KR101455621B1 - 오피오이드 수용체 시스템에 영향을 미치는 4-헤테로아릴-치환된 1-아미노사이클로헥산-1- 및 사이클로헥센-1-유도체 - Google Patents

오피오이드 수용체 시스템에 영향을 미치는 4-헤테로아릴-치환된 1-아미노사이클로헥산-1- 및 사이클로헥센-1-유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 헤테로아릴 유도체, 이의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약제, 및 약제 생산을 위한 치환된 헤테로아릴 유도체의 용도에 관한 것이다.
치환된 헤테로아릴 유도체, 오피오이드 수용체, 진통제

Description

오피오이드 수용체 시스템에 영향을 미치는 4-헤테로아릴-치환된 1-아미노사이클로헥산-1- 및 사이클로헥센-1-유도체{4-Heteroaryl-substituted 1-aminocyclohexane-1- and cyclohexene-1-derivatives having effects on the opioid receptor system}
본 발명은 치환된 헤테로아릴 유도체, 이의 제조방법, 이 화합물을 함유하는 약제 및 약제의 제조를 위한 치환된 헤테로아릴 유도체의 용도에 관한 것이다.
만성 및 비-만성 통증 상태의 치료는 의약에 매우 중요하다. 효과가 높은 통증 치료법의 요구는 전세계적이다. 통증의 만성 및 비-만성 상태를 표적 치료하고, 이로써 환자에게 성공적이고 만족스러운 통증 치료로 인식되어야 하는, 환자에게 적당한 작용의 절박한 필요성은, 적용된 진통제 및 통각의 기본 연구 분야에서 최근 공개된 다수의 과학 연구지에 상세히 보고되어 있다.
몰핀과 같은 종래의 μ 오피오이드는 심각하거나 매우 심각한 통증의 치료에 우수한 작용을 하여, 통증 치료법에 매우 큰 중요성이 있다. 하지만, 순수한 μ 오피오이드는 또한 변비 및 호흡 저하와 같은 바람직하지 않은 부작용이 있을 수 있기 때문에 μ 오피오이드 수용체 외에도, 다른 오피오이드 수용체, 특히 ORL-1 수용체에도 영향을 미친다면 유익할 수도 있으나, 의존성을 유도할 수도 있다. 또한, δ, κ 및 ORL-1 오피오이드 수용체도 통증과 관련되어 있다(Opioids: Introduction, p. 127-150, Further Opioid Receptors, 455-476 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002).
또한, ORL1 수용체는 더욱이 이후의 생리학적 과정 및 병리생리학적 과정의 조절에도 관련되어 있다. 그 예에는 특히 학습 및 기억 발달(Manabe et al., Nature, 394, 1997, p. 577-581), 청취능(Nishi et al., EMBO J., 16, 1997,. 1858-1864) 및 많은 추가 과정이 포함된다. 칼로(Calo) 등의 리뷰 논문(Calo et al., Br. J.Pharmaco., 129, 2000, 1261-1283)은 ORL1 수용체가 역할을 하거나 역할을 할 수 있는 확률이 높은 징후 또는 생물학적 과정의 개요를 제공한다. 특히, 진통, 음식 섭취의 자극과 조절, 몰핀과 같은 μ-효능제(agonist)에 미치는 영향, 금단 증상의 치료, 오피오이드의 중독 가능성 저감, 불안완화, 운동 활동, 기억 장애, 간질의 조절; 신경전달물질, 특히 글루타메이트, 세로토닌 및 도파민 분비의 조절, 및 이에 따른 신경퇴행성 질환의 조절; 심혈관계의 영향, 발기 유도, 이뇨, 나트륨 배출 저하, 전해질 평형, 동맥 혈압, 수분저류 질환, 장운동성(설사), 기도에 미치는 이완 효과, 배뇨 반사(요실금)에 대해 언급되어 있다. 또한, 식욕억제제, 진통제(또한, 오피오이드와의 공동 투여 시) 또는 뇌기능개선제로서 효능제 및 길항제의 사용에 대해서도 논하고 있다.
종래 기술(WO 02090317)은 ORL-1 수용체에 친화성이 있는 구조적으로 관련된 화합물을 개시하지만, μ 오피오이드 수용체에 대한 친화성에 대해서는 설명된 것이 없다. 하지만, 이 화합물들에서 헤테로아릴 환은 질소를 통해 사이클로헥산 환에 결합되어 있다.
본 발명의 목적은 오피오이드 수용체 시스템에 작용하여, 특히 이 시스템과 관련된 다양한 질환의 치료 또는 이와 관련된 징후들에 사용하기 위한 약제에 적합한 추가의 약제를 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명은 라세미체 형태; 에난티오머들, 부분입체이성체들, 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 또는 개개의 에난티오머 또는 부분입체이성체의 형태; 염기 형태 및/또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태인, 화학식 I의 치환된 헤테로아릴 유도체를 제공한다:
Figure 112009010024123-pct00001
상기 화학식 I에서,
A는 N 또는 CR7-10을 나타내고, 이때 A는 N을 최대 2회 나타내고,
W는 O, S 또는 NR4를 나타내며, 단, W가 O 또는 S를 나타내면 A는 CR7-10을 의미하며;
라디칼 B 또는 C 중의 하나는 H이거나; 각각의 경우에 포화 또는 불포화되고, 분지형 또는 비분지형이며, 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C1 -8-알 킬, COR12; SO2R12; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환되고, C1 -3-알킬을 통해 결합된 헤테로아릴, C3 -8-사이클로알킬 또는 아릴; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 아릴- 또는 헤테로아릴; 또는 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C3 -8-사이클로알킬을 나타내고, 다른 나머지 라디칼 B 또는 C는
Figure 112009010024123-pct00002
을 나타내며,
여기서,
Figure 112009010024123-pct00003
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H이거나; 각각의 경우에 포화 또는 불포화된, 분지형 또는 비분지형이고, 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C1 -5-알킬; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C3 -8-사이클로알킬; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환되고, C1 -3-알킬을 통해 결합된 헤테로아릴, C3 -8-사이클로알킬 또는 아릴을 나타내거나;
라디칼 R1과 R2는 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 또는(CH2)3 -6을 나타내고, 여기서 R11은 H이거나; 각각의 경우에 포화 또는 불포화된 분지형 또는 비분지형의 일치환 또는 다치환되거나 비치환된 C1 -5-알킬; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C3-8-사이클로알킬; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 아릴- 또는 헤테로아릴; 또는 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환되고, C1-3-알킬을 통해 결합된 헤테로아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 아릴; 또는 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 C(O)페닐, C(O)헤테로아릴 또는 C(O)C1-5-알킬을 나타내고;
R3은 각각의 경우에 포화 또는 불포화된 분지형 또는 비분지형의 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C1-8-알킬; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C3-8-사이클로알킬; 각각의 경우에 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 각각의 경우에 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환되고, C1 -3-알킬 그룹을 통해 결합된 C3 -8-사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴을 나타내며;
R4는 H이거나; 포화 또는 불포화된 분지형 또는 비분지형의 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환된 C1 -5-알킬; 각각의 경우에 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환되고, C1 -3-알킬 그룹을 통해 결합된 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴; COR12; 또는 SO2R12를 나타내며,
여기서, R12는 H이거나; 각각의 경우에 포화 또는 불포화된 분지형 또는 비분지형의 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C1 -5-알킬; 각각의 경우에 포화 또는 불포화되고, 일치환 또는 다치환되거나 비치환된 C3-8-사이클로알킬; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 아릴- 또는 헤테로아릴; 또는 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환되고, C1-3-알킬을 통해 결합된 헤테로아릴, C3 -8-사이클로알킬 또는 아릴; OR13; 또는 NR14R15를 나타내며;
R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15, NHC(O)NHR13, NHC(O)R13, NH(CNR13)NHR13, SO2NHR13; 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환된, C1 -5-알킬 또는 C3 -8-사이클로알킬; 비치환되거나 일치환 또는 다치환된 아릴- 또는 헤테로아릴; 또는 비치환되거나 일치환 또는 다치환되고, C1 -3-알킬을 통해 결합된 헤테로아릴, C3 -8-사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고;
여기서, R13은 H이거나; 각각의 경우에 포화 또는 불포화되고, 분지형 또는 비분지형이며, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 C1 -5-알킬; 각각의 경우에 포화 또는 불포화되고 비치환되거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬; 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환된 아릴- 또는 헤테로아릴; 또는 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환되고, C1-3-알킬을 통해 결합된 헤테로아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 아릴을 나타내거나;
R7, R8 및 R9는 상기 정의한 바와 같고, R10은 B와 함께 -CH2CH2CH2-를 나타내어, R10과 B가 6원 환을 형성하며,
R14 및 R15는 서로 독립적으로 H이거나; 각각의 경우에 포화 또는 불포화되고 분지형 또는 비분지형이며 비치환되거나 일치환 또는 다치환된 C1-5-알킬; 또는 각각의 경우에 포화 또는 불포화되고 비치환되거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬; 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되는 아릴- 또는 헤테로아릴; 또는 비치환되거나 일치환 또는 다치환된, C1-3-알킬을 통해 결합된 헤테로아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 아릴을 나타내거나;
R14와 R15는 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 또는(CH2)3 -6을 형성하며,
여기서, R16은 H이거나; 포화 또는 불포화되고 분지형 또는 비분지형이며, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 C1 -5-알킬을 나타낸다.
라디칼, 예를 들어 R13이 화합물 내에서 1개 이상 존재한다면, 예를 들어 NH(CNR13)NHR13이면, 이 라디칼은 동일한 분자 내에서 다른 의미를 나타낼 수 있다. 따라서, NH(CNR13)NHR13은 예를 들어,
Figure 112009010024123-pct00004
이다.
본 발명의 상황에서, "C1-8-알킬", "C1-3-알킬" 및 "C1-5-알킬"은 탄소 원자가 1 내지 8개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 내지 5개인 분지쇄 또는 직쇄이고 비치환되거나 일치환 또는 다치환될 수 있는, 비-사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉 C1-8-알카닐, C2-8-알케닐 및 C2-8-알키닐 또는 C1-3-알카닐, C2-3-알케닐 및 C2-3-알키닐, 또는 C1-5-알카닐, C2-5-알케닐 및 C2-5-알키닐을 포함한다. 이러한 상황에서, 알케닐은 적어도 하나의 C-C 이중결합을 보유하고, 알키닐은 적어도 하나의 C-C 삼중결합을 보유한다. 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸; 에틸레닐(비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2,-CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH-C=CH, -C=C-CH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥시닐, 헵테닐, 헵티닐, 옥테닐 및 옥티닐을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸이 특히 바람직하다.
본 발명의 목적상, "사이클로알킬" 또는 "C3-8-사이클로알킬"은 탄소 원자가 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개인 사이클릭 탄화수소이며, 여기서 탄화수소는 포화 또는 불포화되고(단, 방향족은 아니다) 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다. 사이클로알킬의 경우에, 이 용어는 1 또는 2개의 탄소 원자가 헤테로원자 S, N 또는 O에 의해 치환된 포화 또는 불포화(단, 방향족은 아니다) 사이클로알킬도 포함한다. 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬 환은 때로 문헌에서 "헤테로사이클릴 환"으로 불리기도 한다; 본 발명의 문맥에서, "헤테로사이클릴 환"은 C3 -8 사이클로알킬이란 용어에 의해서 특별히 포함되어진다. 따라서, 본 명세서와 청구의 범위에 사용된 "C3 -8-사이클로알킬"은 각각 "C3 -8-사이클로알킬(환에 헤테로원자 없이)" 및 동시에 "3원 내지 8원의 헤테로사이클릴 환"을 나타낸다. 또한, 사이클로알킬 환은, 포화 또는 불포화(또한 방향족)일 수 있는 추가의 환과 축합될 수도 있다. C3 -8-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함할 뿐만 아니라 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 디옥솔라 닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피로졸리노닐 및 피롤리디닐을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 피페리딜, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티아졸리닐이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, "아릴"이란 표현은 방향족 탄화수소, 특히 페닐 및 나프틸을 의미한다. 또한, 아릴 라디칼은 추가의 포화, (부분) 불포화 또는 방향족 환 시스템과 축합할 수 있어, 아릴 라디칼은 최대 20개의 C 원자를 보유하는 방향족 환 시스템을 형성하기도 한다. 이러한 C6 -20-아릴 라디칼은 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있고, 아릴 상의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고 아릴의 임의의 바람직한 위치 및 가능한 위치에 있을 수 있다. 아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것이 바람직하며, 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다. 페닐 라디칼이 특히 바람직하다.
"헤테로아릴"이란 표현은 적어도 1개, 적당하다면 2개, 3개, 4개 또는 5개의 헤테로원자를 포함하는 5원, 6원 또는 7원의 사이클릭 방향족 라디칼을 나타내고, 여기서 헤테로원자는 동일하거나 상이하며 헤테로사이클릭 환은 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있고; 헤테로사이클릭 환이 치환된 경우에 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고 헤테로아릴의 임의의 바람직하며 가능한 위치에 있을 수 있다. 헤테로사이클릭 환은 또한 환 구성원이 총 20개 이하인 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수도 있다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 이다. 헤테로아릴 라디칼은 피롤릴, 인돌릴, 푸릴(푸라닐), 벤조푸라닐, 티에닐(티오페닐), 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥사닐, 벤즈이미다졸릴, 프탈라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐 또는 옥사디아졸릴을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 것이 바람직하며, 화학식 I의 화합물에 대한 결합은 헤테로아릴 라디칼의 임의의 바람직하며 가능한 환 구성원을 통해 일어날 수 있다. 피리딜, 이미다졸릴, 티에닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 피라졸릴 및 테트라졸릴이 특히 바람직하다.
본 발명의 목적상, "C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴"이란 표현은 C1-3-알킬 및 아릴 또는 헤테로아릴이 앞에서 정의한 의미인 것이며, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 C1-3-알킬 그룹을 통해 화학식 I의 화합물에 결합된 것을 의미한다. 벤질, 메틸피리딜 및 펜에틸이 본 발명의 상황에서 특히 유리하다.
본 발명의 문맥에서 "알킬" 또는 "사이클로알킬"과 관련하여 사용된 "치환된"이란 용어는 수소 원자가 F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬-OH, N(C1-6-알킬)2, N(C1-6-알킬-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-알킬, OC(=O)C1-6-알킬, S-벤질, OCF3, O-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬-OH, =O, C1-6-알킬, 벤질, O-벤질, O-페닐, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, NHC(=O)C1-6-알킬, CO2-C1-6-알킬로 대체된 것을 의미하는 것으로 이해되어야 하고, 다치환된 라디칼은 여러 번 치환된 라디칼, 예를 들어 상이한 원자나 동일한 원자가 2 또는 3회, 예를 들어 CF3 또는 -CH2CF3과 같이 동일한 C 원자가 3회, 또는 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우에서와 같이 상이한 위치에서 3회 치환된 라디칼을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 다치환은 치환체가 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적상, 알킬과 관련된 "일치환 또는 다치환된"이란 표현은 F, Cl, NH2, SH, S-C1 -6-알킬, OC(=O)C1-6-알킬, O-C1 -6-알킬, OH, =O, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, NHC(=O)C1-6-알킬 및 CO2-C1-6-알킬을 나타내는 것이 특히 바람직하다.
"아릴" 및 "헤테로아릴"과 관련하여 본 발명의 문맥에서 사용된 "일치환 또는 다치환된"이란 표현은 환 시스템의 하나 이상의 수소 원자가 F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1 -6-알킬, NH- C1 -6-알킬-OH, N(C1 - 6알킬)2, N(C1 -6-알킬-OH)2, NO2, SH, S-C1 -6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬-OH, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CO2-C1-6-알킬, CF3, OCF3, C1 -6-알킬로, 하나의 원자 위에서 또는 경우에 따라 다양한 원자 위에서(이때, 치환체 자체도 경우에 따라 치환될 수 있다) 1회 또는 수회, 예를 들어 2회, 3회 또는 4회 대체된 것을 의미한다. 이러한 상황에서, 다치환은 치환체가 동일하거나 상이할 수 있다. 이러한 상황에서, "아릴" 및 "헤테로아릴"의 바람직한 치환체는 F, Cl, CN, NH2, NO2, SH, OH, O-C1-6-알킬, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CO2-C1-6-알킬, CF3, OCF3 및 C1-6-알킬이다. -F 및 -Cl이 특히 바람직하다.
B와 함께 R10이 -CH2CH2CH2- 를 나타내고, 이에 따라 R10과 B가 6원 환을 형성하는 본 발명에 따른 화합물은 다음과 같은 화학식으로 표시되는 것이다:
Figure 112009010024123-pct00005
상기 화학식에서, 나머지 라디칼들은 전술한 의미를 갖는다.
본 발명의 문맥에서, 생리학적으로 허용되는 산과 형성된 염이란 용어는 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용했을 때 생리학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과 특정 활성 화합물의 염을 의미하는 것으로서 이해된다. 하이드로클로라이드, 시트레이트, 헤미시트레이트 및 메탄설포네이트가 바람직하다. 메탄설포네이트가 특히 바람직하다. 생리학적으로 허용되는 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 말산, 말레산, 시트르산, 글루탐산, 1,1-디옥소-1,2-디하이드로1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-온(당산), 모노메틸세바스산, 5-옥소-프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-, 3- 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리폰산, 아세틸글리신, 히푸르산, 인산 및/또는 아스파르트산이 있다. 시트르산, 메탄설폰산 및 염산이 바람직하다. 메탄설폰산이 특히 바람직하다.
(CH2)3-6 또는(CH2)4 -5라는 용어는 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 및 CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-를 의미하는 것으로 이해되어야 하고, 또는 각각 -CH2-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-이다.
R1 및 R2는 동시에 H를 의미하지 않는 것이 바람직하다.
바람직한 화합물은 C가
Figure 112012056543314-pct00006
를 나타내고, B가 H; 각각의 경우에 포화 또는 불포화되고, 분지형 또는 비분지형이며, 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C1-8-알킬, COR12; SO2R12; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C1-3-알킬을 통해 결합된 헤테로아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 아릴; 또는 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C3-8-사이클로알킬을 나타낸다.
더욱 바람직한 화합물은
Figure 112009010024123-pct00007
이 단일 결합을 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태는,
전술한 C1-8-알킬, C1-5-알킬, C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬렌 또는 C3-8-사이클로알킬 라디칼은 각각의 경우에 F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬-OH, N(C1-6-알킬)2, N(C1-6-알킬-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-알킬, S-벤질, OCF3, O-C1-6- 알킬, OH, O-C1-6-알킬-OH, =O, C1-6-알킬, 벤질, O-벤질, O-페닐, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, NHC(=O)C1-6-알킬, OC(=O)C1-6-알킬, CO2-C1-6-알킬로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
전술한 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 각각의 경우에 F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬-OH, N(C1-6알킬)2, N(C1-6-알킬-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-C1-6알킬-OH, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CO2-C1-6-알킬, CF3, OCF3, C1-6-알킬 또는 페녹시로 일치환 또는 다치환될 수 있는,
라세미체 형태; 에난티오머들, 부분입체이성체들, 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 또는 개개의 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태; 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태이다.
이하에 바람직한 것으로 설명되는 라디칼 및 그룹 또는 치환체는 본 발명에 따른 화합물에서 나머지 라디칼의 가장 광범한 의미이지만 다른 라디칼 및 그룹 또는 치환체의 바람직한 의미와 조합될 수 있다.
바람직한 치환된 헤테로아릴 유도체는 W가 NR4를 나타내는 것이다.
더욱 바람직한 헤테로아릴 유도체는 A가 CR7 -10를 나타내거나 화학식 I이 화학식 Ia 및 1b의 의미를 나타내는 것이다:
Figure 112009010024123-pct00008
Figure 112009010024123-pct00009
또한, 바람직한 치환된 헤테로아릴 치환체는
R1 및 R2가 서로 독립적으로 H이거나; 포화 또는 불포화된 분지형 또는 비분지형이며 일치환 또는 다치환되거나 비치환된 C1 -5-알킬을 나타내거나;
라디칼 R1 및 R2가 함께 환을 형성하고 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 또는(CH2)3 -6을 나타내는 것이다.
특히 바람직한 치환된 헤테로아릴 유도체는 R1 및 R2가 서로 독립적으로 CH3 또는 H를 나타내되, R1 및 R2는 동시에 H를 나타내지 않거나, 또는 R1 및 R2가 환을 형성하여 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2N(CH3)CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2 또는 CH2CH2CH2CH2CH2를 나타내는 것이다.
매우 특히 바람직한 치환된 헤테로아릴 유도체는 R1 및 R2가 CH3 또는 H를 나타내되, R1 및 R2는 동시에 H를 나타내지 않는 것이다.
더욱 바람직한 치환된 헤테로아릴 유도체는 R3이, 각각의 경우에 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -6-알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 나프틸, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리딜, 피 리미딜 또는 피라지닐; 또는 각각의 경우에 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되고, 포화 비분지형 C1 -3 알킬 그룹을 통해 결합된, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐을 나타내는 것;
특히, R3이 각각의 경우에 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 부틸, 페닐, 티오페닐, 티아졸릴, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 나프틸, 벤질, 벤조푸라닐, 1,2,4-트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 피리딜 또는 벤조티오페닐; 또는 각각의 경우에 비치환되거나 일치환 또는 다치환된, 포화 비분지형의 C1 -3 알킬 그룹을 통해 결합된 티오페닐, 푸릴 또는 페닐을 나타내는 것이다.
특히 바람직한 치환된 헤테로아릴 유도체는 R3이 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 부틸 또는 벤조티오페닐을 나타내는 것이다.
바람직한 치환된 헤테로아릴 유도체는 또한 B 또는 C가 각각의 경우에 포화 또는 불포화된 분지형 또는 비분지형이고 일치환 또는 다치환되거나 비치환된, C1 -8-알킬; 바람직하게는 일치환 또는 다치환되거나 비치환된 C1-C4-알킬인 것이다.
더욱 바람직한 치환된 헤테로아릴 유도체는 B 또는 C가 하기 화학식을 나타내는 것이다:
Figure 112009010024123-pct00010
상기 화학식에서, X는 O, NR20, S 또는 CH2를 나타내고;
R5는 =O; H; COOR13, CONR13, OR13; 포화 또는 불포화 분지형 또는 비분지형이고 비치환되거나 일치환 또는 다치환된 C1-5-알킬; 포화 또는 불포화이고 비치환되거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬; 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 아릴-, 또는 헤테로아릴; 또는 C1-3-알킬을 통해 결합되고 비치환되거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R6이 H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; 포화 또는 불포화, 분지형 또는 비분지형이고 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 C1-5-알킬; 포화 또는 불포화의 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 C3 -8-사이클로알킬; 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 아릴-, 또는 헤테로아릴; 또는 C1 -3-알킬을 통해 결합되고 비치환되거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3 -8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 나타내거나; 또는
R5와 R6이 함께(CH2)n을 나타내고, 여기서 n = 2, 3, 4, 5 또는 6이고 각각의 수소 원자는 F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN 또는 C1 -5-알킬에 의해 대체될 수도 있으며;
R19는 H; 아릴; 벤질; 또는 C(=O)C1-5-알킬을 나타내고;
R20은 H 또는 -C1-5-알킬을 나타낸다.
R5는 H, CH3, CH2OH, COOH 또는 COOCH3을 나타내는 것이 바람직하고, 특히 H인 것이 바람직하다.
바람직한 치환된 헤테로아릴 유도체는 R6이 H, C1 -5-알킬, 아릴, 또는 C1 -3-알킬 그룹을 통해 결합된 아릴, 바람직하게는 H를 나타내는 것이다.
바람직한 치환된 헤테로아릴 유도체는 게다가 B 또는 C가(CH2)1-4-R21을 나타내는 것이며, 여기서 R21은 H, OH, SH, COOC1-6-알킬, COOH, OC(=O)C1-6-알킬, NH2, NHC(=O)C1-6-알킬; 또는 각각의 경우에 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 C3 -8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 벤즈이미다졸, 피리딜, 트리아졸릴, 페닐, 피라졸릴, 테트라졸릴 또는 이미다졸릴, 피롤리디닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 티아졸리디닐, 이소인돌리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 사이클로헥실, 피페리딜, 피롤리디닐 또는 사이클로프로필을 나타 낸다.
특히 바람직한 치환된 헤테로아릴 유도체는 R21이 OH, SH, COOCH3, COOH, OC(=O)CH3, NH2, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CH2C(CH3)3; 또는 각각의 경우에 비치환되거나, COOCH3 또는 CH3으로 치환된, 페닐, 벤즈이미다졸, 피리딜, 트리아졸릴, 페닐, 피라졸릴, 테트라졸릴 또는 이미다졸릴; 또는 각각의 경우에 비치환되거나 =O 또는 CH3으로 치환된, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티아졸리닐을 나타내는 것이다.
또한, 바람직한 치환된 헤테로아릴 유도체는 B가 C3-8-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필인 것이다.
더욱 바람직한 치환된 헤테로아릴 유도체는 R7, R8, R9 및 R10이 서로 독립적으로 H; 메틸; 에틸; 프로필; 부틸; 피리딜, O-벤질, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3 또는 N(CH3)2 또는 NO2를 나타내는 것이다.
특히 바람직한 치환된 헤테로아릴 유도체는 R7, R8, R9 및 R10이 서로 독립적으로 H, F, Cl, NO2, CN, CF3, OCH3, OCF3 또는 OH를 나타내는 것이다.
매우 특히 바람직한 치환된 헤테로아릴 유도체는 R7, R8, R9 및 R10이 H를 나 타내는 것이다.
바람직한 치환된 헤테로아릴 유도체는 R4가 H이거나; 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 C1 -3-알킬-C3 -8-사이클로알킬, C1 -6-알킬; 또는 각각의 경우에 비치환되거나 일치환 또는 다치환된 SO2-페닐 또는 CO-페닐을 나타내는 것이고, 특히 R4가 메틸옥시란, CH2CH(OH)CH2N(CH3)2, SO2-페닐, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH2NHCH3 또는 CH3을 나타내는 것이다.
특히 바람직한 치환된 헤테로아릴 유도체는 R4가 H를 나타내는 것이다.
가장 바람직한 치환된 헤테로아릴 유도체는
(1) 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
(3) (±) 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에틸 아세테이트 하이드로클로라이드
(4) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-(3-아미노프로필)-1H-인돌, 시트레이트
(6) (±) 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 하이드로클로라이드
(7) (±) 2-(5,6-디클로로-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
(8) (±) 2-(2-(4-모르폴리노-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
(9) (±) 2-(4,6-디클로로-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
(10) (±) 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
(11) (±) 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-5-(피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
(13) (±) 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
(14) (±) 2-(2-(4-(벤조[b]티오펜-2-일)-4-(디메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
(15) (±) 2-(2-(4-(벤조[b]티오펜-2-일)-4-(디메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
(16) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트
(17) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(18) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(19) 2-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온, 시트레이트
(20) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)아세트아미드, 시트레이트
(21) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)아세트아미드, 시트레이트
(22) (±)-2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴
(23) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴
(24) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인돌
(25) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인돌, 시트레이트
(26) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-플루오로-1H-인돌, 시트레이트
(27) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-플루오로-1H-인돌, 시트레이트
(28) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-플루오로-1H-인돌, 시트레이트
(29) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-메톡시-1H-인돌, 시트레이트
(30) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트
(31) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트
(32) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 시트레이트
(33) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-사이클로프로필-1H-인돌 하이드로클로라이드
(34) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-사이클로프로필-1H-인돌
(35) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-사이클로프로필-1H-인돌
(36) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌
(37) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-벤질-1H-인돌 하이드로클로라이드
(38) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌 하이드로클로라이드
(39) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-벤질-1H-인돌
(40) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌 하이드로클로라이드
(41) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-벤질-1H-인돌 하이드로클로라이드
(42) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-프로필-1H-인돌
(43) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-프로필-1H-인돌
(44) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-프로필-1H-인돌
(45) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
(46) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
(47) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
(48) (±)-3-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올, 시트레이트
(49) (±)-3-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3- 일)프로판-1-올, 시트레이트
(51) (±) 2-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
(52) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌
(53) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌
(54) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌
(55) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌
(56) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌
(57) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌
(58) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌, 시트레이트
(59) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌
(60) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(1H- 1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌
(61) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌
(62) N-(2-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-3,3-디메틸부탄아미드, 시트레이트
(63) (±) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에틸)아세트아미드
(64) (±) N-(2-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에틸)-3,3-디메틸부탄아미드
(65) (±)-2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-5-플루오로-6-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
(66) (±)-2-(2-(4-벤질-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥스-1-에닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄올
(67) (±)-2-(5-플루오로-2-(4-페닐-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에탄올
(68) 2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴, 시트레이트
(69) 2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴, 시트레이트
(70) 2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트 릴, 시트레이트
(71) 2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴, 시트레이트
(72) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴, 시트레이트
(73) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(74) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(75) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(76) N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(77) 1-벤질-4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(78) 1-벤질-4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(79) 1-부틸-4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민 하이드로클로라이드
(80) 4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아 민, 시트레이트
(81) 4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(82) 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(83) 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(84) 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(85) 1-벤질-4-(5-플루오로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(86) 1-벤질-4-(5-플루오로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(87) 1-부틸-4-(5-플루오로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(88) 1-부틸-4-(5-플루오로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(89) 4-(5-플루오로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(90) 4-(5-플루오로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸- 1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(91) 1-벤질-4-(5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(92) 1-벤질-4-(5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트 (2:3)
(93) 1-부틸-4-(5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트 (4:3)
(94) 1-부틸-4-(5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(95) 4-(5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(96) 4-(5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(97) 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트 (2:3)
(98) 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(99) 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(100) 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸- N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(101) 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(102) 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(103) 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(104) 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(105) 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트 (2:3)
(106) 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(107) 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(108) 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트 (2:3)
(109) 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트 (4:3)
(110) 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)- 1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트 (2:3)
(111) 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트 (2:3)
(112) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트 (4:1)
(113) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(114) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(115) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(116) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(117) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(118) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올
(119) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올
(120) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(121) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민, 시트레이트
(122) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(123) N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(124) N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(125) 1-부틸-4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(126) 1-부틸-4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(127) 4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(128) 4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트 (4:3)
(129) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(130) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(131) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레 이트
(132) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(133) 1-벤질-4-(3-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(134) 1-벤질-4-(3-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(135) 1-부틸-4-(3-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민 하이드로클로라이드
(136) 4-(3-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(137) 메틸 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)아세테이트, 시트레이트
(138) 메틸 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)아세테이트, 시트레이트
(139) 1-벤질-4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(140) 1-벤질-4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(141) 1-벤질-4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레 이트
(142) 1-벤질-4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(143) 1-부틸-4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(144) 1-부틸-4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민 하이드로클로라이드
(145) 4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(146) 4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
(147) 4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(148) 4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(149) 4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(150) 4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(151) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥 산아민
(152) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민
(153) 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로판산 하이드로클로라이드
(156) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(157) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드
(158) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(159) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(160) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(161) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(162) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(163) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클 로헥산아민, 시트레이트
(164) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(165) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트 (1:4)
(166) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(167) N,N-디메틸-4-(3-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(168) N,N-디메틸-4-(3-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(169) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(170) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트 (2:3)
(171) 4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부탄산 하이드로클로라이드
(172) 4-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부탄산 하이드로클로라이드
(173) 4-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부탄-1-올 하이드로클로라이드
(174) 4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드
(175) 4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드
(176) 4-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드
(177) 4-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드
(178) 4-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드
(179) 4-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드
(180) 3-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올, 시트레이트
(181) 3-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 하이드로클로라이드
(182) 3-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 하이드로클로라이드
(183) 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로판-1- 올 하이드로클로라이드
(184) 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 하이드로클로라이드
(185) 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로필 아세테이트 하이드로클로라이드
(186) 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로필 아세테이트 하이드로클로라이드
(187) 1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)피롤리딘-2,5-디온
(188) 1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)피롤리딘-2,5-디온
(189) 4-(3-(2-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트 (4:3)
(190) 4-(3-(2-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(191) 메틸 1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트, 시트레이트
(192) 메틸 1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트, 시트레이트
(193) 4-(3-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사 이클로헥산아민, 시트레이트
(194) 4-(3-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(195) 4-(3-(2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(196) 4-(3-(2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트 (2:3)
(197) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(198) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(199) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(200) N,N-디메틸-4-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(201) N,N-디메틸-4-(3-(2-모르폴리노에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(202) N,N-디메틸-4-(3-(2-모르폴리노에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(203) 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸- 1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(204) 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(205) 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(206) 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(207) 4-(3-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(208) 4-(3-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(209) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(티아졸리딘-3-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(210) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(티아졸리딘-3-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(211) N,N-디메틸-4-(3-(2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(212) N,N-디메틸-4-(3-(2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(213) 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이 클로헥산아민, 시트레이트
(214) 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(215) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(216) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(217) N,N-디메틸-4-(3-(2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(218) N,N-디메틸-4-(3-(2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(219) 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에탄올
(220) 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸 아세테이트
(221) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(222) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(223) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(224) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(225) N,N-디메틸-4-(3-메틸벤조푸란-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(226) N,N-디메틸-4-(3-메틸벤조푸란-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(227) 4-(1H-인돌-3-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(228) (±)-3-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
(229) (±)-3-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
(230) (±)-3-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 시트레이트
(231) (±)-4-(1H-인돌-3-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥스-3-엔아민, 시트레이트
(232) (±)-4-(1H-인돌-3-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥스-3-엔아민
(233) (±)-2-(3-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)벤조[b]티오펜-2-일)에탄올 하이드로클로라이드
(234) (±)-2-(3-(4-(디메틸아미노)-4-(피리딘-2-일)사이클로헥스-1-에닐)벤조[b]티오펜-2-일)에탄올 하이드로클로라이드
(235) 4-(1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(236) 4-(1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(237) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드
(238) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드
(239) (±)-4-(벤조푸란-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥스-3-엔아민 하이드로클로라이드
(240) (±)-N,N-디메틸-4-(3-메틸벤조푸란-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-엔아민, 시트레이트
(241) (±)-2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)벤조푸란-3-일)에탄티올, 시트레이트
(242) (±)-N,N-디메틸-4-(3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-엔아민, 시트레이트
(243) N,N-디메틸-4-(3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(244) N,N-디메틸-1-페닐-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(246) 1-(디메틸아미노)-3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-1-일)프로판-2-올
(247) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1-(옥시란-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민
(248) 4-(1,3-디메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민
(249) 2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 시트레이트
(250) 2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 시트레이트
(251) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-(티오펜-2-일)-사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
(252) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-(3-플루오로페닐)-사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
(253) (±)-2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
(254) (±)-2-(4-(메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
(255) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-(티오펜-2-일)-사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트
(256) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(257) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아 민, 시트레이트
(258) 2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌
(259) N-메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민 하이드로브로마이드
(260) N-메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(261) 1-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(262) 1-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(263) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-(3-플루오로페닐)-사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌
(264) 2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 시트레이트
(265) 2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 시트레이트
(266) 2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌, 시트레이트
(267) 2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌, 시트레이트
(268) 2-(4-(아제티딘-1-일)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이 트
(269) 2-(4-(아제티딘-1-일)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트
(270) 2-(4-(아제티딘-1-일)-4-페닐사이클로헥실)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌 하이드로클로라이드
(271) 2-(4-(아제티딘-1-일)-4-페닐사이클로헥실)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌 하이드로클로라이드
(272) 2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트
(273) 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)프로판-1-올, 시트레이트
(274) 1-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-1-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-올, 시트레이트
(275) 1-벤질-3-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)우레아, 시트레이트
(276) 1-벤질-3-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)우레아, 시트레이트
(277) 1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-3-페닐우레아, 시트레이트
(278) 1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)- 3-페닐우레아, 시트레이트
(279) 1-사이클로펜틸-3-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)우레아, 시트레이트
(280) 1-사이클로펜틸-3-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)우레아, 시트레이트
(281) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-사이클로펜탄설폰아미드, 시트레이트
(282) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)사이클로펜탄설폰아미드, 시트레이트
(283) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)벤젠설폰아미드, 시트레이트
(284) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)티오펜-2-설폰아미드, 시트레이트
(285) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)티오펜-2-설폰아미드, 시트레이트
(286) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)니코틴아미드, 시트레이트
(287) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)니코틴아미드, 시트레이트
(288) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸) 벤즈아미드, 시트레이트
(289) 1-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민
(290) 1-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(291) N-메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(292) N-메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
(293) 2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트
(294) N,N-디메틸-1-페닐-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민
(295) N,N-디메틸-1-페닐-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민
(296) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1-(옥시란-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-엔아민
(297) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1-(옥시란-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
(298) 1-(디메틸아미노)-3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌-1-일)프로판-2-올, 시트레이트
(299) 1-(디메틸아미노)-3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-3-메 틸-1H-인돌-1-일)프로판-2-올, 시트레이트
(300) 2-(3-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-1-일)에탄올 하이드로클로라이드
(301) (±) 3-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌) 하이드로클로라이드
(302) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥스-3-엔아민 하이드로클로라이드
(303) N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드
(304) N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드
(305) N-메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로헥산아민
(306) N-메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로헥산아민, 및
(307) 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에탄올
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 라세미체 형태; 에난티오머들, 부분입체이성체들, 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 또는 개개의 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태; 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태의 치환된 헤테로아릴 유도체이다.
본 발명에 따른 물질은 예를 들어 다양한 질환과 관련이 있는 μ 오피오이드 수용체에 작용하여 약제학적 활성 화합물로서 약제에 적합하다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 치환된 헤테로아릴 유도체 및 선택적으로 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질 및/또는 선택적으로 추가의 활성 화합물을 포함하는 약제도 제공한다.
본 발명에 따른 약제는 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 헤테로아릴 유도체 외에, 선택적으로 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질, 즉 담체 물질, 충전재, 용매, 희석제, 염료 및/또는 결합제를 포함하고, 주사 용액, 점적제 또는 주스 형태의 액체 약제로서, 또는 과립, 정제, 펠릿, 패치, 캡슐제, 플라스터/플라스터 상의 스프레이 또는 에어로졸 형태의 반고체 약제 형태로서 투여될 수 있다. 보조 물질 등의 선택 및 이의 이용되는 양은 약제가 투여되어야 하는 방식, 즉 경구, 경구강, 비경구, 정맥내, 복강내, 피내, 근육내, 비내, 협측, 직장 또는 국부, 예를 들어 피부 위, 점막 또는 안구 내 투여에 따라 달라진다. 정제, 코팅된 정제, 캡슐제, 과립, 점적제, 주스 및 시럽 형태의 제형은 경구 투여에 적합하고, 용액, 현탁액, 용이한 재구성용 무수 제형 및 스프레이는 비경구, 국소 및 흡입 투여에 적합하다. 피부를 통한 투과를 촉진시키는 제제의 선택적인 첨가와 함께 데포제, 용해된 형태 및 플라스터 형태의 본 발명에 따른 치환된 헤테로아릴 유도체는 경피 투여에 적합한 제형이다. 경구 또는 경피로 사용될 수 있는 제형 형태는 본 발명에 따른 치환된 헤테로아릴 유도체를 지연 방식으로 방출한다. 또한, 본 발명에 따른 치환된 헤테로아릴 유도체는 비경구 지속성 데포 형태, 예를 들어 임플란트 또는 임플란트된 펌프로 사용될 수도 있다. 원칙적으로, 당업자에게 공지된 다른 추가의 활성 화합물은 본 발명에 따른 약제에 첨가될 수 있다.
환자에게 투여될 활성 화합물의 양은 환자의 체중, 투여 방식, 증상 및 질병의 중증도의 함수로서 달라진다. 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 헤테로아릴 유도체는 통상적으로 0.00005 내지 50mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 5mg/kg으로 투여된다.
ORL-1 수용체 및 μ 오피오이드 수용체는 특히 통증 사례에서 확인되었다. 따라서, 본 발명에 따른 치환된 헤테로아릴 유도체는 통증, 특히 급성 통증, 신경병성 통증, 만성 통증 또는 염증 통증의 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 통증, 특히 급성, 내장 통증, 신경병성 통증, 만성 통증 또는 염증 통증의 치료용 약제의 제조에 사용되는 본 발명에 따른 치환된 헤테로아릴 유도체의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 불안 상태, 스트레스 상태 및 스트레스 관련 증후군, 우울, 간질, 알츠하이머병, 노인 치매, 강경증, 일반 인지 장애, 학습 기억 장애(뇌기능개선제로서), 금단 증상, 알콜 및/또는 약물 및/또는 약제 남용 및/또는 의존성, 성기능이상, 심혈관 질환, 저혈압, 고혈압, 이명, 가려움, 편두통, 청각 장애, 장운동 부족, 섭식 장애, 식욕부진, 비만, 운동 장애, 설사, 악액질, 요실금의 치료를 위한 약제 또는 근육 이완제로서, 항경련제 또는 마취제로서, 또는 오피오이드 진통제 또는 마취제 치료시에 공동투여하기 위한, 또는 이뇨 또는 나트륨 배출 감소, 불안완화, 운동 활동의 조절, 신경전달물질 분비 조절 및 이와 관련된 신경퇴행성 질환의 치료, 금단 증상의 치료 및/또는 오피오이드의 중독 가능성의 저하를 위한 약제의 제조에 사용되는 본 발명에 따른 치환된 헤테로아릴 유도체의 용도를 제공한다.
이러한 상황에서, 상기 용도들 중 하나의 용도에서, 치환된 헤테로아릴 유도체는 순수한 부분입체이성체 및/또는 에난티오머로서, 라세미체로서 또는 부분입체이성체 및/또는 에난티오머의 등몰 또는 비-등몰 혼합물로서 존재하도록 사용되는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 치환된 헤테로아릴 유도체 또는 본 발명에 따른 약제의 치료학적 활성 용량을 투여하여, 통증, 특히 만성 통증의 치료를 요하는 사람 또는 비-사람 포유동물을 치료, 특히 전술한 증상 중 하나를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 이하 상세한 설명과 실시예에 기술되는 바와 같은 본 발명에 따른 치환된 헤테로아릴 유도체의 제조방법도 제공한다.
방법 1
Figure 112009010024123-pct00011
화학식 Ic의 아민의 제조를 위해, 케톤 B를 유기 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 에틸 아세테이트, 클로로포름, 염화메틸렌(MC), 디클로로에탄(DCE), 디에틸 에테르(Et2O), 아세토니트릴(MeCN) 또는 니트로메탄 중에서, 유기산 또는 무기산, 예를 들어 HCl, HBr, 트리플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산의 첨가 하에, 또는 유기산 또는 무기산 또는 산 혼합물 중에서 용매 부재하에, 0℃ 내지 150℃의 온도에서, 경우에 따라 마이크로파 조사를 이용하여, 헤테로방향족 화합물 A와 반응시킨다. 그 다음, 유기 또는 무기 환원제, 예를 들어 트리에틸실란 또는 주석 분말을 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서, 경우에 따라 마이크로파 조사를 이용하여 반응을 진행시킨다.
방법 2
Figure 112009010024123-pct00012
화학식 A 또는 A'의 헤테로방향족 화합물을 화학식 B의 사이클로헥사논과 반응시켜 화학식 Id 또는 Ie의 사이클로헥센-치환된 헤테로방향족 화합물을 제공하는 반응은 유기 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 클로로포름, 염화메틸렌(DCM), 디클로로에탄(DCE), 디에틸 에테르(Et2O), 아세토니트릴(MeCN) 또는 니트로메탄 중에서, 유기산 또는 무기산, 예를 들어 HCl, HBr, 트리플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산의 첨가 하에, 0℃ 내지 150℃의 온도에서, 경우에 따라 마이크로파 조사를 이용하여 진행할 수 있다. 또한, 이 반응은 예를 들어 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르의 첨가 하에 진행할 수도 있다. 이 반응은 브뢴스테드 산의 첨가 하에 진행하는 것이 바람직하다.
또는, 화학식 Id 또는 Ie의 화합물은 염기성 조건 하에서도 수득될 수 있다. 이러한 상황에서, KOH 또는 NaOH와 같은 염기는 메탄올과 같은 유기 용매에 용해된다. 화학식 A/A'의 헤테로방향족 화합물 및 화학식 B의 케톤은 이러한 매질에서 20 내지 100℃의 온도 하에 반응시킨다. 산물은 경우에 따라 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
이중 결합은 금속 촉매, 예를 들어 목탄 상의 팔라듐, 목탄 상의 백금, 산화백금, 라니 니켈, 로듐 또는 루테늄 착물의 존재 하에, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 아세톤, 에틸 아세테이트(AcOEt), HBr 또는 아세트산(AcOH) 중에서, 0 내지 150℃의 온도에서, HBr/빙초산//Sn 또는 HCl/Sn(발생기 수소) 또는 H2 형태의 수소에 의해 환원시킬 수 있다. 화학식 Ic 및 If의 화합물은 이러한 절차에 의해 수득된다. 또한, 수소는 사이클로헥센과 같은 수소 전달제로부터 동일계에서 발생될 수도 있다.
방법 3
Figure 112009010024123-pct00013
E/E'를 수득하기 위한 A/A' + B의 반응은 적당한 염기성 시약, 예를 들어 유기리튬 화합물을 이용하고, 경우에 따라 2급 아민 또는 헥사알킬디실라잔의 첨가 하에, 비양성자성 용매 중에서, 예를 들어 헥산/THF 중의 부틸리튬, 헥산/THF 또는 헵탄/THF/에틸벤젠 중의 LDA 또는 헥산/THF 중의 LiHMDS 중에서, -100℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 0℃의 온도 하에 진행할 수 있다. 인돌의 경우에, 인돌 질소에는 당업자에게 공지된 적당한 보호그룹, 예를 들어 벤젠설포닐 그룹, 치 환 또는 비치환된 벤질 그룹 또는 알콕시메틸 그룹, 또는 치환된 옥시카르보닐 그룹을 미리 제공한다.
Id 또는 Ie를 수득하기 위한 E의 반응은 산성 또는 탈수 조건 하에서 또는 하이드록시 그룹을 이탈그룹으로 전환시킨 후에 진행할 수 있다. 이러한 상황에서, 예를 들어 HCl 또는 H2SO4 또는 탈수 P4O10과 같은 무기산을 이용하거나, SOCl2/피리딘을 이용하여 동일계에서 하이드록시 그룹을 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 이중 결합은 경우에 따라 전술한 조건 하에 환원시킬 수 있다.
라록 ( Larock ) 반응을 통한 합성:
Figure 112009010024123-pct00014
G를 수득하기 위한 F+B의 반응은 적당한 염기성 시약, 예를 들어 유기리튬 화합물을 이용하고, 경우에 따라 2급 아민 또는 헥사알킬디실라진의 첨가 하에, 비양성자성 용매, 예를 들어 헥산/THF 중의 부틸리튬, 헥산/THF 또는 헵탄/THF/에틸벤젠 중의 LDA 또는 헥산/THF 중의 LiHMDS 중에서, -100℃ 내지 50℃, 바람직하게 는 -78℃ 내지 0℃의 온도 하에 진행할 수 있다. 또 다른 적당한 조건은 얼음을 이용한 냉각 하에 또는 냉각 없이, 예를 들어 비양성자성 용매 중의 그리나드(Grignard) 시약, 예를 들어 THF 중의 에틸마그네슘 브로마이드, 또는 무수 에테르 중의 미분된 알칼리 금속 하이드록사이드, 바람직하게는 KOH; 알칼리 금속 알콜레이트, 예를 들어 0℃에서 THF 중의 MeOK EtOK, -10℃에서 THF 중의 KOtBu이다.
1 단계에서, X가 할로겐 라디칼 또는 설폰산 에스테르, 특히 바람직하게는 요오드, 브롬 또는 트리플루오로메탄설포네이트인, 위에 제시된 화학식 H의 화합물을, 라록 반응에 의한 인돌 합성의 측면에서, 바람직하게는 메탄올, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 디옥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 피리딘, 디메틸설폭사이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 물 및 상응하는 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 반응 매질, 특히 바람직하게는 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 물 및 상응하는 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 반응 매질 중에서, 바람직하게는 팔라듐(II) 디클로라이드[PdCl2], 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 아세테이트 [Pd(PPh3)2(OAc)2], 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드[PdCl2(PPh3)2], 팔라듐(II) 아세테이트[Pd(OAc)2; Ac=아세테이트], 비스(아세토니트릴)-팔라듐(II) 클로라이드[(CH3CN)2PdCl2], 비스(벤조니트릴)-팔라듐(II) 클로라이드[(PhCN)2PdCl2] 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐[(PPh3)4Pd]으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 특히 바람직하게는 Pd(PPh3)2(OAc)2,(PPh3)4Pd 및 PdCl2(PPh3)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 팔라듐 촉매의 첨가 하에, 경우에 따라 적어도 하나의 포스핀의 존재 하에, 바람직하게는 트리페닐포스핀, 트리(3급-부틸)-포스핀, 트리페닐아르신 및 트리(오르토-톨루일)-포스핀으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 포스핀, 특히 바람직하게는 트리페닐포스핀의 존재 하에, 경우에 따라 적어도 하나의 무기 염의 첨가 하에, 바람직하게는 리튬 클로라이드 또는 테트라부틸암모늄 클로라이드의 첨가 하에, 경우에 따라 적어도 하나의 무기 염기의 첨가 하에, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 아세트산칼륨, 중탄산나트륨 및 탄산 세슘으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 무기 염기의 첨가 및/또는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민 및 [1,4]-디아자바이사이클로-[2.2.2]옥탄으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 유기 염기의 첨가 하에, 바람직하게는 -70℃ 내지 300℃의 온도에서, 특히 바람직하게는 -70℃ 내지 150℃의 온도에서, 화학식 G의 알킨과 반응시켜, 화학식 E의 화합물 및/또는 이의 위치이성체를 수득한다.
화학식 H의 화합물은 시판되거나 문헌에 공지되어 있다. 예를 들어, 화학식 A의 화합물을 제공하는 합성법은 실시예 부분에 설명되어 있다.
2 단계에서, 화합물 G의 라디칼 B가 실릴 보호그룹에 해당하는 경우에, 화학식 E의 화합물을, 메탄올, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 디옥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 피리딘, 디메틸설폭사이드, 톨루엔, 테트라하이드 로푸란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 물 및 상응하는 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 바람직하게 선택되는, 특히 바람직하게는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 피리딘, 물 및 상응하는 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 반응 매질에서, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, 하이드로플루오르산(HF, HF-피리딘), 칼륨 플루오라이드 및/또는 나트륨 플루오라이드, 세슘 플루오라이드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 플루오라이드의 존재 하에, 또는 유기산 또는 무기산, 바람직하게는 HCl, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 보론 트리플루오라이드의 존재 하에, 바람직하게는 -70℃ 내지 300℃, 특히 바람직하게는 -70℃ 내지 150℃의 온도에서 반응시켜, B=H인 화학식 E의 화합물을 수득한다.
Id 또는 Ic를 수득하기 위한 E의 반응은 전술한 조건 하에 진행시킬 수 있다.
화학식 B의 사이클로헥사논 유도체의 합성은 문헌(WO 04043967, WO 0290317, US 4065573, Lednicer et al., J.Med.Chem., 23, 1980, 424-430)에 공지되어 있다. 화학식 A 또는 A'의 유도체는 시판되거나, 문헌에 기술되어 있다.
이하 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하기 위한 것이지만, 일반적인 발명의 개념을 제한하기 위한 것은 아니다.
제조된 화합물의 수율은 최적화된 것은 아니다.
이성체가 수득된 경우에, 이 이성체는 "비극성 이성체"라 하며, "극성 이성체"와 비교했을 때, 실리카겔 박층 플레이트(정상(normal phase))에서 더 많이 이동한다. 사용된 이동상은, 예를 들어 임의로 5%의 트리에틸아민이 첨가된 MC/메탄올 9:1이다.
모든 온도는 보정되지 않았다.
약어:
일 일 수
MC 염화메틸렌
DMF N,N-디메틸포름아미드
에테르 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
H2O 물
MeOH 메탄올
NEt3 트리에틸아민
RT 실온
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
THF 테트라하이드로푸란
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
케톤 단위
전구체:
8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴
얼음으로 냉각시키면서, 4N 염산(50ml)과 메탄올(30ml)의 혼합물에, 40% 농도의 디메틸아민 수용액(116ml, 0.92mol), 사이클로헥산-1,4-디온 모노에틸렌 케탈(30.0g, 0.192mol) 및 칼륨 시아나이드(30.0g, 0.46mol)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 뒤, 물(80ml)을 첨가한 후, 에테르(4 x 100ml)로 추출했다. 이 용액을 농축한 후, 잔류물을 염화메틸렌(200ml)에 용해한 후, 황산마그네슘으로 하룻밤 동안 건조시켰다. 유기상을 농축하고 케탈이 백색 고체로서 수득되었다.
수율: 38.9g(96%); 융점: 86-88℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.57(2 H, m); 1.72(2 H; m); 1.85(2 H, m); 1.99(2 H, m); 2.25(6 H, s); 3.87(4 H, m).
13 C-NMR(DMSO-d 6 ): 30.02; 31.32; 60.66; 63.77; 106.31; 118.40.
8-메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴
얼음으로 냉각시키면서, 4N 염산(12.5ml)과 메탄올(7.5ml)의 혼합물에, 40% 농도의 메틸아민 수용액(29.0ml, 0.23mol), 사이클로헥산-1,4-디온 모노에틸렌 케탈(7.50g, 0.048mol) 및 칼륨 시아나이드(7.50g)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에 서 7일 동안 교반했다. 물(20ml)을 첨가한 후, 혼합물을 에테르(4 x 25ml)로 추출했다. 이 용액을 농축한 후, 잔류물을 염화메틸렌(50ml)에 용해한 후, 황산마그네슘으로 하룻밤 동안 건조시켰다. 유기상을 농축하고 케탈이 오일로서 수득되었고, 완전히 결정화되었다.
수율: 7.05g(80%)
1H-NMR(DMSO-d6): 1.54(2 H, m); 1.71(4 H, m); 1.95(2 H, m); 2.30(3 H, d); 2.72(1 H, q); 3.86(4 H, s).
케톤 단위 Ket -2:
1-메틸-4-(8-[1,2,3]트리아졸-1-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)피페라진
톨루엔(25 ml) 중의 N-메틸피페라진(2.60 g, 2.88 ml, 26 mmol), 1.4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(3.90 g, 25 mmol) 및 1,2,3-트리아졸(1.87 g, 27 mmol)을 충분히 가열된 플라스크에서 물 분리기를 이용하여 환류 하에 가열했다. 이어서, 반응 용액을 밀봉가능한 계량 실린더로 옮기고 미정제 산물을 더 반응시켰다.
1-(8-벤질-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-메틸피페라진
테트라하이드로푸란(15ml, 30mmol) 중의 2 M 벤질마그네슘 클로라이드 용액을 톨루엔(12ml) 중의 1-메틸-4-(8-[1,2,3]트리아졸-1-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)피페라진(12.5 mmol) 용액에, 내부 온도가 24℃ 이하로 유지되도록 아르곤 하에 적가했다. 첨가가 종료되면, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 후 0℃로 냉각한 뒤, 20% 염화암모늄 용액(50ml)에 적가하고, 수성상은 디에틸에테르(3 x 40ml)로 추출하고, 유기상을 합하여 2N 수산화나트륨 용액(70ml)과 물(70ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다. 미정제 산물(4.28g)은 추가로 반응시켰다.
4-벤질-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥사논(Ket-2)
먼저, 물(2.5 ml)과 그 다음 진한 염산(2.5 ml)을 아세톤(15ml) 중의 1-(8-벤질-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-메틸피페라진(4.28 g, 13.0　mmol) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 그 다음 2M 탄산칼륨 용액으로 알칼리(pH 10)화하고, 디에틸 에테르(3 x 40ml)로 추출한 뒤, 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에 농축했다. 미정제 산물은 플래시 크로마토그래피(200g, 20 x 5.7cm)를 이용하여 메탄올로 정제했다.
수율: 2.63 g(71%), 황색빛 고체(Ket-2); 융점: 113-132℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.36(dt, 2H, J = 13.8, 4.6 Hz); 1.92(dd, 2H, J = 14.9, 4.1 Hz), 2.05-2.14(m, 2H); 2.17(s, 3H); 2.34-2.47(m, 6H); 2.61-2.69(m, 4H); 2.72(s, 2H); 7.12-7.28(m, 5H).
13 C-NMR: 30.9(2C); 35.8(2C); 37.3; 43.7(2C); 45.6; 55.6(2C); 56.7; 125.8; 127.7(2C); 130.5(2C); 138.3; 210.0.
케톤 단위 Ket-3:
디메틸-(8-벤질-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)아민 하이드로클로라이드
THF(3.285 ml, 570 mmol) 중의 2M 벤질마그네슘 클로라이드 용액을 THF(300ml) 중의 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(39.8g, 190mmol) 용액에 아르곤 하에 얼음으로 냉각하면서 15분 동안 첨가했다. 이 혼합물을 그 다음 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물의 후처리를 위해, 염화암모늄 포화 용액(200ml) 및 물(100ml)을 얼음으로 냉각하면서 첨가하고, 이 혼합물을 디에틸에테르(3x100ml)로 추출했다. 유기상을 물(50ml) 및 NaCl 포화 용액(50ml)으로 진탕 하에 추출하고, 그 다음 추출물을 농축했다. 산물과 달리 추출물을 여전히 포함하고 있는 백색 고체(68.34g)가 남았다. 이 미정제 산물을 에틸메틸케톤(250ml)에 용해하고, ClSiMe3(30ml, 238mmol)을 얼음으로 냉각하면서 첨가했다. 16시간 후, 디메틸-(8-벤질-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)아민 하이드로클로라이드가 융점이 276-280℃인 백색 고체로서 52%(40.33g)의 수율로 분리되었다.
4-디메틸아미노-4-벤질사이클로헥사논(Ket-3)
상기 하이드로클로라이드(40.33 g, 130 mmol)를 물(55 ml)에 용해하고, 진한 염산(100 ml, 1.21 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반했다. 가수분해가 끝나면, 반응 혼합물을 디에틸에테르(2 x 100 ml)로 추출하고, 수성상은 얼음으로 냉각하면서 5N 수산화나트륨 용액으로 알칼리화하고, 그 동안 산물은 침전 했다. 고체를 흡인 여과하고, H2O(3 x 20ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 이러한 방식으로 4-디메틸아미노-4-벤질사이클로헥사논(Ket-3)을 융점이 80 내지 84℃인 황색 고체로서 87%(26g)의 수율로 분리하는 것이 가능했다.
케톤 단위 Ket-4:
(8-부틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-디메틸-아민 하이드로클로라이드
8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(10.5g, 50mmol)을 먼저, 아르곤 하에 얼음으로 냉각하면서 THF(150ml)에 첨가했다. THF 중의 2M 부틸-마그네슘 클로라이드(62.5 ml, 125 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 얼음으로 냉각하면서 이 혼합물에 20% 농도의 염화암모늄 용액(37ml)과 물(50ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 에테르(3x50ml)로 추출했다. 유기상을 물(1x50ml) 및 염화나트륨 포화 용액(1x50ml)으로 세척하고, 유기상을 Na2SO4로 건조하고 진공 하에 농축했다.
미정제 산물(2.05g)을 에틸메틸케톤(75ml)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 ClSiMe3(9.5 ml, 75　mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 침전된 백색 침전물을 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 3.1 g(22%)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 0.91(3 H, t); 1.31(4 H, m); 1.56(2 H, m); 1.75(8 H, m); 2.64(6 H, s); 3.87(4 H, s); 9.87(1 H, s).
4-부틸-4-디메틸아미노-사이클로헥사논(Ket-4)
8-부틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-디메틸아민 하이드로클로라이드(3.10 g, 11.1 mmol)를 먼저 H2O(4.7 ml) 및 진한 염산(7 ml)에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 에테르로 추출하고(1 x 15 ml), 수성상은 얼음으로 냉각하면서 5N NaOH으로 알칼리화하고, 이 혼합물을 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다.
수율: 1.96 g(89%), 오일
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 0.88(3 H, t); 1.23(4 H, m); 1.40(2 H, m); 1.68(2 H, m); 1.91(2 H, m); 2.31(2 H, m); 2.22(6 H, s); 2.42(2 H, m).
13 C-NMR(DMSO-d 6 ): 13.91; 23.21; 26.06; 29.53; 31.07; 37.04; 38.88; 55.36; 210.37.
케톤 단위 Ket -6:
2- 요오도 - 벤조[b]티오펜
헥산(112.5 ml, 180 mmol) 및 무수 에테르(70 ml) 중의 부틸리튬 1.6M을 먼저 아르곤 대기 하에 500ml 삼구 플라스크에 첨가하고, 이 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각했다. 그 다음, 벤조티오펜(20.1 g, 150 mmol)을 무수 에테르(40 ml)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 이 용액을 30분 동안 적가하고, 이어서 혼합물을 빙조에서 2.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉장고에 하룻밤 동안 방치했다. 요오드(75.0g) 및 무수 에테르(50ml)를 먼저 아르곤 대기 하에 500ml 삼구 플라스크에 첨가하고, 얼음으로 냉각하면서 리튬 화합물 용액을 적가했다. 이 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키고, 물로 가수분해한 뒤, 티오황산나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 반응 용액을 진공 하에 농축하고 잔류물을 사이클로헥산을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율:　24.1 g(62%), 반고체, 담갈색 결정
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 7.32(2 H, m); 7.75(1 H, s); 7.81(1 H, m); 7.93(1 H, m).
(8- 벤조[b]티오펜 -2-일-1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]데크 -8-일)-디메틸-아민 하이드로클로라이드
Mg(238mg)을 먼저 100ml 삼구 플라스크 중의 무수 에테르(2ml)에 아르곤 하에 첨가하고, 여기에 무수 에테르(8ml) 중의 2-요오도-벤조[b]티오펜(2.51g, 9.6mmol)을 천천히 적가했다. 무수 에테르(10ml)를 첨가한 후, 혼합물을 5시간 동안 환류 하에 가열했다. 반응 용액을 빙조에서 냉각하고 THF(10ml) 중의 8-디메틸 아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(1.03g, 4.9mmol)을 10℃에서 적가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, NH4Cl 용액(5 ml) 및 물(7 ml)을 얼음으로 냉각 중인 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에테르(3 x 30 ml)로 추출했다. 유기상은 물(30 ml)과 그 다음 NaCl 포화 용액(20 ml)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다.
수율: 1.99 g(66%)
미정제 산물은 에틸메틸케톤(19ml)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 트리메틸클로로실란(1.63 ml, 12.8 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 형성된 침전물은 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 600 mg(35%)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.46(2 H, m); 1.79(2 H, m); 2.37(2 H, m); 2.63(6 H, s); 2.75(2 H, m); 7.47(2 H, m); 7.91(1 H, s); 7.95(1 H, m); 8.06(1 H, m); 11.40(1 H, s).
13 C-NMR(DMSO-d 6 ): 30.43; 31.13; 37.84; 63.88; 66.42; 105.84; 122.48; 124.55; 124.89; 125.71; 128.99; 135.00; 138.91; 139.58.
4- 벤조[b]티오펜 -2-일-4-디메틸아미노- 사이클로헥사논 ( Ket -6)
(8-벤조[b]티오펜-2-일-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-디메틸-아민 하이드로클로라이드(0.60g, 1.7 mmol)를 물(0.8　ml)에 용해하고, 진한 염산(1.04 ml, 151 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 가수분해가 끝나면, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(2 x 25 ml)로 추출하고, 수성상을 5N 수산화나트륨 용액으로 알칼리화하고, 이 혼합물을 염화메틸렌(3 x 25 ml)으로 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축했다.
수율: 0.44 g(95 %) Ket -6
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 2.19(10 H, m); 2.52(4 H, m); 7.35(3 H, m); 7.84(1 H, m); 7.91(1 H, m).
13 C- NMR ( DMSO - d 6 ): 33.74; 36.51; 38.05; 58.60; 121.87; 121.94; 123.35; 124.02; 124.16; 138.19; 139.17; 144.28; 209.50.
케톤 단위 Ket -8:
8- 피롤리딘 -1-일-1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-카보니트릴
피롤리딘(22.5 ml, 0.306 mol), 사이클로헥산-1,4-디온 모노에틸렌 케탈(10.0 g, 0.064 mol) 및 시안화칼륨(10.0 g, 0.15 mol)을 4N 염산(17　ml)과 메탄올(10 ml)의 혼합물에 얼음 냉각 하에 첨가했다. 이 혼합물을 74시간 동안 실온에서 교반한 후, 물(80 ml)을 첨가한 뒤, 디에틸 에테르(4 x 70 ml)로 추출했다. 농축 후, 잔류물은 염화메틸렌(70 ml)에 용해하고, 이 혼합물을 황산마그네슘으로 하룻밤 동안 건조시켰다. 유기상을 농축하고, 8-피롤리딘-1-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴을 융점이 65-67℃인 백색 고체로서 68%의 수율(10.2g)로 수득했다.
4-(8- 페닐 -1,4- 디옥사스피로[4.5]데크 -8-일) 피롤리딘 하이드로클로라이드
8-피롤리딘-1-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(10.0 g, 42.6 mmol)을 THF(90　ml)에 용해하여, THF(70ml, 0.127mol) 중의 1.82M 페닐마그네슘 클로라이드 용액에 아르곤 하에 얼음 냉각하면서 15분 동안 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물의 후처리를 위해, 얼음 냉각 하에 염화암모늄 포화 용액(100ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 그 다음 디에틸 에테르(3 x 100 ml)로 추출했다. 유기상은 물(70 ml) 및 NaCl 포화용액(70 ml)으로 진탕 추출하고, 추출물을 농축했다. 원하는 산물과 달리, 추출물을 그대로 함유하는 황색 결정 슬러리(11.8g)가 남았다. 미정제 산물은 에틸메틸케톤(70ml)에 용해하고, ClSiMe3(8 ml, 0.063 mol)를 얼음 냉각 하에 첨가했다. 6시간의 반응 시간 후, 4-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)피롤리딘 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 43%(5.9g)의 수율로 분리하는 것이 가능했다.
4-피롤리딘-4-일-4-페닐사이클로헥사논(Ket-8)
4-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)피롤리딘 하이드로클로라이드(5.8 g, 17.9 mmol)를 7.5N 염산(16 ml)에 용해하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 가수분해가 끝나면, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(2 x 50 ml)로 추출하고, 수성상은 5N 수산화나트륨 용액으로 얼음 냉각 하에 알칼리화하고, 염화메틸렌(3 x 50 ml)으로 추출한 뒤, 추출물을 농축했다. 케톤 Ket-8은 융점이 75-79℃인 황색 고체로서 96%(4.1g)의 수율로 분리하는 것이 가능했다.
케톤 단위 Ket-9:
4-(8- 페닐 -1,4- 디옥사스피로[4.5]데크 -8-일)모르폴린 하이드로클로라이드
브로모벤젠(3.0 g, 0.019 mol)과 소량의 요오드를 마그네슘(2.9　g, 0.119 mol)과 무수 THF(15 ml)의 혼합물에 아르곤 하에 첨가했다. 30분 후, 혼합물을 50℃로 가열했고, 비등하면서 그리나드 반응이 시작되었다. THF(50ml)에 용해된 추가의 브로모벤젠(15.7 g, 0.1 mol)을 20분 동안 첨가하고, 이 혼합물을 1.5시간 동안 환류 비등했다. THF(60ml)에 용해된 8-피롤리딘-1-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(10.0 g, 0.0396　mol)을 얼음 냉각 중인 혼합물에 20분 동안 첨가했다. 이 반응 혼합물을 그 다음 70℃에서 4시간 동안 가열했다. 실온에서 16시간의 추가 반응 시간 후, 얼음 냉각 하에 NH4Cl 용액(60 ml)을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 수성상을 디에틸에테르(2 x 70 ml)로 추출하고, 유기상을 물(50 ml) 및 NaCl 포화 용액(50 ml)과 함께 진탕시켜 추출하고, 추출물을 농축했다. 원하는 페닐 화합물과 달리, 미반응 아미노니트릴 추출물도 포함하는 황색 결정 슬러리(11g)가 남았다. 수득된 미정제 산물을 메틸 에틸 케톤(140ml)에 용해하고, 얼음 냉각하면서 트리메틸 클로로실란(7.5 ml, 0.059　mol)을 첨가했다. 15분 후, 백색 침전물이 침전하기 시작했고, 6시간 후에 흡인 여과했다. 융점이 250 내지 252℃인 하이드로클로라이드 5를 6.5g(49%) 수득할 수 있었다.
4-모르폴린-4-일-4- 페닐사이클로헥사논 ( Ket -9)
앞서 수득된 하이드로클로라이드(6.5 g, 19.1 mmol)를 7.5N 염산(22　ml)에 용해하고, 이 용액을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 가수분해가 끝나면, 반응 혼합물을 Et2O(2 x 50 ml)로 진탕 하에 추출했다. 수성상은 얼음 냉각하면서 5N 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화 하고 염화메틸렌(3 x 50 ml)으로 추출한 뒤, 추출물을 농축했다. 이러한 방식으로 케톤 Ket-9를 융점이 116-119℃인 베이지색 고체로서 84%(4.1 g)의 수율로 분리하는 것이 가능했다.
케톤 단위 Ket -10:
디메틸-(8- 페닐 -1,4- 디옥사스피로[4.5]데크 -8-일)아민 하이드로클로라이드
THF(210ml)에 용해한 8-디메틸아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(21g, 0.1 mmol)을 THF(109ml, 0.198mol) 중의 1.82 M 페닐마그네슘 클로라이드 용액에 얼음 냉각하면서 아르곤 하에 15분 동안 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물의 후처리를 위해, 얼음 냉각하면서 염화암모늄 포화 용액(150 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 디에틸에테르(3 x 100 ml)로 추출했다. 유기상을 물(100 ml) 및 NaCl 포화 용액(100 ml)과 함께 진탕시켜 추출하고, 추출물을 농축했다. 황색 오일(25.2g)이 남았다. 미정제 산물은 에틸 메틸 케톤(280 ml)에 용해하고, 얼음 냉각하면서 ClSiMe3(18.8 ml, 0.15 mol)를 첨가했다. 6시간 반응 시간 후, 디메틸-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)아민 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 35%(10.5 g)의 수율로 분리하는 것이 가능했다.
4-디메틸아미노-4- 페닐사이클로헥사논 ( Ket -10)
디메틸-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)아민 하이드로클로라이드(10.5 g, 35.2 mmol)를 7.5N 염산(36 ml)에 용해하고, 이 용액을 실온에서 96시간 동안 교반했다. 가수분해가 끝나면, 반응 혼합물을 디에틸에테르(2 x 50 ml)로 추출했다. 수성상은 얼음 냉각하면서 5N 수산화나트륨 용액으로 알칼리화 하고, 염화메틸렌(3 x 50 ml)으로 추출한 후, 추출물을 농축했다. 이러한 방식으로 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥사논(Ket-10)을 융점이 104-108℃인 황색 고체로서 97%(7.4 g)의 수율로 분리하는 것이 가능했다.
케톤 단위 Ket -11:
8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 4.5g, 사이클로펜타디에닐-사이클로옥타-1,5-디엔-코발트(I)[cpCo(cod)] 50mg 및 톨루엔 100ml의 용액을 불활성 기체/아세틸렌 향류(countercurrent) 하에 반응 용기로 옮겼다. 아세틸렌으로 포화 후에, 반응 용액을 25℃의 온도에서 강력한 교반 하에 6시간 동안 조사했다. 램프를 끄고 공기를 공급하여 반응을 중지시키고, 반응 용액을 농축했다. 수득된 미정제 산물(5.47 g)을 물(8.7 ml)과 진한 염산(15 ml)의 혼합물에 용해하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 디에틸에테르(3 x 100　ml)로 세척하고, 상 분리한 뒤, 수성상은 32중량% 농도의 수산화나트륨 용액으로 알칼리화 하고, 염화메틸렌(3 x 100 ml)으로 추출한 뒤, 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과 및 농축했다. 4-디메틸아미노-4-피리딘-2-일사이클로헥사논(Ket-11) 3.72g이 수득되었다.
케톤 단위 Ket -12:
디메틸-(8-티오펜-2-일-1,4- 디옥사스피로[4.5]데크 -8-일)아민 하이드로클로라이드
2-요오도티오펜(22.9 g, 109 mmol)을 아르곤 하에 THF(80 ml)에 용해하고, THF 중의 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드(35.7 ml, 72 mmol)를 0℃에서 30분 동안 첨가했다. 3-5℃에서 1시간의 반응 시간 후, 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해된 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(10 g, 47.6 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 혼합물의 후처리는 NH4Cl 포화 용액(85 ml)의 첨가 및 디에틸에테르로의 추출(3x100 ml)로 진행했다. 유기상은 물(50 ml) 및 NaCl 포화 용액(50 ml)과 함께 진탕하여 추출하고, 추출물을 농축했다. 암갈색 오일(21.3 g)이 수득되었다. 미정제 산물은 에틸 메틸 케톤(140ml)에 용해하고, ClSiMe3(9.1 ml, 71.4 mmol)을 첨가했다. 6시간의 반응 시간 후, 디메틸-(8-티오펜-2-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)아민 하이드로클로라이드가 백색 결정형 화합물로서 60 %(8.74 g)의 수율로 분리되었다.
4-디메틸아미노-4-티오펜-2-일사이클로헥사논(Ket-12)
디메틸-(8-티오펜-2-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)아민 하이드로클로라이드(8.68 g, 28.6　시간 가수분해가 끝나면 반응 혼합물을 디에틸에테르(2 x 50 ml)로 추출했다. 수성상은 얼음 냉각 하에 5N 수산화나트륨 용액으로 알칼리화하고, 염화메틸렌(3 x 50 ml)으로 추출하고, 추출물을 농축했다. 이러한 방식으로 Ket-12는 융점이 108-110℃인 황색 고체로서 89%(5.66 g)이 수율로 수득되었다.
케톤 단위 Ket-13:
변형 1: [8-(3- 플루오로페닐 )-1,4- 디옥사스피로[4.5]데크 -8-일]디메틸아민 하이드로클로라이드
THF(3,750 ml, 375 mmol) 중의 0.5 M 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 용액을 THF(100ml) 중의 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(19.8 g, 94　mmol) 용액에 아르곤 하에 얼음 냉각하면서 15분 동안 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물의 후처리를 위해, 염화암모늄 포화 용액(150 ml) 및 물(60 ml)을 얼음 냉각 하에 첨가하고, 이 혼합물을 디에틸에테르(3 x 100 ml)로 추출했다. 유기상은 물(50 ml) 및 NaCl 포화용액(50 ml)으로 진탕 하에 추출하고, 추출물을 농축했다. 페닐 화합물 4와 달리, 케탈 2를 여전히 함유하는 갈색 오일(26.5g)이 남아 있었다. 미정제 산물은 에틸메틸케톤(156 ml)에 용해하고, ClSiMe3(17.8 ml, 141 mmol)을 얼음 냉각 하에 첨가했다. 6시간 동안 반응시킨 후, 하이드로클로라이드를 55%(16.3 g)의 수율로 융점이 275-278℃인 백색 고체로서 분리하는 것이 가능했다.
변형 2: 8-(3- 플루오로 - 페닐 )-1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]데크 -8-일]-디메틸-아민 하이드로클로라이드
1-브로모-3-플루오로벤젠(5.00 g, 28.6 mmol)을 무수 에테르(15 ml)에 용해한 용액을 무수 에테르(10ml) 중의 마그네슘(694 mg, 28.6 mmol) 현탁액에 에테르가 비등할 정도로 적가했다. 첨가가 끝나면, 혼합물을 이어서 실온에서 10분 동안 교반하고, 그 후 마그네슘은 완전히 용해했다. 이 반응 용액을 빙조에서 냉각하고, 무수 THF(30ml) 중의 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(3.00 g, 14.3 mmol)을 10℃에서 적가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 이 반응 혼합물에 20% 농도의 NH4Cl 용액(20 ml) 및 물(30 ml)을 얼음 냉각하면서 첨가하고, 혼합물을 에테르(3 x 50　ml)로 추출했다. 유기상은 물(50ml) 및 그 다음 NaCl 포화용액(50 ml)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다.
미정제 산물은 에틸 메틸 케톤(25 ml)에 용해하고, 얼음 냉각 하에 ClSiMe3(3.2 ml, 25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 형성된 침전물은 여과하여 진공하에 건조시켰다.
수율: 2.8 g(62 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.91(8 H, m); 2.54(6 H, s); 3.91(4 H, d); 7.37(1 H, m); 7.61(3 H, m).
변형 1: 4-디메틸아미노-4-(3- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로헥사논 ( Ket -13)
[8-(3-플루오로-페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(7.2 g, 22.75　mmol)를 물(9.6 ml)에 용해하고, 진한 염산(14 ml, 455 mmol)을 첨가한 뒤, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반했다. 가수분해가 끝나면, 반응 혼합물을 디에틸에테르(2 x 50 ml)로 추출하고, 수성상을 얼음 냉각 하에 5N 수산화나트륨 용액으로 알칼리화 하고, 그 동안 산물이 석출되었다. 케톤 Ket-13은 융점이 83-88℃인 황색 고체로서 50%(6.05 g)의 수율로 분리하는 것이 가능했다.
변형 2: 4-디메틸아미노-4-(3- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로헥사논 ( Ket -13)
[8-(3-플루오로-페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(2.80 g, 8.86　mmol)를 물(3.7 ml)에 용해하고, 진한 염산(5.5 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반했다. 가수분해가 끝나면, 반응 혼합물을 에테르(2 x 10 ml)로 추출하고, 수성 용액을 얼음 냉각 하에 5N 수산화나트륨 용액을 알칼리화 하고, 반응 혼합물을 염화메틸렌(3 x 50 ml)으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다. 미정제 산물은 CHCl3/MeOH(20:1)을 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
Ket -13의 수율: 676 mg(32 %), 무색 고체; 융점: 62-67℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 2.02(6 H, s); 2.12(5 H, m); 2.45(3 H, m); 7.24(3 H, m); 7.43(1 H, m).
케톤 단위 Ket-14:
1-(8-피롤리딘-1-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1 H -[1,2,3]트리아졸
톨루엔(40ml) 중의 1,4 디옥사스피로[4,5]데칸-8-온(3.9 g, 25 mmol) 용액에 피롤리딘(1.95 g, 2.29　ml, 27.5 mmol), 1,2,3-트리아졸(2.07 g, 30 mmol) 및 분자체(molecular sieve) 4Å(7.14 g)을 첨가했다. 이 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 교반했다. 그 다음, 용액을 기울여 따라내고 즉시 추가 반응시켰다.
1-(8-부틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)피롤리딘
톨루엔(38ml) 중의 1-(8-피롤리딘-1-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸(약 6.9 g, 25 mmol) 반응 용액을 얼음 냉각 및 아르곤 하에 테트라하이드로푸란 중의 n-부틸마그네슘 클로라이드(25 ml, 50 mmol) 2M 용액에 적가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 뒤, 염화암모늄 포화 용액(60ml)에 투입했다. 상을 분리시키고, 수성상은 디에틸에테르(3 x 70 ml)로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에 농축한 뒤, 잔류물(12g)을 에틸아세테이트/메탄올(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피(400 g, 20 x 7.6 cm)로 정제했다.
수율: 2.70g(40%, 2 단계에 걸쳐)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 0.87(t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.12-1.29(m, 4H); 1.30-1.45(m, 4H); 1.46-1.60(m, 4H); 1.61-1.75(m, 6H); 1.93(t, 1H, J = 7.1 Hz); 2.36(t, 1H, J = 7.0　Hz), 2.58(br s, 2H), 3.83(s, 4H).
4-부틸-4-피롤리딘-1-일-사이클로헥사논(Ket-14)
물(10.0 ml)과 37% 염산(14.0 ml)을 아세톤(100ml) 중의 1-(8-부틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)피롤리딘(2.70 g, 10.1　mmol) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. pH가 10이 될 때까지 혼합물에 4M 수산화나트륨 용액을 천천히 적가했다. 이 혼합물을 디에틸에테르(4 x 40 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에 농축했다. 미정제 산물(2.6g)은 에틸아세테이트/메탄올(9:1)을 이용하여 플래시 크로마토그래피(260 g, 30 x 5.6 cm)로 정제했다.
수율: 1.06 g(47 %), 갈색빛 오일 Ket-14
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 0.88(t, 3H, J = 6.7 Hz); 1.14-1.34(m, 4H); 1.40-1.50(m, 2H); 1.62-1.88(m, 8H); 2.04(dt, 2H, J = 15.0, 3.9 Hz); 2.42(ddd, 2H, J = 6.3, 11.8, 15.5　Hz); 2.63(t, 4H, J = 6.0 Hz).
케톤 단위 Ket-15:
4-시아노-4-페닐헵탄디산 디메틸 에스테르
페닐아세토니트릴(11.7 g, 0.1 mol) 및 메틸아크릴레이트(47 ml, 0.5 mol)를 먼저 3급-부탄올(60 ml)에 첨가하고, 이 혼합물을 비등점까지 가열했다. 그 다음, 가열원을 제거했다. 그 다음, 3급-부탄올(23ml)에 용해된 트리톤 B(벤질트리메틸암 모늄 하이드록사이드, 메탄올 중에 40%, 15.2 ml)를 처음에는 천천히, 이후에는 빠르게 적가했다. 적가 후, 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 비등시켰다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온까지 냉각시켰다. 후처리를 위해, 톨루엔(100ml)과 물(70ml)을 혼합물에 첨가했다. 유기상은 분리하여 물(1x70ml) 및 염화나트륨 포화용액(1x50ml)으로 세척했다. Na2SO4로 건조한 후, 용매의 심한 악취로 인해 용매는 환풍 장치에서 증류 제거했다. 정제는 벌브 튜브(bulb tube) 증류에 의해 7.8x10-2　mbar의 압력, 235℃의 온도에서 진행했다. 원하는 4-시아노-4-페닐헵탄디산 디메틸 에스테르를 21.45g(72 %)의 수율로 무색 점성 물질로서 분리하는 것이 가능했다.
5-시아노-2-옥소-5-페닐사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르
4-시아노-4-페닐헵탄디산 디메틸 에스테르(14.45 g, 0.05 mol)를 무수 테트라하이드로푸란(350 ml)에 용해했다. 그 다음, 나트륨 3급-부틸레이트(9.6 g, 0.1 mol)를 분할 첨가했다. 이 첨가 동안, 반응 혼합물은 오렌지색이 되었다. 그 후, 혼합물을 5시간의 환류 하에 비등시켰다. 비등 동안, 베이지색의 슬러리상 현탁액이 형성되었다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 냉각했다. 이 반응 혼합물에 얼음 냉각 하에 2.5N 빙초산(170　ml)을 천천히 적가했다. 그 다음, 혼합물에 톨루엔(100 ml)을 첨가했다. 유기상을 분리하여 중탄산나트륨 포화 용액(3 x 70 ml), 물(3 x 50 ml) 및 염화나트륨 용액(1 x 70 ml)으로 세척햇다. Na2SO4로 건조한 후에 용매를 회전증발기에서 증류 제거하고, 잔류물을 메탄올로 재결정화했다. 원하는 산물을 융점이 75 내지 80℃인 황색 고체로서 10.7g(83%)의 수율로 수득하는 것이 가능했다.
4-시아노-4-페닐사이클로헥사논
5-시아노-2-옥소-5-페닐사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(7.71 g, 0.03 mol)를 10% 농도의 H2SO4 및 농축된 아세트산(240 ml)에 용해했다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반했다. 반응 과정은 TLC로 모니터했다. 후처리를 위해, 혼합물을 얼음 냉각 하에 물(400 ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(3 x 100 ml)로 추출했다. 그 다음, 유기상은 물(6 x 100 ml), 중탄산나트륨 포화 용액(10 x 100 ml) 및 염화나트륨 포화용액(1 x 100 ml)으로 충분히 세척했다. Na2SO4로 건조한 후, 용매를 회전 증발기에서 증류 제거했다. 융점이 106 내지 107℃인 목적한 산물을 5.46g(92%)의 수율로 분리하는 것이 가능했다.
8-시아노-8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
4-시아노-4-페닐사이클로헥사논(5.97 g, 30 mmol)을 톨루엔(200 ml)에 용해하고, 에틸렌글리콜(4 ml, 71.6 mmol)을 첨가했다. p-톨루엔설폰산(86 mg, 0.5 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 물 분리기를 이용하여 비등점까지 가열했다. 반응 과정은 TLC 크로마토그래피로 모니터했다. 20시간 후, 출발물질은 TLC에서 더 이상 검출할 수 없었다. 냉각 후, 톨루엔 용액은 물(5 x 30 ml) 및 NaCl 포화 수용액(3 x 20 ml)과 함께 진탕하여 추출하고, 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 회전 증발기에서 용매를 제거한 후, 목적한 케탈은 융점이 108-110℃인 백색 고체로서 6.8g(94%)의 수율로 수득되었다.
8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실산(Schneider, Woldemar; Krombholz, Gottfried; ARPMAS; Arch.Pharm.(Weinheim Ger.); 313; 6; 1980; 487-498)
8-시아노-8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(4.86 g, 20 mmol)을 에틸렌 글리콜(40 ml)에 용해하고, NaOH(4 g, 100 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 비등점까지 환류 가열했다. 반응 과정은 TLC로 모니터했다. 20시간 후, 니트릴은 더 이상 검출되지 않았다. 후처리를 위해, 얼음(약 100 g)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에테르 층(40 ml)으로 덮은 후, 1/2 진한 염산(50ml)을 천천히 첨가하여 산성화했다. 수성상은 에테르(3 x 30ml)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 NaCl 포화 용액(2 x 30 ml)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 톨루엔으로부터 수득된 고체의 재결정에 의해, 목적한 카복실산은 융점이 134 내지 139℃인 결정형 고체로서 3.1g(59 %)의 수율로 수득되었다.
8-이소시아네이토-8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실산(3 g, 11.5 mmol)을 먼저 아니솔(30 ml)에 첨가했다. 수득된 현탁액을 얼음/염화나트륨 조에서 0℃의 온도로 냉각하고 트리에틸아민(2.25 ml, 16 mmol)을 첨가했다. 투명 용액이 형성되었고, 추가 15분 동안 0℃에서 교반했다. 그 다음, 혼합물에 인산 디페닐 에스테르 아지드(2.5　ml, 11.5 mmol)를 5분 동안 첨가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 다시 20분 동안 실온으로 승온시킨 후, 유조에서 100℃(조의 온도)까지 2시간 동안 가열했다. 후처리를 위해, 아니솔은 오일 펌프 진공 하에 증류 제거했다. 크로마토그래피 정제는 톨루엔을 이용한 실리카겔에서 수행했다. 목적한 산물은 융점이 38 내지 41℃인 결정형 고체로서 2.7g(91 %)의 수율로 수득되었다.
메틸-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)아민
LiAlH4(535 mg, 14.08 mmol)을 무수 THF(4 ml) 중에 대기의 수분을 배제하면서 현탁시켰다. 8-이소시아네이토-8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(2.29 g, 8.8 mmol, 무수 THF 40ml에 용해됨)을 20분 동안 적가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 환류 하에 비등점까지 4시간 동안 가열했다. 냉각 후, 먼저 수성 THF(3ml 중에 H2O 1ml)를 얼음 냉각 하의 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 그 다음 15% 농도의 수산화나트륨 용액 1.7ml 및 마지막으로 H2O 5ml를 첨가했다. 이 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 실리카겔을 통해 여과했다. 여과 케이크를 에틸아세테이트로 여러번 세척한 후 수득한 용매 혼합물을 회전 증발기에서 무수 농축시켰다. 목적한 산물은 점성 오일로서 2.1g(97%)의 수율로 수득되었다.
4- 메틸아미노 -4- 페닐사이클로헥사논 ( Ket -15)(Upjohn_Lednicer, US4065573A1, 1977)
진한 염산(15 ml)과 물(8 ml) 혼합물을 메틸-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)아민(2.1 g, 8.4 mmol)에 쏟아붓고, 이 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 물(20 ml)로 희석하고 에테르(3 x 30 ml)로 추출했다. 에테르성 상은 제거했다. 수성상은 그 다음 2N NaOH로 염기성화 하고, 염화메틸렌(3 x 30 ml)으로 추출했다. 이러한 방식으로 수득한 유기상은 Na2SO4로 건조한 후, 회전증발기에서 농축했다. 에틸아세테이트/에탄올(4:1)을 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 케톤 Ket-15를 융점이 32 내지 38℃인 고체로서 1.38g(81%)의 수율로 수득하는 것이 가능했다.
케톤 단위 Ket-16:
8-아제티딘-1-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴
먼저 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-온(4.84　g, 31　mmol) 및 그 다음 물(15ml) 중의 칼륨 시아나이드(4.85　g, 74.4 mmol)를 4N 염산(8.1 ml), 메탄올(4.9 ml) 및 아제티딘(8.5 g, 10 ml, 149 mmol)의 혼합물에 얼음 냉각 하에 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하고, 그 다음 물(50ml)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르(3x50ml)로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에 농축했다; 수율: 6.77 g(98 %), 오일.
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.45-1.63(m, 4H); 1.67-1.82(m, 4H); 1.99(q, 2H, J = 7.1 Hz); 3.21(t, 4H, J = 7.1 Hz); 3.86(s, 4H).
1-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)아제티딘
앞서 제조된 니트릴(2.20 g, 9.9 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(25 ml)에 용해한 용액을 테트라하이드로푸란(12 ml, 24 mmol) 중의 페닐마그네슘 클로라이드 2M 용액에 아르곤 하에 얼음 냉각 하면서 적가하고, 그 다음, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 염화암모늄 포화 용액(5ml) 및 물(5ml)을 첨가한 후, 상을 분리하고 수성상을 디에틸에테르(3 x 50 ml)로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에 농축했다. 미정제 산물은 에틸아세테이트/사이클로헥산(1:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피(100 g, 20 x 4.0　cm)로 정제했다; 수율: 670 mg(25 %), 무색 오일.
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.27-1.40(m, 2H); 1.55-2.00(m, 8H); 2.86(t, 4H, J = 6.8 Hz); 3.76-3.89(m, 4H); 7.24-7.45(m, 5H).
4-아제티딘-1-일-4-페닐사이클로헥사논(Ket-16)
앞서 제조된 아세탈(370 mg, 1.3　mmol)을 아세톤(30ml)에 용해한 용액에 6N 염산(2 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이 혼합물에 5N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 10으로 조정하고, 수성상은 염화메틸렌(3 x 20ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에 농축했다.
수율: 274 mg(92 %), 백색 고체( Ket -16)
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.67(td, 2H, J = 13.8, 6.9 Hz); 1.95-2.13(m, 4H); 2.20-2.33(m, 2H); 2.40-2.47(m, 1H); 2.52-2.57(m, 1H); 2.94(t, 4H; J = 6.9 Hz); 7.28-7.47(m, 5H).
케톤 단위 Ket-17:
1-(8- 피롤리딘 -1-일-1,4- 디옥사스피로[4.5]데크 -8-일)-1 H -[1,2,3] 트리아졸
피롤리딘(1.95 g, 2.29 ml, 27.5 mmol), 1,2,3-트리아졸(2.07 g, 30 mmol) 및 분자체 4(7.14 g)를, 톨루엔(40ml) 중의 1,4 디옥사스피로[4,5]데칸-8-온(3.9 g, 25 mmol) 용액에 첨가했다. 이 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 교반했다. 이 용액을 그 다음 기울여 따라내고 즉시 추가 반응시켰다.
1-(8-부틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)피롤리딘
앞서 제조된 트리아졸 유도체(약 6.9 g, 25 mmol)를 톨루엔(38 ml)에 용해한 반응 용액을 얼음으로 냉각하면서 아르곤 하에서 테트라하이드로푸란 중의 n-부틸마그네슘 클로라이드(25 ml, 50 mmol) 2M 용액에 적가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 뒤, 염화암모늄 포화 용액에 투입했다(60ml). 상이 분리되었고, 수성상은 디에틸에테르(3 x 70 ml)로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에 농축한 뒤, 잔류물(12g)을 에틸아세테이트/메탄올(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피(400 g, 20 x 7.6 cm)로 정제했다.
수율: 2.70 g(40%, 두 단계에 걸쳐), 갈색 오일
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 0.87(t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.12-1.29(m, 4H); 1.30-1.45(m, 4H); 1.46-1.60(m, 4H); 1.61-1.75(m, 6H); 1.93(t, 1H, J = 7.1 Hz); 2.36(t, 1H, J = 7.0　Hz), 2.58(br s, 2H), 3.83(s, 4H).
4-부틸-4- 피롤리딘 -1-일- 사이클로헥사논 ( Ket -17)
앞서 수득한 아세탈(2.70 g, 10.1　mmol)을 아세톤(100ml)에 용해한 용액에 물(10.0 ml)과 37% 염산(14.0 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이 혼합물에 4M 수산화나트륨 용액을 pH 10이 될 때까지 천천히 적가했다. 이 혼합물을 디에틸 에테르(4 x 40 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에 농축했다. 미정제 산물(2.6g)은 에틸아세테이트/메탄올(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피(260 g, 30 x 5.6 cm)로 정제했다.
수율: 1.06 g(47 %), 갈색 오일(Ket -17)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 0.88(t, 3H, J = 6.7 Hz); 1.14-1.34(m, 4H); 1.40-1.50(m, 2H); 1.62-1.88(m, 8H); 2.04(dt, 2H, J = 15.0, 3.9 Hz); 2.42(ddd, 2H, J = 6.3, 11.8, 15.5　Hz); 2.63(t, 4H, J = 6.0 Hz).
케톤 단위 Ket-18:
변형 1: 메틸 -[8-(4- 메틸 -티아졸-2-일)-1,4- 디옥사스피로[4.5]데크 -8-일]-아민
먼저, 아르곤 대기 하에 반응 용기에 부틸리튬(헥산 중에 2.5M, 9.2 ml, 23.0 mmol)을 첨가한 뒤, 냉각조에서 -78℃로 냉각했다. 4-메틸-티아졸(2.09 ml, 23 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(60.0 ml)에 용해하고 이 용액을 얼음 냉각 하에 -78℃에서 적가하고, 이 혼합물을 이 온도에서 연속해서 10분 동안 교반했다.
이 용액에 무수 테트라하이드로푸란(15ml) 중의 8-메틸아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(2.12 g, 10.8 mmol)을 -78℃에서 빠르게 적가했다. 첨가 후, 반응 용액을 냉각조에서 1시간 동안 연속해서 교반한 뒤, 0℃로 천천히 승 온시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 그 다음, 0℃에서 물(10ml)로 가수분해를 수행하고, 수성상은 클로로포름(3 x 50　ml)으로 추출하고, 유기상은 물(1 x 50 ml) 및 NaCl 포화 용액(50 ml)으로 세척한 뒤, Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다.
산물은 사이클로헥산/에틸아세테이트(1:4) 및 에틸아세테이트를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 2.71 g(94 %)
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.54(2 H, m); 1.82(4 H, m); 2.02(2 H, m); 2.08(3 H, d); 2.32(3 H, s); 2.38(1 H, q); 3.86(4 H, s); 7.09(1 H, s).
13 C- NMR ( DMSO - d 6 ): 16.96; 28.92; 30.04; 33.03; 58.29; 63.48; 63.59; 107.67; 113.69; 151.07; 178.75.
4-(메틸아미노)-4-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로헥사논(Ket-18)
5% 농도의 황산(6 ml)을 메틸-[8-(4-메틸-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일]-아민(100 mg, 0.37 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 가수분해가 끝나면, 반응 혼합물을 에테르(1 x 5 ml)로 추출하고, 수성 용액은 얼음 냉각 하에 5N NaOH로 알칼리화 하고, 이 반응 혼합물을 염화메틸렌(3 x 10 ml)으로 추출한 뒤, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 수율: 74mg(88%), 오일
13 C- NMR ( DMSO - d 6 ): 17.19; 29.52; 35.48; 37.00; 58.58; 113.06; 152.54; 176.03; 210.85.
변형 2: 에틸 5- 시아노 -5-(4- 메틸티아졸 -2-일)-2- 옥소사이클로헥산카복실레이트
무수 톨루엔(700ml) 중의 (4-메틸-티아졸-2-일)-아세토니트릴 (24.4 g, 0.175 mol) 및 브로모-프로피온산 에틸 에스테르(51.6ml, 0.4mol)의 용액에 나트륨 아미드(58.0g, 1.48mol)를 0 내지 5℃에서 분할 첨가하고, 이 혼합물을 그 다음 3시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 아세트산/물(2/1, 240ml)로 천천히 가수분해했다. 유기상은 분리하여 NaHCO3 포화 용액(2 x 400 ml) 및 물(2 x 400　ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다.
수율: 45.0 g(88 %), 갈색 오일
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.26(3 H, t); 2.30-2.62(4 H, m); 2.38(3 H, s); 2.84(1 H, d); 2.93(1 H, d); 4.22(2 H, q); 7.39(1 H, s); 12.21(1 H, s).
1-(4-메틸-티아졸-2-일)-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴
에틸 5-시아노-5-(4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소사이클로헥산카복실레이트(45.0 g, 0.153　mol)를 아세트산(1.23 l) 및 10% 농도의 황산(540 ml)에 용해하고, 이 용액을 4일 동안 환류 하에 비등시켰다.
후처리를 위해, 혼합물에 물(850 ml)을 얼음 냉각 하에 첨가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트(3 x 300 ml; 상 분리가 더 잘 되도록 NaCl 포화 용액을 첨가했다). 유기상은 물(6 x 100 ml)로 세척하고 NaHCO3 포화 용액(1 l)과 20분 동안 충분히 교반한 뒤, 유기상은 NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 한 번 더 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다.
수율: 13.3 g(39 %), 담갈색 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 2.38-2.69(11 H, m); 7.39(1 H, s).
13 C- NMR ( DMSO - d 6 ): 16.68; 34.88; 37.32; 41.43; 115.76; 120.09; 152.37; 166.26: 206.05.
8-(4-메틸-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴
1-(4-메틸-티아졸-2-일)-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴(13.3 g, 61 mmol) 및 에틸렌 글리콜(6.8 ml, 122 mmol)을 톨루엔(250 ml)에 용해하고, 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 첨가하고, 이 혼합물을 물 분리기를 이용하여 3시간 동안 비등시켰다.
후처리를 위해, 유기 용액을 물(125 ml), NaHCO3 포화 용액, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다.
수율: 15.8 g(99 %), 담갈색 오일
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.80(4 H, m); 2.11-2.42(7 H, m); 4.22(4 H, s); 7.35(1 H, s).
8-(4-메틸-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실산 아미드
에탄올(200ml)에 용해된 8-(4-메틸-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(15.2 g, 58 mmol)에 KOH(12.9 g, 230 mmol) 수용액(200 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반했다. TLC(EA/사이클로헥산 4:1)에 따르면 추출물이 여전히 존재하는 바, 이어서 혼합물을 80℃에서 추가로 3시간 동안 교반했다.
후처리를 위해, 에탄올을 진공 하에 제거하고, 수용액에서 석출된 고체를 분리한 뒤, 1/2 농축된 아세트산과 짧게 비등시키고, 이 혼합물을 냉각하고, 흡인 여과했다.
수율: 6.5 g(40 %), 무색 결정; 융점: 167-170℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.61(4 H, m); 2.10(2 H, m); 2.38(5 H, m); 3.91(4 H, s); 7.12(3 H, m).
13 C- NMR ( DMSO - d 6 ): 16.84; 31.57; 31.92; 34.12; 50.93; 66.65; 107.17; 114.11; 151.12; 172.27; 173.14.
메틸 8-(4-메틸티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일카바메이트
8-(4-메틸-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실산 아미드(2.82 g, 10 mmol) 및 아세트산수은(II)(4.58 g, 12 mmol)을 무수 DMF(50ml)에 용해했다. 메탄올(12　ml, 300 mmol)과 무수 DMF(15ml) 중의 N-브로모석신이미드(1.96 g, 11 mmol) 용액을 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 18 시간 동안 교반했다.
후처리를 위해, 용매를 진공 하에 제거하고, 고체 잔류물을 에테르(4 x 50 ml)로 추출했다. 유기상을 농축하고, 산물 혼합물을 EA/사이클로헥산(1:2)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다. 수율: 541 mg(19 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.66(2 H, m); 1.72(2 H, m); 2.03(2 H, m); 2.25(5 H, m); 3.57(3 H, s); 3.87(4 H, s); 7.09(1 H, s).
13 C-NMR(DMSO-d 6 ): 16.84; 31.57; 31.92; 34.12; 50.93; 66.65; 107.17; 114.11; 151.12; 172.27; 173.14.
메틸-[8-(4-메틸-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일]-아민
LiAlH4(125 mg, 3.3 mmol)을 무수 THF(20ml) 중의 메틸 8-(4-메틸티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일카바메이트(520　mg, 1.7 mmol) 용액에 분할 첨가하고, 이 혼합물을 5 시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 이 반응 혼합물을 Na2SO4 포화 용액으로 0℃에서 가수분해하고, 셀라이트(Celite) 상에서 여과한 뒤, THF로 세척하고 진공 하에 농축했다. 잔류물은 EA에 용해하고, 이 혼합물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 정제는 EA/사이클로헥산(4:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 수행했다. 수율: 106 mg(24 %), 오일
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.55(2 H, m); 1.82(4 H, m); 1.98(2 H, m); 2.05(3 H, s); 2.32(3 H, s); 3.86(4 H, s); 7.10(1 H, s).
인돌 단위
인돌 빌딩 블록( building block ) 전구체:
3-(2- 브로모 -에틸)-5- 플루오로 -1 H -인돌
2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에탄올(20.0 g, 112 mmol)을 무수 CH2Cl2(250 ml)에 용해하고, 실온에서 테트라브로모메탄(56.0 g, 170 mmol)을 첨가했다. 그 다음, 얼음 냉각 하에 트리페닐포스핀(44.0 g, 165 mmol)을 분할 첨가했다. 이 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔 위에 흡수시키고, 동일한 2부로 분할했다. 미정제 산물은 각각 500g의 실리카겔을 보유한 2개의 컬럼에서 사이클로헥산/에틸아세테이트(9:1f4:1)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 25.4 g(93 %), 적색 고체
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 3.18(2 H, t); 3.69(2 H, t); 6.91(1 H, m); 7.32(3 H, m); 11.03(1 H, s).
13 C- NMR ( DMSO - d 6 ): 28.36; 34.22; 102.83: 108.96; 111.96; 125.55; 126.95; 132.74; 155.60; 157.90.
인돌 단위 Ind -1:
2-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온(Ind-1)
트립타민(3.04 g, 19.0 mmol) 및 프탈산 무수물(3.00 g, 20.0 mmol)을 물 분리기에서 12시간 동안 비등시켰다. 용매는 진공 하에 증류 제거하고, 잔류물은 염화메틸렌에 용해했다. 산물은 사이클로헥산을 첨가하여 석출시키고, 침전물을 흡인 여과한 뒤 건조시켰다. 수율: 4.46 g(Ind -1; 87 %)
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 3.03(2 H, t); 3.85(2 H, t); 7.04(2 H, m); 7.18(1 H, s); 7.34(1 H, d); 7.54(1 H, d); 7.83(4 H, m); 10.83(1 H, s).
인돌 단위 Ind-2:
N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)아세트아미드(Ind-2)
트립타민(192 mg/ 1.2 mmol)을 먼저 무수 THF(5 ml)에 첨가하고, 트리에틸아민(179㎕/ 1.3 mmol)를 첨가했다. 그 다음, 아세트산 무수물(132 mg/ 1.3 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 진공 하에 무수 상태로 농축했다. 잔류물은 에틸아세테이트에 용해하고, 이 용액을 NaHCO3 포화 용액(2 x 20 ml) 및 NaCl 용액(2 x 20 ml)으로 세척했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다.
수율: 236 mg(Ind -2; 97%)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.81(3 H, s); 2.83(2 H, m); 3.33(2 H, m); 6.96(1 H, m); 7.05(1 H, m); 7.14(1 H, s); 7.35(1 H, m); 7.53(1 H, d); 7.92(1 H, t, NH); 10.79(1 H, s).
13 C-NMR(DMSO-d 6 ): 22.65; 25.19; 33.11; 39.50; 111.31; 111.86; 118.16; 120.84; 122.52; 127.21; 136.21; 168.99.
N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)아세트아미드(Ind-2)
트립타민(192 mg/ 1.2 mmol)을 먼저 무수 THF(5 ml)에 첨가하고, 트리에틸아민(179㎕/ 1.3 mmol)를 첨가했다. 그 다음, 아세트산 무수물(132 mg/ 1.3 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 진공 하에 무수 상태로 농축했다. 잔류물은 에틸아세테이트에 용해하고, 이 용액을 NaHCO3 포화 용액(2 x 20 ml) 및 NaCl 용액(2 x 20 ml)으로 세척했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다.
수율: 236 mg(Ind -2, 97 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.81(3 H, s); 2.83(2 H, m); 3.33(2 H, m); 6.96(1 H, m); 7.05(1 H, m); 7.14(1 H, s); 7.35(1 H, m); 7.53(1 H, d); 7.92(1 H, t, NH); 10.79(1 H, s).
13 C- NMR ( DMSO - d 6 ): 22.65; 25.19; 33.11; 39.50; 111.31; 111.86; 118.16; 120.84; 122.52; 127.21; 136.21; 168.99.
인돌 단위-4:
(5-플루오로-3-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일)아세트산 에틸 에스테르
5-플루오로인돌린-2,3-디온(10　mmol)을 에탄올/피리딘/아세트산(50 ml, 15 : 5 : 2)의 혼합물에 용해하고, 에틸칼륨 말로네이트(1.87 g, 11 mmol)를 첨가한 뒤, 이 혼합물을 14 시간 동안 환류 하에 가열했다. 반응 과정은 TLC(용리액: 에틸 아세테이트/헥산(1:1))로 모니터했다. 후처리를 위해, 용매 혼합물은 진공 하에 증류 제거했다. 잔류물은 에틸아세테이트(50ml)에 용해하고, 혼합물은 물(50ml)과 진탕시켜 추출했다. 상의 분리 후, 수성상은 에틸아세테이트로 2회(각각 30ml) 추출했다. 합한 유기상은 2N HCl(50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공하에 20ml로 농축했다. 이 용액에 헥산을 결정화가 시작될 때까지 첨가했다. 완전히 결정화하도록 혼합물은 10℃까지 12 시간 동안 냉각했다. 고체는 흡인 여과하고, 진공 하에 건조시켰다(S. J. Garden, R. B. da Silva, A. C. Pinto, Tetrahedron 2002, 58, 8399-8412(특히 8406페이지)).
수율 (5-플루오로-3-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일)아세트산 에틸 에스테르: 89 %
융점: 133-135℃
2-(5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)에탄올 ( Ind -4) 1
(5-플루오로-3-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일)아세트산 에틸 에스테르(10 mmol)를 무수 THF(20 ml)에 아르곤 대기 하에서 용해시켰다. 그 다음, BH3xTHF(40 ml, 1 M 용액, 40 mmol)를 수조에서 냉각 중인 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반했다. 반응 과정은 TLC로 모니터했다. 반응이 끝나면, 반응 용액을 에틸아세테이트(50 ml) 및 H2O(50 ml)의 혼합물에 첨가했다. 상 분리 후, 수성상은 에틸 아세테이트(각각 30 ml)로 2회 추출했다. 합한 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 잔류물은 에틸아세테이트를 이용하여 실리카겔을 통해 여과했다. 용매 제거 후 수득된 산물은 충분히 순수한 오일 형태였고, 자발적으로 결정화되었다.
수율(Ind -4): 95 %; 융점: 47-50℃)
인돌 단위 Ind -5: 2-(1H-인돌-3-일)에탄올( Ind -5)
CAS 526-55-6 하에 시판됨, 예를 들어 Sigma - Aldrich 사로부터
인돌 단위 Ind -6:
3-메틸-2-트리메틸실라닐-1 H -인돌-5-카보니트릴
1-(트리메틸실릴)프로핀(2.23 ml, 1.68 g, 15.0 mmol), 4-아미노-3-인도벤조니트릴(3.33 g, 13.65　mmol), 리튬 클로라이드(606 mg, 14.3 mmol) 및 탄산나트 륨(4.35 g, 40.95 mmol)을 무수 디메틸포름아미드(60 ml)에 아르곤 하에 연속해서 첨가했다. 이 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(1.116 g, 1.365 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 수분의 배제 하에 6시간 동안 100℃에서 가열한 뒤, 16시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물의 후처리를 위해, 물(150 ml) 및 에틸아세테이트(300 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 에틸아세테이트(3 x 100 ml)로 추출했다. 합한 유기상은 염화나트륨 포화 용액(3 x 100 ml)으로 세척하고, 건조 및 농축했다. 잔류물은 3-메틸-2-트리메틸실라닐-1H-인돌-5-카보니트릴 외에, 미량의 이성체 2-메틸-3-트리메틸실라닐-1H-인돌-5-카보니트릴 및 DMF를 포함하는 갈색 오일(5.5g)이었다.
3-메틸-1 H -인돌-5-카보니트릴(Ind-6)
트리메틸실릴 그룹의 분리는 2단계로 수행했다. 이전 단계의 니트릴 혼합물(5.15g, 미정제 산물)을 테트라하이드로푸란(60 ml)에 용해하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 x 3 H2O(5.58 g, 17.7 mmol)를 첨가한 뒤, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물에 물(150 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반했다. 디에틸에테르(50 ml)의 첨가 후, 상이 분리되었다. 수성상은 디에틸에테르(3 x 150 ml)로 추출했다. 합한 유기상을 건조하고 농축했다. 잔류물은 갈색 오일(3.4g)이었고, 이를 크로마토그래피로 분리했다[실리카겔 60(170g); 에틸아세테이트/사이클로헥산(1:10, 1,600　ml), 에틸아세테이트/사이클로헥산(1:4, 500　ml)]. 이러한 절차에 따라 3-메틸-2-트리메틸실라닐-1H-인돌-5-카보니트릴을 베이지색 고 체로서 60%(1.92 g)의 수율로 수득했다, 융점 128-131℃. 추가로, 사실상 1:1의 비율로 존재하는 인돌 3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴 및 2-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴의 산물 혼합물(264mg)이 분리되었다. 실릴 화합물인 3-메틸-2-트리메틸실라닐-1H-인돌-5-카보니트릴(1.9 g, 8.32 mmol)을 테트라하이드로푸란(60 ml)에 용해하고, 이 용액을 60℃에서 2 시간 동안 가열했다. 그 다음, 혼합물을 농축하고, 물(150 ml)을 첨가한 뒤, 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 디에틸에테르(100 ml)를 첨가한 후, 상을 분리했다. 수성상은 디에틸에테르(2 x 50 ml)로 추출했다. 유기상을 건조 및 농축했다. 이러한 절차에 따라 3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴(Ind-6)을 융점이 110-112℃인 베이지색 고체로서 99%(1.33 g)의 수율로 수득했다.
인돌 단위 Ind-7:
3- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 -2- 트리메틸실라닐 -1 H -인돌
2-요오도-4-트리플루오로메틸아닐린(1.15　g, 4　mmol), 트리메틸실릴프로핀(494 mg, 0.656 ml, 4.4 mmol), 리튬 클로라이드(178 mg, 4.2 mmol) 및 탄산나트륨(1.27 g, 12 mmol)을 아르곤 대기 하에 무수 디메틸포름아미드(20 ml) 중에서 혼합했다. 그 다음, [Pd(dppf)Cl2 x CH2Cl2](327 mg, 0,4 mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 100℃(유조 온도)에서 6　시간 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 그 다음 얼음물로 냉각하고, 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가한 후, 30분 동안 혼합물을 교반했다. 촉매를 분리하기 위해, 암갈색 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액의 상을 분리했다. 수성상은 에틸 아세테이트(5 x 35 ml)로 추출했다. 합한 유기상은 염화나트륨 포화 용액(3 x 35 ml)으로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조한 뒤, 여과하고 진공 농축했다. 3-메틸-5-트리플루오로메틸-2-트리메틸실라닐-1H-인돌 외에 미량의 DMF 및 이성체 2-메틸-5-트리플루오로메틸-2-트리메틸실라닐-1H-인돌을 포함하는 수득된 암갈색 오일(1.8　g)은 다음 단계의 미정제 산물로서 이용했다.
3- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 -1 H -인돌 ( Ind -7)
트리메틸실릴 그룹의 분리는 2단계로 수행했다. 이전 단계의 미정제 산물(1.8g, 4mmol, 전구체 기본)을 THF(20ml) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.64 g, 5.5 mmol)와 실온에서 5시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 그 다음 후처리했다. 물(20ml)을 첨가한 후, 혼합물을 15분 동안 교반했다. 그 다음, 상 분리했다. 수성상은 디에틸에테르(3 x 30 ml)로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 뒤, 진공 하에 농축했다. 점성의 암갈색 오일 1.8g이 수득되었고, 이 오일은 크로마토그래피[실리카겔 60(60g); 사이클로헥산/에틸아세테이트(15:1, 500　ml; 10:1, 500ml)]에 의해 구성성분으로 분리했다. 3-메틸-5-트리플루오로메틸-2-트리메틸실라닐-1H-인돌 763mg(2.8mmol, 70%, 이전 단계 기준)이 수득되었다. 여기에 다시 THF(20ml) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.15g, 3.6mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 환류 가열했다. 전술한 후처리 후, 3-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인돌(Ind-7) 550mg(69%)이 융점이 63-65℃인 베이지색 고체로서 수득되었다.
인돌 단위 Ind-8: 5-플루오로-3-메틸인돌(Ind-8)
CAS no . 392-13-2 하에 시판됨, 예를 들어, Chempur 사로부터
인돌 단위 Ind -9:
5-메톡시-3-메틸-1 H -인돌(5-메톡시스카톨)(Ind-9)
4-메톡시페닐하이드라진 하이드로클로라이드(3.5 g, 20 mmol)를 H2O(100　ml)에 용해하고, 탄산나트륨(2.1 g, 20 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 교반했고, 유리 염기의 일시적인 침전 후, 수분 내에 투명 용액이 형성되었다. 이 혼합물에 프로피온알데하이드(0.98 g, 16.8 mmol) 및 에탄올(5 ml, 용해제로서)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 오일성 침전물이 용액으로부터 침전되었다. 후처리를 위해, 혼합물을 에틸아세테이트(3 x 20 ml)로 추출했다. 합한 유기상은 MgSO4 상에서 건조한 뒤, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 수득된 갈색 잔류물(3.2 g)을 추가 정제없이 DMF(20 ml)에 용해하고, 이 용액을 110℃(조 온도)까지 가열하고, 12% 황산(10 ml)을 첨가했다. 즉각적인 탈색이 일어났다. 반응을 완료시키기 위해, 혼합물을 110℃에서 추가 3 시간 동안 교반한 뒤, 실온에서 하룻밤 동안 방치했다. 후처리를 위해, 반응 용액을 얼음(100g)에 첨가했다. 형성된 수성 혼합물은 에틸아세테이트(4 x 20　ml)로 추출하고, 합한 유기상은 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후 수득된 잔류물(3.3 g)은 크로마토그래피 정제했다[실리카겔 60(100 g); 사이클로헥산/EtOAc 4:1,(300 ml)]. 이러한 방식에 의해 5-메톡시-3-메틸-1H-인돌(Ind-9)은 점착성 고체로서 2.3g(85 %)의 수율로 수득되었다.
인돌 단위 Ind -10: 3- 메틸 -1H-인돌( Ind -10)
CAS 83-34-1 하에 시판됨, 예를 들어, Sigma - Aldrich 사로부터
인돌 단위 Ind -11:
3-사이클로프로필-2-트리메틸실라닐-1 H -인돌
사이클로프로필에티닐(트리메틸실란)(1.38 g, 10.0 mmol), 2-요오도아닐린(1.94 g, 9.1 mmol), 리튬 클로라이드(404 mg, 9.54 mmol) 및 탄산나트륨(2.9 g, 27.3 mmol)을 아르곤 하에 무수 디메틸포름아미드(40 ml)에 연속해서 첨가했다. 이 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(744 mg, 0.91 mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 수분 배제 하에 100℃에서 6시간 동안 가열한 뒤, 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물의 후처리를 위해, 물(100 ml) 및 에틸아세테이트(200 ml)를 첨가했다. 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 상 분리 후, 수성상은 에틸아세테이트(3 x 70 ml)로 추출했다. 합한 유기상은 염화나트륨 포화용액(3 x 70 ml)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축했다. 잔류물은 미량의 부산물과 디메틸포름아미드를 여전히 함유하는 갈색 오일(3.6 g)이었다. 크로마토그래피[실리카겔 60(120 g); 에틸아세테이트/사이클로헥산 1 : 20(700　ml)] 정제 후, 3-사이클로프로필-2-트리메틸실라닐-1H-인돌이 융점이 78-81℃인 베이지색 고체로 서 75%(1.56 g)의 수율로 수득되었다.
3-사이클로프로필-1 H -인돌(Ind-11)
3-사이클로프로필-2-트리메틸실라닐-1H-인돌(1.56 g, 6.0 mmol))을 테트라하이드로푸란(40　ml)에 용해하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 x 3H2O(2.79 g, 8.84 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 물(90ml) 및 디에틸에테르(70ml)를 첨가한 뒤, 혼합물을 10분 동안 교반했다. 상이 분리되었다. 수성상은 디에틸에테르(2 x 50ml)로 추출했다. 합한 유기상은 황산나트륨으로 건조하고 농축했다. Ind-11은 갈색 오일로서 99%(1.04 g)의 수율로 분리되었다.
인돌 단위 Ind -12:
(3-사이클로헥실프로프-1-이닐)트리메틸실란
프로프-2-이닐사이클로헥산(5.00 g, 40.9 mmol)은 먼저 -25℃에서 테트라하이드로푸란(60ml)에 첨가하고, 그 다음 n-부틸리튬(17.2　ml, 43.0 mmol; 헥산 중에 2.5M)을 적가했다. 온도는 -15 내지 -20℃(약 5분)로 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 그 다음 0 내지 -5℃에서 30분 동안 교반했다. 그 후, 트리에틸클로로실란(6.6g, 43.8 mmol)을 0 내지 -5℃에서 적가하고(약 5분), 이 혼합물을 그 다음 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물에 물(50 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 사이클로헥산으로 추출했다(3 x 30 ml). 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. (3-사 이클로헥실프로프-1-이닐)트리메틸실란은 황색 오일로서 수득되었다(9.61 g, 99 %).
3- 사이클로헥실메틸 -2- 트리에틸실라닐 -1 H -인돌
2-요오도아닐린(5.48 g, 25.02 mmol),(3-사이클로헥실프로프-1-이닐)트리메틸실란(6.50 g, 27.45 mmol), 리튬 클로라이드(1.11 g, 26.19　mmol) 및 탄산나트륨(7.95 g, 75.01 mmol)을 아르곤 대기 하에 디메틸포름아미드(무수물, 70 ml)에서 혼합했다. 그 다음, 촉매([Pd(dppf)Cl2 x CH2Cl2], 2.05 g, 2.51　mmol)를 첨가했다. 용액은 100-106℃에서 6시간 동안 교반했다. 흑색 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(300 ml) 및 에틸아세테이트(150 ml)를 연속해서 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 상이 분리되었다. 수성상은 에틸아세테이트(3 x 50 ml)로 추출했다. 합한 유기상은 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 잔류물(10.8 g, 갈색 오일)은 크로마토그래피[실리카겔 60(300g); 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:1(1,050　ml), 사이클로헥산/에틸아세테이트 10:1(500 ml), 사이클로헥산/에틸 아세테이트 3:1(750　ml)]로 분리했다. 3-사이클로헥실메틸-2-트리에틸실라닐-1H-인돌이 갈색 오일로서 분리되었다(5.79 g, 71 %).
3-사이클로헥실메틸-1 H -인돌(Ind-12)
MeOH(106 ml) 중의 3-사이클로헥실메틸-2-트리에틸실라닐-1H-인돌(5.70 g, 17.40 mmol)의 용액에 5N 염산(20 ml, 100 mmol)을 계량해서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 메탄올을 증류 제거하고, 수성상은 염화메틸 렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 고체 잔류물(갈색 고체, 4.50g)은 헥산(15ml)으로부터 재결정화했다. 3-사이클로헥실메틸-1H-인돌(Ind-12) 2.70g(73%)이 수득되었다(융점: 71-73℃).
인돌 단위 Ind-13:
3-프로필-2-트리메틸실라닐-1 H -인돌
2-요오도아닐린(4.65 g, 21.2 mmol), 트리메틸(펜트-1-이닐)실란(3.27 g, 23.3 mmol), 리튬 클로라이드(0.96 g, 22.6 mmol) 및 탄산나트륨(6.75 g, 63.7 mmol)을 아르곤 대기 하에 디메틸포름아미드(무수물, 64 ml)에서 혼합했다. 촉매([Pd(dppf)Cl2 x CH2Cl2], 1.78 g, 2.2 mmol)를 첨가했다. 이 용액을 105-112℃(유조 온도)에서 7시간 동안 교반했다. 흑색 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(200 ml)과 에틸아세테이트(200 ml)를 연속해서 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 상이 분리되었다. 유기상은 10% 농도의 시트르산 용액(100 ml) 및 염화나트륨 포화 용액(100 ml)으로 세척했다. 유기상은 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 휘발성 성분은 진공하에 완전히 제거했다. 잔류물(갈색 오일 7.03g)은 크로마토그래피[실리카겔 60(150g); 사이클로헥산/트리클로로메탄 10:1(550　ml); 사이클로헥산/트리클로로메탄 5:1(1,650 ml)]로 분리했다. 2.35g(50 %)의 3-프로필-2-트리메틸실라닐-1H-인돌이 갈색 오일로서 수득되었다(오염됨).
3-프로필-1 H -인돌(Ind-13)
3-프로필-2-트리메틸실라닐-1H-인돌(3.76g, 16.25mmol)을 MeOH(70ml)에 용해하고, 2N 염산(45ml, 90mmol)을 계량해서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 메탄올을 증류 제거하고, 수성상은 염화메틸렌(3 x 20ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 2.66g(100%)의 3-프로필-1H-인돌(Ind-13)이 갈색 오일로서 수득되었다.
인돌 단위 Ind-14:
3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌(Ind-14)
인돌(5.85 g, 50 mmol)은 4-비닐피리딘(5.80　g, 55 mmol)과 함께 빙초산(25 ml)에 용해했다. 이 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 후처리를 위해, 빙초산을 증류 제거했다. 이 혼합물에 NaHCO3 포화 용액(75 ml) 및 물(15 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 에틸아세테이트(1 x 100 ml, 3 x 15 ml)로 추출했다(상 사이에 남아 있는 불용성 오일은 극성 불순물만을 포함했다). 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 후 증발시켰다. 잔류물은 에틸아세테이트로 2회 재결정화시켰다(각각 30 ml). 산물인 Ind -14는 담황색 고체로서 7.06g(31.8 mmol, 63 %, 융점: 154-158℃)의 수율로 수득되었다.
인돌 단위 Ind-15:
3-(1 H -인돌-3-일)프로판산 시아노메틸 에스테르
3-(1H-인돌-3-일)프로판산(5 g, 26 mmol)을 아세톤(50　ml)에 용해하고, 탄산세슘(4.2 g, 13.0 mmol), 클로로아세토니트릴(1.8　ml, 28.6 mmol) 및 요오드화칼륨(20　mg)을 연속해서 첨가했다. 수분 배제 하에 실온에서 3일 동안 반응시킨 후, 고체 잔류물을 여과로 분리하고 여과액은 농축했다. 에스테르의 미정제 산물은 이 절차에 따라 단지 3.6g의 수율로 수득되었다. 여과액은 아세톤(25ml)에 다시 용해하고, 중간 산물로서 형성된 세슘 염의 더 우수한 용해를 위해 DMF(25ml)를 첨가했다. 잔류물을 미리 분리 제거하고, 이 용액에 클로로아세토니트릴(1.8 ml, 18.6 mmol) 및 요오드화칼륨(20 mg)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 3　시간 동안 교반하고, 물의 배제 하에 실온에서 16시간 동안 교반했다. 고체 잔류물은 여과 분리하고 여과액은 농축했다. DMF를 여전히 함유하는 에스테르의 추가 미정제 산물을 수득할 수 있었다. 두 미정제 산물을 합하여 에틸아세테이트/사이클로헥산(1:3)을 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. 목적한 시아노메틸 에스테르는 융점이 72℃인 베이지색 화합물로서 91%(5.36 g)의 수율로 수득되었다.
3-(인돌-3-일)프로피온산 아미드
테트라하이드로푸란(100 ml) 중의 앞서 제조된 시아노메틸 에스테르(5.1 g, 22.3 mmol)를 25% 농도의 암모니아 용액(125 ml)에 교반하면서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 이 반응 시간 후, 반응은 종결되었다. 혼합물의 후처리는 상 분리 및 테트라하이드로푸란(2 x 30ml)에 의한 수성상의 추출로 수행했다. 유기상을 합하여, 건조 및 농축했다. 잔류물은 물(3 x 10　ml) 및 디에틸 에테르(3 x 10 ml)로 세척하고 건조시켰다. 목적한 아미드가 융점이 140℃인 백색 고체로서 76%(3.2 g)의 수율로 남아있었다.
3-(인돌-3-일)프로필아민(Ind-15)
리튬 알루미늄 하이드라이드(1.42 g, 34 mmol)를 아르곤 하에 교반하면서 무수 THF(70 ml)에 분할 첨가했다. 무수 THF(60　ml) 중의 앞서 제조한 아미드(3.2 g, 17 mmol) 용액을 교반하면서 상기 LiAlH4 현탁액에 60℃에서 30분 동안 첨가했다. 아르곤 하에 60℃에서 12h의 반응 시간 후, THF(30 ml)를 혼합물에 첨가하고, 얼음 냉각 하에 물(35 ml)을 천천히 첨가했다. 이러한 절차로 수득된 알루미늄 화합물은 여과 분리하고, THF(3 x 10 ml)로 세척했다. 여과액은 오일이 석출될 때까지 농축했다. 물(30 ml)의 첨가 후, 아민을 에틸아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하고 추출물을 합해서 물(40ml)로 세척했다. 유기상의 건조 및 농축 후, 3-(인돌-3-일)프로필아민(Ind-15)은 융점이 65℃인 무색 고체로서 94%(2.77g)의 수율로 수득되었다.
인돌 단위 Ind-16:
3-(1H-인돌-3-일)프로판올
LiAlH4(1.21 mg, 31.71 mmol)을 먼저 무수 THF(50 ml)에 첨가했다. 무수 THF(80ml) 중의 3-인돌프로피온산(2.5g, 13.21 mmol)을 상기 현탁액에 30분 동안 적가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 환류 하에 가열한 뒤, 실 온에서 18시간 동안 교반했다. 이어서, H2O(60 ml)를 첨가한 뒤, 진한 황산(10 ml)과 H2O(30 ml)의 혼합물을 첨가했다. 이 혼합물을 20분 동안 교반하고, 마지막에 에테르(50ml)를 첨가했다. 유기상은 분리 제거하고, 수성상은 에테르(3 x 40 ml)로 추출했다. 합한 에테르성 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 건조제 여과 후에 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 3-(1H-인돌-3-일)프로판올이 점성 오일로서 수득되었다(2.28 g, 99 %).
3-(3-트리메틸실라닐옥시프로필)-1H-인돌(Ind-16)
3-(1H-인돌-3-일)프로판올(1.75 g, 10 mmol)은 처음으로 무수 THF(30ml)에 첨가하고, 먼저 헥사메틸디실라잔(10ml, 47mmol) 및 그 다음 트리메틸클로로실란(2ml, 15.7mmol)을 실온에서 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 용매를 회전 증발기에서 제거한 뒤, 잔류물을 NaHCO3 포화 용액으로 염기성화했다. 수성 용액은 에테르(3 x 30 ml)로 추출했다. 합한 유기상을 H2O(2 x 20 ml)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 회전 증발기에서 용매를 제거하여 3-(3-트리메틸실라닐옥시프로필)-1H-인돌(2.46 g, 100 %, 융점: 34-38℃)을 결정형 고체로서 수득했다.
인돌 단위 Ind-18:
2-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
트립타민(3.04 g, 19.0 mmol)과 프탈산 무수물(3.0 g, 20.0 mmol)을 톨루엔(300　ml)에 용해한 용액을 물 분리기를 이용하여 12시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 용매는 진공 하에 제거하고, 잔류물은 염화메틸렌/사이클로헥산으로부터 재결정화했다. 수율: 4.46g(81 %)
인돌 단위 Ind-19:
1-(2-(5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)에틸)-1H-벤조[ d ] 이미다졸 ( Ind -19)
3-(2-브로모-에틸)-5-플루오로-1H-인돌(7.26 g, 30 mmol), 벤즈이미다졸(3.54 g, 30　mmol) 및 에틸-디이소프로필아민(5.1 ml, 30 mmol)을 무수 클로로포름(80 ml)에 용해한 용액을 20 시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 이 반응 용액을 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축하고, 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(50:1)을 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
불용성 고체가 물에서 석출되었고, 이를 흡인 여과한 뒤, 실리카겔 컬럼 상에서 상기와 마찬가지로 정제했다. 이 역시 목적한 산물이 수득되었다.
수율: 2.95 g(35 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 3.21(2 H, t); 4.51(2 H, t); 6.90(1 H, m); 7.21(5 H, m); 7.62(1 H, d); 8.09(1 H, s); 10.95(1 H, s).
인돌 단위 Ind-20:
5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌(Ind-20)
피페리딘(3.52 g, 4.08　ml, 41.3 mmol)은 무수 디옥산(100　ml)에 용해하고, 실온에서 3-(2-브로모-에틸)-5-플루오로-1H-인돌(5.00 g, 20.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반했다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 CHCl3(150 ml)에 용해한 뒤, 혼합물을 물로 세척했다(2 x 50 ml). 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 뒤, 진공 하에 농축했다. 수득된 잔류물은 실리카겔 200g와 에틸아세테이트/에탄올(9:1γ1:2)을 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 3.80 g(75 %), 무색 고체
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.43(2 H, m); 1.59(4 H, m); 2.67(6 H, m); 2.92(2 H, t); 6.89(1 H, m); 7.24(1 H, s); 7.31(2 H, m); 11.05(1 H, s).
인돌 단위 Ind-21:
3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌(Ind-21)
3-(2-브로모-에틸)-인돌(5.00g, 22.31mmol)을 무수 클로로포름(25ml)에 용해한 용액에 피페리딘(11.2ml, 113mmol)을 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 비등점에서 5시간 동안 가열했다. 냉각 후, 유기상은 묽은 황산(2x50ml)으로 추출했다.
수성상은 얼음 냉각 하에 5N NaOH로 알칼리화하고, 에테르(3x50ml)로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 추가 정제를 위해, 잔류 물은 톨루엔(100 ml)으로부터 재결정화했다.
수율: 2.00 g(40 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.38(2 H, m); 1.52(4 H, m); 2.42(4 H, m); 2.55(2 H; t); 3.31(2 H, t); 7.03(3 H, m); 7.31(1 H, d); 7.50(1 H, d); 10.73(1 H, s).
인돌 단위 Ind-22:
3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌(Ind-22)
3-(2-브로모-에틸)-5-플루오로-1H-인돌(7.26 g, 30 mmol), 1,2,3-트리아졸(2.07 g, 30　mmol) 및 에틸-디이소프로필아민(5.1 ml, 30 mmol)을 무수 클로로포름(70 ml)에 용해한 용액을 24　시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 이 반응 용액을 그 다음 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축하고, 남은 잔류물은 EA/사이클로헥산(1:1γ4:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 2.35g(34%)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 3.24(2 H, t); 4.64(2 H, t); 6.89(1 H, m); 7.12(1 H, s); 7.30(2 H, m); 7.67(1 H, s); 8.07(1 H, s); 10.96(1 H, s).
인돌 단위 Ind-26:
(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 ) 하이드라진 하이드로클로라이드
모든 작업 단계는 0℃에서 수행했다. 4-플루오로-3-메톡시-아닐린(4.92 g, 34.8 mmol)을 교반하면서 진한 염산(30 ml)에 첨가했다. 10분 후, 이 현탁액에 아질산나트륨 수용액(10 ml, 2.41 g, 34,8 mmol)을 적가했다. 다시 10분 후, 진한 염산 중의 염화주석(II) 용액(10 ml, 13.6 g, 73 mmol)을 첨가했다. 황색빛 침전물의 형성 후, 다시 진한 염산(30 ml)을 첨가했다. 침전물은 여과하고 소량의 염산으로 세척한 후, 톨루엔을 반복 첨가하며 진공 하에 건조시켰다.
수율: 9.81 g(146 %), 무색 고체. 융점: 126-127℃
1H-NMR(300 MHz, d6-DMSO): 3.80(s, 3H), 6.53(ddd, J = 11.2, 5.2, 2.4 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.11(dd, J = 11.4, 8.8 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 10.28(s, 3H).
13C-NMR(100 MHz, d6-DMSO): 55.9; 101.9; 106.3(J = 6 Hz); 115.7(J = 19 Hz); 142.5; 146.2; 147.2(J = 237 Hz); 147.3.
2-(5-플루오로-6-메톡시-1 H -인돌-3-일)에탄올(Ind-26)
디하이드로푸란(242 mg, 3.46 mmol)을 아세토니트릴(10 ml)에 용해한 용액을, (4-플루오로-3-메톡시페닐)하이드라진 하이드로클로라이드[1.00g, 3.46mmol(추출물의 순도 68% 기준)]를 아세토니트릴(30ml) 및 4% 수성 황산(30ml)에 용해한 용액에 실온에서 적가했다. 그 후, 온도를 80℃로 상승시키고, 이 온도에서 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 뒤, 실온으로 냉각하고 용매를 진공 하에 제거했다. 잔류물에 5% 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트(3 x 50 ml)로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에 농축했다.
수율: 570 mg(78 %)
인돌 단위 Ind-27 및 28:
(3- 하이드록시 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H-인돌-3-일)아세트산 에틸 에스테르(S. J. Garden, R. B. da Silva, A. C. Pinto, Tetrahedron 2002, 58, 8399-8412(특히 8406페이지))
Figure 112009010024123-pct00015
산물 반응 시간 수율
융점
2a R1 = H, R2 = Br, R3 = H,
(5-브로모-3-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일)아세트산 에틸 에스테르		 15시간
 80 %
168-170℃
2b R1 = H, R2 = F, R3 = H,
(5-플루오로-3-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일)아세트산 에틸 에스테르		 14시간
 89 %
133-135℃
2c R1 = Me, R2 = H, R3 = H,
(3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일)아세트산 에틸 에스테르		 36시간
 73 %
97-98℃
2d R1 = H, R2 = NO2, R3 = H,
(3-하이드록시-5-니트로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일)아세트산 에틸 에스테르		 26시간
 86 %
194-197℃
상응하는 이사틴(isatin) 1a-1d(10 mmol)를 에탄올/피리딘/아세트산(50ml, 15:5:2)의 혼합물에 용해하고, 에틸 칼륨 말로네이트(1.87g, 11mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 표에 제시된 시간에 따라 환류 하에 가열했다. 반응 과정은 TLC(용리액: 에틸아세테이트/헥산 1:1)로 모니터했다. 후처리를 위해, 용매 혼합물은 진공 하에 증류 제거했다. 잔류물은 에틸 아세테이트(50ml)에 용해하고, 혼합물을 물(50 ml)과 진탕하여 추출했다. 상 분리 후, 수성상은 에틸아세테이트(각각 30 ml)로 추출했다. 합한 유기상은 2N HCl(50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 20　ml로 농축했다. 이 용액에 헥산을, 상응하는 3-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일)아세트산 에틸 에스테르(2a-2d)의 결정화가 시작될 때까지 첨가했다. 결정화가 완료되도록, 혼합물을 10℃로 12 시간 동안 냉각했다. 고체는 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
(1H-인돌-3-일)에탄올
Figure 112009010024123-pct00016
산물 반응 시간 수율
융점
5-브로모트립토폴 R1 = H, R2 = Br, R3 = H,
2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에탄올		 12시간 75 %
78-79℃
R1 = H, R2 = F, R3 = H,
2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄올		 14시간 95 %
47-50℃
R1 = Me, R2 = H, R3 = H,
2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올		 20시간
 98 %
오일
Ind -27 R1 = H, R2 = NO2, R3 = H,
2-(5-니트로-1H-인돌-3-일)에탄올		 24시간
 70 % **
78-81℃
** 컬럼 크로마토그래피: 실리카겔에 의해 정제; 용리액: 에틸아세테이트/사이클로헥산(1:4)
알돌 산물 2a-2d(10mmol)를 아르곤 대기 하에 무수 THF(20ml)에 용해했다. 이 혼합물에 수조에서 냉각 하에 BH3xTHF(40ml, 1M 용액, 40mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 표에 언급한 시간에 따라 교반했다. 반응 과정은 TLC로 모니터했다. 반응이 끝나면, 반응 용액을 에틸아세테이트(50ml)와 H2O(50ml) 혼합물에 첨가했다. 상 분리 후, 수성상은 에틸아세테이트(각각 30ml)로 2회 추출했다. 합한 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 잔류물은 실리카겔을 통해 에틸아세테이트로 여과했다. 용매 제거 후에 수득한 산물은 충분히 순수한 오일 형태였고, 대체로 자발적으로 결정화되었다. 경우에 따라, 표에 언급한 이동상을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제를 수행했다.
2-(5-피리딘-4-일-1H-인돌-3-일)에탄올( Ind -28)
5-브로모트립토폴(1.05 g, 4.39 mmol; 표 1 및 2 참조) 및 피리딘-4-보론산(10 mg, 6.59　mmol)을 테트라하이드로푸란(65 ml)에 현탁시키고, H2O 44ml 중의 Na2CO3 용액(4.65 g, 43.9 mmol)을 첨가했다. 비스트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드(456.2 mg, 0.65 mmol)를 첨가했다. 뜨거울 때 투명한 반응 혼합물을 교반 하에 65℃에서 14 시간 동안 비등시켰다. 반응 과정은 TLC로 모니터했다. 후처리를 위해, 반응 용액은 여과했다. 여과액은 2개의 상으로 구성되었다. 유기상을 분리했다. 용매는 회전 증발기로 증류 제거했다. 점성 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제했다[실리카겔 60(45 g); 용리액: EtOAc(800　ml)].
수율: 282 mg(27 %), Ind -28, 담황색 고체; 융점: 169-171℃
인돌 단위 Ind -31:
N-(3,5- 디클로로페닐 )-2- 하이드록시이미노아세트아미드
3,5-디플루오로아닐린(10 g, 0.0617 mol)을 물(40 ml)과 37% 농도의 염산(5.3ml, 0.066mol)에 현탁시킨 현탁액을, 클로랄 하이드레이트(11 g, 0.066 mol) 및 황산나트륨(70 g)을 물(240 ml)에 용해한 용액에 첨가했다. 이 혼합물에 하이드록시아민 하이드로클로라이드(13.5 g, 0.195 mmol) 수용액(60 ml)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 비등시키고, 그 동안 투명한 반응 용액이 형성되었으며, 이로부터 반응 산물이 고온일 때 이미 석출되었다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고 물(3 x 50 ml)로 세척한 후, 목적한 옥심을 융점이 179　℃인 황색 고체로서 84%(12.1g)의 수율로 수득했다.
4,6- 디클로로 -1H-인돌-2,3- 디온
앞서 제조된 N-(3,5-디클로로페닐)-2-하이드록시이미노아세트아미드(12.1 g, 0.052 mol)를 50 내지 75℃에서 96% 농도의 황산(56ml)에 15분 동안 첨가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 15분 동안 교반 하에 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 얼음(500g) 위에 천천히 부었다. 형성된 고체를 30분 후 흡인 여과했다. 목적한 이사틴은 오렌지색 고체로서 81%(9.12g)의 수율로 분리되었다. 융점을 측정하는 것은 불가능했다.
(4,6- 디클로로 -3- 하이드록시 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H-인돌-3-일)아세트산 에틸 에스테르
에탄올/피리딘/아세트산 혼합물[(15:5:2), 100ml]에 4,6-디클로로-1H-인돌-2,3-디온(4.5g, 20.8mmol)을 용해한 용액에 말론산 모노에틸 에스테르 칼륨 염(3.9g, 22.88mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 7시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트(50ml)에 용해한 뒤, 이 혼합물을 물(50ml)로 세척했다. 수성상은 에틸아세테이트(2x30ml)로 추출했다. 유기상은 합하여 2N 염산(50ml)으로 세척, 건조 및 농축했다. 목적한 하이드록시 에스테르는 82% 수율(5.19g)로 황색 오일로서 수득되었다.
2-(4,6- 디클로로 -1H-인돌-3-일)에탄올( Ind -31)
앞서 제조된 (4,6-디클로로-3-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일)아세트산 에틸 에스테르(5.19 g, 17.0　mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(50　ml)에 용해한 용액에, 빙조에서 20분 동안 1M 보란/THF 용액(68ml, 68mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 후처리를 위해, 교반 하에 에틸아세테이트(100ml)와 물(100ml)의 혼합물을 첨가했다. 상 분리 후, 수성상은 에틸아세테이트(2x50ml)로 추출했다. 유기상은 합하여, 건조 및 농축했다. 잔류물은 물(50ml)과 에틸아세테이트(50l)의 혼합물에 다시 용해시켰다. 유기상은 물(3 x 50 ml)로 세척하고, 건조 및 농축했다. 이 절차에 의해 미정제 인돌 단위 Ind-31은 황색 오일(3.74 g)로서 수득되었다. 크로마토그래피[실리카겔 G(120 g); 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1:2(3.5　l)]에 의한 정제 결과, 2-(4,6-디하이드로-1H-인돌-3-일)에탄올이 베이지색 오일로서 69%(2.4　g)의 수율로 수득되었다.
인돌 단위 Ind -36:
5- 플루오로 -3-(2-( 피롤리딘 -1-일)에틸)-1H-인돌( Ind -36)
피롤리딘(2.94 g, 3.4 ml, 41.3 mmol)을 무수 디옥산(100　ml)에 용해하고, 실온에서 3-(2-브로모-에틸)-5-플루오로-1H-인돌(5.00 g, 20.7 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반했다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 CHCl3(150 ml)에 용해한 뒤, 혼합물을 물(2 x 50 ml)로 세척했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 뒤, 진공 하에 농축했다. 수득된 잔류물은 실리카겔 500g 및 클로로포름/메탄올(20:1γ9:1γ 4:1γ메탄올)을 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 메탄올로만 화합물의 염이 수득되었고, 이의 해리는 2N NaOH 및 CHCl3와의 교반에 의해 가능했다. 상 분리 후, 수성상은 CHCl3로 2회 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 진공 하에 농축했다. 사용된 클로로포름은 HCl이 오염된 것으로 추정되었다.
수율: 3.27 g(Ind -36, 68 %), 무색 고체
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.72(4 H, m); 2.62(4 H, m); 2.83(4 H, m); 6.89(1 H, m); 7.25(3 H, m); 10.93(1 H, s).
13 C-NMR(DMSO-d 6 ): 23.05; 23.90; 53.39; 56.07; 102.77: 108.72; 112.25; 124.68; 127.29; 132.84; 155.46; 157.75.
인돌 단위 Ind-38:
3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌(Ind-38)
3-(2-브로모-에틸)-5-플루오로-1H-인돌(7.26 g, 30 mmol), 피라졸(2.04 g, 30 mmol) 및 에틸-디이소프로필아민(5.1 ml, 30 mmol)을 무수 클로로포름(80 ml)에 용해한 용액을 90℃에서 12시간 동안 교반했다. 이 반응 용액을 그 다음 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤 진공하에 농축하고, 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(20:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 1.91g(Ind-38, 28%)
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 3.16(2 H, t); 4.35(2 H, t); 6.17(1 H, s); 6.86(1 H, m); 7.24(3 H, d); 7.44(1 H, s); 7.64(1 H, s); 10.93(1 H, s).
인돌 단위 Ind-39:
3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌(Ind-39)
3-(2-브로모-에틸)-5-플루오로-1H-인돌(4.84 g, 20 mmol), 이미다졸(1.36 g, 20　mmol) 및 에틸-디이소프로필아민(3.4 ml, 20 mmol)을 무수 디옥산(50 ml)에 용해한 용액을, TLC에서 추출물의 존재가 더 이상 관찰되지 않을 때까지 90℃에서 8시간 동안 교반했다. 그 다음, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물에 CHCl3(100 ml)을 첨가하고, 유기상을 물로 2회 세척했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축한 뒤, 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 1.29 g(Ind -39; 28 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 3.10(2 H, t); 4.20(2 H, t); 6.90(2 H, m); 7.12(1 H, s); 7.20(1 H, s); 7.33(2 H, m); 7.55(1 H, s); 10.9(1 H, s).
인돌 단위 Ind-40:
1-(2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸(Ind-40)
3-(2-브로모-에틸)-5-플루오로-1H-인돌(7.26 g, 30 mmol), 벤즈이미다졸(3.54 g, 30　mmol) 및 에틸-디이소프로필아민(5.1 ml, 30 mmol)을 무수 클로로포름(80ml)에 용해한 용액을 20시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 반응 용액을 그 다음 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축하고, 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(50:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 물에서 불용성 고체가 석출되었고, 흡인 여과하고, 실리카겔 컬럼에서 유사하게 정제했다. 유사하게 목적한 산물이 수득되었다.
수율: 2.95 g(35 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 3.21(2 H, t); 4.51(2 H, t); 6.90(1 H, m); 7.21(5 H, m); 7.62(1 H, d); 8.09(1 H, s); 10.95(1 H, s).
인돌 단위 Ind-43:
3-메틸-5-트리플루오로메톡시-2-트리메틸실라닐-1H-인돌
2-요오도-4-트리플루오로메톡시아닐린(1, 2.42 g, 8 mmol), 트리메틸실릴프로핀(2, 988 mg, 1.31 ml, 8.8 mmol), 리튬 클로라이드(356 mg, 8.4 mmol) 및 탄산나트륨(2.54 g, 24 mmol)을 아르곤 대기 하에 무수 디메틸포름아미드(20 ml)에서 혼합했다. 그 다음, 촉매([Pd(dppf)Cl2 x CH2Cl12], 654 mg, 0.8 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물은 100℃(유조 온도)에서 6h, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음 빙수로 냉각하고, 물(100 ml) 및 에틸아세테이트(200 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반했다. 촉매 분리를 위해, 암갈색 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액 상이 분리되었다. 수성상은 에틸아세테이트(5 x 35 ml)로 추출했다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액(3 x 35 ml)으로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조한 뒤, 여과 및 진공 하에 농축했다. 3-메틸-5-트리프루오로메톡시-2-트리메틸실라닐-1H-인돌 외에 이성체 2-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-3-(트리메틸실릴)-1H-인돌도 포함하는 수득된 암갈색 오일(2.95g)은 다음 단계의 미정제 산물로서 이용했다.
3-메틸-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌(Ind-43)
트리메틸실릴 그룹의 분리는 2 단계로 수행했다. 실릴 화합물의 미정제 산물(3-메틸-5-트리플루오로메톡시-2-트리메틸실라닐-1H-인돌 및 2-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-3-(트리메틸실릴)-1H-인돌)(2.95 g, 8 mmol, 전구체 기준)을 THF(40 ml) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3.28 g, 11 mmol)와 함께 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 그 다음 후처리했다. 물(40ml)을 첨가한, 후 혼합물을 15분 동안 교반했다. 상이 분리되었다. 수성상은 디에틸에테르(3x60ml)로 추출했다. 합한 유기상은 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 진공 하에 농축했다. 점성 암갈색 오일이 수득되었고, 이는 크로마토그래피[실리카겔 60(100 g); 사이클로헥산/에틸 아세테이트(15:1; 1,000　ml; 10:1; 400　ml)]에 의해 구성성분으로 분리되었다. 1.44 g(5 mmol, 63 %, 전구체 기준)의 순수한 3-메틸-5-트리플루오로메톡시-2-트리메틸실라닐-1H-인돌이 수득되었다. 여기에 다시 THF(30　ml) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.05 g, 6.5 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 환류 가열했다. 전술한 후처리 후, 1.018g(59%, 제1 단계 기준)의 3-메틸-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌(Ind-43)이 갈색 오일로서 수득되었다.
인돌 단위 Ind -47: 메틸 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트( Ind -47)
CAS no .1912-33-0, 플루카 ( Fluka ) 등으로부터 시판됨 .
인돌 단위 Ind -49:
3-하이드록시-3-피리딘-2-일메틸-1,3-디하이드로인돌-2-온
이사틴(12.0 g, 82　mmol) 및 2-피콜린(25.1 g, 24 ml, 0.27 mol)의 혼합물을 5시간 동안 환류 하에 가열했다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 이 잔류물에 톨루엔을 반복해서 첨가하고, 각각의 경우에 혼합물을 다시 진공 하에 농축했다. 여전히 존재하는 2-피콜린은 60℃에서 벌브 튜브 증류에 의해 증류제거했다. 이 잔류물에 클로로포름(100 ml) 및 1M 염산(80 ml)을 첨가하고, 수성상은 분리하고, 클로로포름 상에 다시 1M 염산(40ml)을 첨가하여, 이 상을 추출했다. 합한 산성 수성상을 25% 암모니아 용액으로 pH 10으로 조정하고, 석출된 산물을 여과한 뒤, 물로 세척하고 100℃에서 건조시켰다.
수율: 21.0 g(100 %), 황색 고체; 융점: 165-170℃
1 H-NMR(DMSO-d6): 3.17(d, 1H, J = 13.0 Hz); 3.30(d, 1H, J = 13.1 Hz); 6.29(s, 1H); 6,64(d, 1H, J = 7.6 Hz); 6.82(t, 1H, J = 7.3 Hz); 6.91(d, 1H, J = 6.9 Hz); 7.04-7.17(m, 3H); 7.57(dt, 1H, J = 6.9 and 1.4 Hz); 8.29(d, 1H, J = 4.3 Hz); 10.13(s, 1H).
3-피리딘-2-일메틸-1H-인돌(Ind-49)
2M 보란-디메틸 설파이드 착물(20 ml, 40 mmol) 용액을 무수 테트라하이드로푸란(250ml) 중의 3-하이드록시-3-피리딘-2-일메틸-1,3-디하이드로인돌-2-온(4.80g, 20mmol) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이 반응 혼합물에 메탄올(10ml)을 조심스럽게 첨가하고, 이 혼합물을 진공 하에 농축했다. 잔류물에 메탄올을 반복해서 첨가하고, 각각의 경우에 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물은 1N 염산으로 용해했다. 수성 현탁액은 에틸아세테이트(2 x 40 ml)로 추출했다. 수성상은 탄산칼륨 포화 용액으로 pH 10으로 조정하고 에틸아세테이트(3x30ml)로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에 농축했다. 미정제 산물(4.0g)은 먼저 에틸아세테이트/사이클로헥산(2:1), 그 다음 클로로포름으로 플래시 크로마토그래피(400g, 20 x 7.6cm)하여 정제했다.
수율(Ind -49): 2.00 g(48 %), 붉은 빛 고체; 융점: 80-82℃
1 H-NMR(DMSO-d6): 4.18(s, 2H); 6.92(ddd, 1H, J = 8.0 ,7.0 및 1.1 Hz); 7.05(ddd, 1H, J = 8.2, 7.1 및 1.2 Hz); 7.15(m, 1H); 7.18-7.24(m, 2H); 7.34(dt, 1H, J = 8.1 및 0.9 Hz); 7.45(br d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.64(dt, 1H, J = 7.7 및 1.9 Hz); 8.47(ddd, 1H, J = 4.9, 1.8 및 0.9 Hz); 10.86(s, 1H).
인돌 단위 Ind -50: 3-(1H-인돌-3-일)프로피온산( Ind -50)
CAS no : 830-96-6 , 플루카 등에서 시판됨.
인돌 단위 Ind -54:
2-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(Ind-54)
3-인돌프로피온산(2.85 g, 15 mmol) 및 N-메틸-1,2-페닐렌디아민(611　mg, 5.0　mmol)을 130℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 동안 암갈색 점성체가 형성되고, 이를 클로로포름(100ml)에 용해했다. 이 유기 용액을 그 다음 10% 농도의 Na2CO3 용액(2 x 30 ml) 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축하고, 잔류물을 사이클로헥산/EA(1:1)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 863mg(Ind -54, 63 %), 무색 고체.
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 3.22(4 H, t); 3.65(3 H, s); 6.95-7.56(5 H, m); 7.35(1 H, d); 7.45(1 H, d); 7.59(2 H, m); 10.81(1 H, s).
인돌 단위 Ind -55: 2-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1- 메틸 -1H-벤조[d] 이미다졸 ( Ind -61)
CAS no : 16571-51-0 , 시그마- 알드리치 등으로부터 시판됨.
인돌 단위 Ind -56: 4-(1H-인돌-3-일)부탄산( Ind -56)
CAS no : 133-32-4 , ACROS 등으로부터 시판됨.
인돌 단위 Ind -57:
4-(1H-인돌-3-일)-부탄-1-올(Ind-57)
LiAlH4(1.14 g, 30 mmol)를 먼저 산소 배제 하에 무수 THF(100 ml)에 첨가했다. 4-(1H-인돌-3-일)부탄산(2.03g, 10 mmol, 무수 THF 80ml에 용해됨)을 상기 현탁액에 30분 동안 적가했다. 그 다음, 혼합물을 비등점에서 3시간 동안 환류 가열했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 그 다음, 물(30 ml)을 조심스럽게 혼합물에 첨가했다. 이 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2N NaOH(10 ml)을 첨가했다. 유기상은 분리했고, 남은 수성상은 디에틸에테르(3x40ml)로 추출했다. 에테르성 용액은 Na2SO4 상에서 건조하고, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 이러한 방식으로 Ind -57은 1.8 g(95%)의 수율로 무색 오일로서 수득되었다.
인돌 단위 Ind-61:
1-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)피롤리딘-2,5-디온(Ind-61)
아세트산(10ml)에 트립타민(3.30g, 20.6mmol)과 아세트산칼륨(2.23g, 22.7mmol)을 용해한 고온 용액에 석신산 무수물(2.27g, 22.7mmol)을 분할 첨가했다. 이 반응 용액을 비등점에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 하룻밤 동안 교반한 뒤, 석출된 침전물을 여과하고, 아세트산 및 EtOH로 세척했다.
수율: 3.00 g(Ind -61, 60 %).
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 2.61(4 H, s); 2.88(2 H, t); 3.61(2 H, t); 7.01(2 H, m); 7.20(1 H, s); 7.36(1 H, d); 7.53(1 H, t); 10.86(1 H, bs).
13 C- NMR ( DMSO - d 6 ): 23.06; 27.98; 38.60; 110.60; 111.41: 117.86; 118.33; 120.95; 122.83; 127.01; 136.19; 177.54.
인돌 단위 Ind-62:
1-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(Ind-62)
1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(5.94 g, 5.6 ml, 44.6 mmol)을 무수 클로로포름(25ml) 중의 3-(2-브로모에틸)-인돌(5.00 g, 22.3 mmol) 용액에 실온에서 첨가하고, 그 다음 혼합물을 5시간 동안 환류 하에 교반했다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 동안 냉각했다. 유기상은 묽은 황산(2x50ml)으로 추출했다. 수성상은 얼음 냉각 하에 5N NaOH로 염기성화하고 에테르(3x50ml)로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 수율: 5.35 g(Ind-62, 88 %)
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.83(2 H, m); 2.67(2 H, m); 2.92(2 H, m); 3.50(2 H; m); 6.47(1 H, m); 6.66(1 H, m); 6.87(1 H, m); 7.08(3 H, m); 7.20(1 H, m); 7.36(1 H, m); 7.55(1 H, m); 10.82(1 H, s).
인돌 단위 Ind-63:
메틸 1-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트(Ind-63)
수지 (4-(브로모메틸)-페녹시에틸-폴리스티렌 HL)(5.00 g, 5.5 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)(30 ml)에 현탁시키고, 나트륨 아지드(178 g, 27.5 mmol, 5 eq.)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반했다. 수지는 여과하여 메탄올로 세척하고 건조시켰다. 다시 수지를 DMA(100 ml)에 현탁시키고, 3-(2-브로모에틸)인돌(0.60 g, 2.67 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반했다. 그 다음, 프로피올산 메틸 에스테르(0.24ml, 2.67mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거했다. 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다. 목적한 산물 외에, 3-(2-브로모에틸)인돌(103 mg, 17 %)이 회수되었다.
수율: 342 mg(Ind -63, 47 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 3.36(2 H, m); 3.80(3 H; m); 4.73(2 H, m); 7.03(3 H, m); 7.33(1 H, d); 7.53(1 H, d); 8.73(1 H, s); 10.85(1 H, s).
13 C-NMR(DMSO-d 6 ): 25.65; 50.29; 51.63; 109.60; 111.39; 118.09; 121.05; 123.18; 126.80; 129.00; 136.11; 137.34; 138.30; 160.73.
인돌 단위 Ind-64:
3-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1H-인돌(Ind-64)
3-(2-브로모-에틸)-1H-인돌(4.48 g, 20 mmol)과 이소인돌(4.76 g, 40 mmol)을 무수 디옥산(50ml)에 용해한 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반했다. 그 다음, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물에 CHCl3(100 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 물로 2회 세척했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축한 뒤, 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(20:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 3.01 g(Ind-64, 57 %), 갈색 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 2.95(4 H, m); 3.93(4 H, m); 7.18(2 H, m); 7.20(5 H, m); 7.35(1 H, d); 7.57(1 H, d); 10.79(1 H, s).
인돌 단위 Ind-65:
2-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(Ind-65)
3-(2-브로모-에틸)-1H-인돌(4.48 g, 20 mmol)과 이소퀴놀린(5.33 g, 40 mmol)을 무수 디옥산(50 ml)에 용해한 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반했다. 그 다음, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물에 CHCl3(100 ml)을 첨가한 뒤, 혼합물을 물로 2회 세척했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축한 뒤, 잔류물을 CHCl3/MeOH(50:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 4.78 g(Ind -65, 86%), 백색 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 2.76(6 H, m); 2.95(2 H, m); 3.66(2 H, s); 7.06(6 H, m); 7.18(1 H, s); 7.34(1 H, d); 7.56(1 H, d); 10.77(1 H, s).
인돌 단위 Ind-66:
3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌(Ind-66)
피롤리딘(3.17 g, 3.7 ml, 44.6 mmol)을 무수 디옥산(100　ml)에 용해하고, 3-(2-브로모-에틸)-1H-인돌(5 g, 22.3 mmol)을 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 8 시간 동안 교반했다. 용액을 농축하고, 잔류물을 CHCl3(150 ml)에 용해한 뒤, 혼합물을 물로 세척했다(2 x 50 ml). 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 뒤, 진공 하에 농축했다.
수율: 3.00 g(Ind -66, 63 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.73(4 H, m); 2.54(4 H, m); 2.74(2 H, t); 2.61(2 H, t); 6.99(2 H, m); 7.15(1 H, s); 7.35(1 H, d); 7.52(1 H, d); 10.79(1 H, s).
인돌 단위 Ind-68:
3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌(Ind-68)
3-(2-브로모에틸)-인돌(3.00 g, 13.39 mmol)을 먼저 무수 CHCl3(25 ml)에 첨가하고, 1-메틸피페라진(2.68 g, 26.8 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 75℃의 조 온도에서 5h, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 혼합물을 묽은 황산(2 x 30 ml)으로 추출하고, 산성 수성상을 얼음 냉각 하에 5N NaOH로 알칼리화하고, 혼합물을 에테르(3 x 30 ml)로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다.
수율: 1.45 g(Ind -68, 45 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 2.18(3 H, s); 2.38(4 H, m); 2.58(4 H, m); 2.83(2 H, t); 3.43(2 H, t); 6.98(2 H, m); 7.13(1 H, s); 7.34(1 H, m); 7.49(1 H, m); 10.77(1 H, s).
인돌 단위 Ind-69:
4-(2-(1H-인돌-l-3-일)에틸)모르폴린(Ind-69)
모르폴린(2.33 g, 2.33 ml, 26.8 mmol)을 무수 디옥산(50 ml)에 용해하고, 3-(2-브로모-에틸)-1H-인돌(3.00 g, 13.4 mmol)을 실온에서 첨가했다. 이 용액을 70℃에서 14시간 동안 교반하고 진공 하에 농축한 뒤, 잔류물은 CHCl3(100 ml)에 용해하고 혼합물을 물로 세척했다(2 x 30 ml). 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 뒤, 진공 하에 농축했다. 수득된 잔류물은 수성 메탄올로부터 재결정화했다.
수율: 1.09 g(35 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 2.45(4 H, m); 2.58(2 H, t); 2.83(2 H, t); 3.59(4 H, m); 7.04(2 H, m); 7.15(1 H, s); 7.32(1 H, d); 7.50(1 H, d); 10.77(1 H, s).
인돌 단위 Ind-70:
1-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸(Ind-70)
3-(2-브로모-에틸)-1H-인돌(4.48g, 20 mmol)과 벤즈이미다졸(4.72 g, 40　mmol)을 무수 디옥산(50 ml)에 용해한 용액을 90℃에서 13시간 동안 교반했다. 그 다음, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물에 CHCl3(200 ml)을 첨가한 뒤, 혼합물을 물로 2회 세척했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축한 후, 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(40:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 1.32 g(25 %), 담갈색 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 3.24(2 H, t); 4.53(2 H, t); 7.10(3 H, m); 7.27(3 H, m); 7.62(3 H, m); 8.09(1 H, s); 10.85(1 H, s).
인돌 단위 Ind-71:
3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌(Ind-71)
3-(2-브로모-에틸)-1H-인돌(1.12 g, 5 mmol)과 이미다졸(0.68 g, 10 mmol)을 무수 디옥산(10 ml)에 용해한 용액을 80℃에서 4시간 동안, TLC에서 추출물이 더 이상 존재하지 않을 때까지 교반했다. 용매는 진공 하에 제거하고, 잔류물에 CHCl3(100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 물로 2회 세척했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축한 뒤, 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(20:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 507 mg(Ind-71, 48 %), 무색 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 3.16(2 H, t); 4.23(2 H, t); 6.86(1 H, s); 7.05(3 H, m); 7.19(1 H, s); 7.32(1 H, m); 7.55(2 H, m); 10.86(1 H, s).
인돌 단위 Ind-72:
3-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)-1H-인돌(Ind-72)
3-(2-브로모-에틸)-1H-인돌(4.92 g, 22 mmol)과 1,2,4-트리아졸(3.03 g, 44 mmol)을 무수 디옥산(50 ml)에 용해한 용액을 80℃에서 24시간 동안 교반했다. 용매는 진공 하에 제거하고, 잔류물에 CHCl3(100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 물로 2회 세척했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축한 뒤, 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(50:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 0.792 g(Ind -72, 17 %), 무색 오일
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 3.20(2 H, t); 4.44(2 H, t); 7.05(3 H, m); 7.35(1 H, d); 7.49(1 H, s); 7.96(1 H, s); 8.37(1 H, s); 10.83(1 H, s).
인돌 단위 Ind-73:
3-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)티아졸리딘(Ind-73)
3-(2-브로모-에틸)-인돌(3.00 g, 13.4 mmol) 및 티아졸리딘(2.38 g, 26.8 mmol)을 무수 CHCl3(25 ml)에서 75℃의 조 온도 하에 5시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 묽은 황산(2 x 30 ml)으로 추출했다. 산성 수성상은 얼음 냉각 하에 5N NaOH로 알칼리화하고 에테르(3 x 30 ml)로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축한 뒤, 잔류물은 CHCl3/MeOH(20:1γ4:1γMeOH)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 564 mg(Ind -73, 18 %)
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 2.68-3.05(10 H, m); 6.97(2 H, m); 7.18(1 H, m); 7.32(1 H, m); 7.57(1 H, m); 10.84(1 H, s).
인돌 단위 Ind-74:
3-(2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에틸)-1H-인돌(Ind-74)
3-(2-브로모-에틸)-1H-인돌(2.24 g, 10 mmol), 5-메틸-1,2,3,4-테트라졸(0.84 g, 10 mmol) 및 에틸-디이소프로필아민(1.7 ml, 10 mmol)을 무수 디옥산(25 ml)에 용해한 용액을 90℃에서 8시간 동안, TLC에서 더 이상 추출물이 존재하지 않을 때까지 교반했다. 진공 하에 용매를 제거하고, 잔류물에 CHCl3(100 ml)을 첨가한 후, 유기상을 물로 2회 세척했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축하고, 남은 잔류물은 EA/사이클로헥산(1:4γ1:1γMeOH)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 843 mg(37 %), 3-[2-(5-메틸-테트라졸-2-일)-에틸]-1H-인돌(Ind -74)
936 mg(41%), 3-[2-(5-메틸-테트라졸-1-일)-에틸]-1H-인돌(Ind-77)
Ind-74:
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 2.44(3 H, s); 3.36(2 H, t); 4.87(2 H, t); 7.05(3 H, m); 7.35(1 H, m); 7.49(1 H, m); 10.85(1 H, s).
Ind-77:
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 2.16(3 H, s); 3.25(2 H, t); 4.58(2 H, t); 7.07(3 H, m); 7.36(1 H, m); 7.43(1 H, m); 10.87(1 H, s).
인돌 단위 Ind-75:
3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-인돌(Ind-75)
3-(2-브로모-에틸)-1H-인돌(2.24 g, 10 mmol) 및 피라졸(1.36 g, 20 mmol)을 무수 디옥산(20 ml)에 용해한 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음, 진공 하에 용매를 제거하고, 잔류물에 CHCl3(100 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 물로 2회 세척했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축한 뒤, 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(50:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 0.62 g(Ind -75, 29 %), 갈색 오일
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 3.20(2 H, t); 4.37(2 H, t); 6.18(1 H, s); 7.04(3 H, m); 7.32(1 H, d); 7.44(1 H, s); 7.52(1 H, d); 7.66(1 H, s); 10.80(1 H, s).
인돌 단위 Ind -76:
3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-1H-인돌(Ind-76)
3-(2-브로모-에틸)-1H-인돌(4.92 g, 22 mmol) 및 1,2,3-트리아졸(3.03 g, 44 mmol)을 무수 디옥산(50 ml)에 용해한 용액을 80℃에서 22시간 동안 교반했다. 그 다음, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물에 CHCl3(100 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 물로 2회 세척했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축한 뒤, 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(50:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 0.50 g(Ind -76, 11 %), 갈색 오일
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 3.31(2 H, t); 4.67(2 H, t); 6.97(1 H, m); 7.08(2 H, m); 7.34(1 H, d); 7.51(1 H, d); 7.65(1 H, s); 8.01(1 H, s); 10.72(1 H, s).
인돌 단위 Ind-77:
3-(2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)에틸)-1H-인돌(Ind-77)
인돌 Ind -77의 합성은 인돌 단위 74의 합성 내용 중에 설명되어 있다.
인돌 단위 Ind -83:
N-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시이미노아세트아미드
3,4-디플루오로아닐린(10 g, 0.0617 mol)을 물(40 ml)과 37% 염산(5.3 ml, 0.064 mol)에 현탁시킨 현탁액을, 물(240ml)에 클로랄 하이드레이트(11 g, 0.066 mol)와 황산나트륨(70 g)을 용해한 용액에 첨가했다. 이 혼합물에 하이드록시아민 하이드로클로라이드(13.5 g, 0.195 mmol) 수용액(60　ml)을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 비등시키고, 그 동안 투명 반응 용액이 형성되었고, 이로부터 반응 산물은 고온일 때 이미 석출되어 있었다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과 및 물(3x50ml)로 세척 후, 목적한 옥심이 융점이 179℃인 황색 고체로서 91%(13.1g)의 수율로 수득되었다.
5,6-디클로로-1H-인돌-2,3-디온 및 4,5-디클로로-1H-인돌-2,3-디온
앞서 제조된 옥심(13 g, 0.055 mol)을 50 내지 60℃에서 96% 농도의 황산(60ml)에 15분 동안 첨가했다. 이 반응 혼합물을 그 다음 교반하면서 80℃에서 15분 동안 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 얼음(500 g)에 천천히 투입했다. 형성된 고체는 30분 후 흡인 여과했다. 5,6-디클로로-1H-인돌-2,3-디온 및 4,5-디클로로-1H-인돌-2,3-디온의 혼합물이 수득되었다(10.6 g, 90 %). 두 이사틴은 1:4의 비율로 존재했다. 이성체 혼합물을 크로마토그래피[실리카겔 G(500 g); 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1:2(4.8 l), 1:1(2.0 l), 에틸아세테이트(1.8 l)]로 분리한 결과, 5,6-디클로로-1H-인돌-2,3-디온은 14%(1.7 g)의 수율로 수득되고, 4,5-디클로로-1H-인돌-2,3-디온은 22%(2.55 g, 융점 252-253　℃)의 수율로 수득되었다. 두 화합물은 오렌지색 고체였다.
(5,6-디클로로-3-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일)아세트산 에틸 에스테르
에탄올/피리딘/아세트산[(15:5:2), 39.5ml] 혼합물 중의 5,6-디클로로-1H-인돌-2,3-디온(1.7g, 7.9mmol) 용액에 말론산 모노에틸 에스테르 칼륨염(1.49g, 8.74mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류 하에 23시간 동안 비등시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물은 톨루엔(3x10ml)과 공동증류했다. 적색의 고체 잔류물이 수득되었고, 이를 물(30ml)과 에틸아세테이트(30ml)의 혼합물에서 20분 동안 교반했다. 수성상은 에틸아세테이트(2x20ml)로 추출했다. 유기상은 합하여 2N 염산으로 세척하고, 건조 및 농축했다. 목적한 하이드록시 에스테르는 이러한 절차에 의해 융점이 204-208℃인 적색 고체로서 89%(2.13g)의 수율로 수득되었다.
2-(5,6-디클로로-1H-인돌-3-일)에탄올(Ind-83)
앞서 제조된 (5.6-디클로로-3-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일)아세트산 에틸 에스테르(2.13 g, 7.0　mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(15 ml)에 용해한 용액에 1M 보란/THF 용액(28.0 ml, 28.0 mmol)을 빙조에서 15분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 57시간 동안 교반하고, 후처리를 위해, 교반하면서 에틸아세테이트(50ml)와 물(50ml)의 혼합물에 첨가했다. 상이 분리되었고, 수성상은 에틸아세테이트(2x30ml)로 추출했다. 유기상을 합해, 건조 및 농축했다. 이러한 절차에 의해 미정제 인돌이 황색 오일(1.9g)로서 수득되었다. 크로마토그래피[실리카겔 G(80 g); 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1:2(2 l)] 정제 결과, 목적한 2-(5.6-디클로로-1H-인돌-3-일)에탄올(Ind -83)이 베이지색 고체로서 60%(0.96 g)의 수율로 수득되었다(융점 65-67℃).
인돌 단위 Ind -85: 1H-인돌( Ind -85)
인돌, CAS no .: 120-72-9, 시그마- 알드리치 등에서 시판됨.
인돌 단위 Ind -86: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘( Ind -86)
7- 아자인돌 , CAS no .: 271-63-6, 시그마- 알드리치 등에서 시판됨.
인돌 단위 Ind -89:
2-( 벤조[b]티오펜 -2-일)에탄올( Ind -89)
n-부틸리튬을 헥산(18 ml, 45 mmol)에 용해한 2.5M 용액을, 디에틸에테르(40ml) 중의 벤조티오펜(5 g, 37.2 mmol) 용액에 아르곤 하에 -70℃에서 10분 동안 첨가했다. 30분 후 반응 혼합물을 -15℃까지 천천히 승온시켰다(30분). 이 혼합물에 산화에틸렌(4.88 g, 112 mmol)을 디에틸 에테르(20 ml)에 용해한 용액을 -10℃에서 20분 동안 첨가했다. 산화에틸렌 용액은 산화에틸렌 기체를 -40℃에서 응축시키고 디에틸에테르에 용해시켜 제조했다. 반응 혼합물을 실온까지 천천히 승온시키고 16시간 동안 교반했다. 혼합물의 후처리는 아르곤 하에 얼음 냉각하면서 NH4Cl 포화 용액(30 ml)을 첨가하여 수행했다. 약간 혼탁한 용액을 여과하고, 그 다음 물(10ml)과 디에틸에테르(10ml)를 첨가했다. 상이 분리되었다. 수성상은 디에틸 에테르(2 x 30 ml)로 추출했다. 유기상은 합하여 2N HCl(30ml)과 NaCl 포화 용액(30ml)으로 세척했다. 유기상은 농축하고, 건조 후, 알콜의 미정제 산물이 황색 고체로서 수득되었다. 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:5)을 이용한 실리카겔(160g) 크로마토그래피에 의한 정제 후, 알콜은 융점이 82-84℃인 백색 고체로서 59%의 수율로 수득되었다.
인돌 단위 Ind -90: 1- 페닐설포닐 -1 H -인돌( Ind -90)
시판되는 CAS : 40899-71-6; 예: 시그마- 알드리치 .
인돌 단위 Ind -92: 벤조푸란 ( Ind -92)
시판되는 CAS : 271-89-6; 예: 시그마- 알드리치 .
인돌 단위 Ind -94:
벤조푸란 -3- 일아세트산 메틸 에스테르
KOtBu(0.673 g, 6 mmol)를 산소 배제 하에 무수 DMF(10 ml)에 용해했다. 이 혼합물에 그 다음 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르(0.87 ml, 6 mmol)를 첨가했다. 20분 후, 이 혼합물에 무수 DMF(10ml, 아르곤 대기) 중의 벤조푸란-3(2H)-온(0.536 g, 4 mmol) 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 후처리를 위해, 얼음(50ml) 위에 투입했다. 수득된 혼합물을 디에틸에테르(4 x 20 ml)로 추출했다. 유기상은 물(4 x 20 ml)로 세척하고, Na 2 SO4로 건조한 뒤, 농축했다. 형성된 산물은 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 60(50 g); 사이클로헥산, 에틸아세테이트(4:1)]로 정제한 후, 0.372g(48 %)의 수율로 황색빛 오일로서 수득되었다.
2-( 벤조푸란 -3-일)에탄올
LiAlH4(1.025 g, 37.95 mmol)를 산소 배제 하에 디에틸 에테르에 현탁시켰다. 앞서 제조된 벤조푸란-3-일아세트산 메틸 에스테르(2.546 g, 13.4 mmol)를 디에틸에테르(15 ml)에 용해한 용액을 상기 혼합물에 천천히 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응 과정은 TLC로 모니터했다. 과량의 수소화물을 완전히 가수분해하기 위해, 물(2ml)과 디에틸에테르(5ml)의 혼합물을 상기 혼합물에 조심스럽게 적가했다. 수득된 에테르성 용액을 규조토를 통해 여과하고, 여과 케이크를 디에틸에테르로 세정했다. 용매 제거 후, 목적한 알콜은 담황색 오일로서 1.93g(89%)의 수율로 수득되었고, 추가 정제없이 이후 합성에 이용했다.
3-(2- 브로모에틸 ) 벤조푸란
트리페닐포스판 디브로마이드(5.52 g, 14.41 mmol)를 무수 아세토니트릴(15 ml)에 아르곤 하에 현탁시키고, 이 현탁액을 수조에서 19℃로 만든 뒤, 무수 아세토니트릴(7ml)에 용해된 2-(벤조푸란-3-일)에탄올(2.11 g, 13.1 mmol)을 15분 동안 첨가했다. 첨가 동안, 반응 혼합물의 온도는 19 내지 21℃ 사이로 유지되었다. 이 혼합물을 추가 냉각 없이 12시간 동안 방치했다. 이 시간 동안 석출된 트리페닐포스판은 여과에 의해 반응 혼합물로부터 제거했다. 수득된 여과액을 농축했다. 포스판을 완전히 제거하기 위해, 수득된 잔류물을 사이클로헥산(20ml)에 용해하고, 이 혼합물을 약 3cm 두께의 실리카겔(15g) 층 위로 여과했다. 이 실리카겔을 사이클로헥산(5x20ml)으로 세척했다. 이러한 방식으로 수득된, 목적한 브로마이드를 순수한 형태로 포함하고 있는 용액을 회전 증발기에서 농축시켰다. 목적물은 황색빛 오일로서 2.47g(87%)의 수율로 분리되었다.
티오황산 S -[2-( 벤조푸란 -3-일)에틸]에스테르 나트륨염
티오황산나트륨(5.44 g, 5수화물, 21.9 mmol)을 물(22 ml)에 용해하고, 에탄올(40ml)에 용해된 3-(2-브로모에틸)벤조푸란(2.90 g, 12.9 mmol)을 교반하면서 10분에 걸쳐 첨가했다. 이 반응 혼합물을 그 다음 환류 하에 비등시켰다. 4시간 후 반응은 종결되었다(TLC 제어). 후처리를 위해, 용매 혼합물에 함유된 에탄올은 진공 하에 증류 제거했다. 수성 잔류물은 디에틸 에테르(3 x 20 ml)로 추출하고, 유기상은 물(2 x 20 ml)로 세척했다. 합한 수성상은 회전 증발기에서 증발시켰다. 이러한 방식으로 수득된 백색-황색빛 잔류물(3.63 g)은 x mol의 물을 함유한다. 티올을 제공하기 위한 반응은 추가 정제없이 수행했다.
2-( 벤조푸란 -3-일) 에탄티올 ( Ind -94)
앞서 제조된 티오황산 S-[2-(벤조푸란-3-일)에틸] 에스테르 나트륨염(3.63 g, x mol의 물을 함유함)을 산소의 배제(아르곤 대기) 하에 50% 농도의 인산(60ml)에 현탁시켰다. 수득된 반응 혼합물을 그 다음 디에틸에테르(75ml) 층으로 덮고, 강력히 교반하면서, 수성상에서 고체가 더 이상 관찰되지 않을 때까지 환류 가열했다(7h). 냉각 후, 2개의 상이 분리되었고, 수성상은 디에틸 에테르(4 x 15 ml)로 추출했다. 합한 에테르성 상을 물(2 x 10 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 디에틸 에테르의 제거 후 수득된 잔류물(황색빛 오일, 1.71 g)은 NMR에 따라 약 80%의 목적한 티올 Ind -94를 함유하고 있었다. 간단한 정제 및 용해 실험 결과, Ind -94는 비교적 불안정하고 방치 시에 에테르성 용액에서 이미 부산물이 형성되어 있는 것으로 확인되었다(NMR 분광분석법 검출). 따라서, 수득된 미정제 산물은 추가 후처리 없이 티오에테르 합성에 이용했다.
인돌 단위 Ind -95: 3-메틸벤조[b]티오펜( Ind -95)
아크로스 오가닉스(Acros Organics) 등에서 시판되는 CAS 1455-18-1.
인돌 단위 Ind -100:
1-벤질-3-[2-(1 H -인돌-3-일)-에틸]- 우레아 ( Ind -100)
트립타민(1.04 g, 6.5 mmol)을 질소 대기 하에서 아세톤(20 ml)과 트리에틸아민(1 ml)의 혼합물에 용해했다. 벤질 이소시아네이트(952 mg, 7.15 mmol, 0.88 ml)를 0℃에서 신속히 적가하고, 혼합물을 그 다음 얼음 냉각 하에 2시간 동안, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이어서, 클로로포름/메탄올 20:1을 이용한 TLC 결과, 소량의 트립타민이 여전히 존재하는 것으로 관찰되었다. 이 혼합물을 진공 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 100g의 실리카겔과 클로로포름/메탄올 20:1γ9:1γ4:1을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 1.72 g(90 %)
인돌 단위 Ind -101:
1-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-3- 페닐 - 우레아 ( Ind -101)
트립타민(1.04 g, 6.5 mmol)을 질소 대기 하에서 아세톤(20 ml)과 트리에틸아민(1 ml)의 혼합물에 용해했다. 페닐 이소시아네이트(852 mg, 7.15 mmol, 0.78 ml)를 0℃에서 신속하게 적가하고, 이어서 이 혼합물을 얼음 냉각 하에 2 시간 동안, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 그 다음, 클로로포름/메탄올 20:1로의 TLC에서 소량의 트립타민이 여전히 관찰되었다. 이 혼합물을 진공 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 100g 실리카겔과 클로로포름/메탄올 50:1γ9:1을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 928 mg(51 %)
인돌 단위 Ind -102:
1- 사이클로펜틸 -3-[2-(1 H -인돌-3-일)-에틸]- 우레아 ( Ind -102)
트립타민(1.04 g, 6.5 mmol)을 질소 대기 하에서 아세톤(20 ml)과 트리에틸아민(1 ml)의 혼합물에 용해했다. 사이클로펜틸 이소시아네이트(795 mg, 7.15 mmol, 0.81 ml)를 0℃에서 신속하게 적가하고, 이어서 이 혼합물을 얼음 냉각 하에 2 시간 동안, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 용액으로부터 백색 고체가 석출되었고, 흡인 여과한 뒤, 아세톤으로 세정했다. 순수한 산물 641mg이었다. 여과액은 진공 하에 농축하고 잔류물을 그 다음 아세톤(10ml)과 함께 충분히 교반했다. 미용해된 백색 고체는 흡인 여과하고 아세톤으로 세정하고, 이러한 방식에 따라 순수한 산물 612mg이 추가로 수득되었다.
수율: 1.25 g(71 %)
인돌 단위 Ind -103:
사이클로펜탄설폰산 [2-(1 H -인돌-3-일)-에틸]-아미드( Ind -103)
트립타민(950 mg, 5.93 mmol)을 먼저 무수 THF(30 ml)에 첨가하고, 트리에틸아민(0.82　ml, 5.93 mmol)을 실온에서 첨가했다. 그 다음, 실온에서 사이클로펜탄설포닐 클로라이드(1.00 g, 5.93 mmol)를 신속하게 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반했다. 이어서, 클로로포름/메탄올 20:1에서의 TLC 결과, 소량의 트립타민만이 그대로 존재하는 것으로 관찰되었다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, 수득된 잔류물을 에틸아세테이트(20ml)에 용해하고, 이 혼합물을 NaHCO3 포화 용액(2 x 20 ml)으로 세척했다. 용액으로부터 침전물이 석출되었고, 이것을 흡인 여과했으나, TLC에 따르면 산물이 아니었다. 유기상을 NaCl 포화 용액(2 x 20 ml)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다.
수율: 749 mg(43 %)
인돌 단위 Ind -104:
N -[2-(1 H -인돌-3-일)-에틸]- 벤젠설폰아미드 [2-(1 H -인돌-3-일)-에틸]-아미드( Ind -104)
트립타민(955 mg, 5.96 mmol)을 먼저 무수 THF(30 ml)에 첨가했다. TEA(888㎕, 6.45　mmol) 및 벤젠설포닐 클로라이드(826㎕, 6.45 mmol)를 그 다음 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 진공 하에 무수 상태로 농축했다. 잔류물을 EA(20ml)에 용해하고 NaHCO3 포화 용액(2 x 20 ml) 및 NaCl 용액(2 x 20 ml)으로 세척했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다.
수율: 1.80 g(100 %).
인돌 단위 Ind -105:
티오펜-2- 설폰산 [2-(1 H -인돌-3-일)-에틸]-아미드 [2-(1 H -인돌-3-일)-에틸]-아미드( Ind -105)
트립타민(640 mg, 4.0 mmol)을 먼저 무수 THF(30 ml)에 첨가했다. TEA(596㎕, 4.3 mmol) 및 2-티오펜설포닐 클로라이드(785 mg, 4.3 mmol)를 그 다음 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 진공 하에 무수 상태로 농축했다. 잔류물을 EA(20ml)에 용해하고 NaHCO3 포화 용액(2 x 20 ml) 및 NaCl 용액(2 x 20 ml)으로 세척했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 수율: 1.38 g(100 %).
인돌 단위 Ind -106:
N -[2-(1 H -인돌-3-일)-에틸]- 니코틴아미드 ( Ind -106)
트립타민(640 mg, 4.0 mmol)을 먼저 무수 THF(30 ml)에 첨가했다. TEA(596 ㎕, 4.3 mmol) 및 니코틴산 클로라이드 하이드로클로라이드(770 mg, 4.3 mmol)를 그 다음 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 진공 하에 무수 상태로 농축했다. 잔류물을 EA(20 ml)에 용해하고, 이 혼합물을 NaHCO3 포화 용액(2 x 20 ml) 및 NaCl 용액(2 x 20 ml)으로 세척했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 수율: 482 mg(45 %)
인돌 단위 Ind-107:
2-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-2-일)에탄올
LDA는 자성 교반기, 내부 온도계, 적가 깔대기, 가스 유입관 및 배출관, 중격 캡이 장착된 설폰화 플라스크에서 디이소프로필아민(6.7 ml, 48 mmol) 및 헥산(17.6　ml, 44 mmol) 중의 2.5 M n-BuLi 용액이 첨가된 무수 THF(100 ml)로부터 아르곤 하에 -5℃에서 제조했다. 이 혼합물을 이어서 -5℃에서 20분 동안 교반하고, 그 다음 -75℃로 냉각하고, 무수 THF(80ml) 중의 1-(페닐설포닐)인돌(10.3g, 40mmol)을 내부 온도가 -70℃를 초과하지 않도록 2h의 시간에 걸쳐 적가했다. 첨가가 끝나면, 혼합물을 이어서 이 온도에서 90분 동안 교반했다. 무수 THF(25ml) 중의 산화에틸렌(6 ml, 120 mmol)을 그 다음 -15℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 냉각조에서 하룻밤 동안 방치했다. 투명한 적색-갈색 용액을 NH4Cl 포화 용액(100 ml)에 투입했다. 물(30 ml)의 첨가 후에, 상 분리가 일어났다. 수성상은 디에틸에테르(2 x 50 ml)로 추출하고, 유기상은 2N HCl(30 ml) 및 NaCl 포화 용액(30 ml)으로 세척했다. 건조 후, 유기상을 농축했고, 미정제 산물은 2-(1-페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)에탄올, 2-(1H-인돌-1-일)에탄올의 혼합물 및 출발 물질이었다. 출발 물질은 크로마토그래피[실리카겔 G(300g); 사이클로헥산/EtOAc(7:1)]로 분리하는 것이 가능했다. 두 알콜의 혼합물(4.7g)은 이 형태로 다음 단계에 사용했다.
2-(1H-인돌-1-일)에탄올(Ind-107)
2-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)에탄올로부터 페닐설포닐 라디칼을 분리하기 위해, 상기에서 수득한 혼합물(4.7g)을 에탄올(80ml) 및 2M 수산화나트륨 용액(80ml)에 용해하고, 이 용액을 교반 하에 32시간 동안 환류 가열했다. 에탄올은 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물은 물(20ml)로 희석했다. 수성 용액은 에테르(3x70ml)로 추출했다. 합한 유기상을 물(30ml) 및 NaCl 포화 용액(30ml)으로 세척했다. 건조 후, 유기상을 농축했다. 암갈색 오일(3.08mg)이 수득되었고, 이것은 실리카겔 G(200g); 사이클로헥산/EtOAc(3:1)에서 부산물(1.23g, 16%, 제1 단계 기준) 및 목적한 알콜 2-(1H-인돌-1-일)에탄올(1.12g, 14%)로 분리되었다.
인돌 단위 Ind-108:
트리에틸 -(3- 페닐프로프 -1- 이닐 ) 실란
n-부틸리튬(18.1 ml, 45.3 mmol; 헥산 중에 2.5M)을 테트라하이드로푸란(60ml) 중의 프로프-2-이닐벤젠(5.00g, 43.0 mmol) 용액에 -25℃에서 적가했다. 온도는 -15 내지 -20℃(약 5분)로 유지시켰다. 반응 혼합물을 그 다음 0 내지 -5℃에서 30분 동안 교반했다. 그 후, 트리에틸클로로실란(6.9 g, 45.8　mmol)을 0 내지 -5℃에서 적가하고(약 5분), 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물에 물(50ml)을 첨가했다. 혼합물을 사이클로헥산(3x30ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거되었다. 트리에틸-(3-페닐프로프-1-이닐)실란이 황색 오일로서 수득되었다(9.46 g, 95 %, AS 11024).
3-벤질-2- 트리에틸실라닐 -1 H -인돌
2-요오도아닐린(5.48 g, 25.02 mmol), 트리에틸-(3-페닐프로프-1-이닐)실란(6.34 g, 27.51 mmol), 리튬 클로라이드(1.11 g, 26.19 mmol) 및 탄산나트륨(7.95 g, 75.01 mmol)을 디메틸포름아미드(무수물, 70 ml)에서 아르곤 대기 하에 혼합했다. 촉매([Pd(dppf)Cl2 x CH2Cl2], 2.05 g, 2.51 mmol)를 그 다음 첨가했다. 이 용액을 100-106℃에서 6　시간 동안 교반했다. 흑색 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(300ml)과 에틸아세테이트(150ml)를 연속해서 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 상이 분리되었다. 수성상은 에틸아세테이트(3 x 50 ml)로 추출했다. 합한 유기상은 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 잔류물(10.5g, 갈색 오일)은 크로마토그래피[실리카겔 60(300 g); 사이클로헥산/에틸 아세테이트 10:1(2,200 ml)]로 정제했다. 3-벤질-2-트리에틸실라닐-1H-인돌이 갈색 오일로서 분리되었다(6.44 g,(80 %)).
3-벤질-1 H -인돌( Ind -108)
3-벤질-2-트리에틸실라닐-1H-인돌(6.37 g, 19.81 mmol)을 MeOH(119 ml)에 용해하고, 염산(5N, 22 ml, 110 mmol)을 계량하여 투입했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 메탄올을 증류 제거하고, 수성상은 염화메틸렌(3x20ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 잔류물(갈색 고체, 4.97g)은 톨루엔/헥산(5 + 30 ml)으로부터 재결정화했다. 3.53g(86 %)의 3-벤질-1H-인돌(융점: 108-110℃)이 수득되었다.
실시예
실시예 1: 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트(1:1) 부분입체이성체 혼합물
연속해서 Sn 분말(3.00 g, 25.40 mmol)을, N,N-디메틸-N-{4-페닐-2',3',4',9'-테트라하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4-b]인돌]-4-일}-아민(비극성 부분입체이성체, 참조: WO2004043967)(0.72 g, 2.00 mmol)을 진한 염산(60 ml)에 현탁시킨 현탁액에 2시간 동안 첨가했다. 첨가 동안 투명 용액이 형성되었고, 실온에서 추가 2시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 Na2CO3 포화 용액으로 염기성화하고, 형성된 혼합물에 EtOAc(50 ml)을 첨가했다. 상 분리가 불완전하기 때문에, H2O 및 EtOAc에 모두 불용성인 성분은 여과로 분리했다. 여과 케이크는 EtOAc(5 x 20 ml)로 세척하고, 수성상은 특별한 에틸 아세테이트 분획(5 x)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매는 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물(600mg)을 톨루엔(100ml)으로부터 재결정화했다. 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에탄올은 부분입체이성체 혼합물(0.22 g, 30 %)로서 수득되었다.
고체(0.22 g, 0.60 mmol)를 끓는 EtOH(30 ml)에 용해하고, 고온 EtOH(5ml)에 용해된 시트르산(0.13 mg, 0.67　mmol)을 첨가했다. 이 에탄올성 용액을 농축하고(약 10ml), 에테르(10ml)를 첨가했다. 형성된 침전물은 프릿(frit)을 통해 분리하고 건조시켰다. 시트레이트(실시예 1)(0.20 g, 60 %, 융점: 114℃부터)는 백색 고체로서 수득되었다.
실시예 3: (±)-2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)에틸 아세테이트 하이드로클로라이드
트립토폴(Ind-5, 161 mg, 1 mmol)과 케톤(Ket-10, 217 mg, 1 mmol)을 아르곤 하에 0℃에서 HBr/빙초산(33%)(5ml)에 용해했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 유지시켰다. 교반하면서 NaHCO3를 분할 첨가하고, 휘발성 성분은 진공 하에 증류시켰다. 잔류물은 EtOAc(20 ml)에 용해하고, 이 용액을 NaHCO3 포화 수용액(3 x 10 ml)으로 세척했다. 회전 증발기에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 MeOH(15ml)로부터 재결정화에 의해 정제했다. 목적한 산물의 유리 염기는 백색 고체로서 수득되었다(289mg, 72%). 이것을 에틸메틸케톤(5ml)에 현탁시키고, 클로로트리메틸실란(137㎕, 1.1 mmol)을 첨가했다. 목적한 산물(실시예 3)은 고체로서 석출되었고, 이를 흡인 여과하고 건조시켰다(315 mg, 100 %), 융점: 120-122℃
실시예 4: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(3-아미노프로필)-1H-인돌, 시트레이트 (1:1)
케톤(Ket-10, 435 mg, 2 mmol)과 3-(1H-인돌-3-일)프로판-1-아민(Ind-15, 348 mg, 2 mmol)을 DCE(20 ml)에 용해했다. 그 다음, 메탄설폰산(4 ml)을 신속히 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 투명한 적색 반응 혼합물을 H2O(10 ml)로 희석하고, 2N NaOH로 pH 11로 조정했다. 상 분리 후, 수성상은 DCE(3x20ml)로 추출했다. 유기 추출물을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 회전 증발기에서 제거했다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(MeOH)로 정제했고, 목적한 산물의 유리 염기가 황색 고체로서 수득되었다(400 mg, 54 %).
시트레이트의 제조를 위해, 앞에서 수득된 올레핀(380 mg, 1.02 mmol)을 고온 EtOH(10ml)에 용해하고, 고온의 EtOH(2ml) 중의 시트르산(196 mg, 1.02 mmol) 용액을 첨가했다. 이 혼합물은 그 다음 5℃에서 16시간 동안 유지시켰다. 에탄올은 회전 증발기에서 제거했고, 목적한 시트레이트(실시예 4)는 황색 고체로서 수득했다(576 mg, 100%), 융점: 150-155℃
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ) δ ppm : 1.33(s, broad, 2H), 1.43-1.57(m, 2H), 1.65-1.82(m, 2H), 1.99-2.17(m, 8H), 2.37-2.47(m, 1H), 2.47-2.54(m, 3H), 2.54-2.68(m, 3H), 2.68-2.79(m, 1H), 6.11-6.19(m, 1H), 6.85-7.02(m, 1H), 7.16-7.25(m, 2H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.37-7.43(m, 1H), 7.43-7.52(m, 2H), 10.52(s, 1H)
13 C NMR (101 MHz , DMSO - d 6 ) δ ppm : 21.8, 26.6, 27.0, 32.7, 35.2, 38.5, 41.74, 60.1, 110.4, 110.8, 117.8 117.9, 120.5, 124.6, 126.0, 126.8, 127.2, 128.3, 129.7, 134.8, 134.9, 142.5
실시예 6: (±)-3-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 하이드로클로라이드
케톤(Ket-10, 1.1 g, 5.07 mmol)과 인돌(Ind-16, 1.48 g, 6.0 mmol)을 MC(30 ml)에 용해한 용액에 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(1 ml, 5 mmol)를 아르곤 하에 -78℃에서 5분 동안 첨가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반하고, 마지막으로 트리에틸실란(0.9 ml, 5.6 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 약 4시간에 걸쳐 실온으로 승온시키고, 실온에서 추가 10시간 동안 교반했다. 1N NaOH(40ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 60분 동안 교반했다. 침전물이 형성되었고, 이는 MC(30ml) 첨가 시에 부분적으로 용해했다. 상의 분리 후, 수성상은 MC(3 x 30 ml)로 추출했고, 유기 추출물을 합하여 1N NaOH(1 x 30 ml) 및 H2O(2 x 30 ml)로 세척했다. Na2SO4 상에서 건조 후, 용매는 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(EtOAc, 그 다음 EtOAc/EtOH(8:2))로 정제했고, 목적한 올레핀(134 mg, 7 %, 융점: 163-167℃)이 수득되었다. 하이드로클로라이드로 전환시키기 위해, 올레핀(120 mg, 0.31 mmol)을 에틸 메틸 케톤(10 ml)에 용해했고, Me3SiCl(76㎕, 0.6 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이러한 절차에 따라 하이드로클로라이드(실시예 6)는 백색 고체(67 mg(52 %), 융점: 212-216℃)로서 석출되었다.
실시예 7: (±)-2-(5,6- 디클로로 -2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트 (1:1)
케톤(Ket-10, 217mg, 1mmol)과 인돌(Ind-83, 230mg, 1mmol)을 무수 MC(50 ml)에 용해한 용액에 트리플루오로메탄설폰산(0.1 ml, 1.1mmol)를 아르곤 하에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반했다. 갈색 고체가 석출되었다. 반응 혼합물에 1N NaOH(20ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상이 분리되었고, 수성상은 MC(20 ml)로 추출했다. 유기상은 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 건조제의 여과 후에, 용매를 회전 증발기에서 제거했다. 잔류물은 2-프로판올(3ml)과 함께 10분 동안 교반하고, 이 잔류물을 여과 분리한 뒤, 2-프로판올(3x2ml)로 세척했다. 여과액은 회전 증발기에서 농축(312mg)하고, 잔류물은 크로마토그래피(MeOH=10:1 (1.0 l), 4:1 (0.5 l), MeOH(0.5l))로 정제했다. 목적한 올레핀은 이러한 절차에 따라 황색 고체(87 mg, 20 %, 융점: 116-119℃)로서 수득되었다. 시트레이트를 제조하기 위해, 여기에 EtOH(15 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 50℃까지 가열했다. 따뜻한 EtOH(4 ml)에 용해된 시트르산(42 mg, 0.22　mmol)을 상기 혼탁 용액에 첨가했다. 투명 용액이 수득되었고, 이로부터 실온으로 냉각 시에 고체가 석출되었다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 5℃에서 2시간 유지시켰다. 목적한 시트레이트(실시예 7)는 흡인 여과하고, EtOH(2 x 5 ml)로 세척했다(59 mg, 48 %, 융점: 210-212℃).
1 H NMR (300 MHz , DMSO - d 6 ) δ ppm : 1.64-1.78(m, 1H), 2.16-2.05(m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.37-2.48,(m, 2H), 2.60(dd, 4H), 2.73-2.88(m, 3H), 6.16(t, 1H), 7.17-7.23(m, 1H), 7.23-7.31(m, 2H), 7.38(d, 1H), 7.43(d, 2H), 7.66(d, 1H), 10.97(s, 1H)
실시예 8: (±)-2-(2-(4- 모르폴리노 -4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트(1:1)
케톤(Ket-9, 259 mg, 1 mmol)과 트립토폴(Ind-5, 1 mg, 1 mmol)을 먼저 무수 MC(50 ml)에 첨가하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.1 ml, 1.1 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 담갈색 침전물이 형성되었다. 이 반응 혼합물에 1 N NaOH(20 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 MC(2 x 20 ml)로 추출했다. 유기상은 합하여 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 회전 증발기에서 용매를 제거한 결과, 목적한 올레핀이 베이지색 고체로서 수득되었다(401 mg, 99 %). 이것을 EtOH(5 ml)에 용해했고, EtOH(5ml)에 용해된 시트르산(211 mg, 1.1 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했고, 5℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 여과액은 5ml로 농축하고, 에테르(50 ml)를 첨가했다. 석출된 고체는 흡인 여과하고 EtOH(2 x 10 ml)로 세척했다. 목적한 시트레이트(실시예 8)는 황색 고체로서 분리할 수 있었다(269 mg, 45 %, 융점: 125-137℃).
실시예 9: (±)-2-(4,6-디클로로-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트(1:1)
케톤(Ket -10, 217.3 mg, 1 mmol)을 먼저 무수 MC(40 ml)에 인돌(Ind -31,(230.1 mg, 1 mmol))과 함께 첨가했다. 그 다음, 트리플루오로메탄설폰산(0.1 ml, 1.1 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 20　시간 동안 교반했다. 1N NaOH(20 ml)을 투명한 담갈색 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 추가 1시간 동안 강력하게 교반했다. 상 사이에서 백색 고체가 석출되었다. 이것을 흡인 여과하고 MC(20ml)로 세척한 결과, 이러한 방식에 따라 목적한 올레핀(416 mg, 97 %, 융점: 255-258℃)이 수득되었다. 시트레이트의 제조를 위해, 일부 고체(341 mg, 0.79 mmol)를 EtOH(60　ml)에 가열 하에 용해하고, EtOH(5ml)에 용해된 시트르산(168 mg, 0.87　mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 5℃에서 20시간 동안 유지시켰다. 이 용액을 회전 증발기에서 약 10ml로 농축하고, 에테르(20ml)를 첨가한 후, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 석출된 고체는 흡인 여과하고, 에테르(10ml)로 세척했다. 시트레이트(9)는 백색 고체로서 수득되었다(444 mg(91%), 융점: 151-154℃).
실시예 10: (±)-2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트 (1:1)
N,N-디메틸-N-{4-페닐-6'-플루오로-1',3',4',9'-테트라하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4-b]인돌]-4-일}아민 (비극성 부분입체이성체, 참조: WO2004043967)(400 mg, 1.06 mmol)의 현탁액(20　ml)을 진한 염산에서 실온 하에 18시간 동안 교반했다. 먼저, 시간이 경과할수록 혼탁 용액은 투명해졌다. 그 다음, 이 혼합물을 Na2CO3 포화 용액으로 염기성화했다. 석출된 고체는 프릿을 통해 분리함에 따라 목적한 올레핀(340　mg, 84 %, 융점: 216-221℃)이 수득되었다. 이것(340 mg, 0.89 mmol)을 비등 이소프로판올 30ml에 용해하고, 고온 이소프로판올(5ml)에 용해된 시트르산(170mg, 0.88 mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이 혼합물을 회전 증발기에서 약 10ml로 농축했다. 이로써 석출된 침전물은 프릿을 이용하여 분리했다. 진공 하에서 건조하여 실시예 10(180 mg, 42 %)이 수득되었다.
실시예 11: 2',3',4',9'- 테트라하이드로 -N,N-디메틸-4-( 페닐 )-6'-(피리딘-4-일)-스피로[ 사이클로헥산 -1,1'(1'H)- 피리도[3,4-b]인돌 ]-4-아민(부분입체이성체 혼합물)
먼저, 케톤(Ket -10, 245.4 mg, 1.13 mmol)을 인돌(Ind -28,(270.0 mg, 1.13 mmol))과 함께 무수 1,2-디클로로에탄(35ml)에 첨가했다. 그 다음, 메탄설폰산(220.6㎕, 3.39mmol)의 적가를 수행했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 75℃까지 가열하고, 이 온도에서 7시간 동안 교반했다. 이로써 담황색 침전물이 석출되었다. 이것을 실온에서 흡인 여과하고, 1,1-디클로로에탄(3 x 2 ml) 및 디에틸에테르(2 x 2 ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 수율(부분입체이성체 혼합물): 660 mg(93 %); 융점: 190-197℃
(±)-2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-5-(피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트(1:1)
앞서 제조한 설포네이트(763 mg, 1.21 mmol)를 물(28ml)에 용해하여 투명 용액을 제공했다. 이 용액에 1N NaOH(pH 11)를 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 강력하게 교반했다. 부피가 큰 침전물을 염화메틸렌(100 ml)에 용해했다. 투명 상이 분리되었다. 수성상은 염화메틸렌(3 x 10　ml)으로 추출했다. 유기 추출물은 합하여, 건조한 다음, 농축했다. 잔류물은 담황색 고체(477.5 mg)였고, 이것은 TLC에서 목적한 올레핀 및 스피로에테르의 혼합물에 상응하는 것이었다. 혼합물의 분리는 플래시 크로마토그래피로 2회[실리카겔 60 각각(50 g); 제1 컬럼 용리액: MeOH/EtOAc(1:7; 400　ml), MeOH/EtOAc(1:1; 1,000　ml); 제2 컬럼 용리액: CH2Cl2/MeOH/EtOAc(10:1:1; 480　ml), CH2Cl2/MeOH/EtOAc(2:1:1; 800 ml)] 달성했다. 이러한 식으로 올레핀을 수율(20 mg, 융점 202-207℃, 4 %)로 수득했다.
1 H NMR (300 MHz , CDCl 3-d6) δppm : 1.61-1.78(m, 2H), 2.15-2.18(m, 2H), 2.21(s, 6H), 2.32-2.46(m,1H), 2.58-2.85(m, 2H), 3.03(t, J = 6.93, 6.93 Hz, 2H), 3.78(t, J = 6.75, 6.75 Hz, 2H), 6.21-6.34(m,1H), 7.23-7.28(m, 1H), 7.29-7.40(m,4H), 7.42-7.51(m, 2H), 7.71(s,1H), 7.88-7.94(m, 1H), 7.94-7.99(m, 1H), 8.53(dd, J = 4.78, 1.56 Hz,1H), 8.86(d, J = 1.64 Hz,1H)
13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ ppm : 27.1, 27.5, 28.2, 33.2, 38.5, 60.9, 63.2, 108,4, 111.1, 117.3, 121.5, 123.4, 126.7, 127.1, 127.2, 127.8, 130.1, 134.4, 137.8, 142.6, 147.5, 148.5.
앞에서 수득한 올레핀 I의 라세미체(20 mg, 0.046 mmol)를 에탄올(5 ml)에 가열하면서 용해하고, 에탄올(1ml)에 용해된 시트르산(19.3 mg, 0.101 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 1　시간 동안 교반했다. 냉각 시에도 침전물이 석출되지 않았다. 이 용액을 약 1ml로 농축시키고, 디에틸에테르(3ml)를 첨가했고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 침전된 고체 위의 모액을 조심스럽게 따라냈다. 고체는 디에틸에테르(2ml)로 2회 세정하고, 상청액은 다시 피펫으로 제거했다. 잔류물을 진공 하에 건조시켰다. 올레핀의 시트레이트(실시예 11)는 황색 고체로서 98 %의 수율로 수득되었다(28.2 mg, 융점은 측정할 수 없었다).
실시예 13: (±)-2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-5-니트로-1H-인돌-3-일)에탄올
케톤(Ket-10, 1.305 g, 6.0 mmol)을 인돌(Ind-27, 1.24 g, 6 mmol)과 함께 무수 염화메틸렌(60 ml)에 용해했다. 트리플루오로메탄설폰산(1.19 ml, 6　mmol)을 실온에서 신속하게 첨가했고, 용액은 갈색이 되었다. 이 혼합물을 실온에서 추가 48시간 동안 교반했다. 반응은 TLC로 모니터했다. 후처리를 위해, 혼합물에 5N NaOH(50ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반했다. 유기상은 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(5 x 30 ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 증발시켰다. 남은 황색 오일은 목적한 올레핀과 부산물의 혼합물이었다. 이 혼합물은 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 60(200 g); MeOH(2,000 ml)]로 분리 및 정제하는 것이 가능했다. 올레핀은 황색 고체로서 1.23g(51 %)의 수율로 수득되었다.
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6) δppm: 1.58-1.83(m, 1H), 1.94-2.18(m, 8H), 2.32-2.46(m, 1H), 2.52-2.70(m, 2H), 2.85-3.03(m, 2H), 3.34-3.50(m, 2H), 6.18-6.27(m, 1H), 7.09-7.17(m, 1H), 7.18-7.26(m, 2H), 7.32-7.41(m, 3H), 7.92(dd, J = 8.92, 2.27 Hz, 1H), 8.45(t, J = 2.01 Hz, 1H), 11.43(s, 1H)
13 C NMR (101 MHz , DMSO - d 6) δppm : 24.9, 26.3, 26.9, 32.5, 60.0, 70.6, 110.0, 111.9, 115.5, 116.4, 126.3, 126.8, 127.4, 127.7, 128.0, 128.8, 138.5, 139.7, 140.2, 142.5
(±)-2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-5-니트로-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트 (2:1)
시트레이트의 제조를 위해, 올레핀(360 mg, 1 mmol)을 고온 에탄올(50 ml)에 용해하고, 유사하게 에탄올(5ml) 중의 시트르산(194 mg, 1 mmol) 고온 용액을 첨가했다. 5℃로 냉각한 후, 혼합물을 16시간 동안 방치했다. 형성된 고체는 흡인 여과하고 건조시켰다. 목적한 헤미시트레이트는 이러한 식으로 276mg(50%) 수율의 백색 고체로서 수득되었다.(융점: 199-203℃).
1 H NMR (300 MHz , DMSO - d 6) δppm: 1.58-1.82(m, 1H), 2.00-2.21(m, 8H), 2.33-2.82(m), 2.82-3.02(m, 2H), 3.25-3.48(m, 2H), 6.14-6.29(m, 1H), 7.10-7.21(m, 1H), 7.21-7.31(m, 2H), 7.32-7.47(m, 3H), 7.93(dd, J = 8.95, 2.22 Hz, 1H), 8.41-8.51(m, 1H), 11.47(s, 1H)
실시예 14: (±)-2-(2-(4-( 벤조[b]티오펜 -2-일)-4-(디메틸아미노) 사이클로헥스 -1-에닐)-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트(1:1)
케톤(Ket-6, 0.220 g, 0.804 mmol) 및 트립토폴(Ind-5, 0.130 g, 0.804 mmol)을 먼저 무수 염화메틸렌(10 ml)에 아르곤 하에 첨가하고, 그 다음 메탄설폰산(0.078 ml, 0.881 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이 혼합물에 1N NaOH를 첨가하고, 이 혼합물을 염화메틸렌(3 x 15　ml)으로 추출한 뒤, 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공하에 농축했다. 그 다음, 클로로포름/메탄올(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 산물을 정제했다.
수율: 0.07 g, 21.2 %
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 2.01(2 H, m); 2.19(1 H, m); 2.24(6 H, s); 2.73(2 H, s); 2.91(2 H, t); 3.34(1 H, m); 3.53(2 H, m); 4.71(1 H, t, OH); 6.25(1 H, bs); 6.96(2 H, m); 7.27(4 H, m); 7.41(1 H, m); 7.73(1 H, m); 7.88(1 H, m); 10.66(1 H, bs).
13 C- NMR ( DMSO - d 6 ): 26.44; 28.74; 28.97; 33.81; 38.32; 59.98; 61.84; 79.12; 107.53; 110.65; 118.09; 118.26; 120.85; 121.46; 122.07; 123.12; 123.84; 124.39; 128.72; 129.29; 135.18; 135.81; 138.87; 139.17; 150.93.
이렇게 수득한 올레핀(0.07 g, 0.168 mmol)을 고온 에탄올(2.5 ml)에 용해하고, 고온 에탄올(1ml)에 용해된 시트르산(0.033 g, 0.168 mmol)을 실온에서 첨가했다. 이 반응 용액을 그 다음 진공 하에 농축했고, 갈색빛 고체가 남아 있었다.
수율: 99 mg(97 %) 실시예 14; 융점: 95-97℃
실시예 15: (±)-2-(2-(4-( 벤조[b]티오펜 -2-일)-4-(디메틸아미노) 사이클로헥스 -1-에닐)-5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트(1:1)
케톤(Ket-6, 0.220 g, 0.804 mmol) 및 인돌(Ind-4, 0.194 g, 0.804 mmol)을 먼저 무수 염화메틸렌(10 ml)에 아르곤 하에 첨가하고, 그 다음 메탄설폰산(0.078 ml, 0.881 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이 혼합물에 1N NaOH를 첨가하고, 이 혼합물을 염화메틸렌(3 x 15　ml)으로 추출한 뒤, 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공하에 농축한 다음, 클로로포름/메탄올(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 산물을 정제했다. 수율: 0.130 g(37 %)
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 2.01(2 H, m); 2.25(7 H, m); 2.74(2 H, s); 2.87(2 H, t); 3.29(1 H, m); 3.53(2 H, m); 4.63(1 H, t, OH); 6.26(1 H, bs); 6.82(2 H, m); 7.20(3 H, m); 7.73(1 H, m); 7.86(1 H, m); 10.72(1 H, bs).
13 C- NMR ( DMSO - d 6 ): 26.38; 28.61; 28.97; 33.77; 38.31; 59.94; 61.70; 79.12; 102.72; 102.95; 108.08; 108,65; 108.90; 111.54; 121.48; 122.07; 123.13; 123.85; 125.09; 129.10; 131.78; 137.91; 138.88; 139.15; 150.83; 157.79.
이렇게 수득한 올레핀(0.130 g, 0.298 mmol)을 고온 에탄올(2.5 ml)에 용해하고, 고온 에탄올(1.5ml)에 용해된 시트르산(0.058 g, 0.298 mmol)을 첨가했다. 이 반응 용액을 그 다음 진공 하에 농축했고, 갈색빛 고체가 남아 있었다.
수율: 0.151g(83 %) 실시예 15; 융점: 92-104℃
실시예 16: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 메틸 -1H-인돌, 시트레이트(1:1)
스카톨(Ind-10, 262 mg, 2 mmol)을 케톤(Ket-10, 434 mg, 2 mmol)과 함께 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.2 ml, 2.3 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물에 2N NaOH(10 ml)를 첨가했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(2 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(720 mg)을 메탄올(20 ml)로부터 재결정화했다. 목적한 올레핀(실시예 16)은 이렇게 하여 412 mg(62 %)의 수율로 수득되었다(융점 168 - 180℃).
시트레이트 침전은 실시예 15와 유사하게 수행했다.
실시예 17: N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1)
실시예 18: N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1)
변형 1:
(±)- N,N -디메틸- N -[4-(3-메틸-1 H -인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-에닐]아민
3-메틸인돌(Ind-10, 262 mg, 2 mmol)을 Ket -10(434 mg, 2 mmol)과 함께 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.2 ml, 2.3 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 후처리를 위해, 이 반응 혼합물에 2N NaOH(10ml)를 첨가했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(2 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤 농축했다. 수득되는 미정제 산물(720 mg)은 메탄올(20　ml)로부터 재결정화했다. 이렇게 하여 (±)-N,N-디메틸-N-[4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-에닐]아민은 412mg(62 %)의 수율로 수득되었다(융점 168-180℃).
N,N -디메틸- N -[4-(3- 메틸 -1 H -인돌-2-일)-1- 페닐사이클로헥실 ]아민 (극성 및 비극성 부분입체이성체)
(±)-N,N-디메틸-N-[4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-에닐]아민(550 mg, 1.66　mmol)은 HBr/빙초산(33% HBr, 20 ml)에 용해했다. 그 다음, 이 혼합물에 Sn 분말(1 g, 8.5 mmol)을 30분 동안 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 2N NaOH(20 ml)를 첨가하여 염기성화했다. 수득된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 20 ml)로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 잔류물(530 mg)을 메탄올(60 ml)로부터 재결정화했다. 이렇게 하여 N,N-디메틸-N-[4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥실]아민(극성이 작은 이성체)이 222 mg(40 %, 융점: 204℃부터)의 수율로 수득되었다.
메탄올성 모액을 농축했다. 남은 잔류물(305 mg, 55 % 수율)을 NMR 분석한 결과, 주로 제2의 극성이 큰 부분입체이성체인 것으로 확인되었다. 이 화합물을 추가 정제없이 시트레이트 형성에 이용했다.
변형 2:
N,N -디메틸- N -[4-(3- 메틸 -1 H -인돌-2-일)-1- 페닐사이클로헥실 ]아민 (비극성 부분입체이성체)
HBr/빙초산(33 % HBr, 20 ml)을 Ket-10(434 mg, 2 mmol)과 함께 3-메틸인돌(Ind-10, 262 mg, 2 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 22h*)동안 교반했다. 그 다음, 이 혼합물에 Sn 분말(0.5 g)을 실온에서 30분 동안 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 혼합물을 추가 30분 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 이 혼합물을 2N NaOH로 염기성화했다. 수성 혼합물에 에틸아세테이트(20ml)를 첨가했다. 이 혼합물의 불용성 성분은 프릿을 이용하여 분리했다. 여과 케이크는 에틸아세테이트(3 x 20 ml)로 세척했다. 모액의 상이 분리되었고, 수성상은 에틸아세테이트(4 x 20 ml)로 추출했다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득되는 잔류물(550 mg)을 메탄올(70 ml, 고체 대부분이 용해됨)로부터 재결정화했다. 이러한 식으로 산물 110 mg이 분리되었다. 메탄올성 모액을 플래시 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트)로 정제한 결과 추가 40mg의 디메틸-[4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥실]아민이 분리되었다(수율: 150　mg(28 %); 융점: 204℃부터).
N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-1- 페닐사이클로헥산아민 , 시트레이트 (2:1), 비극성 부분입체이성체 ( 실시예 　17)
N,N-디메틸-[4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥실]아민(비극성 이성체, 222 mg, 0.68　mmol)을 비등점에서 2-프로판올(50 ml)에 용해하고, 고온 이소프로판올(2ml)에 용해된 시트르산(192 mg, 1 mmol)을 첨가했다. 이 용액을 5℃(냉장고)로 냉각하고 12 시간 동안 방치했다. 형성된 침전물은 프릿을 이용하여 분리했다. 이러한 식으로 실시예 17은 283 mg(99 %, 융점: 244 - 252　℃)의 수율로 수득되었다.
N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1), 극성 부분입체이성체
N,N-디메틸-[4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥실]아민(극성 이성체, 290 mg, 0.87　mmol)를 비등점에서 이소프로판올(150 ml)에 용해하고, 시트르산(254 mg, 1.32 mmol, 이소프로판올 5ml에 용해한 것)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 약 80 ml로 농축했다. 용액을 실온에서 1시간 동안, 그 다음 5℃에서 하룻밤 동안 보관했다. 형성된 고체는 흡인 여과하고 분리했다. 모액은 무수 상태로 농축했다. 잔류물에 물(7ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 강력하게 교반했다. 형성된 황색 고체는 흡인 여과하고 건조시켰다. 이러한 식으로 실시예 18은 185 mg(49 %)의 수율로 황색 고체로서 수득되었다(융점 224-236℃).
실시예 19: (±)-2-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)에틸) 이소인돌린 -1,3- 디온 2- 하이드록시프로판 -1,2,3- 트리카복실레이트
케톤(Ket-10, 898 mg, 4.13 mmol)과 인돌(Ind-1, 1.20 g, 4.13 mmol)을 아르곤 하에 무수 염화메틸렌(50ml)에 용해했다. 그 다음, 트리플루오로메탄설폰산(480㎕, 5.5mmol)을 신속하게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이 혼합물을 1N NaOH로 알칼리화 하고 이어서 실온에서 15분 동안 교반했다. 상이 분리되었다. 수성상은 염화메틸렌(3x20 ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공하에 농축했다. 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 1.10 g(55 %)
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.63(2 H, m); 2.09(6 H, m); 2.48(2 H, m); 2.64(2 H, m); 3.00(2 H, m); 3.69(2 H, m); 6.24(1 H, s); 6.97(2 H, m); 7.20-7.47(5 H, m); 7.68(4 H, m); 10.66(1 H, s).
2-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온, 시트레이트(1:1) 2개의 가능한 부분입체이성체 중 하나
앞서 제조한 올레핀(1.10 g, 2,24 mmol)을 HBr/빙초산(55 ml)에 용해했다. 주석(2.60　g, 2.24 mmol)을 30분 동안 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이 혼합물을 그 다음 진공 하에 농축하고, 잔류물에 5N NaOH를 첨가하고, 이 혼합물을 염화메틸렌(3x20ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 잔류물은 EA/EtOH(1:2)(MeOH + 1 % TEA)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 177 mg(16 %)(혼합 분획)
432 mg(39 %) 극성 부분입체이성체
이렇게 수득된 극성 부분입체이성체(80 mg, 0.162 mmol)를 고온 에탄올(5 ml)에 용해했다. 시트르산(30 mg, 0.162 mmol)을 고온 에탄올(1 ml)에 용해하고, 이 용액을 첨가했다. 혼합물을 냉각한 후, 절반으로 농축했고, 석출된 침전물은 흡인 여과한 뒤, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 111 mg(실시예 19; 100 %)
융점: 108-110℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.46(2 H, m); 1.74(2 H, m); 1.89(2 H, m); 2.37(6 H, s); 2.45-2.65(4 H, m); 2.97(2 H, m); 3.75(2 H, t); 6.89(2 H, m); 7.13(1 H, d); 7.46(6 H, m); 7.64(4 H, s); 10.44(1 H, s), 시트레이트
실시예 20: (±)-N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)에틸) 아세트아미드
케톤(Ket -10, 234 mg, 1.08 mmol) 및 인돌(Ind-2, 219 mg, 1.08 mmol)을 아르곤 하에 무수 염화메틸렌(10 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(188㎕, 12.16　mmol)을 신속하게 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 1N NaOH로 알칼리화하고, 이어서 실온에서 15분 동안 교반했다. 상이 분리되었다. 수성상은 염화메틸렌(3x20ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공하에 농축했다. 잔류물은 CH/EA (1:1 γ 1:4), EA/EtOH (4:1 γ 1:1), EtOH, (메탄올 + 1 % TEA)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 분획들에 1N NaOH를 첨가하고, 혼합물을 염화메틸렌(2x10ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 수율: 86 mg(19 %)
N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)에틸) 아세트아미드 , 시트레이트 (1:1) 비극성 부분입체이성체
앞서 수득한 올레핀(436 mg/ 1.08 mmol)을 HBr/빙초산(25 ml)에 용해하고, 주석(1.25　g, 1.08 mmol)을 30분 동안 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이 혼합물을 진공 하에 무수 상태로 농축했다. 잔류물에 5N NaOH를 첨가하고, 혼합물을 염화메틸렌(3x20ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 수성상에 여전히 존재하는 고체는 흡인 여과하고, 진공 하에 건조시켰다(비극성 부분입체이성체). 모액은 CHCl3/MeOH(4:1 γ MeOH γ MeOH + 1% TEA)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 185 mg(42%)의 비극성 부분입체이성체
250 mg(57 %)의 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 비극성 부분입체이성체(76 mg, 0.188 mmol)는 고온의 에탄올(5　ml)에 용해했다. 시트르산(36 mg/ 0.188 mmol)도 고온의 에탄올(1 ml)에 용해하고, 이 용액을 첨가했다. 혼합물을 냉각하고, 에테르를 첨가했다. 이렇게 하여 석출된 침전물을 흡인 여과하고 진공하에 건조시켰다.
수율: 43 mg(실시예 20; 38 %)
융점: 245-247℃
1H-NMR(DMSO-d6): 1.77(5 H, m); 2.35(6 H, s); 2.65-2.80(6 H, m); 2.97(2H, m); 3.18(2H, m); 6.96(2 H, m); 7.30-7.58(6 H, m); 7.89(1 H, s); 10.91(1H, s), 시트레이트.
실시예 21: N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)아세트아미드, 시트레이트(1:1) 극성 부분입체이성체
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실시예 20에서 수득된 극성 부분입체이성체(63 mg/ 0.155 mmol)는 고온 에탄올(5　ml)/디옥산(5 ml)에 용해했다. 시트르산(30 mg/ 0.155 mmol)은 고온 에탄올(1　ml)에 용해하고, 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉각하고 에테르를 첨가하여, 침전물이 석출되었다. 침전물은 흡인 여과하고 진공하에 건조시켰다.
수율: 52 mg(실시예 21, 56 %)
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.47(2 H, m); 1.81(5 H, m); 2.23(2 H, m); 2.43(6 H, s); 2.58-2.71(4 H, m); 2.92(1 H, t); 3.11(2 H, m); 3.43(2 H, m); 6.90(2 H, m); 7.14(1 H, m); 7.39(1 H, d); 7.57(3 H, m); 7.74(2 H, m); 8.02(1 H, s); 10.40(1 H, s).
실시예 22: (±)-2-(4-벤질-4-(디메틸아미노) 사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 메틸 -1H-인돌-5- 카보니트릴
케톤 Ket -3(606 mg, 2.62 mmol)과 Ind -6(410 mg, 2.62 mmol)을 무수 염화메틸렌(40 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.256 ml, 432 mg, 2.88 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 반응 혼합물에서 밝은 색의 침전물이 형성되었다. 이 혼합물에 물(10ml)과 1N 수산화나트륨 용액(10ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 상이 분리되었다. 수성상은 염화메틸렌(40ml)으로 추출했다. 유기상은 합하여 물(20ml)로 세척하고, 건조 및 농축했다. 잔류물은 갈색 오일(950mg)이었고, 이는 크로마토그래피[실리카겔 60(80 g), 에틸아세테이트(500 ml), 에틸아세테이트/메탄올(4:1, 500　ml)]로 분리했다. 실시예 22는 융점이 120-123℃인 무색 고체로서 34%(318mg)의 수율로 수득되었다.
실시예 23: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 메틸 -1H-인돌-5- 카보니트릴
케톤 Ket -10(568 mg, 2.62 mmol) 및 인돌 Ind -6(410 mg, 2.62 mmol)을 무수 염화메틸렌(40 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.256 ml, 432 mg, 2.88 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 반응 혼합물에서 밝은 색의 침전물이 형성되었다. 이 혼합물에 물(10ml)과 1N 수산화나트륨 용액(10ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반했다. 상이 분리되었다. 수성상은 염화메틸렌(30ml)으로 추출했다. 유기상은 합하여 물(20ml)로 세척하고, 건조 및 농축했다. 잔류물은 갈색 오일(983mg)이었고, 이는 크로마토그래피[실리카겔 60(120g), 에틸아세테이트(500ml), 트리클로로메탄/메탄올(40:1, 1,600　ml), 트리클로로메탄/메탄올(20:1, 400ml), 트리클로로메탄/메탄올(10:1, 700ml)]로 분리했다. 실시예 23은 융점이 180-185℃인 무색 고체로서 84%(824mg)의 수율로 수득되었다.
실시예 24: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 부틸사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 메틸 -5-트 리플루오로메 틸-1H-인돌
케톤(Ket -4, 395 mg, 2 mmol)은 Ind -7(398 mg, 2 mmol)과 함께 염화메틸렌(20ml)에 용해했다. 그 다음, 트리플루오로메탄설폰산(0.2 ml, 338 mg 2.25　mmol)을 첨가했고, 혼합물의 색이 어두워졌다. 이 혼합물은 실온에서 3일 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물에 1N NaOH(10ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 이 절차 동안, 색이 암적색에서 담갈색으로 변했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(2x10ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 진공 하에 농축했다. 담갈색 고체 741mg이 수득되었고, 크로마토그래피[실리카겔 60(80g); 에틸아세테이트/메탄올 15:1; 1.5 l); (10:1; 500ml);(1:1; 500ml)]로 분리했다. 실시예 24(140mg, 18%, 융점: 118-120℃)가 수득되었다.
실시예 25: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 메틸 -5-트 리플루오로메 틸-1H-인돌, 시트레이트 (1:1)
케톤(Ket -10, 599 mg, 2.76 mmol)은 Ind -7(550 mg, 2.76 mmol)과 함께 염화메틸렌(20ml)에 용해했다. 그 다음, 트리플루오로메탄설폰산(0.276 ml, 3.1mmol)을 첨가했고, 혼합물의 색이 어두워졌다. 이 혼합물은 실온에서 3일 동안 교반했다. 반응 과정은 TLC로 모니터했다. 후처리를 위해, 1N NaOH(10 ml)를 반응 혼합물에 첨가했고, 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 이 절차 동안, 색은 암적색에서 담갈색으로 변했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(2x10ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 뒤 진공 농축했다. 담갈색 고체 1.1g이 수득되었고, 이것을 크로마토그래피[실리카겔 60(80g); 에틸아세테이트/메탄올 15:1; 90ml)]로 정제했다. 740mg(67%)의 N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-엔아민이 수득되었고, 이것은 여전히 약 10%의 Ket-10을 함유하고 있었다.
에탄올(2ml)에 용해된 시트르산(80 mg, 0.413 mmol)을, 에탄올(5ml)에 용해된(±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인돌(150 mg, 0.375　mmol)에 첨가했다. 투명한 녹색 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 뒤, 약 0.5ml까지 농축시키고, 이어서 결정화가 일어날 때까지 디에틸 에테르(5ml)를 첨가했다. 흡인 여과 후, 실시예 25는 56%(124mg)의 수율로 수득되었고, 융점은 측정할 수 없었다. 전구체에 여전히 존재하는 케톤 Ket-10은 시트레이트 제조 동안 분리하는 것이 불가능했다
실시예 26: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 벤질사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 메틸 -5-플 루오 로-1H-인돌, 시트레이트 (1:1)
5-플루오로-3-메틸인돌(Ind-8, 596 mg, 4 mmol)을 Ket -3(932 mg, 4 mmol)과 함께 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.4 ml, 4.6 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물에 2N NaOH(10 ml)를 첨가했다. 이 혼합물을 추가 20분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(2x20ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조한 후 농축했다. 수득되는 미정제 산물(1.50g)을 에탄올(10ml)에 가열하면서 용해했다. 투명 용액을 냉각하고, 5℃에서 14시간 동안 방치했다. 형성된 결정 슬러리에 추가 EtOH(10ml)를 첨가하고, 이 결정 슬러리를 프릿을 이용하여 분리했다. 이렇게 하여 (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-플루오로-1H-인돌이 결정 형태로 558 mg(38 %, 융점: 62-65　℃)의 수율로 수득되었다. 컬럼 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트)에 의한 분리로 인해 추가 산물(109 mg)이 수득되었고, 총 수율이 667 mg(46 %)이었다.
(±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-플루오로-1H-인돌(150 mg, 0.41　mmol)을 서서히 가열하면서 메탄올(10ml)에 용해하고, 메탄올(2ml)에 용해된 시트르산(80mg, 0.42mmol)을 첨가했다. 그 다음, 용매를 회전 증발기에서 농축했다. 수득되는 잔류물을 H2O(약 5ml)로 분쇄했다. 점착성 오일이 형성되었고, 이는 진공에서 건조 시에 유리질 고체로 고화되었다. 이렇게 하여 실시예 26이 161mg(70%)의 수율로 수득되었다.
실시예 27: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 부틸사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 메틸 -5-플 루오 로-1H-인돌, 시트레이트 (1:1)
5-플루오로-3-메틸인돌(Ind-8)(596 mg, 4 mmol)은 케톤 Ket -4(788 mg, 4 mmol)과 함께 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(400㎕, 4.6 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 24　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물에 2N NaOH(30 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 유기상을 분리한 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 15 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득되는 미정제 산물(1.4g)은 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 60(50 g); 에틸아세테이트(500 ml)]로 정제했다. 이렇게 하여 (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-플루오로-1H-인돌은 백색 고체로서 160mg(13%)의 수율로 수득되었다.
(±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-플루오로-1H-인돌(160 mg, 0.49　mmol)은 비등점에서 이소프로판올(10ml)에 용해하고, 고온 이소프로판올(2ml)에 용해된 시트르산(94 mg, 0.49　mmol)을 첨가했다. 이 용액을 5℃까지 냉각하고, 냉장고에서 16시간 동안 유지시켰다. 이 절차에 의해 석출되는 고체는 없었기 때문에, 이소프로판올은 회전 증발기에서 증발시켰다. 실시예 27은 254mg(100 %, 융점: 31-35℃)의 수율로 수득되었다.
실시예 28: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 메틸 -5-플 루오 로-1H-인돌, 시트레이트 (1:1)
5-플루오로-3-메틸인돌(Ind-8)(498 mg, 2 mmol)을 케톤 Ket -10(434 mg, 2 mmol)과 함께 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.2 ml, 2.3 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 22　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 2N NaOH(10　ml)를 반응 혼합물에 첨가했다. 이 혼합물을 추가 20분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(2 x 20　ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조한 후 농축했다. 수득된 미정제 산물(710mg)은 비등 에탄올(18ml)에 용해했다. 투명 용액이 냉각되었고 5℃에서 14시간 동안 방치했다. 형성된 침전물은 프릿으로 분리했다. 이렇게 하여 (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-플루오로-1H-인돌은 결정 형태로 399mg(57%, 융점: 171-175℃)의 수율로 수득되었다.
(±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-플루오로-1H-인돌(150 mg, 0.43　mmol)은 비등점에서 이소프로판올(10 ml)에 용해하고, 고온 이소프로판올(5ml)에 용해된 시트르산(100 mg, 0.52 mmol)을 첨가했다. 용액 부피는 약 6ml로 감소하고, 이 혼합물을 그 다음 5℃(냉장고)로 냉각한 뒤, 12시간 동안 방치했다. 침전물은 프릿으로 분리한 다음 건조시켰다. 실시예 28은 이렇게 하여 151 mg(79 %, 융점: 88-93℃)의 수율로 수득되었다.
실시예 29: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 메틸 -5-메 톡 시-1H-인돌, 시트레이트 (2:1)
5-메톡시스카톨(Ind-9)(644 mg, 4 mmol)을 케톤 Ket-10(868 mg, 4 mmol)과 함께 염화메틸렌(40 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.4 ml, 4.5 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반했다. 후처리를 위해, 2N NaOH(20　ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반했다. 유기상을 분리한 후, 수성상은 염화메틸렌(2 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조한 뒤 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.2g)은 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 60 G(10 g); 사이클로헥산/EtOAc 1:1, (100 ml)]로 정제하는 것이 가능했다. (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-메톡시-1H-인돌을 고체로서 400mg(27 %)의 수율로 수득했다(융점: 175-185℃).
(±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-메톡시-1H-인돌(150 mg, 0.41　mmol)은 비등점에서 이소프로판올(15ml)에 용해하고, 고온 이소프로판올(2ml)에 용해된 시트르산(80 mg, 0.42 mmol)을 첨가했다. 용액을 냉각한 후, 침전물이 석출되었다. 침전이 완료되도록 혼합물을 5℃(냉장고)로 냉각하고, 이 온도에서 17시간 동안 유지시켰다. 침전물은 프릿을 이용하여 분리한 뒤, 건조시켰다. 실시예 29는 이렇게 하여 124mg(65 %)의 수율로, 융점이 204-209℃인 분홍색 고체로서 수득했다.
실시예 30: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 벤질사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 메틸 -1H-인돌, 시트레이트 (2:1)
3-메틸인돌(Ind-10, 524 mg, 4 mmol)은 케톤 Ket -3(932 mg, 4 mmol)과 함께 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.4 ml, 4.6 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 22　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물에 2N NaOH(10 ml)를 첨가했다. 이 혼합물을 추가 10분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(2 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득되는 미정제 산물(1.28g)은 메탄올(7ml)로 분쇄하고, 형성된 혼합물을 5℃에서 14시간 동안 방치했다. 형성된 고체는 건조 시에 유리질이 되었고, 프릿을 이용하여 분리했다. 이렇게 하여 (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌이 510mg(37%)의 수율로 적당한 순도로 수득되었다.
(±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌(100 mg, 0.29　mmol)은 서서히 가열하면서 메탄올(10 ml)에 용해하고, 메탄올(1ml)에 용해된 시트르산(58 mg, 0.3 mmol)을 첨가했다. 그 다음, 용매를 회전 증발기로 농축했다. 수득되는 잔류물을 H2O(약 5 ml)로 분쇄했다. 고체가 형성되었고, 프릿으로 분리했다. 실시예 30은 이렇게 하여 78mg(61%)의 수율로 수득되었다.
실시예 31: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 부틸사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 메틸 -1H-인돌, 시트레이트 (1:1)
3-메틸인돌(Ind-10, 524 mg, 4 mmol)은 케톤 Ket -4(788 mg, 4 mmol)와 함께 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.4 ml, 4.6 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 2N NaOH(10 ml)를 첨가했다. 이 혼합물을 추가 20분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(2 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 MgSO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득되는 미정제 산물(1.21 g)은 컬럼 크로마토그래피(이동상: 에틸아세테이트)로 정제했다. (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌은 약 10%의 Ket-4가 혼입된 분획으로서 315mg(23 %)의 수율로 반고체 물질로서 수득되었다.
(±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌(120mg, 0.39　mmol)은 서서히 가열하면서 메탄올(10 ml)에 용해하고, 메탄올(1ml)에 용해된 시트르산(80 mg, 0.42 mmol)을 첨가했다. 용액의 냉각(5℃) 후에 형성되는 침전물은 없었기 때문에 용매를 회전 증발기에서 농축시켰다. 수득되는 잔류물은 고온의 이소프로판올 4ml에 용해했다. 냉각 후, 점착성 침전물이 침전되었고, 진공에서 건조 시에 유리질 고체로 고화되었다. 공기 중에서 방치 시에 다시 점착성이 되는 실시예 31은 이렇게 하여 105 mg(53 %)의 수율로 시트레이트로서 수득되었다.
실시예 32: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 메틸 -1H-피 롤로[2,3-b]피리 딘, 시트레이트 (1:1)
4-(디메틸아미노)-4- 페닐 -1-( 프로프 -1- 이닐 ) 사이클로헥산올
케톤 Ket -10(3,000 mg, 13.81 mmol)은 먼저 테트라하이드로푸란(무수물, 50　ml)에 -78℃에서 첨가했다. 프로프-1-이닐 마그네슘 브로마이드(31.8 ml, 15.88 mmol, 테트라하이드로푸란 중에 0.5M)를 아르곤 하에 적가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반했다. 그 후, 실온으로 승온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음, 염화암모늄 용액(50 ml; 1.0 M)을 첨가했다. 상이 분리되었다. 수성상은 테트라하이드로푸란(3 x 50 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 황산나트륨으로 건조하고, 그 다음 휘발성 성분을 진공 하에 완전히 제거했다. 담갈색 오일이 남았고, 여기에 디에틸 에테르(20ml)를 첨가했다. 백색 고체가 침전되었다(990mg, 4-디메틸아미노-4-페닐-1-(프로프-1-이닐)사이클로헥산올, 비극성 부분입체이성체). 세척 용액은 진공 하에 5ml까지 농축시켰다. 다시 백색 고체가 침전되었다(1,350 mg, 부분입체이성체 혼합물). 세척 용액을 천천히 3ml까지 증발시켰다. 다시 산물 분획을 침전시켰다(410 mg; 둘 다 부분입체이성체). 수율: 2,750 mg(10.68 mmol; 77 %, 부분입체이성체 혼합물)
4-디메틸아미노-1-(3- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일)-4- 페닐사이클로헥산올
2-아미노-3-요오도피리딘(3,108 mg, 14.13 mmol), 4-(디메틸아미노)-4-페닐-1-(프로프-1-이닐)사이클로헥산올(4,000 mg, 15.54 mmol), 리튬 클로라이드(630 mg, 14.83 mmol) 및 탄산나트륨(4.49 g, 42.38 mmol)을 아르곤 대기 하에 디메틸포름아미드(무수물, 60 ml)에서 혼합했다. 그 다음, 촉매([Pd(dppf)Cl2 x CH2Cl2], 1,154 mg, 1.41 mmol)를 첨가했다. 적색 용액을 79℃(유조 온도)에서 5시간 동안 가열했다. 반응을 완료하기 위해, 추가로 0.3당량의 2-아미노-3-요오도피리딘(932 mg, 4.24 mmol)과 0.05당량의 촉매(577 mg, 0.71 mmol)를 첨가했다. 그 후, 혼합물을 99℃(유조 온도)에서 추가 2시간 동안 교반했다. 흑색 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 연속해서 물(50 ml; 10분 동안 교반하며)과 염화메틸렌(50 ml)을 첨가했다. 상을 분리했고(혼합물을 규조토를 통해 여과했다), 수성상을 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 NaCl 포화 용액(3 x 20 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 휘발성 성분을 진공 하에 완전히 제거했다. 잔류물을 규조토에 흡수시키고, 크로마토그래피(실리카겔 [200 g]; 클로로포름/에탄올[9:1, 1,000 ml])로 분리했다. 1,200 mg(3.43 mmol; 22 %)의 비극성 부분입체이성체가 무색 고체로서 분리되었다.
(±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 , 시트레이트 (1:1)
4-디메틸아미노-1-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-페닐사이클로헥산올(900 mg, 2.58 mmol)을 메탄설폰산(20 ml)에 용해하고, P4O10(약 1g)을 첨가하고, 약하게 착색된(담갈색) 용액을 77℃(유조 온도)에서 3시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 5M 수산화나트륨 용액으로 염기성화했다. 그 다음, 염화메틸렌(30 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(3 x 35 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 휘발성 성분을 진공 하에 완전히 제거했다. 805mg(2.43mmol; 94%)의 암갈색 고체((±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에틸)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘)가 남아 있었다.
(±)-N,N-디메틸-N-[4-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-에닐]아민(43　mg, 0.13 mmol)을 에탄올(10 ml)에 용해했다. 암색 용액에 시트르산(27 mg, 0.14 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 비등점에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 하에 약 3ml로 농축했다. 이 플라스크를 실온 및 0℃에서 보관했다. 이 용액에 약 5ml의 디에틸에테르 층을 덮고 실온에서 3일 동안 방치했다. 베이지색 고체가 석출되었다. 상청액은 사이폰으로 제거했다. 가루성 고체를 진공 하에 건조시켰다. 30 mg(0.057　mmol; 44 %)의 표적 화합물 실시예 32가 수득되었다(융점: 107℃).
1 H NMR (400 MHz , RT , CD 3 OD ) δ ppm : 2.08(s, br, 1H), 2.19(s, 3H), 2.46(s, br, 1H), 2.72(s, 6H), 2.79(dd, 4H), 2.60-2.85(이 중에서, br, 추가 2 H) 2.97(d, br, 1H), 3.68(d, br, 1H), 6.14(s, 1H), 7.01(m, 1H), 7.40-7.60(m, 2H), 7.73(d, 2H), 7.84(dd, 1H), 8.08(s, br, 1H).
실시예 33: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 벤질사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 사이클 로프로필-1H-인돌 하이드로클로라이드
케톤 Ket-3(693 mg, 3 mmol)과 Ind-11(472 mg, 3.0 mmol)을 무수 염화메틸렌(40 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.293 ml, 495 mg, 3.3 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 67 시간 동안 교반했다. 반응이 완료되지 않기 때문에, 추가 트리플루오로메탄설폰산(0.586 ml, 990 mg, 6.6 mmol)을 다시 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 물(20 ml) 및 1N 수산화나트륨 용액(15 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(30　ml)으로 추출했다. 유기상은 합하여, 물(20ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤, 농축했다. 잔류물은 갈색 오일(1.17 g)이었고, 크로마토그래피[실리카겔 60(70 g); 에틸 아세테이트(500 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(4:1 (400　ml)]로 분리했다. (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-사이클로프로필-1H-인돌은 무색 고체(100 mg)로서 수득되었다. 수득되는 케톤 Ket-3과 산물의 혼합 분획을 다시 크로마토그래피[실리카겔 60(70 g); 에틸아세테이트(500 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 4:1, (300 ml)]로 분리했다. 산물(102mg) 외에, 추가 혼합 분획(490mg)이 수득되었고, 이것을 다시 크로마토그래피[실리카겔 60(70 g); 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1:1, (800　ml), 메탄올(500 ml)]로 분리했다. 소량(26mg)의 순수한 산물만이 수득되었다. 혼합 분획(286mg)을 에틸아세테이트(30ml)에 용해하고, 물(30 ml)과 1N 염산(5 ml)을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상 사이에 형성된 무색 고체는 여과하여 분리하고, 물(2 x 10 ml)과 에틸아세테이트(2 x 10 ml)로 세척했다. 하이드로클로라이드 실시예 33(221 mg)은 이렇게 하여 융점이 222-224℃인 것으로 수득되었다(총 수율 39 %).
실시예 34: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 부틸사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 사이클 로프로필-1H-인돌
케톤 Ket -4(592 mg, 3 mmol)과 Ind -11(472 mg, 3.0 mmol)을 무수 염화메틸렌(40 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.293 ml, 495 mg, 3.3 mmol)을 첨가한 뒤, 이 혼합물을 실온에서 67시간 동안 교반했다. 반응이 완료되지 않았기 때문에, 트리플루오로메탄설폰산(0.586 ml, 990 mg, 6.6 mmol)을 다시 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 물(20 ml)과 1N 수산화나트륨 용액(15 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(30 ml)으로 추출했다. 유기상은 합하여, 물(20ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤, 농축했다. 잔류물은 갈색 오일(1.06 g)이었고, 이것을 크로마토그래피[실리카겔 60(80 g), 에틸 아세테이트(800 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 4:1,(500　ml), 메탄올(300 ml)]로 분리했다. 실시예 34는 베이지색 고체(226 mg)로서 수득되었다. 혼합 분획(236 mg)에 n-헥산(5 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 실시예 34는 용해되지 않은 상태로 남아 있었고, 여과 분리한 뒤, n-헥산(2 x 3 ml)으로 세척했다. 수율: 348 mg(34 %), 융점: 126-130℃
실시예 35: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 사이클 로프로필-1H-인돌
변형 1: 케톤 Ket -10(652 mg, 3.0 mmol)과 인돌 Ind -11(472 mg, 3 mmol) 을 무수 염화메틸렌(40 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.293 ml, 495 mg, 3.3 mmol)을 첨가한 뒤, 이 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반했다. 전환이 전혀 검출되지 않았다. 이 혼합물에 물(20 ml)과 1N 수산화나트륨 용액(15 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(20 ml)으로 추출했다. 유기상은 합하여 물(20ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤, 농축했다. 잔류물은 갈색 오일(1.1 g)이었고, 이것을 무수 1,2-디클로로에탄(40 ml)에 용해했다. 이 용액의 일부(20 ml, 1.5 mmol의 추출물)에 트리플루오로메탄설폰산(0.44 ml, 743 mg, 4.95 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 물(10 ml) 및 1N 수산화나트륨 용액(10　ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(20 ml)으로 추출되었다. 유기상은 합하여, 물(20ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 뒤, 농축했다. 잔류물은 갈색 오일(593 mg)이었고, 이것을 크로마토그래피[실리카겔 60(50 g); 트리클로로메탄/메탄올(40:1(600ml), 트리클로로메탄/메탄올(20:1)(400 ml)]로 분리했다. 실시예 35는 베이지색 고체로서 60%의 수율(302 mg)로 수득되었다(융점 180-187℃).
변형 2: 트리플루오로메탄설폰산(0.147 ml, 248 mg, 1.65 mmol)을, 1,2-디클로로에탄(1.5 mmol, 20 ml) 중의 Ket -10과 Ind -11의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 가열했다. 추가 트리플루오로메탄설폰산(0.293 ml, 495 mg, 3.3 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 물(10 ml)과 1N 수산화나트륨 용액(10 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(30 ml)으로 추출했다. 유기상은 합하여, 물(20ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤, 농축했다. 잔류물은 갈색 오일(572 mg)이었고, 이것을 크로마토그래피[실리카겔 60(50g); 트리클로로메탄/메탄올(40:1 (650 ml), 트리클로로메탄/메탄올(20:1 (400ml)]로 분리했다. 실시예 35는 베이지색 고체로서 43%의 수율로 수득되었다.
실시예 36: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 벤질사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-( 사이 클로헥실메틸)-1H-인돌 하이드로클로라이드
3-사이클로헥실메틸-1H-인돌(Ind-12, 640 mg, 3 mmol)을 케톤 Ket -3(694 mg, 3 mmol)과 함께 무수 염화메틸렌(40　ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.396 ml, 4.51　mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 90시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 용액에 5N NaOH(10 ml)를 첨가했다. 이 혼합물을 추가 10분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.34g의 갈색 오일)은 디에틸에테르(30 ml)에 용해했다. 2.5N HCl(20 ml)을 실온에서 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 침전물을 여과하고 소량의 물과 디에틸에테르로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 36(761 mg, 55%, 융점: 152-160℃)은 베이지색 고체로서 수득되었다.
실시예 37: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 벤질사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-벤질-1H-인돌 하이드로클로라이드
3-벤질-1H-인돌(Ind-108)(622 mg, 3 mmol)을 케톤 Ket -3(694 mg, 2 mmol)과 함께 무수 염화메틸렌(40　ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.396 ml, 4.51　mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 81시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 용액에 5N NaOH(10 ml)를 첨가했다. 이 혼합물을 추가 10분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.30g의 갈색 오일)은 톨루엔(5 ml)에 용해했다. 1N HCl(10 ml)을 실온에서 첨가했다. 그 후, 디에틸에테르(25ml)를 추가로 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 침전물을 여과하고 소량의 물과 디에틸에테르로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 37(824 mg, 60%, 융점: 235-250℃)은 베이지색 고체로서 수득되었다.
실시예 38: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 부틸사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-( 사이 클로헥실메틸)-1H-인돌 하이드로클로라이드
Ind -12(640 mg, 3 mmol)를 Ket -4(592 mg, 2 mmol)와 함께 무수 염화메틸렌(40 ml)에 용해하고 트리플루오로메탄설폰산(0.396 ml, 4.51 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 90시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 5N NaOH(10 ml)을 반응 용액에 첨가했다. 이 혼합물을 추가 10분 동안 교반했다. 상을 분리한 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득되는 미정제 산물(1.33 g의 갈색 오일)은 디에틸에테르(30 ml)에 용해했다. 2.5 N HCl(20 ml)을 실온에서 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 침전물을 여과해서, 소량의 물과 디에틸에테르로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 38이 베이지색 고체로서 수득되었다(836 mg, 65 %, 융점: 241-244℃).
실시예 39: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 부틸사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-벤질-1H-인돌(39)
3-벤질-1H-인돌(Ind-108, 622 mg, 3 mmol)을 무수 염화메틸렌(40　ml)에 케톤 Ket-4(592 mg, 3 mmol)과 함께 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.396 ml, 4.51　mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 81시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 5 N NaOH(10 ml)을 반응 용액에 첨가했다. 이 혼합물을 추가 10분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서 건조하고, 그 다음 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.17g, 갈색 오일)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(80 g); 에틸아세테이트/메탄올 5:1 (1,800　ml)]로 정제하는 것이 가능했다. 실시예 39는 오렌지색 고체로서 수득되었다(464mg, 40%, 융점: 107-115　℃).
실시예 40: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-( 사이 클로헥실메틸)-1H-인돌 하이드로클로라이드 (40)
3-사이클로헥실메틸-1H-인돌(Ind-12)(640 mg, 3 mmol)을 케톤 Ket -10(652 mg, 3 mmol)과 함께 무수 염화메틸렌(40　ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.396 ml, 4.51 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 90시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 용액에 5N NaOH(10 ml)를 첨가했다. 이 혼합물을 추가 10분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물은 고온 톨루엔(5 ml)에 용해했다. 2.5 N HCl(20 ml)과 디에틸에테르(25 ml)를 실온에서 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 3　시간 동안 교반했다. 고체를 여과하여, 소량의 물과 디에틸에테르로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 40이 수득되었다(968 mg, 72 %, 융점: 235-238℃).
실시예 41: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-( 사이 클로헥실메틸)-1H-인돌 하이드로클로라이드 (41)
3-벤질-1H-인돌(Ind-108, 622 mg, 3 mmol)을 케톤 Ket -10(652 mg, 3 mmol)과 함께 무수 염화메틸렌(40ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.396ml, 4.51mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 81시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 5 N NaOH(10 ml)를 반응 용액에 첨가했다. 이 혼합물을 추가 10분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.24 g)은 톨루엔(5 ml)에 용해했다. 1 N HCl(10 ml)과 디에틸에테르(25 ml)를 실온에서 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과하여, 소량의 물과 디에틸 에테르로 세척한 후, 건조시켰다. 840 mg(63 %)의 실시예 41(융점: 163-166　℃)이 수득되었다.
실시예 42: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 벤질사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-프로필-1H-인돌
3-프로필-1H-인돌(Ind-13, 797 mg, 5.0 mmol)을 케톤 Ket -3(1,157 mg, 5.0 mmol)과 함께 무수 염화메틸렌(60　ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.485 ml, 5.52　mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 88시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 물(3 x 40 ml)로 추출했다. 그 다음, 유기상은 1 N NaOH 용액(40 ml)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.68 g, 갈색 오일)은 크로마토그래피 [실리카겔 60(140　g); 에틸 아세테이트/메탄올 20:1 (1,260 ml)]로 정제했다. 1,031 mg(55 %)의 실시예 42(융점: 104-107℃)가 수득되었다.
실시예 43: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 부틸사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-프로필-1H-인돌
3-프로필-1H-인돌(Ind-13)(797 mg, 5.0 mmol)은 케톤 Ket -4(987 mg, 5.0 mmol)와 함께 무수 염화메틸렌(60　ml)에 용해하고 트리플루오로메탄설폰산(0.485 ml, 5.52　mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 88　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 용액은 물(3 x 40 ml)로 추출했다. 유기상은 1 N NaOH 용액(40 ml)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.44 g, 갈색 오일)은 크로마토그래피[실리카겔 60(140 g); 에틸아세테이트/메탄올 10:1 (550 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(5:1 (600 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 2:1 (1,200 ml)]로 정제했다. 808 mg(48 %)의 실시예 43(융점: 114-120℃)이 수득되었다.
실시예 44: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-프로필-1H-인돌(44)
3-프로필-1H-인돌(Ind-13)(1,035 mg, 6.50 mmol)은 케톤 Ket -10(1,413 mg, 6.50 mmol)과 함께 무수 염화메틸렌(80 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.630 ml, 7.17　mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 88시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 용액을 물(3 x 40 ml)로 추출했다. 그 다음, 유기상은 1N NaOH 용액(40 ml)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.90 g, 갈색 고체)은 크로마토그래피 [실리카겔 60(140　g); 트리클로로메탄/메탄올 10:1 (550 ml), 트리클로로메탄/메탄올 5:1 (600 ml)]로 정제했다. 1,130 mg(48 %)의 실시예 44(융점: 168-178℃)가 수득되었다.
실시예 45: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 벤질사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
3-(2-피리딘-4-일에틸)-1H-인돌(Ind-14, 667 mg, 3 mmol)은 케톤(Ket -3, 652 mg, 3 mmol)과 함께 무수 염화메틸렌(45 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.553 ml, 6.3 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 67　시간 동안 교반했고, 갈색 오일이 석출되었다. 후처리를 위해, 반응 용액에 1 N NaOH(10 ml)과 THF(10 ml)를 첨가했다. 혼합물을 추가 60분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.22 g)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(100 g); 에틸 아세테이트/메탄올(10:1, 1,100 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(2:1, 500 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(1:2, 750 ml)]로 정제했다. 비스인돌 화합물(152 mg, 융점: 314-317　℃) 외에, 목적한 산물(45)이 백색 고체(379 mg, 29 %, 융점: 154-157　℃)로서 수득되었다.
실시예 46: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 부틸사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
3-(2-피리딘-4-일에틸)-1H-인돌(Ind-14, 667 mg, 3 mmol)은 케톤(Ket -4, 592 mg, 3 mmol)과 함께 염화메틸렌(45　ml)에 용해하고 트리플루오로메탄설폰산(0.553 ml, 6.3 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 67　시간 동안 교반했고, 갈색 오일이 석출되었다. 후처리를 위해, 1 N NaOH(10 ml)과 THF(10 ml)를 반응 용액에 첨가했다. 혼합물을 추가 60분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.24 g)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(100 g); 에틸 아세테이트/메탄올(10:1, 1,200 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(5:1, 600 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(2:1, (700 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(1:2, 750 ml), 메탄올(800 ml)]로 정제했다. 비스인돌 화합물(121　mg, 융점: 274-282℃), 목적한 산물 46이 백색 고체(437 mg, 36 %, 융점: 145-149℃)로서 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm : 0.93(t, J = 6.89, Hz, 3H), 1.16-1.60(m, 6H), 1.63-1.87(m, 2H), 1.92-2.06(m, 1H), 2.06-2.51(m, 9H), 2.95(t, J = 7.82 Hz, 2H), 3.12(t, J = 7.82 Hz, 2H), 5.82(m, 1H), 7.02-7.20(m, 4H), 7.24-7.34(m, 1H), 7.53(d, J = 7.77 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 8.46(d, J = 5.00 Hz, 1H)
13 C NMR (101 MHz , CDCl 3) δ ppm : 14.2, 23.7, 25.6, 26.0, 26.9, 28.5, 30.5, 32.2, 36.4, 38.0, 55.9, 110.4, 110.6, 118.3, 119.4, 121.8, 124.0, 126.5, 128.7, 129.2, 135.1, 136.3, 149.5, 151.2
실시예 47: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
3-(2-피리딘-4-일에틸)-1H-인돌(Ind-14, 667 mg, 3 mmol)을 케톤(Ket -10, 652 mg, 3 mmol)과 함께 무수 염화메틸렌(45 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.553 ml, 6.3 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 64　시간 동안 교반했고, 갈색 오일이 석출되었다. 후처리를 위해, 1 N NaOH(10 ml)과 THF(10 ml)를 반응 용액에 첨가했다. 혼합물을 추가 60분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.34 g)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(100 g); 에틸 아세테이트/메탄올(20:1, 1,500 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(5:1, 870 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(2:1, 320 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(1:2, 550 ml)]로 정제했다. 목적한 산물 47이 무색 고체로서 수득되었다(339 mg, 27 %, 융점: 193-198℃).
1 H NMR (300 MHz , DMSO - d 6) δppm : 1.61-1.83(m, 1H), 1.97-2.23(m, 8H), 2.27-2.44(m, 1H), 2.50-2.82(m, 4H), 2.82-3.06(m, 2H), 6.10(m, 1H), 6.86-6.96(m, 1H), 6.96-7.06(m, 1H), 7.06-7.15(m, 2H), 7.15-7.35(m, 4H), 7.41-7.54(m, 3H), 8.41(dd, J = 4.43, 1.51 Hz, 2H), 10.63(s, 1H)
13 C NMR (101 MHz , DMSO - d 6 ) δppm : 25.5, 26.6, 27.1, 32.6, 35.9, 60.1, 109.3, 110.7, 117.9, 118.3, 120.8, 123.8, 125.6, 126.3, 127.0, 127.4, 128.1, 129.7, 135.1, 135.8, 142.6, 149.3, 150.5
실시예 48: (±)-3-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노) 사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)프로판-1-올, 시트레이트 (1:1)
인돌 Ind -16(350 mg, 2 mmol)을 케톤 Ket -3(463 mg, 2 mmol)과 함께 염화메틸렌(40 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(270㎕, 3 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 24　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 2 N NaOH(30 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 유기상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 15 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축했다. 수득된 미정제 산물(780mg)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(100 g); MeOH(500 ml)]로 정제하는 것이 가능했다. (±)-3-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올을 356 mg(46 %)의 수율로 백색 고체로서 수득했다.
(±)-3-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올(50 mg, 0.13　mmol)은 비등점에서 이소프로판올(4 ml)에 용해하고, 고온의 이소프로판올(1ml)에 용해된 시트르산(25 mg, 0.13　mmol)을 첨가했다. 이 용액을 냉장고에서 5℃로 냉각하고 16시간 동안 방치했다. 형성된 백색 침전물은 프릿을 이용하여 분리했다. 이렇게 하여 실시예 48을 50 mg(67 %, 융점: 95-98　℃)의 수율로 수득했다.
실시예 49: (±)-3-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노) 사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)프로판-1-올, 시트레이트 (1:2)(49)
인돌 Ind -16(350 mg, 2 mmol)을 케톤 Ket -4(395 mg, 2 mmol)와 함께 염화메틸렌(40 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(270 ㎕, 3 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 24　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물에 2N NaOH(30 ml)에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 유기상을 분리한 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 15ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축했다. 수득된 미정제 산물(710mg)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(50 g); MeOH(500 ml)]로 정제했다. (±)-3-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올이 황색 고체로서 344 mg(49 %)의 수율로 수득되었다.
이 고체를 비등점의 이소프로판올(4 ml)에 용해하고, 고온의 이소프로판올(2ml)에 용해된 시트르산(187 mg, 0.97　mmol)을 첨가했다. 이 용액을 5℃(냉장고)로 냉각하고 16시간 동안 방치했다. 이소프로판올은 회전 증발기에서 증발시켰고, 이렇게 하여 실시예 49가 531 mg(100 %, 융점: 50-54　℃)의 수율로 수득되었다.
실시예 51: (±)-2-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)에틸) 이소인돌린 -1,3- 디온
케톤(Ket -10, 461 mg, 2.12 mmol)과 인돌(Ind-18, 615 mg, 2.12 mmol)을 아르곤 하에 무수 염화메틸렌(20 ml)에 용해했다. 트리플루오로메탄설폰산(230 ㎕/ 2.64 mmol)을 그 다음 신속하게 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 1 N NaOH로 염기성화하고, 이어서 실온에서 15분 동안 교반했다. 상을 분리했고, 수성상은 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축했다. 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1γ4:1γ1:1)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 560 mg(54 %)
실시예 52: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 벤질사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1H-벤 조[d]이미 다졸-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-19, 668 mg, 2.39 mmol)과 케톤(Ket -3, 553 mg, 2.39 mmol)은 무수 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.64 ml, 7.2 mmol)을 신속하게 첨가했다. 혼합물을 실온에서 72　시간 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강되었다. 1N NaOH(20 ml) 및 CH2Cl2(20 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 추가 20분 동안 교반했고, 상을 분리한 후, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출했고, 합한 유기상은 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)했으며, 용액은 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 EA/EtOH(9:1γ1:2)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 395 mg (52; 33 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.23(2 H, m); 2.06(2 H, m); 2.41(6 H, bs); 3.22(2 H, t); 3.33(2 H, s); 4.43(2 H, t); 5.58(1 H, s); 6.84(1 H, m); 7.08(3 H, m); 7.29(6 H, m); 7.40(1 H, d); 7.56(1 H, d); 7.86(1 H, s); 10.92(1 H, s).
실시예 53: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 부틸사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1H-벤 조[d]이미 다졸-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-19, 977 mg, 3.5 mmol)과 케톤(Ket -4; 690 mg, 3.5 mmol)을 무수 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.93 ml, 10.5 mmol)을 신속하게 첨가했다. 혼합물을 실온에서 48　시간 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강되었다. 1N NaOH(20 ml) 및 CH2Cl2(20 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 추가 20분 동안 교반했고, 상을 분리한 후, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출했고, 합한 유기상은 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)했으며, 용액은 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 EA/EtOH(1:4)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 522 mg(33 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 0.88(3 H, t); 1.23(10 H, m); 2.11(3 H, bs); 2.22(6 H, bs); 3.22(2 H, t); 4.43(2 H, t); 5.62(1 H, s); 6.86(1 H, m); 7.20(4 H, m); 7.41(1 H, d); 7.61(1 H, d); 7.86(1 H, s); 10.83(1 H, s).
실시예 54: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1H-벤 조[d]이미 다졸-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-19, 600 mg, 2.14 mmol)과 케톤(Ket -10, 466 mg, 2.14 mmol)을 무수 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.57 ml, 6.4 mmol)을 신속하게 첨가했다. 혼합물을 실온에서 72　시간 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강되었다. 1N NaOH(20 ml) 및 CH2Cl2(20 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 추가 20분 동안 교반했고, 상을 분리한 후, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출했고, 합한 유기상은 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)했으며, 용액은 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 EA/EtOH(9:1γ1:2)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 886 mg(87 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.61(2 H, m); 1.91(2 H, m); 2.08(6 H, bs); 3.13(2 H, t); 4.31(2 H, t); 5.85(1 H, s); 6.82(1 H, m); 7.20(9 H, m); 7.64(1 H, m); 7.85(1 H, s); 10.79(1 H, s).
실시예 55: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 벤질사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-20, 739 mg, 3.00 mmol)과 케톤(Ket -3, 694 mg, 3.0 mmol)을 무수CH2Cl2(30 ml)에 실온에서 용해하고 트리플루오로메탄설폰산(1.35 g, 0.80 ml, 9.0 mmol)을 신속하게 첨가했다. 그 다음 암갈색 오일이 침전되었다. 이 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반했다. 1 N NaOH(30 ml)을 첨가했고, 이 혼합물을 20분 동안 교반했다. 유기상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2(2 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 물로 세척했고(15 ml), Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과하고 진공하에 농축했다. 50g의 실리카겔과 아세토니트릴/메탄올/수성 1 N 염화암모늄 용액(9:1:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로, Ind -20은 제1 분획으로서 수득되었고, 정제된 산물을 제2 분획으로서 수득되었다. 제2 분획을 진공 하에 농축했고, 농축물은 2 N NaOH로 염기성화하고, 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 이 추출물을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다.
수율: 764 mg (55, 55 %), 무색 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.37(2 H, m); 1.49(4 H, m); 1.95(2 H, m); 2.31(6 H, s); 2.41(8 H, m); 2.80(4 H, m); 5.91(1 H, s); 6.83(1 H, m); 7.20(7 H, m); 10.73(1 H, s).
실시예 56: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 부틸사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-20, 1.06 g, 4.30 mmol)과 케톤(Ket -4, 848 mg, 4.30 mmol)을 실온에서 무수 CH2Cl2(50 ml)에 용해하고 트리플루오로메탄설폰산(1.96 g, 1.15 ml, 12.9 mmol)을 신속하게 첨가했다. 그 후, 흑색 오일이 침전되었다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 1N NaOH(50 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 이어서 20분 동안 교반했다. 유기상은 분리했고, 수성상은 CH2Cl2(2 x 50 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 물(20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 여과하고 진공하에 농축했다. 50 g의 실리카겔과 아세토니트릴/메탄올/1 N 염화암모늄 수용액(9:1:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로, 인돌(Ind-20)을 제1 분획으로서, 정제 산물을 제2 분획으로서 수득했다. 제2 분획은 진공 하에 농축하고, 이 농축물을 2N NaOH로 염기성화하고, 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 추출물을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다.
수율: 1.08 g (56, 59 %), 무색 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 0.89(3 H, t); 1.25-1.61(10 H, m); 1.79(2 H, m); 1.96(2 H, m); 2.21(6 H, s); 2.39(8 H, m); 2.83(2 H, m); 5.97(1 H, s); 6.81(1 H, m); 7.16(2 H, m); 10.79(1 H, s).
실시예 57: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-20, 640 mg, 2.60 mmol)과 케톤(Ket-10, 565 mg, 2.60 mmol)을 실온에서 무수 CH2Cl2(30 ml)에 용해하고 트리플루오로메탄설폰산(1.17 g, 0.69 ml, 7.8 mmol)을 신속하게 첨가했다. 그 다음, 흑색 오일이 침전되었다. 혼합물은 실온에서 24　시간 동안 교반했다. 1N NaOH(30ml)를 첨가하고 그 다음 혼합물을 20분 동안 교반했다. 유기상은 분리하고, 수성상은 CH2Cl2(각각 30ml)로 2회 추출했다. 합한 유기상은 물(15ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 여과하고 진공하에 농축했다. 50g의 실리카겔과 아세토니트릴/메탄올/1N 염화암모늄 수용액(9:1:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피에 의해 인돌(Ind-20)은 제1 분획으로서, 정제 산물은 제2 분획으로서 수득되었다. 제2 분획은 진공 하에 농축했고, 이 농축물을 2N NaOH로 염기성화하고, 이 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 추출물을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다.
수율: 404 mg(35 %), 무색 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.37-1.49(6 H, m); 1.74(2 H, m); 2.09(6 H, s); 2.27(6 H, m); 2.73(4 H, m); 6.21(1 H, s); 6.81(1 H, m); 7.08-7.47(7 H, m); 10.72(1 H, s).
실시예 58: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌, 시트레이트 (1:1)
케톤(Ket -10, 1.73 g, 8.0 mmol)과 인돌(Ind-21, 1.82 g, 8.0 mmol)을 무수 염화메틸렌(100 ml)에 용해했다. 그 다음, 트리플루오로메탄설폰산을 분할 첨가했다(총 3.12　ml, 36 mmol, 3일 이내). 후처리를 위해, 2 N NaOH(150 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 유기상은 분리하고, 수성상은 염화메틸렌(2 x 2 5 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축했다. 잔류물은 메탄올을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 0.209 g (7 %)
1 H- NMR ( CDCl 3 ): 1.49-1.69(6 H, m); 2.02-2.18(10 H, m); 2.44(4 H, m); 2.70(2 H; m); 2.93(2 H, t); 3.43(2 H, t); 6.14(1 H, m); 7.07(2 H, m); 7.26(5 H, m); 7.47(2 H, m); 8.40(1 H, s).
실시예 59: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 벤질사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-22, 750 mg, 3.25 mmol)과 케톤(Ket -3, 752 mg, 3.25 mmol)을 무수 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.87 ml, 9.8 mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 48　시간 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강되었다. 1 N NaOH(20 ml)과 CH2Cl2(20 ml)의 첨가 후, 혼합물을 연속해서 추가 20분 동안 교반했고, 상을 분리한 뒤, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척하고 건조(Na2SO4)했으며 용액은 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 EA/EtOH(1:4)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 387 mg(27 %), 무색 고체; 융점: 175-183℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.37(1 H, m); 1.97(3 H, m); 2.31(6 H, bs); 2.72(4 H, m); 3.24(2 H, t); 4.56(2 H, t); 6.86(1 H, m); 7.22(7 H, m); 7.62(1 H, s); 8.00(1 H, s); 10.91(1 H, s).
실시예 60: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 부틸사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-22, 825 mg, 3.58 mmol)과 케톤(Ket -4, 707 mg, 3.58 mmol)을 무수 염화메틸렌(25 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.96 ml, 10.8 mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 48　시간 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강되었다. 1 N NaOH(20 ml)과 CH2Cl2(20 ml)의 첨가 후, 혼합물을 연속해서 추가 20분 동안 교반했고, 상을 분리한 뒤, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척하고 건조(Na2SO4)했으며 용액은 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 EA/EtOH(1:4)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 514 mg(35 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 0.89(3 H, t); 1.33(6 H, m); 1.77(2 H, m); 1.99(1 H, m); 2.28(6 H, bs); 2.38(2 H, m); 3.25(2 H, t); 4.54(2 H, t); 5.83(1 H, s); 6.87(1 H, m); 7.22(2 H, m); 7.64(1 H, s); 7.98(1 H, s); 10.92(1 H, s).
실시예 61: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-22, 600 mg, 2.6 mmol)과 케톤(Ket -10, 565 mg, 2.6 mmol)을 무수 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.7 ml, 7.8 mmol)을 신속하게 첨가했다. 혼합물을 실온에서 20　시간 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강되었다. 1 N NaOH(20 ml)과 CH2Cl2(20 ml)의 첨가 후, 혼합물을 연속해서 추가 20분 동안 교반했고, 상을 분리한 뒤, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척하고 건조(Na2SO4)했으며 용액은 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 EA/EtOH(1:4)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 803 mg(72 %), 무색 고체, 융점: 90-97℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.68(1 H m); 2.10(6 H, s); 2.39(1 H, m); 2.62(2 H, m); 3.20(2 H, t); 4.47(2 H, t); 6.06(1 H, s); 6.81(1 H, m); 7.16(5 H, m); 7.46(2 H, m); 7.66(1 H, s); 7.95(1 H, s); 10.82(1 H, s).
실시예 62: 2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민 저극성(less polar) 부분입체이성체
트립타민(Ind-1, 2.43 g, 15.2 mmol)과 케톤(Ket-4, 3.0 g, 15.2 mmol)을 무수 메탄올(90 ml)에 용해하고, 이 용액을 실온에서 아르곤 하에 25 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음 농축했다. 잔류물은 무수 1,2-디클로로에탄(150 ml)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(10.4 ml, 15.5 g, 136 mol)을 신속하게 첨가한 뒤, 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 이 갈색 용액에 1 N 수산화나트륨 용액(130 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 용액 상을 분리했다. 수성상은 1,2-디클로로에탄(2 x 70　ml)으로 추출했다. 유기상을 합하여, 물(50 ml)로 세척하고, 건조한 후, 농축했다. 이 갈색 오일성 잔류물에 메탄올(60 ml)을 첨가했고, 그 결과로 결정화가 일어났다. 현탁액을 추가로 10분 동안 교반했다. 무색 결정은 흡인 여과하고, 메탄올(60ml)로 세척했다(1.28 g). 이것은 순수한 저극성 스피로아민이었다. 여과액을 농축하고, 다시 수득된 갈색 고체에 메탄올(50ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 빙조에서 1시간 동안 교반했다. 흡인 여과하고, 냉 메탄올(20ml)로 세척한 후, 저극성 스피로아민 673mg을 수득하는 것이 가능했다. 여과액은 농축했고 잔류물(2.4g)은 크로마토그래피[실리카겔 60(130 g); 메탄올(500 ml), 메탄올/트리에틸아민(100 : 1, 1.5 l)]로 분리했다. 저극성 스피로아민이 불순물(1.02g)과 함께 수득되었다. 이 분획에 냉 메탄올(10 ml)을 첨가했고, 이 혼합물을 흡인 여과했다. 수득된 고체(332mg)는 순수한 비극성 산물이었다. 저극성 스피로아민은 44%(2.28 g)의 총 수율로 수득되었다(융점 180-182℃). 고극성 스피로아민은 추가 분획에서 12%(622 mg)의 수율로 수득되었다(융점 93-96　℃).
(±)-N-(2-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노) 사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)에틸)-3,3- 디메틸부탄아미드
3,3-디메틸부티르산 클로라이드(0.246 ml, 238 mg, 1.77 mmol)를 아르곤 하에 무수 염화메틸렌(5 ml)에 용해하고, 앞서 제조한 저극성 스피로아민(200 mg, 0.59 mmol)을 염화메틸렌(15 ml)에 용해한 것을 30분 동안 첨가했다. 24 h의 반응 시간 후, 이 황색 반응 용액에 물(10 ml)과 1N 수산화나트륨 용액(5 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 물(20ml)로 세척하고, 건조한 뒤, 농축했다. 이 절차로 베이지색 오일(322mg)이 수득되었고, 이것을 크로마토그래피 [실리카겔 60(40 g); 에틸 아세테이트(250 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(4:1, 400 ml), 메탄올(300 ml)]로 분리했다. 목적한 올레핀은 58 %(150 mg)의 수율로 수득되었다(융점 139-142℃).
N-(2-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)에틸)-3,3- 디메틸 부탄아미드
앞서 제조한 올레핀(82 mg, 0.187 mmol)을 메탄올(20 ml)에 용해하고, 목탄 상의 팔라듐 5 %(16 mg)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3bar의 압력 하에 4.5시간 동안 수소화했다. 전환이 완료되었다. 촉매는 셀라이트를 통해 분리하고, 여과액은 농축했다. 고체 잔류물(84 mg)은 크로마토그래피 [실리카겔 60(20 g); 에틸 아세테이트/메탄올(4 : 1, 150 ml), 메탄올(300 ml)]로 분리했다. 고극성 아미드는 83 %(68 mg)의 수율로 수득되었다.
N-(2-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-3,3-디메틸부탄아미드, 시트레이트(1:1) (62: 고극성(more polar) 부분입체이성체)
앞서 제조한 고극성 아미드(47 mg, 0.107 mmol)를 에탄올(1 ml)에 용해하고, 에탄올(1ml)에 용해된 시트르산(23 mg)을 첨가했다. 6시간 후에 어떠한 결정화도 일어나지 않았기 때문에, 이 혼합물에 디에틸 에테르(15 ml)를 천천히 첨가했고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 용매는 버렸다. 남은 무색 고체를 습윤 상태에서 전달 튜브로 옮긴 후, 건조시켰다. 시트레이트 62가 69 %(46 mg)의 수율로 수득되었다.
실시예 63: (±)-N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)에틸) 아세트아미드
케톤(Ket -10, 234 mg, 1.08 mmol)과 인돌(Ind-2, 219 mg, 1.08 mmol)을 아르곤 하에 무수 염화메틸렌(10 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(188㎕/ 12.16 mmol)을 신속하게 첨가했고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 1N NaOH로 알칼리화하고, 이어서 실온에서 15분 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축했다. 잔류물은 CH/EA(1:1γ1:4), EA/EtOH(4:1γ1:1), EtOH,(메탄올 + 1 % TEA)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 분획들에 1N NaOH를 첨가했고, 이 혼합물을 염화메틸렌(2x10ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO2 상에서 건조시켰고, 진공 하에 농축했다.
수율: 86 mg, (63, 19 %)
실시예 64: (±)-N-(2-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노) 사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)에틸)-3,3- 디메틸부탄아미드
실시예 62 하에 기술된 물질 (±)-N-(2-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에틸)-3,3-디메틸부탄아미드는 다음 실시예 64로서 나타냈다.
실시예 65: (±)-2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-5- 플 루오로-6- 메톡시 -1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트 (1:1)
Ind -26(1.60 g, 7.63　mmol)과 Ket -10(1.65 g, 7.63 mmol)을 무수 염화메틸렌(40 ml)에 용해한 용액에 트리플루오로메탄설폰산(1.52 g, 10.1 mmol)을 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음, 이 반응 용액에 0.5 M 수산화나트륨 용액(10 ml)을 첨가했고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 상을 분리했고, 수성상은 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 클로로포름/메탄올(10:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피(200 g, 20 x 5.6 cm)로 정제했다. 잔류물을 1 N 수산화나트륨 용액에 용해하고, 이 혼합물을 염화메틸렌(3 x 40 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에 농축했다.
메탄설폰산(69 mg, 0.72 mmol)을 염화메틸렌(10 ml) 중의 DL-메티오닌(107 ml, 0.72 mmol)과 함께 잔류물(100 mg, 0.24 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 추가 메탄설폰산(69 mg, 0.72 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 주말 동안 교반했고, 그 다음 1 N 수산화나트륨 용액(30 ml)을 첨가한 뒤, 이 혼합물을 염화메틸렌(3 x 40 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에 농축했다.
수율(실시예 65): 63 mg(66 %), 무색 고체
1H-NMR(300 MHz, DMSO - d 6 ): 1.57-1.80(m, 2H), 2.09(s, 6H), 2.41(d, J = 17.1　Hz, 2H), 2.62(t, J = 16.6 Hz, 2H), 2.77(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.50(dd, J = 12.3, 4.8 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 4.60(t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 6.84(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.17-7.26(m, 1H), 7.31(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47(d, J = 7.4 Hz, 2H), 10.52(s, 1H).
실시예 66: (±)-2-(2-(4-벤질-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 사이클로헥스 -1- 에 닐)-5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)에탄올
Ket-2(700　mg, 2.44 mmol)와 5-플루오로트립토폴(Ind-4)(449 mg, 2.5 mmol)을 무수 염화메틸렌(25　ml)에 용해한 용액에 얼음 냉각 하에 트리플루오로메탄설폰산(450 mg, 265㎕, 3 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 전환을 모니터하기 위해, 시료(0.5ml)를 취해, 이것을 0.5N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 트리플루오로메탄설폰산(450mg, 265㎕, 3mmol)을 얼음 냉각 하에 첨가했고, 이 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반했다. 그 다음, 이 반응 혼합물에 0.5N 수산화나트륨 용액(10ml)을 첨가했고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했고, 수성상을 염화메틸렌(2x20m)으로 추출했고, 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에 농축했다. 미정제 산물은 메탄올을 이용한 플래시 크로마토그래피(200 g, 20 x 5.7 cm)로 정제했다.
수율(66): 60 mg(0.1 %), 황색 고체, 융점: 91-97℃
1H-NMR(CDCl3): 1.48-1.75(m, 2H); 1.93-2.21(m, 2H); 2.28(s, 3H); 2.38-2.50(m, 4H); 2.69-2.87(m, 7H); 3.03(t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.48(s, 2H); 3.85(t, 2H, J = 6.6　Hz); 5.92(s, 1H); 6.82-6.95(m, 1H); 7.16-7.32(m, 7H); 7.92(s, 1H).
실시예 67 : (±)-2-(5- 플루오로 -2-(4- 페닐 -4-( 피롤리딘 -1-일) 사이클로헥스 -1-에닐)-1H-인돌-3-일)에탄올(67)
Ket -8(486 mg, 2 mmol)과 5-플루오로트립토폴(Ind -4)(358 mg, 2 mmol)을 무수 염화메틸렌(20 ml)에 용해한 용액에 5-10℃에서 트리플루오로메탄설폰산(399 mg, 232㎕, 2.66 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 0.5 N 수산화나트륨 용액(10 ml)을 첨가한 후, 상을 분리했고, 수성상을 염화메틸렌(3 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에 농축했다. 미정제 산물(596mg)을 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:9γ2:1) 및 각각의 경우에 1% 트리에틸아민을 이용한 플래시 크로마토그래피(18 g, 20 x 1.5　cm)로 정제했다.
수율: 140 mg(17 %), 백색 고체, 융점: 188-191℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.59(br s, 4H); 1.76-1.88(m, 1H); 2.08-2.20(m, 2H); 2.34-2.48(m, 3H); 2.52-2.60(m, 2H); 2.66(d, 1H, J = 18.5 Hz); 2.80(t, 3H, J = 7.3 Hz); 3.47(dd, 2H, J = 13.1, 7.3 Hz); 4.58(t, 1H, J = 5.3 Hz); 6.22(s, 1H); 6.77-6.84(m, 1H); 6.81(dt, 1H, J = 8.8, 1.9 Hz); 7.12-7.24(m, 3H); 7.32(t, 2H, J = 7.6 Hz); 7.48(d, 2H, J = 7.9 Hz); 10.07(s, 1H).
13 C- NMR ( DMSO - d 6 ): 22.9; 26.0; 28.6; 28.9; 33.4; 44.8; 58.2; 61.7; 102.7(d, J = 24　Hz); 107.9(d, J = 6 Hz); 108.7(d, J = 26 Hz); 111.4(d, J = 10 Hz); 125.7; 126.2; 126.8; 127.5; 129.1(d, J = 10 Hz); 129.3; 131.7; 138.0; 142.2; 156.6(d, J = 231 Hz).
실시예 68: 2-(4-벤질-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-3- 메틸 -1H-인돌-5- 카 보니트릴, 시트레이트 (1:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 69: 2-(4-벤질-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-3- 메틸 -1H-인돌-5- 카 보니트릴, 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
2-(4-벤질-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-3- 메틸 -1H-인돌-5- 카보니트릴 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
실시예 22(280 mg, 0.758 mmol)를 메탄올(100 ml)에 용해하고, 목탄 상의 팔라듐(5% 농도; 110 mg)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 40℃, 3 bar 하에 4.5　시간 동안 수소화했다. 전환이 완료되었다. 촉매는 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액은 농축했다. 고체 잔류물은 크로마토그래피 [실리카겔 60(30 g); 에틸 아세테이트/메탄올(20 : 1, 200 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(10 : 1, 200 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(4 : 1, 350 ml), 메탄올(200 ml)]로 분리했다. 저극성 부분입체이성체는 27%(77 mg)의 수율로 수득되었고(융점 205-213℃) 고극성은 55 %(155 mg)의 수율로 수득되었다(융점 175-182℃).
2-(4-벤질-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-3- 메틸 -1H-인돌-5- 카보니트릴 , 시트레 이트(1:1), 비극성 부분입체이성체(68)
2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴(비극성 부분입체이성체)(72 mg, 0.194 mmol)를 60℃에서 에탄올(9 ml)에 용해하고 시트르산(41 mg, 0.213 mmol)의 에탄올 용액(2ml)을 첨가했다. 즉시 침전이 시작되었다. 실온에서 16시간 반응 후에, 무색 시트레이트는 여과로 분리하고 에탄올(2ml)로 세척했다. 실시예 68은 46 %(50 mg)의 수율로 수득했다(융점 249-255℃).
2-(4-벤질-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-3- 메틸 -1H-인돌-5- 카보니트릴 , 시트레 이트(1:1), 극성 부분입체이성체(69)
2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴(극성 부분입체이성체)(158　mg, 0.425 mmol)을 60℃에서 에탄올(7ml)에 용해하고, 시트르산(91mg, 0.47mmol)의 에탄올 용액(2 ml)을 첨가했다. 실온에서 16　시간의 반응 후, 무색 시트레이트는 여과로 분리하고 에탄올(3ml)로 세척했다. 실시예 69는 51%(122 mg)의 수율로 수득했다(융점 193-195℃).
실시예 70: 2-(4-부틸-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-3- 메틸 -1H-인돌-5- 카 보니트릴, 시트레이트 (2:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 71: 2-(4-부틸-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-3- 메틸 -1H-인돌-5- 카 보니트릴, 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
(±)-2-(4-부틸-4- 디메틸아미노사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 메틸 -1 H -인돌-5- 카보니트릴
케톤 Ket -4(517 mg, 2.62 mmol)과 인돌 Ind -6(410 mg, 2.62 mmol)을 무수 염화메틸렌(40 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.256 ml, 432 mg, 2.88 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반했다. 이 투명 혼합물에 물(20 ml)과 1 N 수산화나트륨 용액(15 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(20 ml)으로 추출했다. 유기상은 합하여 물(20ml)로 세척하고, 건조 및 농축했다. 잔류물은 갈색 오일(942　mg)이고, 크로마토그래피 [실리카겔 60(70 g); 에틸 아세테이트(700 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(10:1, 200 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(4:1, 750 ml), 메탄올(200 ml)]로 정제했다. (±)-2-(4-부틸-4-디메틸아미노사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴은 33%(289mg)의 수율로 베이지색 오일로서 수득했다.
2-(4-부틸-4- 디메틸아미노사이클로헥실 )-3- 메틸 -1 H -인돌-5- 카보니트릴 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
(±)-2-(4-부틸-4-디메틸아미노사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴(266 mg, 0.79　mmol)은 메탄올(85 ml)에 용해하고, 목탄 상의 팔라듐(5% 농도; 110 mg)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 40℃, 3 bar 하에 2 시간 동안 수소화했다. 반응이 완료되었다. 촉매는 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액은 농축했다. 고체 잔류물(239mg)은 크로마토그래피 [실리카겔 60(40 g); 에틸 아세테이트/메탄올(10 : 1, 200 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(4 : 1, 250 ml), 메탄올(400 ml)]로 분리했다. 2-(4-부틸-4-디메틸아미노사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트리(비극성 부분입체이성체)는 11 %(30 mg)의 수율로 수득했고(융점 176-180℃), 고극성 부분입체이성체는 57 %(151 mg)의 수율로 수득했다(융점 162-166℃).
2-(4-부틸-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-3- 메틸 -1H-인돌-5- 카보니트릴 , 시트레 이트(2:1), 비극성 부분입체이성체
2-(4-부틸-4-디메틸아미노사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트리(저극성 부분입체이성체)(30 mg, 0.089 mmol)는 60℃에서 에탄올(3 ml)에 용해하고, 시트르산(19mg, 0.098mmol)의 에탄올 용액(2ml)을 첨가했다. 20h의 반응 시간 후, 용액을 1ml로 농축했고, 디에틸에테르(20 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반했다. 무색 시트레이트는 여과 분리하고 디에틸에테르(2 ml)로 세척했다. 실시예 70은 45 %(21 mg)의 수율로 수득되었다.
2-(4-부틸-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-3- 메틸 -1H-인돌-5- 카보니트릴 , 시트레 이트(1:1), 극성 부분입체이성체
2-(4-부틸-4-디메틸아미노사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트리(고극성 부분입체이성체)(144 mg, 0.426 mmol)는 60℃에서 에탄올(6 ml)에 용해하고, 시트르산(90 mg, 0.47 mmol)의 에탄올 용액(3ml)을 첨가했다. 18h의 반응 시간 후, 혼탁 혼합물을 1 ml로 농축하고, 디에틸에테르(20 ml)를 첨가한 뒤, 혼합물을 15분 동안 교반했다. 무색 시트레이트는 여과로 분리하고 디에틸 에테르(3 ml)로 세척했다. 실시예 71은 76 %(171 mg)의 수율로 수득했다.
실시예 72: 2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-3- 메틸 -1H-인돌-5- 카 보니트릴, 시트레이트 (2:1), 극성 부분입체이성체
2-(4-디메틸아미노-4- 페닐사이클로헥실 )-3- 메틸 -1 H -인돌-5- 카보니트릴 (극성 부분입체이성체)
실시예 23(200 mg, 0.562 mmol)은 메탄올(30 ml)에 용해하고, 목탄 상의 팔라듐(5% 농도; 75 mg)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 3 bar 하에 20　시간 동안 수소화했다. 전환이 완료되었다. 촉매는 셀라이트를 통해 분리하고, 여과액은 농축했다. 고체 잔류물(150 mg)은 크로마토그래피 [실리카겔 60(30 g); 에틸 아세테이트/메탄올(4 : 1, 250 ml), 메탄올(300 ml)]로 분리했다. 2-(4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴(극성 부분입체이성체)은 50 %(100 mg)의 수율로 수득했다(융점 235-240℃).
2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-3- 메틸 -1H-인돌-5- 카보니트릴 , 시트레 이트(2:1), 극성 부분입체이성체
2-(4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴(극성 부분입체이성체)(95　mg, 0.265 mmol)은 에탄올(7 ml)에 용해하고, 시트르산(56 mg)이 용해된 에탄올 용액(2 ml)을 첨가했다. 6시간 후에도 결정화가 일어나지 않았기 때문에, 혼합물을 2ml로 농축하고, 디에틸에테르 에테르(30 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반했다. 용매는 버렸다. 남은 무색 고체를 습윤 상태로 전달 튜브로 옮긴 뒤, 건조시켰다. 실시예 72는 75 %(90 mg)의 수율로 수득했다(융점 257-261℃).
실시예 73: 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트 (2:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 74: 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
(±)-[1-벤질-4-(3- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 -1 H -인돌-2-일) 사이클로헥스 -3-에닐]-디메틸아민
케톤(Ket-3, 393 mg, 1.7 mmol)은 인돌 Ind-7(340 mg, 1.7 mmol)과 함께 염화메틸렌(20 ml)에 용해했다. 트리플루오로메탄설폰산(0.17 ml, 287 mg 1.9 mmol)의 첨가를 실시했고, 혼합물의 색이 어두워졌다. 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 반응 과정은 TLC로 모니터했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물에 1 N NaOH(10 ml)를 첨가했고, 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 이 절차 동안, 색이 암적색에서 담갈색으로 변했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(2 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 뒤, 진공 하에 농축했다. 1.25 g의 갈색 오일이 수득되었고, 이것을 크로마토그래피 [실리카겔 60(80 g); 에틸 아세테이트/메탄올(10 : 1; 1,500 ml)]로 분리했다. (±)-[1-벤질-4-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥스-3-에닐]-디메틸아민이 31 % (220 mg)의 수율로, 융점이 119-120℃인 무색 고체로서 수득되었다.
N -[1-벤질-4-(3- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 -1 H -인돌-2-일) 사이클로헥실 ]- N,N -디메틸아민(비극성 및 극성 부분입체이성체)
(±)-[1-벤질-4-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥스-3-에닐]-디메틸아민(220　mg, 0.53 mmol)을 가열 하에 메탄올(50 ml)에 용해하고, 아르곤 하에 Pd/C(5 %, 100 mg)를 첨가했다. 수소화는 40℃, 3 bar 하에 4 시간 동안 수행했다. 그 다음, 촉매는 셀라이트를 통해 흡인 여과하고, 여과액은 농축했다. 무색 고체 잔류물은 크로마토그래피 [실리카겔 60(30 g); 에틸 아세테이트/메탄올(20:1; 500 ml); (4:1; 300 ml); (2:1; 300　ml)]로 분리했다. N-[1-벤질-4-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥실]-N,N-디메틸아민(저극성 부분입체이성체)은 융점이 180-210℃인 무색 고체로서 46 mg(21 %)의 수율로 분리되었다. 극성 부분입체이성체는 융점이 166-174℃인 무색 고체로서 152 mg(69 %)의 수율로 수득되었다.
1-벤질-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트 (2:1), 비극성 부분입체이성체(73)
N-[1-벤질-4-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥실]-N,N-디메틸아민(비극성 부분입체이성체)(46 mg, 0.11 mmol)은 에탄올(10 ml)에 용해하고, 시트르산(23　mg, 0.122　mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 무색 고체가 침전하기 시작했다. 반응 혼합물에 디에틸에테르(5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반했다. 그 후, 흡인 여과했다. 실시예 73은 42 %(28 mg)의 수율로 수득했다(융점 201-203℃).
1-벤질-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
N-[1-벤질-4-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥실]-N,N-디메틸아민(극성 부분입체이성체)(135 mg, 0.33 mmol)은 에탄올(20 ml)에 용해하고, 시트르산(70 mg, 0.36　mmol)을 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 투명한 무색 용액을 24　시간 동안 교반한 뒤, 약 절반으로 농축했다. 실온에서 추가 2 시간 동안 교반한 후, 석출된 침전물을 흡인 여과하는 것이 가능했다. 실시예 74는 76 %(151 mg)의 수율로 수득되었다(융점 158-165℃).
실시예 75: 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
1-부틸-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , (비극성 및 극성 부분입체이성체)
실시예 24(110 mg, 0.29 mmol)는 아르곤 대기 하에 메탄올(25 ml)에 용해했고, Pd/C(5 %, 50 mg)를 첨가했다. 수소화는 실온, 3bar 하에 3시간 동안 수행했다. 그 다음 촉매는 셀라이트를 통해 흡인 여과하고, 여과액은 농축했다. 무색 고체 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔 60(20 g); 에틸 아세테이트/메탄올(4:1; 500 ml); (1:1; 300　ml)]로 분리했다. 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(극성 부분입체이성체)은 융점이 141-146℃인 무색 고체로서 83 mg(75 %)의 수율로 수득되었다.
저극성 부분입체이성체는 무색 오일로서 10 mg(9 %)의 수율로 수득했다.
1-부틸-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
고극성(1r,4s)-1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(82 mg, 0.21 mmol)은 에탄올(10 ml)에 용해했고, 시트르산(44　mg, 0.23　mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 투명한 무색 용액을 24시간 동안 교반했고, 그 다음 농축했다. 디에틸 에테르(10 ml)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 뒤, 침전물을 흡인 여과했다. 실시예 75는 78 %(94 mg)의 수율로 수득되었다(융점 191-193℃).
실시예 76: N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-2-일)-1- 페 닐사이클로헥산아민, 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-2-일)-1- 페닐사이클로헥산아민 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
HBr/빙초산(33 % HBr, 22 ml)은 실시예 25(420 mg, 1.05 mmol)에 첨가했다. 용액이 될 때까지 현탁액을 약 10분 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물에 Sn 분말(1.22 g, 10.5　mmol)을 40분 동안 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 추가 1.5시간 동안 교반했고, 후처리를 위해, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물을 5 N NaOH(40 ml)를 첨가하여 염기성화했다. 수득된 용액을 염화메틸렌(4 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조한 뒤, 농축했다. 잔류물(420 mg)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(30 g); 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1 : 1; 500 ml); 에틸 아세테이트(500 ml); 에틸 아세테이트/메탄올(2 : 1; 450 ml)]로 분리했다. N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민(극성 부분입체이성체)은 176 mg(42 %)의 수율로, 융점이 244-251℃인 무색 고체로서 수득되었다. 이렇게 하여 저극성 부분입체이성체는 13 mg(3 %)의 수율로, 융점이 204-217℃인 무색 고체로서 수득되었다.
N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-2-일)-1- 페닐사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민(극성 부분입체이성체)(170 mg, 0.42 mmol)은 에탄올(10 ml)에 용해했고, 시트르산(89 mg, 0.46　mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 무색 고체가 침전하기 시작했다. 1시간 후 혼합물을 흡인 여과했다. 실시예 76은 76 %(188 mg)의 수율로 수득되었다(융점 243-247℃).
실시예 77: 1-벤질-4-(5- 플루오로 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로 헥산아민, 시트레이트 (2:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 78: 1-벤질-4-(5- 플루오로 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로 헥산아민, 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
1-벤질-4-(5- 플루오로 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
HBr / Sn 을 사용한 수소화
실시예 26(200 mg, 0.55 mmol)을 HBr/빙초산(33 % HBr, 20 ml)에 용해했다. 그 다음, 혼합물에 Sn 분말(700 mg, 5.9 mmol)을 60분 동안 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 추가 60분 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물에 에탄올(20　ml)을 첨가하고, 용매 혼합물을 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물을 5N NaOH(40 ml)의 첨가로 염기성화했다. 수득된 용액에 염화메틸렌을 첨가했고, 이 혼합물을 추출했다(4 x 20 ml). 합한 유기상을 MgSO4로 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 잔류물(200 mg)을 컬럼 크로마토그래피(이동상: 비극성 이성체 EtOAc, 극성 이성체 EtOAc/EtOH 2 : 1))로 정제했다. 이렇게 하여 1-벤질-4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)은 87 mg(43 %)의 수율로 수득되었다. 고극성 부분입체이성체는 35 mg(17 %)의 수율로 수득했다.
H 2 / Pd 를 사용한 수소화
실시예 26(137 mg, 0.38 mmol)을 에탄올(30 ml)에 용해했고, 촉매(Pd/목탄 5 %, 100 mg)를 첨가하고 실온에서 3bar의 수소압 하에 수소화를 2시간 동안 수행했다. 촉매를 분리하고 용매를 제거한 후 수득된 고체 잔류물(128mg)을 컬럼 크로마토그래피(이동상: 비극성 이성체 EtOAc, 극성 이성체 EtOAc/EtOH 2 : 1)로 정제했다. 이렇게 하여 저극성 부분입체이성체는 40mg(29%)의 수율로 수득했고, 고극성 부분입체이성체는 55 mg(40 %)의 수율로 수득했다.
1-벤질-4-(5- 플루오로 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 , 시트레이트(2:1), 비극성 부분입체이성체
1-벤질-4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(비극성 이성체, 72 mg, 0.2 mmol)을 비등점의 이소프로판올(5 ml)에 용해하고, 시트르산(40 mg, 0.21 mmol)을 뜨거운 이소프로판올(1ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 용액을 5℃(냉장고)로 냉각하고 17시간 동안 방치했다. 형성된 침전물을 프릿을 이용하여 분리했다. 이렇게 하여 실시예 77은 87 mg(94 %, 융점: 228-233℃, 140℃부터 결정 전환)의 수율로 수득되었다.
1-벤질-4-(5- 플루오로 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 , 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
(1s,4s)-1-벤질-4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(극성 이성체, 80　mg, 0.22 mmol)을 비등점에서 이소프로판올(3 ml)에 용해하고, 시트르산(60 mg, 0.31　mmol)을 뜨거운 이소프로판올(2ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 용액을 5℃(냉장고)로 냉각하고 17시간 동안 방치했다. 형성된 침전물은 프릿을 이용하여 분리했다. 이렇게 하여 실시예 78을 84 mg(68 %, 융점: 183-184℃)의 수율로 수득했다.
실시예 79: 1-부틸-4-(5- 플루오로 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로 헥산아민 하이드로클로라이드
1-부틸-4-(5- 플루오로 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 (하나의 부분입체이성체)
5-플루오로-3-메틸인돌(Ind-8)(596 mg, 4 mmol)은 케톤 Ket -4(788 mg, 4 mmol)와 함께 염화메틸렌(30 ml)에 용해했고, 트리플루오로메탄설폰산(500㎕, 5.63　mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 트리에틸실란(2 ml, 12.4 mmol)을 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 60　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물에 2 N NaOH(30 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 유기상을 분리한 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 15 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.4 g)을 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(50 g); 에틸 아세테이트(500 ml)]로 정제했다. 1-부틸-4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민을 백색 고체로서 266 mg(22 %)의 수율로 수득했다. 2가지 가능한 부분입체이성체 중 하나만이 수득되었다.
1-부틸-4-(5- 플루오로 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 하 이드로클로라이드
1-부틸-4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(266mg, 0.8 mmol)을 에틸 메틸 케톤(30 ml)에 용해했다. Me3SiCl(20.5㎕, 1.6 mmol)을 실온에서 적가했고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 석출되었다. 침전물은 흡인 여과하고, 에틸 메틸 케톤(2 x 5 ml)으로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실 시예 79(193 mg, 융점　255-265℃, 61 %)는 백색 고체였다.
실시예 80: 4-(5- 플루오로 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1- 페닐사이클로 헥산아민, 시트레이트 (2:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 81: 4-(5- 플루오로 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1- 페닐사이클로 헥산아민, 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
4-(5- 플루오로 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1- 페닐사이클로헥산아민 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
(±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-플루오로-1H-인돌(실시예 28로부터의 유리 염기)(420 mg, 1.2 mmol)은 HBr/빙초산(33 % HBr, 25 ml)에 용해했다. 그 다음, 혼합물에 Sn 분말(1.4 g, 12 mmol)을 40분 동안 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 추가 60분 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 5N NaOH(40 ml)를 첨가하여 염기성화했다. 수득된 용액에 염화메틸렌을 첨가했고, 이 혼합물을 추출했다(4 x 20 ml). 합한 유기상을 MgSO4로 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 잔류물(360 mg)을 에탄올(30ml)에서 비등시켜, 일부 물질만이 용해되었다. 혼합물을 5　℃에서 1 시간 동안 방치한 후, 고체를 분리했다. 이렇게 하여 4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민(저극성 이성체)은 256 mg (60 %, 융점: 199-205℃)의 수율로 수득되었다.
에탄올성 모액은 농축했다. 남은 잔류물(162mg)은 컬럼 크로마토그래피(이동상: EtOAc/EtOH 2 : 1)로 정제했다.
이렇게 하여 4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체)은 150 mg(35 %)의 수율로 수득되었다.
4-(5- 플루오로 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1- 페닐사이클로헥산아민 , 시트레이트(2:1), 비극성 부분입체이성체
4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민(저극성 이성체)(250　mg, 0.71 mmol)은 비등점에서 이소프로판올(300 ml)에 용해했고, 시트르산(138 mg, 0.72 mmol)을 뜨거운 이소프로판올(5 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 용액을 약 130 ml로 농축했고, 5℃(냉장고)로 냉각한 뒤, 17 시간 동안 방치했다. 형성된 침전물을 프릿을 이용하여 분리했다. 이렇게 하여 실시예 80을 218 mg(68 %, 융점: 224-229℃, 205부터 결정 전환)의 수율로 수득했다.
4-(5- 플루오로 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1- 페닐사이클로헥산아민 , 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체, 150 mg, 0.43 mmol)을 비등점에서 메탄올(5 ml)에 용해했고, 시트르산(84 mg, 0.44 mmol)을 뜨거운 메탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 용액을 농축했다. 수득된 잔류물은 이소프로판올(10 ml)과 함께 가열했고, 물질의 대부분은 용해되지 않은 채 남아있었다. 이 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 방치했다. 그 다음, 고체를 프릿을 이용하여 분리했다. 이렇게 하여 실시예 81을 131mg(56 %, 융점: 190-194℃)의 수율로 수득했다.
실시예 82: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 부틸사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1H-벤 조[d]이미 다졸-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
1-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일-에틸]-1H-벤즈이미다졸(Ind -19, 977 mg, 3.5 mmol) 및 케톤(Ket -4, 690 mg, 3.5 mmol)을 무수 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.93 ml, 10.5 mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1N NaOH(20 ml)와 CH2Cl2(20 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 이어서 추가 20분 동안 교반했고, 상을 분리한 후, 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척한 뒤, 건조(Na2SO4)하고, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 EA/EtOH(1:4)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 522 mg(33 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 0.88(3 H, t); 1.23(10 H, m); 2.11(3 H, bs); 2.22(6 H, bs); 3.22(2 H, t); 4.43(2 H, t); 5.62(1 H, s); 6.86(1 H, m); 7.20(4 H, m); 7.41(1 H, d); 7.61(1 H, d); 7.86(1 H, s); 10.83(1 H, s).
4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(450 mg, 0.98 mmol)을 HBr/빙초산(35 ml)에 용해한 용액에 주석(1.25 g)을 20분 동안 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 무수 상태로 농축했고, 잔류물을 5 N NaOH(50 ml)과 염화메틸렌(30 ml)에 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 추출했고, 합한 유기상을 물로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물을 EA/EtOH(1:4γEtOH)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 304 mg(67 %), 비극성 부분입체이성체
119 mg(26 %), 극성 부분입체이성체
극성 화합물(107 mg, 0.232 mmol)을 뜨거운 에탄올(4 ml)에 용해하고, 시트르산(45 mg, 0.232 mmol)을 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 에테르를 첨가한 후, 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치하고, 형성된 고체를 흡인 여과한 후, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 115 mg(실시예 82; 76 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 0.92(3 H, t); 1.07(2 H, m); 1.23(4 H, m); 1.34(2 H, m); 1.48(2 H, m); 1.62(2 H, m); 1.80(2 H, m); 2.08(1 H, m); 2.57(10 H, m); 3.17(2 H, t);(4.46(2 H, t); 6.85(1 H, m); 7.24(4 H, m); 7.52(1 H, d); 7.63(1 H, d); 7.79(1 H, s); 10.77(1 H, s), 시트레이트.
실시예 83: 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
주석(2.20 g)을 HBr/빙초산(70ml) 중의 올레핀 실시예 54(836 mg, 1.74 mmol)에 20분 동안 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 무수 상태로 농축한 뒤, 잔류물을 5 N NaOH(40 ml)와 염화메틸렌(30 ml)에 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출했고, 합한 유기상은 물로 세척한 뒤, Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 EA/EtOH(9:1γ1:4)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 244 mg(29 %), 비극성 부분입체이성체
367 mg(44 %), 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 화합물(225 mg 0.468 mmol)은 뜨거운 에탄올(8　ml)에 용해하고, 시트르산(90 mg, 0.468 mmol)을 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 206 mg (83, 65 %)
융점: 115-125℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.17(2 H, m); 1.45(2 H, m); 2.10(6 H, s); 2.28(1 H, t); 2.64(6 H, m); 3.19(2 H, t); 4.44(2 H, t); 6.84(1 H, m); 7.11(2 H, m); 7.26(8 H, m); 7.48(1 H, m); 7.85(1 H, s); 10.67(1 H, s), 시트레이트.
실시예 84: 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 83에서 수득한 고극성 화합물(346 mg 0.72 mmol)을 뜨거운 에탄올(10 ml)에 용해하고, 시트르산(138 mg, 0.72 mmol)을 뜨거운 에탄올(6 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 348 mg(72 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.21(2 H, m); 1.45(2 H, m); 2.27(6 H, s); 2.70(4 H, m); 3.13(2 H, t); 4.43(2 H, t); 6.78(1 H, m); 7.08(1 H, m); 7.24(3 H, m); 7.46(5 H, d); 7.66(1 H, d); 7.82(1 H, s); 10.41(1 H, s), 시트레이트.
실시예 85:(±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 벤질사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-( 피 롤리딘-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-36, 700 mg, 3.0 mmol)과 케톤(Ket -3, 697 mg, 3.0 mmol)을 실온에서 무수 CH2Cl2(30 ml)에 용해하고 트리플루오로메탄설폰산(1.36 g, 0.80 ml, 9.0 mmol)을 신속하게 첨가했다. 그 후, 흑색 오일이 침전했다. 이 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반했다. 1 N NaOH(30 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 연속해서 20분 동안 교반했다. 유기상은 분리하고, 수성상은 CH2Cl2(2 x 30 ml)로 추출했다. 합한 유기상을 물(15 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 여과하고 진공 하에 농축했다. 50 g의 실리카겔과 아세토니트릴/메탄올/1 N 염화암모늄 수용액(9:1:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피에 의해, 제1 분획으로서 인돌이 수득되었고 제2 분획으로서 정제된 산물이 수득되었다. 제2 분획은 진공 하에 농축하고, 잔류물을 2 N NaOH로 염기성화 하고, 이 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출한 뒤, 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다.
수율: 672 mg(50 %), 무색 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.40(2 H; m); 1.67(4 H, m); 2.01(4 H, m); 2.31(6 H, m); 2.45(5 H, m); 2.75(4 H, m); 5.89(1 H, bs); 6.83(1 H, m); 7.20(7 H, m); 10.76(1 H, s).
1-벤질-4-(5-플루오로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 수득한 올레핀(650 mg, 1.46 mmol)을 HBr/빙초산(33 % 농도, 30　ml)에 용해하고, 주석(1.90 g)을 실온에서 30분 동안에 걸쳐 분할 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 에탄올을 첨가했고, 용매 혼합물을 진공 하에 제거한 뒤, 잔류물을 5N NaOH(60 ml) 및 CH2Cl2(80 ml)으로 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출했고, 합한 유기상을 물로 세척한 뒤, Na2SO4로 건조하고 여과한 뒤, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 클로로포름/메탄올(20:1γ4:1, 각각 + 1 % 트리에틸아민) 을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 351 mg(54 %), 비극성 화합물, 트리에틸아민 함유
108 mg(17 %), 극성 화합물, 트리에틸아민 함유
앞서 제조한 저극성 화합물(274 mg 0.61 mmol)을 뜨거운 에탄올(4ml)에 용해하고, 시트르산(118 mg, 0.61 mmol)을 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 실온에서 2시간 후, 형성된 침전물을 흡인 여과하고 에테르로 세정했다.
수율: 339 mg (85, 87 %)
융점: 200-202℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.17(2 H, m); 1.43(2 H, m); 1.67(2 H, m); 1.96(8 H; m); 2.38(6 H, s); 2.59(4 H, m); 2.86(2 H, m); 3.11(2 H, t); 6.81(1 H, m); 7.24(7 H, m); 10.79(1 H, bs);11.1(1 H, bs), 시트레이트.
실시예 86: 1-벤질-4-(5-플루오로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 85에서 수득한 고극성 화합물(94mg, 0.21 mmol)을 뜨거운 에탄올(2ml)에 용해하고, 시트르산(40 mg, 0.21 mmol)을 에탄올(1 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 실온에서 2시간 후, 형성된 침전물은 흡인 여과하고, 에테르로 세정했다.
수율: 76 mg (86, 57 %); 융점: 무정형 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.73(4 H, m); 1.91(3 H, m); 2.02(2 H, m); 2.36(6 H, s); 2.57(4 H, m); 2.85-3.19(7 H, m); 6.85(1 H, m); 7.29(7 H, m); 11.0(1 H, s); 11.2(2 H, bs), 시트레이트.
실시예 87:(±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 부틸사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-( 피 롤리딘-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-36, 1.00 g, 4.3 mmol)과 케톤(Ket-4, 849 mg, 4.3 mmol)을 실온에서 무수 CH2Cl2(50 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(1.93 g, 1.15 ml, 12.9 mmol)을 신속하게 첨가했다. 그 후, 흑색 오일이 침전되었다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 1 N NaOH(50　ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 연속해서 20분 동안 교반했다. 유기상은 분리하고 수성상은 CH2Cl2(2 x 50 ml)로 추출했다. 합한 유기상은 물(20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 여과하고 진공 하에 농축했다. 50g의 실리카겔과 아세토니트릴/메탄올/1 N 염화암모늄 수용액(9:1:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로, 인돌은 제1 분획으로서, 정제된 산물은 제2 분획으로서 수득했다. 제2 분획은 진공 하에 농축하고, 잔류물을 2 N NaOH로 염기성화한 뒤, 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 이 추출물을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다.
수율: 668 mg(37 %), 무색 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 0.90(3 H; t); 1.24-1.60(6 H, m); 1.91(4 H, m); 2.11(2 H, m); 2.38(6 H, s); 2.57(4 H, m); 5.87(1 H, bs); 6.83(1 H, m); 7.22(2 H, m); 10.82(1 H, s).
1-부틸-4-(5-플루오로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) (87 : 저극성(less polar) 부분입체이성체)
앞서 제조한 올레핀(640 mg, 1.55 mmol)을 HBr/빙초산(33 % 농도, 35 ml)에 용해하고, 주석(2.02 g)을 실온에서 30분 동안 분할 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 에탄올을 첨가하고, 용매 혼합물을 진공 하에 제거한 뒤, 잔류물을 5 N NaOH(60 ml) 및 CH2Cl2(80 ml)으로 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척한 뒤, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 뒤, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물을 클로로포름/메탄올(20:1f4:1 각각 + 1 % 트리에틸아민)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 285 mg(44 %), 비극성 화합물, 트리에틸아민 함유
174 mg(27 %), 극성 화합물, 트리에틸아민 함유
앞서 제조한 저극성 화합물(261 mg 0.63 mmol)을 뜨거운 에탄올( ml)에 용해하고, 시트르산(121 mg, 0.63 mmol)을 에탄올( ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 실온에서 2시간 후, 형성된 침전물을 흡인 여과하고 에테르로 세정했다.
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 0.94(3 H, t); 1.25-1.55(10 H, m); 1.98(6 H, m); 2.38(6 H, s); 2.57(4 H, m); 2.97(1 H, m); 3.09(2 H, t); 3.13(2 H, t); 6.82(1 H, m); 7.30(2 H, m); 10.89(1 H, s);11.1(1 H, bs), 시트레이트.
실시예 88: 1-부틸-4-(5-플루오로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) (88 : 고극성(more polar) 부분입체이성체)
실시예 87(176 mg, 0.43 mmol)하에 수득한 고극성 화합물은 뜨거운 에탄올( ml)에 용해하고, 시트르산(82 mg, 0.43 mmol)을 에탄올( ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 실온에서 2시간 후, 형성된 침전물은 흡인 여과하고 에테르로 세정했다.
수율: 138 mg (88, 54 %); 무정형 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.04(3 H, t); 1.40(4 H, m); 1.76(12 H, m); 2.02(2 H, m); 2.47(6 H, s); 2.59(4 H, m); 2.88-3.17(5 H, m); 6.85(1 H, m); 7.28(2 H, m); 10.9(1 H, s); 11.1(2 H, bs), 시트레이트.
실시예 89:(±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-36, 600 mg, 2.60 mmol)과 케톤(Ket -10, 561 mg, 2.60 mmol)을 무수 CH2Cl2(30 ml)에 실온에서 용해하고 트리플루오로메탄설폰산(1.16 g, 0.69 ml, 7.7 mmol)을 신속하게 첨가했다. 그 후, 흑색 오일이 침전했다. 이 혼합물을 실온에서 24　시간 동안 교반했다. 1 N NaOH(30　ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 연속해서 20분 동안 교반했다. 유기상은 분리하고, 수성상은 CH2Cl2(2 x 30　ml)로 추출했다. 합한 유기상은 물(15 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 여과하고 진공 하에 농축했다. 잔류물을 50g의 실리카겔과 클로로포름/메탄올(9:1 + 1 % 트리에틸아민)을 이용하여 플래시 크로마토그래피한 결과, 인돌과 산물의 혼합물이 수득되었다. 진공 하에 농축한 혼합 분획을 50g의 실리카겔과 아세토니트릴/메탄올/1N 염화암모늄 수용액(9:1:1)을 이용하여 새롭게 플래시 크로마토그래피한 결과, 인돌은 제1 분획으로서, 정제된 산물은 제2 분획으로서 수득되었다. 제2 분획을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 2 N NaOH로 염기성화하고, 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하여, 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다.
수율: 621 mg(55 %), 무색 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.66(6 H, m); 2.09(8 H, m); 2.40(6 H, m); 2.61(4 H, m); 6.20(1 H, bs); 6.82(1 H, m); 7.21(5 H, m); 7.45(2 H, m); 10.73(1 H, s).
4-(5-플루오로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(600 mg, 1.40 mmol)을 HBr/빙초산(33 % 농도, 30 ml)에 용해하고, 주석(1.82 g)을 실온에서 30분 동안에 걸쳐 분할 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 에탄올을 첨가하고, 용매 혼합물을 진공 하에 제거한 뒤, 잔류물을 5 N NaOH(60 ml) 및 CH2Cl2(80 ml)으로 용해했다. 상을 분리하고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척한 뒤, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물을 클로로포름/메탄올(20:1γ4:1 + 1 % 트리에틸아민)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 352 mg(58 %), 비극성 화합물, 트리에틸아민 함유
213 mg(35 %), 극성 화합물, 트리에틸아민 함유
앞서 수득한 저극성 화합물(295 mg 0.68 mmol)을 뜨거운 에탄올(7　ml)에 용해하고, 시트르산(131 mg, 0.68 mmol)을 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 실온에서 2시간 후, 형성된 침전물을 흡인 여과하고 에테르로 세정했다.
수율: 193 mg(45 %); 융점: 219-222℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.55(2 H, m); 1.67(2 H, m); 1.93(4 H; bs); 2.06(6 H, s); 2.14(2 H, m); 2.57(2 H, m); 2.86(2 H, d); 3.03(4 H, m); 3.20(2 H, t); 6.84(1 H, m); 7.32(7 H, m); 10.94(1 H, bs);11.1(1 H, bs) 시트레이트.
실시예 90: 4-(5-플루오로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 89에서 수득한 극성 화합물(166 mg, 0.38 mmol)을 뜨거운 에탄올에 용해하고(2　ml), 시트르산(74 mg, 0.38 mmol)을 에탄올(1 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 실온에서 2시간 후, 형성된 침전물은 흡인 여과하고, 에테르로 세정했다.
수율: 109 mg (90, 46 %); 융점: 196-198℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.41(2 H, m); 1.82(2 H, m); 1.96(4 H, m); 2.10(2 H; s); 2.35(6 H, s); 2.61(4 H, m); 3.08(6 H, t); 3.18(2 H, m); 6.77(1 H, m); 7.13(1 H, m); 7.32(1 H, m); 7.55(3 H, m); 7.67(2 H, m); 10.6(1 H, s), 시트레이트.
실시예 91: 1-벤질-4-(5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
올레핀 실시예 55(691 mg, 1.5 mmol)를 HBr/빙초산(33 % 농도, 30 ml)에 용해하고, 주석(1.96 g)을 실온에서 30분 동안에 걸쳐 분할 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 에탄올을 첨가하고, 용매 혼합물을 진공 하에 제거한 뒤, 잔류물을 5 N NaOH(60 ml) 및 CH2Cl2(80 ml)로 용해했다. 상을 분리하고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척한 뒤, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 50 g의 실리카겔과 클로로포름/메탄올(50:1γ메탄올)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 512 mg(74 %), 비극성 화합물, 130 mg(19 %), 극성 화합물
앞서 제조한 저극성 화합물(420 mg 0.91 mmol)은 뜨거운 에탄올에 용해하고(4　ml), 시트르산(175 mg, 0.91 mmol)을 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 실온에서 2시간 후, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 에탄올로 세정했다.
수율: 426 mg(72 %); 융점: 191-194℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.54-1.75(8 H, m); 2.10(6 H, s); 2.56-2.65(4 H, m); 2.90(4 H, m); 3.06(4 H, bs); 6.85(1 H, m); 7.29(3 H, m); 7.40(4 H, m); 11.02(1 H, s), 시트레이트.
실시예 92: 1-벤질-4-(5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(2:3) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 91에서 제조한 고극성 화합물(111 mg, 0.24 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해하고, 시트르산(46 mg, 0.24 mmol)을 에탄올(1 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 에테르를 첨가했고, 그 후 침전물이 침전되었다. 이것을 흡인 여과하고 에테르로 세정했다.
수율: 80mg(51%); 융점: 무정형 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.50(4 H, m); 1.72(8 H, m); 2.13(4 H, m); 2.46(2 H, s); 2.90(6 H, m); 3.02(3 H, m); 6.77(1 H, m); 7.14(2 H, m); 7.23(5 H, m); 10.61(H, bs), 시트레이트.
실시예 93: 1-부틸-4-(5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(4:3) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
올레핀 실시예 56(972 mg, 2.30 mmol)을 HBr/빙초산(33 % 농도, 50 ml)에 용해하고 주석(2.98 g)을 실온에서 30분 동안에 걸쳐 분할 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 에탄올을 첨가하고, 용매 혼합물을 진공 하에 제거한 뒤, 잔류물을 5 N NaOH(120 ml) 및 CH2Cl2(160 ml)로 용해했다. 상을 분리하고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척한 뒤, Na2SO4 상에서 건조하고 여과한 후, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 100 g의 실리카겔과 클로로포름/메탄올(50:1γ메탄올)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 비극성 부분입체이성체는 순수했으나, 극성 부분입체이성체는 사용된 실리카겔에 포함되어 있었던 것으로 추정되는 트리에틸아민 하이드로클로라이드가 다량 혼입되어 있었다. 극성 부분입체이성체는 CHCl3에 용해하고 이 혼합물을 1N NaOH로 세척했다. 상을 분리했고, 수성상은 CHCl3로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 뒤, 진공 하에 농축했다.
수율: 472 mg(48 %), 비극성 화합물
45 mg(5 %), 극성 화합물
앞서 제조한 비극성 화합물(444 mg, 1.04 mmol)을 뜨거운 에탄올(5ml)에 용해하고 시트르산(200 mg, 1.04 mmol)을 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 에테르를 첨가했고, 그 후 침전물이 침전되었다. 이것을 흡인 여과하고 에테르로 세척했다.
수율: 390 mg (93, 61 %); 무정형 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 0.96(3 H, t); 1.33(6 H, m); 1.62(6 H, m); 1.88(6 H, m); 2.01(2 H, m); 2.29(2 H, m); 2.73(6 H, s); 3.08(6 H, m); 6.84(1 H, m); 7.21(1 H, m); 7.39(1 H, m); 11.66(1 H, s), 시트레이트.
실시예 94: 1-부틸-4-(5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 93에서 제조한 고극성 화합물(43 mg, 0.10 mmol)을 뜨거운 에탄올(1ml)에 용해하고, 시트르산(19mg, 0.10mol)을 에탄올(1 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 에테르를 첨가한 후에도 침전물이 거의 침전되지 않았고, 그 후 용매 혼합물을 진공 하에 제거했다.
수율: 45 mg (94, 72 %); 무정형 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 0.96(3 H, t); 1.42(6 H, m); 1.75-1.93(14 H, m); 2.53-2.70(10 H, m); 3.16 또는 3.34(4 H, m); 6.84(1 H, m); 7.28(1 H, m); 7.40(1 H, m); 11.22(1 H, s), 시트레이트(시료는 여전히 TEA x HCl을 함유했다).
실시예 95: 4-(5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
올레핀 실시예 57(354 mg, 0.8 mmol)은 HBr/빙초산(33 % 농도, 15 ml)에 용해하고, 주석(1.03 g)을 실온에서 30분 동안에 걸쳐 분할 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 에탄올을 첨가했고 용매 혼합물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 5 N NaOH(30 ml)와 CH2Cl2(40 ml)으로 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 여과하고 진공 하에 농축했다. 50 g의 실리카겔과 클로로포름/메탄올(20:1γ메탄올)을 이용한 잔류물의 플래시 크로마토그래피 결과, 비극성 부분입체이성체는 많이 오염된 형태로만 수득되었고, 25 g의 실리카겔과 클로로포름/메탄올(50:1)을 이용하여 새롭게 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 극성 부분입체이성체는 순수했다.
수율: 161 mg(45 %), 비극성 화합물
109 mg(30 %), 극성 화합물
앞서 제조한 저극성 화합물(140 mg, 0.31 mmol)을 뜨거운 에탄올(3　ml)에 용해하고, 시트르산(60 mg, 0.31 mmol)을 에탄올(1 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 실온에서 2시간 후, 형성된 침전물은 흡인 여과하고 에탄올로 세정했다.
수율: 127mg(63%); 융점: 220-223℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.54-1.75(8 H, m); 2.10(6 H, s); 2.56-2.65(4 H, m); 2.90(4 H, m); 3.06(4 H, bs); 6.85(1 H, m); 7.29(3 H, m); 7.40(4 H, m); 11.02(1 H, s), 시트레이트.
실시예 96: 4-(5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 95에서 제조한 극성 화합물(93 mg, 0.21 mmol)을 뜨거운 에탄올(2ml)에 용해하고, 시트르산(40 mg, 0.21 mmol)을 에탄올(1 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 실온에서 2시간 후, 형성된 침전물은 흡인 여과하고 에탄올로 세정했다.
수율: 73 mg(55 %); 융점: 153-167℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.50(4 H, m); 1.72(8 H, m); 2.13(4 H, m); 2.46(2 H, s); 2.90(6 H, m); 3.02(3 H, m); 6.77(1 H, m); 7.14(2 H, m); 7.23(5 H, m); 10.61(H, bs), 시트레이트.
실시예 97: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 벤질사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-38, 600 mg, 2.62 mmol)과 케톤(Ket -3, 605 mg, 2.62 mmol)을 무수 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.70 ml, 7.9 mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 48　시간 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1N NaOH(20 ml)와 CH2Cl2(20 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 연속해서 추가 20분 동안 교반하고, 상을 분리한 후, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척하고 건조(Na2SO4)한 뒤, 용액은 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(20:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 259 mg(22 %), 점성 오일
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.96(2 H, m); 2.32(6 H, bs); 2.77(6 H, m); 3.17(2 H, t); 4.28(2 H, t); 5.78(1 H, bs); 6.12(1 H, s); 6.86(2 H, m); 7.17(6 H, d); 7.54(1 H, s); 10.85(1 H, s).
4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(2:3) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(250 mg, 0.565 mmol)을 HBr/빙초산(25 ml)에 용해한 용액에 주석(0.70g)을 20분 동안에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 에탄올을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 무수 상태로 농축하고, 잔류물을 5 N NaOH(30 ml)과 염화메틸렌(30 ml)에 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척한 뒤, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(9:1γMeOH)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다. 비극성 화합물은 염(159 mg)으로서 수득했고, 이것을 1N NaOH 및 CH2Cl2와 교반하여 화합물을 해리하는 것이 가능했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 뒤, 진공 하에 농축했다. 사용된 클로로포름은 HCl로 오염되어 있었던 것 같다.
수율: 85 mg(34 %), 비극성 부분입체이성체
37 mg(15 %), 극성 부분입체이성체
앞서 분리한 저극성 화합물(63 mg, 0.14 mmol)은 뜨거운 에탄올(2ml)에 용해하고, 시트르산(27 mg, 0.14 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 어떠한 고체도 침전되지 않았기 때문에, 물질 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 건조시켰다.
수율: 90 mg(실시예 97, 100 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.18(2 H, m); 1.31(2 H, m); 1.80(2 H; m); 2.03(1 H, m); 2.59(6 H, s); 2.79(2 H, m); 3.02(2 H, t); 4.19(2 H, t); 6.04(1 H, s); 6.78(1 H, m); 709(1 H, m); 7.29(8 H, m); 11.50(1 H, s), 유리 염기.
실시예 98: 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 97에서 제조된 고극성 화합물(37 mg, 0.08 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해하고, 시트르산(16mg, 0.08mmol)을 뜨거운 에탄올(2ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 어떠한 고체도 침전되지 않았기 때문에, 물질 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 건조시켰다.
수율: 53 mg (98, 100 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.24(4 H, m); 1.66(4 H, m); 1.95(4 H, m); 2.57(6 H; s); 3.16(2 H, t); 4.26(2 H, t); 6.14(1 H, s); 6.62(1 H, m); 6.85(2 H, m); 7.25(7 H, m); 10.91(1 H, s), 시트레이트.
실시예 99: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 부틸사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-38, 730 mg, 3.18 mmol)과 케톤(Ket -4, 628 mg, 3.18 mmol)을 무수 염화메틸렌(25 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.85 ml, 9.6 mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 72　시간 동안 교반하고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강되었다. 1 N NaOH(20 ml)와 CH2Cl2(20 ml)를 첨가한 후, 혼합물을 연속해서 추가 20분 동안 교반했고, 상을 분리한 후, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척한 뒤, 건조(Na2SO4)하고 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(20:1γ9:1)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 402 mg (31 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 0.89(3 H, t); 1.12-1.68(6 H, m); 2.00(4 H, m); 2.69(6 H, bs); 3.18(2 H, t); 4.33(2 H, t); 5.80(1 H, s); 6.16(1 H, s); 6.88(1 H, m); 7.18(1 H, m); 7.28(1 H, s); 7.44(1 H, d); 7.56(1 H, s); 11.07(1 H, s).
4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(385 mg, 0.94 mmol)을 HBr/빙초산(30 ml)에 용해한 용액에 주석(1.20g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 무수 상태로 농축한 뒤, 잔류물을 5N NaOH(40ml) 및 염화메틸렌(30ml)에 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2 로 2회 추출하고 합한 유기상을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(9:1(MeOH)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다. 비극성 화합물은 염(173mg)으로서 수득되었고, 1N NaOH와 CH2Cl2와 함게 교반하면 해리가 가능했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출했고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 여과하고, 진공 하에 농축했다. 사용된 클로로포름은 HCl로 오염되었던 것 같다.
수율: 122 mg(32%), 비극성 부분입체이성체
46 mg(12 %), 극성 부분입체이성체
앞서 제조한 저극성 화합물(104 mg 0.25 mmol)은 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해하고, 시트르산(49 mg, 0.25 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 어떠한 고체도 침전하지 않았기 때문에, 물질 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 건조시켰다.
수율: 153 mg (99; 100 %), 다공성 고체
1H-NMR(DMSO-d6): 0.95(3 H, t); 1.23-1.96(14 H, m); 2.64(6 H, s); 3.32(2 H, t); 4.27(2 H, t); 6.14(1 H, t); 6.82(1 H, m); 7.18(1 H, m); 7.28(1 H, m); 7.44(1 H, d); 7.54(1 H, d); 10.6(1 H, s), 시트레이트.
실시예 100: 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 99에서 제조된 고극성 화합물(46 mg 0.11 mmol)을 뜨거운 에탄올(2ml)에 용해하고, 시트르산(21 mg, 0.11 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 에테르를 첨가한 후, 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 48 mg (100; 73 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 0.96(3 H, t); 1.29(2 H, m); 1.37-1.83(11 H, m); 2.57(7 H, m); 3.12(2 H, t); 4.24(2 H, t); 6.14(1 H, t); 6.83(1 H, m); 7.20(2 H, m); 7.45(1 H, d); 7.52(1 H, d); 10.82(1 H, s), 시트레이트.
실시예 101: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-38, 500 mg, 2.18 mmol)과 케톤(Ket -10, 473 mg, 2.18 mmol)을 무수 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.58 ml, 6.54 mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1 N NaOH(20 ml)와 CH2Cl2(20 ml)를 첨가한 후, 혼합물을 이어서 추가 20분 동안 교반하고, 상을 분리한 후, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척하고 건조(Na2SO4)한 뒤, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 454 mg(49 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.71(2 H, m); 2.14(8 H, m); 2.67(H, d); 3.09(2 H, t); 4.16(2 H, t); 6.03(1 H, s); 6.18(1 H, s); 6.80(1 H, m); 7.07-7.32(6 H, m); 7.52(3 H, m); 10.8(1 H, s).
4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
올레핀(450 mg, 1.05 mmol)을 HBr/빙초산(30 ml)에 용해한 용액에 주석(1.31g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 무수 상태로 농축하고, 잔류물을 5N NaOH(40ml) 및 염화메틸렌(20ml)에 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리하고 정제했다.
수율: 178 mg(39 %), 비극성 부분입체이성체
209 mg(46 %), 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 화합물(167 mg 0.387 mmol)을 뜨거운 에탄올(5　ml)에 용해하고, 시트르산(74 mg, 0.387 mmol)을 뜨거운 에탄올(4 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 155 mg(76 %); 융점: 218-220℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.56(2 H, m); 1.71(2 H, m); 2.19(2 H; m); 2.34(6 H, s); 2.65-2.71(5 H, m); 2.92(2 H, d); 3.15(2 H, t); 4.26(2 H, t); 6.13(1 H, s); 6.82(1 H, m); 7.19(2 H, m); 7.46(7 H, m); 11.0(1 H, bs), 헤미시트레이트.
실시예 102: 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 101에서 수득한 고극성 화합물(190 mg 0.44 mmol)을 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해하고, 시트르산(85 mg, 0.44 mmol)을 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 90 mg(33 %); 융점: 115-116℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.34(2 H, m); 1.58(2 H, m); 1.91(2 H, m); 2.40(6 H; s); 2.61(5 H, m); 2.99(2 H, m); 3.09(2 H, t); 4.23(2 H, t); 6.15(1 H, s); 6.76(1 H, m); 7.10(2 H, m); 7.54(7 H, m); 10.5(1 H, s), 시트레이트.
실시예 103: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 벤질사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-39, 600 mg, 2.62 mmol)과 케톤(Ket -3, 605 mg, 2.62 mmol)을 무수 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.70 ml, 7.9 mmol)을 신속하게 첨가했다. 혼합물을 실온에서 48　시간 동안 교반하고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1 N NaOH(20 ml)와 CH2Cl2(20 ml)의 첨가 후, 혼합물을 연속해서 추가 20분 동안 교반했고, 상을 분리한 후, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척하고 건조(Na2SO4)한 뒤, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 558 mg(48 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.42(1 H, m); 1.95(1 H, m); 1.99(1 H, m); 2.27-2.40(9 H, m); 2.80(2 H, q); 3.13(2 H, t); 4.13(2 H, t); 5.71(1 H, s); 6.85(2 H, m); 7.09(1 H, s); 7.25-7.29(7 H, m); 7.47(1 H, s); 10.87(1 H, s).
4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(530mg, 1.2mmol)을 HBr/빙초산(30 ml)에 용해한 용액에 주석(1.5g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가했고, 이 반응 혼합물을 무수 상태로 농축한 뒤, 잔류물을 5 N NaOH(40 ml) 및 염화메틸렌(40 ml)에 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출했고, 합한 유기상은 물로 세척한 후 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1γMeOH)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 248 mg(46 %), 비극성 부분입체이성체
62 mg(12 %), 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(230 mg 0.517 mmol)를 뜨거운 에탄올(5　ml)에 용해하고, 시트르산(99 mg, 0.517 mmol)을 뜨거운 에탄올(4 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 180 mg(55 %); 융점: 190-192℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.30(4 H, m); 2.01(4 H; m); 2.37-2.80(9 H, m); 2.98(2 H, t); 4. 0(2 H, t); 6.80(2 H, m); 7.09(1 H, s); 7.15-7.41(8 H, m); 11.0(1 H, bs), 유리 염기.
실시예 104: 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 103에서 제조된 고극성 부분입체이성체(62 mg 0.139 mmol)를 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해하고, 시트르산(27 mg, 0.139 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 에테르를 첨가한 후, 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체는 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 53 mg(60 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.56(4 H, m); 1.90(2 H, m); 2.26(8 H; m); 2.62(1 H, m); 3.06(2 H, t); 3.41(3 H, m); 4.11(2 H, t); 6.82(2 H, m); 7.13-7.41(9 H, m); 11.01(1 H, s)(유리 염기).
실시예 105: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 부틸사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1H-이 미 다졸-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-39, 800 mg, 3.49 mmol)과 케톤(Ket -4, 690 mg, 3.49 mmol)을 무수 염화메틸렌(25 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.93 ml, 10.5 mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 72　시간 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1 N NaOH(20 ml)과 CH2Cl2(20 ml)을 첨가한 후, 이 혼합물을 연속해서 추가 20분 동안 교반한 후, 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고 합한 유기상은 물로 세척하고 건조(Na2SO4)한 뒤, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 548 mg(39 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 0.91(3 H, t); 1.27(6 H, m); 1.56(2 H, m); 1.83(2 H, m); 2.05(2 H, m); 2.31(6 H, s); 3.11(2 H, t); 4.15(2 H, t); 5.77(1 H, s); 6.87(2 H, m); 7.09(1 H, s); 7.26(2 H, m); 7.45(1 H, s); 10.94(1 H, s).
4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(2:3)(105 : 저극성(less polar) 부분입체이성체)
앞서 제조한 올레핀(528 mg, 1.29 mmol)을 HBr/빙초산(35 ml)에 용해한 용액에 주석(1.60g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 반응 혼합물을 무수 상태로 농축한 뒤, 잔류물을 5 N NaOH(50 ml) 및 염화메틸렌(30 ml)에 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척한 뒤, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1γ1:1+1 % TEA)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다. 비극성 화합물은 염(350 mg)으로서 수득되었고, 그 후 1 N NaOH 및 CH2Cl2와 함께 교반하여 해리시킬 수 있었다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고 합한 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 뒤, 진공 하에 농축했다. 사용한 클로로포름은 HCl로 오염된 것 같았다.
수율: 285 mg(54 %)의 비극성 부분입체이성체
123 mg(23 %), 극성 부분입체이성체
수득한 저극성 부분입체이성체(285 mg 0.694 mmol)를 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해하고, 시트르산(133 mg, 0.694 mmol)을 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 220 mg(53 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 0.96(3 H, t); 1.37(6 H, m); 1.73(4 H; m); 1.94(5 H, m); 2.71(6 H, m); 3.08(2 H, t); 4.12(2 H, t); 6.85(2 H, m); 7.24(3 H, s); 7.54(1 H, s); 11.4(1 H, bs), 유리 염기
실시예 106: 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 105에서 제조된 고극성 부분입체이성체(123 mg 0.30 mmol)를 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해하고, 시트르산(58 mg, 0.3 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 129 mg (106, 71 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 0.95(3 H, t); 1.23(8 H, m); 1.63(7 H, m); 2.19(6 H; m); 3.05(2 H, t); 4.09(2 H, t); 6.81(2 H, m); 7.21(3 H, m); 7.41(1 H, s); 10.8(1 H, s), 유리 염기.
실시예 107: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1H-이 미 다졸-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-39, 667 mg, 2.91 mmol)과 케톤(Ket -4, 631 mg, 2.91 mmol)을 무수 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.78 ml, 8.7 mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1 N NaOH(20 ml)과 CH2Cl2(20 ml)를 첨가한 후, 혼합물을 추가 20분 동안 연속해서 교반했고, 상을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출한 후, 합한 유기상을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)한 후, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1γ4:1)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 941 mg(75 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.71(1 H, m); 2.18(8 H, m); 2.39(1 H, d); 2.58(1 H, s); 2.83(1 H, d);(2.98 /2 H, m); 3.95(2 H, m); 6.02(1 H, s); 6.83(2 H, m); 7.04(1 H, s); 7.18-7.50(8 H, m); 10.82(1 H, s).
4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(900 mg, 2.1 mmol)을 HBr/빙초산(50 ml)에 용해한 용액에 주석(2.54g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 반응 혼합물을 무수 상태로 농축하고, 잔류물을 5N NaOH(80ml)와 염화메틸렌(50ml)에 용해했다. 상을 분리하고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1γ1:4)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 198 mg(22 %), 비극성 부분입체이성체
157 mg(17 %), 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(172 mg 0.4 mmol)를 뜨거운 디옥산(5　ml)에 용해하고, 시트르산(77 mg, 0.4 mmol)을 뜨거운 디옥산(4 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 185 mg(74 %); 융점: 236-238℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.48(4 H, m); 2.10(7 H; bs); 2.74(3 H, m); 3.05(2 H, t); 4.10(2 H, t); 6.83(2 H, m); 7.20-7.52(9 H, m); 10.95(1 H, s), 유리 염기.
실시예 108: 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(2:3) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 107(144 mg, 0.33 mmol)을 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해하고, 시트르산(64 mg, 0.33 mmol)을 뜨거운 에탄올(4 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체는 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 120 mg(57 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.40(2 H, m); 1.62(2 H, m); 1.90(6 H; s); 2.71(3 H, m); 3.01(2 H, t); 4.07(2 H, t); 6.73(1 H, m); 6.85(1 H, s); 7.11-7.43(9 H, m); 10.47(1 H, s), 유리 염기.
실시예 109: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 벤질사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1H-벤 조[d]이미 다졸-1-일)에틸)-5- 플루오로 -1H-인돌
인돌(Ind-40, 668 mg, 2.39 mmol)과 케톤(Ket -3, 553 mg, 2.39 mmol)을 무수 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.64 ml, 7.2 mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 72　시간 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1 N NaOH(20 ml)와 CH2Cl2(20 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 연속해서 추가 20분 동안 교반하고, 상을 분리한 후, 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)한 뒤, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 EA/EtOH(9:1γ1:2)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 395 mg(33 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.23(2 H, m); 2.06(2 H, m); 2.41(6 H, bs); 3.22(2 H, t); 3.33(2 H, s); 4.43(2 H, t); 5.58(1 H, s); 6.84(1 H, m); 7.08(3 H, m); 7.29(6 H, m); 7.40(1 H, d); 7.56(1 H, d); 7.86(1 H, s); 10.92(1 H, s).
4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(4:3) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(395 mg, 0.8 mmol)을 HBr/빙초산(30 ml)에 용해한 용액에 주석(1.00g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 무수 상태로 농축한 후, 잔류물을 5N NaOH(40 ml)과 염화메틸렌(30 ml)에 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척한 뒤, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 EA/EtOH(9:1γ1:4)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 173 mg(44 %), 비극성 부분입체이성체,
57 mg(14 %), 극성 부분입체이성체
수득한 저극성 부분입체이성체(155 mg 0.313 mmol)는 뜨거운 에탄올(4 ml)에 용해하고, 시트르산(60 mg, 0.313 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 107 mg(50 %); 융점: 215-217℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.60(2 H, m); 1.75(2 H, m); 2.43(6 H, s); 2.63(6 H, m); 3.05(2 H, t); 3.20(1 H, m); 4.36(2 H, t); 6.79(1 H, m); 6.91(1 H, m); 7.08-7.44(8 H, m); 7.55(1 H, d); 7.61(1 H, s); 10.46(1 H, s), 시트레이트.
실시예 110: 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(2:3) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 109에서 제조한 극성 부분입체이성체(56 mg 0.11 mmol)는 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해하고, 시트르산(22 mg, 0.11 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 54 mg (110, 69 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.11(2 H, m); 1.58(2 H, m); 1.73(2 H, m); 2.11(2 H, m); 2.39(6 H, s); 2.58(4 H, m); 3.10(2 H, bs); 3.21(2 H, t); 3.45(1 H, m);(4.45(2 H, t); 6.85(1 H, m); 7.19(9 H, m); 7.60(2 H, m); 7.76(1 H, s); 10.83(1 H, s), 시트레이트.
실시예 111: 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(2:3) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
실시예 82(450 mg, 0.98 mmol)를 HBr/빙초산(35　ml)에 용해한 용액에 주석(1.25g)을 20분에 걸쳐 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 무수 상태로 농축하고, 잔류물을 5N NaOH(50ml) 및 염화메틸렌(30ml)으로 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고 합한 유기상은 물로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물을 EA/EtOH(1:4γEtOH)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 304 mg(67 %), 비극성 부분입체이성체
119 mg(26 %), 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(275 mg 0.597 mmol)는 뜨거운 에탄올(10 ml)에 용해하고, 시트르산(115 mg, 0.597 mmol)을 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 에테르를 첨가하여, 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 165 mg(42 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 0.97(5 H, m); 1.06(4 H, m); 1.42(4 H, m); 1.82(4 H, m); 2.07(1 H, m); 2.59(10 H, m); 3.19(2 H, t); 4.45(2 H, t); 6.83(1 H, m); 7.21(4 H, m); 7.62(2 H, d); 7.77(1 H, s); 10.99(1 H, s), 시트레이트.
실시예 112: 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(4:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
실시예 59(356 mg, 0.8 mmol)를 HBr/빙초산(30　ml)에 용해한 용액에 주석(1.00g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축한 후, 잔류물을 5N NaOH(40ml) 및 염화메틸렌(40ml)에 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 EA/EtOH(1:4γ1:2 + 1 % TEA)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 237 mg(66 %), 비극성 부분입체이성체
73 mg(20 %), 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(234 mg 0.525 mmol)는 뜨거운 에탄올(10 ml)에 용해하고, 시트르산(101 mg, 0.525 mmol)을 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 에테르를 첨가하고, 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 방치한 후, 형성된 고체는 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 173 mg (112, 61 %); 융점: 262-167℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.34(4 H, m); 2.11(2 H, m); 2.46(1 H, m); 2.56(2 H, m); 2.75(6 H, s); 2.92(2 H, m); 3.14(2 H, t); 4.44(2 H, t); 6.79(1 H, m); 7.13(2 H, m); 7.28(5 H, m); 7.55(1 H, s); 7.90(1 H, s); 11.41(1 H, s), 헤미시트레이트.
실시예 113: 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 112에서 제조한 극성 부분입체이성체(73 mg 0.163 mmol)를 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해하고, 시트르산(31 mg, 0.163 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 에테르를 첨가하고, 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체는 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 79 mg (113, 76 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.64(4 H, m); 1.89(4 H, m); 2.47(11 H, m); 3.22(2 H, t); 4.55(2 H, t); 6.85(1 H, m); 7.27(7 H, m); 7.65(1 H, s); 8.01(1 H, s); 10.98(1 H, s), 시트레이트.
실시예 114: 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
실시예 60(440 mg, 1.07 mmol)을 HBr/빙초산(30　ml)에 용해한 용액에 주석(1.40g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 무수 상태로 농축한 후, 잔류물을 5N NaOH(40 ml)와 염화메틸렌(40 ml)에 용해했다. 상을 분리했다. 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 EA/EtOH(1:4γ1:2 + 1 % TEA)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 265 mg(60 %), 비극성 부분입체이성체
134 mg(30 %), 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(245 mg 0.595 mmol)는 뜨거운 에탄올(10 ml)에 용해하고, 시트르산(114 mg, 0.595 mmol)을 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 에테르를 첨가하고, 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 121 mg(40 %); 융점: 221-223℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.03(3 H, t); 1.33(6 H, m); 1.57(2 H, m); 1.70(2 H, m); 1.99(2 H, m); 2.16(2 H, m); 2.66(11 H, m); 3.21(2 H, t); 4.53(2 H, t); 6.85(1 H, m); 7.21(2 H, m); 7.64(1 H, s); 8.02(1 H, s); 11.43(1 H, s), 헤미시트레이트.
실시예 115: 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 114에서 제조된 극성 부분입체이성체(130 mg, 0.315 mmol)를 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해하고, 시트르산(61 mg, 0.315 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 에테르를 첨가하고 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 110 mg(57 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.03(3 H, t); 1.35(6 H, m); 1.86(8 H, m); 2.65(11 H, m); 3.22(2 H, t); 4.54(2 H, t); 6.85(1 H, m); 7.26(2 H, m); 7.65(1 H, s); 8.05(1 H, s); 10.90(1 H, s), 시트레이트.
실시예 116: 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
실시예 61(730 mg, 1.7 mmol)을 HBr/빙초산(70　ml)에 용해한 용액에 주석(2.1g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가했고, 반응 혼합물을 무수 상태로 농축하고, 잔류물을 5 N NaOH(70 ml)와 염화메틸렌(70 ml)에 용해했다. 상을 분리하고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척한 뒤, Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물을 EA/EtOH(9:1γEtOH)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 181 mg(25 %), 비극성 부분입체이성체
265 mg(36 %), 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(168 mg 0.389 mmol)을 뜨거운 에탄올(5　ml)에 용해하고, 시트르산(75 mg, 0.389 mmol)을 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 혼합물을 냉장고에서 2시간 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 89 mg(37 %); 융점: 228-229℃.
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.47(4 H, m); 2.04(2 H, m); 2.12(6 H, s); 2.67(7 H, m); 3.21(2 H, t); 4.54(2 H, t); 6.83(1 H, m); 7.30(7 H, m); 7.64(1 H, s); 8.01(1 H, s); 10.8(1 H, s), 시트레이트.
실시예 117: 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 116에서 제조된 고극성 부분입체이성체(248 mg 0.574 mmol)를 뜨거운 에탄올(8 ml)에 용해하고, 시트르산(110 mg, 0.574 mmol)을 뜨거운 에탄올(6 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 262 mg(73 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.33(2 H, m); 1.53(2 H, m); 1.80(2 H, m); 2.29(6 H, s); 2.57(5 H, m); 2.89(2 H, m); 3.19(2 H, t); 4.50(2 H, t); 6.77(1 H, m); 7.13(2 H, m); 7.45(5 H, s); 7.67(1 H, s); 7.98(1 H, s); 10.5(1 H, s), 시트레이트.
실시예 118: 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 저극성(less polar) 부분입체이성체
BBr3을 염화메틸렌(3 ml, 약 3 mmol)에 용해한 약 1M 용액을, 실시예 127(저극성 부분입체이성체, 205 mg, 0.57 mmol)의 유리 염기를 무수 염화메틸렌(30 ml)에 용해한 용액에 실온에서 교반하면서 수분의 배제 하에 첨가했다. 10분 후 침전물이 침전되었다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 이 혼합물에 NaHCO3 포화 용액(20 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반했다. 상 경계에 있는 고체(156 mg)를 분리하고, NaHCO3 포화 용액(20 ml)과 메탄올(2 ml)의 혼합물에서 3일 동안 교반했다. 회전 증발기에서 이 혼합물로부터 메탄올을 제거하고 수성 잔기를 염화메틸렌(5 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 잔류물을 메탄올(1 ml)로부터 재결정화했다. 이렇게 하여 실시예 118은 62 mg(31%, 융점: 227-235℃)의 수율로, 녹색/베이지색 고체로서 수득했다.
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6) δppm : 1.20-1.55(m, 2H), 1.57-1.69(m, 2H), 2.02(s,6H), 2.05-2.15 - 2.1(m, 5H), 2.73-2.90(m, 3H), 6.48(dd, J = 8.49, 2.27 Hz, 1H), 6.66(d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.37(d, J = 4.20 Hz, 4H), 8.40(s, 1H), 10.22(s, 1H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) ppm 8.5, 27.1, 33.2, 35.5, 37.7, 58.0, 101.5, 102.7, 109.6, 110.9, 126.2, 126.4, 127.2, 129.5, 129.6, 139.7, 140.9, 149.9
실시예 119: 2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-3- 메틸 -1H-인돌-5-올, 극성 부분입체이성체
BBr3을 염화메틸렌(5 ml, 약 5 mmol)에 용해한 약 1M 용액을, 실시예 128(고극성 부분입체이성체, 340 mg, 0.94 mmol)의 유리 염기를 무수 염화메틸렌(40 ml)에 용해한 용액에 실온에서 교반하면서 수분의 배제 하에 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 이 혼합물에 물(10 ml)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 NaHCO3 포화 용액(30ml)에 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 프릿을 이용하여 분리했다. 여과액의 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(2x20ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 MgSO4 상에서 건조한 뒤, 회전 증발기에서 농축했다. 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 60 G(10　g); EtOAc/EtOH 1 : 1(100 ml)]에 의한 정제로 추가 산물(90mg)을 분리하는 것이 가능했다. 합한 산물 분획(메탄올, 3ml)을 재결정화한 후, 실시예 119를 황토색 고체로서 92 mg(28 %, 융점: 164-169　℃)의 수율로 수득했다.
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6) δppm : 1.35-1.52(m, 2H), 1.75-1.87(m, 2H), 1.94-2.05(s, 6H), 2.28-2.45(m, 5H), 2.81-2.87(m, 1H), 2.95-3.06(m, 2H), 6.37-6.41(m, 2H), 6.62(s, 1H), 6.92(d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.46-7.71(m, 5H), 8.40(s, 1H), 9.99(s, 1H).
13 C NMR (101 MHz , DMSO - d 6) δ ppm : 8.4, 28.1, 30,9, 35,0, 37.4, 101.5, 103.2, 109.9, 110.7, 128.8, 129.2, 129,3, 129.4, 138,5, 149.96
실시예 120: 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
(±)- N -[1-벤질-4-(3- 메틸 -5- 트리플루오로메톡시 -1 H -인돌-2-일) 사이클로헥 스-3- 에닐 ]- N,N -디메틸아민
케톤(Ket -3, 462 mg, 2 mmol)을 인돌 Ind -43(430 mg, 2 mmol)과 함께 염화메틸렌(25 ml)에 용해했다. 그 다음, 트리플루오로메탄설폰산(0.2 ml, 338 mg 2.25 mmol)을 첨가했고, 이 혼합물의 색이 어두워졌다. 이 용액을 실온에서 3일 동안 교반했다. 반응 과정은 TLC로 모니터했다. 미반응 케톤을 분리하기 위해, 반응 혼합물에 물(3 x 15　ml)을 첨가했고, 이 혼합물을 매번 10분 동안 교반했다. 상을 분리한 후, 1N NaOH(10 ml)를 유기상에 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 상의 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(2 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 진공 하에 농축했다. 620 mg의 갈색 오일을 수득했고, 이를 크로마토그래피 [실리카겔 60(60　g); 에틸 아세테이트/메탄올(10:1; 500 ml)]로 분리했다. (±)-N-[1-벤질-4-(3-메틸-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)사이클로헥스-3-에닐]-N,N-디메틸아민이 융점이 74-75℃인 무색 고체로서 27 % (233 mg)의 수율로 수득되었다.
1-벤질-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 (극성 부분입체이성체)
(±)-N-[1-벤질-4-(3-메틸-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)사이클로헥스-3-에닐]-N,N-디메틸아민(230 mg, 0.53 mmol)을 메탄올(40 ml)과 에탄올(10ml)에 가열 하에 용해하고, 아르곤 하에 Pd/C(5%, 100mg)를 첨가했다. 40℃, 3 bar 하에 4시간 동안 수소화를 수행했다. 그 다음, 촉매는 셀라이트를 통해 흡인 여과하고, 여과액은 농축했다. 고체 무색 잔류물(227mg)은 크로마토그래피[실리카겔 60(30　g); 에틸 아세테이트/메탄올(20:1; 400 ml); (4:1; 500　ml) (2:1; 300 ml)]로 분리했다. 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체)은 무색 고체로서 175 mg(77 %)의 수율로 수득되었다.
1-벤질-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체)(159 mg, 0.37 mmol)은 에탄올(8 ml)에 가열 하에 용해하고, 시트르산(78 mg, 0.4 mmol)을 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 약 30분 후, 침전물이 침전되기 시작했다. 이 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 침전물을 흡인 여과했다. 여과액은 절반으로 농축하고 디에틸에테르(10ml)를 첨가했다. 실온에서 추가 2시간 동안 교반한 후, 침전된 침전물을 흡연 여과할 수 있었다. 두 분획을 합했다. 실시예 120은 66 %(153 mg)의 수율로 수득되었다.
실시예 121: 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 122: 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
(±)- N -[1-부틸-4-(3- 메틸 -5- 트리플루오로메톡시 -1 H -인돌-2-일) 사이클로헥스 -3- 에닐 ]- N,N -디메틸아민
케톤(Ket -4, 513 mg, 2.6 mmol)은 인돌 Ind -43(560 mg, 2.6 mmol)과 함께 염화메틸렌(30ml)에 용해했다. 그 다음, 트리플루오로메탄설폰산(0.26 ml, 439 mg, 2.86　mmol)을 첨가했다. 이 용액을 실온에서 3일 동안 교반했다. 반응 과정은 TLC로 모니터했다. 케톤을 분리하기 위해, 물(15 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 강력하게 교반했다. 상 분리 후, 유기상은 다시 물(15 ml)과 함께 교반했다. 이 조작을 총 3회 반복했다. 그 다음 유기상에 1 N NaOH(10 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(2 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 진공 하에 농축했다. 840 mg의 갈색 오일이 수득되었고, 이것을 크로마토그래피 [실리카겔 60(60 g); 에틸 아세테이트/메탄올(10:1; 500 ml); (1:1; 500　ml)]로 분리했다. (±)-N-[1-부틸-4-(3-메틸-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)사이클로헥스-3-에닐]-N,N-디메틸아민을 담갈색 오일로서 31 %(321 mg)의 수율로 수득했다.
1-부틸-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , (비극성 및 극성 부분입체이성체)
(±)-N-[1-부틸-4-(3-메틸-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)사이클로헥스-3-에닐]-N,N-디메틸아민(320　mg, 0.81 mmol)을 에탄올(50 ml)에 용해하고, Pd/C (5 %, 140 mg)을 아르곤 하에 첨가했다. 수소화는 3 bar 하에 1.5 시간 동안 수행했다. 촉매는 셀라이트를 통해 흡인 여과하고 여과액은 농축했다. 담갈색 고체 잔류물(341 mg)은 크로마토그래피 [실리카겔 60(30 g); 에틸 아세테이트/메탄올(1:1; 500 ml); (1:2; 300 ml)]로 분리했다. 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)은 28 mg(9 %)의 수율로, 고극성 부분입체이성체는 237 mg(75 %)의 수율로, 각각 무색 고체로서 수득되었다.
1-부틸-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:1), 비극성 부분입체이성체
1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)(28 mg, 0.07 mmol)은 가열 하에 에탄올(5ml)에 용해하고, 및 뜨거운 에탄올(1ml)에 용해된 시트르산(15mg, 0.08mmol)을 첨가했다. 투명한 무색 용액을 24 시간 동안 교반한 후, 약 0.5ml로 농축했다. 디에틸 에테르(5 ml)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 침전물은 그 다음 흡인 여과했다. 실시예 121은 75 %(31 mg)의 수율로 수득되었다(융점 246-253℃).
1-부틸-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체)(230 mg, 0.58 mmol)은 가열 하에 에탄올(15 ml)에 용해하고, 시트르산(122 mg, 0.64 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 투명한 무색 용액을 24 시간 동안 교반한 후, 약 0.5 ml까지 농축했다. 디에틸에테르(5 ml)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 침전물을 흡인 여과했다. 실시예 122는 74 %(252 mg)의 수율로 수득되었다(융점 166-168℃).
실시예 123: N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인돌-2-일)-1-페 닐사이클로헥산아 민, 시트레이트 (2:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 124: N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인돌-2-일)-1-페 닐사이클로헥산아 민, 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
(±)- N,N -디메틸- N -[4-(3- 메틸 -5- 트리플루오로메톡시 -1 H -인돌-2-일)-1- 페닐사이클로헥스 -3- 에닐 ]아민
케톤(Ket -10, 313 mg, 1.44 mmol)을 Ind -43(310 mg, 1.44 mmol)과 함께 염화메틸렌(15 ml)에 용해했다. 그 다음, 트리플루오로메탄설폰산(0.144 ml, 1.6　mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 후처리를 위해, 1N NaOH(10 ml)를 반응 혼합물에 첨가했고, 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(2 x 10　ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 진공 하에 농축했다. 676 mg의 담갈색 고체가 수득되었고, 이것을 크로마토그래피 [실리카겔 60(30 g); 에틸 아세테이트/메탄올 10 : 1; 500 ml)]로 분리했다. 491 mg(82 %)의 (±)-N,N-디메틸-N-[4-(3-메틸-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-에닐]아민이 수득되었다.
N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인돌-2-일)-1- 페닐사이클로헥산아민 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
(±)-N,N-디메틸-N-[4-(3-메틸-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-에닐]아민(350 mg, 0.84 mmol)을 HBr/빙초산(33 % HBr, 18 ml)과 함께 완전히 용해될 때까지 교반했다. 이 혼합물에 주석 분말(0.98 g, 8.4 mmol)을 30분에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 추가 1.5 시간 동안 교반하고, 후처리를 위해, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물을 5N NaOH(40ml)의 첨가로 염기성화했다. 수득된 용액은 염화메틸렌(4x30ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 Na2SO4로 건조한 뒤, 농축했다. 잔류물(410 mg)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(30 g); 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1 : 1; 500 ml); 에틸 아세테이트/메탄올(2 : 1,(450 ml)]로 분리했다. N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)은 융점이 78-84℃인 무색 고체로서 132 mg(38 %)의 수율로 수득되었다. 고극성 부분입체이성체는 융점이 219-221℃인 무색 고체로서 151 mg(43 %)의 수율로 수득되었다.
N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인돌-2-일)-1- 페닐사이클로헥산아민 , 시트레이트 (2:1), 비극성 부분입체이성체
N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)(132 mg, 0.317 mmol)은 에탄올(10 ml)에 용해하고, 시트르산(67 mg, 0.349　mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 무색 고체가 침전하기 시작했다. 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 흡인 여과했다. 실시예 123은 52 %(84 mg)의 수율로 수득되었다(융점 209-111℃).
N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -5-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인돌-2-일)-1- 페닐사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체)(151 mg, 0.36 mmol)은 에탄올(10 ml)에 용해하고, 시트르산(77 mg, 0.4　mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 침전된 무색 고체를 흡인 여과했다. 실시예 124는 50% (109 mg)의 수율로 수득되었다(융점 198-199℃).
실시예 125: 1-부틸-4-(5- 메톡시 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로 헥산아민, 시트레이트 (1:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 126: 1-부틸-4-(5- 메톡시 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로 헥산아민, 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
(±)- N -[1-부틸-4-(5- 메톡시 -3- 메틸 -1 H -인돌-2-일) 사이클로헥스 -3- 에닐 ]- N,N -디메틸아민
5-메톡시스카톨(Ind-9, 806 mg, 5 mmol)을 Ket -4(985 mg, 5 mmol)와 함께 염화메틸렌(40 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.65 ml, 7.5 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 24　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 2 N NaOH(20 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 유기상은 분리하고, 수성상은 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서건조한 뒤 농축했다. 미정제 산물은 황색 오일로서 1.69 g(99 %)의 수율로 수득했고, 추가 정제 없이 다음 단계에 이용했다.
1-부틸-4-(5- 메톡시 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
(±)-N-[1-부틸-4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥스-3-에닐]-N,N-디메틸아민(1.5　g, 4.4 mmol)은 HBr/빙초산(33 % HBr, 20　ml)에 현탁시켰다. 그 다음, Sn 분말(2.6 g, 22 mmol)을 혼합물에 실온에서 30분에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 추가 24 시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(20　ml)로 희석하고 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 5 N NaOH(100 ml)의 첨가로 염기성화했다. 수득된 수성 혼합물을 염화메틸렌(4 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 물(50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 잔류물(1.5 g)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(70 g); EtOAc(400 ml), 메탄올(400 ml)]로 정제했다. 1-부틸-4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)은 갈색 오일로서 141 mg(10 %)의 수율로 수득되었다. 고극성 산물은 제2 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(50 g); 메탄올(200 ml), MeCN/메탄올/1 M NH4Cl 용액. 9 : 1 : 1,(250 ml)]로 정제해야만 했다. 황색 오일로서 125 mg(8 %)의 수율로 수득되었다.
1-부틸-4-(5- 메톡시 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 , 시 트레이트(1:1), 비극성 부분입체이성체
1-부틸-4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)(50 mg, 0.14 mmol)은 뜨거운 이소프로판올(20 ml)에 용해하고, 이소프로판올성 시트르산 용액(28　mg, 0.14 mmol, 2 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 백색 고체를 흡인 여과했다. 실시예 125는 56 mg(71 %)의 수율로 수득되었다(융점 115-121℃).
1-부틸-4-(5- 메톡시 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 , 시 트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
1-부틸-4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체)(125 mg, 0.36 mmol)는 뜨거운 이소프로판올(30 ml)에 용해하고, 이소프로판올성 시트르산 용액(70 mg, 0.36 mmol, 2 ml 중)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2　시간 동안 교반했다. 침전된 고체를 흡인 여과했다. 실시예 126은 130 mg(65 %)의 수율로 수득되었다.
실시예 127: 4-(5- 메톡시 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1- 페닐사이클로 헥산아민, 시트레이트 (1:0.85), 비극성 부분입체이성체
실시예 128: 4-(5- 메톡시 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1- 페닐사이클로 헥산아민, 시트레이트 (4:3), 극성 부분입체이성체
4-(5- 메톡시 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1- 페닐사이클로헥산아민 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
실시예 29(385 mg, 1.07 mmol)의 유리 염기를 HBr/빙초산(33 % HBr, 15 ml)에 용해했다. 이 혼합물에 Sn 분말(1.8 g, 15 mmol)을 30분에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반했다. 이 절차에 의해 투명 용액이 형성되었다. 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(20 ml)로 희석하고, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물을 5N NaOH(60 ml)의 첨가로 염기성화했다. 수득된 수성 혼합물을 염화메틸렌(4 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 물(50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 뒤 농축했다. 수득된 잔류물(360 mg)은 끓는 메탄올(30 ml)에서 비등시켰지만, 모든 물질이 용해되지는 않았다. 이 혼합물을 실온이 되게 한 후, 완전한 결정화를 위해 냉장고에서 17시간 동안 방치했다. 4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민((163 mg(42 %)), 비극성 부분입체이성체)은 융점이 156-163℃(이소프로판올로부터)인 백색 고체로서 분리되었다. 메탄올성 모액은 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60 G(10 g); EtOAc/EtOH 1 : 1(150 ml)]로 정제했다. 이렇게 하여 고극성 부분입체이성체는 융점이 227-236℃인 백색 고체로서 82mg(21 %)의 수율로 수득되었다.
4-(5- 메톡시 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1- 페닐사이클로헥산아민 , 시 트레이트(1:0.85), 비극성 부분입체이성체
4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민(비극성 부분입체이성체)(156 mg, 0.43 mmol)은 비등점에서 이소프로판올(10 ml)에 용해하고, 시트르산(82 mg, 0.43 mmol)을 뜨거운 이소프로판올(1 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 냉각하자마자, 침전물이 침전되었다. 침전이 완결되도록 혼합물을 5℃(냉장고)로 냉각하고 이 온도에서 17 시간 동안 방치했다. 침전물은 프릿을 이용하여 분리한 뒤, 건조시켰다. 이렇게 하여 실시예 127은 175 mg(75 %)의 수율로 수득되었다(융점 221-225℃).
4-(5- 메톡시 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1- 페닐사이클로헥산아민 , 시 트레이트(4:3), 극성 부분입체이성체
4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민(극성 부분입체이성체, 82　mg, 0.22 mmol)은 비등점에서 이소프로판올(10 ml)에 용해하고, 시트르산(41 mg, 0.22　mmol)을 뜨거운 이소프로판올(1 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 냉각하자마자, 침전물이 침전되었다. 침전이 완결되도록 혼합물을 5℃(냉장고)로 냉각하고, 이 온도에서 17시간 동안 방치했다. 침전물은 프릿을 이용하여 분리한 뒤, 건조시켰다. 이렇게 하여 실시예 128은 85 mg(85 %)의 수율로 수득되었다(융점 146-151℃).
실시예 129: 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
실시예 130: 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트(2:1), 비극성 부분입체이성체
1-벤질-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , (비극성 및 극성 부분입체이성체)
실시예 30(280 mg, 0.81 mmol)의 유리 염기를 에탄올(30 ml)에 용해하고, 촉매(Pd/목탄 5 %, 200 mg)를 첨가한 후, 실온, 3 bar의 수소압 하에 3 h(1 시간 후 시료: 어떠한 반응도 거의 일어나지 않는다) 동안 수소화를 수행했다. 촉매를 분리하고 용매를 제거한 후 수득된 고체 잔류물(270 mg)은 컬럼 크로마토그래피(이동상: EtOAc)로 정제했다. 이렇게 하여 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(비극성 부분입체이성체)은 71 mg(25 %)의 수율로 수득되었고 고극성 부분입체이성체는 145 mg(51 %)의 수율로 수득되었다.
1-벤질-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이 트(1:1), 극성 부분입체이성체
1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(극성 이성체, 130 mg, 0.38　mmol)은 비등점에서 이소프로판올(4 ml)에 용해하고, 시트르산(80 mg, 0.41　mmol)을 뜨거운 이소프로판올(2ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 용액을 5℃(냉장고)로 냉각하고, 17　시간 동안 방치했다. 형성된 침전물은 프릿을 이용하여 분리했다. 이렇게 하여 실시예 129는 126 mg(61 %, 융점: 167-169℃)의 수율로 수득되었다.
1-벤질-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이 트(2:1), 비극성 부분입체이성체
1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(비극성 이성체, 68 mg, 0.20　mmol)은 비등점에서 메탄올(30 ml)에 용해하고, 시트르산(60 mg, 0.31 mmol)을 뜨거운 메탄올(5 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 용액을 5℃(냉장고)로 냉각하고 17 시간 동안 방치했다. 형성된 침전물은 프릿을 이용하여 분리했다. 이렇게 하여 실시예 130은 72 mg(63 %, 융점: 193-196℃)의 수율로 수득되었다.
실시예 131: 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트(2:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 132: 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
1-부틸-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 ,(비극성 및 극성 부분입체이성체)
3-메틸인돌(Ind-10, 524 mg, 4 mmol)을 케톤 Ket -4(788 mg, 4 mmol)와 함께 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.4 ml, 4.6 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 24　시간 동안 교반했다. 그 다음, 트리에틸실란(2 ml, 12.6 mmol)을 혼합물에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 60　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 2N NaOH(10　ml)을 반응 혼합물에 첨가했다. 이 혼합물을 추가 20분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 20　ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 MgSO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.8 g)은 여전히 트리에틸실릴 화합물을 함유하고 있는 바, 컬럼 크로마토그래피(이동상 : 에틸 아세테이트)로 정제했다. 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(비극성 이성체)은 122 mg(9 %)의 수율로 수득했다. 극성 이성체는 230 mg(18 %)의 수율로 수득했다.
1-부틸-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , (극성 부분입체이성체)
실시예 31(유리 염기, 210 mg, 0.68 mg)을 먼저 메탄올(50 ml)에 촉매(5% 농도 Pd/C, 100 mg)와 함께 첨가하고, 실온에서 3 bar의 수소압 하에 수소화를 수행했다. 반응 시간 1 시간 후에는 어떠한 전환도 거의 관찰되지 않았다. 실온에서 6 시간 후, 출발 물질은 더 이상 검측할 수 없었다. 후처리를 위해, 촉매는 프릿을 이용하여 분리하고, 메탄올(2 x 20 ml)로 세척했다. 용매를 제거한 후, 198 mg의 잔류물이 수득되었다. NMR 분석 결과, 미정제 산물은 거의 순수한 형태의 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(극성 이성체)(94 % 수율)인 것으로 관찰되었다.
1-부틸-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이 트(2:1), 비극성 부분입체이성체
1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(비극성 부분입체이성체, 102　mg, 0.33 mmol)은 비등점에서 이소프로판올(4 ml)에 용해했고, 시트르산(62　mg, 0.32 mmol)을 뜨거운 이소프로판올(1 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 용액을 냉장고에서 5℃로 냉각하고 3 시간 동안 방치했다. 형성된 침전물은 프릿을 이용하여 분리했다. 이렇게 하여 비극성 이성체의 헤미시트레이트 실시예 131은 108 mg(80 %, 융점: 208-211℃)의 수율로 수득되었다.
1-부틸-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이 트(1:1), 극성 부분입체이성체
1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(극성 부분입체이성체, 200 mg, 0.63　mmol)은 비등점에서 이소프로판올(2 ml)에 용해했고, 시트르산(120 mg, 0.63　mmol)을 뜨거운 이소프로판올(1 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 용액을 냉각한 후, 점착성 침전물이 침전되었고, 이것을 진공 하에 건조하자 유리질 고체로 고화했다. 이 물질을 H2O(6 ml)에 용해하고 분쇄했다. 형성된 고체는 프릿을 이용하여 분리했다. 이렇게 하여 극성 이성체의 시트레이트 실시예 132는 152 mg(59 %, 융점: 124-129℃)의 수율로 수득되었다.
실시예 133: 1-벤질-4-(3- 사이클로프로필 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로 헥산아민, 시트레이트 (1:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 134: 1-벤질-4-(3- 사이클로프로필 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로 헥산아민, 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
1-벤질-4-(3- 사이클로프로필 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
실시예 33(210 mg, 0.567 mmol)의 유리 염기를 메탄올(35 ml)에 용해하고, 목탄 상의 팔라듐(5% 농도: 90 mg)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 3 bar 하에 5 시간 동안 수소화했다. 이 촉매는 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액은 농축했다. 고체 잔류물(185 mg)은 크로마토그래피 [실리카겔 60(40 g); 에틸 아세테이트/메탄올 10 : 1(250 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 4 : 1(250 ml)]로 분리했다. 1-벤질-4-(3-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체)은 50 %(105 mg)의 수율로 수득되었다(융점 65-70℃). 저극성 부분입체이성체는 부산물과 함께 26%(54 mg)의 수율로 수득되었다. 이 분획을 다시 크로마토그래피 [실리카겔 60(20 g); 트리클로로메탄/메탄올 40 : 1(250 ml)]로 정제했다. 이 절차에 의해 저극성 부분입체이성체가 미량의 불순물과 함께 43 mg(20 %)의 수율로 수득되었고, 이 형태로 시트레이트 제조에 이용했다.
1-벤질-4-(3- 사이클로프로필 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 , 시 트레이트(1:1), 비극성 부분입체이성체
1-벤질-4-(3-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(저극성 이성체)(41　mg, 0.11 mmol, 불순물 함유)은 60℃에서 에탄올(7 ml)에 용해하고, 시트르산(24mg, 0.12mmol)의 에탄올성 용액(3 ml)을 첨가했다. 실온에서 2h의 반응 시간 후, 무색 고체를 여과 분리했고, 에탄올(2 ml) 및 디에틸 에테르(2 ml)로 세척했다. 실시예 133은 48 %(30 mg)의 수율로 수득되었다(융점 237-242℃).
1-벤질-4-(3- 사이클로프로필 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 , 시 트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
1-벤질-4-(3-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(고극성 이성체) (105 mg, 0.29 mmol)은 40℃에서 에탄올(5 ml)에 용해하고, 시트르산(62mg, 0.32mmol)의 에탄올성 용액(3 ml)을 첨가했다. 실온에서 16h의 반응 시간 후, 어떠한 염도 침전되지 않았다. 이 반응 혼합물을 농축했다. 잔류물은 에탄올(1.5 ml)에 용해했다. 그 다음 디에틸에테르(20 ml)를 첨가했다. 30분 후, 무색 고체를 여과 분리했고, 디에틸 에테르(3 ml)로 세척했다. 시트레이트(실시예 134)는 56 %(91 mg)의 수율로 분리되었다.
실시예 135: 1-부틸-4-(3- 사이클로프로필 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로 헥산아민 하이드로클로라이드 , 극성 부분입체이성체
실시예 34(337 mg, 1.0 mmol)는 메탄올(35 ml)에 용해하고, 목탄 상의 팔라듐(5% 농도; 144 mg)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 3 bar 하에 4 시간 동안 수소화했다. 어떠한 반응도 보이지 않았기 때문에, 촉매(Pd/C, 5% 농도, 144 g)를 다시 첨가하고, 3 bar 하에 2 시간 동안 수소화를 수행했다. 2 시간 후, 추출물을 더 이상 검측할 수 없었다. 촉매를 셀라이트를 통해 분리하고, 여과액은 농축했다. 고체 잔류물(297 mg)은 크로마토그래피[실리카겔 60(50 g); 메탄올(600ml)]로 분리했다. 1-부틸-4-(3-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(극성 부분입체이성체)은 62 %(209 mg)의 수율로 수득되었다(융점 257-263℃). 추가 부분입체이성체는 수득되지 않았다.
1-부틸-4-(3-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(극성 부분입체이성체)(135 mg, 0.398 mmol)은 트리클로로메탄(15 ml) 및 메탄올(10 ml)에 용해하고, 프로판-2-올 중의 5　N 염산(0.16 ml, 0.8 mmol)을 첨가했다. 엷은 자색 용액을 농축하고 디에틸 에테르(40 ml)를 첨가했다. 30분 후, 하이드로클로라이드는 엷은 자색 고체로서 여과에 의해 분리되었고 디에틸 에테르(2 x 2 ml)로 세척했다. 실시예 135는 56 %(84 mg)의 수율(융점 274-276℃)로 수득되었다.
실시예 136: 4-(3- 사이클로프로필 -1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1- 페닐사이클로 헥산아민, 시트레이트 (2:1), 극성 부분입체이성체
실시예 35(329 mg, 0.92 mmol)를 메탄올(100 ml)에 첨가하고, 목탄 상의 팔라듐(5% 농도; 124 mg)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 3 bar 하에서 5 시간 동안 수소화했다. 반응이 완결되지 않았기 때문에 다시 촉매(40 mg)를 첨가하고, 추가 16시간 동안 수소화를 수행했다. 촉매를 셀라이트를 통해 분리하고, 여과액은 농축했다. 고체 잔류물(306 mg)은 크로마토그래피 [실리카겔 60(45 g); 에틸 아세테이트/메탄올 4 : 1(500　ml), 메탄올(200 ml)]로 분리했다. 4-(3-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민(극성 부분입체이성체)은 62%(205 mg)의 수율로 수득되었다. 4-(3-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민(극성 부분입체이성체)(246　mg, 0.686 mmol)은 에탄올(36 ml)에 60℃에서 용해하고, 시트르산(146mg, 0.76mmol)의 에탄올성 용액(3 ml)을 첨가했다. 실온에서 16h의 반응 시간 후, 무색 고체는 여과 분리하여 에탄올(2ml)로 세척했다(150mg). 여과액은 5 ml로 농축하고 디에틸에테르(50 ml)를 첨가했다. 30분 후, 추가 고체를 분리하고 디에틸 에테르(2 x 5ml)로 세척했다(91mg). 2개의 분획을 합했다. 이렇게 하여 실시예 136은 64 %의 수율로 수득되었다(융점 238-245℃).
실시예 137: 메틸 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)아세테이트, 시트레이트 (2:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 138: 메틸 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)아세테이트, 시트레이트 (2:1), 극성 부분입체이성체
(±)- 메틸 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)아세테이트
메틸 2-(1H-인돌-3-일)아세테이트(Ind -47, 757 mg, 4 mmol)를 케톤 Ket -10(868 mg, 4 mmol)과 함께 염화메틸렌(80 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(540㎕, 6 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 16　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물에 2N NaOH(50 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 유기상을 분리한 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.52 g)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(100 g); MeOH(500 ml)]로 정제할 수 있었다. (±)-메틸 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)아세테이트가 황색 고체로서 936 mg(60 %)의 수율로 수득되었다.
메틸 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)아세테이트 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
(±)-메틸 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)아세테이트(936 mg, 2.4　mmol)를 HBr/빙초산(33 % HBr, 30 ml)에 용해했다. 그 다음, Sn 분말(2.88 g, 24　mmol)을 실온에서 1시간에 걸쳐 혼합물에 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(10 ml)로 희석하고 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 2N NaOH(100 ml)를 첨가하여 염기성화했다. 수득된 수성 혼합물은 염화메틸렌(4 x 40 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(900 mg)을 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(100 g); MeOH(1,000 ml)]로 정제했다. 메틸 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)아세테이트(저극성 부분입체이성체)는 290 mg(31 %)의 수율로, 극성 부분입체이성체는 200 mg(21 %)의 수율로 수득되었다. 두 산물은 무색 오일이었다.
메틸 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)아세테이트, 시트레이트 (2:1), 비극성 부분입체이성체
메틸 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)아세테이트(비극성 부분입체이성체)(290 mg, 0.74 mmol)는 뜨거운 염화메틸렌(150 ml)에 용해하고, 시트르산(143 mg, 0.74　mmol)을 첨가했다. 투명한 용액을 4℃에서 16시간 동안 방치했다. 침전된 무색 고체는 흡인 여과하고 건조시켰다. 실시예 137은 250　mg(67 %)의 수율로 수득되었다(융점 226-229℃).
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6) δppm : 1.52-1.73(m, 4H), 2.12(s, 2H), 2.43-2.75(m, 4H), 2.76-2.88(m, 2H), 2.90-3.02(m, 2H), 3.17(s, 1H), 3.57(s, 3H), 3.71(s, 1H), 6.87-7.07(m, 2H), 7.23-7.51(m, 7H), 10.76(s, 1H)
13 C NMR (101 MHz , DMSO - d 6) δppm : 27.0, 29.5, 32.7, 34.7, 37.8, 43.2, 51.4, 56.0, 72,0, 102.0, 110.9 , 117.5 , 118.3, 120.1, 126.8, 127.5(s,1C), 128.0, 135.2, 141.4, 171.2, 172,1, 175,3
메틸 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일) 아세테이 트, 시트레이트 (2:1), 극성 부분입체이성체
[메틸 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)아세테이트(고극성 부분입체이성체)(200 mg, 0.51 mmol)는 뜨거운 염화메틸렌(100 ml)에 용해하고, 시트르산(99 mg, 0.96　mmol)을 첨가했다. 투명한 용액을 4℃에서 16 시간 동안 방치했다. 침전된 무색 고체는 흡인 여과하고 건조시켰다. 실시예 138은 170　mg(57 %)의 수율로 수득되었다(융점 190-193℃).
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ) (ppm: 1.38-1.56(m, 2H), 1.73-1.90(m, 4H), 2.22(s, 6H), 2.46-2.62(m, 4H), 2.85-3.02(m, 3H), 3.56(s, 3H), 3.66(s, 2H), 6.83-7.01(m, 1H), 7.17(d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.39-7.46(m, 1H), 7.48-7.63(m, 4H), 10.54(s, 1H)
13C NMR(101 MHz, DMSO-d6) (ppm: 28.5, 29.4, 31.9, 35.3, 37.7, 44.2, 51.4, 64.4, 71.2, 102.2, 110.7, 117.4, 118.3, 120.1, 127.8, 127.9, 128.3, 128.6, 133.8, 135.0, 140.4, 171.2, 172.0, 176.8
실시예 139: 1-벤질-4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이 클로헥산아민, 시트레이트 (2:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 140: 1-벤질-4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이 클로헥산아민, 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
1-벤질-4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아 민 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
실시예 36(705 mg, 1.522 mmol)은 브롬화수소/빙초산(33 % HBr, 35 ml)에 용해했다. 그 다음, 이 혼합물에 주석 분말(1.808 g, 15.23 mmol)을 실온에서 40분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 추가 20분 동안 교반했다. 이 혼합물을 물(300ml)로 희석했다. 혼합물을 5℃에서 1　시간 동안 교반했다. 산물은 브롬화수소산염으로서 침전되었다. 이것을 여과하여 물(2 x 5 ml)로 세척했다. 이 분홍색 습윤 고체(5.0g)에 1 N NaOH(50 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 염화메틸렌(3 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과했다. 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 황색 오일(630 mg)은 메탄올(10 ml)과 함께 5℃에서 1 시간 동안 교반했다. 1-벤질-4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)은 백색 고체로서 침전되었다. 이것을 흡인 여과하고 메탄올(2 x 1 ml)로 세척했다(326 mg, 48 %, 융점: 120 - 126℃). 여과액은 농축했다(165mg의 오일). 이 혼합물을 크로마토그래피[실리카겔 60(20 g); 클로로포름/메탄올 40 : 1(410 ml)]로 분리한 후, 고극성 부분입체이성체(95 mg, 15 %)가 황색 오일로서 수득되었다.
1-벤질-4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아 민, 시트레이트 (2:1), 비극성 부분입체이성체
1-벤질-4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체, 285 mg, 0.641 mmol)은 뜨거운 에탄올(12 ml)에 용해하고, 유사하게 뜨거운 에탄올성 시트르산 용액(135 mg, 0.703 mmol, 2 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 여과하고, 잔류물을 소량의 에탄올로 세척했다. 실시예 139는 백색 고체로서 99%(334　mg)의 수율로 수득되었다(융점 208-213℃).
1-벤질-4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아 민, 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
1-벤질-4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체)(92 mg, 0.215 mmol) 및 시트르산(44 mg, 0.229 mmol)을 뜨거운 에탄올(0.5 ml)에 용해했다. 이 투명 용액에 디에틸 에테르(10 ml)를 실온에서 천천히 적가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전되었고, 여과한 뒤, 디에틸에테르로 추출했다. 실시예 140은 66%(88 mg)의 수율로 수득되었다(융점 110-115℃).
실시예 141: 1-벤질-4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 , 시트레이트(1:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 142: 1-벤질-4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 , 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
1-벤질-4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
실시예 37(750 mg, 1.64 mmol)을 브롬화수소/빙초산(33% HBr, 40 ml)에 용해했다. 그 다음, 이 혼합물에 주석 분말(1.950 g, 16.43 mmol)을 실온에서 40분에 걸쳐 분할 첨가했다. 이 혼합물을 추가 20분 동안 교반했다. 그 다음, 이 혼합물을 물(300 ml)로 희석했다. 혼합물을 5℃에서 1　시간 동안 교반했다. 산물은 브롬화수소산염으로서 침전되었다. 이것을 여과했고, 물(2 x 5 ml)로 세척했다. 분홍색 습윤 고체(5.0g)에 1N NaOH(50 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 염화메틸렌(3 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 여과했다. 여과액의 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 이 고체(615 mg)를 메탄올(6 ml)과 함께 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 1-벤질-4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)은 베이지색 고체로서 침전되었다. 여과하여 메탄올(2 x 1 ml)과 디에틸 에테르(2 x 1 ml)로 세척했다(277mg). 여과액은 농축했다(오일 330mg). 이 오일을 크로마토그래피[실리카겔 60(40 g); 에틸 아세테이트(1,500 ml)]로 분리한 후, 추가 양의 저극성 부분입체이성체(61 mg, 총 49%, 융점: 140-143℃)과 고극성 부분입체이성체(207 mg, 30 %, 오일)이 수득되었다.
1-벤질-4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 , 시트레이 트(1:1), 비극성 부분입체이성체
1-벤질-4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)(304 mg, 0.719 mmol)은 염화메틸렌(4 ml)과 에탄올(2　ml)의 혼합물에 용해하고, 에탄올성 시트르산 용액(145 mg, 0.755 mmol, 4 ml)을 첨가했다. 이 용액을 약 2ml로 농축했다. 고체는 흡인 여과하고, 에탄올(2 x 0.5 ml)로 세척했다. 이렇게 하여 실시예 141은 융점이 214-217℃인 백색 고체로서 72%(320 mg)의 수율로 수득했다.
1-벤질-4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 , 시트레이 트(1:1), 극성 부분입체이성체
1-벤질-4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체)(85 mg, 0.201 mmol) 및 시트르산(43 mg, 0.224 mmol)을 에탄올(2 ml)에 용해했다. 이 투명 용액에 디에틸에테르(20 ml)를 실온에서 천천히 적가했다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 베이지색 고체가 침전되었고, 여과하여 디에틸에테르(2 x 1 ml)로 세척했다. 이렇게 하여 실시예 142는 69%(76 mg)의 수율로 수득되었다(융점 110-115℃).
실시예 143: 1-부틸-4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이 클로헥산아민, 시트레이트 (2:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 144: 1-부틸-4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이 클로헥산아민 하이드로클로라이드 (1:1), 극성 부분입체이성체
1-부틸-4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아 민 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
실시예 38(777 mg, 1.811 mmol)은 브롬화수소/빙초산(33 % HBr, 40 ml)에 용해했다. 이 혼합물에 주석 분말(2.150 g, 18.1 mmol)을 실온에서 40분에 걸쳐 분할 첨가하고, 이 혼합물을 추가 20분 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 물(250 ml)로 세척했다. 이 혼합물을 5℃에서 1　시간 동안 교반했다. 산물은 브롬화수소산염으로서 침전되었다. 이것을 여과하고, 물(2 x 5 ml)로 세척했다. 1N NaOH(50 ml)을 베이지색 습윤 고체에 첨가했다(5.0 g). 이 혼합물을 염화메틸렌으로 추출했다(3 x 30 ml). 합한 유기상은 Na2SO4로 건조하고 여과한 뒤, 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 황색 오일(650 mg)이 남았다. 이 혼합물을 크로마토그래피 [실리카겔 60(80 g); 에틸 아세테이트/메탄올 10 : 1(1,100 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(2 : 1(540 ml)]로 분리한 후, 1-부틸-4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체, 306 mg, 43 %, 융점: 155-165℃) 및 고극성 부분입체이성체(163 mg, 23 %, 융점: 258-264℃)는 백색 고체로서 수득했다.
1-부틸-4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아 민, 시트레이트 (2:1), 비극성 부분입체이성체
1-부틸-4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)(277 mg, 0.702 mmol) 및 시트르산(142 mg, 0.739 mmol)은 뜨거운 에탄올(20 ml)에 용해했다. 실온에서 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 방치한 후 여과하고, 잔류물을 소량의 에탄올로 세척했다. 실시예 143은 72%(298 mg)의 수율로 수득되었다(융점 228-232℃).
1-부틸-4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 하이드로클로라이드(1:1), 극성 부분입체이성체
1-부틸-4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(극성 부분입체이성체)(135 mg, 0.342 mmol) 및 시트르산(71 mg, 0.370 mmol)은 뜨거운 에탄올(4 ml)에 용해했다. 이 투명 용액에 디에틸 에테르(26 ml)를 실온에서 천천히 적가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 백색 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척했다. 50%(101 mg)의 수율로 수득되었다(융점 268-272℃). 이 산물은 하이드로클로라이드로 확인되었다.
실시예 145: 4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 , 시트레이트(1:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 146: 4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 , 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 (비극성 및 극성 부분입체이성체
실시예 39(438 mg, 1.133 mmol)는 브롬화수소산염/빙초산(33% HBr, 25 ml)에 용해했다. 그 다음, 이 혼합물에 주석 분말(1.345 g, 11.330 mmol)을 실온에서 40분에 걸쳐 분할 첨가하고, 이 혼합물을 추가 20분 동안 교반했다. 그 다음, 이 혼합물을 물(100 ml)로 희석했다. 이 혼합물을 5℃에서 1　시간 동안 교반했다. 산물은 브롬화수소산염으로서 침전되었다. 이것을 여과하고 물(2 x 5 ml)로 세척했다. 이 습윤성 황색 고체(4.0 g)에 1N NaOH(50 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 염화메틸렌(3 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과했다. 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 오일(425 mg)이 남았다. 이 혼합물을 크로마토그래피[실리카겔 60(40 g); 에틸 아세테이트(500 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 4 : 1(750　ml)]로 분리한 후, 4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체, 210 mg, 불순물) 및 고극성 부분입체이성체(178 mg, 40 %)를 황색 오일로서 수득했다.
저극성 부분입체이성체는 추가로 정제했다: 뜨거운 메탄올(6 ml)을 첨가하고 이 혼합물을 -10℃에서 하룻밤 동안 방치했다. 분리된 무색 고체(144　mg, 33 %, 융점 72-78℃ 및 97-99℃)는 흡인 여과하고 차가운 메탄올(2 x 0.5 ml)로 세척했다.
4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1), 비극성 부분입체이성체
뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해된 4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체, 121 mg, 0.311 mmol)과 에탄올성 시트르산 용액(63 mg, 0.328 mmol, 1　ml 중)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 침전된 고체는 흡인 여과하고, 디에틸에테르(2 x 1 ml)로 세척했다. 실시예 145는 61 %(111 mg)의 수율로 수득했다(융점 167-171℃).
4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체, 157 mg, 0.404 mmol)은 디에틸 에테르(10 ml)에 용해하고, 에탄올성 시트르산 용액(83 mg, 0.432　mmol, 0.5 ml 중)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 침전된 고체는 흡인 여과하고 디에틸 에테르(2 x 1 ml)로 세척했다. 실시예 146(베이지색 고체)은 55%(130 mg)의 수율로 수득되었다(융점 90-95℃(HPLC 순도 약 88 %)).
실시예 147: 4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 148: 4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1- 페닐사이클로헥산아민 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
실시예 40(913 mg, 2.033 mmol)은 브롬화수소/빙초산(33 % HBr, 46 ml)에 용해했다. 이 혼합물에 주석 분말(2.415 g, 20.344 mmol)을 실온에서 40분에 걸쳐 분할 첨가하고, 이 혼합물을 추가 20분 동안 교반했다. 이 혼합물을 그 다음 물(300 ml)로 희석했다. 이 혼합물을 5℃에서 1　시간 동안 교반했다. 산물은 브롬화수소산염으로서 침전되었다. 이것을 여과하고, 물(2 x 5 ml)로 세척했다. 분홍색 습윤 고체(5.7g)에 1 N NaOH(50 ml)를 첨가했다. 이 혼합물을 염화메틸렌(3 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 Na2SO4로 건조하고, 여과한 뒤, 휘발성 성분을 진공 하에 완전히 제거했다. 황색 고체(776 mg)가 남았다. 이 혼합물을 크로마토그래피[실리카겔 60(80　g); 에틸 아세테이트(500 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 20 : 1(525 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 5 : 1(600 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 2 : 1(600　ml)]로 분리한 후, 4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민 저극성 부분입체이성체) (472 mg, 불순물 포함) 및 고극성 부분입체이성체(269 mg, 32 %, 융점: 195-198℃)를 백색 고체로서 수득했다.
저극성 부분입체이성체는 추가로 정제했다: 메탄올(15 ml)을 첨가하고 이 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 뒤, 여과했다. 잔류물은 메탄올(3 x 1 ml)로 세척했다. 백색 고체는 40 %(336 mg)의 수율로 수득되었다(융점 206-209℃).
4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1), 비극성 부분입체이성체
4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민(비극성 부분입체이성체)(294 mg, 0.706 mmol)과 시트르산(141 mg, 0.734 mmol)을 뜨거운 에탄올(7 ml)에 용해했다. 고체가 실온에서 침전되었다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 뒤, 여과하고, 잔류물을 소량의 에탄올로 세척했다. 이렇게 하여 실시예 147은 99 %(355 mg)의 수율로 수득되었다(융점 224-228℃인 백색 고체).
4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민(극성 부분입체이성체)(245 mg, 0.588 mmol)와 시트르산(122 mg, 0.635 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해했다. 이 투명 용액에 디에틸 에테르(12 ml)를 실온에서 천천히 적가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 백색 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세척했다. 이렇게 하여 실시예 148은 81%(290 mg)의 수율로 수득되었다(융점 190-192℃).
실시예 149: 4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 150: 4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1- 페닐사이클로헥산아민 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
실시예 41(768 mg, 1.733 mmol)은 브롬화수소/빙초산(33 % HBr, 40 ml)에 용해했다. 이 혼합물에 주석 분말(2.060 g, 17.353 mmol)을 실온에서 40분에 걸쳐 분할 첨가하고, 이 혼합물을 추가 20분 동안 교반했다. 이 혼합물을 물(100 ml)로 희석했다. 이 혼합물을 5℃에서 1　시간 동안 교반했다. 산물은 브롬화수소산염으로서 침전되었다. 이것을 여과하고 물(2 x 5 ml)로 세척했다. 1N NaOH(50 ml)를 베이지색 습윤 고체(4.3 g)에 첨가했다. 이 혼합물을 염화메틸렌(3 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조한 뒤, 여과했다. 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 오일(619 mg)은 남아 있었다. 이 혼합물을 크로마토그래피[실리카겔 60(80 g); 에틸 아세테이트(500 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 20 : 1(525 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 5 : 1(600　ml), 에틸 아세테이트/메탄올 2 : 1(600 ml)]로 분리한 후, 4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)(186 mg, 26 %, 융점: 194-199℃) 및 고극성 부분입체이성체(241 mg, 34 %, 융점: 205-209℃)를 베이지색 고체로서 수득했다.
4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1), 비극성 부분입체이성체(149)
4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)(146　mg, 0.357 mmol)은 염화메틸렌(4 ml)과 에탄올(0.5　ml)의 혼합물에 용해하고, 에탄올성 시트르산 용액(73 mg, 0.380 mmol, 3.5 ml)을 첨가했다. 용액을 약 2ml로 농축했다. 침전된 고체는 흡인 여과하고 에탄올(2 x 0.5 ml)로 세척했다. 실시예 149는 융점이 220-223℃인 백색 고체로서 96 %(174　mg)의 수율로 수득되었다.
4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체(150)
4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체)(150　mg, 0.367 mmol)을 염화메틸렌(10 ml)에 용해하고, 에탄올성 시트르산 용액(77　mg, 0.401 mmol, 10 ml)을 첨가했다. 이 용액을 약 2 ml로 농축했다. 침전된 고체는 흡인 여과하고, 에탄올(2 x 0.5 ml) 및 디에틸 에테르(2 x 0.5 ml)로 세척했다. 실시예 150은 74 %(163 mg)의 수율로 수득되었다(융점 140-143℃).
실시예 151: N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 비극성 부분입체이성체
실시예 152: N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 극성 부분입체이성체
(±)-디메틸-[1- 페닐 -4-(3-피리딘-2- 일메틸 -1 H -인돌-2-일) 사이클로헥스 -3-에닐]아민
Ind -49(2.17 g 10.4 mmol)와 Ket -10(2.70 g, 12.5 mmol)을 무수 염화메틸렌(80 ml)에 용해한 용액에 트리플루오로메탄설폰산(3.95 g,, 2.30 ml, 26 mmol)을 얼음 냉각 하에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후, 0.5 M 수산화나트륨 용액(50 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 상을 분리했고, 수성상은 염화메틸렌(3 x 30 ml)으로 추출하고, 합한 유기상은 황산나트륨으로 건조하고 진공하에 농축했다. 미정제 산물(6.45 g)은 클로로포름/메탄올(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피(400 g, 20 x 7.6 cm)로 정제했다.
수율 ((±)-디메틸-[1-페닐-4-(3-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥스-3-에닐]아민: 949　mg(22 %), 베이지색 오일
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.67-1.85(m 2H); 1.99(s, 2H); 2.09(s, 6H); 2.57-2.77(m, 2H); 4.17(s, 2H); 6.23(s, 1H); 6.85-6.90(m, 2H); 6.99(dt, 1H, J = 7.0 및 1.0 Hz); 7.14(ddd, 1H, J = 7.4, 4.8 및 0.8 Hz); 7.18-740(m, 5H); 7.45(d, 2H, J = 7.7 Hz); 7.55(dt, 1H, J = 7.6 및 1.8 Hz); 8.45(d, 1H, J = 3.9 Hz); 10.76(1 H, s).
N,N-디메틸-1- 페닐 -4-(3-(피리딘-2- 일메틸 )-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 비극성 부분입체이성체 ( 실시예 151) 및
N,N-디메틸-1- 페닐 -4-(3-(피리딘-2- 일메틸 )-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 극성 부분입체이성체 ( 실시예 152)
(±)-디메틸-[1-페닐-4-(3-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥스-3-에닐]아민(200 mg, 0.49　mmol)을 빙초산 중의 33% 브롬화수소 용액에 실온에서 1시간 동안 교반하여 용해했다. 그 다음, 이 용액에 주석 분말(622 mg)을 30분에 걸쳐 첨가했다. 그 후, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올(10ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 진공 하에 농축했다. 극히 난용성인 잔류물에 5 N 수산화나트륨 용액(25　ml)과 염화메틸렌(30 ml)을 첨가했고, 상을 분리한 뒤, 수성상은 염화메틸렌(5 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에 농축했다. 미정제 산물(135 mg)은 클로로포름/메탄올(4:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피(10 g, 20 x 2.1 cm)로 정제했다. 그 결과, 비극성 및 극성 부분입체이성체를 분리할 수 있었고, 이들은 사용된 클로로포름으로 인해 하이드로클로라이드로서 수득되었다. 유리 염기를 수득하기 위해, 각각 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 염화메틸렌(3 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에 농축했다.
수율: 25 mg(12 %), 황색빛 무정형 고체.
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.46(t, 2H, J = 13.0 Hz); 1.58(d, 2H, J = 11.0 Hz); 2.01(s, 6H); 2.11(q, 2H, J = 12.5 Hz); 2.79(d, 2H, J = 12.7 Hz); 3.04(m, 1H); 4.16(s, 2H); 6.86(t, 1H, J = 7.4 Hz); 6.96(t, 1H, J = 7.5 Hz); 7.06-7.16(m, 2H); 7.22-7.43(m, 7H); 7.59(dt, 1H, J = 7.7 및 1.8 Hz); 8.44(d, 1H, J = 3.9 Hz); 10.77(s, 1H).
수율 ( 실시예 152): 43 mg(21 %), 백색 고체; 융점: 205-210℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.48(t, 2H, J = 12.3 Hz); 1.65(t, 4H, J = 12.1 Hz); 1.92(s, 6H); 2.77(d, 2H, J = 11.3 Hz); 3.03(t, 1H, J = 11.8 Hz); 4.11(s, 2H); 6.83(t, 1H, J = 7.3　Hz); 6.91(t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.03(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13(dd, 1H, J = 7.9 및 4.9 Hz); 7.17(d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.30(d, 2H, J = 7.6 Hz); 7.36-7.46(m, 4H); 7.59(dt, 1H, J = 7.6 및 1.8 Hz); 8.45(d, 1H, J = 3.8 Hz); 10.45(s, 1H).
실시예 153: 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)프로피온산 하이드로클로라이드 , 극성 부분입체이성체
3-[2-(4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일]프로피온산 (고극성(more polar) 부분입체이성체)
케톤 Ket-10(1.9 g, 8.75 mmol)과 인돌 Ind-50(1.66 g, 8.75 mmol)을 HBr/빙초산(33 % HBr, 50 ml)에 용해하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 Sn 분말(10.5 g, 87.5 mmol)을 실온에서 2시간에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 추가 48시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(20 ml)로 희석하고, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 수득된 미정제 산물은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(300 g); MeOH(3,000 ml)]로 정제하는 것이 가능했다. 3-[2-(4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일]프로피온산(고극성 부분입체이성체)은 백색 고체로서 419 mg(12 %)의 수율로 수득되었다.
3-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)프로피온산 하이드로클로라이드 , 극성 부분입체이성체 (153)
3-[2-(4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일]프로피온산(고극성 부분입체이성체)(419 mg, 1.08 mmol)은 에틸 아세테이트(50 ml)에 용해했다. Me3SiCl(276㎕, 1.16 mmol)은 실온에서 적가했고, 이 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 용매는 회전 증발기에서 증류 제거하고, 실시예 153(458 mg, 융점 242-245℃, 100 %)은 백색 고체로서 수득되었다.
실시예 156: 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1), 하나의 부분입체이성체
1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , (하나의 부분입체이성체)
실시예 42(956 mg, 2.57 mmol)는 메탄올(60 ml)에 용해하고, Pd/C(5% 농도; 300 mg)를 첨가한 뒤, 교반하면서 40℃, 3 bar 하에 3 시간 동안 수소화를 수행했다. 후처리를 위해, 촉매는 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올은 진공 하에 제거했다. 남은 잔류물(834 mg의 황색 오일)을 크로마토그래피 [실리카겔 60(70 g); 사이클로헥산/에틸 아세테이트 2 : 1(450 ml), 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1 : 1(1,000 ml), 에틸 아세테이트(500　ml), 에틸 아세테이트/메탄올 1 : 1(300 ml)]로 분리한 후, 베이지색 고체(432 mg)가 수득되었다. 이것을 에틸 아세테이트(3 ml)에 현탁한 후, 여과하고 에틸아세테이트(3 x 0.5 ml)로 세척했다. 2개의 가능한 부분입체이성체 중 하나는 베이지색 고체(208 mg, 22 %, 융점: 232-250℃)로서 수득되었다.
1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민 (200 mg, 0.534 mmol)과 시트르산(105 mg, 0.547 mmol)을 뜨거운 메탄올(6 ml)에 용해했다. 투명 용액을 진공 하에 농축했다. 잔류물은 에틸 아세테이트(5ml)와 하룻밤 동안 교반한 뒤, 여과하고 디에틸에테르(2x2ml)로 세척했다. 이렇게 하여 실시예 156은 61% (185 mg)의 수율로 수득되었다(융점 250-265℃(230℃ 이상에서 승화)).
실시예 157: 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 하이드로클로라이드 , 하나의 부분입체이성체
실시예 158: 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1), 하나의 부분입체이성체
1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 (하나의 부분입체이성체) 및 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 하이드 로클로라이드, 하나의 부분입체이성체 (157)
Pd/C(230 mg, 5% 농도)를 실시예 43(736 mg, 2.17 mmol)을 메탄올(50 ml)에 용해한 용액에 첨가하고, 40℃, 3bar 하에 3시간 동안 수소화를 수행했다. 후처리를 위해, 촉매를 여과하고, 메탄올은 진공하에 제거했다. 남은 잔류물(769 mg의 황색 오일)을 크로마토그래피[실리카겔 60(70 g); 에틸 아세테이트/메탄올 100 : 1(500 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 20 : 1(525 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 10 : 1(1,100 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 5 : 1(350 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 1 : 1(300 ml)]로 분리한 후, 오일과 고체(550mg)의 황색 혼합물이 수득되었다. 이것을 디에틸 에테르(10 ml)에 현탁하고, 이 현탁액을 여과했다. 여과된 고체를 디에틸 에테르(2x2ml)로 세척하고 이소프로필알콜(6 ml)로부터 재결정화했다. 실시예 157은 베이지색 고체(244 mg, 16 %, 융점: 258-272℃)로서 수득되었다. 에테르성 여과액은 농축하고, 잔류물은 사이클로헥산(3 ml)으로부터 재결정화했다. 백색 고체가 수득되었다(1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 하나의 부분입체이성체, 78 mg, 8 %, 융점: 127-130℃).
1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(하나의 부분입체이성체) (73 mg, 0.214　mmol)과 시트르산(43 mg, 0.224 mmol)을 뜨거운 메탄올(5 ml)에 용해했다. 투명 용액을 진공 하에 농축했다. 잔류물은 디에틸 에테르(15 ml)로 하룻밤 동안 교반한 후, 여과하고 디에틸 에테르(2 x 1 ml)로 세척했다. 실시예 158은 융점이 83-90℃인 백색 고체로서 71 %(81 mg)의 수율로 수득되었다.
실시예 159: N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 160: N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1), 극성 부분입체이성체
N,N-디메틸-1- 페닐 -4-(3-프로필-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
실시예 44(1,057 mg, 2.948 mmol)는 브롬화수소/빙초산(33 % HBr, 70　ml)에 용해했다. 이 혼합물에 주석 분말(5.250 g, 44.2 mmol)을 실온에서 1시간에 걸쳐 분할 첨가하고, 이 혼합물을 추가 1시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 그 다음 염화메틸렌(250 ml)으로 희석했다. 3N 수산화나트륨 용액(750 ml)을 냉각하면서 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 20　분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다(976 mg의 베이지색 고체). 이 혼합물을 크로마토그래피[실리카겔 60(100 g); 에틸 아세테이트/메탄올 10 : 1(550 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 20 : 3(575 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 5 : 1(1,200 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 3 : 1(400　ml)]로 분리한 후, N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)(318 mg, 30 %, 융점: 177-181℃) 및 고극성 부분입체이성체(267 mg, 25 %, 융점: 211-215℃)가 각각 백색 및 베이지색 고체로서 수득되었다.
N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1), 비극성 부분입체이성체(159)
N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)(155　mg, 0.430 mmol)은 뜨거운 메탄올(80 ml)에 용해하고, 메탄올성 시트르산 용액(85　mg, 0.442 mmol, 5 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 연속해서 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반한 뒤 여과했다. 실시예 159는 융점이 243-249℃인 백색 고체로서 77 %(182 mg)의 수율로 수득되었다.
N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1), 극성 부분입체이성체
N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체)(248　mg, 0.688 mmol)과 시트르산(136 mg, 0.707 mmol)은 메탄올(5 ml)에 용해했다. 투명 용액을 진공 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트(5 ml)와 1 시간 동안 교반한 뒤, 여과하고 디에틸 에테르로 세척했다. 실시예 160은 융점이 188-192℃인 베이지색 고체로서 60%(187mg)의 수율로 수득되었다.
실시예 161: 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
올레핀 실시예 45(335 mg, 0.769　mmol)를 메탄올(40 ml)에 용해한 용액에 촉매(110 mg, 5 % Pd/C)를 첨가하고, 교반하면서 40℃, 3 bar 하에 수소화를 4　시간 동안 수행했다. 후처리를 위해, 촉매는 여과하고 메탄올은 진공 하에 제거했다. 남은 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔 60(40　g); 에틸 아세테이트/메탄올(10 : 1, 550 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(1 : 1, 450 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(1 : 2, 480 ml), 메탄올(750 ml)]로 분리한 후, 저극성 부분입체이성체(93 mg, 27 % 융점: 233-237℃)과 고극성 부분입체이성체(150 mg, 44 %, 융점: 198-203℃)를 백색 고체로서 수득했다.
저극성(less polar) 부분입체이성체:
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm : 1.10-1.35(m, 4H), 1.72-1.95(m, 4H), 2.22-2.48(m, 7H), 2.67(s, 2H), 2.81-2.92(m, 2H), 2.92-3.03(m, 2H), 6.94-7.02(m, 2H), 7.02-7.22(m, 4H), 7.22-7.40(m, 4H), 7.44-7.52(m, 4H), 7.48(d, J = 7.81 Hz, 1H), 8.33(s, broad, 1H), 8.39(dd, J = 4.48, 1.48 Hz, 1H)
13 C NMR (101 MHz , CDCl 3) δppm : 25.1, 27.0, 32.3, 34.8, 36.4, 36.8, 37.0, 57.7(broad), 108.4, 110.6, 117.8, 118.9, 120.9, 124.1, 125.9, 127.9, 128.0, 130.9, 135.3, 138.9(broad), 140.2, 149.4, 151.2
고극성(more polar) 부분입체이성체:
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm : 1.16-1.45(m, 1H), 1.45-1.69(m, 5H),1.69-1.87(m, 2H), 2.22-2.50(m, 6H), 2.50-2.72(m, 1H), 2.78-2.96(m, 4H), ), 2.96-3.10(m, 2H), 7.00(d, J = 4.76 Hz, 1H), 7.03-7.18(m, 2H), 7.18-7.37(m, 5H), 7.50(d, J = 7.51 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 8.43(d, J = 4.79 Hz, 1H)
13 C NMR (101 MHz , CDCl 3) δppm : 25.5, 28.6, 31.8, 34.0, 36.27, 36.30, 37.8, 57.7, 108.9, 110.5, 117.9, 119.2, 121.1, 124.2, 126.0, 127.9,128,0, 130.7, 135.2, 139.2, 139.9, 149.4, 151.2
앞서 제조한 저극성 부분입체이성체(70 mg, 0.160 mmol)는 메탄올(2 ml)과 클로로포름(2 ml)의 혼합물에 용해하고, 시트르산(33 mg, 0.172 mmol)을 메탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 투명 용액을 진공 하에 농축했다. 잔류물은 뜨거운 에탄올(4 ml)에 용해했다. 이 용액에 에틸 아세테이트(4 ml) 및 디에틸 에테르(4 ml)를 실온에서 천천히 적가했다. 원하는 시트레이트는 백색 고체로서 침전되었다. 이 혼합물을 실온에서 추가 2 시간 동안 교반한 뒤, 여과하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척했다. 백색 고체는 81%(82 mg)의 수율로 수득되었다(융점 150-155℃).
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6) δppm: 1.10-1.32(m, 4H), 1.71-1.90(m, 2H), 1.91-2.08(m, 2H), 2.40-2.53(m, 7H), 2.63(dd, J = 35.78, 15.32 Hz, 4H), 2.72-2.83(m, 4H), 2.84-2.94(m, 2H), 6.86-6.94(m, 1H), 6.94-7.01(m, 1H), 7.06-7.13(m, 2H), 7.19-7.46(m, 7H), 8.28-8.36(m, 2H), 10.3(s, 1H)
실시예 162: 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 161에서 수득된 고극성 부분입체이성체(135 mg, 0.308 mmol) 및 시트르산(60 mg, 0.312 mmol)을 메탄올(4 ml)에 용해했다. 투명 용액은 진공 하에 농축하고, 잔류물은 뜨거운 이소프로판올(10ml)에 용해했다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반했다. 원하는 시트레이트는 백색 고체로서 침전되었고, 여과한 뒤, 디에틸 에테르로 세척했다. 산물은 61%(119mg)의 수율로 수득되었다(융점 122-150℃).
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6) δppm : 1.04(d, J = 6.10 Hz, 3H), 1.34-1.49(m, 2H), 1.53-1.72(m, 2H), 1.73-1.89(m, 2H), 1.89-2.06(m, 2H), 2.50(m, DMSO 하에), 2.55(dd, J = 32.28, 17.12 Hz, 4H), 2.82-2.92(m, 2H), 2.95-3.06(m, 2H), 3.23(s,), 6.91-6.99(m, 1H), 6.99-7.06(m, 1H), ), 7.11-7.19(m, 2H), 7.23-7.44(m, 6H), 7.48(d, J = 7.62 Hz, 1H), 8.40(d, J = 5.38 Hz, 2H), 10.74(s, 1H)
실시예 163: 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
올레핀 실시예 46(390 mg, 0.971　mmol)을 메탄올(40 ml)에 용해한 용액에 촉매(140 mg, 5 % Pd/C)를 첨가하고, 교반하면서 40℃, 3 bar 하에 2시간 동안 수소화를 수행했다. 후처리를 위해, 촉매는 여과하고, 메탄올을 진공 하에 제거했다. 남은 잔류물을 크로마토그래피[실리카겔 60(50　g); 에틸 아세테이트/메탄올(5 : 1, 250 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(1 : 1, 450 ml), 메탄올(1,800 ml)]로 분리한 후, 저극성 부분입체이성체(89 mg, 23 %, 융점: 210-250℃, 200℃ 이상에서 승화) 및 고극성 부분입체이성체(221 mg, 56 %, 융점: 206-212℃)는 백색 고체로서 수득되었다.
고극성(more polar) 부분입체이성체:
1 H NMR (300 MHz , CDCl 3) δppm: 0.75-0.92(m, 3H), 0.97(t, J = 6.88 Hz, 2H), 1.11-1.65(m, 15H), 1.75-1.90(m, 1H), 2.08-2.36(m, 1H), 2.36-2.51(m, 1H), ), 2.51-2.79(m, 3H), ), 2.84-2.96(m, 1H), ), 2.96-3.10(m, 1H), 6.90-7.00(m, 2H), 7.00-7.16(m, 2H), 7.39-7.57(m, 2H), 8.39(d, J = 5.08 Hz, 2H), 10.59(s, broad, 1H)
13 C NMR (101 MHz , CDCl 3 ) δppm 13.9, 23.4, 25.6, 26.1, 26.6, 29.7, 31.1, 34.2, 36.4, 37.2, 107.6, 111.5, 117.5, 118.4, 120.8, 124.4, 127.3, 135.9, 138.8(broad), 149.3, 151.5
시트레이트의 제조를 위해, 앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(63 mg, 0.156 mmol)과 시트르산(31 mg, 0.161 mmol)을 뜨거운 메탄올(20 ml)에 용해했다. 투명 용액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해했다. 이 용액에 에틸 아세테이트(8 ml) 및 디에틸 에테르(30 ml)를 실온에서 천천히 적가했다. 원하는 시트레이트는 백색 고체로서 침전되었다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 뒤, 여과하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척했다. 황색 분말의 수율은 61%(57 mg)가 되었다(융점 184-187℃).
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ) δppm: 0.87-1.04(m, 3H), 1.28-1.47(m, 4H), 1.54-1.68(m, 2H), 1.68-1.83(m, 3H), 1.93-2.08(m, 3H), 2.14-2.34(m, 3H), 2.42-2.58(m), 2.61-2.80(m), 2.82-2.93(m), 6.88-6.97(m, 1H), 6.97-7.06(m, 1H), 7.12-7.21(m, 2H), 7.21-7.28(m, 1H), 7.41-7.51(m, 1H), 8.36-8.46(m, 2H), 11.14(s, 1H)
실시예 164: 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 163에서 수득된 고극성 부분입체이성체(234 mg, 0.580 mmol)와 시트르산(113　mg, 0.588 mmol)을 뜨거운 메탄올(20 ml)에 용해했다. 투명 용액은 진공 하에 농축하고 잔류물은 뜨거운 에탄올(4 ml)에 용해했다. 이 용액에 에틸 아세테이트(6 ml) 및 디에틸 에테르(20 ml)를 실온에서 천천히 적가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 원하는 시트레이트는 황색 분말로서 침전했고, 여과한 뒤, 디에틸 에테르로 세척했다. 산물은 76 %(261 mg)의 수율로 수득되었다(융점 97-103℃).
실시예 165: N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(1:4) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
실시예 47(400 mg, 0.95 mmol)은 HBr/빙초산(33 % HBr, 25 ml)에 용해했다. 이 혼합물에 그 다음 Sn 분말(1.126 g, 9.49 mmol)을 40분에 걸쳐 분할 첨가했다. TLC에 따르면, 이 반응은 완결되지 않았기 때문에, 추가 Sn 분말(0.57 g, 4.8　mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 그 다음 염화메틸렌(250 ml)으로 희석했다. 그 다음, 3N NaOH 용액(280 ml)을 온도가 25℃를 초과하지 않도록 냉각하면서 천천히 첨가했다. 이 혼합물을 20분 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과한 뒤, 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 황색 고체(369　mg)가 남았다. 이 혼합물을 크로마토그래피[실리카겔 60(50 g); 클로로포름/메탄올(50 : 1, 250 ml), 클로로포름/메탄올(25 : 1, 250 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(10 : 1, 250 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(5 : 1, 280 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(10 : 3, 300 ml), 에틸 아세테이트/메탄올(5 : 2(320 ml)]로 분리한 후, 저극성 부분입체이성체(148 mg, 37 %, 융점: 267-270℃) 및 고극성 부분입체이성체(81 mg, 20 %, 융점: 228-232℃)는 백색 고체로서 수득되었다.
저극성(less polar) 부분입체이성체:
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6 + 0.02　ml D2O 중의 20% DCl) δppm : 1.51(d, J = 12.14 Hz, 2H), 1.75-2.05(m, 2H), 2.25-2.69(m, 9H), 2.86-3.33(m, 6H), 6.83-7.13(m, 2H), 7.24(d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.38-7.63(m, 4H), 7.63-7.81(m, 2H), 7.90(d, J = 5.13 Hz, 1H), 8.75(d, J = 5.18 Hz, 1H)
13 C NMR (101 MHz , DMSO - d 6 + 0.02　ml D2O 중의 20% DCl) δppm : 24.4, 26.7, 30.9, 32.1, 36.3, 37.1, 38.1, 66.5, 107.0, 110.6, 117.9, 118.3, 120.6, 127.1, 127.6, 128.6, 128.7, 129.7, 134.1, 135.2, 140.4, 140.5, 163.4
고극성(more polar) 부분입체이성체:
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6 + 0.02　ml D2O 중의 20 % DCl) δppm : 1.29-1.51(m, 2H), 1.51-1.71(m, 2H), 2.09-2.31(m, 2H), 2.31-2.59(m, 7H), 2.66-2.86(m, 1H), 2.86-3.23(m, 5H), 6.78-7.05(m, 2H), 7.05-7.26(m, 1H), 7.28-7.47(m, 1H), 7.47-7.65(m, 3H), 7.65-7.81(m, 2H), 7.81-7.99(m, 2H), 8.82(d, J = 4.83 Hz, 1H)
13 C NMR (101 MHz , DMSO - d 6 + 0.02　ml D2O 중의 20 % DCl) δppm : 24.4, 28.6, 30.4, 34.8, 36.8, 37.2, 38.9, 68.5, 107.2, 110.8, 117.6, 118.3, 120.4, 127.3, 127.6, 129.2, 129.6, 130.4, 135.1, 138.7, 140.5, 163.2
목적한 시트레이트를 제조하기 위해, 앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(122 mg, 0.288　mmol)와 시트르산(57 mg, 0.297 mmol)을 메탄올(200 ml)에 가열 하에 용해했다. 이 용액을 10 ml로 농축하고, 5℃에서 하룻밤 동안 방치했다. 침전된 시트레이트는 흡인 여과하고 메탄올(2 x 0.5 ml)로 세척했다. 백색 고체는 86%(153 mg)의 수율로 수득되었다(융점 198-203℃ 및 273-278℃).
1 H NMR (300 MHz , DMSO - d 6) δppm : 1.26-1.45(m, 2H), 1.45-1.67(m, 2H), 1.87-2.26(m, 9H), 2.65(dd, J = 30.24, 15.31 Hz, 4H), 2.77-2.92(m, 4H), 2.92-3.04(m, 2H), 6.88-7.05(m, 2H), 7.12-7.21(m, 2H), 7.26-7.36(m, 2H), 7.36-7.54(m, 5H), 8.39(d, J = 5.76 Hz, 2H), 10.51(s, 1H)
13 C NMR (101 MHz , DMSO - d 6) δ ppm : 25.1, 27.2, 32.6, 34.7, 36.0, 37.8, 43.1, 72.0, 107.6, 110.8, 117.4, 118.0, 119.9, 124.1, 126.9, 127.5, 127.8, 135.4, 140.2, 149.1, 150.8, 166.8, 171.2, 175,2
실시예 166: N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 165에서 제조된 고극성 부분입체이성체(58 mg, 0.137 mmol) 및 시트르산(28 mg, 0.146 mmol)을 가열하면서 메탄올(80 ml)에 용해했다. 이 용액을 10 ml로 농축하고, 5℃에서 하룻밤 동안 방치했다. 침전된 시트레이트를 흡인 여과하고 메탄올(2 x 0.5 ml)로 세척했다. 백색 고체가 65 %(55 mg)의 수율로 수득되었다(융점 223-225℃).
1 H NMR (300 MHz , DMSO - d 6) δppm : 1.28-1.58(m, 3H), 1.60-1.82(m, 1H), 2.05-2.29(m, 3H), 2.42-2.62(m), 2.62-2.74(m, 1H), 2.74-2.84(m, 2H), 2.84-2.94(m, 2H), 6.84-6.99(m, 2H), 7.06-7.20(m, 3H), 7.33-7.60(m, 6H), 8.42(d, J = 5.50 Hz, 2H), 10.33(s, 1H)
실시예 167: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1- 메틸 -1H-벤 조[d]이미다 졸-2-일)에틸)-1H-인돌
인돌(Ind-54, 0.850 g, 3.08 mmol)과 케톤(Ket-10; 668 mg, 3.08 mmol)을 무수 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.82 ml, 9.24 mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1N NaOH(15 ml)과 CH2Cl2(20 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 연속해서 추가 60분 동안 교반하고, 상을 분리하여, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척한 뒤, 건조(Na2SO4)하고, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 777 mg(53 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.74(1 H, m); 2.12(8 H, m); 2.37(2 H, m); 2.56(1 H, m); 2.98 (2 H, t); 3.18(2 H, t); 3.49(3 H, s); 6.08(1 H, s); 6.88(1 H, t); 7.01(1 H, m); 7.22(6 H, m); 7.44(4 H, m); 7.61(1 H, d); 10.66(1 H, s).
N,N-디메틸-4-(3-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(770 mg, 1.62 mmol)을 HBr/빙초산(40 ml)에 용해한 용액에 주석(1.92 g)을 30분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 에탄올을 혼합물에 첨가했고, 이 반응 혼합물을 무수 상태로 농축했고, 잔류물을 5 N NaOH(40 ml)과 염화메틸렌(30 ml)에 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(20:1γ1:1)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 223 mg(29 %), 비극성 부분입체이성체
176 mg(23 %), 극성 부분입체이성체
수득한 저극성 부분입체이성체(200 mg 0.42 mmol)를 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해하고, 시트르산(80mg, 0.42mmol)을 뜨거운 에탄올(5ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 152 mg(54 %); 융점: 171-172℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.48(4 H, m); 2.18(8 H, m); 2.72(7 H, m); 3.16(4 H, m); 3.52(3 H, s); 6.98(2 H, m); 7.01(2 H, m); 7.16(2 H, m); 7.44(9 H, m); 10.67(1 H, s).
시트레이트 : (에탄올)
실시예 168: N,N-디메틸-4-(3-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 167에서 제조된 고극성 부분입체이성체(168 mg, 0.35 mmol)를 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해하고, 시트르산(68 mg, 0.35 mmol)을 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체는 흡인 여과하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 87 mg(37 %); 융점: > 270℃(분해)
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.35(2 H, m); 1.54(2 H, m); 2.00(2 H, m); 2.37(6 H; s); 2.61 (2 H, m); 2.83(4 H, m); 3.14(4 H, m); 3.53(3 H, s); 6.88(3 H, m); 7.19(3 H, m); 7.49(7 H, m); 10.36(1 H, s).
시트레이트 : (에탄올)
실시예 169: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1H-인돌
3-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-인돌(Ind-55, 444 mg, 2.0 mmol)과 케톤(Ket -10; 434 mg, 2.0　mmol)을 무수 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.54 ml, 6.0　mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1N NaOH(10 ml)와 CH2Cl2(10 ml)를 첨가한 후, 이 혼합물을 추가 30분 동안 연속해서 교반하고, 상을 분리하여, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척하고 건조(Na2SO4)한 뒤, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 320 mg(38 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.75(2 H, m); 2.12(8 H, m); 2.40-2.69(3 H, m); 2.90(2 H, m); 3.06(2 H, m); 6.15(1 H, bs); 6.89(1 H, m); 6.98(1 H, m); 7.09(1 H, m); 7.22(5 H, m); 7.39(1 H, m); 7.49(2 H, m); 7.64(1 H, m); 8.52(1 H, m); 10.58(1 H, s).
N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(300 mg, 0.71 mmol)을 HBr/빙초산(15 ml)에 용해한 용액에 주석(0.9 g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 반응 혼합물을 무수 상태로 농축한 뒤, 잔류물은 5N NaOH(20 ml)과 염화메틸렌(30 ml)에 용해했다. 상을 분리하여, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(9:1γ4:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 141 mg(47 %), 비극성 부분입체이성체
58 mg(19 %), 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(116 mg 0.27 mmol)를 뜨거운 에탄올(3　ml)에 용해하고, 시트르산(53 mg, 0.27 mmol)을 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체는 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 120 mg(71 %); 융점: 139-140℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.42(2 H, m); 1.56(2 H, m); 2.01(2 H, m); 2.15(6 H, s); 2.64-2.77(6 H, m); 3.04(2 H, t); 3.45(2 H, t); 6.93(2 H, m); 7.14(2 H, m); 7.42(6 H, s); 7.62(1 H, m); 8.49(1 H, m); 10.49(1 H, s).
시트레이트:(에탄올)
실시예 170: N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(2:3) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 169에서 수득한 고극성 부분입체이성체(58 mg 0.14 mmol)는 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해하고, 시트르산(27 mg, 0.14 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체는 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 40 mg(47 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.40(2 H, m); 1.58(2 H, m); 1.88(2 H, m); 2.41(6 H, m); 2.54-2.66(4 H, m); 2.76(1 H, m); 2.99(6 H, m); 6.87(2 H, m); 7.04-7.23(3 H, m); 7.41(1 H, m); 7.61(6 H, m); 10.30(1 H, s).
시트레이트:(에탄올), 다공성 고체
실시예 171: 4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부탄산 하이드로클로라이드, 하나의 부분입체이성체
4-(2-(4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)부탄산
4-(1H-인돌-3-일)부탄산(Ind -56, 813 mg, 4 mmol)을 케톤 Ket -3(926 mg, 4 mmol)과 함께 염화메틸렌(80 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(540㎕, 6 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 48　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물에 H2O(20　ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 유기상을 분리한 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.39 g)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(100 g); MeOH(1,000 ml)]로 정제할 수 있었다. 4-[2-(4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일]부탄산은 1.35 g(81 %)의 수율로 황색 포말로서 수득되었다.
4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부탄산 (하나의 부분입체이성체)
무수 메탄올(30ml) 중의 4-[2-(4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일]부탄산(300 mg, 0.7 mmol)에 촉매로서 팔라듐(Pd/C, 5%, 120mg)을 첨가하고, 수소화를 실온에서 6 h(수소압: 3 bar) 동안 수행했다. 촉매는 셀라이트 층을 1cm 높이로 구비한 프릿을 이용하여 제거했다. 잔류물은 메탄올(500 ml)로 철저히 세척했다. 용매를 진공 하에 증류시켰다. 4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부탄산은 황색 고체로서 260 mg(86 %)의 수율로 수득되었다(2개의 가능한 부분입체이성체 중 하나).
4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부탄산 하이드로 클로라이드, 하나의 부분입체이성체(171)
4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부탄산(260 mg, 0.6 mmol)은 에틸 아세테이트(50 ml)에 용해했다. 그 다음, 실온에서 Me3SiCl(153㎕, 1.2 mmol)을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전되었다. 침전물은 흡인 여과하고, 에틸아세테이트(2 x 5 ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 171(197　mg, 융점 90-93℃, 70 %)은 백색 고체(순도 <95 %)로서 수득되었다.
실시예 172: 4-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부탄산 하이드로클로라이드 , 하나의 부분입체이성체
(±)-4-[2-(4-디메틸아미노-4- 페닐 - 사이클로헥스 -1- 에닐 )-1 H -인돌-3-일]부탄산
4-(인돌-3-일)부티르산(Ind -56, 1.626 g, 8 mmol)을 케톤 Ket -10(1.736 g, 8 mmol)과 함께 염화메틸렌(160　ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(1.08　ml, 12 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물에 H2O(40　ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 유기상을 분리한 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(2g)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(100 g); MeOH(1,000 ml)]로 정제될 수 있었다. (±)-4-[2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일]부탄산은 황색 고체로서 500 mg(15 %)의 수율로 수득되었다.
4-[2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일]부탄산(하나의 부분입체이성체)
무수 메탄올(50ml) 중의 (±)-4-[2-(-4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일]부탄산(500 mg, 1.2 mmol)에 촉매로서 팔라듐(Pd/C, 5%, 200mg)을 첨가하고, 실온에서 6h(수소압: 3 bar) 동안 수소화를 수행했다. 셀라이트 층이 1cm 높이로 구비된 프릿을 이용하여 촉매를 제거했다. 잔류물은 메탄올(500 ml)로 충분히 세정했다. 용매는 진공 하에 증류했다. 4-[2-(4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일]부탄산은 백색 고체로서 340 mg(68 %)의 수율로 수득되었다(2개의 가능한 부분입체이성체 중 하나).
4-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부탄산 하이드로 클로라이드, 하나의 부분입체이성체
4-[(2-(4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부탄산(340 mg, 0.81 mmol)을 에틸 아세테이트(50 ml)에 용해했다. 그 다음, Me3SiCl(207㎕, 1.62 mmol)을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 용매는 회전 증발기에서 증류시켰다. 실시예 172(370 mg, 융점 227-230℃, 100 %)는 베이지색 고체였다.
실시예 173: 4-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일) 부 탄올 하이드로클로라이드 , 비극성 부분입체이성체
(±)-4-[2-(4-디메틸아미노-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1 H -인돌-3-일]부탄-1-올
4-(1H-인돌-3-일)부탄올(Ind -57),(797 mg, 4.21 mmol)은 케톤 Ket-10(914mg, 4.21mmol)과 함께 염화메틸렌(80　ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(540㎕, 6　mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 24　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 5 N NaOH(30 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 유기상을 분리한 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤 농축했다. 수득한 미정제 산물(2g)은 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 60(100 g); MeOH(1,000 ml)]로 정제할 수 있었다. (±)-4-[2-(4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일]부탄-1-올이 백색 포말로서 600　mg(37 %)의 수율로 수득되었다.
4-[2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1 H -인돌-3-일] 부탄올 (비극성 부분입체이성체)
(±)-4-[2-(4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일]부탄-1-올(600 mg, 1.54　mmol)을 HBr/빙초산(33 % HBr, 10 ml)에 용해했다. 그 다음, 혼합물에 Sn 분말(1.81 g, 15.4　mmol)을 실온에서 2시간에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반했다, 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(10 ml)로 희석하고, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 5N NaOH(40 ml)의 첨가로 염기성화했다. 수득된 수성 혼합물은 염화메틸렌(3 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물은 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 60(50 g); MeOH(500　ml)]에 의해 정제할 수 있었다. 4-[2-(4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일]부탄-1-올(저극성 부분입체이성체)은 173 mg(29 %)의 수율로 백색 고체로서 수득되었다.
4-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일) 부탄올 하이드로 클로라이드, 비극성 부분입체이성체
4-[(2-(4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부탄-1-올(저극성 부분입체이성체)(170　mg, 0.43 mmol)은 에틸 아세테이트(50 ml)에 용해했다. 그 다음, Me3SiCl(108㎕, 0.86 mmol)을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전되었다. 침전물을 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 5 ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 173(170 mg, 융점 223-226℃, 91 %)이 백색 고체로서 수득되었다.
실시예 174: 4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드 , 비극성 부분입체이성체
실시예 175: 4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드 , 극성 부분입체이성체
4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
케톤 Ket -3(463 mg, 2 mmol)과 Ind -57(379 mg, 2 mmol)을 HBr/빙초산(33 % HBr, 2 ml)에 용해하고, 이 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 그 다음, 이 혼합물에 Sn 분말(2.4 g, 20　mmol)을 실온에서 1시간 동안 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(10ml)로 희석한 뒤, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 고체 NaHCO3의 첨가로 중화시킨 뒤, H2O(40ml)을 첨가했다. 수득된 수성 혼합물을 염화메틸렌(4 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(800mg)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(50 g); MeOH(500 ml)]로 정제할 수 있었다. 4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일]부틸 아세테이트(저극성 산물)는 120 mg(13 %)의 수율로 황색 고체로서 수득되었다. 고극성 부분입체이성체는 87 mg(10 %)의 수율로 백색 고체로서 수득되었다.
4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트(저극성 부분입체이성체)(120　mg, 0.27 mmol)는 에틸 아세테이트(10 ml)에 용해하고, Me3SiCl(68㎕, 0.54 mmol)을 실온에서 적가한 뒤, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전되었다. 침전물은 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 5　ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 174(117　mg, 융점 187-191℃, 90 %)은 백색 고체로서 수득되었다.
4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체(175)
4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트(고극성 부분입체이성체)(87　mg, 0.19 mmol)는 에틸 아세테이트(7 ml)에 용해했다. Me3SiCl(49㎕, 0.39　mmol)을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전되었다. 침전물을 흡인 여과하고, 에틸아세테이트(2 x 5 ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 175(85 mg, 융점 194-197℃, 90 %)는 백색 고체로서 수득되었다.
실시예 176: 4-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드 , 극성 부분입체이성체
실시예 177: 4-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드 , 비극성 부분입체이성체
4-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
케톤 Ket-4(395 mg, 2 mmol)과 Ind-57(379 mg, 2 mmol)을 HBr/빙초산(33 % HBr, 2 ml)에 용해하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 Sn 분말(2.4 g, 20　mmol)을 실온에서 1시간에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면. 반응 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(10ml)로 희석한 뒤, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 고체 NaHCO3의 첨가로 중화하고, H2O(40ml)을 첨가했다. 수득된 수성 혼합물을 염화메틸렌(3 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(50 g); MeOH(500 ml)]로 정제할 수 있었다. 4-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일]부틸 아세테이트(비극성 부분입체이성체)는 206 mg(25 %)의 수율로 백색 고체로서 수득되었다. 고극성 부분입체이성체는 124 mg(15 %)의 수율로 백색 고체로서 수득되었다.
4-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체(176)
아세트산 4-[2-(4-부틸-4-디메틸아미노사이클로헥실)-1H-인돌-3-일]부틸 에스테르(극성 부분입체이성체)(124 mg, 0.3 mmol)는 에틸 아세테이트(50 ml)에 용해했다. Me3SiCl(76㎕, 0.39　mmol)를 실온에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전되었다. 침전물은 흡인 여과하고, 에틸아세테이트(2 x 5 ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 176(100　mg, 융점 173-176℃, 74 %)은 백색 고체로서 수득되었다.
4-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체(177)
아세트산 4-[2-(4-부틸-4-디메틸아미노사이클로헥실)-1H-인돌-3-일]부틸 에스테르(비극성 부분입체이성체)(206 mg, 0.5 mmol)는 에틸 아세테이트(50 ml)에 용해했다. Me3SiCl(126㎕, 1　mmol)를 실온에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전되었다. 침전물은 흡인 여과하고, 에틸아세테이트(2 x 5 ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 177(150　mg, 융점 128-131℃, 67 %)은 백색 고체로서 수득되었다.
실시예 178: 4-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드 , 비극성 부분입체이성체
실시예 179: 4-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드 , 극성 부분입체이성체
4-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
케톤 Ket-10(434 mg, 2 mmol)과 Ind-57(379 mg, 2 mmol)을 HBr/빙초산(33 % HBr, 1.75 ml)에 용해하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 그 다음, 이 혼합물에 Sn 분말(2.4 g, 20 mmol)을 실온에서 1시간에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(10 ml)로 희석하고, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 고체 NaHCO3의 첨가로 중화하고, 40　ml의 H2O를 첨가했다. 수득된 수성 혼합물을 염화메틸렌(4 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(865mg)은 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 60(50 g); MeOH(800 ml)]로 정제할 수 있었다. 4-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일]부틸 아세테이트(비극성 부분입체이성체)는 234　mg(27 %)의 수율로 백색 고체로서 수득되었다. 고극성 부분입체이성체는 112 mg(13 %)의 수율로 백색 고체로서 수득되었다.
4-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
4-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트(비극성 부분입체이성체)(234　mg, 0.54 mmol)는 에틸 아세테이트(50 ml)에 용해했다. 그 다음, 이 혼합물에 Me3SiCl(136㎕, 1.08 mmol)을 실온에서 적가했다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전되었다. 침전물은 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 5　ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 178(155 mg, 융점 238-241℃, 61 %, NMR 순도 <95 %)은 백색 고체로서 수득되었다.
4-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
4-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트(극성 부분입체이성체)(112 mg, 0.26 mmol)는 에틸 아세테이트(20 ml)에 용해했다. 그 다음, 이 혼합물에 Me3SiCl(65㎕, 0.52 mmol)를 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전되었다. 침전물을 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 5 ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 179(97 mg, 융점 165-169℃, 80%)는 백색 고체였다.
실시예 180: 3-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)프로판-1-올, 시트레이트 (1:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 48(300 mg, 0.77 mmol)의 유리 염기는 HBr/빙초산(33 % HBr, 10 ml)에 용해했다. 그 다음, 이 혼합물에 Sn 분말(906 mg, 7.7 mmol)을 실온에서 1시간에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 추가 16 시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(10 ml)로 희석하고, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 2N NaOH(40 ml)의 첨가로 염기성화했다. 수득된 수성 혼합물은 염화메틸렌(4 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(250 mg)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(20 g); MeOH(500 ml)]로 정제할 수 있었다. 3-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올(저극성 부분입체이성체)은 129 mg(43 %)의 수율로 무색 오일로서 수득되었다.
저극성 부분입체이성체(129 mg, 0.33 mmol)는 비등점에서 이소프로판올(4 ml)에 용해하고, 시트르산(64 mg, 0.33 mmol)을 뜨거운 이소프로판올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 용액을 냉장고에서 5℃로 냉각하고, 16시간 동안 방치했다. 형성된 백색 침전물은 프릿을 이용하여 분리했다. 실시예 180은 100 mg(52 %, 융점: 82-85℃)의 수율로 수득되었다.
실시예 181: 3-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 하이드로클로라이드 , 극성 부분입체이성체
실시예 182: 3-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 하이드로클로라이드 , 비극성 부분입체이성체
실시예 49(300 mg, 0.85 mmol)의 유리 염기는 HBr/빙초산(33 % HBr, 20 ml)에 용해했다. 그 다음, 이 혼합물에 Sn 분말(1g, 8.5 mmol)을 실온에서 1시간에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 추가 16 시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(10 ml)로 희석하고, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 2N NaOH(80 ml)의 첨가로 염기성화했다. 수득된 수성 혼합물은 염화메틸렌(4 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(300 mg)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(20 g); MeOH(500 ml)]로 정제할 수 있었다. 3-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올(저극성 부분입체이성체)은 111 mg(37 %)의 수율로 무색 오일로서 수득되었다. 고극성 산물은 54mg(18%)의 수율로 무색 오일로서 수득되었다.
3-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 하 이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
3-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올(고극성 부분입체이성체)(54　mg, 0.15 mmol)은 에틸 아세테이트(5 ml)에 용해했다. 그 다음, Me3SiCl(38㎕, 0.3 mmol)을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전되었다. 침전물은 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 3 ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 181(57 mg, 융점 128-132℃, 95 %)은 백색 고체로서 수득되었다.
3-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 하 이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체
3-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올(저극성 부분입체이성체)(110　mg, 0.25 mmol)은 에틸 아세테이트(10 ml)에 용해했다. 그 다음, Me3SiCl(63㎕, 0.5 mmol)을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전되었다. 침전물은 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 5 ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 182(104 mg, 융점 218-222℃, 85 %)는 백색 고체로서 수득되었다.
실시예 183: 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 하이드로클로라이드 , 극성 부분입체이성체
실시예 184: 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 하이드로클로라이드 , 비극성 부분입체이성체
(±)-3-[2-(4-디메틸아미노-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일]프로판-1-올
인돌 Ind -16(701 mg, 4 mmol)을 케톤 Ket -10(868 mg, 4 mmol)과 함께 염화메틸렌(80 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(540㎕, 6 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 24　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 5N NaOH(30 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 유기상은 분리한 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.55 g)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(100　g); MeOH(500 ml)]로 정제할 수 있었다. (±)-3-[2-(4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일]프로판-1-올은 985 mg(66 %)의 수율로 백색 고체로서 수득되었다.
3-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
(±)-3-[2-(4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일]프로판-1-올(500 mg, 1.335　mmol)은 HBr/빙초산(33 % HBr, 10 ml)에 용해했다. 이 혼합물에 Sn 분말(1.57 g, 13.35　mmol)을 실온에서 2시간에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(10 ml)로 희석하고, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 5N NaOH(40 ml)의 첨가로 염기성화했다. 수득된 수성 혼합물은 염화메틸렌(4 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(50 g); MeOH(600　ml)]로 정제할 수 있었다. 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일]프로판-1-올(비극성 부분입체이성체)은 백색 고체로서 160 mg(32 %)의 수율로 수득되었다. 고극성 부분입체이성체는 백색 고체로서 130 mg(26 %)의 수율로 수득되었다.
3-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 하 이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체 ( 실시예 183)
3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올(극성 부분입체이성체)(130 mg, 0.35 mmol)은 에틸 아세테이트(15 ml)에 용해했다. 그 다음, Me3SiCl(88㎕, 0.7 mmol)을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전되었다. 침전물은 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 5 ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 183(125 mg, 융점 210-214℃, 87 %, NMR 순도 <95%)은 백색 고체로서 수득되었다.
3-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 하 이드로클로라이드, 비극성 부분입체이성체 ( 실시예 184)
3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올(비 극성 부분입체이성체)(160　mg, 0.43 mmol)은 에틸 아세테이트(20 ml)에 용해했다. 그 다음, Me3SiCl(108㎕, 0.86mmol)을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전되었다. 침전물은 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 5 ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 184(159 mg, 융점 248-250℃, 90%, NMR 순도 <95%)는 백색 고체로서 수득되었다.
실시예 185: 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)프로필 아세테이트 하이드로클로라이드 , 극성 부분입체이성체
실시예 186: 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)프로필 아세테이트 하이드로클로라이드 , 비극성 부분입체이성체
3-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)프로필 아세테이트 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
케톤 Ket-10(434 mg, 2 mmol)과 Ind-16(350 mg, 2 mmol)은 HBr/빙초산(33 % HBr, 2 ml)에 용해하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 Sn 분말(2.4 g, 20mmol)을 실온에서 1시간에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(10 ml)로 희석하고, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 고체 NaHCO3의 첨가로 중화하고, 40ml의 H2O를 첨가했다. 수득된 수성 혼합물은 염화메틸렌(4 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(640mg)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 G(50 g); MeOH(600　ml)]로 정제할 수 있었다. 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일]프로필 아세테이트(저극성 부분입체이성체)은 백색 고체로서 190 mg(25 %)의 수율로 수득되었다. 고극성 부분입체이성체는 백색 고체로서 60 mg(8 %)의 수율로 수득되었다.
3-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)프로필 아세테이트 하이드로클로라이드 , 극성 부분입체이성체 ( 실시예 185)
3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로필 아세테이트(고극성 부분입체이성체)(60 mg, 0.16 mmol)는 에틸 아세테이트(20 ml)에 용해했다. 그 다음, Me3SiCl(40㎕, 0.32mmol)을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전되었다. 침전물은 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트(1 x 5 ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 185(55 mg, 융점 229-232℃, 84%)는 백색 고체였다.
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6) δ ppm : 1.40-1.59(m, 2H), 1.71-187(m, 3H), 1.87-2.02(m, 1H), 2.07(s, 3H), 2.19-2.33(m, 2H), 2.44(d, J = 4.73, 6H), 2.58-2.70(m, 2H), 2.82-2.96(m, 1H), 3.09(d, J = 12.32 Hz, 2H), 3.91(t, J = 6.36, 6.36 Hz, 2H), 6.81-6.98(m, 2H), 7.15(d, J = 7.77 Hz, 1H), 7.35(d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.52-7.65(3H), 7.70-7.81(m, 2H), 10.40(s, 1H), 11.20-11.31(m, 1H),
13 C NMR (101 MHz , DMSO - d 6) δ ppm 19.7, 20.9, 28.6, 29.3, 30.4, 34.8, 37.0, 63.1, 68.3, 108.1, 110.7, 117.4, 118.0, 120.0, 127.7, 129.0, 129.4, 129.6, 130.4, 135.3, 138.4, 170.4
3-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)프로필 아세테이트 하이드로클로라이드 , 비극성 부분입체이성체
3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로필 아세테이트(저극성 부분입체이성체)(190 mg, 0.51 mmol)는 에틸 아세테이트(50 ml)에 용해했다. 그 다음, Me3SiCl(128㎕, 1.02mmol)을 실온에서 적가했다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전되었다. 침전물은 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 5 ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 186(120 mg, 융점 217-220℃, 58%)는 백색 고체로서 수득되었다.
1 H NMR (300 MHz , DMSO - d 6) δ ppm : 1.68-2.03(m, 10H), 2.37-2.47(m, 1H), 2.54-2.62(m, 6H), 2.68-2.78(m, 2H), 2.98-3.11(m, 1H), 3.12-3.22(m, 2H), 3.93(t, J = 6.50, 6.50 Hz, 2H), 6.87-7.06(m, 2H), 7.25(d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.80, 1H) 7.48-7.60(m, 3H), 7.67-7.82-(m, 2H), 10.00(s, 1H), 11.34(s, 1H)
실시예 187: 1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에틸)피롤리딘-2,5-디온
인돌(Ind-61, 3.00 g, 12.4 mmol)과 아미노케톤(Ket-10, 2.70 g, 12.4 mmol)을 염화메틸렌(160 m)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(3.0 ml)을 첨가한 뒤, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이 혼합물에 3.5 N NaOH(50 ml)을 첨가하고, 수성상은 분리하고 CH2Cl2(2x 140 ml)로 추출하고, 유기상을 합하여, 건조(Na2SO4)하고 진공 하에 농축했다. 잔류물은 MeOH/에틸 아세테이트(1:1)를 이용한플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 3.30 g(57 %)
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.68(2 H, m); 2.18(8 H, m); 2.62(6 H, m); 2.85(2 H, t); 3.47 (2 H, t); 6.30(1 H, s); 6.96(2 H, m); 7.21(4 H, m); 7.46(2 H, m); 10.69(1 H, bs).
1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)피롤리딘-2,5-디온 : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(1.50 g, 3.00 mmol)을 빙초산(50ml) 중의 33% 농도의 HBr에 용해했다. 얼음 냉각 하에, 주석 분말(3.56 g, 30 mmol)을 1시간에 걸쳐 분할 첨가했다. 1 시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축했다. 5N NaOH(100 ml) 및 CH2Cl2(50 ml)의 첨가 후에, 수성상을 분리하고 CH2Cl2(2x 50 ml)로 추출한 다음, 유기상을 합하고, 건조(Na2SO4)한 뒤, 진공 하에 농축했다. 잔류물은 메탄올/에틸 아세테이트(1:1)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 고극성 및 저극성 부분입체이성체가 모두 수득되었다.
수율: 350 mg(27 %) 저극성 부분입체이성체
484 mg(37 %) 고극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체는 실시예 187로서 나타냈다.
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.47(2 H, m); 1.68(2 H, m); 2.13(8 H, m); 2.46(2 H, m); 2.87 (4 H, m); 3.51(2 H, t); 6.98(2 H, m); 7.38(7 H, m); 10.76(1 H, bs).
실시예 188: 1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)피롤리딘-2,5-디온 : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 187에서 수득한 고극성 부분입체이성체는 실시예 188로서 나타냈다.
수율: 484 mg(37 %)
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.48(2 H, m); 1.66(4 H, m); 1.99(6 H, s); 2.59(4 H, m); 2.81 (4 H, m); 3.50(2 H, m); 6.91(2 H, m); 7.17(1 H, m); 7.38(6 H, m); 10.42(1 H, bs).
실시예 189: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(3,4-디 하이드로퀴 놀린-1(2H)-일)에틸)-1H-인돌
아미노-케톤(Ket-10, 2.58 g, 11.9 mmol)을 인돌(Ind-62, 3.28 g, 11.9 mmol)과 함께 염화메틸렌(200 ml)에 용해했다. 그 다음, 실온에서 트리플루오로메탄설폰산(3.62 ml, 41.7　mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물에 2 N NaOH(200 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 유기상은 분리하고, 수성상은 염화메틸렌(2 x 25 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 무수 상태로 농축했다. 미정제 산물은 사이클로헥산/EA(2:1γ1:1γEA) 및 메탄올을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했고, 산물은 메탄올만에 의해 완전히 수득되었다.
수율: 2.22 g(40 %)
1 H- NMR ( CDCl 3 ): 1.80(4 H, m); 2.09(8 H, m); 2.64(4 H, m); 2.87(2 H, m); 3.09(2 H; m); 6.22(1 H, s); 6.48(1 H, t); 6.61(1 H, d); 7.02(4 H, m); 7.26(4 H, m); 7.45(3 H, m); 10.69(1 H, s).
4-(3-(2-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(4:3) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(2.00g, 4.2mmol)을 HBr/빙초산(85ml)에 용해한 용액에 주석(5.00g)을 20분에 걸쳐 첨가했다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 혼합물을 진공 하에 무수 상태로 농축했다. 이 잔류물에 5N NaOH(120ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 염화메틸렌(3 x 50　ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 산물은 플래시 크로마토그래피 및 사이클로헥산/EA(3:1→1:1 및 메탄올)을 이용하여 정제했고, 비극성 산물은 사이클로헥산/EA(1:1)에 의해, 극성 산물은 메탄올에 의해 수득되었다.
수율: 0.140 g(7 %), 비극성 부분입체이성체
0.650 g(33 %), 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(0.140 g, 0.293 mmol)는 뜨거운 에탄올(4 ml)에 용해하고, 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 시트르산(0.056 g, 0.29 mmol)을 실온에서 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 남은 고체는 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 74 mg(실시예 189, 8 %), 다공성 고체
1H-NMR(DMSO-d6): 1.66(6 H, m); ); 2.11(6 H, m); 2.58(4 H, m); 2.63(4 H; m); 2.88(4 H, m); 6.41(2 H, m); 6.63(1 H, m); 6.95(3 H, m); 7.34(6 H, m); 10.64(1 H, s), 시트레이트.
실시예 190: 4-(3-(2-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 189(0.650 g 1.36 mmol)에서 제조한 고극성 부분입체이성체는 뜨거운 에탄올(20 ml)에 용해했고, 시트르산(0.260 g, 1.36 mmol)을 뜨거운 에탄올(10 ml)에 용해한 용액을 실온에서 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 침전물의 형성을 관찰할 수 없었기 때문에, 용액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 에테르와 함께 충분히 교반했다. 남은 고체는 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 272 mg(실시예 190, 30 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): ): 1.52(2 H, m); ); 1.80(6 H, m); 2.36(6 H; s); 2.64(4 H, m); 2.86(4 H, m); 2.97(4 H, m); 6.50(1 H, t); 6.62(1 H, d); 6.91(2 H, m); 7.03(1 H, m); 7.17 (1 H, m); 7.54(6 H, m); 10.46(1 H, s), 시트레이트.
실시예 191: 메틸 1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)에틸)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카복실레이트
3-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-3H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 메틸 에스테르(320 mg, 1.18 mmol) 및 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥사논(256 mg, 1.18 mmol)은 무수 염화메틸렌(15 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.21 ml, 2.4 mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 교반 중에 암색 오일이 침강했다. 1 N NaOH(10 ml)와 CH2Cl2(10 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 추가 20분 동안 교반하고, 상을 분리한 뒤, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척한 뒤, 건조(Na2SO4)하고, 이 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 245 mg(44 %)
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.71-2.60(12 H, m); 3.28(2 H; m); 3.80(3 H, s); 4.49(2 H, m); 6.06(1 H, bs); 6.92(2 H, m); 7.24(4 H, m); 7.44(3 H, m); 8.62(1 H, s); 10.72(1 H, s).
13 C- NMR ( DMSO - d 6 ): 25.61; 26.53; 27.00; 32.43; 38.14; 50.30; 51.63; 60.11; 105.42; 110.82; 117.74; 118.54; 121.08; 126.13; 126.36; 126.97; 127.43; 127.99; 128.99; 129.29; 135.07; 136.77; 138.31; 142.57; 160.74.
메틸 1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트, 시트레이트(1:1) 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(218mg, 0.46mmol)을 HBr/빙초산(10ml)에 용해한 용액에 주석(0.60g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 용매 혼합물을 무수 상태로 농축하고, 잔류물에 5N NaOH(120ml) 및 염화메틸렌(30ml)을 첨가했다. 상을 분리하여, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고 건조(Na2SO4 )했다. 염화메틸렌 상은 셀라이트를 통해 흡인 여과했고(혼탁성), 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(20:1γ9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 70mg(32 %), 비극성 부분입체이성체
39mg(18 %), 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(66mg, 0.14 mmol)는 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해하고, 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 시트르산(27mg, 0.14 mmol) 용액을 첨가했다. 시트레이트는 침전하지 않았고, 따라서 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켰다.
수율: 93 mg(100 %)
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.40(4 H, m); 2.04(8 H; m); 2.58(1 H, m) 2.72(2 H, m); 3.26 (2 H, t); 3.79(3 H, s); 4.60(2 H, t); 6.94(2 H, t); 7.38(6 H, m); 7.47(1 H, m); 8.73(1 H, s); 10.73(1 H, bs), 유리 염기.
실시예 192: 메틸 1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 191에서 수득한 고극성 부분입체이성체(39 mg, 0.082 mmol)를 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해하고, 시트르산(16 mg, 0.082 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 시트레이트는 침전하지 않았고, 이에 따라 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켰다.
수율: 55 mg(100 %)
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.39(4 H, m); 1.64(2 H m); 1.98(6 H; m); 2.50(1 H, m); 2.71 (2 H, m); 3.22(2 H, t); 3.85(3 H, s); 4.57(2 H, t); 6.92(2 H, t); 7.17(1 H, m); 7.42(6 H, m); 8.72(1 H, s); 10.40(1 H, bs), 유리 염기.
실시예 193: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(이 소인돌린 -2-일)에틸)-1H-인돌
인돌(Ind-64, 1.05 g, 4.0 mmol)과 케톤(Ket -10; 868 mg, 4.0 mmol)을 무수 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(1.06 ml, 12.0 mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1N NaOH(20 ml)와 CH2Cl2(30 ml)의 첨가 후, 혼합물을 연속해서 추가 30분 동안 교반하고, 상을 분리하여, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)한 뒤, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(20:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 605 mg(33 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.83(1 H, m); 2.16(7 H, m); 2.57(1 H, m); 2.72(4 H, m); 2.88 (2 H, m); 3.80(4 H, s); 6.22(1 H, s); 6.98(2 H, s); 7.26(8 H, m); 7.47(3 H, m); 10.66(1 H, s).
4-(3-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(588 mg, 1.27 mmol)을 HBr/빙초산(30 ml)에 용해한 용액에 주석(1.50 g)을 30분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 무수 상태로 농축한 뒤, 잔류물을 5 N NaOH(40 ml)과 염화메틸렌(30 ml)에 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(20:1γ9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 304 mg(52 %), 비극성 부분입체이성체
108 mg(18 %), 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(264 mg 0.57 mmol)는 뜨거운 에탄올(5　ml)에 용해하고, 시트르산(109 mg, 0.57 mmol)을 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 289 mg(77 %); 융점: 225℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.66(4 H, m); 2.08(6 H, m); 2.18(2 H, m); 2.57-2.66(4 H, m); 2.85(2 H, d); 3.04(3 H, m); 3.20(2 H, t); 4.36(4 H, s); 6.98(2 H, s); 7.32(10 H, m); 7.49(1 H, m); 10.75(1 H, s).
시트레이트 : (에탄올)
실시예 194: 4-(3-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 193에서 수득한 고극성 부분입체이성체(93 mg 0.20 mmol)는 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해하고, 시트르산(38 mg, 0.20 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체는 흡인 여과하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 103 mg(78 %), 다공성 고체
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.50(2 H, m); 1.80(2 H, m); 1.98(2 H, m); 2.32(6 H, s); 2.58 (4 H, m); 2.96(6 H, m); 4.15(4 H, s); 6.91(2 H, s); 7.15-7.34(5 H, m); 7.43-7.65(5 H, m); 10.48(1 H, s).
시트레이트: (에탄올), 다공성 고체
실시예 195: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)-1H-인돌
인돌(Ind-65, 1.10 g, 4.0 mmol)과 케톤(Ket-10, 868 mg, 4.0 mmol)은 무수 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(1.06 ml, 12.0 mmol)은 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1N NaOH(20 ml)과 CH2Cl2(30 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 연속해서 추가 30분 동안 교반하고, 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척한 뒤, 건조(Na2SO4)하고 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(20:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 637 mg(33 %), 다공성 고체
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.75(2 H, m); 1.94(2 H, m); 2.11(6 H, s); 2.55-2.89(8 H, m); 3.82(1 H, m); 6.22(1 H, s); 6.91(13 H, m); 10.62(1 H, s).
4-(3-(2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(600 mg, 1.26 mmol)을 HBr/빙초산(30 ml)에 용해한 용액에 주석(1.50g)을 30분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 무수 상태로 농축한 뒤, 잔류물을 5 N NaOH(40 ml)과 염화메틸렌(30 ml)에 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(20:1γ9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 207 mg(34 %), 비극성 부분입체이성체
128 mg(21 %), 극성 부분입체이성체
수득한 저극성 부분입체이성체(195 mg 0.41 mmol)는 뜨거운 에탄올(10 ml)에 용해하고, 시트르산(78 mg, 0.41 mmol)을 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 197 mg(72 %); 융점: 153-154℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.60(4 H, m); 2.08(6 H, m); 2.17(2 H, m); 2.57-2.61(6 H, m); 3.02(8 H, m); 4.14(2 H, s); 6.98(2 H, m); 7.16(3 H, m); 7.34(6 H, m); 7.49(1 H, m); 10.77(1 H, s).
시트레이트 : (에탄올)
실시예 196: 4-(3-(2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(2:3) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 195에서 수득한 고극성 부분입체이성체(102 mg 0.21 mmol)는 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해하고, 시트르산(41 mg, 0.21 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체는 흡인 여과하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 75 mg(52 %), 다공성 고체
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.53(2 H, m); 1.81(2 H, m); 2.01(2 H, m); 2,37(6 H, s); 2.60 (4 H, m); 2.90(10 H, m); 4.00(2 H, t); 6.93(2 H, m); 7.18(5 H, m); 7.17-7.68(6 H, m); 10.48(1 H, s).
시트레이트 : (에탄올), 다공성 고체
실시예 197: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(피 롤리딘 -1-일)에틸)-1H-인돌
인돌(Ind-66, 1.00 g, 4.7 mmol)과 케톤(Ket-10, 1.01 g, 4.7 mmol)을 실온에서 무수 CH2Cl2(50 ml)에 용해하고 트리플루오로메탄설폰산을 신속하게 첨가했다. 그 후, 흑색 오일이 침전했다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 1 N NaOH(50 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 20분 동안 교반했다. 유기상을 분리하고, 수성상은 CH2Cl2(2 x 50 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 물(20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 뒤, 진공 하에 농축했다. 잔류물은 클로로포름/메탄올(9/1 + 1 % 트리에틸아민)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 789 mg(41 %), 황색 고체.
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.75(4 H, m); 2.09(8 H; m); 2.62(6 H, m); 2.82(4 H, m); 6.19 (1 H, s); 6.97(2 H, m); 7.21-7.48(7 H, m); 10.62(1 H, s).
N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(666 mg, 1.6 mmol)은 33 % 농도의 HBr/빙초산(35　ml)에 용해하고, 주석(2.10 g)을 실온에서 30분에 걸쳐 분할 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 에탄올을 첨가하고, 용매 혼합물을 진공 하에 제거한 뒤, 잔류물을 5 N NaOH(70 ml)와 CH2Cl2(100 ml)에 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2(2x)으로 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 여과하고 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 클로로포름/메탄올(20:1 γ 9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 544 mg(82 %), 비극성 화합물임, 트리에틸아민 및 불순물 함유
259 mg(39 %), 극성 화합물임, 트리에틸아민 및 불순물 함유
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체를 에탄올 중의 시트르산 1몰량과 반응시키는 반응에서, 시트레이트는 황색 고체로서 침전되었다.
수율: 308 mg, 비극성 부분입체이성체; 융점: 209-210℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.57(4 H, m); 1.94(4 H, m); 2.08(8 H, m); 2.58(4 H, m); 2.83-3.41(10 H, m); 6.99(2 H, m); 7.41(6 H, m); 7.51(1 H, m); 10.88(1 H, s).
실시예 198: N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 197에서 수득한 고극성 부분입체이성체와 몰량의 시트르산 에탄올 용액의 반응에서, 침전물이 소량만 침전되었고, 에테르를 첨가한 후, 시트레이트는 황색 고체로서 침전되었다.
수율: 204 mg, 극성 부분입체이성체; 융점: 무정형 고체
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.15(2 H, m); 1.44(2 H, m); 1.75(2 H, m); 1.94-2.06(5 H, m); 2.30(4 H, m); 2.58(4 H, m); 3.09(6 H, m); 3.43(5 H, m); 6.94(2 H, m); 7.18(1 H, m); 7.53(6 H, m); 10.55(1 H, s).
실시예 199: N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 2개의 가능한 부분입체이성체 중 하나
실시예 58(0.209 g, 0.488 mmol)을 HBr/빙초산(10 ml)에 용해한 용액에 주석 분말(0.57g)을 20분에 걸쳐 첨가했다. 이 반응 혼합물을 그 다음 실온에서 2.5시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 혼합물을 진공 하에 무수 상태로 농축했다. 잔류물에 5N NaOH(20　ml)을 첨가하고, 혼합물을 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출한 뒤, 유기상은 Na2SO4로 건조하고 진공 하에 농축했고, 잔류물은 클로로포름/메탄올(15:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 0.05 g(24 %)
앞서 수득한 반응 산물(0.050 g, 0.116 mmol)을 뜨거운 에탄올(1.4 ml)에 용해하고, 시트르산(0.022 g, 0.116 mmol)을 뜨거운 에탄올(0.865 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 2시간 후, 침전물이 형성되었고, 이를 여과하여 에탄올로 세척하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 0.055 g; 융점: 214-215℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.51-1.72(10 H, m); 2.05(6 H, s); 2.19(6 H, m); 2.56(4 H, m); 2.92(4 H, m); 3.04(2 H, s); 6.94(3 H, m); 7.29(2 H, m); 7.40(3 H, m); 7.48(1 H, m); 10.82(1 H, s).
실시예 200: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(4-메 틸피페라 진-1-일)에틸)-1H-인돌
인돌(Ind-68, 1.23 g, 5.05 mmol)과 케톤(Ket-10, 1.09 g, 5.05 mmol)을 먼저 아르곤 하에 무수 CH2Cl2(60 ml)에 첨가하고 트리플루오로메탄설폰산(1.77 ml, 20.2 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 후처리를 위해, 1N NaOH을 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2(3 x 20 ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다. 잔류물은 CHCl3/MeOH(1:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 382 mg(17 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.77(2 H, m); 2.10(6 H, m); 2.16(3 H, s); 2.06-2.44(12 H, m); 2.77(2 H, m); 3.27(2 H, m); 6.18(1 H, m); 6.96(2 H, m); 7.22(6 H, m); 7.46(2 H, m); 10 61(1 H, s).
13 C-NMR(DMSO-d 6 ): 22.01; 26.50; 27.03; 32.69; 38.18; 45.78; 52.52; 54.76; 59.11; 60.17; 108.51: 110.71; 117.83; 118.28; 120.86; 125.25; 126.36; 127.00; 127.46; 128.49; 129.83; 135.17; 135.63; 142.72.
N,N-디메틸-4-(3-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1- 페닐사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:1) : 2개의 가능한 부분입체이성체 중 하나
앞서 수득한 올레핀(375 mg. 0.847 mmol)을 먼저 HBr/빙초산(18　ml)에 첨가하고, 주석(988 mg)을 30분에 걸쳐 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 연속 교반했다. 이 혼합물을 에탄올로 희석하고, 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축했다. 5N NaOH은 잔류물에 첨가하고, 이 혼합물은 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축했다. 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 160 mg(43 %)
몰량의 시트르산 에탄올 용액과의 반응에서, 시트레이트는 백색 고체로서 침전했다.
수율: 151 mg(70 %); 융점: 210-213℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.53(4 H, m); 2.06(6 H, m); 2.54-2.69(10 H, m); 2.81(10 H, m); 6.96(2 H, s); 7.29(2 H, m); 7.40(5 H, m); 10.72(1 H, s).
실시예 201: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2- 모르폴리노에틸 )-1H-인돌
인돌(Ind-69, 1.05 g, 4.56 mmol)과 케톤(Ket-10, 0.99 g, 4.56 mmol)을 실온에서 무수 CH2Cl2(50 ml)에 용해하고 트리플루오로메탄설폰산(2.05 g, 2.2 ml, 13.7 mmol)을 신속하게 첨가한 후, 흑색 오일이 침전되었다. 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 1 N NaOH(50 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 20분 동안 교반하고 유기상을 분리한 뒤, 수성상을 CH2Cl2(2 x 50 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 물(20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 여과하고, 진공 하에 농축했다.
수득된 잔류물은 100g의 실리카겔과 클로로포름/메탄올(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 644 mg(33 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.78(2 H, m); 2.11(6 H, s); 2.37(8 H, m); 2.80(4 H, d); 3.59(4 H, d); 6.19(1 H, s); 6.94(2 H, m); 7.21-7.50(7 H, m); 10.64(1 H, s).
N,N-디메틸-4-(3-(2-모르폴리노에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(617 mg, 1.4 mmol)을 33 % 농도의 HBr/빙초산(30　ml)에 용해하고, 주석(1.87 g)을 실온에서 30분에 걸쳐 분할 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 에탄올을 첨가하고, 용매 혼합물을 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 5N NaOH(60 ml)과 CH2Cl2(90 ml)에 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고 합한 유기상을 물로 세척한 뒤, Na2SO4 상에서 건조하고 여과한 뒤, 용액을 진공 하에 농축했다.
남은 잔류물운 클로로포름/메탄올(9:1 γ 4:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 334 mg(54 %), 비극성 화합물
119 mg(19 %), 극성 화합물
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체와 몰량의 시트르산 에탄올 용액과의 반응에서, 시트레이트는 무색 고체로서 침전했다.
수율: 346 mg, 비극성 화합물; 융점: 234-242℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.63(4 H, m); 2.11(8 H; m); 2.55-2.91(14 H, m); 3.68(4 H, m); 6.96(2 H, m); 7.37(7 H, m); 10.71(1 H, s).
실시예 202: N,N-디메틸-4-(3-(2-모르폴리노에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 극성 부분입체이성체
실시예 201에서 수득된 고극성 부분입체이성체와 몰량의 시트르산 에탄올 용액과의 반응에서 시트레이트는 무색 고체로서 침전되었다.
수율: 75 mg, 극성 화합물; 융점: 224-228℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.51(2 H, m); 1.83(2 H, m); 2.00(2 H, m); 2.36(6 H; s); 2.59 (8 H, m); 2.78(2 H, t); 3.02(3 H, m); 3.65(4 H, m); 6.90(2 H, m); 7.16(1 H, d); 7.35(1 H, d); 7.56(5 H, m); 10.44(1 H, s).
실시예 203: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1H-벤 조[d]이미 다졸-1-일)에틸)-1H-인돌
인돌(Ind-70, 650 mg, 2.5 mmol)과 케톤(Ket-10, 542 mg, 2.5 mmol)을 무수 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.66 ml, 7.5 mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1N NaOH(10 ml)와 CH2Cl2(20 ml)의 첨가 후, 혼합물을 연속해서 추가 30분 동안 교반하고, 상을 분리한 후, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척하고 건조(Na2SO4)한 뒤, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 454 mg(39 %), 다공성 고체
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 2.09(10 H, m); 2.41(2 H, m); 3.19(2 H, m); 4.29(2 H, m); 5.83 (1 H, s); 6.89-7.28(7 H, m); 7.41(6 H, m); 7.65(1 H, s); 10.64(1 H, bs).
13 C-NMR(DMSO-d 6 ): 30.41; 30.91; 42.48; 47.93; 63.48; 71.61; 108.19; 125.46; 126.90; 127.96; 144.23.
4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(429 mg, 0.93 mmol)을 HBr/빙초산(20 ml)에 용해한 용액에 주석(1.20g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 에탄올을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 무수 상태로 농축한 후, 잔류물을 5N NaOH(40 ml)와 염화메틸렌(30 ml)에 용해했다. 상을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척한 뒤, Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(20:1γ9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 165 mg(38 %), 비극성 부분입체이성체
144 mg(33 %), 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(143 mg 0.31 mmol)는 뜨거운 에탄올(5　ml)에 용해하고, 뜨거운 에탄올(3 ml)에 시트르산(59 mg, 0.31 mmol)을 용해한 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체는 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 101 mg(50 %); 융점: 227-228℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.19(4 H, m); 1.89(2 H, m); 2.09(6 H, s); 2.33(2 H, t); 2.67(4 H, m); 3.21(2 H, t); 4.45(2 H, t); 7.00(2 H, m); 7.14(2 H, m); 7.32-7.61(9 H, m); 7.84(1 H, s); 10.55(1 H, s).
시트레이트 : (에탄올)
실시예 204: 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 203에서 수득한 고극성 부분입체이성체(135 mg 0.27 mmol)는 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해하고, 시트르산(52 mg, 0.27 mmol)을 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체는 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 68 mg(36 %), 다공성 고체
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.61(2 H, m); 2.33(2 H, m); 2.41(6 H, s); 2.63-2.83(6 H, m); 3.18(2 H, t); 4.43(2 H, t); 6.93(3 H, m); 7.20(3 H, m); 7.42-7.67(7 H, m); 7.83(1 H, s); 10.33(1 H, s).
시트레이트 : (에탄올), 다공성 고체
실시예 205: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1H-이 미 다졸-1-일)에틸)-1H-인돌
인돌(Ind-71, 490 mg, 2.32 mmol)과 케톤(Ket-10, 503 mg, 2.32 mmol)을 무수 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.62 ml, 7 mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1N NaOH(10 ml)와 CH2Cl2(20 ml)의 첨가 후, 혼합물을 연속해서 추가 90분 동안 교반하고, 상을 분리한 후, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척하고 건조(Na2SO4)한 뒤, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(4:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 311 mg(33 %), 점성 오일
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.68(2 H, m); 1.88(1 H, m); 2.08(6 H, s); 2.38(1 H, d); 2.60(2 H, d); 3.06(2 H, m); 4.02(2 H, m); 6.00(1 H, s); 6.78-7.03(4 H, m); 7.19-7.48(8 H, m); 10 70(1 H, s).
13 C-NMR(DMSO-d 6 ): 26.59; 26.77; 27.23; 32.42; 38.15; 46.61; 60.21; 106.31; 110.73: 117.92; 118.45; 119.15; 120.99; 126.00; 126.40; 127.07; 127.43; 128.11; 129.41; 135.09; 136.64; 136.88; 142.29.
4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(300 mg, 0.708 mmol)을 HBr/빙초산(15 ml)에 용해한 용액에 20분에 걸쳐 주석(0.90g)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 무수 상태로 농축하고 잔류물을 5 N NaOH(20 ml)와 염화메틸렌(30 ml)에 용해했다. 상을 분리하고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고 합한 유기상은 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(20:1γ1:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 111 mg(38 %), 비극성 부분입체이성체
33 mg(11 %), 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(87 mg 0.21 mmol)는 뜨거운 에탄올(3　ml)에 용해하고, 시트르산(40 mg, 0.21 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 91 mg(72 %); 융점: 203℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.46(4 H, m); 2.03(6 H; s); 2.10(1 H, m); 2.70(3 H, m); 3.08 (2 H, t); 4.13(2 H, t); 6.85(1 H, s); 6.99(2 H, m); 7.15(1 H, s); 7.25 bis 7.49(8 H, m); 10.74(1 H, s),(유리 염기).
시트레이트: (에탄올)
실시예 206: 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 205에서 수득한 고극성 부분입체이성체(33 mg 0.08 mmol)는 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해하고, 시트르산(15 mg, 0.08 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 시트레이트는 침전하지 않았고, 이에 따라 용매를 제거하고 잔류물을 진공 하에 건조시켰다.
수율: 48 mg(100 %), 다공성 고체
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.39(2 H, m); 1.51(2 H, m); 1.60(2 H, m); 1.99(6 H; s); 2.69 (3 H, m); 3.04(2 H, t); 4.08(2 H, t); 6.91(3 H, m); 7.18(2 H, m); 7.42(7 H, m); 10.40(1 H, s),(유리 염기).
시트레이트 : (에탄올) 다공성 고체
실시예 207: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)-1H-인돌
인돌(Ind-72, 800 mg, 3.77 mmol)과 케톤(Ket-10, 819 mg, 3.77 mmol)을 무수 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(1.0 ml, 11.3 mmol)을 신속하게 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1N NaOH(20 ml)과 CH2Cl2(20 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 연속해서 추가 30분 동안 교반하고, 상을 분리하여, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척하고 건조(Na2SO4)한 뒤, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 465 mg(30 %), 무색 고체
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.70(2 H, m); 2.11(8 H, m); 2.63(2 H, m); 3.17(2 H, t); 4.25(2 H, t); 6.08(1 H, s); 6.94(2 H, m); 7.32(5 H, m); 7.48(2 H, m); 7.99(1 H, s); 8.28(1 H, s); 10.74(1 H, s).
4-(3-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(450 mg, 1.09mmol)을 HBr/빙초산(25 ml)에 용해한 용액에 30분에 걸쳐 주석(1.3g)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 무수 상태로 농축하고 잔류물을 5 N NaOH(40 ml)와 염화메틸렌(30 ml)에 용해했다. 상을 분리하고, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고 합한 유기상은 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(20:1γ9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 191 mg(42 %), 비극성 부분입체이성체
131 mg(29 %), 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(174 mg, 0.42 mmol)는 뜨거운 에탄올/디옥산(1:1, 10 ml)에 용해하고, 시트르산(81 mg, 0.42 mmol)을 뜨거운 에탄올(3　ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 107 mg(42 %); 융점: 234-236℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.47(4 H, m); 2.01(2 H, m); 2.36(6 H, s); 2.58-2.64(6 H, m); 3.12(2 H, t); 4.33(2 H, t); 6.92(2 H, m); 7.15(1 H, m); 7.39-7.64(6 H, m); 8.00(1 H, s); 8.21(1 H, s); 10.43(1 H, s).
시트레이트:(에탄올/디옥산)
실시예 208: 4-(3-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 207에서 수득한 고극성 부분입체이성체(120 mg, 0.29 mmol)는 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해하고, 시트르산(56 mg, 0.29 mmol)을 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 80 mg(45 %); 융점: 183-184℃
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.52(4 H, m); 2.06(2 H, m); 2.12(6 H, s); 2.51-2.83(6 H, m); 3.17(2 H, t); 4.34(2 H, t); 6.99(2 H, m); 7.41(7 H, m); 7.94(1 H, s); 8.25(1 H, s); 10.68(1 H, s).
시트레이트:(에탄올)
실시예 209: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(티 아졸리딘 -3-일)에틸)-1H-인돌
인돌(Ind-73, 542 mg, 2.33 mmol)과 케톤(Ket-10, 503 mg, 2.33 mmol)을 먼저 아르곤 하에 무수 CH2Cl2(50 ml)에 첨가하고 트리플루오로메탄설폰산(612㎕, 6.99 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 후처리를 위해, 이 용액에 1N NaOH을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2(3 x 20 ml)으로 추출하고, 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다. 잔류물은 CHCl3/MeOH(1:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 417 mg(42 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.77(2 H, m); 2.08(8 H, m); 2.10-2.68(8 H, m); 2.92(2 H, m); 3.17(2 H, s); 6.18(1 H, bs); 6.94(2 H, m); 7.23(2 H, m); 7.32(2 H, m); 7.48(3 H, m); 10.67(1 H, s).
N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(티아졸리딘-3-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) (209) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 수득한 올레핀(417 mg. 0.96 mmol)을 먼저 HBr/빙초산(30　ml)에 첨가하고, 주석(1.13 g)을 30분에 걸쳐 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 에탄올로 희석하고, 실온에서 20분 동안 교반한 뒤, 진공 하에 농축했다. 잔류물에 5N NaOH을 첨가하고, 이 혼합물을 CH2Cl2(3 x 20 ml)로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다. 잔류물은 CHCl3/MeOH(4:1 γ 1:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 86 mg(20 %) 비극성 부분입체이성체
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.51(2 H, m); ); 1.67(2 H, m); 2.03(6 H; s); 2.16(2 H, m); 2.85(10 H, m); 6.95(2 H, m); 7.32(5 H, m); 7.60(2 H, m); 10.74(1 H, s).
수율: 119 mg(28 %) 극성 부분입체이성체
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): ): 1.50(2 H, m); ); 1.75(6 H, m); 1.94(6 H; s); 2.54-2.72(10 H, m); 6.89(2 H, m); 7.17(1 H, m); 7.34(6 H, m); 10.38(1 H, s).
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(86 mg, 0.198 mmol)는 뜨거운 에탄올(5　ml)에 용해했다. 여기에 시트르산(37 mg, 0.198 mmol)을 뜨거운 에탄올(1 ml)에 용해하여 첨가했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하니, 침전물이 침전되었다. 침전물은 진공 하에 건조시켰다.
수율: 69 mg(55 %) 비극성; 융점: 185-188℃
실시예 210: N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(티아졸리딘-3-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 209에서 수득한 고극성 부분입체이성체(119 mg, 0.274 mmol)를 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해했다. 시트르산(51 mg, 0.274 mmol)을 뜨거운 에탄올(1　ml)에 용해하여 첨가했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하니, 침전물이 침전되었다. 침전물은 진공 하에 건조시켰다.
수율: 58 mg(34 %) 극성; 융점: 138-141℃
실시예 211: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(5-메틸-2H- 테트라졸 -2-일)에틸)-1H-인돌
인돌(Ind-74, 620 mg, 2.72 mmol)과 케톤(Ket-10, 592 mg, 2.72 mmol)을 무수 염화메틸렌(15 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.73 ml, 8.2 mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1N NaOH(10 ml)와 CH2Cl2(20 ml)의 첨가 후에, 혼합물을 추가 60분 동안 연속 교반하고, 상을 분리한 후, 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척하고 건조(Na2SO4)한 뒤, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 443 mg(Ind-74, 38 %)
1 H- NMR ( DMSO - d 6 ): 1.74(2 H, m); 2.13(8 H, m); 2.42(3 H, s); 2.61(2 H, m); 3.31(2 H, m); 4.63(2 H, t); 6.07(1 H, s); 6.90(1 H, m); 7.01(1 H, m); 7.24(5 H, m); 7.50(2 H, m); 10.76(1 H, s).
N,N-디메틸-4-(3-(2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(418 mg, 0.98 mmol)을 HBr/빙초산(30 ml)에 용해한 용액에 주석(1.20g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 반응 혼합물을 무수 상태로 농축하고, 잔류물을 5N NaOH(40 ml) 및 염화메틸렌(30 ml)에 용해했다. 상을 분리한 후, 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(20:1γ9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 91 mg(22 %), 비극성 부분입체이성체
139 mg(33 %), 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(91 mg, 0.212 mmol)는 뜨거운 에탄올(2　ml)에 용해하고, 시트르산(41 mg, 0.212 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체는 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 72 mg (211, 54 %); 융점: 208-209℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.46(2 H, m); ); 1.65(2 H, m); 2.17(4 H, m); 2.28(8 H; s); 2.41 (3 H, s); 2.93(2 H, m); 4.77(2 H, t); 6.98(2 H, m); 7.27(1 H, d); 7.43(4 H, m); 7.55(2 H, m); 10.92(1 H, s), 시트레이트.
실시예 212: N,N-디메틸-4-(3-(2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 211에서 제조한 고극성 부분이성체(133 mg, 0.31 mmol)는 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해하고, 시트르산(60 mg, 0.31 mmol)을 뜨거운 에탄올(2　ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체는 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 103 mg (212, 53 %), 다공성 고체
1H-NMR(DMSO-d6): 1.40(4 H, m); 1.88(2 H, m); 2.41(9 H; m); 2.57(4 H, m); 3.01(2 H, m); 3.34(2 H, m); 4.73(2 H, t); 6.91(2 H, m); 7.13(1 H, m); 7.39(1 H, m); 7.53 (5 H, m); 10.45(1 H, s), 시트레이트.
실시예 213: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-((1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-인돌
인돌(Ind-75, 615 mg, 2.9 mmol)과 케톤(Ket-10, 632 mg, 2.9 mmol)을 무수 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.77 ml, 8.7 mmol)을 신속하게 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1N NaOH(20 ml)과 CH2Cl2(20 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 추가 60분 동안 연속해서 교반하고, 상을 분리했다. 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척하고 건조(Na2SO4)한 뒤, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 233 mg(20 %), 다공성 고체
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.74(2 H, m); 2.11(9 H, m); 3.13(2 H, t); 3.85(1 H, m); 4.18 (2 H, t); 6.01(1 H, s); 6.19(1 H, s); 6.90(1 H, m); 7.01(1 H, m); 7.22 bis 7.49(9 H, m); 10.68(1 H, s).
4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(230 mg, 0.56 mmol)을 HBr/빙초산(10 ml)에 용해한 용액에 주석(0.8g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 반응 혼합물을 무수 상태로 농축하고, 잔류물을 5N NaOH(20 ml) 및 염화메틸렌(30 ml)에 용해했다. 상을 분리한 후, 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 48 mg(21 %)의 비극성 부분입체이성체
47 mg(20 %)의 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(48 mg 0.116 mmol)를 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해하고 시트르산(22 mg, 0.116 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체는 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 34 mg(47 %); 융점: 130℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.51(4 H, m); 2.04(2 H, m); 2.17(6 H, s); 2.60-2.83(7 H, m); 3.18(2 H, t); 4.28(2 H, t); 6.15(1 H, d); 6.99(2 H, m); 7.31-7.55(9 H, m); 10.61(1 H, s).
시트레이트:(에탄올)
실시예 214: 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:2) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 213에서 제조한 고극성 부분입체이성체(47 mg 0.114 mmol)를 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해하고, 시트르산(22 mg, 0.114 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 시트레이트는 침전하지 않았고, 이에 따라 용매를 제거하고 잔류물을 진공 하에 건조시켰다.
수율: 74 mg(100 %), 점성 오일
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.41(2 H, m); 1.61(2 H, m); 1.95(2 H, m); 2.14(2 H, m); 2.61 (6 H, s); 2.66-2.70(5 H, m); 3.03(2 H, t); 4.23(2 H, t); 6.17(1 H, d); 6.93(2 H, m); 7.14(1 H, m); 7.41-7.60(6 H, m); 7.68(2 H, m); 10.39(1 H, s).
시트레이트 :(에탄올), 점성 오일
실시예 215: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-1H-인돌
인돌(Ind-76, 500 mg, 2.35 mmol)과 케톤(Ket-10, 511 mg, 2.35 mmol)을 무수 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.62 ml, 7.0 mmol)을 신속하게 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1N NaOH(20 ml)과 CH2Cl2(20 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 추가 60분 동안 연속해서 교반하고, 상을 분리하여. 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척하고 건조(Na2SO4)한 뒤, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 327 mg(34 %), 무색 오일
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.70(2 H, m); 2.14(6 H, m); 2.37(2 H, m); 2.65(2 H, m); 3.23 (2 H, t); 4.45(2 H, t); 6.04(1 H, s); 6.95(2 H, m); 7.21-7.51(7 H, m); 7.67(1 H, s); 7.94(1 H, s); 10.74(1 H, s).
4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(300 mg, 0.73 mmol)을 HBr/빙초산(20 ml)에 용해한 용액에 주석(0.90g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 반응 혼합물을 무수 상태로 농축하고, 잔류물을 5N NaOH(40 ml) 및 염화메틸렌(30 ml)에 용해했다. 상을 분리한 후, 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(20:1γ9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 96 mg(32 %)의 비극성 부분입체이성체
77 mg(26 %)의 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(84 mg 0.20 mmol)를 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해하고 시트르산(39 mg, 0.20 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체는 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 86 mg(70 %); 융점: 230-232℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.47(4 H, m); 2.02(2 H, m); 2.12(6 H, s); 2.57-2.83(6 H, m); 3.21(2 H, t); 4.55(2 H, t); 6.97(2 H, m); 7.39(7 H, m); 7.65(1 H, s); 8.02(1 H, s); 10.70(1 H, s).
시트레이트 :(에탄올)
실시예 216: -(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 215에서 수득한 고극성 부분입체이성체(73 mg, 0.17 mmol)는 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해하고, 시트르산(34 mg, 0.17 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 62 mg(58 %), 다공성 고체
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.40(2 H, m); 1.58(2 H, m); 1.88(2 H, m); 2.40(6 H, m); 2.57 (8 H, m); 2.99(1 H, m); 3.20(2 H, t); 4.54(2 H, t); 6.91(1 H, m); 7.14(1 H, m); 7.42-7.67(8 H, m); 7.95(1 H, s); 10.45(1 H, s).
시트레이트 : (에탄올), 다공성 고체
실시예 217: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(5-메틸-1H- 테트라졸 -1-일)에틸)-1H-인돌
인돌(Ind-77, 900 mg, 3.96 mmol)과 케톤(Ket-10, 860 mg, 3.96 mmol)을 무수 염화메틸렌(40 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(1.06 ml, 12 mmol)을 신속하게 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1N NaOH(20 ml)과 CH2Cl2(40 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 추가 60분 동안 연속해서 교반하고, 상을 분리하여. 수성상은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상은 물로 세척하고 건조(Na2SO4)한 뒤, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 700 mg(41 %), 다공성 고체
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.69(2 H, m); 2.02-2.32(11 H, m); 2.61(2 H, m); 3.19(2 H, m); 4.36(2 H, m); 6.02(1 H, s); 6.90(1 H, m); 7.01(1 H, m); 7.22(5 H, m); 7.48(2 H, m); 10.78(1 H, s).
N,N-디메틸-4-(3-(2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(670 mg, 1.57 mmol)을 HBr/빙초산(40 ml)에 용해한 용액에 주석(1.90g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 반응 혼합물을 무수 상태로 농축하고, 잔류물을 5N NaOH(40 ml) 및 염화메틸렌(30 ml)에 용해했다. 상을 분리한 후, 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 CHCl3/MeOH(9:1γ1:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다.
수율: 107 mg(16 %)의 비극성 부분입체이성체
145 mg(22 %)의 극성 부분입체이성체
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(103 mg 0.24 mmol)를 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해하고 시트르산(46 mg, 0.24 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체는 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 86 mg (217, 58 %); 융점: 198-199℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.40(2 H, m); ); 1.59(2 H, m); 1.97(3 H, s); 2.10(2 H; m); 2.25 (6 H, s); 2.57-2.74(4 H, m); 3.31(2 H, t); 4.52(2 H, t); 6.96(2 H, m); 7.39(7 H, m); 10.86(1 H, s), 시트레이트.
실시예 218: N,N-디메틸-4-(3-(2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 217에서 수득한 고극성 부분입체이성체(130 mg, 0.30 mmol)를 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해하고, 시트르산(58 mg, 0.30 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 혼합물을 냉장고에서 2시간 동안 방치한 후, 형성된 고체를 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 106 mg (218, 56 %); 융점: 252-253℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.41(2 H, m); 1.50(2 H, m); ); 1.96(3 H, s); 2.05(2 H; m); 2.37(6 H, s); 2.61(2 H, m); 3.02(2 H, m); 3.17(2 H, t); 4.50(2 H, t); 6.93(2 H, m); 7.16(1 H, m); 7.29(1 H, m); 7.51(3 H, m); 7.68(2 H, m); 10.48(1 H, s), 시트레이트.
실시예 219: 2-[2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-1 H -인돌-3-일]-에탄올, 하나의 부분입체이성체 (219a)
실시예 220(1.70 g, 4.2 mmol)은 메탄올(35 ml)에 현탁하고, KOH(800 mg, 14,4　mmol)를 물(7 ml)에 용해한 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 환류 하에 비등시켰다. 16시간 후, 추가로 고체 형태의 KOH(2.66 g, 47 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 72　시간 동안 교반했다. 침전물을 흡인 여과했다. 침전물은 물로 세척하여, 용해했다. 이 수용액을 CHCl3로 6회 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과하고 농축했다.
수율 (219): 645 mg(42 %, 하나의 부분입체이성체); 융점: 125-127℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.47(2 H, m); 1.70(4 H, m); 1.93(6 H, s); 2.78(4 H, m); 2.92 (1 H, t); 3.51(2 H, m); 4.57(1 H; s); 6.91(2 H, m); 7.15(1 H, m); 7.38(6 H, m); 10.31(1 H, bs).
13C-NMR(DMSO-d6): 28.04; 29.23; 33.11; 35.86; 37.97; 60.79; 61.91; 105.92; 110.64; 117.36; 117.85; 119.61; 126.16; 127.68; 127.85; 128.20; 135.20; 136.82; 140.14.
실시예 220: 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸 아세테이트, 하나의 부분입체이성체
2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에틸 아세테이트
2-(1H-인돌-3-일)-에탄올(Ind -5, 6.44 g, 40 mmol)과 Ket -10(8.68 g, 40 mmol)을 아르곤 하에 얼음 냉각하면서 33% 농도의 HBr/빙초산(35 ml)에 용해하고, 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. HBr(93.7 g, 1.12 mol)의 중화에 필요한 NaHCO3의 양을 고체 형태로 얼음 냉각 하에 분할 첨가하고, 이 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 더 이상 기체가 형성되지 않을 때까지 교반했다. 아세트산은 진공 하에 제거하고, 에틸아세테이트는 잔류물에 첨가하고, 이 혼합물을 NaHCO3 포화 용액과 함께 40℃에서 1시간 동안 추가 기체 형성이 없을 때까지 교반했다. 수성상은 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기상은 NaHCO3 포화 용액 및 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기상은 여과하고 진공 하에 농축한 후, 잔류물을500 g의 실리카겔과 클로로포름/메탄올(20:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율 (2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에틸 아세테이트): 15.7 g(98 %), 황색 고체; 융점: 146-148℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.72(2 H, m); 1.98(3 H, s); 2.14(7 H, m); 2.58(1 H, m); 2.77 (1 H, m); 3.01(2 H, m); 4.08(2 H; t); 6.22(1 H, bs); 6.94(2 H, m); 7.31(4 H, m); 7.45(3 H, m); 10.7(1 H, bs).
13 C-NMR(DMSO-d 6 ): 20.70; 24.04; 26.61; 27.00; 32.61; 37.93; 60.19; 63.93; 105.68; 110.77; 117.84; 118.45; 120.96; 125.81; 126.32; 127.42; 128.42; 129.48; 135.14; 136.51; 142.61; 170.20.
2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸 아세테이트, 하나의 부분입체이성체(220)
2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에틸 아세테이트(6.80　g, 16.9　mmol)를 아세트산(300 ml)에 용해하고, 팔라듐/활성 목탄 10% 농도(2.10 g)를 첨가하고, 50℃, 3 bar 하에 수소로 16시간 동안 수소화를 수행하고, 그 후 실온에서 16 시간 동안 추가 수소화를 수행한 다음, 촉매는 셀라이트를 통해 여과했다.
아세트산은 진공 하에 제거했다. 수득한 부분입체이성체 혼합물(6.24 g, 90%)은 약간 오염되어 있었고, 이에 따라 에테르로 세척했다. 이러한 절차에 의해 부분입체이성체가 분리되었다.
수율 (220): 1.70 g(25 %); 융점: 164-172℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.51(2 H, m); 1.70(3 H, m); 1.90-1.99(10 H, m); 2.79(2 H, m); 2.89(3 H, m); 4.08(2 H; t); 6.88(2 H, m); 6.95(1 H, m); 7.31(6 H, m); 10.44(1 H, bs).
실시예 221: N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-일)-1- 페닐사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:2), 비극성 부분입체이성체
실시예 222: N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:2), 극성 부분입체이성체
4-(디메틸아미노)-4-페닐-1-(프로프-1-이닐)사이클로헥산올
케톤 Ket -10(3,000 mg, 13.81 mmol)을 먼저 -78℃에서 테트라하이드로푸란(무수, 50ml)에 첨가했다. 프로프-1-이닐 마그네슘 브로마이드(31.8 ml, 15.88 mmol, 0.5M, 테트라하이드로푸란 중에)를 아르곤 하에 적가했다. 이 반응 혼합물을 그 다음 -78℃에서 15분 동안 교반했다. 그 다음, 실온으로 승온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음, 염화암모늄 용액(50 ml; 1.0 M)을 첨가했다. 상을 분리했다. 수성상은 테트라하이드로푸란(3 x 50 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 그 다음 휘발성 성분을 진공 하에 완전히 제거했다. 담갈색 오일이 남았고, 여기에 디에틸 에테르(20 ml)를 첨가했다. 백색 고체가 침전되었다(990 mg, 4-디메틸아미노-4-페닐-1-(프로프-1-이닐)사이클로헥산올, 비극성 부분입체이성체). 세척 용액은 진공 하에 5 ml로 농축했다. 다시 백색 고체가 침전되었다(1,350 mg, 부분입체이성체 혼합물). 세척 용액은 천천히 3 ml까지 증발시켰다. 다시 산물 분획이 침전되었다(410 mg; 모두 부분입체이성체).
수율(4-(디메틸아미노)-4-페닐-1-(프로프-1-이닐)사이클로헥산올): 2,750 mg (10.68 mmol; 77 %, 부분입체이성체 혼합물)
4-디메틸아미노-1-(3- 메틸 -1 H - 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-일)-4- 페닐사이클로헥산올
4-아미노-3-요오도피리딘(2,331 mg, 10.60 mmol), 4-(디메틸아미노)-4-페닐-1-(프로프-1-이닐)사이클로헥산올(3,000 mg, 11.66 mmol, 부분입체이성체 혼합물), 염화리튬(472 mg, 11.13　mmol) 및 탄산나트륨(3,369 mg, 31.79 mmol)을 아르곤 대기 하에 디메틸포름아미드(무수, 45 ml)에서 배합했다. 그 다음, 촉매([Pd(dppf)Cl2 x CH2Cl2], 865 mg, 1.06 mmol)를 첨가했다. 적색 용액은 100℃(유조 온도)에서 4 시간 동안 가열했다. 흑색 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 물(50　ml; 10분 동안 교반 하에), 염화메틸렌(50 ml) 및 염화나트륨 포화 용액(100 ml, 우수한 상 분리를 위해)을 연속해서 첨가했다. 상을 분리했다. 혼합물은 먼저 규조토를 통해 여과했다. 수성상은 염화메틸렌(3 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 염화나트륨 포화 용액(3 x 20 ml)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤, 휘발성 성분을 진공 하에 완전히 제거했다. 잔류물을 실리카겔 상에 흡수시켜 크로마토그래피(실리카겔 [200　g]; 클로로포름/에탄올 [9 : 1, 1,000 ml, 5:1, 500 ml, 3 : 1, 500 ml, 1 : 1, 500 ml 및 1 : 3, 500ml])로 분리했다. 800 mg의 4-디메틸아미노-1-(3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-4-페닐사이클로헥산올(비극성 부분입체이성체)이 무색 고체로서 분리되고 765 mg의 극성 부분입체이성체가 무색 고체로서 분리되었다.
(±)- N,N -디메틸- N -[4-(3- 메틸 -1 H - 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-일)-1- 페닐사이클로헥스 -3- 에닐 ]아민
4-디메틸아미노-1-(3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-4-페닐사이클로헥산올(600 mg, 1.72 mmol)을 메탄설폰산(20 ml)에 용해한 용액에 P4O10(약 1 g, 2회 스페출라 팁)을 첨가했다. 약한 담갈색 용액을 77℃(유조 온도)에서 3시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물에 물(10 ml)을 첨가하고, 이것을 수산화나트륨 용액(5 M)으로 염기성화했다. 그 다음, 염화메틸렌(30 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(3x35ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 425mg의 (±)-N,N-디메틸-N-[4-(3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-에닐]아민이 남아 있었다(암갈색 고체, 약간 오염됨).
N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-일)-1- 페닐사이클로헥산아민 , (비극성 및 극성 부분입체이성체)
N,N-디메틸-N-[4-(3-메틸-1H-피롤로[3.2-c]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-에닐]아민(525 mg, 1.58 mmol)을 HBr/빙초산(33% 농도; 30 ml)에 용해한 용액에 주석 분말(3.00 g, 45 mmol)을 150분(강력한 기체 발생) 동안 첨가했다. 이 반응 혼합물은 암갈색이 되었다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물은 진공 하에 무수 상태로 증발시키고, 잔류물에 5N 수산화나트륨 용액(20 ml)을 첨가했다. 담색 현탁액에 염화메틸렌(20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 그 다음, 불용성 회색 분말을 여과했다. 그 다음, 여과액의 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(2 x 20ml) 및 트리클로로메탄/에탄올(2 x 20 ml; 1 : 1)으로 추출했다. 합한 유기상은 황산나트륨으로 건조하고, 그 다음 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 잔류물(250 mg의 담황색 분말)을 크로마토그래피[실리카겔 60(100 g), 에틸 아세테이트/메탄올 1 : 1(500　ml); 메탄올(1,000　ml)]로 분리했다. 20 mg(0.06 mmol; 4 %)의 N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민(비극성 부분입체이성체) 및 78 mg(0.41 mmol; 15 %)의 극성 부분입체이성체가 분리되었다.
N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-일)-1- 페닐사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:2), 비극성 부분입체이성체
디메틸-4-(3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)(20 mg, 0.06 mmol)는 에탄올(5 ml)에 현탁시키고, 시트르산(13 mg, 0.07　mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 비등점에서 1시간 동안 강력하게 교반한 뒤, 실온으로 냉각하고 진공 하에 약 3ml로 농축했다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 동안 방치했다. 무색 고체가 침전되었다. 침전은 디에틸 에테르(5ml)를 첨가하여 완결시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 방치했다. 상청 용액은 사이폰으로 제거했다. 고체를 디에틸 에테르(10 ml)로 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 실시예 221(융점 103-105℃)은 담갈색 고체(28 mg, 0.04 mmol, 89 %)로서 수득되었다.
1 H NMR (400 MHz , RT , 피리딘- D 5 ) δ ppm: 1.70(psq, 2H), 1.94(psd, 2H), 2.60(pst, 2H) 2.19(s, 6H), 2.29(s, 3H), 2.85(psd, 2H), 3.17(pst, 1H), 3.67(dd, 8H), 7.28(t, 2H), 7.35(psd, 2H), 7.39-7.46(m, 1H), 7.48-7.54(m, 1H), 8.44(psq, 1H), 9.15(s, 1H), 9.20-10.4(s, br, 12 [incl. H2O]), 12.38(s, 1H).
13 C NMR (101 MHz , 피리딘- D 5 ) δ ppm : 8.3, 29.3, 33.0, 36.2, 38.0, 45.0, 63.3, 74.3, 106.3, 106.9, 126.6, 127.6, 128.0, 128.5, 128.7, 137.0, 138.9, 140.7, 142.9, 173.7, 178.1.
N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-일)-1- 페닐사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:2), 극성 부분입체이성체
N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체)(78 mg, 0.23 mmol)은 에탄올(5ml)에 현탁하고, 시트르산(49 mg, 0.26　mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 비등점에서 1시간 동안 강력하게 교반했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 실온에서 하룻밤 동안 방치했다. 무색 고체가 침전되었다. 침전은 디에틸 에테르(5ml)를 첨가하여 완결시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 방치했다. 상청 용액은 사이폰으로 제거했다. 고체를 디에틸 에테르(10 ml)로 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 실시예 222(융점 116-119℃)는 황토색 고체(114 mg, 0.16 mmol, 93 %)로서 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, RT, 피리딘-D5) δ ppm: 1.69(pst, 2H), 1.86(psd, 2H), 2.32(s, br. 9H), 2.64(psd, 2 H), 2.96(psd, 2H), 3.11(pst, 1H), 3.67(dd, 8H), 7.42-7.59(m, 6H), 8.48(s, 1H), 9.16(s, 1H, 다음 시그널에서 상단에 존재), 8.80-10.0(s, br, 10 [incl. H2O]), 13.37(s, 1H).
13C NMR(101 MHz, 피리딘-D5) δ ppm : 8.3, 27.3, 33.1, 34.7, 37.8, 44.8, 61.0(br), 74.3, 106.5, 107.4, 126.4, 127.6, 127.9, 128.3, 137.7, 141.2, 144.4, 173.7, 178.1, 방향족 영역의 2 시그널(n.d.).
실시예 223: N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 224: N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일)-1- 페닐사이클로헥산아민 , (비극성 및 극성 부분입체이성체)
실시예 32의 유기 염기(325mg, 0.98mmol)를 HBr/빙초산(35%; 20ml)에 현탁시킨 현탁액에 주석 분말(1,500mg)을 90분에 걸쳐 첨가했다. 이 반응 혼합물은 암갈색이 되었다. 이 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음 진공 하에 무수 상태로 증발시키고, 잔류물에 5N 수산화나트륨 용액(20 ml)을 첨가했다. 담색 현탁액을 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 회색 분말 형태의 불용성 성분은 흡인 여과했다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 그 다음, 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 잔류물(담황색 분말)은 크로마토그래피(실리카겔 [100 g]; 클로로포름/에탄올 [19 : 1, 500　ml]; [9 : 1, 500　ml]; [5 : 1; 1,000 ml])로 분리했다. 85 mg(0.26 mmol; 26 %)의 N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민(비극성 부분입체이성체)과 137 mg(0.41 mmol; 42 %)의 극성 부분입체이성체를 무색 분말로서 분리할 수 있었다.
N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일)-1- 페닐사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:1), 비극성 부분입체이성체(223)
N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민(비극성 부분입체이성체)(70 mg, 0.18 mmol)은 에탄올(10 ml)에 용해하고, 시트르산(44 mg, 0.23　mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 비등점에서 1 시간 동안 강력하게 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 하룻밤 동안 방치했다. 무색 침전물로부터 상청액을 사이폰으로 제거했다. 실시예 223(25 mg; 23 %)은 무색 고체(융점: 176-179℃)로서 분리되었다.
N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일)-1- 페닐사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체(224)
N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민(극성 부분입체이성체)(100 mg, 0.30 mmol)은 에탄올(10 ml)에 현탁시키고, 시트르산(63 mg, 0.32　mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 비등점에서 1시간 동안 강력하게 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 하룻밤 동안 보관했다. 무색 고체가 침전되었다. 무색 침전물로부터 상청액을 사이폰 제거했다. 114 mg(0.22　mmol; 72 %)의 실시예 224(융점: 194-197℃)를 분리했다.
실시예 225: N,N-디메틸-4-(3-메틸벤조푸란-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 240에서 제조한 올레핀(500 mg, 1.9 mmol)을 HBr/빙초산(33 % HBr, 20ml)에 용해하고, 주석 분말(1.4 g, 12 mmol)을 실온에서 30분에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면 반응 혼합물을 추가 14시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 5N NaOH(40 ml)의 첨가로 염기성화했다. 수득된 용액에 염화메틸렌을 첨가하고, 혼합물을 추출했다(4 x 20 ml). 합한 유기상을 MgSO4로 건조하고 농축했다. 수득된 잔류물(442 mg)은 컬럼 크로마토그래피(이동상: 1. EtOAc/EtOH 10 : 1; 2. EtOAc/EtOH 2 : 1)로 정제했다. 이러한 방식으로 비극성 부분입체이성체(156 mg, 31 %, 융점: 128℃부터, 주요 양 136-141℃) 및 극성 부분입체이성체(250 mg, 49 %, 융점: 136-138℃)가 수득되었다.
앞서 분리한 고극성 아민 부분입체이성체(157 mg, 0.47 mmol)는 비등점에서 이소프로판올(5ml)에 용해하고, 뜨거운 이소프로판올(5ml)에 용해된 시트르산(96 mg, 0.5 mmol)을 첨가했다. 용매 부피를 약 5ml로 감소시켰다. 남은 용액은 5℃(냉장고)로 냉각하고 17시간 동안 방치했다. 형성된 침전물은 프릿을 이용하여 분리했다. 이러한 방식으로 극성 아민의 시트레이트를 135 mg(54 %, 융점: 169-171℃)의 수율로 수득했다.
실시예 226: N,N-디메틸-4-(3-메틸벤조푸란-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
실시예 225에서 제조한 저극성 부분입체이성체(146 mg, 0.44 mmol)는 비등점에서 이소프로판올(10ml)에 용해하고, 뜨거운 이소프로판올(1ml)에 용해된 시트르산(96 mg, 0.5 mmol)을 첨가했다. 용액은 5℃(냉장고)로 냉각하고 17시간 동안 방치했다. 형성된 침전물은 프릿을 이용하여 분리했다. 이러한 방식으로 수득된 비극성 아민의 헤미시트레이트 화합물을 167 mg(88 %, 융점: 184-185℃)의 수율로 수득했다.
실시예 227: 4-(1 H -인돌-3-일)- N,N -디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 2개의 가능한 부분입체이성체 중의 하나
1H-인돌(351 mg, 3 mmol)을 케톤(Ket-10, 651 mg, 3 mmol)과 함께 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.3 ml, 3.4 mmol)을 첨가했다. 약 30　분 후 침전물이 침전되었다. 혼합물을 실온에서 17　시간 동안 교반했다. 그 다음, 이 혼합물에 트리에틸실란(1　ml, 6.2 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 추가 2일 동안 교반했다. 침전물이 전 시간 동안 존재했기 때문에, 투명 용액이 형성될 때까지 에탄올(10 ml)을 첨가했다. 수득된 반응 혼합물에 트리에틸실란(1 ml, 6.2 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 20 시간 동안 교반했다(이 처리는 아마도 불필요한데, 그 이유는 실란의 1차 첨가 전에 이미 에탄올에 의해 균질 용액이 생성된 실험에서 목적한 산물을 분리하는 것이 불가능했기 때문이다). 후처리를 위해, 2N NaOH(10 ml)을 반응 혼합물에 첨가했다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하고, 상 분리를 촉진 하기 위해 NH4Cl 포화 용액(30 ml)을 첨가했다. 유기상을 분리한 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 MgSO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.12 g)에 에틸 아세테이트(약 20 ml)를 첨가하고, 불용분을 프릿으로 분리했다. 수득된 용액을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(이동상 : EtOAc)로 정제했다. 이러한 방식으로 2개의 가능한 이성체 중 하나가 140 mg(11 %, 융점 210-214℃, 2-프로판올로부터 재결정화 후)의 수율로 수득되었다.
앞서 수득한 아민(120 mg, 0.38 mmol)은 비등점에서 이소프로판올(10 ml)에 용해하고, 뜨거운 이소프로판올(4 ml)에 용해된 시트르산(80 mg, 0.4 mmol)을 첨가했다. 산을 첨가한 직후, 침전물이 침전되었다. 침전을 완결하기 위해, 혼합물을 5℃(냉장고)로 냉각하고, 12 시간 동안 방치했다. 침전물을 프릿으로 분리한 후 건조시켰다. 이렇게 하여 목적한 산물이 헤미시트레이트로서 111 mg(71 %, 융점: 197-201℃)의 수율로 수득되었다.
실시예 228: (±)-3-(4-(디메틸아미노)-4- 벤질사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
7-아자인돌(Ind -86)(637 mg, 5.39 mmol) 및 케톤 Ket -3(1.247 g, 5.39 mmol)을 2　N KOH/MeOH(50 ml)에 용해하고, 이 용액을 16시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 후처리를 위해, MeOH을 증류하고, 이 반응 혼합물에 H2O(60 ml)를 첨가했다. 수성상을 염화메틸렌(3 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤 농축했다. 잔류물은 MeOH(20 ml)에서 재결정화했다. 실시예 228은 백색 고체로서 929 mg의 수율로 수득되었다(52 %, 융점: 222-225℃).
1 H NMR (300 MHz , DMSO - d 6 ) δ ppm: 1.25-1.52(m, 1H), 1.84-1.99(m, 1H), 1.99-2.13(m, 1H), 2.30(s, 6H), 2.32-2.39(m, 2H), 2.39-2.46(m, 1H), ), 2.75(dd, J = 13.42, 6.72 Hz, 2H), 5.97-6.12(m, 1H), 7.05(dd, J = 7.92, 4.71 Hz, 1H), 7.10-7.22(m, 1H), 7.22-7.31(m, 4H), 7.42(s, 1H), 8.12-8.22(m, 2H), 11.54(s, 1H)
실시예 229: (±)-3-(4-(디메틸아미노)-4- 부틸사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
7-아자인돌(Ind-86)(591 mg, 5 mmol)과 Ket -4(987 mg, 5 mmol)를 2N KOH/MeOH(50 ml)에 용해하고 이 용액을 16 시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 후처리를 위해, MeOH을 증류하고, 이 반응 혼합물에 H2O(100 ml)를 첨가했다. 수성상을 염화메틸렌(4 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤 농축했다. 잔류물은 MeOH(20 ml)에서 재결정화했다. 실시예 229는 백색 고체로서 553mg의 수율로 수득되었다(37 %, 융점: 142-145℃).
1 H NMR (300 MHz , DMSO - d 6 ) δ ppm : 0.87(t, J = 6.91 Hz, 3H), 1.10-1.55(m, 6H), 1.55-1.68(m, 1H), 1.68-1. 48(m, 1H), 1.85-2.02(m, 1H), 2.03-2.60(m, 9H), 6.02-6.23(m, 1H), 7.06(dd, J = 7.91, 4.70 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 8.13-8.23(m, 2H), 11.54(s, 1H)
13 C NMR (101 MHz , DMSO - d 6) δ ppm : 14.1, 23.0, 25.1, 25.8, 28.2, 29.8, 31.8, 37.6, 55.2, 115.3, 115.5, 116.9, 119.2, 122.4, 128.3, 130.1, 142.4, 149.0
실시예 230: (±)-3-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 , 시트레이트(1:2)
(±)-3-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
7-아자인돌(Ind-86)(294 mg, 2.49 mmol)과 Ket -10(540 mg, 2.58 mmol)을 2　N KOH/MeOH(20 ml)에 용해하고, 이 용액을 10시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 후처리를 위해, MeOH을 증류하고, 이 반응 혼합물에 H2O(40 ml)를 첨가했다. 수성상을 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤 농축했다. (±)-3-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 베이지색 고체로서 740 mg(94 %)의 수율로 수득되었다.
(±)- N,N -디메틸- N -[1- 페닐 -4-(1 H - 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 사이클로헥스 -3-에닐]암모늄 시트레이트
(±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(640 mg, 2　mmol)은 비등점에서 이소프로판올(20 ml)에 용해하고, 뜨거운 이소프로판올(5ml)에 용해한 시트르산(385 mg, 2 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 5℃에서 16시간 동안 방치했다. 형성된 백색 침전물은 프릿을 이용하여 분리했다. 실시예 230은 670 mg(65 %, 융점: 107-110℃)의 수율로 수득되었다.
1 H NMR (300 MHz , DMSO - d 6 ) δ ppm : 1.78-1.90(m, 1H), 2.16-2.32(m, 1H), 2.42(s, 6H) 2.53-2.70(m, 6H), 2.72-2.90(m, 1H) 3.05-3.19(m, 1H), 6.25(m, 1H), 7.08(dd, J = 7.90, 4.62 Hz, 1H), 7.28-7.50(m, 4H), 7.63(d, J = 7.49 Hz, 2H), 8.12-8.23(m, 2H), 11.58(s, 1H)
13 C NMR (101 MHz , DMSO - d 6 ) δ ppm : 25.9, 27.9, 30.1, 37.8, 38.9, 43.6, 62.0, 71.7, 114.3, 115.6, 116.7, 117.1, 123.0, 127.9, 128.2, 130.6, 136.5, 142.6, 148.9, 171.2, 176.0
실시예 231: (±)-3-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌
1H-인돌(468 mg, 4 mmol)을 케톤(Ket-10, 868 mg, 4 mmol)과 함께 염화메틸렌(40 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.4 ml, 4.6 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물에 2N NaOH(20 ml)를 첨가했다. 이 혼합물을 추가 20분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(2 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.2g)에 에틸 아세테이트(약 10 ml)를 첨가하고, 불용분을 프릿을 이용하여 분리했다. 수득된 투명 용액은 컬럼 크로마토그래피(이동상: EtOAc)로 정제했다. 목적한 산물 외에, 소량의 이성체(아마도 인돌의 2번 위치가 치환된 것)를 포함하는 혼합물(230 mg)이 수득되었다. 에탄올(약 5 ml)로 분쇄하여, 목적한 산물을 결정 형태로 173 mg(13 %, 융점: 164-172℃)의 수율로 수득했다.
수득된 올레핀(158 mg, 0.5 mmol)은 비등점에서 이소프로판올(20 ml)에 용해하고, 뜨거운 이소프로판올(4 ml)에 용해된 시트르산(100 mg, 0.52 mmol)을 첨가했다. 산을 첨가한 직후, 침전물이 침전되었다. 침전을 완결하기 위해, 혼합물을 5℃(냉장고)로 냉각하고 12 시간 동안 방치했다. 침전물을 프릿을 이용해 분리한 후 건조시켰다. 이렇게 하여 목적한 산물은 109 mg(52 %, 융점: from 98-102℃)의 수율로 수득되었다(헤미시트레이트).
실시예 232: (±)-3-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌
KOH(56 mg, 1 mmol)을 MeOH(10 ml)에 용해했다. 1H-인돌(234 mg, 2 mmol) 및 케톤(Ket -10, 434 mg, 2 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 12시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 반응 과정은 TLC로 모니터했다. 형성된 백색 고체는 흡인 여과하고 H2O(3 x 5 ml)로 세정했다. 고체를 건조한 후, 목적한 올레핀은 250mg(39 %)의 수율로 수득되었다. 하이드로클로라이드를 제조하기 위해, 올레핀(250 mg, 0.785 mmol)은 에틸 메틸 케톤에 용해하고 1.85 N/1.85 N EtOH/HCl(0.65 ml)을 첨가했다. 이렇게 형성된 백색 고체를 건조시켰다. 이렇게 하여 목적한 산물 265mg(37%)이 수득되었다(융점 193-195℃).
실시예 233: 2-(3-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 ) 벤조 [b]티오펜-2-일)에탄올 하이드로클로라이드
케톤(Ket-10, 217 mg, 1 mmol)을 2-벤조[b]티오펜-2-일에탄올(Ind-89, 178 mg, 1 mmol)과 함께 무수 염화메틸렌(5 ml)에 아르곤 하에 용해했다. 그 다음, 메탄설폰산(3 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 24　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 얼음(30g)을 반응 혼합물에 첨가했다. 이로 인해 무색 고체가 침전되었고, 1N 수산화나트륨 용액(10ml) 및 트리클로로메탄(30ml)에 현탁시키고, 이 혼합물을 30분 동안 교반했다. 유기상은 분리하고 수성상은 트리클로로메탄(30ml)으로 추출했다. 건조 후, 유기 추출물을 농축하고, 잔류물(295 mg)을 에틸 아세테이트/메탄올(4 : 1)을 이용한 실리카겔(40g) 크로마토그래피로 분리했다. 목적한 올레핀은 융점이 151-153℃인 무색 고체로서 14 %(45 mg)의 수율로 수득되었다.
분리된 올레핀(47 mg, 0.124 mmol)은 에탄올(5 ml)에 용해하고, 5N 이소프로판올성 염산(0.04 ml, 0.2 mmol)을 첨가했다. 1 시간 후, 투명 용액을 3 ml로 농축하고, 디에틸 에테르(40 ml)를 첨가한 뒤, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 목적한 하이드로클로라이드는 융점이 219-221℃인 무색 고체로서 75%(38 mg)의 수율로 수득되었다.
실시예 234: 2-(3-(4-(디메틸아미노)-4-(피리딘-2-일) 사이클로헥스 -1- 에닐 )벤조[ b]티오펜 -2-일)에탄올 하이드로클로라이드
케톤(Ket-11, 218 mg, 1 mmol)을 2-벤조[b]티오펜-2-일에탄올(Ind-89, 178 mg, 1 mmol)과 함께 무수 염화메틸렌(5 ml)에 아르곤 하에 용해했다. 그 다음, 메탄설폰산(3 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 후처리를 위해, 얼음(5g)과 물(30ml)을 반응 혼합물에 첨가했다. NaHCO3(4.4g, 52mmol)에 의한 중화 및 5N NaOH(1ml)의 첨가 후, 염화메틸렌(10ml)을 첨가했다. 유기상은 분리하고, 수성상은 염화메틸렌(2x30ml)으로 추출했다. 건조 후, 유기 추출물을 농축하고, 잔류물(375 mg)을 에틸 아세테이트/메탄올(10:1),(4:1) 및 메탄올을 이용한 실리카겔(45g) 크로마토그래피로 분리했다. 목적한 올레핀은 무색 오일성 화합물로서 26%(100mg)의 수율로 수득되었다.
앞서 분리된 올레핀(100 mg, 0.264 mmol)을 에탄올(5 ml)에 용해하고, 5N 이소프로판올성 염산(0.104 ml, 0.52 mmol)을 첨가했다. 2.5 시간 후, 투명 용액을 3 ml로 농축하고, 디에틸 에테르(30 ml)를 첨가한 뒤, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 하이드로클로라이드는 무색 고체로서 67%(73 mg)의 수율로 수득되었다. 융점은 측정할 수 없었다.
실시예 235: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌
1-페닐설포닐-1H-인돌(Ind-90, 1.2 g, 4.66 mmol)을 무수 THF에 용해하고, n-부틸리튬(2.2 ml, THF 중에 2.5N 용액, 5.5 mmol)을 -5℃(얼음/염화나트륨 혼합물)에서 30분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 무수 THF(10ml)에 용해된 케톤(Ket-10, 986 mg, 4.66 mmol)을 온도 유지 하에 15분에 걸쳐 첨가했다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 냉각 제거 후, 실온에서 5d 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물에 NH4Cl 용액(30 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 그 다음, 반응 혼합물에 물(20 ml)과 에틸 아세테이트(50 ml)를 첨가했다. 유기상은 분리하고, 수성상은 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.8g)은 2-프로판올(10ml)에서의 결정화에 의해 적당한 순도의 목적한 산물로 분리될 수 없었기 때문에, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행했다[실리카겔 60(100 g); EtOAc(1,000 ml)]. 이렇게 하여 목적한 올레핀은 490　mg(33 %, 융점 141-146℃)의 수율로 수득되었다.
4-(1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
앞서 분리한 올레핀(450 mg, 1.42 mmol)을 HBr/빙초산(33 % HBr, 20　ml)에 용해했다. 그 다음, 이 혼합물에 Sn 분말(2 g, 16.95 mmol)을 실온에서 2시간 동안 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 추가 60분 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(20 ml)로 희석하고, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 5N NaOH(60 ml)의 첨가로 염기성화했다. 수득된 수성 혼합물을 염화메틸렌(4 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 물(50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 재결정에 의한 정제가 제한된 정도까지만 가능한 것으로 밝혀져 있는 바, 수득한 미정제 산물(400mg)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60 G(10 g); 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/에탄올 2 : 1, 메탄올(총 250 ml)]로 정제했다. 저극성 산물은 106　mg(23 %, 융점: 159-164℃)의 수율로 수득되었고, 고극성 산물은 135　mg[30 %, 융점: 205-211℃(2-프로판올로부터)]의 수율로 수득되었다.
앞서 분리한 고극성 부분입체이성체(68 mg, 0.21 mmol)를 비등점에서 이소프로판올(5　ml)에 용해하고, 뜨거운 이소프로판올(1ml)에 용해된 시트르산(59 mg, 0.3 mmol)을 첨가했다. 산을 첨가한 직후, 침전물이 침전되었다. 침전을 완결하기 위해, 혼합물을 5℃(냉장고)로 냉각하고 17　시간 동안 방치했다. 침전물은 프릿을 이용하여 분리한 후, 건조시켰다. 이렇게 하여 목적한 산물은 시트레이트로서 83 mg의 수율로 수득되었다(76 %, 융점: 194-197℃로부터).
실시예 236: 4-(1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
실시예 235에서 분리한 저극성 부분입체이성체(100 mg, 0.31 mmol)는 비등점에서 이소프로판올(5 ml)에 용해하고, 뜨거운 이소프로판올(2ml)에 용해한 시트르산(60 mg, 0.31 mmol)을 첨가했다. 산을 첨가한 직후, 침전물이 침전되었다. 침전을 완결하기 위해, 혼합물을 5℃(냉장고)로 냉각하고 17 시간 동안 방치했다. 침전물은 프릿을 이용하여 분리한 후 건조시켰다. 이렇게 하여 목적한 산물은 헤미시트레이트로서 103 mg(79 %, 융점: 231-233℃로부터)의 수율로 수득되었다.
실시예 237: 1-벤질-N,N-디메틸-4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 사이클로헥 산아민 하이드로클로라이드 , 부분입체이성체 혼합물
실시예 228(540 mg, 1.63 mmol)을 무수 메탄올(100 ml)에 용해한 용액에 팔라듐 촉매(Pd/C, 5 %, 216 mg)를 첨가하고 실온에서 36 h(수소압: 3　bar) 동안 수소화를 수행했다. 촉매는 셀라이트 층이 1cm 높이로 구비된 프릿을 이용하여 제거했다. 프릿은 메탄올(1,000ml)로 충분히 세척했다. 용매는 진공 하에 증류시켰다. 1-벤질-N,N-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로헥산아민은 백색 고체로서 350 mg(65 %)의 수율로 수득되었다. 이것은 두 부분입체이성체의 혼합물이었다.
이 부분입체이성체 혼합물(350 mg, 1.05 mmol)을 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해했다. Me3SiCl(265㎕, 2.1 mmol)을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전되었다. 침전물은 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 5 ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 237(350 mg, 융점 215-219℃, 90 %)은 백색 고체로서 수득되었다.
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ) δ ppm : 1.39-1.94(m, 4H), 2.01-2.316(m,4H), 2.57, 2.58(2 s, 6H), 2.80-3.00(m, 3H), 7.23-7.48(m, 6H), 7.53-7.91(m, Hz, 1H), 8.30-8.44(m, 1H), 8.53-8.80(m, 1H), 10.03, 10.89(2 s, 1H), 12.65(s, 1H)
13 C NMR (101 MHz , DMSO - d 6 ) δ ppm : 26.5, 28.8, 30.0, 31.4, 32.4, 32.6, 34.5, 37.3, 37.4, 66.02, 66.1, 114.6, 114.8, 119.8, 120.5,, 123.1, 123.8, 124.8, 126.2, 127.0, 127.2, 128.2, 128.6, 130.7, 131.2, 133.9, 134.2, 134.9, 135.3, 136.0, 138.9, 140.2
실시예 238: 1-부틸-N,N-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드 , 하나의 부분입체이성체 (238)
실시예 229(500 mg, 1.68 mmol)을 무수 메탄올(100 ml)에 용해한 용액에 팔라듐 촉매(Pd/C, 5 %, 200 mg)를 첨가하고 실온에서 36 h(수소압: 3　bar) 동안 수소화를 수행했다. 촉매는 셀라이트 층이 1cm 높이로 구비된 프릿을 이용하여 제거했다. 프릿은 메탄올(1,000ml)로 충분히 세척했다. 용매는 진공 하에 증류시켰다. 1-부틸-N,N-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로헥산아민은 백색 고체로서 428 mg(85 %)의 수율로 수득되었다. 가능한 두 부분입체이성체 중 하나만이 수득되었다.
1-부틸-N,N-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-3-일)사이클로헥산아민(425mg, 1.42mmol)은 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해했다. Me3SiCl(358㎕, 2.84 mmol)을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전되었다. 침전물은 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 10ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 238(435 mg, 91 %)은 무색 고체였다.
1 H NMR (300 MHz , DMSO - d 6 ) δ ppm : 0.79-0.97(m, 4H), 1.21-1.48(m, 5H), 1.53-1.71(m, 3H), 1.74-1.88(m, 3H), 1.97(s, 6 H) 2.69-2.96(m, 3H), 7.44-7.52(m, 1H), 7.57-7.60(m, 1H), 8.40-8.46(m, 1H), 8.68(d, J = 7.51 Hz, 1H), 10.62-10.43(m, 1H), 12.88(s, 1H)
13 C NMR (101 MHz , DMSO - d 6 ) δ ppm : 13.8, 22.6, 24.6, 26.7, 28.7, 29.5, 32.6, 37.1, 37.3, 66.00(s,1C), 114.8, 120.2, 123.7, 125.0, 134.1, 134.9, 139.3
실시예 239: 4-(벤조푸란-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥스-3-엔아민 하이드로클로라이드
벤조[b]푸란(Ind-92, 612 mg, 5.12 mmol)을 무수 THF(40 ml)에 용해한 용액을 아르곤류 하에 -8℃까지 냉각했다. 그 후, 3급-부틸리튬(6.22 mmol, 4.14 ml의 1.5M 펜탄 용액)을, 반응 용액이 -5℃를 초과하지 않도록 적가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 -5℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 후, 케톤(Ket-3, 1.198 g, 5.18 mmol)을 무수 THF(10 ml)에 용해한 용액을 0℃에서 적가했다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간, 실온에서 4일 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액(20 ml)으로 반응 정지시키고, 유기상은 분리해 내고, 수성상은 염화메틸렌(4 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 후, 용매는 진공 하에 제거했다. 정제는 플래시 크로마토그래피 [실리카겔, 사이클로헥산/EtOAc(8 : 2)]로 수행했다. 융점이 121-124℃인 380 mg(21 %)의 사이클로헥산올이 수득되었다.
앞서 분리한 사이클로헥산올(250 mg, 0.72 mmol)을 브롬화수소산(5 ml, 48 %)에 용해한 용액을 환류 하에 15분 동안 가열했다. 냉각한 반응 혼합물의 pH를 5N NaOH 용액으로 pH 9로 조정했다. 그 후, 혼합물을 염화메틸렌(4 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매는 진공 하에 제거했다. 정제는 플래시 크로마토그래피 [실리카겔, 사이클로헥산/EtOAc(1 : 1)]로 수행했다. 170 mg(71 %)의 목적한 올레핀이 수득되었다.
하이드로클로라이드를 제조하기 위해, 앞서 분리한 올레핀(170 mg, 0.512 mmol)을 에틸 메틸 케톤(5 ml)에 용해하고, 클로로트리메틸실란(105 mg, 0.769 mol)을 첨가한 후, 혼합물을 개방된 반응 용기에서 실온 하에 45분 동안 교반했다. 이렇게 형성된 고체는 흡인 여과했다. 이러한 방식으로 하이드로클로라이드는 융점이 115-119℃인 백색 고체로서 160 mg(61 %)의 수율로 수득되었다.
실시예 240: N,N-디메틸-4-(3-메틸벤조푸란-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-엔아민, 시트레이트(1:1)
3-메틸벤조푸란(354 mg, 3 mmol)을 케톤(Ket-10, 651 mg, 3 mmol)과 함께 염화메틸렌(25 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.3 ml, 3.4 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 20　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 2 N NaOH(10 ml)를 반응 혼합물에 첨가했다. 이 혼합물을 추가 20분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 MgSO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(950 mg)은 컬럼 크로마토그래피(이동상: EtOAc)로 정제했다. 목적한 올레핀은 점착성 오일로서 348 mg의 수율(35 %)로 수득되었다.
앞서 분리한 올레핀(331 mg, 1 mmol)은 비등점에서 이소프로판올(10 ml)에 용해하고, 뜨거운 이소프로판올(5ml)에 용해된 시트르산(192 mg, 1 mmol)을 첨가했다. 이 용액을 5℃에서 15시간 동안 유지시켰다. 형성된 결정은 프릿을 이용하여 분리했다. 결정은 공기 중에서 융화했고, 이 때문에 신속하게 시료 튜브에 넣은 뒤, 진공 하에 건조시켰다. 이렇게 하여 목적한 시트레이트는 유리질 고체로서 185mg(35%)의 수율로 수득되었다.
실시예 241: 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)벤조푸란-3-일)에탄티올, 시트레이트(1:1)
케톤(Ket-10, 2.06 g, 9.5 mmol)은 2-(벤조푸란-3-일)에탄티올(Ind-94, 1.70 g)과 함께 아르곤 하에 염화메틸렌(25 ml)에 용해했다. 그 다음 메탄설폰산(680 ㎕, 10.45 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물에 H2O(15　ml)를 첨가했다. 수성상은 분리하고 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 2N H2SO4로 건조시켰다. 염화메틸렌 상은 회전 증발기에서 농축했다. 점착성 황색 잔류물은 디에틸 에테르(3 x 10 ml)로 세척했다. 에테르성 세척 용액은 제거했다. 그 다음, 남은 잔류물에 2 N NaOH(20 ml)을 첨가했다. 수득된 혼합물은 디에틸 에테르(3 x 15 ml)로 추출했다. 에테르성 상은 황산나트륨 상에서 건조하고 회전 증발기에서 농축했다. 이렇게 하여 수득된 잔류물로부터 목적한 올레핀은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(100 g); 에틸 아세테이트, 에탄올(9 : 1)]의 도움으로 점성 오일로서 381mg(10 %, 사용된 케톤 기준)의 수율로 수득되었다.
앞서 분리한 올레핀(350 mg, 0.928 mmol)은 끓는 에탄올(8 ml)에 용해하고, 시트르산(178 mg, 0.928 mmol)을 뜨거운 에탄올(2 ml)에 용해한 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 실온이 되게 했다. 이 혼합물을 그 다음 냉장고에서 5℃가 되게 했다. 이렇게 하여 백색 침전물이 침전되었고, 그 점조도는 실온에서 불안정했다. 따라서, 약 5℃에서 에탄올을 투입하고, 남은 고체 잔류물을 진공 하에 건조시켰다. 올레핀의 시트레이트는 융점이 55-57℃인 유리질 고체로서 252mg(47%)의 수율로 수득되었다.
실시예 242: N,N-디메틸-4-(3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-엔아민, 시트레이트(1:1)
3-메틸벤조[b]티오펜(Ind-95, 0.27 ml, 2 mmol)은 케톤(Ket-10, 434 mg, 2 mmol)과 함께 염화메틸렌(20　ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.2 ml, 2.3　mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반했고, 갈색 오일이 침전되었다. 후처리를 위해, 반응 혼합물에 2N NaOH(10 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 추가 20분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(2 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 MgSO4 상에서 건조한 후 농축했다. 수득된 미정제 산물(856 mg)은 컬럼 크로마토그래피(이동상: EtOAc)로 정제했다. 이렇게 하여 목적한 올레핀은 점착성 오일로서 380　mg의 수율(54 %)로 수득되었다. 결정 형성은 메탄올(3 ml) 분쇄에 의해 달성되었다. 수득된 고체(295 mg, 융점: 49-52℃)는 방치 시 다시 점착성이 되었다.
앞서 분리한 올레핀(295 mg, 0.85 mmol)을 비등점에서 메탄올(30 ml)에 용해하고, 뜨거운 메탄올(2 ml)에 용해된 시트르산(163 mg, 0.85 mmol)을 첨가했다. 침전물이 전혀 침전되지 않아, 용매를 제거했다. 목적한 시트레이트(458 mg, 100 %)가 수득되었다.
실시예 243: N,N-디메틸-4-(3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1)
3-메틸벤조[b]티오펜(Ind-95, 0.27 ml, 2 mmol)을 케톤(Ket-10, 434 mg, 2 mmol)과 함께 HBr/빙초산(33 % HBr, 20 ml)에 용해하고, 이 용액을 실온에서 50시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 Sn 분말(1 g, 8.5 mmol)을 실온에서 30분에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 추가 20시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 5N NaOH(40 ml)의 첨가로 염기성화되었다. 수득된 용액에 염화메틸렌을 첨가하고, 이 혼합물을 추출했다(4 x 20 ml). 합한 유기상은 MgSO4로 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 잔류물(552 mg)은 컬럼 크로마토그래피(이동상: 1. EtOAc; 2. EtOAc/EtOH 2 : 1)로 정제했다. 올레핀(120 mg) 외에, 2개의 가능한 부분입체이성체 환원 산물 중 하나가 이러한 방식에 따라 200 mg(28 %)의 수율로 수득되었다. 분리된 환원 산물(224 mg, 0.64 mmol)은 비등점에서 메탄올(5 ml)에 용해했고, 뜨거운 메탄올(2ml)에 용해된 시트르산(124 mg, 0.64 mmol)을 첨가했다. 침전물이 전혀 침전되지 않아, 용매를 제거했다. 수득된 고체 잔류물은 염화메틸렌으로 분쇄했다. 이렇게 하여 목적한 산물(271mg, 78%)은 융점이 178-179℃인 시트레이트로서 수득되었다.
실시예 244: N,N-디메틸-1-페닐-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1), 하나의 부분입체이성체
실시예 230(300 mg, 0.95 mmol)의 유리 염기를 무수 메탄올(40 ml)에 용해한 용액에 팔라듐 촉매(Pd/C, 5%, 120 mg)를 첨가하고 실온에서 36 h(수소압: 3　bar) 동안 수소화를 수행했다. 반응 과정은 TLC로 모니터했다. 촉매는 셀라이트 층이 1cm 높이로 구비된 프릿을 이용하여 제거했다. 프릿은 메탄올(1,000ml)로 충분히 세척했다. 용매는 진공 하에 증류시켰다. 수득된 미정제 산물(310mg)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(20　g); MeOH(500 ml)]로 정제할 수 있었다. N,N-디메틸-1-페닐-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로헥산아민(하나의 부분입체이성체)은 백색 고체로서 180 mg(60 %)의 수율로 수득되었다. 이 고체(180mg, 0.56mmol)를비등점에서 이소프로판올(10ml)에 용해하고, 뜨거운 이소프로판올(3ml)에 용해된 시트르산(108mg, 0.56mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 5℃에서 16시간 동안 방치했다. 형성된 백색 침전물은 프릿을 이용하여 분리했다. 실시예 244는 173 mg(60 %, 융점: 130-133℃)의 수율로 수득되었다.
1 H NMR (300 MHz , DMSO - d 6 ) δ ppm : 1.18-1.45(m, 2H), 1.84-2.15(m, 4H), 2.40(s, 6H), 2,52-2.67(m, 4H), 2.78-3.02(m, 3H), 6.82-6.96(m, 1H), 7,00(S, 1H), 7.39-7.59(m, 3H), 7.59-7.77(m, 3H), 8.03-8.18(m, 1H), 11.24(s, 1H)
13 C NMR (101 MHz , DMSO - d 6 ) δ ppm : 29.2, 31.1, 34.1, 37.5, 44.0, 66.6, 71.4, 114.5, 117.6, 118.1, 120.9, 126.6, 128.6, 128.7, 129.2, 132.2, 142.2, 148.7, 171.21, 176.5
실시예 246: 1-(디메틸아미노)-3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-1-일)프로판-2-올, 비극성 부분입체이성체
디메틸아민(324 mg, 2.36 mmol; 에탄올 중에 33% 농도, 0.76 g/ml)을, 실시예 247(유리 염기)(115 mg, 0.40 mmol)을 에탄올(15 ml)에 현탁시킨 현탁액에 실온에서 첨가했다. 이 반응 혼합물을 59℃(유조 온도)에서 9시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음 진공 하에 휘발성 성분을 완전히 제거했다. 잔류물에 디에틸 에테르(3　ml)를 첨가했다. 이 혼합물을 0℃에서 3일 동안 보관했다. 침전물이 침전되었다. 상청액은 제거했다. 실시예 244(융점 54-57℃)는 무색 고체로서 50%의 수율(64 mg, 0.15 mmol)로 수득되었다.
실시예 247: (±)-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1-( 옥시란 -2- 일메틸 )-1H-인돌-2-일)-1- 페닐사이클로헥산아민 , 시트레이트(1:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 17(비극성 부분입체이성체, 279 mg, 0.84 mmol) 유래의 유기 염기를 디메틸포름아미드/테트라하이드로푸란(20 ml, 1 : 1)에 용해하고, 이 투명한 담황색 용액에 수소화나트륨(광유 중에 60% 농도의 현탁액, 70 mg, 1.75 mmol)을 첨가했다. 그 후, 밝은 색 고체가 반응 혼합물로부터 침전되었다. 이 혼합물을 57℃(유조 온도)에서 1시간 동안 교반했다. 그 후, 이 온에서 에피클로로히드린(163mg, 1.76mmol; 1.183g/ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 57℃(유조 온도)에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물에 물(30 ml)과 디에틸 에테르(20 ml)를 첨가했다. 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 그 다음, 상을 분리했다. 수성상은 에틸아세테이트(2 x 20 ml)로 추출했다. 합한 유기상(에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르)은 염화나트륨 포화 용액(3 x 10 ml)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤, 여과했다. 그 다음, 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 406 mg의 (±)-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1-(옥시란-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민이 남았다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 이후 반응에 사용했다.
(±)-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1-(옥시란-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민(62 mg, 0.16 mmol)을 끓는 에탄올(5 ml)에 용해했다. 그 다음, 시트르산(34 mg, 0.18 mmol)을 첨가했다. 투명 용액은 끓는 점에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 뒤, 이 온도에서 24시간 동안 방치했다. 무색 마이크로결정형 침전물이 침전되었다. 이것을 여과하고 에탄올(2 x 5 ml)로 세척했다. 69 mg(0.12 mmol; 75 %)의 실시예 247(융점: 175-178℃)이 수득되었다.
실시예 248: 4-(1,3-디메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 비극성 부분입체이성체
실시예 17(비극성 부분입체이성체, 176 mg, 0.53 mmol)의 유리 염기는 먼저 아르곤 대기 하에 무수 디메틸포름아미드(15 ml)에 첨가하고, 수소화나트륨(광유 중에 60 % 농도, 21mg, 0.53mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 빙조에서 0℃로 냉각했다. 요오드화메틸(150 mg, 0.06 ml, 1.06 mmol, 2.28 g/ml)을 황색빛 용액에 첨가했고, 그 즉시 탈색이 시작되었다. 이 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 승온시키고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 후처리를 위해, 2N 수산화나트륨 용액(10 ml)과 물(10 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 혼탁성 혼합물을 하룻밤 동안 방치하고, 다음 날 여과했다. 수득된 무색 고체는 진공 하에 건조시켰다. 135 mg(0.39 mmol; 73 %)의 실시예 248(융점: 209-212℃)이 분리되었다.
실시예 249: 2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 시트레이트 (1:2), 비극성 부분입체이성체
염화메틸렌(1ml, 1mmol) 중의 BBr3 1M 용액을, 실시예 125의 유리 염기(저극성 부분입체이성체, 115 mg, 0.33 mmol)를 무수 염화메틸렌(20 ml)에 용해한 용액에 실온에서 교반하면서 수분의 배제 하에 첨가했다. 10분 후 침전물이 침전되었다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물에 NaHCO3 포화 용액(15 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 24시간 동안 교반했다. 유기상을 분리하고 수성상은 염화메틸렌(3 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 이렇게 하여 2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올이 107 mg(99 %)의 수율로 수득되었다.
2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올(비극성 부분입체이성체, 107　mg, 0.32　mmol)은 뜨거운 이소프로판올(50 ml)에 용해하고, 이소프로판올성 시트르산 용액(62 mg, 0.32　mmol, 2 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 침전된 백색 고체는 흡인 여과했고, 실시예 249는 47　mg(27 %)의 수율로 수득되었다(융점 197-208℃).
실시예 250: 2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체
염화메틸렌(0.66ml, 0.66mmol) 중의 BBr3 1M 용액을, 무수 염화메틸렌(40 ml)중의 실시예 126의 유리 염기(고극성 부분입체이성체, 263 mg, 0.77 mmol)에 실온에서 첨가하면서 수분의 배제 하에 교반하였다. 10분 후 침전물이 침전되었다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물에 NaHCO3 포화 용액(15 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 24시간 동안 교반했다. 상 경계에서 분리된 고체(100mg)를 NaHCO3 용액(20ml)과 에틸 아세테이트(10ml)의 혼합물에 1시간 동안 교반했다. 유기상을 분리했다. 수성상은 에틸아세테이트(5 x 10ml)로 추출했다. 합한 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 이렇게 하여 2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올이 35 mg(13 %)의 수율로 수득되었다. 여과액은 다시 염화메틸렌(4x10ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올(고극성 부분입체이성체)이 총 135mg(53%)의 수율로 수득되었다.
2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올(고극성 부분입체이성체, 135　mg, 0.41　mmol)은 뜨거운 이소프로판올(30 ml)에 용해하고, 이소프로판올성 시트르산 용액(79 mg, 0.41　mmol, 3 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 베이지색 고체는 흡인 여과했고, 실시예 250은 160mg(74 %)의 수율로 수득되었다(융점 145-159℃).
실시예 251: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-(티오펜-2-일)- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
Ind -14(667 mg, 3 mmol)는 케톤 Ket -12(671 mg, 3 mmol)과 함께 무수 염화메틸렌(45 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.660 ml, 7.43 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 64　시간 동안 교반했고, 갈색 오일이 침전되었다. 후처리를 위해, 1 N NaOH(30 ml)과 메탄올(10 ml)을 반응 용액에 첨가했다. 이 혼합물을 추가 60분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.33g)은 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 60(100 g); 에틸 아세테이트/메탄올 10:1 (1,650 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 5:1(600 ml)]로 정제했다. 실시예 251은 황색 고체(373　mg, 29 %, 융점: 189-193℃)로서 수득되었다.
실시예 252: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-(3-플루오로페닐)-사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
Ind -14(667 mg, 3 mmol)는 Ket -13(706　mg, 3 mmol)과 함께 무수 염화메틸렌(45 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.660 ml, 7.43 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 64　시간 동안 교반하니, 갈색 오일이 침전했다. 후처리를 위해, 반응 용액에 1N NaOH(30　ml)과 메탄올(10 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 추가 60분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.33 g)은 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 60(100 g); 에틸 아세테이트/메탄올 10:1(1,100 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 5:1(900 ml)]로 정제했다. 수득된 산물(425 mg)의 재결정화(-5℃)는 메틸 에틸 케톤(2.5 ml)에서 실시했고, 실시예 252는 담황색 고체(309　mg, 23 %, 융점: 194-198℃)로서 수득되었다.
실시예 253: (±)-2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
Ind -14(667 mg, 3 mmol)를 Ket -14(671　mg, 3 mmol)와 함께 무수 염화메틸렌(45 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.613 ml, 6.9 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 64　시간 동안 교반하니, 갈색 오일이 침전되었다. 후처리를 위해, 반응 용액에 1 N NaOH(30　ml)와 메탄올(10 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 추가 60분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.35 g)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(90 g); 에틸 아세테이트/메탄올 1 : 1(2,400　ml)]로 정제했다. 실시예 253은 베이지색 고체(292 mg, 23 %, 융점: 187-195℃)로서 수득되었다.
실시예 254: (±)-2-(4-( 메틸아미노 )-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌(254)
Ind -14(667 mg, 3 mmol)은 Ket -15(610　mg, 3 mmol)과 함께 무수 염화메틸렌(45 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.613 ml, 6.9 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 64　시간 동안 교반하니, 갈색 오일이 침전되었다. 후처리를 위해, 반응 용액에 1 N NaOH(30　ml)와 메탄올(10 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 추가 60분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.47g)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(90 g); 에틸 아세테이트/메탄올 5:1(1,200　ml), 에틸 아세테이트/메탄올 1 : 1(1,200 ml)]로 정제했다. 실시예 254는 담황색 고체(578　mg, 47 %, 융점: 168-172℃)로서 수득되었다.
실시예 255: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-(티오펜-2-일)- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 메틸 -1H-인돌, 시트레이트(1:1)
Ind-10(686 mg, 5.24 mmol)을 Ket-12(1.17 g, 5.24 mmol)와 함께 염화메틸렌(40 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.5 ml, 5.6 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 20　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물에 H2O(20ml)을 첨가했고, 점착성 침전물이 생겼다. 이 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 소량의 미반응 케톤(<100mg)을 포함하는 수성상을 분리했다. 이 유기상 및 점착성 고체에 NaHCO3 포화 용액(20ml)을 첨가했다. 이 용매 혼합물은 모든 물질이 용해될 때까지 실온(60분)에서 교반했다. 유기상을 분리한 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(2g)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60 G(10 g); EtOAc(100 ml)]로 정제할 수 있었다. (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-(티오펜-2-일)-사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌은 고체(융점: 183-192℃)로서 882 mg(50 %)의 수율로 수득되었다.
(±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-(티오펜-2-일)-사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌(168 mg, 0.5　mmol)을 비등점에서 이소프로판올(15 ml)에 용해하고, 뜨거운 이소프로판올(2ml)에 용해된 시트르산(102 mg, 0.53 mmol)을 첨가했다. 산을 첨가한 후, 침전물이 침전되었다. 침전을 완결하기 위해, 혼합물을 5℃(냉장고)로 냉각하고 이 온도에서 17 시간 동안 방치했다. 침전물은 프릿을 이용하여 분리한 뒤, 건조시켰다. 이렇게 하여 실시예 255는 163 mg(61 %)의 수율로 고체로서 수득되었다.
실시예 256: N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 257: N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1), 극성 부분입체이성체
N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일) 사이클로헥산아민 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
실시예 255(436 mg, 1.3 mmol)를 유리 염기를 HBr/빙초산(33 % HBr, 30 ml)에 용해했다. 그 다음, 이 혼합물에 Sn 분말(4 g, 33 mmol)을 실온에서 4시간에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 추가 18시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(20 ml)로 희석하고, 용매 부피를 회전 증발기에서 약 10ml로 농축했다. 남은 잔류물은 물 200 ml에 첨가했다. 침전된 고체는 여과 분리하고 2N NaOH(50 ml)를 그 다음 첨가했다. 수득된 혼합물은 염화메틸렌(4 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 물(50ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 잔류물(380mg)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60 G(10 g); EtOAc(150 ml)]로 정제했다. N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)은 융점이 191-197℃(메탄올로부터)인 백색 고체로서, 108mg(24%)의 수율로 수득되었다. 고극성 부분입체이성체는 융점이 218-225℃인 백색 고체로서, 70mg(16% 수율)의 수율로 수득되었다.
N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1), 비극성 부분입체이성체
N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)(91 mg, 0.27 mmol)은 비등점에서 이소프로판올(4 ml)에 용해하고, 뜨거운 이소프로판올(1ml)에 용해된 시트르산(60 mg, 0.31　mmol)을 첨가했다. 침전물이 즉시 침전되었다. 침전을 완결하기 위해, 혼합물을 5℃(냉장고)로 냉각하고, 이 온도에서 2시간 동안 방치했다. 침전물은 프릿을 이용하여 분리한 후, 건조시켰다. 이렇게 하여 실시예 256은 81 mg(68 %, 융점: 196-198℃)의 수율로 수득되었다.
N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1), 극성 부분입체이성체
N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체)(64 mg, 0.19 mmol)은 비등점에서 이소프로판올(4 ml)에 용해하고, 뜨거운 이소프로판올(1ml)에 용해된 시트르산(52 mg, 0.27　mmol)을 첨가했다. 용매를 제거하고, 잔류물은 메탄올(10ml)에 용해했다. 그 다음, 이 용액에 물(3ml)을 첨가하고, 메탄올은 회전 증발기에서 제거했다. 이렇게 수득된 침전물은 프릿을 이용하여 분리한 후, 건조시켰다. 이렇게 하여 실시예 257은 62 mg(75 %, 융점: 168℃)의 수율로 수득되었다.
실시예 258: (±)-2-(4-부틸-4-( 피롤리딘 -1-일) 사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 메틸 -1H-인돌
케톤 Ket -14(800 mg, 3.58 mmol)와 Ind -10(470 mg, 3.58 mmol)은 무수 염화메틸렌(50 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.953 ml, 1.61 g, 10.74 mmol)을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 물(20 ml)과 1N 수산화나트륨 용액(15 ml)을 첨가했고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(2 x 20 ml)으로 추출했다. 유기상은 합하고, 물(20 ml)로 세척한 뒤, 황산나트륨으로 건조하고 농축했다. 잔류물은 갈색 오일(1.24 g)이었고, 이를 크로마토그래피 [실리카겔 60(100　g); 에틸 아세테이트/메탄올(4 : 1(500　ml), 메탄올(600　ml)]로 분리했다. 이렇게 하여 실시예 258은 베이지색 고체로서 36 %(426 mg)의 수율로 수득되었다.
실시예 259: N-메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민 브롬화수소산염, 비극성 부분입체이성체
실시예 260: N-메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
(±)- N - 메틸 - N -[4-(3- 메틸 -1 H -인돌-2-일)-1- 페닐사이클로헥스 -3- 에닐 ]아민
3-메틸인돌(Ind-10, 393 mg, 3 mmol)을 Ket -15(609 mg, 3 mmol)와 함께 염화메틸렌(25ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.4 ml, 4.5 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 24　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 2N NaOH(20 ml)을 반응 혼합물에 첨가했고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 유기상은 분리했고, 수성상은 염화메틸렌(2 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 미정제 산물 ((±)-N-메틸-N-[4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-에닐]아민)은 황색 오일로서 945 mg(99 %)의 수율로 수득되었고, 추가 정제 없이 다음 반응에 이용했다.
N- 메틸 -4-(3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-1- 페닐사이클로헥산아민 브롬화수소산염 , 비극성 부분입체이성체 (259) 및 N- 메틸 -4-(3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-1- 페닐사이클로헥산아민 (극성 부분입체이성체)
(±)-N-메틸-N-[4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-에닐]아민(900 mg, 2.8 mmol)에 HBr/빙초산(33 % HBr, 30 ml)에 용해했다. 이 혼합물에 Sn 분말(1.66 g, 14 mmol)을 실온에서 20분에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 9일(이보다 상당히 짧은 반응 시간도 가능하다) 동안 교반했다. 이 절차에 의해 투명 용액이 형성되었다. 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(20　ml)로 희석한 후, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 5N NaOH(50 ml)의 첨가로 염기성화되었다. 수득된 수성 혼합물은 에틸 아세테이트(4 x 20 ml)로 추출했다. 합한 유기상은 물(50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 미정제 산물(1 g)은 염기와 브롬화수소산염의 혼합물로서 수득되었고, 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(50 g); 에틸 아세테이트(250 ml), 메탄올(250 ml)]에 의해 분리할 수 있었다. 저극성 산물(259)은 융점이 288-298℃인 브롬화수소산염으로서 67mg(6%)의 수율로 수득되었다. 고극성 산물(N-메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민)은 염기로서 390 mg(39 %)의 수율로 수득되었다.
1H NMR(300 MHz, RT, DMSO-D 6) δppm: 1.80(psd, 2H), 2.03(pst, 2H), 2.19(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.36-2.70(m, 4H, [DMSO-D5-공명 상에서]), 3.05(pst, 1H), 4.43(d, 1H), 6.94(t, 1H), 7.02(t, 1H), 7.32-7.58(m, 4H), 7.68(psd, 1H), 9.37(s, vbr, 2H), 11.10(s, 1H).
13C NMR(101 MHz, RT, DMSO-D 6) δ ppm: 8.3, 26.3, 26.8, 32.1, 32.4, 61.2, 103.8, 110.3, 117.6, 117.9, 120.2, 126.2, 128.4, 128.6, 128.9, 135.1, 139.1, 139.2 [br].
N-메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
N-메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체)(390　mg, 1.22 mmol)은 뜨거운 이소프로판올(250 ml)에 용해하고, 에탄올성 시트르산 용액(234 mg, 1.22　mmol, 5 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 침전된 고체는 흡연 여과했다. 실시예 260은 270 mg(43 %, 백색 고체)의 수율로 수득되었다(융점 189℃부터).
1 H NMR (300 MHz , RT , DMSO - D 6 ) δ ppm : 1.54(psq, 2H), 1.83(psd, 2H), 2.05-2.20(m, 8H), 2.76-3.03(m, 3H), 3.38(s, br, 3H [물 하에]), 6.91(dqu, 2H), 7.15(dd, 1H), 7.32(psd, 1H), 7.40-7.65(m, 4H), 7.71(psd, 1H), 10.41(s, 1H).
13 C NMR(101 MHz, RT, DMSO-D 6 )( ppm: 8.3, 25.8, 27.8, 32.2, 35.2, 61.7, 104.0, 110.5, 117.3, 117.9, 119.9, 128.3, 128.6, 128.8, 129.0, 134.4, 135.0, 138.1.
실시예 261: 1-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 262: 1-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1), 극성 부분입체이성체
1-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(비극성 및 극성 부분입체이성체)
실시예 263(450 mg, 1.3 mmol)은 HBr/빙초산(33 % HBr, 15 ml)에 현탁시켰다. 그 다음, 이 혼합물에 Sn 분말(771 mg, 6.5 mmol)을 실온에서 10　분 동안 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반했다. 이 절차에 의해 투명 용액이 형성되었다. 후처리를 위해, 혼합물은 EtOH(20　ml)로 희석하고 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 5N NaOH(30 ml)의 첨가로 염기성화했다. 수득된 수성 혼합물은 염화메틸렌(4 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 물(50　ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(300 mg)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(30 g); 1. 에틸 아세테이트(150 ml), 2. 메탄올(150 ml)]로 정제할 수 있었다. 1-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)은 130 mg(29 %)의 수율로 수득되었다. 고극성 부분입체이성체는 130 mg(29 %)의 수율로 분리되었다.
1-(3- 플루오로페닐 )-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트(2:1), 비극성 부분입체이성체(261)
1-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)(120 mg, 0.34 mmol)은 뜨거운 이소프로판올(110 ml)에 용해하고, 에탄올성 시트르산 용액(66 mg, 0.34 mmol, 3 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 침전된 고체는 흡인 여과했다. 실시예 261은 90 mg(59 %, 백색 고체)의 수율로 수득되었다(융점 228-237℃).
1H NMR(300 MHz, RT, DMSO-D6) δ ppm : 1.4-1.72(m, 4H), 2.02-2.24(m, 9H), 2.66(dd, 2H), 2.78(psd, 2H), 2.93(pst, 1H), 6.90(dqu, 2H), 7.14(psd, 1H), 7.27-7.43(m, 2H), 7.46-7.69(m, 3H), 10.38(s, 1H).
13C NMR(101 MHz, RT, DMSO-D 6) δ ppm : 8.4, 29.9, 32.8, 34.9, 37.7, 59.1(br), 72.09, 103.7, 110.6, 113.4(d), 113.7(d), 117.2, 117.8, 119.7, 122.7(d), 128.8, 129.1(d), 135.1, 139.5, 142.1(br), 162.0(d), 172.2, 175.1.
1-(3- 플루오로페닐 )-N,N-디메틸-4-(3- 메틸 -1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트(2:1), 극성 부분입체이성체(262)
1-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체)(120 mg, 0.34 mmol)은 뜨거운 이소프로판올(50 ml)에 용해하고 에탄올성 시트르산 용액(66 mg, 0.34 mmol, 3 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 침전된 고체는 흡인 여과하고, 실시예 262는 64mg (42%)의 수율로 수득되었다(융점 276-285℃).
1H NMR(300 MHz, RT, DMSO-D 6) δ ppm: 1.45(psq, 2H), 1.81(psd, 2H), 2.06-2.25(m, 5H), 2.35(s, br, 6H), 2.91(pst, 1H), 2.99(psd, 2H), 6.90(dqu, 2H), 7.14(psd, 1H), 7.27-7.43(m, 2H), 7.46-7.69(m, 3H), 10.38(s, 1H).
13C NMR(101 MHz, RT, DMSO-D 6) δ ppm : 8.3, 28.1, 30.9, 34.8, 37.3, 66.4(br), 104.0, 110.5, 115.7(d), 116.5(d), 117.3, 117.9, 119.9, 125.5, 128.6, 130.6(d), 135.0, 138.1, 162.6(d), Cipso(n.d.).
실시예 263: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-(3- 플루오로페닐 )- 사이클로헥스 -1-에닐)-3- 메틸 -1H-인돌
3-메틸인돌(Ind-10, 393 mg, 3 mmol)을 Ket -13(705 mg, 3 mmol)과 함께 염화메틸렌(25 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.4 ml, 4.5 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 24　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물에 2 N NaOH(20 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 유기상을 분리한 후, 수성상은 염화메틸렌(2 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 미정제 산물은 1g(100 %)의 수율로 황색 오일로서 수득되었다. 이 오일은 뜨거운 메탄올(10 ml)에 용해했다. 이 혼합물을 실온으로 만든 뒤, 결정화를 완결하기 위해 냉장고에서 17 시간 동안 방치했다. 실시예 263은 여과하여 융점이 157-163℃인 담황색 고체로서 480mg(48 %)의 수율로 수득되었다.
1H NMR(300 MHz, RT, DMSO-D6 )δ ppm : 1.74(pst, 1H), 2.05-2.15 s over m, 8H), 2.23(s, 3 H), 2.46(m [under DMSO-D 5], br, 1H), 2.67(psq, 2 H), 6.17(s, 1H), 6.88-7.10(m, 3H), 7.18-7.42(m, 5H), 10.56(s, 1H).
실시예 264: 2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
실시예 265: 2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 시트레이트(1:1), 비극성 부분입체이성체
(±)- N -[1-벤질-4-(5- 메톡시 -3- 메틸 -1 H -인돌-2-일) 사이클로헥스 -3- 에닐 ]- N,N -디메틸아민
5-메톡시스카톨(Ind-9, 806 mg, 5 mmol)을 Ket -3(1.15 g, 5 mmol)과 함께 염화메틸렌(40 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.65　ml, 7.5 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 24　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 2N NaOH(20 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 유기상을 분리한 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 미정제 산물은 황색 오일로서 2 g(98 %)의 수율로 수득되었고, 추가 정제 없이 다음 반응에 이용했다.
1-벤질-4-(5- 메톡시 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N,N- 디메틸사이클로헥산아민 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
(±)-N-[1-벤질-4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥스-3-에닐]-N,N-디메틸아민(1.97　g, 5.26 mmol)은 HBr/빙초산(33 % HBr, 30 ml)에 현탁했다. 이 혼합물에 Sn 분말(3.12 g, 26.3　mmol)을 30분에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 추가 48시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(20 ml)로 희석하고, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 5N NaOH(100　ml)의 첨가로 염기성화했다. 수득된 수성 혼합물은 염화메틸렌(4 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 물(50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 잔류물(1.7 g)은 에틸 아세테이트(10 ml)에 용해했다. 이 혼합물을 결정화를 위해 냉장고에서 2시간 동안 방치했다. 1-벤질-4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)은 여과에 의해 500 mg(25 %)의 수율로 베이지색 고체로서 분리되었다. 모액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60 G(150 g); EtOAc(1,000 ml)]로 정제했다. 극성 산물은 134 mg(7 %)의 수율로 갈색 오일로서 수득되었다.
2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5올, 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체(264)
염화메틸렌(1.03ml, 1.03mmol) 중의 BBr3 1M 용액을, 1-벤질-4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체, 130　mg, 0.345 mmol)을 무수 염화메틸렌(20 ml)에 용해한 용액에 실온에서, 교반하면서 수분의 배제 하에 첨가했다. 10분 후 침전물이 침전되었다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물에 NaHCO3 포화 용액(15 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 48시간 동안 교반했다. 유기상은 분리하고, 수성상은 염화메틸렌(3 x 10ml)로 추출했다. 합한 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 이렇게 하여 2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올(극성 부분입체이성체)이 63 mg(50 %)의 수율로 수득되었다.
2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올(극성 부분입체이성체, 63　mg, 0.173　mmol)은 뜨거운 이소프로판올(10 ml)에 용해하고, 이소프로판올성 시트르산 용액(34 mg, 0.173　mmol, 2 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 백색 고체는 흡인 여과했다. 실시예 264는 55mg(57 %)의 수율로 수득되었다(융점 165-173℃).
1H NMR(300 MHz, RT, DMSO-D 6)δ ppm: 1.64-2.08(m, 10H), 2.10(s, 3H), 2.30-2.40(m, 2 H), 2.54(dd, 8H), 2.62-2.90(m, 3 H), 3.24(s, br, 2 H), 4.33(s, br, 1H), 6.52(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.30-7.45(m, 5H), 8.47(s, br, 1H), 10.40(s, 1H), 10.50-12.00(s, vbr, 2H).
2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 시트레이트(1:1), 비극성 부분입체이성체(265)
염화메틸렌(3.48ml, 3.48mmol) 중의 BBr3 1M 용액을, 1-벤질-4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체, 437mg, 1.16mmol)을 무수 염화메틸렌(50 ml)에 용해한 용액에 실온에서 교반하면서 수분의 배제 하에 첨가했다. 10분 후 침전물이 침전되었다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물에 NaHCO3 포화 용액(20 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 48시간 동안 교반했다. 유기상은 분리하고, 수성상은 염화메틸렌(3 x 10ml)로 추출했다. 합한 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 이렇게 하여 2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올(저극성 부분입체이성체)이 291 mg(69 %)의 수율로 수득되었다.
N-[1-벤질-4-(5-하이드록시-3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥실]-N,N-디메틸아민(저극성 부분입체이성체)(291　mg, 0.8　mmol)은 뜨거운 이소프로판올(30 ml)에 용해하고, 이소프로판올성 시트르산 용액(154 mg, 0.8　mmol, 2 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 백색 고체는 흡인 여과했다. 실시예 265는 300mg(67 %)의 수율로 수득되었다(융점 224-239℃).
1H NMR(300 MHz, RT, DMSO-D 6) δ ppm : 1.25(t, 2H), 1.47(d, 2H), 1.75-2.20(m, br, 7H), 2.53(s, br, 6H), 2.64(dd, 4H), 2.71-2.89(m, 3 H), 6.47(dd, 1H), 6.63(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.19-7.38(m, 5H), 8.82(s, br, 1H), 10.05(s, 1H), 10.20-11.80(s, vbr, 4 H).
13C NMR(101 MHz, RT, DMSO-D 6) δ ppm : 8.3, 25.9, 31.4, 34.7, 36.4, 36.9, 43.8, 59.7(br), 71.7, 101.6, 102.9, 109.8, 110.8, 126.0, 127.9, 129.4, 129.5, 130.8, 137.7, 139.9, 150.0, 171.4, 176.3.
실시예 266: 2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌, 시트레이트(1:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 267: 2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌, 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
2-[4-부틸-4-( 피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 ]-3-(2-피리딘-4- 일에틸 )-1 H -인돌(비극성 및 극성 부분입체이성체)
실시예 253(228 mg, 0.533 mmol)은 HBr/빙초산(33 % HBr, 10 ml)에 용해했다. 이 혼합물에 Sn 분말(0.633 g, 5.33 mmol)을 40분에 걸쳐 분할 첨가했다. 이 혼합물을 추가 20분 동안 교반했다. 그 다음, 이 혼합물을 염화메틸렌(100 ml)으로 희석했다. 그 다음, 온도가 25℃를 초과하지 않도록 5N NaOH 용액(60 ml)을 냉각하면서 천천히 첨가했다. 이 혼합물을 30분 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 뒤, 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 오일(230 mg)이 남았다. 이 혼합물을 크로마토그래피[실리카겔 60(20 g); 에틸 아세테이트/메탄올 10 : 1(550 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 1 : 1(500 ml), 메탄올(800 ml)]로 분리한 후, 2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌(저극성 부분입체이성체, 106 mg, 백색 고체, 46 %, 융점: 176-179℃) 및 고극성 부분입체이성체(46 mg, 20 %, 융점: 165-175℃)가 베이지색 고체로서 수득되었다.
2-(4-부틸-4-( 피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 )-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌, 시트레이트 (1:1), 비극성 부분입체이성체(266)
2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌(저극성 부분입체이성체, 80 mg, 0.186 mmol)은 염화메틸렌(1 ml)에 용해하고, 시트르산(40 mg, 0.208 mmol)을 에틸 아세테이트(6 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 산의 첨가 동안, 침전물이 침전되었다. 이어서, 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 뒤, 여과했다. 침전물은 에틸 아세테이트(2 x 0.5 ml)로 세척했다. 실시예 266은 융점이 132-139℃인 백색 고체로서 94 %(109 mg)의 수율로 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1.01(t, J = 6.94, 3H), 1.14-1.49(m, 6H), 1.49-1.64(m, 2H), 1.62-1.85(m, 4H), 1.85-2.23(m, 6H), 2.42-2.63(m, 1H), 2.71-2.93(m, 4H), 2.93-3.01(m, 2H), 3.01-3.13(m, 2H), 3.16-3.62(m, 4H), 6.91-7.07(m, 2H), 7.12(d, J = 5.05 Hz, 2H), 7.37(s, 1H), 7.45(d, J = 7.59 Hz, 1H), 8.30(d, J = 4.83 Hz, 2H)
13C NMR(101 MHz, CD3OD) δ ppm : 14.3, 24.3, 25.6, 26.3, 27.2, 27.5, 32.4, 32.9, 35.0, 37.4, 45.0, 49.3, 67.3, 74.5, 109.1, 112.2, 118.7, 119.6, 121.9, 126.3, 129.2, 137.3, 140.2, 149.2, 154.8, 175.2, 179.4
2-(4-부틸-4-( 피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 )-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌, 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체(267)
2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌(고극성 부분입체이성체, 44 mg, 0.102 mmol)은 염화메틸렌(0.5 ml)에 용해하고, 시트르산(22　mg, 0.114 mmol)을 에틸 아세테이트(4 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 산의 첨가 동안 침전물이 침전되었다. 이 혼합물을 이어서 23℃에서 2시간 동안 교반한 뒤, 여과하고, 침전물을 에틸 아세테이트(2 x 0.5 ml)로 세척했다. 실시예 267은 융점이 105-112℃인 베이지색 고체로서 93%(59 mg)의 수율로 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δppm: 1.04(t, J = 7.05 Hz, 3H), 1.28-1.56(m, 6H), 1.62-1.81(m, 4H), 1.81-1.93(m, 2H), 1.93-2.02(m, 2H), 2.02-2.15(m, 4H), 2.46-2.66(m, 1H), 2.80(dd, J = 35.74, 15.44 Hz, 4H), 2.93-3.04(m, 2H), 3.04-3.15(m, 2H), 3.34-3.50(m, 4H), 6.92-7.01(m, 1H), 7.01-7.08(m, 1H), 7.13(d, J = 5.15 Hz, 2H), 7.26(d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.81 Hz, 1H), 8.26-8.42(m, 2H)
13C NMR(101 MHz, CD3OD)δppm: 14.3, 24.1, 24.7, 25.6, 26.3, 29.3, 31.2, 32.2, 35.7, 37.3, 44.7, 48.4, 49.1, 67.6, 74.1, 109.2, 111.7, 118.8, 119.6, 121.8, 126.3, 129.2, 137.5, 139.8, 149.2, 154.8, 174.7, 179.0
실시예 268: (±)-2-(4-( 아제티딘 -1-일)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 메틸 -1H-인돌
인돌(Ind-10, 525 mg, 4 mmol)을 케톤(Ket -16, 917 mg, 4 mmol)과 함께 염화메틸렌(80 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.54 ml, 6 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 이 반응 혼합물에 5N NaOH(40 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 유기상을 분리한 후, 수성상은 염화메틸렌(2 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 미정제 산물은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(50 g); 메탄올(500 ml)]로 정제했다. 하지만, 그럼에도 불구하고 추출물 케톤(약 40 %)을 여전히 함유하고 있었다. 730 mg(53 %)의 올레핀-케톤 혼합물이 수득되었다. 이것은 추가 정제 없이 다음 반응에 이용했다.
2-(4-(아제티딘-1-일)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(730 mg, 2.11 mmol)을 HBr/빙초산(33 % HBr, 20　ml)에 용해했다. 그 다음, 이 혼합물에 Sn 분말(2.5 g, 21 mmol)을 실온에서 40분에 걸쳐 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 이 절차에 의해 투명 용액이 형성되었다. 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(20 ml)로 희석하고, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 5N NaOH의 첨가로 염기성화했다. 수득된 수성 혼합물은 염화메틸렌(4 x 30　ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 물(50　ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 미정제 산물(0.6 g)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(50 g); 메탄올(500 ml)]로 정제할 수 있었다. 저극성 부분입체이성체는 220　mg(30 %)의 수율로 수득되었다. 고극성 부분입체이성체는 165 mg(22 %)의 수율로 수득되었다.
시트레이트를 제조하기 위해, 앞서 제조한 고극성 부분입체이성체(165 mg, 0.48 mmol)를 뜨거운 메탄올(100 ml)에 용해하고, 시트르산(185 mg, 0.96 mmol)을 첨가했다. 투명 용액은 4℃에서 16시간 동안 방치했다. 침전된 백색 시트레이트는 흡인 여과하고 건조시켰다. 시트레이트(실시예 268)는 180 mg(67 %)의 수율로 수득되었다(융점 150-155℃).
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ ppm: 1.34-1.59(m, 2H), 1.65-2.02(m, 6H), 2.11(s, 3H), 2.55(dd, J = 25.02, 15.10 Hz, 2H), 2.59-2.74(m, 2H), 2.86-3.06(m, 1H), 3.40-3.62(m, 4H), 6.80-7.00(m, 2H), 7.10-7.21(m, 1H), 7.08-7.19(m, 1H), 7.41-7.51(m, 1H), 7.51-7.59(m, 2H), 7.59-7.71(m, 2H), 10.34(s, 1H)
13 C NMR(101 MHz, DMSO-d 6)δ ppm: 8.3, 15.4, 27.7, 29.5, 35.2, 44.3, 47.1, 62.4, 71.3, 103.8, 110.5, 117.2, 117.9, 119.8, 128.3, 128.6, 128.8, 134.1, 135.0, 138.5, 171.3, 176.8
실시예 269: 2-(4-(아제티딘-1-일)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트(1:1)　: 저극성(less polar) 부분입체이성체
시트레이트를 제조하기 위해, 실시예 268에서 수득된 저극성 부분입체이성체(220　mg, 0.68　mmol)를 뜨거운 메탄올(150 ml)에 용해하고, 시트르산(243 mg, 1.26　mmol)을 첨가했다. 투명 용액을 4℃에서 16시간 동안 방치했다. 침전된 백색 시트레이트는 흡인 여과하고 건조시켰다. 시트레이트(실시예 269)는 183 mg(54 %)의 수율로 수득되었다(융점 165-167℃).
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ ppm: 1.51-1.74(m, 4H), 1.74-1.92(m, 2H), 2.05-2.34(m, 6H), 2.34-2.49(m, 1H), 2.65(dd, J = 29.23, 15.25 Hz, 2H), 2.78-2.99(m, 1H), 3.02-3.58(m, 4H), 6.82-7.09(m, 2H), 7.22-7.34(m, 1H), 7.34-7.44(m, 2H), 7.44-7.62(m, 4H), 10.68(s, 1H)
13 C NMR(101 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm: 8.4, 15.3, 27.1, 30.8, 30.8, 34.1, 43.3, 46.9, 58.5, 71.9, 103.7, 110.6, 117.3, 117.8, 119.8, 125.9, 127.2, 127,4 127.9, 128.7, 135.1, 139.5, 171.2, 175.5
실시예 270: (±)-2-(4-( 아제티딘 -1-일)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
인돌(Ind-14, 667 mg, 3 mmol)은 케톤(Ket-16, 688 mg, 2 mmol)과 함께 무수 염화메틸렌(45 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.613 ml, 6.9 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 64　시간 동안 교반하니, 갈색 오일이 침전되었다. 후처리를 위해, 1N NaOH(30　ml)와 메탄올(10 ml)을 반응 용액에 첨가했다. 혼합물을 추가 60분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 10　ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(1.42 g)은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60(90 g); 에틸 아세테이트/메탄올 5 : 1(1,800 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 2 : 1(600 ml)]로 정제했다. 올레핀은 베이지색 고체(315 mg, 24 %, 융점 213-219℃)로서 분리했다.
2-(4-(아제티딘-1-일)-4-페닐사이클로헥실)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌 하이드로클로라이드 : 고극성(more polar) 부분입체이성체
제조한 올레핀(288 mg, 0.66 mmol)을 HBr/빙초산(33 % HBr, 10 ml)에 용해했다. 이 혼합물에 Sn 분말(797 mg, 6.6 mmol)을 실온에서 30분에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(20 ml)로 희석하고 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 5N NaOH(75 ml)의 첨가로 염기성화하고, 염화메틸렌(70 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 유기상은 분리해내고, 수성상은 염화메틸렌(3 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(196 mg)은 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 60(20 g); 메탄올(150 ml)]로 정제할 수 있었다. 저극성 부분입체이성체는 100 mg(35 %)의 수율로 수득되었다. 고극성 부분입체이성체는 36 mg(12 %)의 수율로 분리되었다.
제조된 고극성 부분입체이성체(36 mg, 0.08 mmol)는 염화메틸렌(50 ml)에 용해했다. 그 다음, Me3SiCl(20㎕, 0.16 mmol)을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 침전된 고체는 흡습성이어서, 회전 증발기에서 용매를 제거했다. 고극성 하이드로클로라이드(실시예 270)(39 mg, 융점 250-254℃, 수율 100 %)는 백색 고체였다.
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δppm: 1.33-1.51(m, 2H), 1.52-1.67(m, 2H), 1.72-1.89(m, 1H), 1.94-2.12(m, 2H), 2.14-2.32(m, 1H), 2.68-2.88(m, 3H), 2.94-3.03(m, 2H), 3.03-3.12(m, 2H), 3.58-3.73(m, 2H), 3.81-4.00(m, 2H), 6.83-6.99(m, 2H), 7.11-7.19(d, 1H), ), 7.37-7.46(d, 1H), 7.50-7.65(m, 3H), 7.01-7.81(m, 4H), 8.76(d, J = 6.42 Hz, 2H), 10.44(s, 1H), 11.53-11.70(m, 1H)
실시예 271: -(4-(아제티딘-1-일)-4-페닐사이클로헥실)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌 하이드로클로라이드 : 저극성(less polar) 부분입체이성체
실시예 270에서 수득한 저극성 부분입체이성체(100 mg, 0.23 mmol)는 염화메틸렌(150 ml)에 용해했다. 그 다음, Me3SiCl(50㎕, 0.4 mmol)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 침전된 고체는 흡습성이어서, 회전 증발기에서 용매를 제거했다. 저극성 하이드로클로라이드(실시예 271)(108　mg, 융점 242-245℃, 수율 100 %)는 백색 고체.
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm: 6.89-6.99(m, 1H), 6.99-7.08(m, 1H), 7.21-7.29(d, 1H), 7.44-7.53(d, 2H), 7.53-7.66(m, 2H), 7.71-7.88(m, 4H), 8.65-8.74(d, 2H), 10.64-10.86(m, 1H), 11.29(s, 1H)
실시예 272: (±)-2-(4-부틸-4-( 피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 )-3- 메틸 -1H-인돌
케톤(Ket-17, 800 mg, 3.58 mmol)과 스카톨(Ind-10, 470 mg, 3.58 mmol)을 무수 염화메틸렌(50 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.953 ml, 1.61 g, 10.74 mmol)을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 물(20　ml) 및 1N 수산화나트륨 용액(15 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(2 x 20 ml)으로 추출했다. 유기상을 합하여, 물(20 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤, 농축했다. 잔류물은 갈색 오일(1.24 g)이었고, 이를 크로마토그래피 [실리카겔 60(100 g); 에틸 아세테이트/메탄올 4 : 1(500　ml), 메탄올(600 ml)]로 분리했다. 올레핀은 베이지색 고체로서 36%(426　mg)의 수율로 수득되었다. 융점을 측정하는 것이 불가능했다.
2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
변형 1: 앞서 제조한 올레핀(211 mg, 0.627 mmol)을 메탄올(30 ml)에 용해하고, 목탄 상의 팔라듐(5% 농도, 50 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물은 3 bar 하에 3.5 시간 동안 수소화했다. 촉매는 셀라이트를 통해 분리하고, 여과액은 농축했다. 잔류물(200 mg, 담갈색 오일)은 크로마토그래피 [실리카겔 60(20 g); 에틸 아세테이트/메탄올(10 : 1(200 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 4 : 1,(200　ml), 메탄올(200 ml)]로 분리했다. 저극성 부분입체이성체는 10%(20mg)의 수율로 수득되고, 고극성 부분입체이성체는 67%(143mg)의 수율로 수득되었다. 두 부분입체이성체는 크로마토그래피 후 무색 염의 형태였다.
변형 2: 앞서 제조한 올레핀(180 mg, 0.535 mmol)은 HBr/빙초산(33 % HBr, 10 ml)으로 실온에서 1시간 동안 용해했다. 이 혼합물에 주석 분말(64 mg, 0.535　mmol)을 10분 동안 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반했다. 얼음 냉각 하에 혼합물에 물(20 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반했다. 침전된 베이지색 고체는 흡인 여과하고 물(4 x 5 ml) 및 염화메틸렌(2 x 5 ml)으로 세척했다. 부분입체이성체 혼합물의 브롬화수소산염은 69%(155 mg)의 수율로 수득되었다. 염은 염화메틸렌(30 ml), 물(30 ml) 및 1N 수산화나트륨 용액(20 ml)의 혼합물에 용해하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(20 ml)으로 추출했다. 유기상은 합하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔류물(107 mg, 베이지색 오일)은 크로마토그래피 [실리카겔 60(20 g); 에틸 아세테이트/메탄올 10 : 1(200　ml), 에틸 아세테이트/메탄올 4 : 1,(200 ml), 메탄올 (200 ml)]로 분리했다. 저극성 부분입체이성체는 31%(56 mg)의 수율로, 고극성 부분입체이성체는 17%(31 mg)의 수율로 수득되었다. 두 부분입체이성체는 크로마토그래피 후 무색 염의 형태였다.
앞서 제조한 고극성 부분입체이성체(105 mg, 0.29 mmol)는 에탄올(5　ml)에 용해하고, 시트르산(63 mg, 0.326 mmol)의 에탄올성 용액(2ml)을 첨가했다. 실온에서 16h의 반응 시간 후, 시트레이트(실시예 272)를 무색 고체로서 여과 분리하고, 디에틸 에테르(2x2ml)로 세척했다. 염은 51%(80 mg)의 수율로 수득되었다(융점 239-240℃).
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6)δ ppm : 0.98(t, 3H), 1.25-1.48(m, 4H), 1.60-1.90(m, 14H), 2.17(s, 3H), 2.50(dd, 4H), 2.85(t, 1H), 2.90-3.08(m, 4H), 6.88-6.95(m, 1H), 6.95-7.02(m, 1H), 7.26(d, 1H), 7.36(d, 1H), 10.61(s, 1H)
실시예 273: 4-(디메틸아미노)-4-페닐-1-(5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)펜트-1-이닐)사이클로헥산올
2-(4-펜티닐옥시)테트라하이드로-2H-피란(2,394 mg, 13.81 mmol; 97 %)은 아르곤 대기 하에 무수 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해하고, 이 용액을 -78℃로 냉각했다. 그 다음, 리튬 디이소프로필아미드 용액(17.95 mmol, 9.9 ml, 1.8 M)을 천천히 적가했다. 첨가가 끝나면, 적색빛 용액은 그 사이에(15분) 실온으로 승온했고, 이 용액의 색은 더 밝아졌다. 케톤(Ket-10, 3,000 mg, 13.81 mmol)은 테트라하이드로푸란(15 ml)에 용해하고, 이 용액을 동일계에서 제조된 유기리튬 화합물에 -78℃에서 천천히 적가했다. 10분 후 냉각은 제거하고, 담갈색 용액을 17시간 동안 교반했다. 반응 혼합물의 후처리를 위해, 염화암모늄 포화 용액(50 ml)을 얼음 냉각 하에 첨가했다. 이로써 백색 고체가 형성되었고, 이를 소량의 물(10 ml)에 용해했다. 상을 분리했다. 수성상은 디에틸 에테르(3 x 50 ml)로 추출했다. 합한 유기상은 황산 나트륨 상에서 건조하고, 그 다음 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 적갈색 오일이 남았다. 이것을 크로마토그래피 [실리카겔 60(200 g), 사이클로헥산/에틸 아세테이트 5 : 1,(100 ml), 클로로포름/에탄올(19 : 1(1,000 ml)]로 정제했다. 목적한 알콜은 50 %(2,643 mg, 6.86　mmol)의 수율로 적갈색 페이스트로서 수득되었다.
4-(디메틸아미노)-4- 페닐 -1-(3-(3-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )프로필)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일) 사이클로헥산올
4-(디메틸아미노)-4-페닐-1-(5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)펜트-1-이닐)사이클로헥산올(700　mg, 1.82 mmol), 2-아미노-3-요오도피리딘(363 mg, 1.65 mmol), 염화리튬(74 mg, 1.73 mmol) 및 탄산나트륨(525 mg, 4.95 mmol)을 디메틸포름아미드(20 ml)에 아르곤 대기 하에 용해했다. 아르곤은 10분 동안 용액을 통해 연속해서 유입시키고, 그 다음 촉매([Pd(dppf)Cl2 x CH2Cl2], 135 mg, 0.17 mmol)를첨가했다. 이 반응 혼합물은 105℃(유조 온도)에서 3시간 동안 가열했다. TLC는 출발 물질이 완전히 사용되었음을 보여주었다. 흑색 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(50 ml; 10　분 동안 교반), 염화메틸렌(50　ml) 및 염화나트륨 포화 용액(상 분리용, 80 ml)을 순차로 첨가했다. 상을 분리했고, 수성상은 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 물(20 ml) 및 염화나트륨 포화 용액(3 x 20 ml)으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조한 뒤, 여과하고, 그 다음 휘발성 성분을 진공 하에 완전히 제거했다. 잔류물은 크로마토그래피[실리카겔 60(200 g); 클로로포름/에탄올 19 : 1(500　ml), 9 : 1(500　ml), 4 : 1(500　ml), 메탄올(1,000　ml)]로 분리했다. 알콜인 (4-(디메틸아미노)-4-페닐-1-(3-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)사이클로헥산올)(융점: 238℃)의 부분입체이성체를 백색 분말로서 28 %(221 mg, 0.46 mmol)의 수율로 수득할 수 있었다.
3-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)프로판-1-올
앞서 제조한 프로판올(662 mg, 1.39 mmol)은 메탄설폰산(45ml)에 용해하고, P4O10(약 2 g)을 첨가했다. 적색 반응 혼합물은 73℃(유조 온도)에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물의 색은 변하지 않았다. 이 반응 용액에 5N 수산화나트륨 용액(130 ml), 물(70 ml) 및 염화메틸렌(40 ml)을 얼음 냉각 하에 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 그 다음, 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(2 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후, 진공 하에 휘발성 성분을 완전히 제거했다. 오렌지색 포말(478 mg)이 남았다. 이 잔류물에 디에틸 에테르(10 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 초음파조에 5분 동안 배치하고, 에테르성 상을 사이폰 제거하고, 남은 잔류물은 진공 하에 건조시켰다. 목적한 올레핀은 황색 분말로서 74 %(386 mg, 1.03 mmol)의 수율로 수득할 수 있었다.
3-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)프로판-1올, 시트레이트 (1:1) : 2개의 가능한 부분입체이성체 중 하나
앞서 수득한 올레핀(341 mg, 0.91 mmol)을 HBr/빙초산(20 ml, 35 %)에 현탁시킨 현탁액에 주석(1,430 mg, 12.05 mmol)을 60분에 걸쳐(기체 발생) 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 반응 혼합물은 담갈색이 되었다. 이 반응 혼합물은 진공 하에 무수 상태로 증발하고, 담갈색 잔류물에 5N 수산화나트륨 용액(20 ml)과 염화메틸렌(20 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 여과하고, 수득된 고체는 메탄올(5ml)에 용해하고, 이 용액을 유기상과 배합했다. 수성상은 분리하여 염화메틸렌(2 x 20 ml)으로 추출했다. 유기상을 합하여, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 약 5 ml로 농축했다. 결정형 황색 고체가 용액으로부터 하룻밤 동안 침전했다. 고체는 프릿으로 제거했다. 황색 여과액은 완전하게 증발시키고(706 mg), 잔류물은 크로마토그래피[실리카겔 60(200g); 클로로포름/에탄올 19:1 (500　ml), 9:1(1,000 ml), 4:1,(1,000 ml), 메탄올(500 ml)]로 분리했다. 목적한 알콜의 부분입체이성체는 황색 분말로서 24%(83 mg, 0.22　mmol)의 수율로 수득할 수 있었다.
앞서 제조한 알콜(76 mg, 0.20 mmol)은 먼저 에탄올(5 ml)에 투입하고, 혼탁한 연황색 용액을 비등점까지 가열했다. 시트르산(39 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 이 반응 용액을 비등점에서 30분 동안 교반했다. 이 용액을 냉장고에서 5℃까지 냉각하고 16시간 동안 방치했다. 무색 침전물이 침전되었다. 상청액은 사이폰으로 제거하고 잔류물은 진공 하에 건조시켰다. 67mg(0.12　mmol; 59 %)의 목표 화합물(융점: 220-223℃)을 분리할 수 있었다.
1H NMR(400 MHz, RT, DMSO-D6 ) δ ppm: 1.64(pst, br, 2H), 1.80(psd, br, 2H), 1.86-2.20(m, 4H), 2.46(s, br, 6H), 2.63(dd, 4H), 2.67-2.78(m, br, 2H), 2.88-3.13(m, br, 2H), 2.46(t, 2H), 4.16(t, 1H), 6.93(dd, 1H), 7.51-7.63(m, 3H), 7.71(psd, 2H), 7.79(dd, 1H), 8.04(dd, 1H), 11.22(s, 1H), 추가로 1.5-4.5(매우 넓은).
13C NMR(101 MHz, RT, DMSO-D6) δppm: 20.4, 28.2, 30.8, 33.3, 35.0, 37.4, 43.4 44.9, 68.1, 71.9, 106.6, 114.7, 120.0, 125.3, 128.9, 129.3, 129.5, 139.6, 141.4, 148.1, 171.4, 175.7.
실시예 274: 1-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-1-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-올, 시트레이트 : 고극성(more polar) 부분입체이성체
메틸아민(49 mg, 1.59 mmol; 테트라하이드로푸란 중에 2M, 0.79 ml)은, 고극성 에폭사이드(220 mg, 0.57 mmol)를 에탄올(15 ml)에 현탁시킨 현탁액에 실온에서 첨가했다. 실온에서 어떠한 반응도 개시되지 않았기 때문에, 반응 혼합물을 59℃(유조 온도)에서 5　시간 동안 교반했다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 진공 하에 약 5ml로 농축했다. 무색 고체가 침전했다. 디에틸에테르(3ml)를 첨가했다. 이 혼합물을 0℃에서 3일 동안 보관했다. 상청액은 버렸다. 극성 산물을 정량적으로(234 mg, 0.57 mmol)으로 수득할 수 있었다.
앞서 제조한 극성 아미노 알콜(298 mg, 0.71 mmol)은 먼저 끓는 에탄올(15 ml)에 첨가했다. 그 다음, 시트르산(150 mg, 0.78 mmol)을 첨가하고, 이 투명 용액을 비등점에서 3시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 그 다음 실온으로 냉각하고, 이 온도에서 24시간 동안 방치했다. 무색 마이크로결정형 침전물이 침전되었다. 침전물은 여과하고 에탄올로 세척했다. 목적한 산물(실시예 274)은 무색 고체(융점: 173-180℃)로서 60 %(260 mg, 0.43 mmol)의 수율로 수득할 수 있었다.
1H NMR(400 MHz, RT, DMSO-D6) δppm: 1.50-2.00(m, 9H), 2.25(s, 6H), 2.46(s, br, 3H) 2.53(dd, 4H), 2.80-3.10(m, 4H), 3.90-4.25(m, 3H), 6.89(t, 1H), 6.99(t, 1H), 7.23(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.41(pst, 1H), 7.50(pst, 2H), 7.55(pst, 2H), 8.00-11.00(s, br, 6H).
13C NMR(101 MHz, RT, DMSO-D6) δppm: 8.7, 26.8, 27.1, 31.4, 31.5, 32.9, 33.7, 37.6, 44.4, 46.4, 51.3, 64.9, 66.1, 71.5, 104.5, 109.5, 117.1, 118.4, 120.3, 127.9, 128.4, 128.8, 129.1, 133.4, 135.3, 139.5, 171.6, 177.1.
실시예 275: (±)-1-벤질-3-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에틸)-우레아
인돌(Ind-100, 820 mg, 2.8 mmol)과 케톤(Ket-10, 608 mg, 2.8 mmol)을 무수 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(1.00 ml, 11.2 mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 그 동안 암갈색 오일이 침강했다. 1N NaOH(50 ml)와 CH2Cl2(20 ml)의 첨가 후, 혼합물은 오일이 용해할 때까지 1시간 동안 연속해서 교반했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2로 3회 추출했고, 합한 유기상은 물로 세척하고 건조(Na2SO4)한 뒤, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 50 g의 실리카겔과 CHCl3/MeOH(9:1γ1:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 647 mg(47 %)
1-벤질-3-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-우레아, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(871 mg, 1.77 mmol)을 HBr/빙초산(35 ml)에 용해한 용액에 주석(2.27g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 무수 상태로 농축한 후, 잔류물을 5N NaOH(100 ml)과 염화메틸렌(150 ml)에 용해했다. 상을 분리했고, 수성상은CH2Cl2로 3회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척한 뒤, Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 50g의 실리카겔과 CHCl3/MeOH(20:1γ9:1γ4:1γ1:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다. NMR에 따르면, 두 부분입체이성체는 염 형태였고, 각각에 1N NaOH(10 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 CH2Cl2로 7회 추출한 뒤, 유기상을 각각 건조(Na2SO4)하고, 진공 하에 농축했다.
수율: 126 mg(14 %), 비극성 부분입체이성체
189 mg(22 %), 극성 부분입체이성체
시트레이트 비극성:
앞서 제조한 저극성 부분입체이성체(108 mg, 0.22 mmol)는 뜨거운 에탄올(10 ml)에 용해했고, 시트르산(42 mg, 0.22 mmol)을 에탄올(0.5 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 침전물이 거의 침전되지 않았으므로, 용액을 진공 하에 절반으로 농축하고 냉장고에서 하룻밤 동안 방치했다. 침전된 침전물은 흡인 여과하고 에테르로 세척했다. 수율: 85 mg(57 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.64-1.71(4H, m); 2.20(8H, s); 2.59-2.75(4H, m); 2.74-2.86(6H, m); 2.91-2.99(1H, m); 3.17-3.23(2H, m); 4.19(2H, d); 5.94(1H, t); 6.32(1H, t); 6.90-7.01(2H, m); 7.17-7.49(12H, m); 10.62(1H, s); 11.10(4H, bs).
실시예 276: 1-벤질-3-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-우레아, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
시트레이트 극성:
실시예 275에서 제조한 고극성 부분입체이성체(175 mg, 0.35 mmol)를 뜨거운 에탄올(10 ml)에 용해했고, 시트르산(68 mg, 0.35 mmol)을 에탄올(0.5 ml)에 용해한 용액을 첨가했다. 침전물이 거의 침전되지 않았으므로, 용액을 진공 하에 절반으로 농축하고 냉장고에서 하룻밤 동안 방치했다. 침전물은 흡인 여과하고 에테르로 세척했다. 수율: 108　mg(44 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.44-1.54(2H, m); 1.79-1.92(4H, m); 2.30(6H, s); 2.49-2.61(4H, m); 2.76(2H, s); 2.93-2.96(3H, m); 3.17-3.18(2H, m); 4.24(2H, d); 5.93(1H, t); 6.34(1H, t); 6.87-6.94(2H, m); 7.14-7.34(6H, m); 7.41-7.61(6H, m); 10.37(1H, s); 11.10(4H, bs).
실시예 277: (±)-1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)에틸)-3- 페닐 - 우레아
인돌(Ind-101, 600 mg, 2.15 mmol)과 케톤(Ket-10, 467 mg, 2.15 mmol)을 무수 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.76 ml, 8.6 mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1N NaOH(40 ml)과 CH2Cl2(30 ml)의 첨가 후, 혼합물은 오일이 용해될 때까지 추가 2시간 동안 연속 교반했다. 상을 분리하고, 수성상은 CH2Cl2(3x 40 ml)으로 추출하고, 합한 유기상은 물(10 ml)로 세척하고 건조(Na2SO4)한 다음, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 100 g의 실리카겔과 CHCl3/MeOH(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 927 mg(90 %)
1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-3-페닐-우레아, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(638 mg, 1.33 mmol)을 HBr/빙초산(25 ml)에 용해한 용액에 주석(1.50g)을 20분에 걸쳐 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 에탄올을 혼합물에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 무수 상태로 농축한 후, 잔류물을 5N NaOH(75 ml)와 클로로포름(175 ml)에 용해했다. 2시간 후, 상을 분리했고, 수성상은 CHCl3(3x 100 ml)으로 추출하고, 합한 유기상을 물(30 ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 50g의 실리카겔과 CHCl3/MeOH(20:1γ9:1γ4:1γ1:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다. NMR에따르면, 두 부분입체이성체는 염 형태였다. 1N NaOH(10 ml)를 비극성 부분입체이성체에 첨가하고, 이 혼합물을 CH2Cl2로 7회 추출했다. 유기상은 건조(Na2SO4)하고, 진공 하에 농축했다. 28　mg의 비결정형 고체가 수득되었고, 이것을 더 이상 연구하지 않았다. 수성상에 에틸 아세테이트(40 ml)를 첨가했으나, 이 상은 이어서 다시 분리하지 않았다. 진공 하에 농축 시에, 비극성 부분입체이성체는 백색 고체로서 침전되었고, 이것을 흡인 여과하고, 물로 세척한 뒤, 진공 하에 건조시켰다. 1N NaOH(10ml)을 극성 부분입체이성체에 첨가하고, 이 혼합물을 CHCl3(4x 20　ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다.
수율: 62 mg(10 %), 비극성 부분입체이성체
261 mg(41 %), 극성 부분입체이성체
시트레이트 비극성:
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(61 mg, 0.13 mmol)는 뜨거운 에탄올(10 ml)과 메탄올(2 ml) 혼합물에 용해하고, 이 혼합물에 시트르산(24 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 다시 가열했다. 물질의 용해성은 시트르산의 첨가에 의해 가시적으로 개선되었으며, 용액이 혼탁해질 때까지 용매를 진공 하에 제거했다. 그 후, 냉장고에서 방치 시에 침전한 침전물을 흡인 여과하고 에테르로 세정했다. 수율: 51 mg(60 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.44-1.53(2H, m); 1.64-1.68(2H, m); 2.09(8H, s); 2.56-2.71(4H, m); 2.71-2.91(5H, m); 3.26-3.32(2H, m); 6.08(1H, t); 6.84-7.01(3H, m); 7.18(2H, t); 7.28-7.37(8H, m); 7.49(1H, d); 8.37(1H, s); 10.64(1H, s); 11.10(4H, bs).
실시예 278: 1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-3-페닐-우레아, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
시트레이트 극성:
실시예 277에서 제조된 고극성 부분입체이성체(236 mg, 0.49 mmol)는 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해하고, 시트르산(94 mg, 0.49 mmol)을 첨가했다. 이 용액을 다시 순간 가열했다. 침전물이 거의 침전되지 않았으므로, 용액을 절반으로 진공 하에 농축하고 냉장고에서 하룻밤 동안 방치했다. 침전된 침전물은 흡인 여과하고 에테르로 세정했다. 수율: 71 mg(21 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.44-1.53(2H, m); 1.79-1.87(4H, m); 2.25(6H, s); 2.49-2.62(4H, m); 2.78-2.96(5H, m); 3.23-3.28(2H, m); 6.11(1H, t); 6.87-6.95(3H, m); 7.15-7.25(3H, m); 7.41-7.59(8H, m); 8.42(1H, s); 10.39(1H, s); 11.10(4H, bs).
실시예 279: (±)-1- 사이클로펜틸 -3-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)에틸)- 우레아
인돌(Ind-102, 1.21 g, 4.5 mmol)과 케톤(Ket-10, 968 mg, 4.5 mmol)은 무수 염화메틸렌(50 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(1.58 ml, 17.8 mmol)은 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1N NaOH(80 ml)과 CH2Cl2(120 ml)을 첨가한 후, 오일이 용해할 때까지 혼합물을 3시간 동안 연속해서 교반했다. 상을 분리하고, 수성상은 CH2Cl2(3x 80 ml)으로 추출한 후, 합한 유기상은 물로 세척하고 건조(Na2SO4)한 뒤, 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 100g의 실리카겔과 CHCl3/MeOH(9:1γ1:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 1.39 mg(66 %)
1-사이클로펜틸-3-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-우레아, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 제조한 올레핀(1.37 g, 2.91 mmol)을 HBr/빙초산(50 ml)에 용해한 용액에 주석(3.28g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 무수 상태로 농축하고, 잔류물을 5N NaOH(80 ml)과 염화메틸렌(170 ml)에 용해했다. 상을 분리하고, 수성상은 CH2Cl2(3x 80 ml)으로 추출했고, 합한 유기상은 물(20 ml)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 100g의 실리카겔과 CHCl3/MeOH(20:1γ9:1γ4:1γ1:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다. NMR에 따르면, 두 부분입체이성체는 염 형태였고, 각각에 1N NaOH(10 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 CHCl3로 7회 추출하고, 각각 유기상을 건조(Na2SO4)하고 진공 하에 농축했다.
수율: 125 mg(9 %), 비극성 부분입체이성체
293 mg(21 %), 극성 부분입체이성체
시트레이트 비극성:
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(109 mg, 0.23 mmol)는 뜨거운 에탄올(10 ml)과 메탄올(5 ml)에 용해하고, 시트르산(44 mg, 0.23 mmol)을 첨가하여, 이 혼합물을 비등점에서 순간 가열했다. 침전물이 거의 침전되지 않았으므로, 용액을 진공 하에 절반으로 농축한 후, 냉장고에 방치했다. 침전된 침전물은 흡인 여과하고, 에테르로 세정했다. 수율: 95 mg(62 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.20-1.28(2H, m); 1.43-1.57(4H, m); 2.14-2.17(2H, m); 2.23(6H, s); 2.60-2.74(4H, m); 2.74-2.95(5H, m); 3.13-3.18(2H, m); 3.82(1H, qu); 5.66(1H, t); 5.77(1H, d); 6.90-7.00(2H, m); 7.31-7.50(7H, m); 10.63(1H, s); 11.10(4H, bs).
실시예 280: 1-사이클로펜틸-3-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-우레아, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
시트레이트 극성:
실시예 279에서 수득된 고극성 부분입체이성체(274 mg, 0.58 mmol)는 뜨거운 에탄올(5 ml)과 메탄올(2 ml)에 용해하고, 시트르산(111 mg, 0.58 mmol)을 첨가하여, 이 혼합물을 비등점에서 순간 가열했다. 침전물이 거의 침전되지 않았으므로, 용액을 진공 하에 절반으로 농축한 후, 냉장고에 방치했다. 침전된 침전물은 흡인 여과하고, 에테르로 세정했다. 수율: 230 mg(60 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.25-1.32(2H, m); 1.44-1.61(6H, m); 1.77-1.83(4H, m); 1.91-1.97(2H, m); 2.36(6H, s); 2.52-2.64(4H, m); 2.72(2H, t); 2.90-3.00(3H, m); 3.11-3.16(2H, m); 3.87-3.92(1H, m); 5.67(1H, t); 5.80(1H, d); 6.86-6.94(2H, m); 7.15(1H, d); 7.41(1H, d); 7.54-7.66(5H, m); 10.36(1H, s); 11.10(4H, bs).
실시예 281: N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에틸)사이클로펜탄설폰아미드
인돌(Ind-103, 736 mg, 2.5 mmol)과 케톤(Ket-10, 547 mg, 2.5 mmol)을 무수 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.89 ml, 10.1 mmol)을 신속하게 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했고, 교반 중에 암갈색 오일이 침강했다. 1N NaOH(40 ml)과 CH2Cl2(30 ml)의 첨가 후, 혼합물을 오일이 용해할 때까지 2시간 동안 교반했다. 상을 분리했고, 수성상은 CH2Cl2(3x 40 ml)으로 추출하고, 합한 유기상은 물(10 ml)로 세척한 후, 건조(Na2SO4)하고, 이 용액을 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 100g의 실리카겔과 CHCl3/MeOH(9:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 1.04 g(84 %)
N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)사이클로펜탄설폰아미드, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 분리한 올레핀(464mg, 0.94mmol)을 HBr/빙초산(20 ml)에 용해한 용액에 주석(1.07g)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 무수 상태로 농축하고, 잔류물을 5N NaOH(50 ml)과 염화메틸렌(150 ml)에 용해했다. 상을 분리하고, 수성상은 CH2Cl2(3x 50 ml)으로 추출했고, 합한 유기상은 물로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 남은 잔류물은 25g의 실리카겔과 CHCl3/MeOH(100:1γ1:1)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 분리했다. NMR에 따르면, 두 부분입체이성체는 염 형태였고, 각각에 1N NaOH(10 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 CHCl3로 7회 추출하고, 각각 유기상을 건조(Na2SO4)하고 진공 하에 농축했다.
수율: 177 mg(38 %), 비극성 부분입체이성체
203 mg(44 %), 극성 부분입체이성체
시트레이트 비극성:
앞서 분리한 저극성 부분입체이성체(155 mg, 0.31 mmol)는 뜨거운 에탄올(5 ml)과 메탄올(15 ml)의 혼합물에 용해하고, 시트르산(60 mg, 0.31 mmol)을 첨가하여, 이 혼합물을 다시 가열했다. 이후 냉장고에 방치한 후 침전된 침전물은 흡인 여과하고 에테르로 세정했다.
수율: 126 mg(72 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.47-1.71(8H, m); 1.78-1.82(4H, m); 2.15(6H, s); 2.58-2.73(4H, m); 2.83-3.00(5H, m); 3.06-3.13(2H, m); 3.38-3.49(1H, m); 6.91-7.02(2H, m); 7.08(1H, t); 7.31-7.47(7H, m); 10.69(1H, s); 11.10(4H, bs).
실시예 282: N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)사이클로펜탄설폰아미드, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
시트레이트 극성:
실시예 281에서 분리된 고극성 부분입체이성체(176 mg, 0.36 mmol)는 뜨거운 에탄올(5 ml)과 메탄올(15 ml)에 용해하고, 시트르산(68 mg, 0.36 mmol)을 첨가하여, 이 혼합물을 비등점에서 순간 가열하고, 냉장고에 방치했다. 침전물이 거의 침전되지 않았으므로, 용액을 진공 하에 절반으로 농축한 후, 냉장고에서 하룻밤 동안 방치했다. 침전된 침전물은 흡인 여과하고, 에테르로 세정했다. 수율: 63 mg(26 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.42-1.68(6H, m); 1.80-1.92(8H, m); 2.29(6H, s); 2.48-2.61(4H, m); 2.82-3.08(7H, m); 3.40-3.47(1H, m); 6.87-6.95(2H, m); 7.07-7.16(2H, m); 7.35-7.62(6H, m); 10.42(1H, s); 11.10(4H, bs).
실시예 283: (±)-N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)에틸) 벤젠설폰아미드
케톤(Ket-10, 1.33 g, 6.15 mmol)과 인돌(Ind-104, 1.85 g, 6.15 mmol)을 아르곤 하에 무수 염화메틸렌(40 ml)에 용해했다. 그 다음, 트리플루오로메탄설폰산(1.07 ml, 12.3　mmol)을 신속하게 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 1N NaOH로 염기성화하고, 이어서 실온에서 15분 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(3 x 20　ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다. 잔류물에 CHCl3/MeOH(9:1, 10 ml)을 첨가하고, 이로써 불용성 고체가 침전되었다. 이 고체를 흡인 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 수율: 1.14 g(37 %)
N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)벤젠설폰아미드, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
수득된 올레핀(1.14 g/ 2.28 mmol)을 HBr/빙초산(55 ml)에 용해했다. 주석(2.64 g/ 2.28 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다(하지만, 실제 20분이면 충분하다). 이 혼합물을 그 다음 진공 하에 무수 상태로 농축하고, 5N NaOH을 첨가하고 이 혼합물을 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 EA/EtOH(2:1)로 정제했다.
수율: 45 mg(4 %) 비극성
285 mg(25 %) 극성
시트레이트 극성:
앞서 분리한 고극성 부분입체이성체(280 mg/ 0.558 mmol)를 뜨거운 에탄올(5 ml)에 용해했다. 시트르산(106 mg/ 0.558 mmol)은 뜨거운 에탄올(1 ml)에 용해하고 첨가했다. 혼합물을 실온으로 냉각하니, 침전물이 침전되었다. 침전물은 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 154 mg(40 %); 융점: 145-149℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.40-1.49(2H, m); 1.72(2H, d); 1.85(2H, t); 2.22(6H, s); 2.40-2.59(4H, m); 2.70-2.74(2H, m); 2.82-2.93(5H, m); 6.83-6.92(2H. m); 7.12-7.23(2H, dd); 7.42(1H, t); 7.49-7.64(7H, m); 7.80(2H, d); 10.38(1H, s); 11.42(4H, bs).
실시예 284: (±)-N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)에틸)티오펜-2- 설폰아미드
케톤(Ket-10, 975 mg, 4.5 mmol)과 인돌(Ind-105, 1.38 g, 4.5 mmol)은 아르곤 하에 무수 염화메틸렌(40 ml)에 용해했다. 그 다음, 트리플루오로메탄설폰산(781㎕, 9.0 mmol)을 신속하게 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 1N NaOH로 염기성화하고 이어서 실온에서 15분 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 CHCl3/MeOH(15:1, 1:1, MeOH+1 % TEA)로 정제했다.
수율: 1.26 g(55 %)
N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)티오펜-2-설폰아미드, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 분리한 올레핀(1.26 g, 2.49 mmol)을 HBr/빙초산(50 ml)에 용해했다. 주석(2.88 g, 2.49 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반했다. 그 다음, 이 혼합물을 진공 하에 무수 상태로 농축하고, 5N NaOH을 첨가한 후, 혼합물을 염화메틸렌(3 x 20　ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 CHCl3/MeOH(20:1, 4:1, MeOH+ 1 % TEA)로 분리했다.
수율: 268 mg(22 %)의 저극성 부분입체이성체
262 mg(20 %)의 고극성 부분입체이성체
시트레이트 비극성:
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(268 mg/ 0.528 mmol)는 뜨거운 에탄올(15ml)과 메탄올(5ml)에 용해했다. 시트르산(101 mg/ 0.528 mmol)을 뜨거운 에탄올(1　ml)에 용해하여 첨가했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이로써 침전물이 침전했다. 침전물은 흡인 여과하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 232 mg(62 %); 융점: 233-235℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.51-1.64(4H, m); 2.11(8H, s); 2.57-2.72(4H, m); 2.80-2.97(7H, m); 6.88-7.00(2H. m); 7.13-7.15(1H, m); 7.29-7.45(7H, m); 7.55-7-56(1H, m); 7.87-7.94(2H, m) 10.65(1H, s); 11.1(4H, bs).
실시예 285: N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)티오펜-2-설폰아미드, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
시트레이트 극성:
실시예 284에서 수득된 고극성 부분입체이성체(262 mg/ 0.516 mmol)는 뜨거운 에탄올(15 ml)과 메탄올(5 ml)에 용해했다. 시트르산(98 mg/ 0.516 mmol)은 뜨거운 에탄올(1　ml)에 용해하여 첨가했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하니, 침전물이 침전되었다. 침전물은 흡인 여과하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 229 mg(63 %); 융점: 143-145℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.40-1.52(2H, m); 1.71-1.86(4H, m); 2.21(6H, s); 2.47-2.60(4H, m); 2.74-2.94(7H, m); 6.84-6.94(2H, m); 7.13-7.28(3H, m); 7.42-7.59(6H, m); 7.92-7.94(2H, m) 10.41(1H, s); 11.1(4H, bs).
실시예 286: (±)-N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-3-일)에틸) 니코틴아미드
케톤(Ket-10, 392 mg, 1.81 mmol)과 인돌(Ind-106, 482 mg, 1.81 mmol)을 무수 염화메틸렌(40 ml)에 아르곤 하에서 용해했다. 트리플루오로메탄설폰산(471㎕, 5.43　mmol)을 신속하게 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물은 1N NaOH로 염기성화하고 이어서 실온에서 15분 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(3 x 20　ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 CHCl3/MeOH(20:1, 1:1, MeOH)로 정제했다.
수율: 277 mg(33 %)
N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)니코틴아미드, 시트레이트(1:1) : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 분리한 올레핀(333 mg/ 0.716 mmol)은 HBr/빙초산(25 ml)에 용해했다. 주석(828　mg/ 0.716 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반했다. 이 혼합물을 그 다음 진공 하에 무수 상태로 농축하고, 5N NaOH을 첨가하고, 이 혼합물을 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 CHCl3/MeOH(50:1)로 정제했다.
수율: 91 mg(27 %)의 저극성 부분입체이성체
248 mg(74 %)의 고극성 부분입체이성체, 약간 오염됨
시트레이트 비극성:
앞서 수득한 저극성 부분입체이성체(86 mg/ 0.184 mmol)를 뜨거운 에탄올(8　ml)에 용해했다. 시트르산(35 mg/ 0.184 mmol)을 뜨거운 에탄올(1 ml)에 용해하여 첨가했다. 이 혼합물을 진공 하에 무수 상태로 농축하고, 에테르를 첨가했다. 침전된 침전물은 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 59 mg(48 %); 융점: 263-265℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.67-1.71(4H, m); 2.33(8H, s); 2.92-2.97(5H, m); 3.44(2H, qu); 6.91-7.03(2H, m); 7.28(1H, d); 7.44-7.54(7H, m); 8.14-8.18(1H, m); 8.67-8.69(1H,m); 8.82(1H, t); 8.98(1H, d); 11.1(1H, s).
실시예 287: N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)니코틴아미드, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
시트레이트 극성:
실시예 286에서 수득된 고극성 부분입체이성체(248 mg/ 0.531 mmol)는 뜨거운 에탄올(10 ml)과 메탄올(5 ml)에 용해했다. 시트르산(101 mg/ 0.531 mmol)은 뜨거운 에탄올(1　ml)에 용해하고 첨가했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하니, 침전물이 침전했다. 침전물을 흡인 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 49 mg(14 %); 융점: 205-210℃
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.41-1.54(2H, m); 1.78-1.83(2H, m); 2.08-2.20(2H, m); 2.38(6H, s); 2.49-2.62(4H, m); 2.86-3.16(5H, m); 3.40-3.45(2H, m) 6.88-6.93(2H, m); 7.14-16(1H, m); 7.48-7.59(5H, m); 7.72(2H, d); 8.24-8.27(1H,m); 8.69-8.71(1H, m); 8.99-9.03(2H, m); 10.42(1H, s); 11.45(4H, bs).
실시예 288: 4-(3-(2-브로모에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민
2-[2-(4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-1H-인돌-3-일]-에탄올(실시예 219, 3.20 g, 8.8　mmol)을 무수 CH2Cl2(50 ml)에 실온에서 용해하고, 테트라브로모메탄(4.39 g, 13.2　mmol)을 첨가했다. 트리페닐포스핀(3.61 g, 12.6 mmol)을 그 다음 실온에서 첨가했다. 이 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축했다. 300g의 실리카겔과 에틸 아세테이트/에탄올(1:2)을 이용한 잔류물의 플래시 크로마토그래피는 1.98g의 오염된 산물을 제공했고, 여기에 1N NaOH을 첨가하고, 이 혼합물을 CHCl3로 3회 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다. 수율: 1.57 g(42 %)
4-(3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민
앞서 제조한 브롬화물(868 mg, 2.0 mmol)을 2N NH3 에탄올 용액(15 ml)에 용해하고, 이 용액을 100℃ 압력 용기에서 7시간 동안 교반했다. 이 용액을 진공 하에 농축했다. 수득된 잔류물은 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 924 mg(>100 %), 부분입체이성체 혼합물
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.43-1.52(2 H, m); 1.76-1.79(2 H, m); 2.17(6 H, s); 2.89-3-06(7 H, m); 6.91-6.95(2 H, m); 7.17(1 H, d); 7.39-7.62(6 H, m); 8.08(2 H, bs); 10.48/10.49(1 H, 2s).
N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)에틸) 벤즈아미드 , 시트레이트 (1:1) : 2개의 가능한 부분입체이성체 중 하나
앞서 제조한 4-(3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민(200 mg, 0.55 mmol)을 무수 CH2Cl2(5 ml)에 현탁시켰다. 그 다음, 트리에틸아민(78㎕, 0.63 mmol)과 벤조일 클로라이드(73㎕, 0.63 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반했다. 이 혼합물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다. 수득된 잔류물은 50 g의 실리카겔과 에틸 아세테이트/에탄올(1:1γ1:2γ1:4)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 129 mg(50 %), 부분입체이성체 혼합물
시트레이트 :
앞서 제조한 화합물의 스펙트럼이 염을 나타내는 바, 이것(119 mg, 0.26 mmol)에 1N NaOH을 첨가하고, 이 혼합물을 CH2Cl2로 여러 번 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 하에 농축했다. 수득된 순수한 화합물(52　mg, 0.11 mmol)은 뜨거운 에탄올(1 ml)에 용해하고, 에탄올(0.5ml)에 용해한 시트르산(22 mg, 0.11 mmol)을 첨가했다. 2시간 후, 침전된 침전물은 흡인 여과하고 에테르로 세정했다.
수율: 15 mg(20 %)
1 H-NMR(DMSO-d 6 ): 1.40-1.55(2H, m); 1.74-1.84(4H, m); 2.31(6H, s); 2.49-2.63(4H, m); 2.89-2.93(5H, m); 3.36-3.42(2H, m); 6.87-6.95(2H, m); 7.14-7.16(1H, m); 7.45-7.61(9H, m); 7.86-7.89(2H, m); 8,61(1H, t); 10.40(1H, s); 11.10(4H, bs).
실시예 289: 1-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 비극성 부분입체이성체
실시예 290: 1-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
1-(3- 플루오로페닐 )-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민 (극성 부분입체이성체) 및
1-(3- 플루오로페닐 )-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 비극성 부분입체이성체(289)
실시예 252(257 mg, 0.58 mmol)를 HBr/빙초산(33 % HBr, 15 ml)에 용해했다. 그 다음, 이 혼합물에 Sn 분말(2　g, 16.8 mmol)을 실온에서 60분에 걸쳐 분할 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안(18 h) 교반했다. 침전된 황색 고체는 프릿을 이용하여 분리했다. 여과 케이크는 빙초산(10ml)으로 세척하고, 에탄올(10ml)에서 비등점까지 가열한 뒤, 여과 분리했다. 고체에 2N NaOH(10 ml)과 에틸 아세테이트(20 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 20분 동안 교반했다. 상 경계에 있는 고체 (1-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 극성 부분입체이성체)는 프릿을 이용하여 분리하여 건조하고(158 mg, 융점: 301-314℃, 61 % 수율), 시트레이트 형성에 이용했다(실시예 290 참조). 빙초산/HBr 용액, 에틸 아세테이트 상 및 에탄올성 용액은 회전 증발기에서 무수 상태로 농축하고, 특정 잔류물을 배합했다. 이렇게 수득한 혼합물을 5N NaOH(10 ml)으로 염기성화하고 에틸 아세테이트(5 x 20 ml)로 추출했다. 합한 유기상을 물(50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 뒤 농축했다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 60 G (10 g); EtOAc/ EtOH 1 : 1(150 ml)]로 정제했다. 이렇게 하여 수득된 실시예 289(저극성 부분입체이성체)는 융점이 211-218℃인 백색 고체로서 30 mg(11 %)의 수율로 수득되었다.
1 H NMR (300 MHz , CDCl 3) δ ppm : 1.18-1.36(m, 2H), 1.39-1.52(m, 2H), 1.58-1.74(m, 2H), 2.08(s, 6H), 2.46-2.50(m, 1H), 2.63-2.75(m, 1H), 2.86-3.08(m, 4H), 6.90-7.15(m, 6H), 7.18-7.32(m, 1H), 7.34-7.45(m, 1H), 7.48-7.54(m, 2H), 8.43(dd, J = 4.44, 1.57 Hz, 2H)
13 C NMR (101 MHz , CDCl 3) δ ppm : 25.5, 29.4, 33.5, 35.7, 36.2, 38.1, 61.5, 108.9,110.5, 113.7, 113.9, 115.0, 115.2, 117.9, 119.2, 121.2, 123.8, 124.2, 128.1, 129.4, 129.5, 135.1, 139.0, 149.37, 151.2, 161.8, 164.3
1-(3- 플루오로페닐 )-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체(290)
1-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체, 140 mg, 0.36 mmol)은 이소프로판올(100ml)에서 비등점까지 가열했다. 용해되지 않은 입자는 프릿으로 분리해냈다. 수득한 용액에, 뜨거운 이소프로판올(3ml)에 용해한 시트르산(160 mg, 0.83 mmol)을 첨가했다. 용매 부피를 회전 증발기에서 약 20 ml로 감소시키고, 이 혼합물을 그 다음 5℃(냉장고)까지 냉각하여 이 온도에서 2시간 동안 방치했다. 형성된 침전물은 프릿을 이용하여 분리한 후, 고 진공 하에 건조시켰다. 실시예 290은 이렇게 하여 84 mg(41 %)의 수율로 수득되었다(융점 143-151℃).
1 H NMR (300 MHz , DMSO - d 6) δ ppm : 1.29-1.49(m, 4H), 2.02(s, 6H), 2.52-2.67(m, 6H), 2.67-2.78(m, 3H), 2.79-3.03(m, 4H), 6.86-7.03(m, 2H), 7.05-7.26(m, 5H), 7.26-7.33(m 1H), 7.36-7.50(m, 2H), 8.39(dd, J = 4.53, 1.36 Hz, 2H), 10.60(s, 1H)
실시예 291: -메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(2:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 292: -메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
N- 메틸 -1- 페닐 -4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
실시예 254(350 mg, 0.86 mmol)는 브롬화수소/빙초산(33 % HBr, 18 ml)에 용해했다. 그 다음, 이 혼합물에 주석 분말(1.02 g, 8.6 mmol)을 실온에서 40　분에 걸쳐 분할 첨가했다. 황색 현탁액이 형성되었다. 이 혼합물을 추가 20시간 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 염화메틸렌(50 ml)으로 희석하고, 얼음 냉각 하에 5N 수산화나트륨 용액(50 ml)으로 알칼리화했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(3 x 30 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 여과했다. 여과액의 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 담황색 고체(534 mg)가 남았다. 이것을 크로마토그래피 [실리카겔 60(50 g); 에틸 아세테이트/메탄올 4 : 1(500 ml); 메탄올/에틸 아세테이트 3 : 2(500　ml); 4 : 1(500 ml)]로 분리했다. 이렇게 하여 N-메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)(178 mg, 50 %, 융점: 251-256℃)과 고극성 부분입체이성체(97 mg, 28 %, 융점: 224-227℃)를 수득할 수 있었다.
N- 메틸 -1- 페닐 -4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아 민, 시트레이트 (2:1), 비극성 부분입체이성체
N-메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)(178 mg, 0.43 mmol)은 가열 중인 에탄올(20 ml)에 용해하고, 뜨거운 에탄올(4ml)에 용해한 시트르산(100 mg, 0.52 mmol)을 첨가했다. 이 용액을 17시간 동안 교반한 뒤, 약 3 ml로 농축하고, 결정화가 일어날 때까지 디에틸 에테르(5 ml)를 첨가했다. 침전된 무색 침전물은 흡인 여과하고 디에틸 에테르(5 ml)로 세척했다. 이렇게 하여 실시예 291은 53 %(115 mg)의 수율로 수득했다(융점 267-277℃).
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6) δ ppm : 1.30-1.48(m, 2H), 1.80-1.99(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.21-2.38(m, 2H), 2.38-2.49(m, 2H), 2.60(dd, J = 33.53, 15.20 Hz, 2H), 2.72-2.93(m, 3H), 2.93-3.08(m, 2H), 6.90-6.99(m, 1H), 6.99-7.08(m, 1H), 7.11-7.20(m, 2H), 7.23-7.31(m, 1H), 7.37-7.45(m, 1H), 7.45-7.55(m, 3H), 7.59-7.69(m, 2H), 8.39(d, J = 5.09 Hz, 2H), 10.98(s, 1H)
13 C NMR (101 MHz , DMSO - d 6) δ ppm : 24.8, 26.4, 26.9, 32.3, 32.5, 36.0, 43.7, 60.8, 71.6, 107.6, 110.5, 117.7, 118.1, 120.2, 124.2, 126.1, 127.4, 128.4, 128.8, 135.2, 139.8, 149.1, 150.7, 171.2, 176.1
N- 메틸 -1- 페닐 -4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일) 사이클로헥산아민 , 시트레이트 (1:1), 극성 부분입체이성체(292)
N-메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체)(97 mg, 0.284 mmol)은 가열 중인 에탄올(10 ml)에 용해하고, 뜨거운 에탄올(2ml)에 용해한 시트르산(55 mg, 0.284 mmol)을 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 무색 고체가 침전하기 시작했다. 이것을 여과하고 디에틸 에테르(5　ml)로 세척했다. 실시예 292는 52 %(74 mg)의 수율로 수득되었다(융점 243-245℃).
1 H NMR (300 MHz , DMSO - d 6) δ ppm: 1.33-1.58(m, 4H), 1.62-1.87(m, 2H), 2.01(s, 3H), 2.51(dd, J = 24.19, 15.02 Hz, +DMSO), 2.60-2.75(m, 3H), 2.75-2.86(m, 2H), 2.86-2.99(m, 2H), 6.84-7.01(m, 2H), 7.06-7.13(m, 2H), 7.13-7.22(m, 1H), 7.33-7.54(m, 4H), 7.54-7.66(m, 2H), 8.37-8.48(m, 2H), 10.41(s, 1H)
13 C NMR (101 MHz , DMSO - d 6) δ ppm: 25.1, 26.9, 28.5, 33.8, 35.7, 36.0, 44.6, 59.9, 71.1, 107.7, 110.7, 117.4, 118.0, 120.0, 124.0, 127.7, 127.8, 128.7, 135.2, 137.8, 139.2, 149.2, 150.7, 171.5, 177.2
실시예 293: -(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트(2:1), 비극성 부분입체이성체
2-(4-부틸-4-( 피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 )-3- 메틸 -1H-인돌 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
변형 1: 실시예 258(211 mg, 0.627 mmol)을 메탄올(30 ml)에 용해하고, 목탄 상의 팔라듐(5% 농도, 50 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 3 bar 하에 3.5시간 동안 수소화했다. 촉매를 셀라이트를 통해 분리하고, 여과액은 농축했다. 잔류물(200 mg, 담갈색 오일)은 크로마토그래피 [실리카겔 60(20 g); 에틸 아세테이트/메탄올(10 : 1(200 ml), 에틸 아세테이트/메탄올 4 : 1(200　ml), 메탄올(200 ml)]로 분리했다. 2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌(저극성 부분입체이성체)은 10 %(20 mg)의 수율로 수득했고, 고극성 부분입체이성체는 67%(143 mg)의 수율로 수득했다. 두 부분입체이성체는 크로마토그래피 후 무색 염 형태였다.
변형 2: 실시예 258(180 mg, 0.535 mmol)은 HBr/빙초산(33 % HBr, 10 ml)으로 실온에서 1시간 동안 용해했다. 이 혼합물에 주석 분말(64 mg, 0.535 mmol)을 10분에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반했다. 얼음 냉각 하에 물(20 ml)을 혼합물에 첨가했고, 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반했다. 침전된 베이지색 고체를 흡인 여과하고 물(4 x 5 ml)과 염화메틸렌(2 x 5 ml)으로 세척했다. 부분입체이성체 혼합물의 브롬화수소산염은 69 %(155 mg)의 수율로 수득되었다. 이 염을 염화메틸렌(30 ml), 물(20 ml) 및 1N 수산화나트륨 용액(2 ml)의 혼합물에 용해하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(20 ml)으로 추출했다. 유기상을 합하여, 황산나트륨으로 건조하고 농축했다. 잔류물(107 mg, 베이지색 오일)은 크로마토그래피[실리카겔 60(20 g); 에틸 아세테이트/메탄올(10 : 1(200　ml), 에틸 아세테이트/메탄올 4 : 1(200 ml), 메탄올(200 ml)]로 분리했다. 저극성 부분입체이성체는 31%(56 mg)의 수율로 수득되었고, 고극성 부분입체이성체는 17%(31 mg)의 수율로 수득되었다. 부분입체이성체들 둘 다 크로마토그래피 후 무색 염 형태였다.
2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트(2:1), 비극성 부분입체이성체(293)
저극성 부분입체이성체의 염(76 mg)을 염화메틸렌(30 ml), 물(20 ml) 및 1N 수산화나트륨 용액(1 ml)의 혼합물에 용해하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 황산나트륨으로 건조하고 농축했다. 잔류물(베이지색 오일, 75mg, 0.221mmol)은 에탄올(5ml)에 용해하고, 에탄올성 시트르산(46mg, 0.24mmol) 용액(1.5ml)을 첨가했다. 침전이 즉시 확인되었다. 30분 후 디에틸에테르(15ml)를 첨가했다. 실온에서 1h의 반응 시간 후, 무색 고체가 여과 분리되었고, 디에틸 에테르(2xml)로 세척했다. 실시예 293은 70 %(67 mg)의 수율로 수득되었다(융점 214-216℃).
1 H NMR (300 MHz , DMSO - d 6) δ ppm: 0.94(t, 3H), 1.12-1.37(m, 5H), 1.37-1.70(m, 7H), 1.70-2.03(m, 8H), 2.18(s, 3H), 2.54(dd, 2H), 2.63-3.11(m,3H), 6.88-7.02(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.36(d, 1H), 10.32(s, 1H)
실시예 294: (±)-3-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌)
1-벤젠설포닐-1H-인돌(504 mg, 2 mmol)은 케톤(Ket-10, 434 mg, 2 mmol)과 함께 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.2 ml, 2.3 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. TLC에 따르면, 반응이 완전하지 않기 때문에 혼합물을 추가 3일 동안 교반했다. 후처리를 위해, 이 반응 용액에 2 N NaOH(10 ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 추가 20분 동안 교반했다. 상 분리 후, 수성상은 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(917 mg)은 컬럼 크로마토그래피(이동상: EtOAc)로 정제했다. 비스인돌 화합물(178 mg, 융점: 237-242℃) 외에, 목적한 올레핀이 결정형 형태로 440 mg(48 %, 융점: 165-167℃)의 수율로 수득되었다.
N,N-디메틸-1-페닐-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민 : 저극성(less polar) 부분입체이성체
앞서 수득한 올레핀(300 mg, 0.66 mmol)을 HBr/빙초산(33 % HBr, 10　ml)에 용해했다(모든 물질이 용해되지는 않았고, 이에 따라 더 많은 양의 HBr이 적당한 것으로 생각된다). 이 혼합물에 Sn 분말(0.8 g, 7 mmol)을 실온에서 40분에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 5N NaOH(20 ml)의 첨가로 염기성화했다. 수득된 용액에 염화메틸렌을 첨가했고, 이 혼합물을 추출했다(4 x 20 ml). 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 잔류물(290 mg)은 컬럼 크로마토그래피(이동상: 1) EtOAc; 2) EtOAc/EtOH 2 : 1; 3) EtOH)로 정제했다. 이렇게 하여 EtOAc가 사용되는 박층 크로마토그램에서 용매 선두 부근에서 이동한 저극성 부분입체이성체가 황색빛 오일 형태로 29mg(9%)의 수율로 수득되었다. EtOAc가 사용되는 박층 크로마토그램의 출발점 부근에 남아 있는 고극성 부분입체이성체는 백색 고체로서 132mg(43%)의 수율로 수득되었다(융점: 139-142℃). 출발 물질은 40 % 정도로 회수되었다.
1 H NMR (300 MHz , CDCl 3) δ ppm: 1.54-1.78(m, 2H), 1.82-1.96(m, 2H), 1.99-2.17(m, 8H), 2.65-2.90(m, 3H), 7.17-7.64(m, 12H), 7.82-8.03(m, 3H)
13 C NMR (101 MHz , CDCl 3) δppm: 27.7, 33.3, 34.7, 37.8, 58.8, 113.8, 119.9, 121.7, 122.9, 124.5, 126.8, 127.5, 129.0, 129.2, 130.6, 133.5, 135.4, 138.5, 139.8
실시예 295: N-디메틸-1-페닐-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민 : 고극성(more polar) 부분입체이성체
실시예 294에서 수득된 고극성 부분입체이성체는 다음과 같은 실시예 295로 나타냈다.
1 H NMR (300 MHz , CDCl 3 ) δppm: 1.30-1.51(m, 2H), 1.87-2.07(m, 4H), 2.19(s, 6H), 2.75-2.94(m, 3H), 7.09(s, 1H), 7.12-7.20(m, 1H), 7.21-7.29(m, 1H), 7.31-7.52(m, 9H), 7.33-7.81(m, 2H), 7.91(d, J = 8.21 Hz, 1H)
13 C NMR (101 MHz , CDCl 3 ) δppm: 29.1, 33.0, 34.7, 38.1, 63.1, 113.7, 119.7, 121.2, 122.9, 124.5, 126.6, 127.3, 127.8, 128.3, 129.1, 130.2, 133.5, 134.8, 135.4, 138.2
실시예 296: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-3-( 메틸 )-(1-( 옥시란 -2- 일메틸 )-1H-인돌) : 부분입체이성체 혼합물
실시예 16의 유리 염기(350 mg, 1.06 mmol)를 먼저 디메틸포름아미드/테트라하이드로푸란(20 ml, 1:1)에 첨가했다. 수소화나트륨(광유 중에 60% 농도 현탁액, 110 mg, 2.75 mmol)을 실온에서 투명한 담황색 용액에 첨가했다. 이 반응 혼합물에 먼저 기체주입했다. 그 후, 밝은 색 고체가 반응 혼합물로부터 침전되었다. 이 혼합물을 57℃(유조 온도)에서 1시간 동안 교반했다. 이 온도에서 그 다음 에피클로로히드린(255 mg, 0.22 ml, 2.75　mmol; 1.183 g/ml)을 첨가했다. 이 반응 혼합물은 비등하기 시작했다. 이 혼합물을 57℃(유조 온도)에서 1 시간 동안 교반했다. 물(30 ml)과 디에틸 에테르(20 ml)를 그 다음 반응 혼합물에 첨가했다. 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 그 다음, 상을 분리했다. 수성상은 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추출했다. 합한 유기상은 NaCl 포화 수용액(3 x 10 ml)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤, 여과했다. 휘발성 성분은 진공 하에 완전히 제거했다. 디메틸포름아미드를 여전히 함유하는 담황색 오일이 남아 있었다. 이 오일로부터 무색 고체가 하룻밤 사이에 결정화되었다. 이것은 메탄올에 용해되지 않았다. 이 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켰다(100 mg, 0.26 mmol; 24 %의 두 부분입체이성체). 여과액은 조 실리카겔에 흡수시켜 크로마토그래피 [실리카겔 60(150 g); 에틸 아세테이트(500 ml); 에틸 아세테이트/메탄올 5 : 1(500　ml), 2 : 1(500 ml)]로 분리했다. 또한, 에폭사이드(200 mg, 0.52 mmol; 49 %; 두 부분입체이성체, 융점 147-150℃)가 분리되었다.
1H NMR(400 MHz, RT, DMSO-D6 ) δ ppm: 1.56(s, br, 1H), 1.88-2.25(m, br, 12H), 2.36(psd, 1H), 2.53-3.03(m, 4H), 3.77-3.83(m, 1H), 3.90-4.14(m, 1H), 5.96(s, br, 1H), 6.97(pst, 1H), 7.06(pst, 1H), 7.27(pst, 1H), 7.36 및 7.51(pst 및 psd, 6H).
13C NMR(101 MHz, RT, DMSO-D6) δppm : 8.66, 8.68, 26.93, 26.99, 28.96, 29.01, 32.71, 32.75, 44.66, 44.84, 44.94, 45.19, 50.71, 50.75, 60.18, 60.20, 106.12, 106.16, 110.08, 110.09, 117.94, 117.95, 118.66, 118.67, 120.84, 120.86, 126.45, 127.17, 127.19, 127.47, 127.49, 127.95, 127.96, 129.23, 129.25, 131.00, 135.99, 136.02, 138.42, 138.49, 142.26, 142.27.
실시예 297: N,N-디메틸-4-(3-메틸-1-(옥시란-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
고극성 스카톨 유도체 실시예 18의 유리 염기(500 mg, 1.50 mmol)는 먼저 디메틸포름아미드/테트라하이드로푸란(20 ml, 1 : 1)에 첨가하고, 이 투명 담황색 용액에 수소화나트륨(광유 중에 60% 농도의 현탁액, 210 mg, 3.13 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물에 기체를 주입했다. 그 후, 반응 혼합물로부터 밝은 색 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 57℃(유조 온도)에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음, 이 온도에서 에피클로로히드린(290 mg, 0.122 ml, 3.13 mmol; 1.183 g/ml)을 첨가했다. 반응 혼합물은 비등하기 시작했다. 이 혼합물을 57℃(유조 온도)에서 1시간 동안 교반했다. 물(30 ml)과 디에틸 에테르(20 ml)를 반응 혼합물에 첨가했다. 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 그 다음, 상을 분리했다. 수성상은 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추출했다. 염화메틸렌으로 수성상을 추출하려고 시도했다. 하지만, 성공하지 못했다. 에폭사이드를 추출할 수 없었다. 합한 유기상(에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르)을 NaCl 포화 수용액(3x10ml)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤, 여과했다. 그 다음, 진공 하에 휘발성 성분을 완전히 제거했다. 잔류물을 크로마토그래피[실리카겔 60(150 g), 에틸 아세테이트/메탄올 1 : 1(1,500 ml)]로 분리하기 위해 시도했다. 극성 표적 화합물은 무색 분말로서 215mg(0.55 mmol; 37 %)을 분리할 수 있었다.
시트레이트 극성:
앞서 수득한 고극성 스카톨 유도체(50 mg, 0.129 mmol)는 끓는 에탄올(3　ml)에 용해했다. 그 다음, 시트르산(27 mg, 0.14 mmol)을 첨가했다. 투명 용액을 비등점에서 30분 동안 교반했다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 이 온도에서 24시간 동안 방치했다. 무색 마이크로결정형 침전물이 침전되었다. 이것을 여과하여 에탄올(2 x 5 ml)로 세척했다. 52 mg(0.090 mmol; 69 %)의 극성 시트레이트(융점 182-184℃)가 수득되었다.
실시예 298: 1-(디메틸아미노)-3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌-1-일)프로판-2올, 시트레이트(1:1) : 라세미체
실시예 296(150 mg, 0.39 mmol)을 에탄올(15 ml)에 현탁했다. 디메틸아민(35 mg, 0.78　mmol, 에탄올 중에 33% 농도, 0.14 ml; 0.76 g/ml)을 현탁액에 실온에서 첨가했다. 실온에서는 어떠한 반응도 개시되지 않았기 때문에, 반응 혼합물을 59℃(유조 온도)에서 10시간 동안 교반했다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 진공 하에서 무수 상태로 농축했다. 아미노 알콜은 담황색 오일(120 mg, 0.26 mmol; 67 %)로서 약간 오염된 형태로 분리되었고, 이 형태로 시트레이트 형태에 이용했다.
앞서 제조한 아미노 알콜(110　mg, 0.26　mmol)을 끓는 에탄올(3 ml)에 용해한 용액에 시트르산(54 ml, 0.28 mmol)을 첨가했다. 이 투명 용액을 비등점에서 30분 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 그 다음 실온으로 냉각했다. 담황색 고체가 침전했다. 이것을 여과하고, 에탄올(3 x 1 ml)로 세척했다. 48 mg(0.08 mmol; 30 %)의 시트레이트(실시예 298)(융점 170-173℃)가 분리되었다.
실시예 299: 1-(디메틸아미노)-3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-1-일)프로판-2올, 시트레이트(1:1) : 고극성(more polar) 부분입체이성체
디메틸아민(37 mg, 0.82 mmol; 에탄올 중에 33% 농도, 0.15 ml; 0.76 g/ml)을, 극성 에폭사이의 유리 염기 실시예 297(160 mg, 0.41 mmol)을 에탄올(15 ml)에 용해한 용액에 실온에서 첨가했다. 실온에서는 어떠한 반응도 시작되지 않아서, 반응 혼합물을 59℃(유조 온도)에서 4시간 동안, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 그 다음, 진공 하에 약 5ml로 농축했다. 무색 고체가 침전되었다. 이것을 여과했다. 132 mg(0.30 mmol; 74 %)의 극성 아미노 알콜이 분리되었다.
시트레이트 극성:
앞서 분리한 극성 아미노 알콜(112　mg, 0.26 mmol)을 끓는 에탄올(3 ml)에 용해한 용액에 시트르산(55 mg, 0.284 mmol)을 첨가했다. 투명 용액은 비등점에서 30분 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 그 다음 실온으로 냉각하고 이 온도에서 24시간 동안 방치했다. 무색 마이크로결정형 침전물이 따뜻한 에탄올로부터 이미 침전되어 있었다. 이 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 128 mg(0.21 mmol; 79 %)의 극성 시트레이트(실시예 299)가 분리되었다.
실시예 300: (±)-2-(3-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌-1-일)에탄올 하이드로클로라이드
먼저, 케톤(Ket-10, 217 mg, 1 mmol)을 2-인돌-1-일-에탄올(Ind-107, 161 mg, 1 mmol)과 함께 무수 염화메틸렌(10 ml)에 불활성 기체 하에서 첨가했다. 그 다음, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(0.2 ml, 1.03　mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 24　시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 투명한 엷은 자색 용액에 1N 수산화나트륨 용액(10 ml)을 첨가했고, 그 후 탈색이 일어났다. 이 혼합물을 30분 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 염화메틸렌(2 x 10 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 산물은 실리카겔 60 [40 g; 메탄올/NH3(500 : 1)]에서 크로마토그래피로 정제했다. 목적한 올레핀은 담갈색 오일로서 30 %(104 mg)의 수율로 수득되었다.
시트레이트 :
클로로트리메틸실란(0.06 ml, 0.45 mmol)은, 앞서 분리한 올레핀(104 mg, 0.3 mmol)을 에틸 메틸 케톤(5 ml)에 용해한 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물의 색은 적색빛이 되었다. 하이드로클로라이드(실시예 300)는 융점이 217-219℃인 연어색 고체로서 68 %(81 mg)의 수율로 수득되었다.
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) d ppm: 1.84-2.04(m, 1H), 2.34-2.27(m), 2.80-2.94(m, 1H), 2.94-3.08(m, 1H), 3.36-3.49(m, 1H), 3.64(t, J = 5.53 Hz, 2H), 4.01-4.20(m, 2H), 4.81(s, 1H), 6.10-6.21(m, 1H), 6.98-7.07(m, 1H), 7.07-7.17(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.35-7.56(m, 4H), 7.69-7.75(m, 1H), 7.75-7.85(m, 2H), 10.64-10.88(m, 1H)
실시예 301: (±)-3-(4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥스 -1- 에닐 )-(1-( 페 닐설포닐)-1H-인돌) 하이드로클로라이드 , 시트레이트(1:1)
실시예 294에서 제조한 올레핀 N,N-디메틸-1-페닐-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)사이클로헥스-3-엔아민(150 mg, 0.33　mmol)은 비등점에서 에탄올(20 ml)에 용해하고, 뜨거운 에탄올(3 ml)에 용해한 시트르산(65 mg, 0.34 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 냉각한 후에도 침전물이 전혀 침전되지 않아, 회전 증발기에서 용매를 농축했다. 잔류물은 비등점에서 이소프로판올(12ml) 중에 용해했다. 냉각 시, 점착성 침전물이 침전되었고, 분쇄 및 장기 방치 후에 결정형이 되었다. 이 고체를 프릿의 보조 하에 분리한 뒤, 건조시켰다. 이렇게 하여 목적한 산물은 시트레이트(실시예 301)로서 171 mg(63 %, 융점: 198-200℃)의 수율로 수득되었다.
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6) δ ppm: 1.68-1.88(m, 1H), 2.13-2.41(m, 9H), 2.45-2.76(m, 4H), 2.67-2.76(m, 1H), 2.93-3.06(m, 1H), 6.37(s, 1H), 7.21-7.45(m, 5H), 7.49-7.61(m, 4H), 7.61-7.69(m, 2H), 7.72-7.80(m, 1H), 7.89-8.01(m, 3H)
13C NMR(101 MHz, DMSO) δppm: 26.4, 27.8, 30.8, 38.0, 62.7, 71.6(s,1C), 113.3, 121.2, 122.6, 123.0, 123.3, 123.7, 124.9, 126.6, 127.5, 127.9, 128.1, 128.9, 129.8, 134.6 ,134.7, 136.8, 138.5, 171.2, 176.2
실시예 302: (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4- 벤질사이클로헥스 -1- 에닐 )-1H-인돌 하이드로클로라이드
4-벤질-4-디메틸아미노-1-(1- 메틸 -1 H -인돌-2-일) 사이클로헥산올
2-메틸인돌(500 mg, 3.81 mmol)을 무수 THF(20 ml)에 용해한 용액을 아르곤류 하에 -5℃로 냉각했다. 그 후, 반응 온도가 0℃를 초과하지 않도록 3급-부틸리튬(4.19 mmol, 2.47 ml의 1.7M 펜탄 용액)을 조심스럽게 적가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 후, 4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥사논(Ket-3, 880 mg, 3.81 mmol)을 무수 THF(7　ml)에 용해한 용액을 0℃에서 적가했다. 이 혼합물을 0℃에서 15　분 동안 교반한 뒤, 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액(20 ml)으로 반응정지시키고, 유기상은 분리해내고, 수성상은 염화메틸렌(20 ml)으로 4회 추출했다. 합한 유기상은 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 하에 용매를 제거했다. 정제는 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥산/EtOAc 8 : 2)를 이용하여 수행했다. 456 mg(33 %)의 목적한 사이클로헥산올(융점 융점 = 105-107℃)이 수득되었다. 2개의 가능한 부분입체이성체 중 하나만이 형성되었다.
[1-벤질-4-(1-메틸-1 H -인돌-2-일)사이클로헥스-3-에닐]디메틸아민
앞서 제조한 사이클로헥산올(500 mg, 1.53 mmol)을 브롬화수소산(5 ml, 48 %)에 용해한 용액을 15분 동안 환류 하에 가열했다. 냉각된 반응 혼합물은 5N NaOH 용액으로 pH 9로 조정했다. 그 후, 혼합물은 염화메틸렌(4γ10 ml)으로 추출했다. 합한 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하고, 그 후 진공 하에 용매를 제거했다. 정제는 플래시 크로마토그래피[실리카겔, 사이클로헥산/EtOAc(1 : 1)]로 수행했다. 230 mg(44 %)의 목적한 올레핀이 수득되었다.
[1-벤질-4-(1-메틸-1 H -인돌-2-일)사이클로헥스-3-에닐]디메틸아민 하이드로클로라이드(302)
하이드로클로라이드를 제조하기 위해, 앞서 수득한 올레핀(220 mg, 0.638 mmol)을 에틸 메틸 케톤(5 ml)에 용해하고, 클로로트리메틸실란(105 mg, 0.96 mol)을 첨가한 후, 이 혼합물을 개방된 반응 용기에서 1시간 동안 실온 하에 교반했다. 이때 형성된 고체는 흡인 여과했다. 이렇게 하여 하이드로클로라이드(302)는 융점이 244-246℃인 백색 고체로서 160 mg(66 %)의 수율로 수득되었다.
실시예 303: N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일) 사이클로헥산아민 하이드로클로라이드 , 비극성 부분입체이성체
실시예 304: N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드, 극성 부분입체이성체
N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일) 사이클로헥산아민 (비극성 및 극성 부분입체이성체)
실시예 251(316 mg, 0.74 mmol)은 HBr/빙초산(33 % HBr, 10 ml)에 현탁시켰다. 그 다음, 이 혼합물에 Sn 분말(439 mg, 3.7 mmol)을 실온에서 10분에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 이러한 절차에 의해 투명 용액을 형성되었다. 후처리를 위해, 혼합물은 EtOH(20ml)로 희석한 뒤, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 5N NaOH(75 ml)의 첨가로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(70 ml)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 유기상은 분리해내고, 수성상은 에틸 아세테이트(4 x 20 ml)로 추출했다. 합한 유기상은 물(50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 미정제 산물(220mg)은 크로마토그래피[실리카겔 60(30　g); 메탄올(300 ml)]로 정제할 수 있었다. N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)은 60mg(19 %)의 수율로 수득되었다. 고극성 부분입체이성체는 43 mg(13 %)의 수율로 분리되었다.
N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일) 사이클로헥산아민 하이드로클로라이드 , 비극성 부분입체이성체
N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아민(저극성 부분입체이성체)(60 mg, 0.13 mmol)은 에틸 아세테이트(20 ml)에 용해했다. 그 다음, Me3SiCl(25㎕, 0.2 mmol)을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전했다. 침전물은 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 5 ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 303(59 mg, 융점 199-204℃, 수율 90 %)은 백색 고체였다.
1H NMR(400 MHz, RT, DMSO-D 6) δ ppm: 1.49(psd, 2H), 2.08(pst, 1H), 2.38(psq, 2 H), 2.65(psd, 6H), 2.90(psd, 2H), 2.99(psqt, 1H), 3.08(pst, 4H), 6.94(pst, 1H), 7.02(pst, 1H), 7.22-7.27(m, 2H), 7.48(psd, 1H), 7.51(psd, 1H), 7.76(d, 2H), 7.82(psd, 1H), 8.69(d, 2H), 10.19(s, br, 1H), 11.36(s, 1H).
N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일) 사이클로헥산아민 하이드로클로라이드 , 극성 부분입체이성체(304)
N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아민(고극성 부분입체이성체)(43 mg, 0.1 mmol)을 에틸 아세테이트(20 ml)에 용해했다. Me3SiCl(19㎕, 0.15 mmol)을 그 다음 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 침전했다. 침전물은 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 5 ml)로 세척한 뒤, 건조시켰다. 실시예 304(40 mg, 융점 188-191℃, 수율 87 %)는 백색 고체였다.
1 H NMR (300 MHz , DMSO - d 6) δppm: 1.47-1.67(m, 4H), 2.17-2.37(m, 2H), 2.51-2.57(m, 6H), 2.57-2.65(m, 1H), 2.70-2.83(m, 2H), 2.95-3.14(m, 4), 6.83-7.04(m, 2H), 7.12-7.21(m, 1H), 7.25-7.33(m, 1H), 7.38-7.48(m, 1H), 7.49-7.55(m, 1H), 7.71-7.81(m, 2H), 7.86-7.93(m, 1H), 8.78(d, J = 6.43 Hz, 2H), 10.57(s, 1H), 11.33(s, 1H)
실시예 305: N-메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로헥산아민, 극성 부분입체이성체
실시예 306: N-메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로헥산아민, 비극성 부분입체이성체
(±)-2-(4-( 메틸아미노 )-4-(4- 메틸티아졸 -2-일) 사이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 메틸 -1H-인돌
3-메틸인돌(Ind-10, 367 mg, 2.8 mmol)은 케톤 Ket -18(750 mg, 3.3 mmol)과 함께 염화메틸렌(25 ml)에 용해하고 트리플루오로메탄설폰산(0.4 ml, 4.5 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물에 2N NaOH(20　ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 유기상을 분리해 낸 후, 수성상은 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추출했다. 합한 유기 추출물은 Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 미정제 산물((±)-2-(4-(메틸아미노)-4-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌)은 황색 오일로서 940mg (99 %)의 수율로 수득되었고, 추가 정제 없이 다음 반응에 이용했다.
N-메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로헥산아민, 극성 부분입체이성체(305) 및 N-메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로헥산아민, 비극성 부분입체이성체(306)
(±)-2-(4-(메틸아미노)-4-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌(935 mg, 2.7　mmol)은 HBr/빙초산(33 % HBr, 40 ml)에 현탁시켰다. 이 혼합물에 Sn 분말(1.6 g, 13.8 mmol)을 실온에서 30분에 걸쳐 분할 첨가했다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 추가 24시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 EtOH(20 ml)로 희석하고, 회전 증발기에서 무수 상태로 농축했다. 남은 잔류물은 5N NaOH(100 ml)의 첨가로 염기성화하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml)와 함께 실온에서 18시간 동안 교반했다. 상을 분리했다. 수성상은 에틸 아세테이트(4 x 20 ml)로 추출했다. 합한 유기상은 물(30 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 수득된 잔류물(1 g)은 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 60(70 g); EtOAc(400 ml), 메탄올(400 ml)]로 정제했다. 실시예 305는 황색 오일로서 416 mg(30 %)의 수율로 수득되었다. 실시예 306은 황색 오일로서 249 mg(18 %)의 수율로 수득되었다.
1 H NMR (300 MHz , DMSO - d 6 ) δ ppm: 1.66-1.87(m, 3H), 1.89-2.01(m, 3H), 2.15(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.31-2.39(m, 1H), 2.42-2.47(m, 3H), 2.56-2.72(m, 2H), 2.82-2.98(m, 1H), 6.83-7.01(m, 2H), 7.08-7.24(m, 1H), 7.34(d, J = 7.22 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 10.45(s, 1H)
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6) δppm: 1.60-1.67(m, 2H), 1.91-2.05(m, 6H), 2.19(S, 3H), 2.20(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.52-2.62(m, 1H), 2.85-2.97(m, 1H), 6.89-6.95(m, 1H), 6.96-7.01(m, 1H), 7.08-7.12(m, 1H), 7.24-7.31(m, 1H), 7.35-7.38(m, 1H), 10.55(s, 1H)
13 C NMR (101 MHz , DMSO ) δ ppm : 8.3, 17.0, 26.9, 28.9, 34.1, 35.1, 58.6, 103.6, 110.4, 113.8, 117.4, 117.8, 119.9, 128.6, 135.1, 139.8, 151.2, 180.2
실시예 307: 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에탄올, 부분입체이성체 혼합물
2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에탄올, 부분입체이성체 혼합물(219b)
Ket-10(8.8 g, 40.48 mmol)과 Ind-5(6.52 g, 40.48 mmol)를 먼저 0℃에서 무수 염화메틸렌(250 ml)에 첨가했다. 그 다음, 무수 염화메틸렌(10ml) 중의 트리플루오로메탄설폰산 실릴 에스테르(8.76 ml, 44.52　mmol)를 신속하게 첨가하고, 이 혼합물을 얼음 냉각 하에 20분 동안 교반했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨다. 후처리를 위해 1N NaOH(120ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하니, 혼합물의 색이 황색이 되고 침전물이 침전했다. 이 혼합물을 추가 20분 동안 얼음 냉각 하에 교반했고, 침전된 침전물을 흡인 여과하고, 에탄올에 다시 현탁시킨 후, 흡인 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 이 혼합물을 추가 합성에 이용했다.
수율: 8.63 g(59%, 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에탄올과 N,N-디메틸-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민의 1:1 혼합물).
이 혼합물(8.63 g, 23.88 mmol)을 먼저 진한 염산(730 ml)에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 그 다음, 2시간에 걸쳐 주석(35.1 g, 303.33 mmol)을 분할 첨가하고(이때, 침전물이 항상 침전했고, 지속해서 교반한 후 다시 용해했고, 첨가 마지막에 색이 적색/오렌지색에서 회색으로 변했다), 이 혼합물을 연속해서 실온에서 2.5시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 이 혼합물에 5N NaOH(약 1,500 ml)을 얼음 냉각 하에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하니, 백색 침전물이 침전했다. 침전물을 셀라이트를 통해 흡인 여과하고 CH2Cl2(2 x 50 ml)으로 세정했다. 상을 분리했다. 수성상은 CH2Cl2(3 x 100 ml)으로 추출했다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축했다(412g의 산물만이 분리되었다). 셀라이트를 CH2Cl2(2 x 100 ml) 및 에탄올(3 x 100 ml)과 함께 충분히 비등시킨 뒤, 여과했다. 여과액을 진공 농축했다. 톨루엔에서 재결정화로 고체 잔류물을 수득했다.
수율 (307): 4.29 g(49 %, 부분입체이성체 혼합물); 융점: 205-210℃
부분입체이성체 1:
1H-NMR(DMSO-d6): 1.49(2 H, m); 1.62(2 H, m); 2.03(6 H, s); 2.15(2 H, m); 2.81 (4 H; m); 3.49(2 H, m); 4.57(1 H, t, OH); 6.90(2 H, m); 7.28(2 H, m); 7.38(5 H, m); 10.64(1 H, s).
부분입체이성체 2:
1H-NMR(DMSO-d6): 1.48(2 H, m); 1.80(2 H, m); 1.96(2 H, m); 2.38(6 H, s); 2.56-2.64(4 H, m); 2.81(2 H; m); 2.96(2 H, m); 3.49(2 H, m); 6.89(2 H, m); 7.14(1 H, m); 7.35(1 H, m); 7.51(5 H, m); 10.35(1 H, s), 시트레이트.
다음 실시예는 HPLC-MS 분석을 통해 확인했다:
Figure 112009010024123-pct00017
Figure 112009010024123-pct00018
Figure 112009010024123-pct00019
약리학적 연구:
ORL1 결합 측정
본 발명에 따른 화합물을 재조합 CHO-ORL1 세포 유래의 막과 3H-노시셉틴(nociceptin)/오파닌(orphanin) FQ를 이용한 수용체 결합 분석으로 조사했다. 이 검사 시스템은 문헌[Ardati et al. Mol. Pharmacol., 51, 1997, S. 816-824]에 기술된 방법에 따라 수행되었다. 이 실험에서 3H-노시셉틴/오파닌 FQ의 농도는 0.5nM이었다. 결합 분석은 50mM hepes, pH 7.4, 10　mM MgCl2 및 1 mM EDTA에서 200㎕ 배치(batch)당 각각 막 단백질 20㎍으로 수행했다. ORL1 수용체에 대한 결합성은 각각 1mg의 WGA-SPA 비드(Amersham-Pharmacia, Freiburg)를 이용하여 배치를 실온에서 1시간 동안 항온처리하고, 이어서 Trilux 신틸레이션 계수기(Wallac, Finland)에서 계측하여 측정했다. 친화도는 나노몰농도 Ki 값 또는 c=1μM에서의 억제율%로 표 1에 기술했다.
μ 결합성 측정
사람 μ 오피오이드 수용체의 수용체 친화성은 미세역가 평판에서 균질 준비물 중에서 측정했다. 이를 위해, 검사할 화합물의 일련의 희석물을 각각 사람 μ오피오이드 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포의 수용체 막 제조물(항온처리 배치 250㎕당 단백질 15 내지 40㎍)(벨기에 자벤텀에 소재하는 NEN의 RB-HOM 수용체 막 제조물)과 함께, 1nmol/l의 방사능 리간드 [3H]-날록손(NET719, NEN, Zaventem, Belgium) 및 1mg의 WGA-SPA-비드(독일 프라이부르크 소재의 Amersham/Pharmacia의 밀배아 어글루티닌 SPA 비드)의 존재 하에, 총 부피 250㎕로 실온에서 90분 동안 항온처리했다. 50 mmol/l의 Tris-HCl에 0.05 wt%의 아지화나트륨 및 0.06 wt%의 소혈청 알부민을 보충한 용액을 항온처리 완충액으로서 사용했다. 비특이적 결합을 측정하기 위해, 추가로 25μmol/l의 날록손을 첨가했다. 90분의 항온처리 시간이 끝나면, 미세역가 평판을 1,000g에서 20분 동안 원심분리하고, 방사능을 β 계수기(Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Germany)로 계측했다. 사람 μ 오피오이드 수용체에 대한 결합으로부터 방사능 리간드의 치환율은 검사 물질 1μmol/l의 농도에서 측정하고, 특이적 결합의 억제율(억제%)로서 기술했다. 검사할 화학식 I의 물질의 다양한 농도에 따른 치환율로부터, 방사능 리간드의 50% 치환을 유발하는 IC50 억제 농도를 몇몇 경우에 계산했다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 관계에 의한 전환을 통해, 검사 물질의 Ki 값을 얻었다.
마우스의 꼬리치기( tail flick ) 검사에서의 진통 검사
각각의 경우에 검사 우리에 마우스를 개별적으로 배치하고, 꼬리 기부를 전기 램프(Tail-flick type 50/08/1.bc, Labtec, Dr Hess)의 초점식 열선에 노출시켰다. 램프의 세기는 미처리 마우스의 경우에 램프 점등시부터 꼬리의 갑작스런 이탈까지의 시간(통증 잠복기)이 3 내지 5초가 되도록 조정했다. 본 발명에 따른 화합물 또는 특정 비교 용액을 함유하는 용액을 투여하기 전에, 마우스를 5분 동안 2회 예비검사하고, 이 측정값의 평균을 예비검사 평균으로 계산했다.
그 다음, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 용액과 비교 용액을 정맥내로 투여했다. 통증은 각각 정맥내 투여 후 10분, 20분, 40분 및 60분에 측정했다. 진통 작용은 다음과 같은 식에 따른 통증 잠복기의 증가(최대 가능한 통각억제성 효과의 %)로서 측정했다:
[(T1-T0)/(T2-T0)] x 100
이 식에서, 시간 T0는 투여 전의 잠복기 기간이고, 시간 T1은 활성 화합물 배합물의 투여 후의 잠복기 기간이며, 시간 T2는 최대 노출 기간(12초)이다.
래트의 꼬리치기 검사에서의 진통 검사
검사 화합물의 진통 활성은 드아모르 및 스미드(D'Amour and Smith) (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941))의 방법에 따라 래트의 초점식 광선(꼬리 치기) 검사로 조사했다. 이를 위해 체중이 134 내지 189g 사이인 암컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley)를 사용했다. 동물을 각각 특별한 검사 우리에 넣고 꼬리의 기부를 램프의 초점식 열선(Tail-flick type 50/08/1.bc, Labtec, Dr Hess)에 노출시켰다. 램프의 세기는 미처리 동물의 경우에 램프 점등시부터 꼬리의 갑작스런 이탈까지의 시간(통증 잠복기)이 2.5 내지 5초가 되도록 조정했다. 검사 화합물의 투여 전에, 동물은 30분 동안 2회 예비검사하고, 이 측정값의 평균을 예비검사 평균으로 계산했다. 통증은 정맥내 투여 후 20분, 40분 및 60분에 측정했다. 진통 작용은 다음과 같은 식에 따른 통증 잠복기의 증가(MPE%)로서 측정했다:
[(T1-T0)/(T2-T0)] x 100
이 식에서, T0는 물질 투여 전의 잠복기 기간이고, T1은 물질 투여 후의 잠복기 기간이며, T2는 최대 노출 기간(12초)이다.
용량 의존성을 측정하기 위해, 특정 검사 화합물은 3 내지 5의 대수 증가 용량으로 투여했고, 각각의 경우에 역치 및 최대 활성 용량을 포함시켰고, ED50 값은 회귀 분석을 이용하여 측정했다. ED50 계산은 물질의 정맥내 투여 후 20분 후인 활성 최대치에서 실시했다.
다음의 값이 예로서 측정되었다:
Figure 112012056543314-pct00033
Figure 112012056543314-pct00034
Figure 112012056543314-pct00035
Figure 112012056543314-pct00036
Figure 112012056543314-pct00037
Figure 112012056543314-pct00038
본 발명에 따른 스피로사이클릭 유도체의 비경구 용액
본 발명에 따른 치환된 인돌 유도체 중 하나(여기서는 실시예 1) 3g을 주사용수 1L에 실온에서 용해하고, 그 다음 이 용액에 주사용 무수 글루코스를 첨가하여 등장성 상태로 조정한다.

Claims (17)

  1. 라세미체 형태; 에난티오머들, 부분입체이성체들, 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 또는 개개의 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태; 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태의 화학식 I의 치환된 헤테로아릴 유도체.
    화학식 I
    Figure 112014001145639-pct00026
    상기 화학식 I에서,
    A는 N 또는 CR7-10을 나타내고, 이때 A는 N을 최대 2회 나타내고,
    W는 O, S 또는 NR4를 나타내며, 단, W가 O 또는 S를 나타내면 A는 CR7-10을 의미하며;
    라디칼 B 또는 C 중의 하나는 H이거나; 각각의 경우에 포화 또는 불포화된, 분지형 또는 비분지형의 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C1-8-알킬; COR12; SO2R12; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환되고, C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 아릴- 또는 헤테로아릴; 또는 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C3-8-사이클로알킬을 나타내고, 다른 나머지 라디칼 B 또는 C는
    Figure 112014001145639-pct00027
    을 나타내며,
    여기서,
    Figure 112014001145639-pct00028
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H이거나; 각각의 경우에 포화 또는 불포화된, 분지형 또는 비분지형의 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C1-5-알킬; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C3-8-사이클로알킬; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환되고, C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 나타내거나;
    라디칼 R1과 R2는 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 또는(CH2)3-6을 나타내고, 여기서 R11은 H이거나; 각각의 경우에 포화 또는 불포화된, 분지형 또는 비분지형의 일치환 또는 다치환되거나 비치환된 C1-5-알킬; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C3-8-사이클로알킬; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 아릴- 또는 헤테로아릴; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환되고, C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴; 또는 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 C(O)페닐, C(O)헤테로아릴 또는 C(O)C1-5-알킬을 나타내고;
    R3은 각각의 경우에 포화 또는 불포화된, 분지형 또는 비분지형의 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C1-8-알킬; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C3-8-사이클로알킬; 각각의 경우에 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 각각의 경우에 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환되고, C1-3-알킬 그룹을 통해 결합된 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-8-사이클로알킬을 나타내며;
    R4는 H이거나; 포화 또는 불포화된, 분지형 또는 비분지형의 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환된 C1-5-알킬; 각각의 경우에 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환되고, C1-3-알킬 그룹을 통해 결합된 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬; COR12 또는 SO2R12를 나타내며,
    여기서, R12는 H이거나; 각각의 경우에 포화 또는 불포화된, 분지형 또는 비분지형의 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 C1-5-알킬; 각각의 경우에 포화 또는 불포화되고, 일치환 또는 다치환되거나 비치환된 C3-8-사이클로알킬; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환된 아릴- 또는 헤테로아릴; 각각의 경우에 일치환 또는 다치환되거나 또는 비치환되고, C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴; OR13 또는 NR14R15를 나타내며;
    R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15, NHC(O)NHR13, NHC(O)R13, NH(CNR13)NHR13, SO2NHR13; 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환된, C1-5-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬; 비치환되거나 일치환 또는 다치환된 아릴- 또는 헤테로아릴; 또는 비치환되거나 일치환 또는 다치환되고, C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    여기서, R13은 H이거나; 각각의 경우에 포화 또는 불포화된, 분지형 또는 비분지형의 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 C1-5-알킬; 각각의 경우에 포화 또는 불포화되고 비치환되거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬; 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환된 아릴- 또는 헤테로아릴; 또는 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환되고, C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 나타내거나;
    R7, R8 및 R9는 상기 정의한 바와 같고, R10은 B와 함께 -CH2CH2CH2-를 나타내어, R10과 B가 6원 환을 형성하며,
    R14 및 R15는 서로 독립적으로 H이거나; 각각의 경우에 포화 또는 불포화된, 분지형 또는 비분지형의 비치환되거나 일치환 또는 다치환된 C1-5-알킬; 각각의 경우에 포화 또는 불포화되고 비치환되거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬; 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 아릴- 또는 헤테로아릴; 또는 비치환되거나 일치환 또는 다치환되고, C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 나타내거나;
    R14와 R15는 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 또는(CH2)3-6을 형성하며,
    여기서, R16은 H이거나; 포화 또는 불포화된, 분지형 또는 비분지형의 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 C1-5-알킬을 나타내며,
    상기 언급한 C1-8-알킬, C1-5-알킬, C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬렌 또는 C3-8-사이클로알킬 라디칼은 각각의 경우에 F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬-OH, N(C1-6-알킬)2, N(C1-6-알킬-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-알킬, S-벤질, OCF3, O-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬-OH, =O, C1-6-알킬, 벤질, O-벤질, O-페닐, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, NHC(=O)C1-6-알킬, OC(=O)C1-6-알킬 또는 CO2-C1-6-알킬에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    상기 언급한 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 각각의 경우에 F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬-OH, N(C1-6알킬)2, N(C1-6-알킬-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-C1-6알킬-OH, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CO2-C1-6-알킬, CF3, OCF3, C1-6-알킬 또는 페녹시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 H이거나; 포화 또는 불포화된, 분지형 또는 비분지형의 일치환 또는 다치환 또는 비치환된 C1-5-알킬이거나 또는
    라디칼 R1 및 R2가 함께 환을 형성하고 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 또는 (CH2)3-6을 나타내며,
    여기서, R11은 H이거나; 포화 또는 불포화된, 분지형 또는 비분지형의 일치환 또는 다치환 또는 비치환된 C1-5-알킬을 나타내는, 화학식 I의 치환된 헤테로아릴 유도체.
  4. 제3항에 있어서, R1 및 R2가 서로 독립적으로 CH3 또는 H를 나타내지만, R1 및 R2가 동시에 H를 나타내지는 않는, 화학식 I의 치환된 헤테로아릴 유도체.
  5. 제1항에 있어서, R3이 각각의 경우에 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 부틸, 페닐, 티오페닐, 티아졸릴, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 나프틸, 벤질, 벤조푸라닐, 1,2,4-트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 피리딜 또는 벤조티오페닐; 또는 각각의 경우에 비치환되거나 일치환 또는 다치환되고, 포화된 비분지형 C1-3 알킬 그룹을 통해 결합된 페닐, 푸릴 또는 티오페닐을 나타내는, 화학식 I의 치환된 헤테로아릴 유도체.
  6. 제5항에 있어서, R3이 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 부틸 또는 벤조티오페닐을 나타내는, 화학식 I의 치환된 헤테로아릴 유도체.
  7. 제1항에 있어서, B 또는 C가 (CH2)1-4-R21을 나타내고, 여기서 R21은 H, OH, SH, COOC1-6-알킬, COOH, OC(=O)C1-6-알킬, NH2, NHC(=O)C1-6-알킬; 또는 각각의 경우에 비치환되거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는, 화학식 I의 치환된 헤테로아릴 유도체.
  8. 제7항에 있어서, R21이 OH, SH, COOCH3, COOH, OC(=O)CH3, NH2, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CH2C(CH3)3; 또는 각각의 경우에 비치환되거나, COOCH3 또는 CH3에 의해 치환된 벤즈이미다졸, 피리딜, 트리아졸릴, 페닐, 피라졸릴, 테트라졸릴 또는 이미다졸릴; 또는 각각의 경우에 비치환되거나, =O 또는 CH3에 의해 치환된 사이클로프로필, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티아졸리닐을 나타내는, 화학식 I의 치환된 헤테로아릴 유도체.
  9. 제1항에 있어서, R7, R8, R9 및 R10이 서로 독립적으로 H이거나; 메틸; 에틸; 프로필; 부틸; 피리딜, O-벤질, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, N(CH3)2 또는 NO2를 나타내는, 화학식 I의 치환된 헤테로아릴 유도체.
  10. 제9항에 있어서, R7, R8, R9 및 R10이 서로 독립적으로 H, F, Cl, NO2, CN, CF3, OCH3, OCF3 또는 OH를 나타내는, 화학식 I의 치환된 헤테로아릴 유도체.
  11. 제1항에 있어서,
    (1) 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
    (3) (±) 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에틸 아세테이트 하이드로클로라이드
    (4) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-(3-아미노프로필)-1H-인돌, 시트레이트
    (6) (±) 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 하이드로클로라이드
    (7) (±) 2-(5,6-디클로로-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
    (8) (±) 2-(2-(4-모르폴리노-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
    (9) (±) 2-(4,6-디클로로-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
    (10) (±) 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
    (11) (±) 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-5-(피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
    (13) (±) 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
    (14) (±) 2-(2-(4-(벤조[b]티오펜-2-일)-4-(디메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
    (15) (±) 2-(2-(4-(벤조[b]티오펜-2-일)-4-(디메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
    (16) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트
    (17) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (18) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (19) 2-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온, 시트레이트
    (20) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)아세트아미드, 시트레이트
    (21) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)아세트아미드, 시트레이트
    (22) (±)-2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴
    (23) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴
    (24) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인돌
    (25) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인돌, 시트레이트
    (26) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-플루오로-1H-인돌, 시트레이트
    (27) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-플루오로-1H-인돌, 시트레이트
    (28) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-플루오로-1H-인돌, 시트레이트
    (29) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-5-메톡시-1H-인돌, 시트레이트
    (30) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트
    (31) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트
    (32) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 시트레이트
    (33) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-사이클로프로필-1H-인돌 하이드로클로라이드
    (34) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-사이클로프로필-1H-인돌
    (35) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-사이클로프로필-1H-인돌
    (36) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌
    (37) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-벤질-1H-인돌 하이드로클로라이드
    (38) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌 하이드로클로라이드
    (39) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-벤질-1H-인돌
    (40) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌 하이드로클로라이드
    (41) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-벤질-1H-인돌 하이드로클로라이드
    (42) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-프로필-1H-인돌
    (43) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-프로필-1H-인돌
    (44) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-프로필-1H-인돌
    (45) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
    (46) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
    (47) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
    (48) (±)-3-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올, 시트레이트
    (49) (±)-3-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올, 시트레이트
    (51) (±) 2-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
    (52) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌
    (53) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌
    (54) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌
    (55) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌
    (56) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌
    (57) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌
    (58) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌, 시트레이트
    (59) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌
    (60) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌
    (61) (±) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌
    (62) N-(2-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-3,3-디메틸부탄아미드, 시트레이트
    (63) (±) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에틸)아세트아미드
    (64) (±) N-(2-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에틸)-3,3-디메틸부탄아미드
    (65) (±)-2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-5-플루오로-6-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄올, 시트레이트
    (66) (±)-2-(2-(4-벤질-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥스-1-에닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄올
    (67) (±)-2-(5-플루오로-2-(4-페닐-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-3-일)에탄올
    (68) 2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴, 시트레이트
    (69) 2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴, 시트레이트
    (70) 2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴, 시트레이트
    (71) 2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴, 시트레이트
    (72) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴, 시트레이트
    (73) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (74) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (75) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (76) N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (77) 1-벤질-4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (78) 1-벤질-4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (79) 1-부틸-4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민 하이드로클로라이드
    (80) 4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (81) 4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (82) 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (83) 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (84) 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (85) 1-벤질-4-(5-플루오로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (86) 1-벤질-4-(5-플루오로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (87) 1-부틸-4-(5-플루오로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (88) 1-부틸-4-(5-플루오로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (89) 4-(5-플루오로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (90) 4-(5-플루오로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (91) 1-벤질-4-(5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (92) 1-벤질-4-(5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트 (2:3)
    (93) 1-부틸-4-(5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트 (4:3)
    (94) 1-부틸-4-(5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (95) 4-(5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (96) 4-(5-플루오로-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (97) 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트 (2:3)
    (98) 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (99) 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (100) 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (101) 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (102) 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (103) 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (104) 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (105) 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트 (2:3)
    (106) 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (107) 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (108) 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트 (2:3)
    (109) 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트 (4:3)
    (110) 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트 (2:3)
    (111) 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트 (2:3)
    (112) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트 (4:1)
    (113) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (114) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (115) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (116) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (117) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (118) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올
    (119) 2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올
    (120) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (121) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (122) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (123) N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (124) N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (125) 1-부틸-4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (126) 1-부틸-4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (127) 4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (128) 4-(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트 (4:3)
    (129) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (130) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (131) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (132) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (133) 1-벤질-4-(3-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (134) 1-벤질-4-(3-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (135) 1-부틸-4-(3-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민 하이드로클로라이드
    (136) 4-(3-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (137) 메틸 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)아세테이트, 시트레이트
    (138) 메틸 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)아세테이트, 시트레이트
    (139) 1-벤질-4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (140) 1-벤질-4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (141) 1-벤질-4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (142) 1-벤질-4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (143) 1-부틸-4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (144) 1-부틸-4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸사이클로헥산아민 하이드로클로라이드
    (145) 4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (146) 4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-1-부틸-N,N-디메틸사이클로헥산아민, 시트레이트
    (147) 4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (148) 4-(3-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (149) 4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (150) 4-(3-벤질-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (151) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민
    (152) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민
    (153) 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로판산 하이드로클로라이드
    (156) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (157) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드
    (158) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (159) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (160) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-프로필-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (161) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (162) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (163) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (164) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (165) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트 (1:4)
    (166) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (167) N,N-디메틸-4-(3-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (168) N,N-디메틸-4-(3-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (169) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (170) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트 (2:3)
    (171) 4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부탄산 하이드로클로라이드
    (172) 4-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부탄산 하이드로클로라이드
    (173) 4-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부탄-1-올 하이드로클로라이드
    (174) 4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드
    (175) 4-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드
    (176) 4-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드
    (177) 4-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드
    (178) 4-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드
    (179) 4-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)부틸 아세테이트 하이드로클로라이드
    (180) 3-(2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올, 시트레이트
    (181) 3-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 하이드로클로라이드
    (182) 3-(2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 하이드로클로라이드
    (183) 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 하이드로클로라이드
    (184) 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로판-1-올 하이드로클로라이드
    (185) 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로필 아세테이트 하이드로클로라이드
    (186) 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)프로필 아세테이트 하이드로클로라이드
    (187) 1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)피롤리딘-2,5-디온
    (188) 1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)피롤리딘-2,5-디온
    (189) 4-(3-(2-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트 (4:3)
    (190) 4-(3-(2-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (191) 메틸 1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트, 시트레이트
    (192) 메틸 1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트, 시트레이트
    (193) 4-(3-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (194) 4-(3-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (195) 4-(3-(2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (196) 4-(3-(2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트 (2:3)
    (197) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (198) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (199) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (200) N,N-디메틸-4-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (201) N,N-디메틸-4-(3-(2-모르폴리노에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (202) N,N-디메틸-4-(3-(2-모르폴리노에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (203) 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (204) 4-(3-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (205) 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (206) 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (207) 4-(3-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (208) 4-(3-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (209) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(티아졸리딘-3-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (210) N,N-디메틸-1-페닐-4-(3-(2-(티아졸리딘-3-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (211) N,N-디메틸-4-(3-(2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (212) N,N-디메틸-4-(3-(2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (213) 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (214) 4-(3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (215) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (216) 4-(3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (217) N,N-디메틸-4-(3-(2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (218) N,N-디메틸-4-(3-(2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (219) 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에탄올
    (220) 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸 아세테이트
    (221) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (222) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (223) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (224) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (225) N,N-디메틸-4-(3-메틸벤조푸란-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (226) N,N-디메틸-4-(3-메틸벤조푸란-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (227) 4-(1H-인돌-3-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (228) (±)-3-(4-(디메틸아미노)-4-벤질사이클로헥스-1-에닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
    (229) (±)-3-(4-(디메틸아미노)-4-부틸사이클로헥스-1-에닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
    (230) (±)-3-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 시트레이트
    (231) (±)-4-(1H-인돌-3-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥스-3-엔아민, 시트레이트
    (232) (±)-4-(1H-인돌-3-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥스-3-엔아민
    (233) (±)-2-(3-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)벤조[b]티오펜-2-일)에탄올 하이드로클로라이드
    (234) (±)-2-(3-(4-(디메틸아미노)-4-(피리딘-2-일)사이클로헥스-1-에닐)벤조[b]티오펜-2-일)에탄올 하이드로클로라이드
    (235) 4-(1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (236) 4-(1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (237) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드
    (238) 1-부틸-N,N-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드
    (239) (±)-4-(벤조푸란-2-일)-1-벤질-N,N-디메틸사이클로헥스-3-엔아민 하이드로클로라이드
    (240) (±)-N,N-디메틸-4-(3-메틸벤조푸란-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-엔아민, 시트레이트
    (241) (±)-2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)벤조푸란-3-일)에탄티올, 시트레이트
    (242) (±)-N,N-디메틸-4-(3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-엔아민, 시트레이트
    (243) N,N-디메틸-4-(3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (244) N,N-디메틸-1-페닐-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (246) 1-(디메틸아미노)-3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-1-일)프로판-2-올
    (247) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1-(옥시란-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민
    (248) 4-(1,3-디메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1-페닐사이클로헥산아민
    (249) 2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 시트레이트
    (250) 2-(4-부틸-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 시트레이트
    (251) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-(티오펜-2-일)-사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
    (252) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-(3-플루오로페닐)-사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
    (253) (±)-2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
    (254) (±)-2-(4-(메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌
    (255) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-(티오펜-2-일)-사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트
    (256) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (257) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (258) 2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌
    (259) N-메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민 하이드로브로마이드
    (260) N-메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (261) 1-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (262) 1-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (263) (±)-2-(4-(디메틸아미노)-4-(3-플루오로페닐)-사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌
    (264) 2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 시트레이트
    (265) 2-(4-벤질-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 시트레이트
    (266) 2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌, 시트레이트
    (267) 2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌, 시트레이트
    (268) 2-(4-(아제티딘-1-일)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트
    (269) 2-(4-(아제티딘-1-일)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트
    (270) 2-(4-(아제티딘-1-일)-4-페닐사이클로헥실)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌 하이드로클로라이드
    (271) 2-(4-(아제티딘-1-일)-4-페닐사이클로헥실)-3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌 하이드로클로라이드
    (272) 2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트
    (273) 3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)프로판-1-올, 시트레이트
    (274) 1-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-1-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-올, 시트레이트
    (275) 1-벤질-3-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)우레아, 시트레이트
    (276) 1-벤질-3-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)우레아, 시트레이트
    (277) 1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-3-페닐우레아, 시트레이트
    (278) 1-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-3-페닐우레아, 시트레이트
    (279) 1-사이클로펜틸-3-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)우레아, 시트레이트
    (280) 1-사이클로펜틸-3-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)우레아, 시트레이트
    (281) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)-사이클로펜탄설폰아미드, 시트레이트
    (282) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)사이클로펜탄설폰아미드, 시트레이트
    (283) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)벤젠설폰아미드, 시트레이트
    (284) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)티오펜-2-설폰아미드, 시트레이트
    (285) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)티오펜-2-설폰아미드, 시트레이트
    (286) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)니코틴아미드, 시트레이트
    (287) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)니코틴아미드, 시트레이트
    (288) N-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에틸)벤즈아미드, 시트레이트
    (289) 1-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민
    (290) 1-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (291) N-메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (292) N-메틸-1-페닐-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민, 시트레이트
    (293) 2-(4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌, 시트레이트
    (294) N,N-디메틸-1-페닐-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민
    (295) N,N-디메틸-1-페닐-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)사이클로헥산아민
    (296) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1-(옥시란-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥스-3-엔아민
    (297) N,N-디메틸-4-(3-메틸-1-(옥시란-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-1-페닐사이클로헥산아민, 시트레이트
    (298) 1-(디메틸아미노)-3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-3-메틸-1H-인돌-1-일)프로판-2-올, 시트레이트
    (299) 1-(디메틸아미노)-3-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-3-메틸-1H-인돌-1-일)프로판-2-올, 시트레이트
    (300) 2-(3-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-1H-인돌-1-일)에탄올 하이드로클로라이드
    (301) (±) 3-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥스-1-에닐)-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌) 하이드로클로라이드
    (302) 1-벤질-N,N-디메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥스-3-엔아민 하이드로클로라이드
    (303) N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드
    (304) N,N-디메틸-4-(3-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-(티오펜-2-일)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드
    (305) N-메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로헥산아민
    (306) N-메틸-4-(3-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로헥산아민, 및
    (307) 2-(2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)에탄올
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 라세미체 형태; 에난티오머들, 부분입체이성체들, 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 또는 개개의 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태; 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태의 화학식 I의 치환된 헤테로아릴 유도체.
  12. 화학식 Ic의 치환된 헤테로아릴 유도체의 제조방법으로서,
    화학식 B의 케톤을, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 염화메틸렌(MC), 디클로로에탄(DCE), 디에틸 에테르(Et2O), 아세토니트릴(MeCN) 및 니트로메탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서, HCl, HBr, 트리플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기산 또는 무기산의 첨가 하에, 또는 유기산 또는 무기산 또는 산 혼합물 중에서 용매 부재하에, 0℃ 내지 150℃의 온도에서, 마이크로파 조사를 이용하여, 화학식 A의 헤테로방향족 화합물과 반응시킨 다음, 트리에틸실란 또는 주석 분말로부터 선택된 유기 또는 무기 환원제를 첨가하여, 0℃ 내지 150℃의 온도에서, 마이크로파 조사를 이용하여 반응시킴을 포함하는, 화학식 Ic의 치환된 헤테로아릴 유도체의 제조방법.
    Figure 112014001145639-pct00029
    상기 식 중에서, A, B, W, R1, R2 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  13. 화학식 Id 또는 Ie의 치환된 헤테로아릴 유도체의 제조방법으로서,
    화학식 A 또는 A'의 헤테로방향족 화합물을, 클로로포름, 염화메틸렌(DCM), 디클로로에탄(DCE), 디에틸 에테르(Et2O), 아세토니트릴(MeCN) 및 니트로메탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서, HCl, HBr, 트리플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기산 또는 무기산의 첨가 하에, 0℃ 내지 150℃의 온도에서, 마이크로파 조사를 이용하여, 화학식 B의 사이클로헥사논과 반응시키거나, 또는
    화학식 A 또는 A'의 헤테로방향족 화합물을, KOH 또는 NaOH로부터 선택된 염기의 첨가 하에, 메탄올인 유기 용매 중에서, 20℃ 내지 100℃의 온도에서, 화학식 B의 사이클로헥사논과 반응시킴을 포함하는,
    화학식 Id 또는 Ie의 치환된 헤테로아릴 유도체의 제조방법.
    Figure 112014001145639-pct00030
    상기 식 중에서, A, B, C, W, R1, R2 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  14. 화합물 Id 또는 Ie를, 목탄 상의 팔라듐, 목탄 상의 백금, 산화백금, 라니 니켈, 로듐 및 루테늄 착물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 금속 촉매의 존재 하에, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, HBr 및 아세트산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 0℃ 내지 150℃의 온도에서, HBr/빙초산/Sn 또는 HCl/Sn(발생기 수소) 또는 H2 형태의 수소를 이용하여 환원시킴을 포함하는, 화학식 Ic 또는 If의 치환된 헤테로아릴 유도체의 제조방법.
    화학식 Ic
    Figure 112014059650251-pct00031
    화학식 If
    Figure 112014059650251-pct00032
    화학식 Id
    Figure 112014059650251-pct00039
    화학식 Ie
    Figure 112014059650251-pct00040
    상기 식 중에서, A, B, C, W, R1, R2 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  15. 삭제
  16. 라세미체 형태; 에난티오머들, 부분입체이성체들, 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 또는 개개의 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태; 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태의 제1항 또는 제11항에 따른 치환된 헤테로아릴 유도체를 포함하는, 급성 통증, 신경병성 통증, 만성 통증 및 염증 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증 치료용 약제학적 조성물.
  17. 라세미체 형태; 에난티오머들, 부분입체이성체들, 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 또는 개개의 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태; 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태의 제1항 또는 제11항에 따른 치환된 헤테로아릴 유도체를 포함하는, 불안 상태, 스트레스 상태 또는 스트레스 관련 증후군, 우울증, 간질, 알츠하이머병, 노인 치매, 강경증, 일반 인지 장애 또는 학습 기억 장애(뇌기능개선제로서), 금단 증상, 알콜 남용 또는 의존성, 약물 남용 또는 의존성, 약제 남용 또는 의존성, 성기능이상, 심혈관 질환, 저혈압, 고혈압, 이명, 가려움, 편두통, 청각 장애, 장운동 부족, 섭식 장애, 식욕부진, 비만, 운동 장애, 설사, 악액질 또는 요실금의 치료, 또는 근육 이완제, 항경련제 또는 마취제로서, 또는 오피오이드 진통제 또는 마취제를 사용한 치료시에 공동투여, 이뇨, 불안완화, 운동 활동 조절, 금단 증상의 치료 또는 오피오이드의 중독 가능성의 저하용 약제학적 조성물.
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