 2.67 (psq, 2 H) , 6.17 (s, 1H) , 6.88-7.10 (m, 3H) , 7.18-7.42 (m, 5H) , 10.56 (s, 1H) . Ejemplo 264: 2- ( 4 -bencil-4 - (dimetilamino) ciclohexil ) -3-metil-lH-indol-5-ol, citrato (1:1), diastereómero polar Ejemplo 265: 2- ( -bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil ) -3-metil-lH-indol-5-ol, citrato (1:1), diastereómero no polar (±) -N- (1-benzil) -4- ( 5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) ciclohex-3-enil] -N, N-dimetilamina-5-metoxiescatol (Ind-9, 806 mg, 5mmol) fue disuelto junto con Ket-3 (1.15g, 5mmol) en diclormetano (40ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.65ml, 7.5mmol). La preparación fue agitada por 24 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (20ml) y se agitó por 20 min a TA. Después de la separación de las fases orgánicas se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto fue obtenido con un rendimiento de 2 g (98 %) como aceite amarillo y se usó sin más purificación en la siguiente reacción. l-bencil-4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N, N- dimetilciclo-hexanamina (diastereómero no polar y polar) (±) -N- [l-bencil-4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2- il) ciclohex-3-enil] -N, N-dimetilamina (1.97g, 5.26mmol) fue suspendida en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 30ml) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (3.12g, 26.3mmol) dentro de 30 min en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por otras 48 h a TA. Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (20ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH (100ml). La mezcla acuosa obtenida fue extraída con diclormetano (4 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (50ml) , secadas con Na2S04 y a continuación concentradas. El residuo obtenido (1.7 g) fue disuelto en acetato de etilo (10ml) . La mezcla fue colocada por 2 h en el refrigerador para la cristalización. Mediante filtración se separó l-bencil-4- ( 5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N, -dimetilciclohexanamina (diastereómero menos polar) con un rendimiento de 500 mg (25 %) como sólido color beige. La lejía madre fue concentrada y purificada mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 G (150 g) ; EtOAc (1000ml) ] . El producto más polar fue obtenido con un rendimiento de 134 mg (7 %) como aceite café. 2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5- ol, citrato (1:1), diastereomero polar (264) A una solución de l-bencil-4- (5-metoxi-3-metil- lH-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina (diastereoisómero más polar, 130 mg, 0.345mmol) en diclormetano seco (20ml) se adicionó a TA bajo agitar y exclusión de humedad una solución 1M de BBr3 en diclormetano (1.03ml, 1.03mmol). Después de 10 min se presentó una precipitación. La preparación fue agitada por 24 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla con solución saturada de NaHC03 (15ml) y se agitó por 48 h. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa extraída con diclormetano (3 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y a continuación concentradas. 2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-ol (diastereomero polar) se obtuvo así con un rendimiento de 63 mg (50 %) . 2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-ol (diastereomero polar) (63 mg, 0.173mmol) fue disuelto en isopropanol caliente (10ml) y mezclado con solución de ácido cítrico en isopropanol (34 mg, 0.173mmol en 2ml) . La mezcla fue agitada por 2 h a temperatura ambiente. El sólido blanco fue aspirado. El ejemplo 264 fue obtenido con un rendimiento de 55 mg (57 %) teniendo un punto de fusión de 165-173 °C. 1H NMR (300 MHz, TA, DMSO-d6) ppm: 1.64-2.08 (m, 10H) , 2.10 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 2 H) , 2.54 (dd, 8H) , 2.62-2.90 (m, 3 H) , 3.24 (s, br, 2 H) , 4.33 (s, br, 1H) , 6.52 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.05 (d, 1H) , o7.30-7.45 (m, 5H) , 8.47 (s, br, 1H), 10.40 (s, 1H) , 10.50-12.00 (s, vbr, 2H) . 2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5- ol, citrato (1:1), diastereómero no polar (265) A una solución de l-bencil-4- ( 5-metoxi-3-metil- lH-indol-2-il ) -N, -dimetilciclohexanamina (diastereómero menos polar, 437 mg, 1.16mmol) en diclormetano seco (50ml) se adicionó a TA bajo agitar y exclusión de humedad una solución 1M de BBr3 en diclormetano (3.48ml, 3.48mmol). Después de 10 min se presentó precipitación. La preparación fue agitada por 24 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla con solución saturada de NaHC03 (20ml) y se agitó por 48 h. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa extraída con diclormetano (3 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con a2S04 y a continuación concentradas . 2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-ol (diastereómero menos polar) se obtuvo así con un rendimiento de 291 mg (69 %) . N- [l-bencil-4- ( 5-hidroxi-3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexil] -N, N-dimetilamina (diastereómero menos polar) (291 mg, 0.8mmol) fue disuelto en isopropanol caliente (30ml) y mezclado con solución de ácido cítrico en isopropanol (154 mg, 0.8mmol en 2ml). La mezcla fue agitada por 2 h a temperatura ambiente. El sólido blanco fue aspirado. El ejemplo 265 fue obtenido con un rendimiento de 300 mg (67 %) teniendo un punto de fusión de 224-239 °C. XH N R (300 MHz, TA, DMSO-d6 2H), 1.75-2.20 (m, br, 7H) , 2.53 (s, br, 6H) , 2.64 (dd, 4H), 2.71-2.89 (m, 3 H) , 6.47 (dd, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 7.05 (d, 1H), 7.19-7.38 (m, 5H) , 8.82 (s, br, 1H) , 10.05 (s, 1H), 10.20-11.80 (s, vbr, 4 H) . 13C NMR (101 MHz, TA, DMSO-d6 36.4, 36.9, 43.8, 59.7 (br) , 71.7, 101.6, 102.9, 109.8, 110.8, 126.0, 127.9, 129.4, 129.5, 130.8, 137.7, 139.9, 150.0, 171.4, 176.3. Ejemplo 266: 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol, citrato (1:1)·, diastereomero no polar Ejemplo 267: 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -??-indol, citrato (1:1), diastereomero polar 2- [4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexil] -3- (2-piridin-4-iletil) -??-indol (diastereomero no polar y polar) El ejemplo 253 (228 mg, 0.533mmol) fue disuelto en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 10ml) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (0.633g, 5.33mmol) dentro de 40 min en porciones. La preparación fue agitada todavía por 20 min. A continuación se diluyó la mezcla con diclormetano (100ml). Luego se adicionó solución 5 N de NaOH- (60ml) lentamente bajo enfriamiento, de manera que la temperatura ni rebasó 25 °C. La mezcla fue agitada por 30 min. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (3 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con a2S04, filtradas y se eliminaron por completo los componentes volátiles. Se quedó un aceite (230 mg) . Después de separación de estas mezclas por cromatografía [gel de sílice 60 (20 g) ; acetato de etilo/metanol 10 : 1 (550ml), acetato de etilo/metanol 1 : 1 (500ml), metanol (800ml)] se obtuvo 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol (diastereómero menos polar, 106 mg, sólido blanco, 46 %, punto de fusión 176-179 °C) y el diastereoisómero más polar (46 mg, 20 %, punto de fusión. : 165-175 °C) como sólido color beige. 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -??-indol, citrato (1:1), diastereómero no polar (266) 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -??-indol (diastereoisómero menos polar, 80 mg, 0.186mmol) fue disuelto en diclormetano (lml) y mezclado con ácido cítrico (40 mg, 0.208mmol), disuelto en acetato de etilo (6ml), mezclado. Durante la adición del ácido se presentó precipitación. A continuación se agitó la mezcla por 2 h a 23 °C y luego se filtró. La precipitación fue lavada con acetato de etilo (2 x 0.5ml). El ejemplo 266 fue obtenido como sólido blanco con un rendimiento de 94 % (109 mg) con un punto de fusión de 132-139 °C. XH NMR (400 MHz, CD3 1.49 (m, 6H) , 1.49-1.64 (m, 2H) , 1.62-1.85 (m, 4H) , 1.85- 2.23 (m, 6H) , 2.42-2.63 (m, 1H) , 2.71-2.93 (m, 4H) , 2.93- 3.01 (m, 2H) , 3.01-3.13 (m, 2H) , 3.16-3.62 (m, 4H) , 6.91- 7.07 (m, 2H), 7.12 (d, J = 5.05 Hz, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 7.59 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.83 Hz, 2H) 13C NMR (101 MHz, CD3OD) ppm: 14.3, 24.3, 25.6, 26.3, 27.2, 27.5, 32.4, 32.9, 35.0, 37.4, 45.0, 49.3, 67.3, 74.5, 109.1, 112.2, 118.7, 119.6, 121.9, 126.3, 129.2, 137.3, 140.2, 149.2, 154.8, 175.2, 179.4 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol, citrato (1 :1), diastereómero polar (267) 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexil) -3- (2- (piridin-4-il ) etil ) -lH-indol (diastereoisómero más polar, 44 mg, 0.102mmol) fue disuelto en diclormetano (0.5ml) y mezclado con ácido cítrico (22 mg, 0.114mmol), disuelto en acetato de etilo (4ml) . Durante la adición del ácido se presentó precipitación. A continuación se agitó la mezcla por 2 h a 23 °C, luego se filtró y la precipitación se lavó con acetato de etilo (2 x 0.5ml). El ejemplo 267 fue obtenido como sólido color beige con un rendimiento de 93 % (59 mg) teniendo un punto de fusión de 105-112 °C. 1H NMR (400 MHz , CD3 1.28-1.56 (m, 6H) , 1.62-1.81 (m, 4H) , 1.81-1.93 (m, 2H) , 1.93-2.02 (m, 2H) , 2.02-2.15 (m, 4H) , 2.46-2.66 (m, 1H) , 2.80 (dd, J = 35.74, 15.44 Hz, 4H) , 2.93-3.04 (m, 2H) , 3.04-3.15 (m, 2H) , 3.34-3.50 (m, 4H) , 6.92-7.01 (m, 1H) , 7.01-7.08 (m, 1H) , 7.13 (d, J = 5.15 Hzx 2H) , 7.26 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.81Hz, 1H) , 8.26-8.42 (m, 2H) 13C NMR (101 MHz, CD3OD) ppm: 14.3, 24.1, 24.7, 25.6, 26.3, 29.3, 31.2, 32.2, 35.7, 37.3, 44.7, 48.4, 49.1, 67.6, 74.1, 109.2, 111.7, 118.8, 119.6, 121.8, 126.3, 129.2, 137.5, 139.8, 149.2, 154.8, 174.7, 179.0 Ejemplo 268: (±) -2- (4- (azetidin-l-il) -4-fenilciclohex-1-enil) -3-metil-lH-indol Indol (Ind-10, 525 mg, 4mmol) fue disuelto junto con la cetona (Ket-16, 917 mg, 4mmol) en diclormetano (80ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.54ml, 6mmol). La preparación fue agitada por 24 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 5N NaOH (40ml) y se agitó por 20 min a TA. Después de la separación de las fases orgánicas se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 30ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y concentrados a continuación. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (50 g) metanol (500ml)]. Contenía, sin embargo, aún educto (aproximadamente 40 %) . Se obtuvo 730 mg (53 %) mezcla de olefina y cetona. Esta fue usada sin más purificación para la siguiente reacción 2- (4- (Azetidin-l-il) -4-fenilciclohexil) -3-metil-lH-indol, citrato (1:1): diastereomero más polar La olefina recién producida (730 mg, 2.11mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 20ml) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (2.5g, 21mmol) dentro de 40 min en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por 16 h a TA. En esto se generó una solución clara. Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (20ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH. La mezcla acuosa obtenida fue extraída con diclormetano (4 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (50ml), secadas con Na2S04 y a continuación concentradas. El producto bruto (0.6 g) pudor purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (50 g) ; metanol (500ml)]. El diastereomero menos polar fue obtenido con un rendimiento de 220 mg (30 %) . El diastereomero más polar fue obtenido con un rendimiento de 165 mg (22 %) . Para la producción del citrato se disolvió el recién producido diastereómero más polar (165 mg, 0.48mmol) en metanol caliente (100ml) y se mezcló con ácido cítrico (185 mg, 0.96mmol). La solución clara se dejó reposar por 16 h a 4 °C. El citrato blanco precipitado fue aspirado y secado. El citrato (Ejemplo 268) fue obtenido con un rendimiento de 180 mg (67 %) teniendo un punto de fusión de 150-155 °C. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6 -1.59 (m, 2H) , 1.65- 2.02 (m, 6H) , 2.11 (s, 3H) , 2.55 (dd, J = 25.02, 15.10 Hz, 2H), 2.59-2.74 (m, 2H) , 2.86-3.06 (m, 1H) , 3.40-3.62 (m, 4H) , 6.80-7.00 (m, 2H) , 7.10-7.21 (m, 1H) , 7.08-7.19 (m, 1H) , 7.41-7.51 (m, 1H) , 7.51-7.59 (m, 2H) , 7.59-7.71 (m, 2H) , 10.34 (s, 1H) 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6 35.2, 44.3, 47.1, 62.4, 71.3, 103.8, 110.5, 117.2, 117.9, 119.8, 128.3, 128.6, 128.8, 134.1, 135.0, 138.5, 171.3, 176.8 Ejemplo 269: 2- ( 4- (azetidin-l-il ) -4-fenilciclohexil ) -3-metil-lH-indol, citrato (1:1): diastereómero menos polar Para la producción del citrato se disolvió el diastereómero menos polar producido según el ejemplo 268 (220 mg, 0.63mmol) en metanol caliente (150ml) y se mezcló con ácido cítrico (243 mg, 1.26mmol). La solución clara se dejó reposar por 16 h a 4 °C. El citrato blanco precipitado fue aspirado y secado. El citrato (Ejemplo 269) fue obtenido con un rendimiento de 183 mg (54 %) teniendo un punto de fusión de 165-167 °C. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6 -1.74 (m, 4H) , 1.74- 1.92 (m, 2H) , 2.05-2.34 (m, 6H) , 2.34-2.49 (m, 1H) , 2.65 (dd, J = 29.23, 15.25 Hz, 2H) , 2.78-2.99 (m, 1H) , 3.02-3.58 (m, 4H) , 6.82-7.09 (m, 2H) , 7.22-7.34 (m, 1H) , 7.34-7.44 (m, 2H) , 7.44-7.62 (m, 4H) , 10.68 (s, 1H) 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6 30.8, 34.1, 43.3, 46.9, 58.5, 71.9, 103.7, 110.6, 117.3, 117.8, 119.8, 125.9, 127.2, 127.4 127.9, 128.7, 135.1, 139.5, 171.2, 175.5 Ejemplo 270: (±) -2- (4- (azetidin-l-il) -4-fenilciclohex-l-enil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol Indol (Ind-14, 667 mg, 3mmol) fue disuelto junto con la cetona (Ket-16, 688 mg, 3mmol) en diclormetano absoluto (45ml) y se mezcló con trifluormetano ácido sulfónico (0.613ml, 6.9mmol). La preparación fue agitada por 64 h a TA, precipitándose en esto un aceite café. Para el procesamiento se mezcló la solución reactiva con 1 N NaOH (30ml) y metanol (10ml) . La mezcla fue agitada por otros 60 min. Después de la separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 10ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con a2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto obtenido (1.42 g) fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (90 g) ; acetato de etilo/metanol 5 : 1 (1800ml), acetato de etilo/metanol 2 : 1 (600ml)]. La olefina fue obtenida como sólido color beige (315 mg, 24 %, PS. 213-219 °C) . 2- (4- (azetidin-l-il) -4-fenilciclohexil ) -3- (2- (piridin-4- il) etil) -lH-indol clorhidrato : diastereómero más polar La olefina producida (288 mg, 0.66mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 10ml) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (797 mg, 6.6mmol) dentro de 30 min en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por 24 h a TA. Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (20ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH (75ml) y se mezcló con diclormetano (7Oral) . Esta mezcla fue agitada por 2 h a temperatura ambiente. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa extraída con diclormetano (3 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y a continuación concentradas. El producto bruto obtenido (196 mg) pudo purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (20 g) ; metanol (150ml)]. El diastereoisómero menos polar fue obtenido con un rendimiento de 100 mg (35 %) . El diastereoisómero más polar fue aislado con un rendimiento de 36 mg (12 %) . El diastereómero producido más polar (36 mg, 0.08mmol) fue disuelto en diclormetano (50 mi). A TA se adicionó luego gota a gota Me3 agitó por lh. Debido a que el sólido precipitado era higroscópico, se eliminó el disolvente en el evaporador rotativo. El clorhidrato más polar (Ejemplo 270) (39 mg, PS. 250-254 °C, rendimiento 100 %) era un sólido blanco. XH NMR (400 MHz , D SO-d6) d ppm: 1.33-1.51 (m, 2H) , 1.52- 1.67 (m, 2H) , 1.72-1.89 (m, 1H) , 1.94-2.12 (m, 2H) , 2.14-2.32 (m, 1H), 2.68-2.88 (m, 3H) , 2.94-3.03 (m, 2H) , 3.03-3.12 (m, 2H), 3.58-3.73 (m, 2H)i 3.81-4.00 (m, 2H) , 6.83-6.99 (m, 2H) , 7.11-7.19 (d, 1H) , ) , 7.37-7.46 (d, 1H) , 7.50-7.65 (m, 3H) , 7.01-7.81 (m, 4H) , 8.76 (d, J = 6.42 Hz, 2H) , 10.44 (s, 1H), 11.53-11.70 (m, 1H) Ejemplo 271: - (4- (Azetidin-l-il) -4-fenilciclohexil) -3- (2- (piridin-4-il ) etil ) -lH-indol clorhidrato: diastereómero menos polar El diastereómero menos polar producido según el ejemplo 270 (100 mg, 0.23mmol) fue disuelto en diclormetano (150ml) disuelto. A TA se adicionó luego gota a gota Me3SiCl sólido precipitado era higroscópico, se eliminó el disolvente en el evaporador rotativo. El clorhidrato menos polar (ejemplo 271) (108 mg, PS. 242-245 °C, Rendimiento 100 %) era un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, D SO-d6) d ppm: 6.89-6.99 (m, 1H) , 6.99- 7.08 (m, 1H), 7.21-7.29 (d, 1H) , 7.44-7.53 (d, 2H) , 7.53-7.66 (m, 2H) , 7.71-7.88 (m, 4H) , 8.65-8.74 (d, 2H) , 10.64- 10.86 (m, 1H) , 11.29 (Si 1H) Ejemplo 272: (±) -2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexil) -3-metil-lH-indol La cetona (Ket-17, 800 mg, 3.58mmol) y escatol (Ind-10, 470 mg, 3.58mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (50ml), mezclados con trifluormetano ácido sulfónico (0.953ml, 1.61g, 10.74mmol) y agitados por 18 h a temperatura ambiente. La preparación fue mezclada con agua (20ml) y 1 N sosa cáustica (15ml) y agitada por lh. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (2 x 20ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (20ml) , secadas con sulfato sódico secadas y concentradas. El residuo era una aceite café (1.24 g) , que fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (100 g) ; acetato de etilo/metanol 4 : 1 (500ml), metanol (600ml)]. La olefina fue obtenida como sólido color beige con un rendimiento de 36 % (426 mg) . No se pudo determinar un punto de fusión. 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexil) -3-metil-lH-indol, citrato (1 :1) : diastereómero más polar Variante 1 : la olefina recién producida (211 mg, 0.627mmol) fue disuelta en metanol (30ml) y mezclada con paladio en carbón (5%, 50 mg) . La mezcla reactiva fue hidratada por 3.5 h a 3 bar. El catalizador fue separado con celite y el filtrado concentrado. El residuo (200 mg, aceite café claro) fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (20 g) ; acetato de etilo/metanol 10 : 1 (200ml) , acetato de etilo/metanol 4 : 1 (200ml) , metanol (200ml)]. El diastereoisómero menos polar fue obtenido con un rendimiento de 10 % (20 mg) , el diastereoisómero más polar con un rendimiento de 67 % (143 mg) . Ambos diastereoisómeros estaban presentes después de la cromatografía como sales incoloras. Variante 2: La olefina recién producida (180 mg, 0.535mmol) fue disuelta con HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 10ml) dentro de lh a temperatura ambiente. A continuación se adicionó a la preparación estaño en polvo (64 mg, 0.535mmol) dentro de 10 min en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva otros 30 min. Bajo enfriamiento con hielo se mezcló la preparación con agua (20ml) y se agitó por 15 min a temperatura ambiente. El sólido color beige precipitado fue aspirado, lavado con agua hidrobromuro de la mezcla de diastereoisómeros fue obtenida con un rendimiento de 69 % (155 mg) . La sal era absorbida en una mezcla de diclormetano (30ml) , agua (20ml) y 1 N sosa cáustica (2ml) y se agitó por 30 min a temperatura ambiente. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (20ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas con sulfato sódico y concentradas. El residuo (107 mg, aceite color beige) fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (20 g) ; acetato de etilo/metanol 10 : 1 (200ml), acetato de etilo/metanol 4 : 1 (200ml), metanol (200ml)]. El diastereoisómero menos polar fue obtenido con un rendimiento de 31 % (56 mg) y el diastereoisómero más polar con un rendimiento de 17 % (31 mg) . Ambos diastereoisómeros estaban presentes después de la cromatografía como sales incoloras . El recién producido diastereómero más polar (105 mg, 0.29mmol) fue disuelto en etanol (5ml) y mezclado con una solución en etanol (2ml) de ácido cítrico (63 mg, 0.326mmol) . Después de un tiempo de reacción de 16 h a temperatura ambiente se separó el citrato (Ejemplo 272) como sólido incoloro mediante filtración y se lavó con dietiléter (2 x 2ml) . La sal fue obtenida con un rendimiento de 51 % (80 mg) teniendo un punto de fusión de 239-240 °C. H N R (400 MHz, DMSO-d6 -1 48 (m, 4H), 1 60-1 90 (m, 14H) , 2 17 (s, 3H) , 2 50 (dd, 4H) , 2 85 (t, 1H), 2 90-3 08 (m, 4H) , 6 88-6 95 (m, 1H) , 6 95-7 02 (m, 1H), 7 26 (d, 1H) , 7 36 (d, 1H) , 10 61 (s, 1H) Ejemplo 273: 4- (dimetilamino) -4-fenil-1- ( 5- (tetrahidro-2H- piran-2-iloxi) pent-l-inil) ciclohexanol Bajo atmósfera de argón se disolvió 2- (4- Pentiniloxi) tetrahidro-2H-piran (2394 mg, 13.81mmol, 97 %) en tetrahidrofurano absoluto (50ml) y se enfrió la solución a -78 °C . A continuación se adicionó lentamente gota a gota una solución de litio diisopropilamida (17.95mmol, 9.9ml, 1.8M) . Después de concluir la adición se calentó la solución, mientras tanto rojiza, momentáneamente a temperatura ambiente (15 min) , volviéndose la solución en esto más clara. La cetona (Ket-10, 3000 mg, 13.81mmol) fue disuelta en tetrahidrofurano (15ml) y se adicionó a -78 °C lentamente gota a gota a un compuesto de órgano litio producido in Situ. Después de 10 mm se eliminó el enfriamiento y se agitó la solución café claro por 17 h. Para el procesamiento de la mezcla reactiva se adicionó bajo enfriamiento con hielo solución saturada de cloruro de amonio (50ml) . En esto se generó un sólido blanco, que fue disuelto con algo de agua (10ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa fue . extraída con dietiléter (3 x 50ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y a continuación se eliminaron por completo los componentes volátiles en el vacío. Se quedó un aceite café rojo. Éste fue purificado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (200 g) , ciclohexano/acetato de etilo 5 : 1 (100ml), cloroformo/etanol 19 : 1 (lOOOml)]. El alcohol deseable pudo obtenerse con un rendimiento de 50 % (2643 mg, 6.86mmol) como pasta de color café rojizo. 4- (dimetilamino) -4-fenil-l- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-2- iloxi) propil) -IH-pirrolo [2, 3-b] piridin-2-il ) ciclohexanol 4- (Dimetilamino) -4-fenil-l- (5- ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) pent-l-inil ) ciclohexanol (700 mg, 1.82mmol), 2-amino-3-yodopiridina (363 mg, 1.65mmol), cloruro de litio (74 mg, 1.73 mmol) y carbonato sódico (525 mg, 4.95mmol) fueron disueltos bajo atmósfera de argón en dimetilformamida (20ml) . A continuación se pasó argón por la solución durante 10 min y luego se adicionó el catalizador ( [Pd (dppf) Cl2 x CH2C12] , 135 mg, 0.17mmol). La mezcla reactiva fue calentada por 3 h a 105 °C (temperatura de baño de aceite) . Un DC señaló, que la eductos se habían consumido por completo. A la mezcla reactiva negra enfriada a temperatura de ambiente se adicionó, uno tras otro, agua (50ml, 10 min agitar), diclormetano (50ml) y solución saturada de cloruro sódico (para la separación de fases; 80ml) . Las fases fueron separadas y la fase acuosa extraída con diclormetano (3 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (20ml) y con solución saturada de cloruro sódico (3 x 20ml) , secadas con sulfato sódico, filtrada y a continuación se eliminó por completo los componentes volátiles. El residuo fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (200 g) ; cloroformo/etanol 19 : 1 (500ml), 9 : 1 (500ml), 4 : 1 (500ml), metanol (1000ml)]. Un diastereoisómero del alcohol (4- (dimetilamino) -4-fenil-l- (3- (3- ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) propil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-2-il ) ciclohexanol ) (PF.: 238 °C) pudo obtenerse con un rendimiento de 28 % (221 mg, 0.46mmol) como polvo blanco. 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -lH-pirrolo- [2, 3-b] piridin-3-il ) propan-l-ol El alcohol recién producido (662 mg, 1.39mmol) fue disuelto en ácido metansulfónico (45ml) y se adicionó el P4Oio (aproximadamente 2 g) . La mezcla reactiva color roja fue agitada por 3 h a 73 °C (temperatura de baño de aceite). El color de la mezcla reactiva no había cambiado. A la solución reactiva se adicionó bajo enfriamiento con hielo 5N solución de hidróxido sódico (130ml), agua (70ml) y diclormetano (40ml) y se agitó por 10 min. A continuación se separaron las fases. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (2 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico, filtradas y a continuación se eliminó por completo los componentes volátiles. Se quedó una espuma anaranjada (478 mg) . El residuo fue mezclado con dietiléter (10ml), se puso por 5 min en baño de ultrasonido, la fase de éter fue sifonada y el residuo remanente secado en el vacio. La olefina deseable pudo obtenerse en esto con un rendimiento de 74 % (386 mg, 1.03mmol) como polvo amarillo. 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-pirrolo [2, 3- b] piridin-3-il) propan-l-ol, citrato (1:1): uno de dos diastereoisómeros posibles A una suspensión de la olefina recién obtenida (341 mg, 0.91mmol) en HBr/ácido acético glacial (20ml, 35 %) se adicionó dentro de 60 min el estaño (1430 mg, 12.05mmol) (generación de gas). Se agitó por 20 h a temperatura ambiente. La mezcla reactiva tomó un color café claro. La mezcla reactiva fue concentrada por evaporación en el vacio hasta sequedad y el residuo café claro mezclado con 5N solución de hidróxido sódico (20ml) y diclormetano (20ml) . La mezcla fue filtrada, el sólido obtenido disuelto en metanol (5ml) y combinado con las fases orgánicas. La fase acuosa fue separada y extraída con diclormetano (2 x 20ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas con sulfato sódico y a continuación concentradas en el vacío a aproximadamente 5ml . De la solución se precipitó durante la noche un, sólido cristalino amarillo. El sólido fue separado por vidrio fritado. El filtrado amarillo fue reducido por completo por evaporación (706 mg) y separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (200g) ; cloroformo/etanol 19 : 1 (500ml), 9 : 1 (1000ml), 4 : 1 (1000ml), metanol (500ml)]. Un diastereoisómero des alcohol deseable pudo obtenerse con un rendimiento de 24 % (83 mg, 0.22mmol) como polvo amarillo. El alcohol recién producido (76 mg, 0.20mmol) fue preparado en etanol (5ml) y la solución turbia, ligeramente amarilla fue calentada hasta calor de ebullición. El ácido cítrico (39 mg, 0.20mmol) fue adicionado y la solución reactiva se agitó en el calor de ebullición por 30 min. La solución fue enfriada en el refrigerador a 5 °C y se dejó reposar por 16 h. Se precipitó una sustancia incolora. La solución sobrenadante fue sifonada y el residuo se secó en el vacío. Es pudo aislar 67 mg (0.12mmol, 59 %) del compuesto meta (PF. : 220-223 °C) . XH NMR (400 MHz, TA, DMSO-d6 (psd, br, 2H) , 1.86-2.20 (m, 4H) , 2.46 (s, br, 6H) , 2.63 (dd, 4H), 2.67-2.78 (m, br, 2H) , 2.88-3.13 (m, br, 2H) , 2.46 (t, 2H), 4.16 (t, 1H) , 6.93 (dd, 1H) , 7.51-7.63 (m, 3H) , 7.71 (psd, 2H), 7.79 (dd, 1H) , 8.04 (dd, 1H) , 11.22 (s, 1H) , adicionalmente de 1.5-4.5 (muy br) . 13C NMR (101 MHz, TA, DMSO-d6 35.0, 37.4, 43.4 44.9, 68.1, 71.9, 106.6, 114.7, 120.0, 125.3, 128.9, 129.3, 129.5, 139.6, 141.4, 148.1, 171.4, 175.7. Ejemplo 274: 1- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -3- metil-lH-indol-l-il) -3- (metilamino) propan-2-ol, citrato (1 :1) : diastereómero más polar A una suspensión del epoxido más polar (220 mg, 0.57mmol) en etanol (15ml) se adicionó metilamina (49 mg, 1.59mmol; 2M en tetrahidrofurano, 0.79ml) a temperatura ambiente. Debido a que no se presentó reacción a temperatura ambiente, se agitó la mezcla reactiva por 5 h a 59 °C (temperatura de baño de aceite) . A continuación se concentró la mezcla reactiva en el vacio a aproximadamente 5ml . Se precipitó un sólido incoloro. Se adicionó dietiléter (3ml). La mezcla fue guardada por 3 d a 0 °C . La solución sobrenadante fue decantada. El producto polar pudo obtenerse de forma cuantitativa (234 mg, 0.57mmol). El aminoalcohol polar recién producido (298 mg, 0.71mmol) fue preparado en etanol hirviente (15ml). El ácido cítrico (150 mg, 0.78mmol) fue adicionado a continuación y la solución clara fue agitada en el calor de ebullición por 3 h. A continuación se enfrió la mezcla reactiva a temperatura ambiente y se dejó reposar por 24 h a esta temperatura. Se precipitó una precipitación microcristalina incolora. La precipitación fue eliminada por filtración y se lavó con etanol. El producto deseable (Ejemplo 274) pudo ser obtenido como sólido incoloro (PF.: 173-180 °C) con un rendimiento de 60 % (260 mg, 0.43mmol). XH NMR (400 MHz, TA, DMSO-d6 -2.00 (m, 9H) , 2.25 (s, 6H) , 2.46 (s, br, 3H) 2.53 (dd, 4H)i 2.80-3.10 (m, 4H) , 3.90-?.25 (m, 3H) , 6.89 (t, 1H) , 6.99 (t, 1H) , 7.23 (d, 1H), 7.31 (d, 1H) , 7.41 (pst, 1H) , 7.50 (pst, 2H) , 7.55 (pst, 2H), 8.00-11.00 (s, br, 6H) . 13C NMR (101 MHz, TA, DMSO-d6 31.5, 32.9, 33.7, 37.6, 44.4, 46.4, 51.3, 64.9, 66.1, 71.5, 104.5, 109.5, 117.1, 118.4, 120.3, 127.9, 128.4, 128.8, 129.1, 133.4, 135.3, 139.5, 171.6, 177.1. Ejemplo 275: ± ) -l-bencil-3- ( 2- ( 2- ( 4 - (dimetilamino) -4- fenilciclohex-l-enil ) -lH-indol-3-il ) etil) -urea Indol (Ind-100, 820 mg, 2.8mmol) y cetona (Ket 10, 608 mg, 2.8mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (30ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (l.OOml, 11.2mmol). La preparación fue agitada por 3 d a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después de adición de 1N NaOH (50ml) y CH2CI2 (20ml) se agitó todavía por lh hasta haberse disuelto el aceite. Las fases fueron separadas, la fase acuosa fue extraída tres veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con 50 g gel de sílice y CHCl3/MeOH (9:1 mg (47 %) l-bencil-3- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) etil) -urea, citrato (1 :1) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina recién producida (871 mg, 1.77mmol) en HBr/ácido acético glacial (35ml) se adicionó dentro de 20 min estaño (2.27 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (100ml) y diclormetano (150ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída tres veces con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2S04 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con 50 g gel de sílice y CHC13/MeOH (20:1 diastereómeros estaban presentes como sal según NMR y se mezclaron por lo tanto en cada caso con 1 N NaOH (10ml) y se extrajo 7 x con CH2CI2, las fases orgánicas fueron secadas en cada caso (Na2S04) y concentradas en el vacío. Rendimiento: 126 mg (14 %) , diastereomero no polar 189 mg (22 %), diastereomero polar Citrato no polar: El diastereomero menos polar recién producido (108 mg, 0.22mmol) fue disuelto en etanol caliente (10ml) y mezclado con una solución de ácido cítrico (42 mg, 0.22mmol) en etanol (0.5ml). Como apenas se presentó precipitación, se concentró la solución en el vacío a la mitad y se dejó reposar durante la noche en el refrigerador. La sustancia precipitada fue aspirada y lavada todavía con éter. Rendimiento: 85 mg (57 %) XH-NMR (DMSO-de) : 1.64-1.71 (4H, m) ; 2.20 (8H, s); 2.59-2.75 (4H, m) ; 2.74-2.86 (6H, m) ; 2.91-2.99 (1H, m) ; 3.17-3.23 (2H, m) ; 4.19 (2H, d) ; 5.94 (1H, t) ; 6.32 (1H, t) ; 6.90- 7.01 (2H, m) ; 7.17-7.49 (12H, m) ; 10.62 (1H, s); 11.10 (4H, bs) . Ejemplo 276: l-bencil-3- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4- fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il ) etil ) -urea, cit.rato (1 :1) : diastereómero más polar Citrato Polar: El diastereómero más polar producido según el ejemplo 275 (175 mg, 0.35mmol) fue disuelto en etanol (5ml) en caliente y se mezcló con una solución de ácido cítrico (68 mg, 0.35mmol) en etanol (0.5ml). Como apenas se presentó precipitación, se concentró la solución en el vacío a la mitad y se dejó reposar durante la noche en el refrigerador. La precipitación fue aspirada y lavada todavía con éter. Rendimiento: 108 mg (44 %) XH-NMR (DMSO-dg): 1.44-1.54 (2H, m) ; 1.79-1.92 (4H, m) ; 2.30 (6H, s); 2.49-2.61 (4H, m) ; 2.76 (2H, s) ; 2.93-2.96 (3H, m) ; 3.17-3.18 (2H, m) ; 4.24 (2H, d) ; 5.93 (1H, t) ; 6.34 (1H, t); 6.87-6.94 (2H, m) ; 7.14-7.34 (6H, m) ; 7.41-7.61 (6H, m) ; 10.37 (1H, s) ; 11.10 (4H, bs) . Ejemplo 277: (±) -1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex- 1-enil) -lH-indol-3-il) etil) -3-fenil-urea Indol (Ind-101, 600 mg, 2.15mmol) y cetona (Ket-10, 467 mg, 2.15mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (30ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.76ml, 8.6mmol). La preparación fue agitada por 3 d a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después de adición de 1 N NaOH (40ml) y CH2C12 (30ml) se agitó todavía por 2 h hasta haberse disuelto el aceite. Las fases fueron separadas, la fase acuosa fue extraída con CH2C12 (3 x 40ml) , las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (10ml), secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con 100 g gel de sílice y CHC13/MeOH (9:1). Rendimiento: 927 mg (90 %) 1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) -3-fenil-urea, citrato (1 :1) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina recién producida (638 mg, 1.33mmol) en HBr/ácido acético glacial (25ml) se adicionó dentro de 20 min estaño (1.50 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (75ml) y cloroformo (175ml) . Después 2 h se separaron las fases, la fase acuosa fue extraída con CHC13 (3x 100ml) , las fases orgánicas combinadas lavadas con agua (30ml) , secadas con Na2S04 y concentradas en el vacio. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con 50 g gel de sílice y CHC13/MeOH (20:1-»9:1 según NMR. El diastereómero no polar fue mezclado con 1N NaOH (10ml) y extraído 7x con ??2012. La fase orgánica fue secada ( a2S04) y concentrada en el vacío. Se obtuvo 28 mg de un sólido no cristalino, que no fue analizado. La fase acuosa fue mezclada con éster etílico (40ml), pero las fases no volvían a separarse posteriormente. Durante la concentración en el vacío se precipitó el diastereómero no polar como sólido blanco, éste fue aspirado, lavado todavía con agua y secado en el vacío. El diastereómero polar fue mezclado con 1 N NaOH (10ml) y extraído con CHCI3 (4x 20ml) . La fase orgánica fue secada con a2S04 y concentrada en el vacío. Rendimiento: 62 mg (10 %) , diastereómero no polar 261 mg (41 %), diastereómero polar Citrato no polar: El diastereómero menos polar recién obtenido (61 mg, 0.13mmol) fue disuelto en caliente en una mezcla de etanol (10ml) y metanol (2ml) , mezclado con ácido cítrico (24 mg, 0.13mmol) y calentado una vez más. La solubilidad de la sustancia mejoró visiblemente gracias a la adición del ácido cítrico, eliminado por lo tanto el disolvente en el vacío, hasta que la solución se puso turbia. La precipitación que se presentó al reposar a continuación en el refrigerado fue aspirada y se lavó todavía con éter. Rendimiento: 51 mg (60 %) XH-NMR (DMSO-de) : 1.44-1.53 (2H, m) ; 1.64-1.68 (2H, m) ; 2.09 (8H, s); 2.56-2.71 (4H, m) ; 2.71-2.91 (5H, m) ; 3.26- 3.32 (2H, m) ; 6.08 (1H, t); 6.84-7.01 (3H, m) ; 7.18 (2H, t) ; 7.28-7.37 (8H, m) ; 7.49 (1H, d) ; 8.37 (1H, s); 10.64 (1H, s) ; 11.10 (4H, bs) . Ejemplo 278: 1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) -3-fenil-urea, citrato (1:1) : diastereomero más polar Citrato polar: El diastereomero más polar producido según el ejemplo 277 (236 mg, 0.49mmol) fue disuelto en caliente en etanol (5ml) y mezclado con ácido cítrico (94 mg, 0.49mmol). La solución fue calentada una vez más por poco tiempo. Debido a que apenas había precipitación, se concentró la solución en el vacío a la mitad y se colocó durante la noche en el refrigerador. La precipitación sedimentada fue aspirada y se lavó todavía con éter. Rendimiento: 71 mg (21 %) 1H-NMR (DMS0-d6) : 1.44-1.53 (2H, m) ; 1.79-1.87 (4H, m) ; 2.25 (6H, s); 2.49-2.62 (4H, m) ; 2.78-2.96 (5H, m) ; 3.23-3.28 (2H, m) ; 6.11 (1H, t) ; 6.87-6.95 (3H, m) ; 7.15-7.25 (3H, m) ; 7.41-7.59 (8H, m) ; 8.42 (1H, s) ; 10.39 (1H, s) ; 11.10 (4H, bs) . Ejemplo 279: (±) -l-ciclopentil-3- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil ) -lH-indol-3-il) etil) -urea Indol (Ind-102, 1.21g, 4.5mmol) y cetona (Ket-10, 968 mg, 4.5mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (50ml) y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (1.58ml, 17.8mmol). La preparación fue agitada por 3 d a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después de adición de 1N NaOH (80ml) y CH2C12 (120ml) se agitó todavía por 3 h hasta quedar disuelto el aceite. Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída con CH2C12 (3x 80ml) , las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con 100 g gel de sílice y CHC13/MeOH (9:1 l-ciclopentil-3- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) -urea, citrato (1:1) : diastereómero menos polar A una solución de la olefina recién producida (1.37g, 2.91mmol) en HBr/ácido acético glacial (50ml) se adicionó dentro de 20 min estaño (3.28 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (80ml) y diclormetano (170ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída con CH2CI2 (3x 80ml), las fases orgánicas combinadas lavadas con agua (20ml) , secadas con Na2SC>4 y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separado mediante cromatografía instantánea con 100 g gel de sílice y CHCl3/ eOH (20:1 diastereomeros estaban presentes como sal, según N R y se mezclaron por lo tanto en cada caso con 1 N NaOH (10ml) y se extrajo 7 x con CHC13; las fases orgánicas fueron secadas en cada caso (Na2S04) y concentradas en el vacío. Rendimiento: 125 mg (9 %), diastereomero no polar 293 mg (21 %), diastereomero polar Citrato no polar: El diastereomero menos polar recién obtenido (109 mg, 0.23mmol) fue disuelto en caliente en etanol (10ml) y metanol (5ml) , mezclado con ácido cítrico (44 mg, 0.23mmol) y calentado brevemente hasta ebullición. Como apenas había precipitación, la solución fue concentrada en el vacío a la mitad y se dejó reposar en el refrigerador. La precipitación sedimentada fue aspirada y se lavó todavía con éter. Rendimiento: 95 mg (62 %) 1H-NMR (DMSO d6) . 1.20-1.28 (2H, m) ; 1.43-1.57 (4H, m) ; 2.14-2.17 (2H, m) ; 2.23 (6H, s) ; 2.60-2.74 (4H, m) ; 2.74-2.95 (5H, m) ; 3.13-3.18 (2H, m) ; 3.82 (1H, qu) ; 5.66 (1H, t); 5.77 (1H, d) ; 6.90-7.00 (2H, m) ; 7.31-7.50 (7H, m) ; 10.63 (1H, s) ; 11.10 (4H, bs) . Ejemplo 280: l-ciclopentil-3- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4- fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) -urea, citrato (1 :1) : diastereómero más polar Citrato polar: El diastereómero más polar obtenido según el ejemplo 279 (274 mg, 0.58mmol) fue disuelto en caliente en etanol (5ml) y metanol (2ml), mezclado con ácido cítrico (111 mg, 0.58mmol) y la mezcla se calentó brevemente hasta ebullición. Debido a que apenas se presentó precipitación, se concentró la solución en el vacío a la mitad y luego se dejó reposar en el refrigerador. La precipitación sedimentada fue aspirada y se lavó todavía con éter. Rendimiento: 230 mg (60 %) XH-NMR (DMSO-d6) : 1.25-1.32 (2H, m) ; 1.44-1.61 ( 6H, m) ; 1.77-1.83 (4H, m) ; 1.91-1.97 (2H, m) ; 2.36 (6H, s) ; 2.52-2.64 (4H, m) 2.72 (2H, t) ; 2.90-3.00 (3H, m) ; 3.11-3.16 (2H, m) ; 3.87-3.92 (1H, m) ; 5.67 (1H, t) ; 5.80 (1H, d) ; 6.86-6.94 (2H, m) ; 7.15 (1H, d) ; 7.41 (1H, d) ; 7.54-7.66 (5H, m) ; 10.36 (1H, s) ; 11.10 (4H, bs) . Ejemplo 281: N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il) etil) ciclopentano sulfonamida Indol (Ind-103, 736 mg, 2.5mmol) y cetona (Ket-10, 547 mg, 2.5mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (30ml) disuelto y mezclados rápidamente con trifluormetano ácido sulfónico (0.89ml, lO.lmmol). La preparación fue agitada por 3 d a TA, precipitándose en esto un aceite café oscuro. Después adición de 1 N NaOH (40ml) y CH2C12 (30ml) se agitó por 2 h hasta estar disuelto el aceite. Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída con CH2C12 (3x 40ml), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (10ml), secadas (Na2S04) y la solución concentrada en el vacío. El residuo remanente fue purificado mediante cromatografía instantánea con 100 g gel de sílice y CHC13/MeOH (9:1). Rendimiento: 1.04 g (84 %) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) etil) ciclopentano sulfonamida, citrato (1 :1) : diastereómero menos polar A una solución de la olefína recién aislada (464 mg, 0.94mmol) en HBr/ácido acético glacial (20ml) se adicionó dentro de 20 min estaño (1.07 g) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol, la mezcla reactiva concentrada hasta sequedad y el residuo disuelto en 5N NaOH (50ml) y diclormetano (150ml) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída con CH2C12 (3x 50ml) , las fases orgánicas combinadas lavadas con agua, secadas con Na2SÜ y concentradas en el vacío. El residuo remanente fue separada mediante cromatografía instantánea con 25 g gel de sílice y CHC13/MeOH (100:1 ros estaban presentes como sal según NMR y se mezclaron por lo tanto en cada caso con 1 N NaOH (10ml) y se extrajo 7 x con CHCI3, las fases orgánicas fueron secadas en cada caso (Na2SO/i) y concentradas en el vacío. Rendimiento: 177 mg (38 %), diastereómero no polar 203 mg (44 %), diastereómero polar Citrato no polar: El diastereómero menos polar recién aislado (155 mg, 0.31mmol) fue disuelto en caliente en una mezcla de etanol (5ml) y metanol (15ml), mezclado con ácido cítrico (60 mg, 0.31mmol) y calentado una vez más. La precipitación sedimentada después de reposar a continuación en el refrigerador fue aspirada y lavada todavía con éter. Rendimiento: 126 mg (72 %) 1H-NMR (DMSO-de) : 1.47-1.71 (8H, m) ; 1.78-1.82 (4H, m) ; 2.15 (6H, s); 2.58-2.73 (4H, m) ; 2.83-3.00 (5H, m) ; 3.06-3.13 (2H, m) ; 3.38-3.49 (1H, m) ; 6.91-7.02 (2H, m) ; 7.08 (1H, t); 7.31-7.47 (7H, m) ; 10.69 (1H, s) ; 11.10 (4H, bs) . Ejemplo 282: N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) ciclopentano sulfonamida, citrato (1:1) : diastereómero más polar Citrato polar: El diastereómero más polar aislado según el ejemplo 281 (176 mg, 0.36mmol) fue disuelto en caliente en etanol (5ml) y metanol (15ml), mezclado con ácido cítrico (68 mg, 0.36mmol), calentado brevemente hasta ebullición y puesto en el refrigerador. Debido a que apenas había precipitación, la solución se concentró en el vacío a la mitad y se dejó reposar durante la noche en el refrigerador. La precipitación sedimentada fue aspirada y se lavó todavía con éter. Rendimiento: 63 mg (26 %) 1H-N R (DMSO-d6) : 1.42-1.68 (6Hi m) ; 1.80-1.92 (8H, m) ; 2.29 (6H, s); 2.48-2.61 (4Hi m) ; 2.82-3.08 (7H, m) ; 3.40-3.47 (1H, m) ; 6.87-6.95 (2H, m) ; 7.07-7.16 (2?? m) ; 7.35-7.62 (6H, m) ; 10.42 (1H, s); 11.10 (4HX bs) . Ejemplo 283: (±) -N- (2- (2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -lH-indol-3-il ) etil) benceno sulfonamida La cetona (Ket-10, 1.33g, 6.15mmol) e indol (Ind-104, 1.85g, 6.15mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (40ml) bajo argón. A continuación se adicionó rápidamente trifluormetano ácido sulfónico (1.07ml, 12.3mmol) y se agitó por 16 h a- TA. Para el procesamiento se basificó la preparación con 1N NaOH y se agitó todavía por 15 min a TA. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (3 x 20ml). La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacío. El residuo fue mezclado con CHCl3/MeOH (9:1, 10ml) , precipitándose en esto sólido insoluble. Este sólido fue aspirado y secado en el vacío. Rendimiento: 1.14 g (37 %) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3- il) etil) benzeno sulfonamida, citrato (1:1) : diastereómero más polar La olefina obtenida (1.14 g/ 2.28mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial (55ml). Dentro de 30 min se adicionó estaño (2.64 g/ 2.28mmol) y se agitó por 4 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol y se agitó durante la noche a TA, (es suficiente en sí con 20 min) . A continuación se concentró la preparación en el vacío hasta sequedad, se mezcló con 5N NaOH y se extrajo con diclormetano (3 x 20ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea EE/EtOH (2:1). Rendimiento: 45 mg (4 %) no polar 285 mg (25 %) polar Citrato polar: El diastereómero más polar recién aislado (280 mg/ 0.558mmol) fue disuelto en etanol caliente (5ml) . Ácido cítrico (106 mg/ 0.558mmol) fue disuelto en etanol caliente (lml) y adicionado. La preparación fue enfriada a TA, presentándose en esto precipitación. La precipitación fue aspirada y secada en el vacío. Rendimiento: 154 mg (40 %); Punto de fusión: 145-149 °C 1H-N R (DMSO-de) . 1.40-1.49 (2H, m) ; 1.72 (2H, d) ; 1.85 (2H, t); 2.22 (6Hi s) ; 2.40-2.59 (4H, m) ; 2.70-2.74 (2H, m) ; 2.82-2.93 (5H, m) ; 6.83-6.92 (2H. m) ; 7.12-7.23 (2Hi dd) ; 7.42 (1H, t) 7.49-7.64 (7H, m) ; 7.80 (2H, d) ; 10.38 (1H, s) ; 11.42 (4H, bs) . Ejemplo 284: (±) -N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex- 1-enil) -lH-indol-3-il ) etil) tiofen-2-sulfonamida La cetona (Ket-10, 975 mg, 4.5mmol) e indol (Ind- 105, 1.38g, 4.5mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (40ml) bajo argón. A continuación se adicionó rápidamente trifluormetano ácido sulfónico (781 9.0mmol) y se agitó por 16 h a TA. Para el procesamiento se basificó la preparación con 1 N NaOH y se agitó todavía por 15 min a TA. Las fases fueron separadas. La fase acuosa extraída con diclormetano (3 x 20ml) . La fase orgánica fue secada con a2S04 y concentrada en el vacío. El residuo purificado mediante cromatografía instantánea CHC13/ eOH (15:1, 1 :1, MeOH+1 % TEA). Rendimiento: 1.26 g (55 %) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) etil) tiofen-2-sulfonamida, citrato (1 :1) : diastereómero menos polar La olefina recién aislada (1.26g, 2.49mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial (50ml) disuelto. Dentro de 30 min se adicionó estaño (2.88g, 2.49mmol) y se agitó por 3 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol y agitada por 10 min a TA. A continuación se concentró la preparación en el vacio hasta sequedad, se mezcló con 5N NaOH y se extrajo con diclormetano (3 x 20ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacio. El residuo fue separado mediante cromatografía instantánea CHCl3/MeOH (20:1, 4:1, MeOH+ 1 % TEA). Rendimiento: 268 mg (22 %) diastereómero menos polar 262 mg (20 %) diastereómero más polar Citrato no polar: El diastereómero menos polar recién obtenido (268 mg/ 0.528mmol) fue disuelto en etanol caliente (15ml) y metanol (5ml) . Ácido cítrico (101 mg/ 0.528mmol) fue disuelto en etanol caliente (lml) disuelto y adicionado. La preparación fue enfriada a TA, precipitándose en esto una sustancia. La precipitación fue aspirada y secada en el vacío. Rendimiento: 232 mg (62 %); Punto de fusión: 233-235 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51-1.64 (4H, m) ; 2.11 (8H, s) ; 2.57-2.72 (4H, m) ; 2.80-2.97 (7H, m) ; 6.88-7.00 (2H. m) ; 7.13-7.15 (1H, m) ; 7.29-7.45 (7H, m) ; 7.55-7-56 (1H, m) ; 7.87-7.94 (2H, m) 10.65 (1H, s) ; 11.1 (4H, bs) . Ejemplo 285: N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) etil) tiofen-2-sulfonamida, citrato (1:1) : diastereómero más polar Citrato Polar: El diastereómero más polar obtenido según el ejemplo 284 (262 mg/ 0.516mmol) fue disuelto en etanol caliente (15ml) y disuelto en metanol (5ml) . Ácido cítrico (98 mg/ 0.516mmol) fue disuelto en etanol caliente (lml) y adicionado. La preparación fue enfriada a TA, presentándose en esto precipitación. La precipitación fue aspirada y secada en el vacío. Rendimiento: 229 mg (63 %); Punto de fusión: 143-145 °C ^-NMR (DMSO-de) : 1.40-1.52 (2H, m) ; 1.71-1.86 (4H, m) ; 2.21 (6H, s); 2.47-2.60 (4H, m) ; 2.74-2.94 (7H, m) ; 6.84-6.94 (2H, m) ; 7.13-7.28 (3H, m) ; 7.42-7.59 (6H, m) ; 7.92-7.94 (2H, m) 10.41 (1H, s) ; 11.1 (4H, bs). Ejemplo 286: (±) -N- (2- (2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex- 1-enil) -lH-indol-3-' il) etil) nicotinamida La cetona (Ket-10, 392 mg, 1.81mmol) e indol (Ind-106, 482 mg, 1.81mmol) fueron disueltos en diclormetano absoluto (40ml) bajo argón. A continuación se adicionó rápidamente trifluormetano ácido sulfónico (471 procesamiento se basificó la preparación con 1N NaOH y se agitó todavía por 15 min a TA. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (3 x 20ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea CHC13/MeOH (20:1, 1 :1, eOH) . Rendimiento: 277 mg (33 %) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3- il) -etil) nicotinamida, citrato (1:1) : diastereómero menos polar La olefina recién aislada (333 mg/ 0.716mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial (25ml) . Dentro de 30 min se adicionó estaño (828 mg/ 0.716mmol) y se agitó por 3 h a TA. La preparación fue mezclada con etanol y agitada por 10 min a TA. A continuación se concentró la preparación en el vacio hasta sequedad concentrada, se mezcló con 5N NaOH y se extrajo con diclormetano (3 x 20ml). La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacio. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea CHC13/MeOH (50: 1) . Rendimiento: 91 mg (27 %) diastereómero menos polar 248 mg (74 %) diastereómero más polar, algo contaminado Citrato no polar: El diastereómero menos polar recién obtenido (86 mg/ 0.184mmol) fue disuelto en etanol caliente (8ml) . Ácido cítrico (35 mg/ 0.184mmol) fue disuelto en etanol caliente (lml) y adicionado. La preparación fue concentrada en el vacío hasta sequedad y mezclada con éter. La precipitación sedimentada fue aspirada y secada en el vacío. Rendimiento: 59 mg (48 %) ; Punto de fusión: 263-265 °C ^-N R (D SO-d6) 1.67-1.71 (4H, m) ; 2.33 (8H, s) ; 2.92-2.97 (5H, m) ; 3.44 (2H, qu) ; 6.91-7.03 (2H, m) ; 7.28 (1H, d) ; 7.44-7.54 (7H, m) ; 8.14-8.18 (1H, m) ; 8.67-8.69 (lH,m); 8.82 (1H, t); 8.98 (1H, d) ; 11.1 (1H, s). Ejemplo 287: N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) - lH-indol-3-il) etil) nicotinamida, citrato (1:1) : diastereómero más polar Citrato polar: El diastereómero más polar obtenido según el ejemplo 286 (248 mg/ 0.531mmol) fue disuelto en etanol caliente (10ml) y metanol (5ml). Ácido cítrico (101 mg/ 0.531mmol) fue disuelto en etanol caliente (lml) y adicionado. La preparación fue enfriada a TA, presentándose en esto precipitación. La precipitación fue aspirada y secado en el vacío. Rendimiento: 49 mg (14 %) ; Punto de fusión: 205-210 °C 1H-NMR (DMSO-de) : 1.41-1.54 (2H, m) ; 1.78-1.83 (2H, m) ; 2.08-2.20 (2H, m) ; 2.38 (6H, s) ; 2.49-2.62 (4H, m) ; 2.86-3.16 (5H, m) ; 3.40-3.45 (2H, m) 6.88-6.93 (2H, m) ; 7.14-16 (1H, m) ; 7.48-7.59 (5H, m) ; 7.72 (2H, d) ; 8.24-8.27 (lH,m); 8.69-8.71(lH, m) ; 8.99-9.03 (2H, m) ; 10.42 (1H, s) ; 11.45 (4H, bs) . Ejemplo 288: 4- (3- (2-bromoetil) -lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina 2- [2- (4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexil) -1H-indol-3-il] -etanol (Ejemplo 219, 3.20g, 8.8mmol) fue disuelto a TA en CH2CI2 absoluto (50ml) y mezclado con tetrabromo metano (4.39g, 13.2mmol). A continuación se adicionó a TA trifenilfosfina (3.61g, 12.6mmol). La solución fue agitada por 2.5 h a TA y a continuación se concentró en el vacio concentrado. Cromatografía instantánea del residuo con 300 g gel de sílice y Ester etílico/etanol (1 :2) reveló 1.98 g de producto contaminado, que fue mezclado con 1 N NaOH y extraído tres veces con CHC13. La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacío. Rendimiento: 1.57 g (42 %) 4- (3- (2-aminoetil) -lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-l-fenilciclo-hexanamina El bromuro recién producido (868 mg, 2.0mmol) fue disuelto en 2N solución de NH3 en etanol (15ml) y se agitó en un recipiente a presión por 7 h a 100 °C agitado. La solución fue concentrada en el vacío. El residuo obtenido fue lavado con etanol y luego secado en el vacío. Rendimiento: 924 mg (>100 %), mezcla de estereómeros XH-NMR (DMSO-d6) : 1.43-1.52 (2 H, m) ; 1.76-1.79 (2 H, m) ; 2.17 (6 H, s); 2.89-3-06 (7 H, m) ; 6.91-6.95 (2 H, m) ; 7.17 (1H, d) ; 7.39-7.62 (6 H, m) ; 8.08 (2 H, bs) ; 10.48/10.49 (1H, 2s) . N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) -etil) benzamida, citrato (1:1) : uno de dos diastereomeros posibles La 4- (3- (2-aminoetil) -lH-indol-2-il) -N, N-dimetil- 1-fenilciclohexanamina recién producida (200 mg, 0.55ramol) fue suspendida en CH2CI2 absoluto (5ml). A continuación se adicionó a TA trietilamina (78 d a TA. La preparación fue mezclada con agua y se extrajo tres veces con CH2CI2. La fase orgánica fue secada con a2S04 y concentrada en el vacío. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía instantánea con 50 g gel de sílice y Ester etílico/etanol (1 :1 Rendimiento: 129 mg (50 %), mezcla de estereómeros Citrato : Debido a que el especto del compuesto recién producido apuntaba hacia una sal, se le mezcló nuevamente (119 mg, 0.26mmol) con 1 N NaOH y se extrajo varias veces con CH2CI2; la fase orgánica fue secada a continuación con a2S04 y concentrada en el vacío. El compuesto puro obtenido (52 mg, O.llmmol) fue disuelto en caliente en etanol (lml) y mezclado con ácido cítrico (22 mg, O.llmmol) disuelto en etanol (0.5ml). Después de 2 horas se aspiró el material precipitado y se lavó todavía con éter. Rendimiento: 15 mg (20 %) 1H-NMR (DMSO-Oe) : 1.40-1.55 (2H, m) ; 1.74-1.84 (4H, m) ; 2.31 (6H, s); 2.49-2.63 (4H, m) ; 2.89-2.93 (5H, m) ; 3.36-3.42 (2H, m) 6.87-6.95 (2H, m) ; 7.14-7.16 (1H, m) ; 7.45-7.61 (9H, m) ; 7.86-7.89 (2H, m) ; 8.61 (1H, t); 10.40 (1H, s) ; 11.10 (4H, bs) . Ejemplo 289: 1- ( 3-fluorfenil ) -N, N-dimetil-4- ( 3- (2- (piridin- 4-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, diastereómero no polar Ejemplo 290: 1- ( 3-fluorfenil ) -N, N-dimetil-4- (3- (2- (piridin- 4-il ) etil ) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar 1- (3-fluorfenil) -N, N-dimetil-4- { 3- (2- (piridin-4-il) etil) - lH-indol-2-il ) ciclohexanamina (diastereómero polar) y 1- (3-fluorfenil) -N, -dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il ) ciclohexanamina, diastereómero no polar (289) El ejemplo 252 (257 mg, 0.58mmol) fue disuelto en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 15ml) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (2g, 16.8mmol) dentro de 60 min en porciones. La preparación fue agitada durante la noche (18 h) a TA. El sólido amarillo precipitado fue separado mediante vidrio fritado. La torta de filtración fue lavada con ácido acético glacial (10ml), calentada en etanol (10ml) hasta ebullición y separada a continuación mediante filtración. El sólido fue mezclado con 2N NaOH (10ml) y acetato de etilo (20ml) y agitado por 20 min. El sólido entre fases ( 1- ( 3-Fluorfenil ) -N, -dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, diastereómero polar) fue separado mediante vidrio fritado y secado (158 mg, Punto de fusión: 301-314 °C, 61 % Rendimiento) y se usó para la formación de citrato (s. Ej . 290). La solución de ácido acético glacial/HBr, la fase de acetato de etilo y la solución en etanol fueron concentradas en el evaporador rotativo hasta sequedad y se combinaron los respectivos residuos. La mezcla asi obtenida fue basificada con 5N NaOH (10ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (50ml) , secadas con MgS04 y concentradas a continuación. El residuo fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 G (10 g) ; EtOAc/ EtOH 1 : 1 (150ml)]. El ejemplo 289 (diastereómero menos polar) se obtuvo así con un rendimiento de 30 mg (11 %) como sólido blanco teniendo un punto de fusión de 211-218 °C. ¾ NMR (300 MHz, CDC13 -1.36 (m, 2H) , 1.39-1.52 (m, 2H) , 1.58-1.74 (m, 2H) , 2.08 (s, 6H) , 2.46-2.50 (m, 1H) , 2.63-2.75 (m, 1H) , 2.86-3.08 (m, 4H) , 6.90-7.15- (m, 6H), 7.18-7.32 (m, 1H) , 7.34-7.45 (m, 1H) , 7.48-7.54 (m, 2H) , 8.43 (dd, J = 4.44, 1.57 Hz, 2H) 13C NMR (101 MHz, CDC13 36.2, 38.1, 61.5, 108.9.110.5, 113.7, 113.9, 115.0, 115.2, 117.9, 119.2, 121.2, 123.8, 124.2, 128.1, 129.4, 129.5, 135.1, 139.0, 149.37, 151.2, 161.8, 164.3 1- (3-fluorfenil) -N, N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) - lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1:1), diastereómero polar (290) 1- (3-fluorfenil) -N, N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4- il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina (diastereómero más polar, 140 mg, 0.36mmol) fue calentado en isopropanol (100ml) hasta ebullición. Las partículas aún sin disolver fueron separadas mediante vidrio fritado. La solución obtenida fue mezclada con ácido cítrico (160 mg, 0.83mmol), disuelto en isopropanol caliente (3ml) . El volumen de disolventes fue reducido en el evaporador rotativo a aproximadamente 20ml, a continuación se enfrió la mezcla a 5 °C (refrigerador) y se dejó por 2 h a esta temperatura. La precipitación generada fue separada mediante vidrio fritado y se secó a continuación en el alto vacío. El ejemplo 290 se obtuvo así con un rendimiento de 84 mg (41 %) teniendo un punto de fusión de 143-151 °C. 1H N R (300 MHz, D SO-06) Z ppm: 1.29-1.49 (m, 4H) , 2.02 (s, 6H) , 2.52-2.67 (m, 6H) , 2.67-2.78 (m, 3H) , 2.79-3.03 (m, 4H) , 6.86-7.03 (m, 2H) , 7.05-7.26 (m, 5H) , 7.26-7.33 (m 1H), 7.36-7.50 (m, 2H) , 8.39 (dd, J = 4.53, 1.36 Hz, 2H) , 10.60 (s, 1H) Ejemplo 291: -metil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il ) etil) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar Ejemplo 292: -metil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -1H- indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (1 :1), diastereómero polar N-metil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2- il ) ciclohexanamina (diastereómero no polar y polar) El ejemplo 254 (350 mg, 0.86mmol) fue disuelto en bromuro de hidrógeno/ácido acético glacial (33 % HBr, 18ml) . A continuación se adicionó a la preparación a temperatura ambiente estaño en polvo (1.02g, 8.6mmol) dentro de 40 min en porciones. Se generó una suspensión amarilla. La preparación fue agitada todavía por 20 h. A continuación se diluyó la mezcla con diclormetano (50ml) y se basificó bajo enfriamiento con hielo con 5N solución de hidróxido sódico (50ml). Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (3 x 30ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y luego filtrada. Los componentes volátiles del filtrado fueron eliminados completamente en el vacío. Se guedó un sólido amarillo claro (534 mg) . Éste fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (50 g) ; acetato de etilo/metanol 4 : 1 (500ml) ; metanol/acetato de etilo 3 : 2 (500ml); 4 : 1 (500ml)]. N-metil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina (diastereómero menos polar) (178 mg, 50 %, punto de fusión.: 251-256 °C) y el diastereoisómero más polar (97 mg, 28 %, punto de fusión. : 224-227 °C) pudo obtenerse de esta manera.
N-metil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2- il) ciclohexanamina, citrato (2:1), diastereómero no polar N-metil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il ) etil) -1H- indol-2-i 1) ciclohexanamina (diastereómero menos polar) (178 mg, 0.43mmol) fue disuelto en etanol (20ml) bajo calentamiento y se mezcló con ácido cítrico (100 mg, 0.52mmol), disuelto en etanol (4ml) . La solución fue agitada por 17 h, luego se concentró a aproximadamente 3ml y se mezcló con dietiléter (5ml) hasta la cristalización. La precipitación incolora sedimentada fue aspirada y lavada con dietiléter (5ml) . El ejemplo 291 se obtuvo así con un rendimiento de 53% (115 mg) teniendo un punto de fusión de 267-277 °C. XH N R (400 MHz, DMS0-d6) Z ppm: 1.30-1.48 (m, 2H) , 1.80-1.99 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.21-2.38 (m, 2H) , 2.38-2.49 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 33.53, 15.20 Hz, 2H) , 2.72-2.93 (m, 3H) , 2.93-3.08 (m, 2H) , 6.90-6.99 (m, 1H) , 6.99-7.08 (m, 1H) , 7.11-7.20 (m, 2H) , 7.23-7.31 (m, 1H) , 7.37-7.45 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H) , 7.59-7.69 (m, 2H) , 8.39 (d, J = 5.09 Hz, 2H), 10.98 (s, 1H) 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) C: 24.8, 26.4, 26.9, 32.3, 32.5, 36.0, 43.7, 60.8, 71.6, 107.6, 110.5, 117.7, 118.1, 120.2, 124.2, 126.1, 127.4, 128.4, 128.8, 135.2, 139.8, 149.1, 150.7, 171.2, 176.1 N-metil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2- il) ciclohexanamina, citrato (1 :1), diastereómero polar (292) N-metil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -1H- indol-2-il) ciclohexanamina (diastereoisómero más polar) (97 mg, 0.284mmol) fue disuelta bajo calentamiento en etanol (10ml) y mezclada con ácido cítrico (55 mg, 0.284mmol), disuelto en etanol (2ml) . Después de agitar por lh a temperatura ambiente empezó a precipitarse un sólido incoloro. Éste fue eliminado por filtración y lavado con dietiléter (5ml) . El ejemplo 292 fue obtenido con un rendimiento de 52 % (74 mg) , teniendo un punto de fusión de 243-245 °C. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6 -1.58 (m, 4H) , 1.62- 1.87 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 2.51 (dd, J = 24.19, 15.02 Hz, +DMSO) , 2.60-2.75 (m, 3H) , 2.75-2.86 (m, 2H) , 2.86-2.99 (m, 2H) , 6.84-7.01 (m, 2H) , 7.06-7.13 (m, 2H) , 7.13-7.22 (m, 1H) , 7.33-7.54 (m, 4H) , 7.54-7.66 (m, 2H) , 8.37-8.48 (m, 2H), 10.41 (s, 1H) 13C NMR (101 MHz , DMSO-d6 35.7, 36.0, 44.6, 59.9, 71.1, 107.7, 110.7, 117.4, 118.0, 120.0, 124.0, 127.7, 127.8, 128.7, 135.2, 137.8, 139.2, 149.2, 150.7, 171.5, 177.2 Ejemplo 293 : - (4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexil) -3-metil-lH-indol, citrato (2:1), diastereómero no polar 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexil) -3-metil-lH-indol (diastereómero no polar y polar) Variante 1: El ejemplo 258 (211 mg, 0.627mmol) fue disuelto en metanol (30ml) y mezclado con paladio en carbón (5%, 50 mg) . La mezcla reactiva fue hidratada por 3.5 h a 3 bar. El catalizador fue separado con celite y el filtrado concentrado. El residuo (200 mg, aceite café claro) fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (20 g) ; acetato de etilo/metanol 10 : 1 (200ml) , acetato de etilo/metanol 4 : 1 (200ml), metanol (200ml) ] . 2-(4-butil- 4- (pirrolidin-l-il ) ciclohexil) -3-metil-lH-indol (diastereómero menos polar) fue obtenido con un rendimiento de 10 % (20 mg) el diastereoisómero más polar con un rendimiento de 67 % (143 mg) . /Ambos diastereoisómeros estaban presentes como sales incoloras según la cromatografía . Variante 2: el ejemplo 258 (180 mg, 0.535mmol) fue disuelto con HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 10ml) dentro de lh a temperatura ambiente. A continuación se adicionó a la preparación estaño en polvo (64 mg, 0.535mmol) dentro de 10 min en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por otros 30 min. Bajo enfriamiento con hielo se mezcló la preparación con agua (20ml) y se agitó por 15 min a temperatura ambiente. El sólido color beige precipitado fue aspirado, lavado con agua (4 x 5ml) y con diclormetano (2 x 5ml) . El hidrobromuro de la mezcla de diastereoisómeros fue obtenida con un rendimiento de 69 % (155 mg) . La sal fue absorbida en una mezcla de diclormetano (30ml), agua (20ml) y 1N sosa cáustica (2ml) y agitada por 30 min a temperatura ambiente. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (20ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas con sulfato sódico y concentradas. El residuo (107 mg, aceite color beige) fue separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (20 g) ; acetato de etilo/metanol 10 : 1 (200ml) , acetato de etilo/metanol 4 : 1 (200ml), metanol (200ml)]. El diastereoisómero menos polar fue obtenido con un rendimiento de 31 % (56 mg) y el diastereoisómero más polar con un rendimiento de 17 % (31 mg) . Ambos diastereoisómeros estaban presentes como sales incoloras según la cromatografía . 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il ) ciclohexil) -3-metil-lH-indol, citrato (2:1), diastereómero no polar (293) La sal del diastereómero menos polar (76 mg) fue absorbida en una mezcla de diclormetano (30ml), agua (20ml) y 1 N sosa cáustica (lml) y agitada por lh a temperatura ambiente. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas. El residuo (aceite color beige, 75 mg, 0.221mmol) fue disuelto en etanol (5ml) y mezclado con una solución en etanol (1.5ml) de ácido cítrico (46 mg, 0.24mmol ) . Inmediatamente se observó precipitación. Después de 30 min se adicionó dietiléter (15ml) . Después de un tiempo de reacción de lh a temperatura ambiente se separó el sólido mediante filtración y se lavó con dietiléter (2 x 2ml) . El ejemplo 293 fue obtenido con un rendimiento de 70 % (67 mg) teniendo un punto de fusión de 214-216 °C. 1ti NMR (300 MHz , DMSO-d6) pm: 0.94 (t, 3H) , 1.12,-1.37 (m, 5H) , 1.37-1.70 (m, 7H) , 1.70-2.03 (m, 8H) , 2.18 (s, 3H) , 2.54 (dd, 2H), 2.63-3.11 (m.3H), 6.88-7.02 (m, 2H) , 7.30 (d, 1H), 7.36 (d, 1H) , 10.32 (s, 1H) Ejemplo 294: (+) -3- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1- enil) - (1- (fenilsulfonil) -lH-indol) 1-benzolsulfonil-lH-indol (504 mg, 2mmol) fue disuelto junto con la cetona (Ket-10, 434 mg, 2mmol) en diclormetano (20ml) y mezclado con trifluormetano ácido sulfónico (0.2ml, 2.3mmol). La preparación fue agitada por 15 h a TA. Debido a que la transformación no estaba completa según DC, se agitó la mezcla por otros 3 d. Para el procesamiento se mezcló la solución reactiva con 2N NaOH (10ml) . La mezcla fue agitada por otros 20 min. Después de la separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y concentrados a continuación. El producto bruto obtenido (917 mg) fue purificado mediante cromatografía por columnas (eluyente: EtOAc) . Además de un compuesto de bisindol (178 mg, punto de fusión. : 237-242 °C) se obtuvo la olefina deseable con un rendimiento de 440 mg (48 %, punto de fusión. : 165-167 °C) en forma cristalina . N,N-dimetil-l-fenil-4- (1- ( fenilsulfonil ) -lH-indol-2- il ) ciclo-hexanamina : diastereoisómero menos polar La olefina recién obtenida (300 mg, 0.66mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 10ml) (no se disolvieron todas las sustancias, por lo que parece apropiada una cantidad mayor de HBr) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (0.8g, 7mmol) dentro de 40 min en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por otras 3 h. Para el procesamiento se concentró la mezcla en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH (20ml) . La solución obtenida fue mezclada con diclormetano mezclado y extraída (4 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con MgS04 y concentradas a continuación. El residuo obtenido (290 mg) fue purificado mediante cromatografía por columnas (eluyente: 1) EtOAc; 2) EtOAc/EtOH 2 : 1; 3) EtOH) . El diastereoisómero menos polar, que se ubicaba en el cromatograma por capas delgadas cerca del frente de disolvente al usar EtOAc, se obtuvo así con un rendimiento de 29 mg (9 %) en forma de un aceite color amarillento. El diastereoisomero más polar, que permaneció en el cromatograma por capas delgadas cerca de la mancha inicial al usar EtOAc, fue obtenido con un rendimiento de 132 mg (43 %) como sólido blanco (punto de fusión. : 139-142 °C) . El educto fue recuperado en un 40 %. 1ti NMR (300 MHz, CDC13 -1.78 (m, 2H) , 1.82-1.96 (m, 2H) , 1.99-2.17 (m, 8H) , 2.65-2.90 (m, 3H) , 7.17-7.64 (m, 12H), 7.82-8.03 (m, 3H) 13C NMR (101 MHz, CDC13 58.8, 113.8, 119.9, 121.7, 122.9, 124.5, 126.8, 127.5, 129.0, 129.2, 130.6, 133.5, 135.4, 138.5, 139.8 Ejemplo 295: N, N-dimetil-l-fenil-4- (1- ( fenilsulfonil ) -1H-indol-2-il ) ciclohexanamina : diastereoisomero más polar El diastereómero más polar obtenido según el ejemplo 294 es registrado de aquí en adelante como ejemplo 295. XH NMR (300 MHz, CDC13 -1.51 (m, 2H) , 1.87-2.07 (m, 4H), 2.19 (s, 6H) , 2.75-2.94 (m, 3H) , 7.09 (s, 1H) , 7.12-7.20 (m, 1H) , 7.21-7.29 (m, 1H) , 7.31-7.52 (m, 9H) , 7.33-7.81 (m, 2H) , 7.91 (d, J = 8.21Hz, 1H) 13C NMR (101 MHz, CDC13 63.1, 113.7, 119.7, 121.2, 122.9, 124.5, 126.6, 127.3, 127.8, 128.3, 129.1, 130.2, 133.5, 134.8, 135.4, 138.2 Ejemplo 296: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1- enil) -3- (metil) - (1- (oxiran-2-ilmetil) -lH-indol) : mezcla de estereómeros La base libre del ejemplo 16 (350 mg, 1.06mmol) fue en preparada en dimetilformamida/tetrahidrofurano (20ml, 1 : 1). La solución transparente color amarillo claro fue mezclada a temperatura ambiente con hidruro sódico(60% suspensión en aceite mineral, 110 mg, 2.75mmol). La mezcla reactiva produjo primero gas. A continuación se precipitó un sólido claro de la mezcla reactiva. Ese fue agitado por lh a 57 °C (temperatura de baño de aceite) . Luego se adicionó a esta temperatura la epiclorhidrina (255 mg, 0.22ml, 2.75mmol; 1.183 g/ml) . La mezcla reactiva empezó a hervir. Se agitó por lh a 57 °C (temperatura de baño de aceite) . A continuación se mezcló la mezcla reactiva con agua (30ml) y dietiléter (20ml) . La mezcla fue agitada por 10 min. A continuación se separaron las fases. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución acuosa saturada de NaCl (3 x 10ml) , secadas con sulfato sódico y filtradas. A continuación se eliminó por completo los componentes volátiles. Se quedó un aceite color amarillo claro, qué aún contenia dimetilformamida . Del aceite cristalizó durante la noche un sólido incoloro. ÉSte era insoluble en metanol. El sólido fue separado por filtración y secado en el vacío (100 mg, 0.26mmol; 24 % ambos diastereómeros) . El filtrado fue a aplicado a gel de sílice grueso y separado mediante cromatografía [gel de sílice 60 (150 g) ; acetato de etilo (500ml) ; acetato de etilo/metanol 5 : 1 (500ml) , 2 : 1 (500ml) ] . Se aisló más epoxido (200 mg, 0.52mmol; 49 %; ambos diastereómeros, punto de fusión. 147-150 °C) . 1H NMR (400 MHz, TA, D S0-d6 2.25 (m, br, 12H) , 2.36 (psd, 1H) , 2.53-3.03 (m, 4H) , 3.77-3.83 (m, 1H) , 3.90-4.14 (m, 1H) , 5.96 (s, br, 1H) , 6.97 (pst, 1H) , 7.06 (pst, 1H), 7.27 (pst, 1H) , 7.36 u. 7.51 (pst u . psd, 6H) . 13C NMR (101 MHz, TA, DMSO-d6 m: 8.66, 8.68, 26.93, 26.99, 28.96, 29.01, 32.71, 32.75, 44.66, 44.84, 44.94, 45.19, 50.71, 50.75, 60.18, 60.20, 106.12, 106.16, 110.08, 110.09, 117.94, 117.95, 118.66, 118.67, 120.84, 120.86, 126.45, 127.17, 127.19, 127.47, 127.49, 127.95, 127.96, 129.23, 129.25, 131.00, 135.99, 136.02, 138.42, 138.49, 142.26, 142.27. Ejemplo 297: N, N-dimetil-4- (3-metil-l- (oxiran-2-ilmetil) -lH-indol-2-il ) -1-fenilciclohexanamina, citrato (1:1) : diastereómero más polar La base libre des derivado de escatol más polar, ejemplo 18 (500 mg, 1.50mmol) se preparó en dimetilformamida/tetrahidrofurano (20ml, 1 : 1) y se mezcló la solución transparente color amarillo claro con hidruro sódico (60% suspensión en aceite mineral, 210 mg, 3.13mmol). La mezcla reactiva produjo gas. A continuación se precipitó un sólido claro de la mezcla reactiva. Se agitó por lh a 57 °C (temperatura de baño de aceite) . Luego se adicionó a esta temperatura la epiclorhidrina (290 mg, 0.122ml, 3.13mmol; 1.183 g/ml) . La mezcla reactiva empezó a hervir. Se agitó por lh a 57 °C (temperatura de baño de aceite) . A continuación se mezcló la mezcla reactiva con agua (30ml) y dietiléter (20ml) . La mezcla fue agitada por 10 min. A continuación se separaron las fases. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 20ml) . Se hizo el intento de extraer la fase acuosa con diclormetano. Pero esto no dio resultado. No era posible extraer epoxido. Las fases orgánicas combinadas (acetato de etilo y dietiléter) fueron lavadas con solución acuosa saturada de NaCl (3 x 10ml) , secadas con sulfato sódico y filtradas. A continuación se eliminó por completo los componentes volátiles en el vacío. Se hizo el intento de separar el residuo mediante cromatografía [gel de sílice 60 (150 g) , acetato de etilo/metanol 1 : 1 (1500ml) ]. Se pudo aislar 215 mg (0.55mmol; 37 %) del compuesto meta polar como polvo incoloro . Citrato polar: El derivado de escatol más polar recién obtenido (50 mg, 0.129mmol) fue disuelto en etanol hirviente (3ml) . Ácido cítrico (27 mg, 0.14mmol) fue adicionado a continuación. La solución clara fue agitada en el calor de ebullición por 30 min. A continuación se enfrió la mezcla reactiva a temperatura ambiente y se dejó reposar por 24 h a esta temperatura. Se precipitó una sustancia microcristalina incolora. Ésta fue separada por filtración y lavada con etanol (2 x 5ml) . Se obtuvo 52 mg (0.090mmol; 69 %) del citrato más polar (punto de fusión. 182-184 °C) . Ejemplo 298: 1- (dimetilamino) -3- (2- (4- (dimetilamino) -4- fenilciclohex-1-enil ) -3-metil-lH-indol-l-il ) propan-2-ol , citrato (1 :1) : racemato El ejemplo 296 (150 mg, 0.39mmol) fue suspendido en etanol (15ml). La suspensión fue mezclada a temperatura ambiente con dimetilamina (35 mg, 0.78mmol; 33% en etanol, 0.14ml; 0.76 g/ml) . Debido a que no se presentó reacción a temperatura ambiente, se agitó la mezcla reactiva por 10 h a 59 °C (temperatura de baño de aceite) . A continuación se concentró la mezcla reactiva en el vacío hasta sequedad. El aminoalcohol fue aislado algo contaminado como aceite amarillo claro (120 mg, 0.26mmol; 67 %) y se usó así para la formación de citrato. A una solución del aminoalcohol recién producido (110 mg, 0.26mmol) en etanol hirviente (3ml) se adicionó ácido cítrico (54 mg, 0.28mmol). La solución clara fue agitada en el calor de ebullición por 30 min. A continuación se enfrió la mezcla reactiva a temperatura ambiente. Se precipitó un sólido amarillo claro. Éste fue eliminado por filtración y lavado con etanol (3 x lml) . Se aisló 48 mg (0.08mmol; 30 %) del citrato (Ejemplo 298) (PF. 170-173 °C) . Ejemplo 299: 1- (dimetilamino) -3- (2- (4- (dimetilamino) -4- fenilciclohexil ) -3-metil-lH-indol-l-il) propan-2-ol, citrato (1 :1) : diastereómero más polar A la base libre del epoxido más polar del ejemplo 297 (160 mg, 0.41mmol) en etanol (15ml) se adicionó dimetilamina (37 mg, 0.82mmol; 33% en etanol, 0.15ml; 0.76 g/ml) a temperatura ambiente. Debido a que no se presentó reacción a temperatura ambiente, se agitó la mezcla reactiva por 4 h a 59 °C (temperatura de baño de aceite) y durante la noche a temperatura ambiente agitado. A continuación se concentró la mezcla reactiva en el vacio a aproximadamente 5ml. Se precipitó un sólido incoloro. Éste fue separado por filtración. Es aisló 132 mg (0.30mmol; 74 %) del aminoalcohol más polar. Citrato polar: A una solución del aminoalcohol recién aislado (112 mg, 0.26mmol) se adicionó en etanol hirviente (3ml) ácido cítrico (55 mg, 0.284mmol). La solución clara fue agitada en el calor de ebullición por 30 min agitado. A continuación se enfrió la mezcla reactiva a temperatura ambiente y se dejó reposar por 24 h a esta temperatura. Se precipitó ya del etanol tibio una sustancia microcristalina incolora. Esta precipitación fue separada por filtración y secada en el vacio. Se aisló 128 mg (0.21mmol; 79 %) del citrato más polar (Ejemplo 299) . Ejemplo 300: (±) -2- (3- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1- enil) -lH-indol-l-il) etanol clorhidrato Bajo gas de protección preparó la cetona (Ket-10, 217 mg, lmmol) junto con 2-indol-l-il-etanol (Ind-107, 161 mg, lmmol) en diclormetano absoluto (10ml). A continuación se realizó la adición de trifluormetano ácido sulfónico- trimetilsililéster (0.2ml, 1.03mmol). La preparación fue agitada por 24 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la solución clara color morado con 1N sosa cáustica (10ml) mezclado, presentándose decoloración. Se agitó por 30 min. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclormetano (2 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas con Na2SC>4 y concentradas. El producto fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice G [40 g; metanol/N H3 (500 : 1)]. La olefina deseable se obtuvo como un aceite café claro con un rendimiento de 30 % (104 mg) . Citrato : A una solución de la olefina recién aislada (104 mg, 0.3mmol) en etilmetil cetona (5ml) se adicionó cloro trimetilsilano (0.06ml, 0.45mmol) y se agitó por 2 h a temperatura ambiente. La mezcla reactiva tomó un color rojizo. El clorhidrato (Ejemplo 300) fue obtenido como sólido color salmón con un rendimiento de 68 % (81 mg) teniendo un punto de fusión de 217-219 °C. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6 -2.04 (m, 1H) , 2.34- 2.27 (m) , 2.80-2.94 (m, 1H) , 2.94-3.08 (m, 1H) , 3.36-3.49 (m, 1H) , 3.64 (t, J = 5.53 Hz, 2H) , 4.01-4.20 (m, 2H) , 4.81 (s, 1H) , 6.10-6.21 (m, 1H) , 6.98-7.07 (m, 1H) , 7.07-7.17 (m, 1H), 7.26 (s, 1H) , 7.35-7.56 (m, 4H) , 7.69-7.75 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 2H) , 10.64-10.88 (m, 1H) Ejemplo 301: (±) -3- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) - (1- (fenilsulfonil) -lH-indol) clorhidrato, citrato (1:1) La olefina producida según el ejemplo 294 N,N-dimetil-l-fenil-4- (1- ( fenilsulfonil ) -lH-indol-2-il) ciclohex-3-enamina (150 mg, 0.33mmol) fue disuelta en el calor de ebullición en etanol (20ml) y mezclada con ácido cítrico (65 mg, 0.34mmol), disuelto en etanol caliente (3ml) . Como no se presentó precipitación aún después de enfriar la preparación, se concentró el disolvente en el évaporador rotativo. El residuo fue disuelto en isopropanol (12ml) en el calor de ebullición. Al enfriar se presentó una precipitación pegajosa, que se volvió cristalina después de triturar y reposar prolongado. El sólido fue separado con la ayuda de vidrio fritado y a continuación secado. El producto deseable se obtuvo asi con un rendimiento de 171 mg (63 %, Punto de fusión: 198-200 °C) como citrato (Ejemplo 301) . XH NMR (400 MHz, DMSO-05 -1.88 (m, 1H) , 2.13- 2.41 (m, 9H) , 2.45-2.76 (m, 4H) , 2.67-2.76 (m, 1H) , 2.93- 3.06 (m, 1H), 6.37 (s, 1H) , 7.21-7.45 (m, 5H) , 7.49-7.61 (m, 4H), 7.61-7.69 (m, 2H) , 7.72-7.80 (m, 1H) , 7.89-8.01 (m, 3H) 13C NMR (101 MHz , DMSO) d ppm: 26.4, 27.8, 30.8, 38.0, 62.7, 71.6 (s.lC), 113.3, 121.2, 122.6, 123.0, 123.3, 123.7, 124.9, 126.6, 127.5, 127.9, 128.1, 128.9, 129.8, 134.6.134.7, 136.8, 138.5, 171.2, 176.2 Ejemplo 302: (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -lH-indol clorhidrato 4-bencil-4-dimetilamino-l- ( l-metil-lH-indol-2-il) ciclohexanol Una solución de 2-metilindol (500 mg, 3.81mmol) en THF seco (20ml) es enfriada bajo una corriente de argón a -5 °C. A continuación se adiciona cuidadosamente gota a gota tere-butilo litio (4.19mmol, 2.47ml una solución 1.7M de pentano) de manera tal, que no se rebasa en esto una temperatura de reacción de 0 °C. Después de concluir la adición se agita la mezcla reactiva por 2 h a 0 °C. A continuación se adiciona gota a gota una solución de 4- bencil-4-dimetilaminociclohexanona (Ket-3, 880 mg, 3.81mmol) en THF seco (7ml) a 0 °C. La mezcla es agitada por 15 min a 0 °C y a continuación 4 h a temperatura ambiente. La mezcla reactiva es apagada con solución saturada de amonio cloruro (20ml), la fase orgánica separada y la fase acuosa extraída cuatro veces con cloruro de metileno (20ml) . Las fases orgánicas combinadas son secadas con sulfato sódico y se elimina después el disolvente en el vacío. La purificación se realiza mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, ciclohexano/EtOAc 8 : 2). Se obtiene 456 mg (33 %) del ciclohexanol deseable, teniendo un punto de fusión de PS = 105-107 °C. Se genera sólo 1 de 2 diastereoisómeros posibles. [l-bencil-4- ( l-metil-lH-indol-2-il ) ciclohex-3-enil ] dimetil-amina Una solución del ciclohexanol recién producido (500 mg, 1.53mmol) en ácido bromhídrico (5ml, 48 %) fue calentada por 15 min a reflujo. La mezcla reactiva enfriada fue ajustada a un valor de pH de 9 con 5N NaOH-Solución. Después se extrajo la mezcla con diclormetano (4 Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y después se eliminó el disolvente en el vacío. La purificación se realizó mediante cromatografía instantánea [gel de sílice, ciclohexano/EtOAc (1 : 1)]. Se obtuvo 230 mg (44 %) de la olefina deseable. [l-bencil-4- (l-metil-lH-indol-2-il) ciclohex-3-enil] dimetil- amina clorhidrato (302) Para la producción del clorhidrato se disolvió la olefina recién obtenida (220 mg, 0.638mmol) en etilmetil cetona (5ml), se mezcló con cloro trimetilsilano (105 mg, 0.96mmol) y se agitó por 1 h a temperatura ambiente en el recipiente de reacción abierto. El sólido generado en esto fue aspirado. El clorhidrato (302) se obtuvo asi con un rendimiento de 160 mg (66 %) como sólido blanco teniendo un punto de fusión de 244-246 °C. Ejemplo 303: N, N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil ) -1H- indol-2-il) -1- ( tiofen-2-il) ciclohexanamina clorhidrato, diastereómero no polar Ejemplo 304: N, -dimetil-4- ( 3- ( 2- (piridin-4-il) etil ) -1H-indol-2-il) -1- (tiofen-2-il) ciclohexanamina clorhidrato, diastereómero polar N, N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) -1- (tiofen-2-il ) ciclohexanamina (diastereómero no polar y polar) El ejemplo 251 (316 mg, 0.74mmol) fue suspendido en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 10ml) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (439 mg, 3.7mmol) dentro de 10 min en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por 24 h a TA. En esto se generó una solución clara. Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (20ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH (75ml) y se mezcló con acetato de etilo (70ml) . Esta mezcla fue agitada por 24 h a temperatura ambiente. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa extraída con acetato de etilo (4 x 20ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (50ml), secadas con Na2S04 secado y a continuación concentradas. El producto bruto obtenido (220 mg) pudo purificarse mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (30 g) ; metanol (300ml)]. N, N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il ) -1- (tiofen-2-il ) ciclohexanamina (diastereómero menos polar) fue obtenida con un rendimiento de 60 mg (19 %). El diastereoisómero más polar fue aislado con un rendimiento de 43 mg (13 %) . N,N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il ) etil ) -lH-indol-2-il ) -1- ( tiofen-2-il) ciclohexanamina clorhidrato, diastereómero no polar N,N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil ) -lH-indol-2-il) -1- (tiofen-2-il) ciclohexanamina (diastereómero menos polar) (60 mg, 0.13mmol) fue disuelto en acetato de etilo (20ml) . A TA se adicionó luego gota a gota e3SiCl 0.2mmol) y se agitó por lh. Se presentó una precipitación blanca. La precipitación fue aspirada, lavada con acetato de etilo (2 x 5ml) y a continuación secada. El ejemplo 303 (59 mg, PS . 199-204 °C, rendimiento 90 %) era un sólido blanco . ? NMR (400 MHz, TA, DMSO-d6 (pst, 1H), 2.38 (psq, 2 H) , 2.65 (psd, 6H) , 2.90 (psd, 2H) , 2.99 (psqt, 1H) , 3.08 (pst, 4H) , 6.94 (pst, 1H) , 7.02 (pst, 1H) , 7.22-7.27 (m, 2H) , 7.48 (psd, 1H) , 7.51 (psd, 1H) , 7.76 (d, 2H) , 7.82 (psd, 1H) , 8.69 (d, 2H) i 10.19 (s, br, 1H) , 11.36 (s, 1H) . N, -dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il ) -1- ( tiofen-2-il) ciclohexanamina clorhidrato, diastereómero polar (304) N,N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il ) etil ) -lH-indol-2-il) -1- (tiofen-2-il ) ciclohexanamina (diastereoisómero más polar) (43 mg, O.lmmol) fue disuelta en acetato de etilo (20ml) . A TA se adicionó luego gota a gota Me3SiCl (19 0.15mmol) y se agitó por lh agitado. Se presentó una precipitación blanca. La precipitación fue aspirada, lavada con acetato de etilo (2 x 5ml) y a continuación secada. El ejemplo 304 (40 mg, PS. 188-191 °C, rendimiento 87 %) era un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6 -1.67-(m, 4H) ,. 2.17- 2.37- (m, 2H) , 2.51-2.57 (m, 6H) , 2.57-2.65 (m, 1H) , 2.70-2.83 (m, 2H), 2.95-3.14 (m, 4), 6.83-7.04 (m, 2H) , 7.12-7.21 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 1H) , 7.38-7.48- (m, 1H) , 7.49-7.55 (m, 1H) , 7.71-7.81 (m, 2H) , 7.86-7.93 (m, 1H) , 8.78 (d, J = 6.43 Hz, 2H) , 10.57 (s, 1H) , 11.33 (s, 1H) Ejemplo 305: N-metil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1- (4- metiltiazol-2-il) ciclohexanamina, diastereómero polar Ejemplo 306: N-metil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1- (4- metiltiazol-2-il) ciclohexanamina, diastereómero no polar (±) -2- (4- (metilamino) -4- (4-metiltiazol-2-il) ciclohex-1- enil) -3-metil-lH-indol 3-metilindol (Ind-10, 367 mg, 2.8mmol) fue disuelto junto con la cetona Ket-18 (750 mg, 3.3mmol) en diclormetano (25ml) y se mezcló con trifluormetano ácido sulfónico (0.4ml, 4.5mmol). La preparación fue agitada por 24 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 2N NaOH (20ml) y se agitó por 20 min a TA. Después de la separación de fases orgánicas se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S04 y a continuación concentrados. El producto bruto ((±)-2-(4- (metilamino) -4- (4-metiltiazol-2-il) ciclohex-1-enil ) -3-metil-lH-indol) fue obtenido con un rendimiento de 940 mg (99 %) como aceite amarillo y se usó sin más purificación en la siguiente reacción. N-metil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1- (4-metiltiazol-2-il ) ciclohexanamina, diastereómero polar (305) y N-metil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1- ( 4-metiltiazol-2-il) ciclohexanamina, diastereómero no polar (306) (±) -2- (4- (metilamino) -4- ( 4-metiltiazol-2- il) ciclo-hex-l-enil) -3-metil-lH-indol (935 mg, 2.7mmol) fue suspendido en HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 40ml) . A continuación se adicionó a la preparación a TA Sn en polvo (1.6g, 13.8mmol) dentro de 30 min en porciones. Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva por otras 24 h a TA. -Para el procesamiento se diluyó la mezcla con EtOH (20ml) y se concentró en el evaporador rotativo hasta sequedad. El residuo remanente fue basificado mediante adición de 5N NaOH (100ml) y se agitó por 18 h con acetato de etilo (30ml) a temperatura ambiente. Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (4 x 20ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (30ml), secadas con a2S04 y a continuación concentradas. El residuo obtenido (1 g) fue purificado mediante cromatografía por columnas [gel de sílice 60 (70 g) ; EtOAc (400ml), metanol (400ml) ] . El ejemplo 305 fue obtenido con un rendimiento de 416 mg (30 %,) como aceite amarillo. El ejemplo 306 fue obtenido con un rendimiento de 249 mg (18 %, ) como aceite amarillo. 1H NMR (300 MHz, D SO-06) ppm: 1.66-1.87 (m, 3H) , 1.89-2.01 (m, 3H), 2.15 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 2.31-2.39 (m, 1H), 2.42-2.47 (m, 3H) , 2.56-2.72 (m, 2H) , 2.82-2.98- (m, 1H), 6.83-7.01 (m, 2H) , 7.08-7.24 (m, 1H) , 7.34 (d, J = 7.22 Hz, 1H), 7.47 (s, 1?)? 10.45 (s, 1H) ¾ N R (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 1.60-1.67 (m, 2H) , 1.91- 2.05 (m, 6H) , 2.19 (S, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.52-2.62 (m, 1H) , 2.85-297 (m, 1H) , 6.89-6.95 (m, 1H) , 6.96-7.01 (m, 1H) , 7.08-7.12 (m, 1H) , 7.24-7.31 (m, 1H) , 7.35-7.38 (m, 1H) 10.55 (s, 1H) 13C NMR (WI MHz, D SO) ppm: 8.3, 17.0, 26.9, 28.9, 34.1, 35.1, 58.6, 103.6, 110.4, 113.8, 117.4, 117.8, 119.9, 128.6, 135.1, 139.8, 151.2, 180.2 Ejemplo 307: 2- (2- ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H- indol-3-il ) etanol , mezcla de estereómeros 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) etanol, mezcla de estereómeros (219b) Ket-10 (8.8g, 40.48mmol) e Ind-5 (6.52g, 40.48mmol) fueron preparados en diclormetano absoluto (250ml) a 0 °C. A continuación se adicionó rápidamente trifluormetano ácido sulfónico sililéster (8.76ml, 44.52mmol) en diclormetano absoluto (10ml) y se agitó por 20 min bajo enfriamiento con hielo. La preparación fue agitada durante la noche a TA. Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con 1 N NaOH (120ml) y se agitó por 10 min a TA, tomando la preparación un color amarillo y presentándose precipitación. Bajo enfriamiento con hielo se agitó por otros 20 min, se aspiró el material precipitado, se separó una vez más por gravedad en etanol, se aspiró y secó en el vacio. Esta mezcla fue usada para la siguiente síntesis . Rendimiento: 8.63 g (59 %, 1 :1 mezcla de 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -lH-indol-3-il) etanol y N, -dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-spiro [ciclohexan- 1, 1' -pirano [3, 4-b] indol] -4-amina) . La mezcla (8.63g, 23.88mmol) fue preparada en HC1 concentrado (730ml) y se agitó durante la noche agitada a TA. A continuación se adicionó estaño (35. lg, 303.33mmol) dentro de 2 h en porciones adicionado (en se presentó siempre precipitación, que se volvió a disolver después de agitar prolongado, y al final el color cambió de rojo/anaranjado a gris) y se agitó todavía por 2.5 h a TA. Para el procesamiento se mezcló la preparación bajo enfriamiento con hielo con 5N NaOH (aproximadamente 1500ml) y se agitó por 10 min a TA, presentándose en esto una precipitación blanca. La precipitación fue aspirada con celite y lavada todavía con CH2CI2 (2 x 50ml) . Las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con CH2C12 (3 x 100ml) . La fase orgánica fue secada con Na2S04 y concentrada en el vacío (sólo 412 mg de producto aislado) . El celite fue hervido con CH2C12 (2 x 100ml) y con etanol (3 x 100ml) y a continuación separado por filtración. El filtrado fue concentrado en el vacío. El residuo sólido fue recristalizado de tolueno. Rendimiento (307): 4.29 g (49 %, mezcla de estereómeros ) ; Punto de fusión: 205-210 °C diastereómero 1 : 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.49 (2 H, m) ; 1.62 (2 H, m) ; 2.03 (6 H, s); 2.15 (2 H, m) ; 2.81 (4 H; m) ; 3.49 (2 H, m) ; 4.57 (1H, t, OH); 6.90 (2 H, m) ; 7.28 (2 H, ra); 7.38 (5 H, m) ; 10.64 (1H, s) . diastereómero 2: 1H-N R (DMSO-d6) : 1.48 (2 H, m) ; 1.80 (2 H, m) ; 1.96 (2 H, m) ; 2.38 (6 H, s) ; 2.56-2.64 (4 H, m) ; 2.81 (2 H; m) ; 2.96 (2 H, m) ;¦ 3.49 (2 H, m) ; 6.89 (2 H, m) ; 7.14 (1H, m) ; 7.35 (1H, m) ; 7.51 (5 H, m) ; 10.35 ( 1H, s ) , citrato . Los siguientes ejemplos fueron identificados con analítica HPLC-MS: Ejemplo Pico MS 35 312.3 36 427.2 37 421.2 38 393.3 39 387.3 40 368.2 41 407.2 42 373.2 43 339.3 44 314.3 45 298.2 48 389.2 49 355.3 51 490.2 62 440.3 63 402.2 64 438.3 65 409.2 66 448.3 67 405.2 68 372.2 69 372.2 70 338.3 71 338.3 72 358.2 73 415.2 74 415.2 75 381,2 76 401.2 77 365.2 78 365.2 79 331.3 80 351 2 81 351.3 120 431.2 121 397.2 122 397.2 123 417.2 Ejemplo Pico MS 124 417.2 125 343.3 126 343.3 127 363.2 128 318.2 129 347.3 130 347.3 131 313.3 132 313.3 133 373.2 134 373.2 1 5 339.3 1 6 314.3 139 429.3 140 429.2 141 423.2 142 423.2 143 395.3 144 395.3 145 389.3 146 389.3 147 415.3 148 415.3 149 409.2 150 409 153 391.2 156 375.2 157 341.3 158 341.3 159 361.3 160 316.3 164 359.3 171 419.2 172 405.2 173 433.2 174 447.2 175 447.2 176 413.3 Análisis farmacológicos: Medición de la liga a ORL-1 Los compuestos inventivos fueron analizados en un ensayo de liga de receptor con 3H-nociceptina/orfaniña FQ con membranas de células CHO-ORL-1 recombinantes . Este sistema de ensayo fue realizado según el método presentado por Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824).
La concentración de 3H-nociceptina/orfaniña FQ en estos ensayos era de 0.5 nM. El ensayo de liga fue realizado con cada vez 2C^g de proteina de membrana por cada 200µ1 de preparación en 50m de hepes, pH 7.4, lOmM MgCl2 y lmM de EDTA. La liga al receptor ORL-1 fue determinado usando en cada caso lmg de perlas WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg) , mediante incubación por una hora de la preparación a TA, seguida por medición en el contador de centelleo Trilux (Wallac, Finlandia) . La afinidad se indica en la tabla 1 como valor Ki en nanomoles o % de inhibición con ?=1µ?. Medición de la liga µ La afinidad de receptor al receptor de opiatos µ humano fue determinada en una preparación homogénea en placas de microtitulación. Para ello se incubaron series de dilución del compuesto por analizar en cada caso con una preparación de membrana de receptor (15-4C^g de proteina por 250µ1 de preparación incubada) de células CH0-K1 que expresan el receptor de opiatos µ humano (preparación de membrana de receptor RB-HOM de la empresa NEN, Zaventem, Bélgica) en presencia de 1 nmol/1 del ligando radioactivo [3H] -naloxona (NET719, empresa NEN, Zaventem, Bélgica) y de lmg de perlas WGA-SPA (aglutinina de germen de trigo, por sus siglas en inglés, perlas SPA de la empresa Amersham/Pharmacia, Freiburg, Alemania) en un volumen total de 250µ1 por 90 minutos a temperatura ambiente. Como tampón de incubación se usó 50mmol/l de Tris-HCl complementado con 0.05% por peso de azida de sodio y 0.06% por peso de albúmina de suero bovino. Para determinar la liga no especifica se adicionó además de naloxona. Después de terminar el tiempo de incubación de 90 minutos se centrifugaron las placas de microtitulación por 20 minutos a lOOOg y se midió la radioactividad en un contador ß (Microbeta-Trilux, empresa PerkinElmer allac, Freiburg, Alemania) . Se determinó el desplazamiento en por ciento del ligando radioactivo de su liga con el receptor de opiatos µ humano con una concentración de las sustancias del ensayo de 1µ???1/1 y se indica como inhibición en por ciento (%inhibición) de la liga especifica. En parte se calculó, a partir del desplazamiento en por ciento por diferentes concentraciones de los compuestos por analizar de la fórmula general I las concentraciones de inhibición IC50, que causan un desplazamiento del 50% del ligando radioactivo. Mediante transformación mediante la relación Cheng-Prusoff se obtuvieron los valores Ki para las sustancias del ensayo. Prueba analgésica en el ensayo de retracción de cola en el ratón Los ratones fueron colocados en cada caso individualmente en una jaula de ensayo y la base de la cola expuesta al rayo de calor enfocado de una lámpara eléctrica (tipo Tail-flick 50/08/1. be, Labtec, Dr. Hess). La intensidad de la lámpara se ajustó de manera tal que el tiempo del encendido de la lámpara hasta la retracción repentina de la cola (latencia de dolor) de ratones sin tratar era de 3 a 5 segundos. Antes de la aplicación de la solución conteniendo el compuesto inventivo, respectivamente de las respectivas soluciones comparativas los ratones fueron expuestos dos veces a pruebas previas dentro de cinco minutos y el valor medio de estas mediciones fue calculado. Las soluciones del compuesto inventivo de la fórmula general I, asi como las soluciones comparativas fueron aplicadas en forma intravenosa. La medición de dolor se realizó en cada caso 10, 20, 40 y 60 minutos después de la aplicación intravenosa. La actividad analgésica fue determinada como incremento en la latencia de dolor (% del efecto antinociceptivo máximo posible) según la siguiente fórmula : [(Tt-To)/(T2-To)] 100 El tiempo T0 es en esto el tiempo de latencia antes de la aplicación, el tiempo Ti el tiempo de latencia después de la aplicación de la combinación de sustancia activa, y el tiempo T2 la duración máxima de exposición (12 segundos) .
Prueba analgésica en el ensayo de retracción de cola en la rata Se analizó la efectividad analgésica de los compuestos de prueba en el ensayo de rayo focal (retracción de cola) en la rata según el método de D'Amour y Smith (J.
Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941) . Se usó para ello ratas femeninas Sprague Dawley con un peso entre 134 y 189g. Los animales se colocaron individualmente en jaulas especiales de ensayo y la base de su cola fue expuesta a un rayo de calor enfocado con una lámpara (Tail-flick tipo 50/08/1. be, Labtec, Dr. Hess) . La intensidad de la lámpara se había ajustado de manera tal que el tiempo entre el encendido de la lámpara hasta la retracción repentina de la cola (latencia de dolor) en animales sin tratar ascendía a 2.5-5 segundos. Antes de administrar un compuesto de ensayo se hicieron dos pruebas previas con los animales dentro de 30 minutos y se calculó el valor medio de estas mediciones como valor promedio previo al ensayo. La medición de dolor fue realizada 20, 40 y 60 minutos después de aplicación intravenosa. El efecto analgésico fue determinado como incremento de la latencia de dolor (%MPE) según la siguiente fórmula: [(Ti - T0)/(T2 - T0)] x 100 T0 es en esto el tiempo de latencia antes y Ti el tiempo de latencia después de la aplicación de sustancias, T2 es el tiempo máximo de exposición (12 seg.)- Para determinar la dependencia de la dosis se aplicó el respectivo compuesto de ensayo en 3 - 5 dosis increméntales en forma logarítmica, incluyendo en cada caso la dosis de umbral y de actividad máxima, y se determinó los valores ED50 con la ayuda de análisis de regresión. El cálculo de ED50 se realizó en el máximo de actividad, 20 minutos después de la administración intravenosa de sustancia . A guisa de ejemplo se determinó los siguientes valores: %¡nhibición (ORL1) con %¡nhib¡ción ( µ) con retracción de cola, i.v.
Ejemplo 1 µ? 0 Ki [µ?] 1 µ? o K¡ [µ?] 72 38% 54% 73 18% 60% 74 57% 67% 75 - 21% 76 18% 24% 77 - 75% 78 55% 90% 79 92% 102% 80 94% 0.0012 81 24% 0.5600 82 38% 74% 83 102% 97% 84 - - 85 81% 100% 86 32% 68% 87 99% 100% 88 19% 41% 89 98% 100% 90 27% 36% 91 89% 100% 92 26% 64% 93 99% 99% 94 91% 98% 95 100% 101% 96 87% 91% 97 57% 98% 98 19% 48% 99 98% 100% 100 10% 34% 101 99% 99% 102 50% 57% 103 80% 99% 104 - 42% 105 99% 100% 106 14% 38% 107 99% 98% 108 37% 43% 109 62% 99% 110 23% 53% 111 101% 100% 112 72% 98% 113 55% 83% 114 99% 100% 115 38% 62% inhibición (0RL1) con %inhibición ( µ) con retracción de cola, i.v. Ejemplo 1 µ? 0 Ki [µ ] 1 µ? o Ki [µ ] 244 39% 62% 246 95% 97% 247 95% 97% 248 67% 91% 249 63% 97% 250 15% 54% 251 n. d. 92% 252 n. d. 67% 253 n. d, 35% 254 n. d. 85% 255 n d. 64% 256 n. d. 99% 257 n. d. 29% 258 n. d. 20% 259 91% 101% 260 68% 73% 261 94% 99% 262 23% 11% 263 40% 38% 264 - 35% 265 - 58% 266 73% 97% 267 58% 78% 268 77% 79% 269 94% 97% 270 20% 49% 271 90% 97% 272 - 16 273 67% 88% 274 57% 57% 294 13% 67% 295 21% 25% 296 29% 64% 297 14% 42% 298 23% 43% 299 24% 52% 300 20% 0.8100 301 32% 18% 302 0.1300 0.1033 307 99% 99% Solución parenteral de un derivado de heteroarilo inventivo 3g de un derivado de indol sustituido inventivo, aquí el ejemplo 1, es disuelto en 11 de agua inyectable a temperatura ambiente y se ajusta a continuación mediante adición de glucosa libre de agua inyectable a condiciones isotonas .

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Derivados de heteroarilo sustituidos de la fórmula general I
I en que A denota N o CR7"10, pudiendo A denotar N máximamente dos veces, W denota 0, S o NR4 con sujeción a que, si denota 0 o S, A significa CR7"10; uno de los radicales B o C denota H; alquilo Ci_8, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, mono o polisustituido o insustituido, COR12; S02R12; arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo enlazado mediante alquilo Ci_ 3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo C3_8, en cada caso mono o polisustituido o insustituido, y el respectivo otro radical B o C denota R1 en donde '•^T; denota un enlace simple o un enlace doble, R1 y R2 denotan en cada caso independientemente el uno del otro H; alquilo C1-5, en cada caso saturado o insaturado, ramificado d sin ramificar, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo C3-8, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; o arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo enlazados mediante alquilo C 1-3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; o los radicales R1 y R2 denotan juntos CH2CH2OCH2CH2 , CH2CH2 R:L 1CH2CH2 o (CH2)3-6, significando en esto R11 H; alquilo C1-5, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo C3-8, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; o arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo enlazado mediante alquilo Ci_3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; C(0)fenilo, C (O) heteroarilo, C (O) alquilo Ci_5, en cada caso sustituido o insustituido; y R3 denota alquilo Ci-8 , en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo C3-8, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-e enlazados mediante un grupo alquilo Ci_3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; R4 denota H; alquilo Ci_5, saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido o insustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo enlazados mediante un grupo alquilo C1-3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; COR12; S02R12, significando R12 H; alquilo C1-5, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo C3_8, en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo enlazados mediante alquilo Ci-3/ en cada caso mono o polisustituido o insustituido; OR13; NR14R15; R7 , R8 , R9 y RIO denotan, independientemente el uno del otro, H, F, Cl, Br, I, N02, CF3, OR13, SR13, S02R13, S02OR13, CN, COOR13, NR14R15, NHC (O)NHR13, NHC(0)R13, NH (CNR13) NHR13, S02NHR13, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8, mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, mono o polisustituido o insustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo enlazados mediante alquilo Ci_3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; donde R13 significa H; alquilo C1-5, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo C3-8, en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, mono o polisustituido o insustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo C3_8 enlazados mediante alquilo C1-3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; o R7, R8 y R9 tienen el significado precedentemente indicado y R10 denota junto con B CH2CH2CH2~y R10 y B forman, por lo tanto, un anillo de seis miembros, R14 y R15 denotan, independientemente el uno del otro, H; alquilo C1-5, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, mono o polisustituido o insustituido; o cicloalquilo C3-8, en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, mono o polisustituido o insustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-8 enlazados mediante alquilo C1-3, mono o polisustituido o insustituido; o R14 y R15 juntos forman CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 o (CH2)3-6/ donde R16 significa H, alquilo C1-5, saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, mono o polisustituido o insustituido; en forma del racemato; de los enantiómeros, diastereómeros, mezclas de los enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómeros o diastereómero individual; de las bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles. 2. Derivados de heteroarilo sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque los alquilos Ci_8, alquilos C1-5, alquilos C1-3, respectivamente alquílenos C1-3, respectivamente radicales de alquilo C3_8 precedentemente referidos, pueden estar sustituidos en cada caso una o varias veces con F, Cl, Br, I,-CN, NH2, NH-alquilo-Ci_6, NH- alquilo Ci_6-OH, N (alquilo Ci-6)2, N (alquilo Ci-6-OH)2,. N02, SH, S-alquilo Ci_6, S-bencilo, OCF3, O-alquilo Ci_6, OH, 0- alquilo C1-6-OH, =0, alquilo Ci-6, bencilo, 0-bencilo, 0- fenilo, C(=0) alquilo Ci_6, C02H, NHC (=0) alquilo Ci_6, OC (=0) alquilo C1-6, C02-alquilo Ci_6, los radicales de arilo o heteroarilo precedentemente referidos pueden estar sustituidos en cada caso una o varias veces con F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo Ci_6, NH-alquilo Ci-6-0H, N (alquilo Ci_ 6)2 (alquilo C1_6-OH)2, N02, SH, S-alquilo Ci_6, , OH, 0-alquilo d-6, , O-alquilo Ci_6,-0H, C (=0) -alquilo Ci_6, C02H, C02-alquilo i-e, CF3, 0CF3, alquilo C -6 o fenoxi, en forma del racemato; de los enantiómeros, diastereómeros , mezclas de los enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómeros o diastereómero individual; de las bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles. 3. Derivados de heteroarilo según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R1 y R2 denotan independientemente el uno del otro H; alquilo Ci_5, saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, mono o polisustituido o insustituido; o los radicales de R1 y R2 forman juntos un anillo y significan CH2CH2OCH2CH2f
CH2CH2NR11CH2CH2 o (CH2)3-6, significando en esto R11 H; alquilo C1-5, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido o insustituido.
4. Derivados de heteroarilo según la reivindicación 3, caracterizados porque R1 y R2 denotan independientemente el uno del otro CH3 o H, no pudiendo R1 y R2 significar simultáneamente H.
5. Derivados de heteroarilo sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R3 significa butilo, fenilo, tiofenilo, tiazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, 1, 2, 4-triazolilo, benzimidazolilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, piridilo o benzotiofenilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces, enlazado con un grupo alquilo Ci_3 saturado, no ramificado.
6. Derivados de heteroarilo sustituidos según la reivindicación 5, caracterizados porque R3 denota fenilo, 4-fluorfenilo, bencilo, butilo o benzotiofenilo.
7. Derivados de heteroarilo sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque B o C denotan CH2)i-4-R21 denotando R21 H, OH, SH, COO-alquilo Ci_6, COOH, OC (=0) alquilo Ci_6, NH2, NHC (=0) -alquilo Ci_6; o cicloalquilo C3-s, arilo o heteroarilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces.
8. Derivados de heteroarilo sustituidos según la reivindicación 7, caracterizados porque R21 denota OH, SH, COOCH3, COOH, OC(=0)CH3, NH2, NHC(=0)CH3, NHC (=0) CH2C (CH3) 3; o bencimidazol, piridilo, triazolilo, fenilo, pirazolilo, tetrazolilo o imidazolilo, en cada caso insustituido o sustituido con C00CH3, CH3; o ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, piperacinilo, morfolinilo o tiazolinilo, en cada caso insustituido o sustituido con =0 o CH3.
9. Derivados de heteroarilo sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R7, R8, R9 y R10 denotan independientemente el uno del otro H; metilo; etilo; propilo; butilo; piridilo, 0-bencilo, F, Cl, Br, I, CN, CF3, 0CF3, OH, 0CH3, NH2, COOH, C00CH3, NHCH3 o N(CH3)2 o N02.
10. Derivados de heteroarilo sustituidos según la reivindicación 9, caracterizados porque R7, R8, R9 y R10 denotan independientemente el uno del otro H, F, Cl, N02, CN, CF3, 0CH3, 0CF3 u OH.
11. Derivados de heteroarilo sustituidos según la reivindicación 1 del grupo (1) 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il)etanol, citrato (3) (±) 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -1H indol-3-il) etilo acetato clorhidrato (4) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3- (3 aminopropil) -lH-indol, citrato (6) (±) 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -1H indol-3-il) propan-l-ol clorhidrato (7) (±) 2- (5, 6-diclor-2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex 1-enil) -lH-indol-3-il) etanol, citrato (8) (±) 2- (2- (4-morfolino-4-fenilciclohex-l-enil) -lH-indol 3-il)etanol, citrato (9) (±) 2- (4, 6-diclor-2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex 1-enil) -lH-indol-3-il) etanol, citrato (10) (±) 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -5 fluor-lH-indol-3-il) etanol, citrato 11) (±) 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -5 (piridin-3-il) -lH-indol-3-il ) etanol, citrato (13) (±) 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -5 nitro-lH-indol-3-il) etanol, citrato (14) (±) 2- (2- (4- (benzo [b] tiofen-2-il) -4 (dimetilamino) ciclohex-1-enil ) -lH-indol-3-il ) etanol, citrato (15) (±) 2-(2-(4-(benzo[b]tiofen-2-il)-4 (dimetilamino) ciclohex-1-enil ) -5-fluor-lH-indol-3-il) etanol, citrato (16) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3 metil-lH-indol, citrato (17) N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1 fenilciclohexanamina, citrato (18) N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1 fenilciclohexanamina , citrato (19) 2- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol 3-il) etil) isoindolin-1, 3-diona, citrato (20) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol 3-il) etil) acetamida, citrato (21) N-(2-(2-(4 (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3- il) etil) acetamida, citrato (22) (±) -2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohex-l-enil) -3 metil-lH-indol-5-carbonitrilo (23) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3 metil-lH-indol-5-carbonitrilo (24) (±) -2- (4- (dimetilamino) 4-butilciclohex-l-enil ) -3-metil-5-trifluormetil-lH-indol (25) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil ) -3 metil-5-trifluormetil-lH-indol, citrato (26) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil ) -3 metil-5-fluor-lH-indol, citrato (27) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3 metil-5-fluor-lH-indol, citrato (28) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil ) -3 metil-5-fluor-lH-indol, citrato (29) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3 metil-5-metoxi-lH-indol, citrato (30) (±)-2-(4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3-metil-lH-indol, citrato (31) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil ) -3-metil-lH-indol, citrato (32) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil ) -3-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina, citrato (33) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3- ciclopropil-lH-indol clorhidrato (34) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3-ciclopropil-lH-indol (35) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil ) -3-ciclopropil-lH-indol (36) · (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3- (ciclohexilmetil) -lH-indol (37) (+) -2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3-bencil-lH-indol clorhidrato (38) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil ) -3- (ciclohexilmetil) -??-indol clorhidrato (39) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3-bencil-lH-indol (40) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil ) -3- (ciclohexilmetil) -lH-indol clorhidrato (41) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3- bencil-lH-indol clorhidrato (42) (±) -2- ( 4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3-propil-lH-indol (43) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3-propil-lH-indol (44) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil ) -3-propil-lH-indol (45) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l1-enil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol (46) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol (47) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil ) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol (48) (±) -3- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohex-l-enil ) -lH-indol-3-il ) propan-l-ol, citrato (49) (±) -3- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohex-l-enil ) -1H-indol-3-il) propan-l-ol, citrato (51) (±) 2- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -lH-indol-3-il) etil) isoindolin-1, 3-diona (52) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil ) -3- (2-(??-benzo [d] imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol (53) (+) 2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3- (2-(??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil) -5-fluor-lH-indol (54) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3- (2-( ??-benzo [d] imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol (55) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3- (2- (piperidin-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol (56) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil) -3- (2 (piperidin-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol (57) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil ) -3- (2 (piperidin-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol (58) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil ) -3- (2 (piperidin-l-il) etil) -lH-indol, citrato (59) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -3- (2 (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol (60) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil ) -3- (2 (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol (61) (±) 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3- (2 (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol (62) N- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -??-indol 3-il) etil) -3, 3-dimetilbutanamida, citrato (63) (±) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) lH-indol-3-il) etil) acetamida (64) (±) N- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohex-l-enil) lH-indol-3-il) etil) -3, 3-dimetilbutanamida (65) (±) -2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -5 fluor-6-metoxi-lH-indol-3-il) etanol, citrato (66) (±) -2- (2- (4-bencil-4- (4-metilpiperacin-l-il) ciclohex 1-enil) -5-fluor-lH-indol-3-il) etanol (67) (±) -2- (5-fluor-2- (4-fenil-4- (pirrolidin-l-il ) ciclohex 1-enil) -lH-indol-3-il) etanol (68) 2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH- indol-5-carbonitrilo, citrato (69) 2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH- indol-5-carbonitrilo, citrato (70) 2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo, citrato (71) 2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo, citrato (72) 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -3-metil-lH-indol-5-carbonitrilo, citrato (73) 1-bencil-N, -dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetil ) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (74) 1-bencil-N, -dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetil) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (75) 1-butil-N, N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetil ) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (76) N, N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetil) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (77) l-bencil-4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (78) l-bencil-4- ( 5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il ) -N,N-dimetilciclohexanamina, citrato ^ (79) l-butil-4- ( 5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il ) -N, N-dimetilciclohexanamina clorhidrato (80) 4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -N, -dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (81) 4- (5-fluor-3-metil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (82) 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil ) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (83) 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil ) -5-fluor-lH-indol-2-il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (84) 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil ) -5-fluor-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (85) l-bencil-4- (5-fluor-3- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -1H-indol-2-il) -N, -dimetilciclohexanamina, citrato (86) l-bencil-4- (5-fluor-3- (2- (pirrolidin-l-il ) etil ) -1H-indol-2-il) -N, -dimetilciclohexanamina, citrato (87) l-butil-4- (5-fluor-3- (2- (pirrolidin-l-il ) etil ) -1H-indol-2-il) -N, -dimetilciclohexanamina, citrato (88) l-butil-4- (5-fluor-3- (2- (pirrolidin-l-il ) etil ) -1H-indol-2-il) -N, -dimetilciclohexanamina, citrato (89) 4- (5-fluor-3- (2- (pirrolidin-l-il ) etil ) -lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (90) 4- (5-fluor-3- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -lH-indol-2-il) - , -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (91) l-bencil-4- (5-fluor-3- (2- (piperidin-l-il ) etil ) -1H-indol-2-il ) -N, -dimetilciclohexanamina, citrato (92) l-bencil-4- (5-fluor-3- (2- (piperidin-l-il) etil) -1H-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) (93) l-butil-4- (5-fluor-3 (2-piperidin-l-il ) etil ) -lH-indol 2-il ) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (4:3) (94) l-butil-4- (5-fluor-3- (2- (piperidin-l-il ) etil ) -1H indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (95) 4- (5-fluor-3- (2- (piperidin-l-il) etil) -lH-indol-2-il) N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (96) 4- (5-fluor-3- (2- (piperidin-l-il ) etil ) -lH-indol-2-il) N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (97) 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il ) 1-bencil-N, -dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) (98) 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il ) 1-bencil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (99) 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il ) 1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (100) 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2 il) -1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (101) 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il)etil) -5-fluor-lH-indol-2 il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (102) 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il)etil) -5-fluor-lH-indol-2 il ) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (103) 4- (3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil ) -5-fluor-lH-indol-2 il ) -1-bencil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (104) 4- (3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2 il) -1-bencil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (105) 4-(3-(2-(lH-imidazol-l-il)etil)-5-fluor-lH-indol-2 il) -1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) (106) 4- (3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2- il) -1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (107) 4- (3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2- il) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (108) 4- (3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2- il ) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (2:3) (109) 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil ) -5-fluor-lH- indol-2-il) -1-bencil-N, -dimetilciclohexanamina, citrato (4:3) (110) 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil ) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1-bencil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) (111) 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil ) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (2:3) (112) 4- (3- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1-bencil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (4:1) (113) 4-(3-(2-(lH-l,2,3-triazol-l-il)etil)-5-fluor-lH-indol-2-il) -1-bencil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (114) 4- (3- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (115) 4- (3- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) -5-fluor-lH-indol-2-il) -1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (116) 4- (3- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) -5-fluor-??- indol-2-il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (117) 4- (3- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) -5-fluor-lH- indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (118) 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -3-metil-lH-indol-5-ol (119) 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -3-metil-lH-indol-5-ol 120) 1-bencil-N, N-dimetil-4- ( 3-metil-5- (trifluormetoxi) -1H-indol-2-il ) ciclohexanamina, citrato (121) 1-butil-N, N-dimetil-4 (3-metil-5- ( trifluormetoxi ) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (122) 1-butil-N, N-dimetil-4- (3-metil-5- ( trifluormetoxi ) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (123) N, -dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetoxi) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (124) N, N-dimetil-4- (3-metil-5- (trifluormetoxi) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (125) l-butil-4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (126) l-butil-4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (127) 4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (128) 4- (5-metoxi-3-metil-lH-indol-2-il) -N, -dimetil-1- fenilciclohexanamina, citrato (4:3) (129) l-bencil-N,N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2- il) ciclohexanamina, citrato (130) l-bencil-N,N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2- il ) ciclohexanamina, citrato (131) l-butil-N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2- il) ciclohexanamina, citrato (132) 1-butil-N, -dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2- il ) ciclohexanamina, citrato (133) l-bencil-4- ( 3-ciclopropil-lH-indol-2-il ) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (134) l-bencil-4- ( 3-ciclopropil-lH-indol-2-il ) -N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (135) l-butil-4- ( 3-ciclopropil-lH-indol-2-il ) -N,N-dimetilciclohexanamina clorhidrato (136) 4- (3-ciclopropil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (137) metilo 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) acetato, citrato (138) metilo 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) acetato, citrato (139) l-bencil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina,, citrato (140) l-bencil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il) -N,N-dimetilciclohexanamina, citrato (141) l-bencil-4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -?,?-dimetilciclohexanamina, citrato (142) l-bencil-4- ( 3-bencil-lH-indol-2-il ) -?,?-dimetilciclohexanamina, citrato (143) l-butil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il) -N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (144) l-butil-4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il ) -?,?-dimetilciclohexanamina, clorhidrato (145) 4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (146) 4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -1-butil-N, N-dimetilciclohexanamina, citrato (147) 4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (148) 4- (3- (ciclohexilmetil) -lH-indol-2-il ) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (149) 4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -N, -dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (150) 4- (3-bencil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-1-fenilciclohexanamina, citrato (151) N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (piridin-2-ilmetil ) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina (152) N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (piridin-2-ilmetil ) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina (153) 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3- il) ácido propanoico, clorhidrato (156) 1-bencil-N, -dimetil-4- ( 3-propil-lH-indol-2- il ) ciclohexanamina, citrato (157) l-butil-N,N-dimetil-4- (3-propil-lH-indol-2- il ) ciclohexanamina, clorhidrato (158) 1-butil-N, N-dimetil-4- ( 3-propil-lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (159) N,N-dimetil-l-fenil-4- ( 3-propil-lH-indol-2-il ) ciclohexanamina, citrato (160) N,N-dimetil-l-fenil-4- ( 3-propil-lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (161) 1-bencil-N, -dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il ) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (162) 1-bencil-N, N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (163) 1-butil-N, -dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil ) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (164) 1-butil-N, N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (165) N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -1H-indol-2-il ) ciclohexanamina, citrato (1 :4) (166) N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -1H-indol-2-i ! ) ciclohexanamina, citrato (167) N, -dimetil-4- (3- (2- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etil) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (168) N,N-dimetil-4- (3- (2- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2- il) etil) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (169) N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-2-il ) etil ) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (170) N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-2-il ) etil) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (2:3) (171) 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil ) -lH-indol-3-il) ácido butanóico clorhidrato (172) 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) ácido butanóico clorhidrato (173) 4- (2- (4- (dimetilamino) - -fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) butan-l-ol clorhidrato (174) 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) butilo acetato, clorhidrato (175) 4- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato (176) 4- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil ) -lH-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato (177) 4- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil ) -lH-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato (178) 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato (179) 4- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) butilo acetato clorhidrato (180) 3- (2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol- 3-il) propan-l-ol, citrato (181) 3- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3- il) propan-l-ol clorhidrato (182) 3- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -lH-indol-3-il) propan-l-ol clorhidrato (183) 3- (2- (4- (dimetilamino) -4 -fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) propan-l-ol clorhidrato (184) 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il ) propan-l-ol clorhidrato (185) 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) propilo acetato clorhidrato (186) 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) propilo acetato clorhidrato (187) 1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) etil) pirrolidin-2, 5-diona (188) 1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) etil) pirrolidin-2, 5-diona (189) 4- (3- (2- (3, 4-dihidroquinolin-l (2H) -il) etil) -1H-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (4:3) (190) 4- (3- (2- (3, 4-dihidroquinolin-l (2H) -il) etil) -1H-indol-2-il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (191) metilo 1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxilato, citrato (192) metilo 1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) - lH-indol-3-il) etil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-carboxilato, citrato (193) 4- (3- (2- (isoindolin-2-il) etil) -lH-indol-2-il ) -N,N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (194) 4- (3- (2- (isoindolin-2-il) etil) -lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (195) 4- (3- (2- (3, 4-dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -il ) etil ) -1H-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (196) 4- (3- (2- (3, -dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -il ) etil ) -1H-indol-2-il ) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (2:3) (197) N, N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (pirrolidin-l-il) etil ) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (198) N, -dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (pirrolidin-l-il ) etil ) -lH-indol-2-il ) ciclohexanamina, citrato (199) N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (piperidin-l-il ) etil ) -1H-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (200) N,N-dimetil-4- (3- (2- ( 4-metilpiperacin-l-il ) etil) -1H-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (201) N,N-dimetil-4- (3- (2-morfolinoetil ) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (202) N,N-dimetil-4- (3- (2-morfolinoetil) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (203) 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il) etil) -lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (204) 4- (3- (2- (??-benzo [d] imidazol-l-il ) etil ) -lH-indol-2 il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (205) 4- (3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -lH-indol-2-il) -N,N dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (206) 4- (3- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -lH-indol-2-il) -N, dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (207) 4- (3- (2- (lH-1, 2, 4-triazol-l-il) etil) -lH-indol-2-il) N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (208) 4- (3- (2- (lH-1, 2, 4-triazol-l-il) etil) -lH-indol-2-il) , -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (209) N, N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (tiazolidin-3-il) etil) lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (210) N, -dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (tiazolidin-3-il) etil) lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (211) N,N-dimetil-4-(3-(2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)etil) lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (212) N,N-dimetil-4- (3- (2- (5-metil-2H-tetrazol-2-il) etil) lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (213) 4- (3- (2- ( lH-pirazol-l-il ) etil ) -lH-indol-2-il ) -N, N dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (214) 4- (3- (2- (lH-pirazol-l-il) etil) -lH-indol-2-il) -N,N dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (215) 4- (3- (2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil ) -lH-indol-2-il ) N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (216) 4-(3-(2-(lH-l,2,3-triazol-l-il)etil)-lH-indol-2-il) , N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (217) N,N-dimetil-4- (3- (2- (5-metil-lH-tetrazol-l-il) etil) - lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (218) N,N-dimetil-4- (3- (2- (5-metil-lH-tetrazol-l-il) etil) - lH-indol-2-il ) -1-fenilciclohexanamina, citrato (219) 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3- il ) etanol (220) 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3- il)etilo acetato (221) N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-il) -1-fenilciclohexanamina , citrato (222) N, -dimetil-4- (3-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2~ il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (223) N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (224) N, -dimetil-4- ( 3-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (225) N, -dimetil-4- ( 3-metilbenzofuran-2-il ) -1-fenilciclohexanamina, citrato (226) N, -dimetil-4- ( 3-metilbenzofuran-2-il ) -1-fenilciclohexanamina, citrato (227) 4- (lH-indol-3-il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (228) (±) -3- (4- (dimetilamino) -4-bencilciclohex-l-enil) -1H-pirrólo [2, 3-b] piridina (229) (±) -3- (4- (dimetilamino) -4-butilciclohex-l-enil ) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridina (230) (±) -3- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridina, citrato (231) (±) -4- (lH-indol-3-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohex-3-enamina, citrato (232) (±) -4- (lH-indol-3-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohex-3-enamina (233) (±) -2- (3- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1-enil ) benzo [b] tiofen-2-il ) etanol clorhidrato (234) (±) -2- (3- (4- (dimetilamino) -4- (piridin-2-il ) ciclohex-1-enil) benzo [b] tiofen-2-il) etanol clorhidrato (235) 4- ( lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (236) 4- (lH-indol-2-il) -N, -dimetil-l-fenilciclohexanamina, citrato (237) l-bencil-N,N-dimetil-4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) ciclohexanamina clorhidrato (238) l-butil-N,N-dimetil-4- (??-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) ciclohexanamina, clorhidrato (239) (±) -4- (benzofuran-2-il) -1-bencil-N, N-dimetilciclohex-3-enamina, clorhidrato (240) (±) -N,N-dimetil-4- (3-metilbenzofuran-2-il) -1-fenilciclohex-3-enamina, citrato (241) (±) -2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-1- enil) benzofuran-3-il) etanotiol, citrato (242) (±) -N,N-dimetil-4- (3-metilbenzo [b] tiofen-2-il ) -1- fenilciclohex-3-enamina, citrato (243) N,N-dimetil-4- (3-metilbenzo [b] tiofen-2-il ) -1- fenilciclohexanamina, citrato (244) N,N-dimetil-l-fenil-4- ( lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) ciclohexanamina, citrato (246) 1- (dimetilamino) -3- (2- (4- (dimetilamino) -4- fenilciclohexil) -3-metil-lH-indol-l-il ) propan-2-o1 (247) N, N-dimetil-4- (3-metil-l- (oxiran-2-ilmetil) -lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina (248) 4- (1, 3-dimetil-lH-indol-2-il) -N, -dimetil-1-fenilciclohexanamina (249) 2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-ol, citrato (250) 2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH-indol-5-ol, citrato (251) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4- (tiofen-2-il) -ciclohex-l-enil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol (252) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4- (3-fluorfenil) -ciclohex-l-enil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol (253) (±) -2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohex-l-enil ) -3-(2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol (254) . (±) -2- (4- (metilamino) -4-fenilciclohex-1-enil) -3- (2-(piridin-4-il) etil) -lH-indol (255) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4- (tiofen-2-il) -ciclohex-1 enil) -3-metil-lH-indol, citrato (256) N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1- (tiofen-2 il ) ciclohexanamina, citrato (257) N,N-dimetil-4- ( 3-metil- lH-indol-2-il ) -1- (tiofen-2 il ) ciclohexanamina, citrato (258) 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il ) ciclohex-l-enil ) -3 metil-lH-indol (259) N-metil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1 fenilciclohexanaminhidrobromida (260) N-metil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1 fenilciclohexanamina, citrato (261) 1- (3-fluorfenil) -N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2 il) ciclohexanamina, citrato (262) 1- (3-fluorfenil) -N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2 il) ciclohexanamina, citrato (263) (±) -2- (4- (dimetilamino) -4- (3-fluorfenil) -ciclohex-1 enil) -3-metil-lH-indol (264) 2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH indol-5-ol, citrato (265) 2- (4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexil) -3-metil-lH indol-5-ol, citrato (266) 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexil) -3- (2 (piridin-4-il) etil) -lH-indol, citrato (267) 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexil) -3- (2 (piridin-4-il) etil) -lH-indol, citrato (268) 2- (4- (azetidin-l-il) -4-fenilciclohexil) -3-metil-lH- indol, citrato (269) 2- (4- (azetidin-l-il) -4-fenilciclohexil ) -3-metil-lH-indol, citrato (270) 2- (4- (azetidin-l-il) -4-fenilciclohexil ) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -??-indol clorhidrato (271) 2- (4- (azetidin-l-il) -4-fenilciclohexil) -3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol clorhidrato (272) 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il ) ciclohexil) -3-metil-lH-indol, citrato (273) 3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) propan-l-ol, citrato (274) 1- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -3-metil-lH-indol-l-il) -3- (metilamino) propan-2-ol , citrato (275) l-bencil-3- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il) etil) urea, citrato (276) l-bencil-3- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) urea, citrato (277) 1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H-indol-3-il) etil) -3-fenil urea, citrato (278) 1- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H-indol-3-il) etil) -3-fenil urea, citrato (279) l-ciclopentil-3- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4- fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) urea, citrato (280) l-ciclopentil-3- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4 fenilciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) urea, citrato (281) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H indol-3-il ) etil ) ciclopentansulfonamida, citrato (282) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H indol-3-il) etil) ciclopentanosulfonamida, citrato (283) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H indol-3-il) etil ) bencenosulfonamida , citrato (284) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H indol-3-il) etil) tiofen-2-sulfonamida, citrato (285) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H indol-3-il) etil) tiofen-2-sulfonamida, citrato (286) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -1H indol-3-il) etil) nicotinamida, citrato (287) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H indol-3-il) etil) nicotinamida, citrato (288) N- (2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1H indol-3-il) etil) benzamida, citrato (289) 1- (3-fluorfenil) -N, N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4 il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina (290) 1- (3-fluorfenil) -N, -dimetil-4- (3- (2- (piridin-4 il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (291) N-metil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil ) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (292) N-metil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil)-lH-indol-2-il) ciclohexanamina, citrato (293) 2- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il ) ciclohexil ) -3-metil-??-indol, citrato (294) N, -dimetil-l-fenil-4- ( 1- ( fenilsulfonil ) -1H-indo1-2-il) ciclohexanamina (295) N, N-dimetil-l-fenil-4- (1- ( fenilsulfonil ) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina (296) N, N-dimetil-4- (3-metil-l- (oxiran-2-ilmetil) -1H-indol-2-il) -1-fenilciclohex-3-enamina (297) N, N-dimetil-4- (3-metil-l- (oxiran-2-ilmetil) -1H-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina, citrato (298) 1- (dimetilamino) -3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) -3-metil-lH-indol-l-il ) propan-2-ol, citrato (299) 1- (dimetilamino) -3- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -3-metil-lH-indol-l-il ) propan-2-ol, citrato (300) 2- (3- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil ) -lH-indol-l-il ) etanol clorhidrato (301) (±) 3- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohex-l-enil) - (1-(fenilsulfonil) -lH-indol) clorhidrato (302) 1-bencil-N, N-dimetil-4- (l-metil-lH-indol-2-il) ciclohex-3-enamina; clorhidrato (303) N, N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil ) -lH-indol-2-il) -1- (tiofen-2-il) ciclohexanamina clorhidrato (304) N,N-dimetil-4- (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) -1- (tiofen-2-il) ciclohexanamina clorhidrato (305) N-metil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1- ( 4-metiltiazol-2-il) ciclohexanamina (306) N-metil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1- ( -metiltiazol-2-il) ciclohexanamina (307) 2- (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -lH-indol-3-il ) etanol en forma del racemato; de los enantiómeros , diastereómeros , mezclas de los enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómeros o diastereómero individual; de las bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
12. Método para la producción de derivados de heteroarilo sustituidos de la fórmula Ic en que se transforma cetonas de la fórmula general B con heteroaromáticos de la fórmula general A en disolventes orgánicos o mezclas de disolventes, por ejemplo, acetato de etilo, cloroformo, diclormetano (DCM) , dicloretano (DCE) , éter de dietilo (Et20) , acetonitrilo (MeCN) o nitrometano, adicionando un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, HC1, HBr, ácido trifluormetansulfónico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido trifluoracético o sin disolvente en un ácido orgánico o inorgánico o mezclas de ácidos a temperaturas entre 0°C y 150°C, opcionalmente usando irradiación de microondas, adicionándose a continuación un agente de reducción orgánico o inorgánico, v. gr., trietilsilano o estaño en polvo y a temperaturas entre 0°C y 150°C usando opcionalmente irradiación de microondas.
13. Método para la producción de derivados de heteroarilo sustituidos de la fórmula general Id o le A* B en que los heteroaromáticos de la fórmula general A o A' son transformados con ciclohexanonas de la fórmula general B en disolventes orgánicos o mezclas de disolventes, por ejemplo, cloroformo, diclormetano (DCM) , dicloretano (DCE) , éter de dietilo (Et20) , acetonitrilo (MeCN) o nitrometano, adicionando un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, HC1, HBr, ácido trifluormetansulfónico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido trifluoracético a temperaturas entre 0°C y 150°C, opcionalmente usando irradiación de microondas; o los heteroaromáticos de la fórmula general A o A' son transformados con las ciclohexanonas de la fórmula general B con adición de una base, por ejemplo, KOH o NaOH, en un disolvente orgánico, por ejemplo, metanol a temperaturas entre 20 y 100°C.
14. Método para la producción de derivados de heteroarilo sustituidos de la fórmula general Ic o If mediante reducción de ios compuestos Id o le mediante hidrógeno en forma de HBr/ácido acético glacial/Sn o HCl/Sn (hidrógeno naciente) o H2 en presencia de un catalizador metálico como, v. gr., paladio en carbón, platino en carbón, óxido de platino, raney-niquel , rodio o complejos de rutenio en un disolvente o una mezcla de disolventes apropiados como, por ejemplo, metanol, etanol, acetona, éster de etilo de ácido acético, HBr o ácido acético (a temperaturas entre 0°C y 150°C.
15. Medicamento conteniendo al menos un derivado de heteroarilo sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 11, opcionalmente en forma de su racemato, de los estereoisómeros puros, en particular de los enantiómeros y diastereómeros , en una proporción de mezcla arbitraria; en forma de sus ácidos o de sus bases o en forma de sus sales, en particular de las sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de los hidratos, asi como conteniendo opcionalmente aditivos y coadyuvantes apropiados y/o opcionalmente principios activos adicionales .
16. Uso de un derivado de heteroarilo sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 11, opcionalmente en forma de su racemato, de los estereoisómeros puros, en particular de los enantiómeros y diastereómeros, en una proporción de mezcla arbitraria; en forma de sus ácidos o de sus bases o en forma de sus sales, en particular de las sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de los hidratos; para la producción de un medicamento para el tratamiento de dolor, en particular de dolor agudo, neuropático, crónico o de dolor inflamatorio.
17. Uso de un derivado de heteroarilo sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 11 para la producción de un medicamento para el tratamiento de estados de angustia, de estrés y de síndromes asociados con estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de alzheimer, demencia senil, catalepsia, disfunciones cognitivas generales, disfunciones de aprendizaje y memoria (como nootrópico) , síntomas de privación, abuso y/o dependencia de alcoholo y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinito, prurito, migraña, disfunciones auditivas, motilidad intestinal insuficiente, ingesta alimenticia irregular, anorexia, obesidad, disfunciones locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria respectivamente como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, respectivamente, para la coadministración en el tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis y antinatriuresis , ansiolisis, para modular la actividad motor, para modular la emisión de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas asociadas con ella, para ¦ el tratamiento de síntomas de privación y/o para reducir el potencial de la dependencia de opioides.
MX2009000608A 2006-07-18 2007-07-17 Derivados de 1-aminociclohexano-1 y de ciclohexano-1 sustituidos con 4-heteroarilo, teniendo efectos en el sistema receptor de opioides. MX2009000608A (es)

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