MX2008015057A - Compuestos de triazolopirazina utiles para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos novedosos de [1.2.4]triazolo[1,5-a]pirazin a que tienen una fórmula representada por la siguiente (fórmula I). Los compuestos se pueden preparar como composiciones farmacéuticas y se puede utilizar para la prevención y tratamiento de una diversidad de condiciones en mamíferos que incluyen humanos, que incluyen, a modo de ejemplo no limitante, artritis, inflamación y otros.

Description

COMPUESTOS DE TRIAZOLOPIRAZINA UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEGENERATIVAS E INFLAMATORIAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con una clase de compuestos de triazolopirazina capaces de unirse al sitio activo de una serina/treonina cinasa, cuya expresión está involucrada en la vía que resulta en la degradación de la matriz extracelular (ECM, por sus siglas en inglés), la degeneración de articulaciones y enfermedades que involucran dicha degeneración y/o inflamación. Las enfermedades que involucran la degradación de la matriz extracelular incluyen, pero no se limitan a artritis psoriática, artritis juvenil, artritis temprana, artritis reactiva, osteoartritis , espondilitis anquilosante, osteoporosis, enfermedades músculo esqueléticas como tendonitis y enfermedad periodontal, metástasis cancerígena, enfermedades de las vías respiratorias (EPOC, asma) y fibrosis renal y hepática, enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis . y insuficiencia cardíaca y enfermedades neurológicas como neuroinflamación y esclerosis múltiple. Las enfermedades que involucran principalmente degeneración de las articulaciones incluyen, pero no se limitan a artritis psoriática, artritis juvenil, artritis temprana, artritis reactiva, osteoartritis y espondilitis anquilosante. REF. : 197749 La artritis reumatoide (RA, por sus siglas en inglés) es una enfermedad degenerativa de articulaciones, crónica caracterizada por inflamación y destrucción de las estructuras de las articulaciones. Cuando la enfermedad no se revisa, esto genera incapacidad sustancial y dolor debido a la pérdida de la funcionalidad de las articulaciones e incluso muerte prematura. El objetivo de un tratamiento contra RA, por lo tanto, no es disminuir la enfermedad sino obtener remisión o cura con el fin de detener la destrucción de las articulaciones. Además, la gravedad del resultado de la enfermedad, la elevada prevalencia de RA (-0.8% de adultos están afectados en todo el mundo) significa un impacto socioeconómico elevado (para revisiones respecto a RA, véanse Smolen y Steiner (2003) ; Lee y einblatt (2001) ; Choy y Panayi (2001); O'Dell (2004) y Firestein (2003)). Aunque se acepta ampliamente que RA es una enfermedad autoinmunitaria, no hay consenso respecto a los mecanismos precisos que activan el "estado de inicio" de la enfermedad. Lo que se sabe es que uno o varios activadores iniciales median, en un hospedador predispuesto, una cascada de eventos que generan la activación de diversos tipos de células (linfocitos B, linfocitos T, macrófagos, fibroblastos, células endoteliales , células dendríticas y otras) . De manera concomitante, se observa una producción aumentada de diversas citocinas en las articulaciones y tejidos que rodean a las articulaciones (por ejemplo TNF-a, IL-6, IL-1, IL-15, IL-18 y otras) . Cuando avanza la enfermedad, la activación celular y la cascada de producción de citocinas se vuelven auto-perpetuante. En esta etapa temprana, la destrucción de las estructuras de la articulación ya es muy clara. Treinta por ciento de los pacientes presentan pruebas radiográficas de erosión ósea en el momento de diagnóstico y esta proporción aumenta a 60 por ciento después de dos años. El análisis histológico de las articulaciones de pacientes con RA vuelve evidente los mecanismos involucrados en el proceso degenerativo asociado con RA. Este análisis muestra que el efector principal responsable de la degradación de articulaciones asociadas con RA es el paño, en donde el fibroblasto sinovial, al producir enzimas proteolíticas diversas, es el activador principal de la erosión tanto del cartílago como del hueso. Una articulación clásicamente contiene dos huesos adyacentes que se articulan en una capa de cartílago rodeada por la membrana sinovial y la cápsula de la articulación. En un paciente con RA avanzada, el sinovio de la articulación aumenta de tamaño para formar el paño debido a la proliferación de fibroblastos sinoviales en la infiltración de células mononucleares tales como linfocitos T, linfocitos B, monocitos, macrófagos y neutrófilos. El paño media la degradación del cartílago adyacente lo que genera el estrechamiento del espacio de la articulación y tiene el - - potencial de invadir hueso y cartílago adyacente. Dado que los tejidos de hueso y cartílago están constituidos principalmente de colágeno tipo I o II, respectivamente, las propiedades destructivas e invasivas del paño son mediadas por la secreción de proteasas colagenolíticas , principalmente metaloproteinasas de matriz (MMP, por sus siglas en inglés) . La erosión del hueso bajo y adyacente al cartílago también es parte del proceso de RA y resulta principalmente de la presencia de osteoclastos en el límite del hueso y el paño. Los osteoclastos son células multinucleadas que, ante la adhesión al tejido óseo, forman un compartimiento cerrado dentro del cual los osteoclastos secretan proteasas (catepsina K, MMP9 ) que degrada el tejido óseo. La población de osteoclastos en la articulación se incrementa de manera anormal por formación de osteoblastos a partir de células precursoras inducidas por la secreción del activador de receptor del ligando NFKB (RANKL) por los SF y linfocitos T activados . Varios tipos de colágeno tienen un papel clave en la definición de la estabilidad de la matriz extracelular (ECM) . Por ejemplo, el colágeno tipo I y el colágeno tipo II son los componentes principales de hueso y cartílago, respectivamente. Las proteínas de colágeno típicamente se organizan en estructuras multiméricas que se denominan como fibrillas de colágeno. Las fibrillas de colágeno nativas son muy resistentes a separación proteolítica . Se ha reportado que solo algunos tipos de proteínas que degradan ECM tiene la capacidad de degradar colágeno nativo: las MMP y catepsinas. Entre las catepsinas, la catepsina , la cual es activa principalmente en osteoclastos , es la mejor caracterizada. Entre las MMP, se conocen a las MMPl , MMP2, MMP8 , MMP13 y MMP14 con propiedades colagenolíticas . La relación entre una expresión aumentada de MMPl por fibroblastos sinoviales (SF, por sus siglas en inglés) y el progreso de la enfermedad artrítica se ha establecido bien y es un elemento de predicción para un proceso de erosión de las articulaciones (Cunnane et al., 2001). En el contexto de RA, por lo tanto, MMPl representa una proteína degradante de colágeno altamente relevante. In vi tro, el tratamiento de los SF cultivados con citocinas relevantes en la patología de RA (por ejemplo TN-a e ??,?ß) incrementará la expresión de MMPl por estas células (Andreakos et al., 2003) . La vigilancia de los niveles de MMPl expresados por los SF, por lo tanto es una lectura relevante en el campo de RA dado que es un indicativo de la activación de los SF hacia un fenotipo que erosiona el cual, in vivo, es responsable de la degradación de cartílago. La inhibición de la expresión de MMPl por los SF representa un enfoque terapéutico útil para el tratamiento de RA. La actividad de proteínas que degradan ECM también puede ser causa o puede correlacionarse con el progreso de diversas enfermedades diferentes de RA, por ejemplo otras enfermedades que involucran la degradación de las articulaciones. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a artritis psoriática, artritis juvenil, artritis temprana, artritis reactiva, osteoartritis y espondilitis anquilosante. Otras enfermedades que pueden ser tratables con compuestos identificados de acuerdo con la presente invención y que utilizan los objetivos involucrados en la expresión de las MMP, como se describe en la presente son osteoporosis , enfermedades de músculo esquelético como tendonitis y enfermedad periodontal (Gapski et al., 2004), metástasis de cáncer (Coussens et al., 2002), enfermedades de la vías respiratorias (EPOC, asma) (Suzuki et al., 2004), fibrosis pulmonar o renal (Schanstra et al., 2002), fibrosis hepática asociada con hepatitis C crónica (Reiff et al., 2005), enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis e insuficiencia cardíaca (Creemers et al., 2001) y enfermedades neurológicas como neuroinflamación y esclerosis múltiple (Rosenberg, 2002) . Los pacientes que padecen de dichas enfermedades se pueden beneficiar de la estabilización de ECM (al protegerlo de la degradación) . La serina/treonina cinasa de 471 aminoácidos identificada como la proteína cinasa 5 activada por proteína cinasa activada por mitógeno (MAPKAPK5 o PRAK, por sus siglas en inglés) se expresa en una amplia gama de tejidos. La proteína contiene su dominio catalítico en el extremo N terminal y tanto una señal de localización nuclear (NLS, por sus siglas en inglés) , como una señal de exportación nuclear (NES, por sus siglas en inglés) en su extremo C terminal. MAPKAPK5 endógena está presente predominantemente en el citoplasma pero el estrés o la activación de citocina de las células media su desplazamiento al núcleo (New et al., 2003). Este evento depende de la fosforilación de MAPKAPK5. El sitio de fosforilación reguladora de MAPKAPK5 es Thr 182. Aunque la cinasa p38 OÍ es capaz de fosforilar MAPKAPK5 en un ámbito de sobreexpresión, los experimentos con MAPKAPK5 endógena no fundamenta esta hipótesis (Shi et al., 2003). Ratones en los cuales carecen de MAPKAPK5 se han generado y están viables y son fértiles. El fenotipo de estos ratones es muy diferente del de un ratón deficiente de la cinasa relacionada con MAPKAPK5, MAPKAPK2, que es regulada por p38a (Shi et al., 2003) . Esto indica que la función de cada proteína es distinta y que ninguna cinasa puede compensar la actividad de otras. Tomados juntos, MAPKAPK5 y MAPKAPK2 representan objetivos distintos con un papel no redundante. Recientemente se ha identificado a MAPK6 (también denominada como ERK3) como un sustrato fisiológicamente relevante para MAPKAPK5 , que define una guía de transducción de señal novedosa (Seternes et al., 2004) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se utilizan los (NSAID, por sus siglas en inglés) medicamentos antiinflamatorios no esteroideos para reducir el dolor relacionado con RA y mejorar la calidad de vida de los pacientes. No obstante, estos medicamentos ponen un freno a la destrucción de articulación asociada con RA. Se ha encontrado que los corticosteroides disminuyen el progreso de RA según se detecta radiográficamente y se utiliza a bajas dosis para tratar parte de los pacientes con RA (30 a 60%) . No obstante, los efectos secundarios graves relacionados con un uso prolongado de corticosteroides (adelgazamiento de la piel, osteoporosis , cataratas, hipertensión" e hiperlipidemia) . Los (DMARD, por sus siglas en inglés) medicamentos anti-reumáticos modificadores de la enfermedad (por ejemplo metotrexato, leflunomida, sulfasalazina) bloquean principalmente el componente inmunoinflamatorio de RA. Como una desventaja principal, estos medicamentos únicamente tienen una eficacia limitada (si la destrucción de la articulación únicamente se frena pero no se bloquea por los DMARD de manera que continúa el progreso de la enfermedad a largo plazo) . La carencia de eficacia está indicada por el hecho de que, en promedio, solo 30% de los pacientes alcanzan una calificación ACR40 después de 24 meses de tratamiento con metotrexato. Esto significa que, de acuerdo con el American College of - - Rheumatology, solo 30% de los pacientes adquieren una mejoría de 50% de sus síntomas (O'Dell et al., 1996). Además, con frecuencia no es claro el mecanismo preciso de acción de los DMARD) . Los DMARD biológicos (infliximab, Etanercept, Adalimumab, Rituximab, CTLA4-Ig) son proteínas terapéuticas que inactivan citocinas (por ejemplo TNF-a) o células (por ejemplo linfocitos T o linfocitos B) que tienen un papel importante en la patofisiología de RA (Kremer et al., 2003 ; Edwards et al., 2004). Aunque los bloqueadores de TNF-a (Infliximab, Etarnecept, Adalimumab) y la politerapia con metotrexato son el tratamiento más eficaz contra RA disponible actualmente, resulta sorprendente que incluso este tratamiento genera un 50% de mejoría (ACR40) en los síntomas de enfermedad en 50-60% de los pacientes después de 12 meses de tratamiento (St Clair et al., 2004). Existen ciertos eventos adversos que advierten contra el uso de medicamentos anti-TNF-a, lo que pone cierta luz respecto a los efectos secundarios relacionados con este tipo de medicamentos. Se han descrito riesgos aumentados de infecciones (tuberculosis) , eventos hematológicos y trastornos desmielinizantes para los bloqueadores TNF-a (véase también Gomez-Reino et al., 2003). Además de los efectos secundarios graves, los bloqueadores TNF-a también comparten las desventajas generales de la clase biológica de las sustancias terapéuticas, las cuales son una manera desagradable de administración (inyecciones frecuentes acompañadas por reacciones en el sitio de infusión) y el elevado costo de producción. Los agentes más nuevos en la fase de desarrollo final se dirigen a moléculas coestimuladoras de linfocitos T y a linfocitos B. Se espera que la eficacia de estos agentes sea similar a la de los bloqueadores TNF-a. El hecho de que una diversidad de tratamientos dirigidos tengan eficacia similares pero limitadas sugiere que existe una multiplicidad de factores patogénicos para RA. Esto también es indicativo de las deficiencias en nuestra comprensión de los eventos patogénicos relevantes para RA. Los tratamientos actuales para RA no son satisfactorios debido a la eficacia limitada (no existe un tratamiento adecuado para 30% de los pacientes) . Esto requiere de estrategias adicionales para obtener remisión. Se requiere remisión dado que la enfermedad residual presente el riesgo de daño progresivo de articulaciones y por lo tanto incapacitación progresiva. La inhibición del componente inmunoinflamatorio de la enfermedad RA, lo cual representa el objetivo principal de los medicamentos utilizados actualmente para el tratamiento de RA, no resulta en un bloqueo de la degradación de articulación, la característica principal de la enfermedad . El documento de E.U.A. 2005/0009832 describe imidazolo [1 , 2 -a] pirazino- 8 - ilaminas sustituidas como moduladores de proteínas cinasas que incluyen MAPKAPK5. El documento WO 02/056888 describe inhibidores de MAPKAPK5 como moduladores de TNF capaces de regular la expresión de ciertas citocinas. Ninguna de estas referencias de la técnica anterior describe un compuesto dentro del alcance de la clase de compuestos que se describen en la presente, más adelante.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se basa en el descubrimiento de que MAPKAPK5 funciona en la vía que resulta en la expresión de MMP1 y que los inhibidores de la actividad de MAPKAPK5 tales como los compuestos de la presente invención, son útiles para el tratamiento de enfermedades que involucran una expresión de actividad de MMP anormalmente elevada. Los compuestos de la presente invención se pueden describir de manera general como [1 , 2 , ] triazolo [1 , 5-a] pirazino-8-il-aminas sustituidas en la posición 5 por un grupo arilo y heteroarilo, y en la posición 8 por un grupo arilamino o un heteroarilamino . De manera más particular, la presente invención se relaciona con compuestos que tienen propiedades inhibidoras de metaloproteinasa de matriz en una célula de mamífero, de acuerdo con la fórmula (I) : A^ ^AA (B)b ,(D)d (I) en donde : A y B son independientemente CR2R' ' , NR' ' , oxígeno o azufre ; AA es CR2 o N; D es C=0, CR2R ' ' o NR' ' ; E es NH o CR' ' R6 , cuando k es cero y es NH o CR''R6a, cuando k es uno; F es azufre, oxígeno o NH; T es oxígeno o N; U, V, W y X son independientemente CR' ' R7 o NR' ' ; Y es CR' ' o NR; Z es hidrógeno, amino, hidroxilo, alcoxi inferior, carbamoilo, carboxilo, S02Rz, S02NRRz, -NR(CO) (CH2)d-Rz, -NRRz, -(CO)-ORz, - (CO) -NR (CH2 ) d-Rz o R es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R 1 1 es H o forma un enlace doble con un átomo adyacente ; Rl es H; R2 ; o alquilo inferior, cicloalquilo inferior y alquil inferior-cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más de R2 ; R3 es H o forma un enlace doble con un R' ' adyacente ; R2 es H, F, Cl ; CN; COOR4 ; OR4 ; C (O) N (R4R5 ) ; S (02) N (R4R5 ) ; alquilo inferior; O-alquilo inferior; NH-alquilo inferior; S-alquilo inferior; COO-alquilo inferior; OC(O)-alquilo inferior; C (O) N (R4 ) -alquilo inferior; S(0)2N(R4)-alquilo inferior; S (O) (R4 ) -alquilo inferior; S (O) 2-alquilo inferior; (R4 ) S (O) 2-alquilo inferior; y N (R4 ) S (O) -alquilo inferior; en donde cada alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más de F y Cl ; R4 y R5 son independientemente H; F, Cl; o alquilo inferior, cicloalquilo inferior o alquil inferior-cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más de F y Cl ; R6 es hidrógeno, amino, hidroxilo, carbamoilo, carboxilo, S02R, NRR' , - (CO) -0R o -(CO)-NRR'; R6a es R6 , Cl, F, alcoxi inferior, ciano, trifluorometoxi; o junto con el adyacente es (CHR'')n-NR- (CHR'')P-/ y forma un anillo heterociclico de cinco o seis miembros fusionado al anillo al cual está unido; R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; Rz es hidrógeno, alquilo inferior, alcanoilo inferior, fenilo, 1-alquilo inferior pirrolidin-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-2-ilo o alquilo inferior, alcanoilo inferior, fenilo, 1-alquilo inferior pirrolidin-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-2-ilo o piridil - 3 - ilo sustituido por uno o más de hidroxilo, amino, mono- o di-alquilamino inferior, acetamidilo, alcanoilo inferior, alquilo inferior, 4-hidroxifenilo, 3 -aminometilfenilo , alquilsulfonilo inferior, 4-dialquilaminofenilo inferior, pirid-3-ilo, lH-indol-3-ilo, morfolin-4-ilo; R y Rz juntos pueden ser - (CHR) q-T- (CHR) r- y forman un anillo heterociclico de cinco o seis miembros con el nitrógeno al cual están unidos; Rz y R7 juntos pueden ser - (CHR ' 1 ) n-NR- (CHR 1 ' ) p- y formar un anillo heterociclico de cinco o seis miembros fusionado al anillo al cual están unidos; b y d son independientemente 0 ó 1 ; con la condición de que por lo menos uno de b o d sea 1; k es O ó 1; m es O ó 1; n y p son independientemente 0 , 1 ó 2 ; q y r son 1 ó 2 ; x es o o 1; con las condiciones de que por lo menos uno de R7 o Rz sea diferente de hidrógeno; o una sal, hidrato, solvato o fármaco precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula III: (III) en donde Rl es H o alquilo sustituido o no sustituido; y cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; o una sal, solvato o fármaco precursor farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros , variantes isotópicas y tautómeros de los mismos . En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 se selecciona de las formas sustituida o no sustituida de ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, pirimidina sustituidl o no sustituida y pirazina sustituida o no sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido e imidazol sustituido o no sustituido. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, Rl es H, Me, Et , o-Pr o CF3. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R1 es H. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la fórmula IVa, IVb, IVc o IVd: IVa Ivb y en donde L es un enlace, -C0-, -0(CH2)mi"' -CON(H) (CH2)mi- o -NHCO- ; el subíndice mi se selecciona de 1-4; el anillo p es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; el subíndice n se selecciona de 1-4; cada R8a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi, ciano, carbamoilo, CHO y halo; y R9 se selecciona independientemente de las formas sustituida o no sustituida de arilo y heteroarilo; o una sal, solvato o fármaco precursor farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros , variantes isotópicas y tautómeros de los mismos. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas III-IVd, R9 es arilo sustituido o no sustituido; en otra modalidad, R9 es fenilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III-IVd, R9 es heteroarilo sustituido o no sustituido.

En otra modalidad, R9 es piridilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas III-IVd, R9 se selecciona de las formas sustituida o no sustituida de fenilo, indolilo, isoindolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo y tiazolilo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto triazolopirazina y un portador, excipiente o diluyente farmacéutico. En este aspecto de la invención, la composición farmacéutica puede comprender uno o más de los compuestos descritos en la presente. Además, los compuestos de la presente invención útiles en las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que se describen en la presente son todos farmacéuticamente aceptables como se preparan y utilizan. Otro aspecto de esta invención se relaciona con el uso del presente compuesto en un método terapéutico, una composición farmacéutica en la elaboración de dicha composición, útil para el tratamiento de enfermedades que involucran inflamación, degradación de colágeno y en particular enfermedades características de metaloproteasa de matriz anormal (MMP1) y/o actividad de proteína cinasa 5 activada por cinasa de proteína activada por mitógeno (MAPKAPK5) , de los cuales la artritis reumatoide (RA) es un ejemplo particular de dichas enfermedades. Esta invención también se relaciona con procedimientos para la preparación de los presentes compuestos. Otros objetivos y ventajas se volverán evidentes para aquellos expertos en la técnica al considerar la descripción detallada siguiente, la cual se lleva a cabo con referencia a las siguientes figuras ilustrativas.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1 es un diagrama que muestra las diferencias histológicas relevantes entre una articulación sana y la de un paciente con RA. La figura 2 es un diagrama que muestra la expresión aumentada de MMP1 en fibroblastos sinoviales activados con citocinas involucradas en la patología de artritis reumatoide. La figura 3 es una gráfica que muestra la inhibición, dependiente de la dosis, de la expresión inducida por "activador basado en TNF-a" de MMP1 por los SF, por un compuesto antiinflamatorio conocido. La figura 4 es un gel que muestra la reducción, a nivel de proteína, de la expresión de MAPKAPK5 en los SF por infección de las células con virus Ad-siRNA dirigido a MAPKAPK5. La figura 5 es un diagrama que muestra la reducción del "complejo activador" de los niveles inducidos de expresión de MMP1 por los SF y por el virus Ad-siRNA dirigido a MAPKAPK5.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones Cuando se describen los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y los métodos de uso de dichos compuestos y composiciones, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique en otro sentido. También debe entenderse que cualquiera de las porciones definidas en lo siguiente puede estar sustituido con una diversidad de sustituyentes y que las definiciones respectivas se pretende que incluyan dichas porciones sustituidas dentro de su alcance. A modo de ejemplo no limitante, dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo halo (tal como fluoro, cloro, bromo) , -CN, -CF3, -OH, -OCF3, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilo y dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono. Debe entenderse además que los términos "grupos" y "radicales" se pueden considerar intercambiables cuando se utilizan en la presente. El término "alcoxi" significa alquil-0- . Los alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi . Los grupos alcoxi preferidos son alcoxi inferior . El término "alquilo" significa hidrocarburo alif tico lineal o ramificado que tiene 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono. El alquilo preferido tiene de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. El más preferible es alquilo inferior. Ramificado significa que uno o más de los grupos alquilo tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquilo lineal. El término "alquilamino" significa alquil-NH- . El alquilamino preferido es alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono. El alquilamino ejemplar incluye metilamino y etilamino. El término "aminoalcanoilo inferior" significa NH2-R-CO-, en donde R es alquileno inferior. Los grupos preferidos incluyen aminoetanoilo y aminoacetilo . El término " carbamoilalquilo inferior" significa el radical NH2CO-alquil inferior- . Los grupos preferidos incluyen carbamoiletilo y carbamoilmetilo . El término "carboxialquiléster inferior" significa un alquiléster inferior de un radical carboxi, un grupo -COO- . El término "compuestos de la presente invención" y expresiones equivalentes quieren indicar abarcar compuestos de fórmula (I, II o III) como se describen en lo anterior cuya expresión incluye los profármacos, las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo hidratos, cuando el contexto lo permite así. De manera similar, la referencia a intermediarios, ya sean reclamados o no por si mismos, significa abarcar sus sales y solvatos, cuando el contexto lo permite así. El término "expresión" significa expresión endógena. Los términos "halo" o "halógeno" significan fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "hidrógeno" significa en el contexto de un sustituyente que -H está presente en la posición del compuesto y que también incluye su isótopo, deuterio. El término "alcanoilamino inferior" significa un grupo amino con un grupo funcional orgánico R-CO-, en donde R representa un grupo alquilo inferior. El término "alquilo inferior" significa 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en una cadena alquilo lineal que puede ser lineal o ramificada. El término "alcoxi inferior" significa 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en una cadena alquilo lineal que puede ser lineal o ramificada y que está unida por un átomo de oxígeno. El término "alquilsulfonamida" se refiere a un alquilamida inferior de sulfonamida de la fórmula -S02NR*R* en donde R* es hidrógeno o alquilo inferior y por lo menos un R* es alquilo inferior. El término "profilaxis" significa una medida tomada para prevenir una enfermedad. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto útil en esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física incluye unión de hidrógeno. En algunos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la retícula cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables . Los compuestos de la invención se pueden preparar, por ejemplo, en forma cristalina y pueden estar solvatados o hidratados. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables tales como hidratos e incluyen además tanto solvatos estequiométricos como solvatos no estequiométricos. Los solventes convencionales incluyen agua, etanol, ácido acético y similares, por lo tanto, los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos . El término "sustituido" significa un átomo o un grupo de átomos en una molécula que está sustituido por otro átomo o grupo, El término " sulfonamida" se refiere a un grupo de compuestos que contienen el grupo químico -S02NH2. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa aquella cantidad de un medicamento o agente farmacéutico que inducirá la respuesta biológica o médica en un sujeto que es observado por un doctor u otro profesional de la medicina. La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar en base en el compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, etc., del sujeto que va a ser tratado. En particular, con respecto al tratamiento en una condición de enfermedad caracterizada por la degradación de la matriz extracelular, se pretende que el término "cantidad inhibidora eficaz de metaloproteasa de matriz" signifique que una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención se llevará a cabo una disminución biológicamente con significado en la producción de MMP-1 en los tejidos afectados por la enfermedad del sujeto de manera tal que se reduzca de manera significativa la degradación de matriz extracelular. Un compuesto que tenga propiedades inhibidoras de metaloproteasa de matriz o un "compuesto inhibidor de metaloproteasa de matriz" significa un compuesto de la presente invención que se proporciona a una célula en cantidades eficaces que es capaz de provocar una disminución biológicamente significativa en la producción de MMP-I en dichas células. El término "arilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo aromático monovalente derivado por la separación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono, único de un sistema de anillo aromático de origen. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno , acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 , 4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. De manera particular, un grupo alquilo comprende de 6 a 14 átomos de carbono . El término "arilo sustituido" incluye aquellos grupos mencionados en la definición de "sustituido" en la presente, y de manera particular se refiere a un grupo arilo que opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes , por ejemplo 1 a 5 sustituyentes , particularmente 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi , arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo , cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tiol, alquil-S (O) - , aril-S(O)-, alquil-S(0)2 y aril-S (O) 2- · El término "bicicloarilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo aromático monovalente derivado por la separación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono único de un sistema de anillo biciclo aromático original. Los grupos bicíclicoarilo típicos incluyen, pero no se limitan a grupos derivados de indano, indeno, naftaleno, tetrahidronaftaleno y similares. Particularmente, un grupo arilo comprende de 8 a 11 átomos de carbono . El término "bicicloheteroarilo" se refiere a un grupo bicicloheteroaromático monovalente derivado por la separación de un átomo de hidrógeno de un átomo único de un sistema de anillo bicicloheteroaromático de origen. Los grupos bicicloheteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a grupos derivados de benzofurano, bencimidazol , bencindazol, benzdioxano, cromeno, cromano, cinolina, ftalazina, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, benzotiazol, benzoxazol, naftiridina, benzoxadiazol , pteridina, purina, benzopirano, benzpirazina, piridopirimidina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, benzomorf no, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina y similares. Preferiblemente, el grupo bicicloheteroarilo es un bicicloheteroarilo de entre 9-11 miembros, en donde un heteroarilo de 5-10 miembros es preferido particularmente. Los grupos bicicloheteroarilo particulares son aquellos derivados de benzotiofeno , benzofurano, benzotiazol, indol, quinolina, isoquinolina, bencimidazol, benzoxazol y benzodioxano . El término "carbamoilo" se refiere a un radical -C(0)N(R4 )2 en donde cada grupo R42 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo como se define en la presente, el cual opcionalmente puede estar sustituido como se define en la presente. En una modalidad específica, el término "carbamoilo" se refiere a -C(0)-NH2. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que tienen de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono y que tienen un anillo cíclico único o anillos condensados múltiples que incluyen sistemas de anillos fusionados y en puente, los cuales opcionalmente pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos alquilo. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2 -metilciclooctilo y similares, y estructuras de anillos múltiples tales como adamantanilo y similares . El término "cicloalquilo sustituido" incluye aquellos grupos mencionados en la definición de "sustituido" en la presente y en particular se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes , por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes y particularmente de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo , alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi , arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalguilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (0) - , aril-S(0)-, aril-S(0)2- y aril-S(0)2-. El término "sustituido" se refiere a un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen cada uno independientemente con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a -X, -R6 , -O", =0, -OR46, -SR46, -S", -NR6R47 , =NR46 , -CX3, -CF3, -CN, -0CN, -SCN, -NO, -N02, =N2 , -N3-, -S(0)20", S(0)20H, -S(0)2R46, -0S(02)0\ -OS(0)2R46, -P(0)(0")2, P(0) (OR46) (0") , -0P(0) (OR46) (OR47) , -C(0)R46, -C(S)R46, -C(0)OR46, -C(0)NR46R47, -C(0)0", -C(S)OR46, -NR48C (0) NR46R47 , NR48C(S)NR46R47, -NR49C(NR48)NR46R47 y -C (NR48) NR46R47 , en donde X cada X es independientemente un halógeno; cada R4S, R47, R48 y R49 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alquilo sustituido, arilalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -NR50R51 , -C(0)RSO o -S(O)2RS0 u opcionalmente R50 y R51 junto con el átomo al cual están ambos unidos forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; y R50 y R51 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alquilo sustituido, arilalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido . Los ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen lo siguiente: En estas fórmulas, uno de R52 y R53 puede ser hidrógeno y por lo menos uno de R52 y R53 se selecciona cada uno independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloheteroalquilo, alcanoilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , alquilamino, arilamino, heteroarilamino , NR54COR55, NR54SOR55, NR54S02R57, COO-alquilo, COO-arilo, CONR54R55, CONR54OR55, NR54R55, S02NR54R55, S-alquilo, S-alquilo, SO-alquilo, S02-alquilo, S-arilo, S02-arilo; o R52 y R53 se pueden unir para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan del grupo de N, O o S. R5 , R55 y R56 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo , cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, alquilo sustituido o heteroalquilo o similares. El término "hetero" cuando se utiliza para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido sustituidos por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. El término hetero se puede aplicar a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos en lo anterior tales como alquilo, por ejemplo heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo cicloheteroalquilo, arilo, por ejemplo heteroarilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo y similares que tienen de 1 a 5, y especialmente 1 a 3 heteroátomos . El término "heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monovalente derivado con la separación de un átomo de hidrógeno de un átomo único de un sistema de anillo heteroaromático de origen. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, pirimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares.

Preferiblemente, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de entre 5-15 miembros, en donde se prefiere particularmente heteroarilo de 5-10 miembros. Los grupos heteroarilo particulares son aquellos derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol y pirazina. Los ejemplos de heteroarilo representativos incluyen los siguientes: en donde cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR58, O y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo , arilo, heteroarilo, heteroalquilo o similar. Como se utiliza en la presente, el término "cicloheteroalquilo" se refiere a un anillo no aromático heterocíclico estable y anillos fusionados que contienen uno o más heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, 0 y S. Un sistema de anillo heterocíclico fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y necesita únicamente incluir un anillo heterocíclico . Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo y morfolinilo y se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos: y cada Y se selecciona de NR58 , 0 y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o similar. Estos anillos cicloheteroalquilo opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más grupos que se seleccionan del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi , arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (O) - , aril-S(O)-, alquil-S(0)2 y aril- S(0)2-. Los grupos sustituyentes incluyen carbonilo o tiocarbonilo los cuales proporcionan, por ejemplo derivados lactama y urea. Los ejemplos de cicloheteroalquenilos representativos incluyen lo siguiente: en donde cada X se selecciona de CR582 , NR58, O y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR58, O y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, heteroalquilo o similar . Los ejemplos de heteroátomos que tienen arilo representativos que contienen sustitución incluyen los siguientes : en donde cada X se selecciona de C-R582 , NR58, O y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, NR58, O y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o similar .

Una persona con habilidad habitual en la técnica de síntesis orgánica reconocerá que el número máximo de heteroátomos en un anillo heterocíclico químicamente factible y estable, aromático o no aromático, está determinado por el tamaño del anillo, el grado de insaturación y la valencia de los heteroátomos. En general, un anillo heterocíclico puede tener uno a cuatro heteroátomos en la medida en que el anillo heteroaromático sea químicamente factible y estable. El término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora federal o de un estado gubernamental o incluida en la U.S. Pharmacopoeia u otra farmacopoeia reconocida generalmente para uso en animales, y más particularmente en humanos . El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refieren a sales de adición de ácido inorgánicas y orgánicas no tóxicas y sales de adición de base de compuestos de la presente invención, en particular son farmacéuticamente aceptables y poseen actividad farmacológica deseada de compuesto original. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y final y la purificación de compuestos útiles en la presente invención. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o las formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido - - propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1, 2-etandisulfónico, ácido 2 -hidroxietansulfónico , ácido bencesulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4 -metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terbutilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ha sido presente en el compuesto de origen es sustituido por un ión metálico, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. Las sales incluyen además, únicamente a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un contraión catiónico aceptable, no tóxico de un grupo funcional ácido. Dichos cationes se ejemplifican por cationes sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el cual se administra un compuesto de la invención. Los términos "prevenir" o "prevención" se refiere a una reducción del riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, provocar que por lo menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolla en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta o muestra los síntomas de la enfermedad) . El término "prof rmacos" se refiere a compuestos, que incluyen derivados de los compuestos de la invención, los cuales tienen grupos separables y se vuelven, por solvólisis o bajo condiciones fisiológicas, los compuestos de la invención los cuales son farmacéuticamente activos in vivo. Dichos ejemplos incluyen, pero no se limitan a derivados de éster de colina y similares, ésteres de N-alquilmorfolina y similares. El término "sujeto" incluye a humanos. Los términos "humanos", "paciente" y "sujetos" se utilizan de manera intercambiable en la presente.

Los términos "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una modalidad a disminuir la enfermedad o trastorno (es decir, abatir o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de los mismos) . En otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a disminuir por lo menos un parámetro físico el cual puede no ser discernible por el sujeto. En otra modalidad adicional "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo por estabilización de un síntoma discernible) , fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. En otra modalidad adicional "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar el inicio de la enfermedad o trastorno. Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad en sus formas tanto de ácido como de derivado de ácido, pero en la forma sensible de ácido con frecuencia proporciona ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejido o liberación retrasada en el organismo del mamífero (véase, Bundgard, H. , Design of Prodrugs, pp . 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985) . Los profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos por quienes practican la técnica, tales como, por ejemplo ésteres preparados por reacción del ácido de origen con un alcohol adecuado o amidas preparadas por reacciones del compuesto ácido de origen con una amina sustituida o no sustituida o anhídridos de ácido o anhídridos mixtos. Los ásteres, amidas y anhídridos alif ticos o aromáticos simples derivados de grupos ácidos pendientes en los compuestos de la invención son los profármacos preferidos. En algunos casos es deseable preparar profármacos de tipo de áster doble tales como ásteres de (aciloxi) alquilo o ásteres de ( (alquiloxicarbonil) oxi) alquilo. Se prefieren los ásteres de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, de alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, de arilo, de arilo sustituido de 7 a 12 átomos de carbono y de arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono de los compuestos de la invención. Como se utilizan en la presente, el término "variante isotópica" se refiere a un compuesto que contiene proporciones no naturales de isótopos en uno o más de los átomos que constituyen su compuesto. Por ejemplo, una "variante isotópica" de un compuesto puede contener uno o más isótopos no radioactivos, tales como por ejemplo deuterio (2H o D) , carbono 13 (13C) , nitrógeno 15 (15N) o similares. Se comprenderá que en un compuesto en donde se realiza dicha sustitución isotópica los siguientes átomos, en caso de que estén presentes, pueden variar de manera que, por ejemplo, cualquier hidrógeno puede ser 2H/D, cualquier carbono puede ser 13C o cualquier nitrógeno puede ser 15N y que la presencia y colocación de dichos átomos se puede determinar por una persona experta en la técnica. De igual manera, la invención - - puede incluir la preparación de variantes isotópicas con radioisótopos en el caso, por ejemplo en donde los compuestos resultantes se pueden utilizar para estudios de distribución en tejido de un medicamento y/o sustrato. Los isótopos radioactivos tritio, es decir, 3H y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad e incorporación y un fácil medio de detección. Además, los compuestos se pueden preparar de manera que estén sustituidos con isótopos emisores de positrones tales como lxc, 18F, 150 y 13N y pueden ser útiles en estudios de topografía de emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) para examinar ocupación de receptor de sustrato. Todas las variantes isotópicas de los compuestos que se proporcionan en la presente, radioactivos o no, se diseñan para ser abarcados dentro del alcance de la invención. También debe entenderse que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o la distribución de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la distribución de sus átomos en el espacio se les denomina "estereoisómeros" . Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre si se denominan "diastereoisómeros " y aquellos que son imágenes al espejo no superponibles entre si se les denomina "enantiómeros " . Cuando un compuesto tiene un centro - - asimétrico, por ejemplo, se une a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros . Un enantiómero puede ser caracterizado por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciado R y S de Cahn y Prelog o por la manera en la cual la molécula gira el plano de luz polarizada y se le denomina como dextrorotatorio o levo-rotatorio (es decir, como isómeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como un enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se les denomina una "mezcla racémica" . El término "tautómeros" se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Así, dos estructuras pueden estar en equilibrio mediante el movimiento de electrones p y un átomo (habitualmente H) . Por ejemplo, los enoles y cetonas son tautómeros debido a que se interconvierten con rapidez por tratamiento con ácido o base. Otro ejemplo de tautomerísmo son las formas aci- y nitro- de fenilnitrometano que de igual manera se forman por tratamiento con ácido o base. Las formas tautoméricas pueden ser importantes para la obtención de la reactividad química óptima y la actividad biológica de un compuesto de interés. Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; dichos compuestos por lo tanto se pueden producir como estereoisómeros individuales (R) o (S) o como mezclas de los mismos . A menos que se indique de otra manera, la descripción o mención de un compuesto particular en la especificación y las reivindicaciones se pretende que incluya tanto los enantiómeros individuales como mezclas, formas racémicas o de otro tipo de los mismos. Los métodos para la determinación de estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.

LOS COMPUESTOS La presente invención se basa en el descubrimiento de que MAPKAPK5 funciona en la vía que resulta en la expresión de MMP1 y que los inhibidores de la actividad de MAPKAPK5, tales como los compuestos de la presente invención, son útiles para el tratamiento de enfermedades que involucran expresión anormalmente elevada de actividad de MMP. Los compuestos de la presente invención se pueden describir de manera general como [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazino-8-il-aminas sustituidas en la posición 5 por un grupo arilo y heteroarilo, y en la posición 8 por un grupo arilamino o un heteroarilamino . De manera más particular, la presente invención se relaciona con compuestos que tienen propiedades inhibidoras de metaloproteinasa de matriz en una célula de mamífero, de - - acuerdo con la fórmula (I) (i: en donde : A y B son independientemente CR2R' ' , NR' ' , oxígeno o azufre; AA es CR2 o N; D es C=0, CR2R ' ' o NR"; E es NH o CR' 'R6, cuando k es cero y es NH o CR' 'R6a, cuando k es uno; F es azufre, oxígeno o NH; T es oxígeno o NR; U, V, W y X son independientemente CR' 'R7 o NR' ' ; Y es CR" o NR; Z es hidrógeno, amino, hidroxilo, alcoxi inferior, carbamoilo, carboxilo, S02Rz, S02NRRz , - - •NR(CO) (CH2) d-Rz, -NRRz, -(CO)-ORz, - (CO) -NR (CH2) d-Rz o R es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R' ' es H o forma un enlace doble con un átomo adyacente ; Rl es H; R2 ; o alquilo inferior, cicloalquilo inferior y alquil inferior-cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más de R2 ; R3 es H o forma un enlace doble con un R 1 1 adyacente ; R2 es H, F, Cl; CN; COOR4 ; OR4 ; C(0)N(R4R5); S (02) (R4R5 ) ; alquilo inferior; O-alquilo inferior; NH-alquilo inferior; S-alquilo inferior; COO-alquilo inferior; OC(O)-alquilo inferior; C (O) N (R4 ) -alquilo inferior; S(0)2N(R4)-alquilo inferior; S (O) (R4 ) -alquilo inferior; S (0) 2-alquilo inferior; S (O) -alquilo inferior, (R4 ) S (O) 2-alquilo inferior; y N (R4 ) S (O) -alquilo inferior; en donde cada alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más de F y Cl; R4 y R5 son independientemente H; F, Cl; o alquilo inferior, cicloalquilo inferior o alquil inferior-cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más de F y Cl; R6 es hidrógeno, amino, hidroxilo, carbamoilo, carboxilo, S02R, NRR' , - (CO) -0R o -(CO)-NRR'; R6a es R6 , Cl, F, alcoxi inferior, ciano, trifluorometoxi ; o junto con el adyacente es (CHR ' ' ) n-NR- (CHR'').P-, y forma un anillo heterociclico de cinco o seis miembros fusionado al anillo al cual está unido; R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; Rz es hidrógeno, alquilo inferior, alcanoilo inferior, fenilo, 1-alquilo inferior pirrolidin-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-2-ilo o alquilo inferior, alcanoilo inferior, fenilo, 1-alquilo inferior pirrolidin-3-ilo, pirazol-4 -ilo, pirazol-2-ilo o piridil-3-ilo sustituido por uno o más de hidroxilo, amino, mono- o di-alquilamino inferior, acetamidilo, alcanoilo inferior, alquilo inferior, 4-hidroxifenilo, 3-aminometilfenilo, alquilsulfonilo inferior, 4 -dialquilaminofenilo inferior, pirid-3-ilo, lH-indol-3-ilo, morfolin-4-ilo; R y Rz juntos pueden ser - (CHR) q-T- (CHR) r- y forman un anillo heterociclico de cinco o seis miembros con el nitrógeno al cual están unidos; Rz y R7 juntos pueden ser - (CHR ' 1 ) n-NR- ( CHR ' 1 ) p- y formar un anillo heterociclico de cinco o seis miembros fusionado al anillo al cual están unidos; b y d son independientemente 0 ó 1; con la condición - - de que por lo menos uno de b o d sea 1; k es 0 ó 1; m es 0 ó 1; n y p son independientemente 0 , 1 ó 2 ; q y r son 1 ó 2 ; x es o o 1; con las condiciones de que por lo menos uno de R7 o Rz sea diferente de hidrógeno; o una sal, hidrato, solvato o fármaco precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto preferido de la presente invención es una subclase de compuestos de acuerdo con la fórmula II, (II) en donde : A y B son independientemente CR2R' ' , NR' ' , oxígeno o azufre ; AA es CR2 o ; D es C=0, CR2R 1 1 o NR"; - - E es H o CR ' 1 R6 , cuando k es cero y es NH o CR' 'R6a, cuando k es uno; F es azufre, oxígeno o NH; T es oxígeno o NR; R' ' es H o forma un enlace doble con un átomo adyacente ; R es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; Rl es H; R2; o alquilo inferior, cicloalquilo inferior y alquil inferior-cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más de R2 ; R2 es H, F, Cl; CN; COOR4 ; OR4 ; C(0)N(R4R5); S (02) N (R4R5) ; alquilo inferior; O-alquilo inferior; NH-alquilo inferior; S-alquilo inferior; COO-alquilo inferior; OC(O)-alquilo inferior; C (O) N (R4 ) -alquilo inferior; S(0)2N(R4)-alquilo inferior; S (O) (R4 ) -alquilo inferior; S (O) 2-alquilo inferior; S (O) -alquilo inferior, N (R4 ) S (O) 2-alquilo inferior; y N (R ) S (O) -alquilo inferior; en donde cada alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más de F y Cl; R4 y R5 son independientemente H; F, Cl; o alquilo inferior, cicloalquilo inferior o alquil inferior-cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más de F y Cl ; R6 es hidrógeno, amino, hidroxilo, carbamoilo, carboxilo, SQ2R, NRR 1 , - (CO) -OR o -(CO)-NRR'; R6a es R6, Cl, F, alcoxi inferior, ciano, trifluorometoxi; o junto con el adyacente es (CHR'')n-NR- (CHR'')P-, y forma un anillo heterociclico de cinco o seis miembros fusionado al anillo al cual está unido; R8 es fenilo sustituido independientemente por Ra en la posición orto, por Rb en la posición meta y por Rc en la posición para; y bis-3-ilo; pirid-3-ilo sustituido por Rc en la posición 5 o ciclohexilo sustituido independientemente por Ra en la posición 2 y por Rd en la posición 4 ; Ra es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, trifluorometilo o alcoxi inferior; Rb es hidrógeno, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquilo inferior, sulfonamida, carboxilo, NReRf , - (CO) -0R o -(CO) -NReRf, Rc es hidrógeno, amino, hidroxilo, alcoxi inferior, carbamoilo, carboxilo, NReRf, - (CO) -OR o - (CO) -NReRf , o ¾ y R-c juntos pueden formar un benzodiazol o indol sustituido en la posición 3 por R' ; Rd es hidroxilo, halógeno, amino, alcoxi inferior o NReRF, Re y Rf son independientemente hidrógeno, 1-alquilo inferior pirrolidin-3-ilo, l-R-pirazol-4-ilo, alcanoilo inferior, fenilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido or uno o más de 4 -hidroxifenilo, 3 -aminometilfenilo, alquilo inferior, sulfonilo, 4-dialquilaminofenilo inferior, pirid-3-ilo, lH-indol-3-ilo, morfolin-4-ilo, hidroxilo, amino, mono- o di-alquilamino inferior o por alcanoilo inferior; o R' y R'1 juntos son - (CHR) n-T- (CHR) n- y forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros con el nitrógeno al cual están unidos ; m es 0, 1 ó 2; n es 1 ó 2; con la condición de que por lo menos uno de Ra, Rb y Rc sea diferente de hidrógeno; o una sal, hidrato, solvato o fármaco precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad particularmente preferida de la presente invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la fórmula III: (III) en donde Rl es H o alquilo sustituido o no sustituido; y cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; o una sal, solvato o fármaco precursor farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros , variantes isotópicas y tautómeros de los mismos. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 se selecciona de ciclopentilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo, fenilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, pirimidina sustituida o no sustituida y pirazina sustituida o no sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido e imidazol sustituido o no sustituido. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R1 es H, Me, Et . i-Pr o CF3. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R1 es H. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 se selecciona de cicloalquilo sustituido o no sustituido . En otra modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 se selecciona de la forma sustituida o no sustituida de ciclohexilo o ciclopentilo. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 se selecciona de heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 se selecciona de las formas sustituida o no sustituida de piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo . En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 se selecciona de las formas sustituida o no sustituida de fenilo, piridilo o pirimidina. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 se selecciona de fenilo sustituido, piridilo sustituido y pirimidina sustituida; y la sustitución es -L-R ; y en donde L se selecciona de un enlace, alquileno, heteroalquileno, -O-, -N(R8c)-, -CO-, -C02-, -SO-, -S02-, -CON(R8c)-, -S02N(R8C)-, -N(R8c)CO-, -N(R8c)S02-, -N(R8c)CO N(R8c)-, -N(R8C)S02N(R8C) - ; y R8d se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroari lalqui lo sustituido o no sustituido y aminoalquilo sustituido o no sustituido; y R8e se selecciona de H, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es en donde L y R son como se describen en el párrafo precedente; el subíndice n se selecciona de 1-4; y cada uno de R8a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi, ciano y halo. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior y el subíndice n es 1 y R8a es Me, Et, Pr, iso-Pr, Cl , F, CN, OMe- o CF3. En otra modalidad R8a está en la posición 2- (orto respecto a -L) . En otra modalidad adicional, R8a es 2-C1, 2-F, 2-Me o 2-CF3. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior y L es un enlace, -O-, -CO-, -CON(R8e)- o -N(R8e)C0-; R8d se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido y aminoalquilo sustituido o no sustituido; y R8c se selecciona de H, alquilo sustituido o no sustituido . En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior y L es un enlace, -O-, -C0-, -CON(R8e)- o -N(R8e)CO-; y Rfld se selecciona de H, alquilammoetilo, dialquilaminoetilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior y L es un enlace, -O-, -C0-, -CON(R8e)- o -N(R8e)CO-; y R8d se selecciona de metilaminoetilo, etilaminoetilo, dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, las formas sustituidas o no sustituidas de pirrolidinilo, bencilo y piridilmetilo . En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior y L es un enlace, -O-, S02, -(CH2)mi-, -0(CH2)mi-, -NH(CH2)mi, -CON(H) (CH2)ml- o -S02NH (CH2) ml- ; el subíndice mi se selecciona de 1-4; y R8d es y en donde el anillo P es heterocicloalquilo - - sustituido o no sustituido. En otra modalidad, L es un enlace, -C0-, -0(CH2)ml-, -CON(H) (CH2)ml- o -NHCO- . En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior; L es un enlace; y el anillo P es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido . En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior; L es un enlace; y el anillo P es piperidina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida y las formas sustituida o no sustituida de piperidina o morfolina. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior; L es CO; y el anillo P es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior; L es CO; y el anillo P es piperidina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida y la forma sustituida o no sustituida de piperidina y morfolina. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior; L es -(CH2)mi-, -0(CH2)ml- o -NH (CH2) mi- ; el subíndice mi se selecciona de 1-4 y el anillo P es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior; L es - - - (CH2)mi-, -0(CH2)ml- o -NH(CH2)mi- ; el subíndice mi es 2 ó 3 ; y el anillo P es piperidina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida y la forma sustituida o no sustituida de piperidina o morfolina. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior; L es -CON(H) (CH2)mi- o - HCO(CH2)ml- ; el subíndice mi se selecciona de 1-4 y el anillo P es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior; L es -CON(H) (CH2)mi-; el subíndice mi es 2 ó 3 ; y el anillo P es piperidina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida y la forma sustituida o no sustituida de piperidina o morfolina. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, el compuesto es de acuerdo con las fórmulas IVa, IVb, IVc o IVd: IVa IVb IVc IVd y en donde L y el anillo P son como se describe en lo anterior; el subíndice n se selecciona de 1-4; cada R8a se selecciona independientemente de hidrógeno, las formas sustituida o no sustituida de alquilo, alcoxi, ciano y halo; y R9 se selecciona independientemente de arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo; o una sal, solvato o fármaco precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, y estereoisómeros , variante isotópicas y tautómeros de los mismos . En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas IVa - IVd, L es un enlace. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas IVa - IVd, L es metileno, etileno, propileno y butileno . En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas IVa - IVd, L es -CO- . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde L es -C0- . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde L es -NHCO- o -CONH- . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde L es -CON (H) -CH2-CH2- o -N (H) -CO-CH2-CH2- . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde L es -OCH2-CH2- o -ÑHCH2-CH2. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas IVa - IVd, L es -S02-. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas IVa - IVd, L es -CON (H) -CH2-CH2- o -S02NH-CH2-CH2- . En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas IVa - IVd, L es -OCH2-CH2 o -NHCH2-CH2- . En una modalidad preferida, L es un enlace. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas IVa - IVd, el anillo P es la forma sustituida o no sustituida de piperidina, morfolina o piperazina. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas IVa - IVd, L y el anillo P son como se describe en lo anterior, el subíndice n es 4 y cada R8a es H. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas IVa - IVd, L y el anillo P son como se describe en lo anterior, el subíndice n es 1 y R8a es Me, Et, Pr, iso-Pr, Cl, F, CN, OMe o CF3. En otra modalidad, R8a está en la posición 2-(orto respecto a -L) . En otra modalidad adicional, R8a es 2- Cl, 2-F, 2-Me o 2-CF3. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmula III, R es y en donde el anillo P es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; el subíndice n se selecciona de 1- 4 y cada R8a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi, ciano y halo. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior y el anillo P es la forma sustituida o no sustituida de piperidina, morfolina o piperazina. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior y el subíndice n es 4 y cada R8 es H. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior y el subíndice n es 1 y R8a es Me, Et, Pr, iso-Pr, Cl, F, CN, OMe o CF3. En otra modalidad, R8a está en la posición 2- (orto - - respecto a N-anillo P) . En otra modalidad adicional, R8a es 2- Cl, 2-F, 2-Me o 2-CF3. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es y en donde el subíndice n se selecciona de 1-4; cada R8a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi, ciano y halo; R es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido; R8c es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido y el subíndice x se selecciona de - - En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es y en donde el subíndice n se selecciona de 1-4; cada R8a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi, ciano y halo; R8b es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido; R8c es hidrógeno o Me. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es - - y en donde el subíndice n se selecciona de 1-4; cada R8a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi, ciano y halo. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es y en donde el subíndice n se selecciona de 1-4 cada R8a se selecciona independientemente de hidrógeno alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi, ciano y halo; R8b es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido - - cicloalquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, con respecto a los cpmpuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior y el subíndice n es 4 y cada R8a es H. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior y el subíndice n es 1 y R8a es Me, Et, Pr, iso-Pr, Cl , F, CN, OMe o CF3. En otra modalidad, R8a está en la posición 2- (orto respecto a N-anillo P) . En otra modalidad adicional, R8a es 2-Cl, 2-F, 2-Me o 2-CF3. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior y R8a es H. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior y R8b es alquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior y R8b es cicloalquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior y R8b es Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, i-Bu, CH2CF3, CF3 , CH2CONH2, ciclopropilo o ciclopropilmetilo . En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula III, R8 es como se describe en lo anterior y R8b es i-Pr. - 2 - En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas IVa-IVd, R8a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi, ciano, carbamoilo, CHO y halo. En una modalidad, R8a es H, Me, F o Cl . En una modalidad preferida, R8a es H. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas IVa-IVd, el compuesto es de acuerdo con las fórmulas Va, Vb, Ve, Vd, Ve o Vf: Ve Vd - Ve Vf y en donde R9 es como se describe para la fórmula III y R8b es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas Va-Vf, R8b es H. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas Va-Vf, R8b es alquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas Va-Vf, R8b es cicloalquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas Va-Vf, R8b es Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, i-Bu, CH2CF3, CH2CONH2, ciclopropilo o ciclopropilmetilo . En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas Va-Vf, R es i-Pr. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas III-Vf, R9 es arilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad R9 es fenilo sustituido o no sustituido.

- - En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas III-Vf, R9 es En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas III-Vf, R9 es y en donde el subíndice m se selecciona de 1-4 y cada R9d es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido o halo. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas III-Vf, R9 es - - y en donde el subíndice m se selecciona de 1-4 y cada R9d es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido o halo. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas III-Vf, R9 es y en donde el subíndice m se selecciona de 1-3 y cada R9d es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido o halo. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas III-Vf, R9 es como se describe en lo anterior; y cada R9d es H. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas III-Vf, R9 es como se describe en lo anterior; m es 1 ó 2 y cada R9d es independientemente Me, Cl o F. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas III, el compuesto es de acuerdo con las y R'8b es hidrógeno, lquilo sustituido sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas Vl-VIf, R8b es H. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas Vl-VIf, R8b es cicloalquilo. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas Vl-VIf, R8b es ciclopropilo . En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas Vl-VIf, R8b es alquilo sustituido o no sustituido . En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas Vl-VIf, R8b es Et, Pr, i-Pr, t-Bu, i-Bu, CF3, CH2CF3, CH2CONH2 o ciclopropilmetilo . En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, el compuesto es de acuerdo con la fórmula Vlla, Vllb, VIIC, Vlld, Vlle o Vllf : Vlla VIIb - - Vlle Vllf y R8 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas VlIa-VIId, R8b es H. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas VlIa-VIIf, R8b es cicloalquilo. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas VlIa-VIIf, R8b es ciclopropilo .

- - En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas VlIa-VIIf, R8b es alquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas VlIa-VIIf, R8b es Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, i-Bu, CF3, CH2CF3, CH2CONH2 o ciclopropilmetilo. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, el compuesto es de acuerdo con la fórmula Villa, VlIIb, VIIIc, VHId, VHIe o VlIIf: VIIIc VHId - - VlIIe VlIIf y R8b es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas VlIIa-VIIf, R8b es H. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos- de fórmulas VlIIa-VIIIf, R8b es cicloalquilo. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas VlIIa-VIIIf, R8b es ciclopropilo . En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas VlIIa-VIIIf, R8b es alquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas VlIIa-VIIIf, R8b es Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, i-Bu, CF3, CH2CF3, CH2CONH2 o ciclopropilmetilo . En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, el compuesto es de acuerdo con la fórmula IXa, ixb, IXc, IXd, IXe o IXf. ? - - y R es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas IXa-IXf, R8b es H . En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas IXa-IXf, R8b es cicloalquilo. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas IXa-IXf, R8b es ciclopropilo . En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas IXa-IXf, R8b es alquilo sustituido o no sustituido . En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas IXa-IXf, R8b es Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, i-Bu, CF3, CH2CF3, CH2CONH2 o ciclopropilmetilo. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, el compuesto es de acuerdo con la fórmula Xa, Xb, Xc, Xd, Xe o Xf: Xa Xb - - Xe Xf y R es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas Xa-Xf, R8b es H. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas Xa-Xf, R8b es cicloalquilo. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas Xa-Xf, R8b es ciclopropilo . En una modalidad adicional, con respecto a los - - compuestos de fórmulas Xa-Xf, R es alquilo sustituido o no sustituido . En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas Xa-Xf, R8b es Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, i-Bu, CF3, CH2CF3, CH2CONH2 o ciclopropilmetilo. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, el compuesto es de acuerdo con la fórmula Xla, Xlb, XIC, Xld, Xle O XIf: XIc Xld - - y R es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido; y R9e es hidrógeno, Me o Cn. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas Xla-XIf, R9e es H. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas Xla-XIf, R9e es Me. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas Xla-XIf, R9e es CN. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas Xla-XIf, R8b es H. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas Xla-XIf, R8b es cicloalquilo. En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas Xla-XIf, R8b es ciclopropilo . En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas Xla-XIf, R8b es alquilo sustituido o no sustituido.

En una modalidad adicional, con respecto a los compuestos de fórmulas Xla-XIf, R8b es Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, i -Bu, CF3, CH2CF3, CH2CONH2 o ciclopropilmetilo. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, el compuesto es de acuerdo con la fórmula Xlla, Xllb, XIIC o Xlld: XIIc Xlld - - En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, el compuesto es de acuerdo con la fórmula XlIIa, XlIIb, XIIIc o XHId: XIIIc o XlIId En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, el compuesto es de acuerdo con la fórmula XlVa, XlVb, XIVc o XlVd: - - XIVc XlVd En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, el compuesto es de acuerdo con la fórmula XVa, XVb o XVc: - - y RBb es H, Me, i-Pr, t-Bu, CH2CONH2, ciclopropilmetilo o CH2CF3.

En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas XVa-XVc, L es un enlace. En otra modalidad particular, L es -0-CH2-CH2. En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas XV-XVc, el anillo P es En una modalidad más particular, con respecto compuestos de fórmulas XV-XVc, el anillo P es En otra modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, el compuesto se selecciona de la tabla 1. En otra modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula III, el compuesto se selecciona de la tabla 2. En algunos aspectos, la presente invención proporciona profármacos y derivados de los compuestos de acuerdo con las fórmulas anteriores. Los profármacos son derivados de los compuestos de la invención los cuales tienen grupos metabolicamente separables y se vuelven, por solvolisis o bajo condiciones fisiológicas, los compuestos de la invención los cuales son farmacéuticamente activos in vivo. Un fármaco precursor puede ser unactivo cuando se administre a un - - sujeto pero se convierte, in vivo, en un compuesto activo de la invención. El término "profármacos farmacéuticamente aceptables", como se utiliza en la presente, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos útiles en la presente invención los cuales, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para uso en contacto con tejidos de pacientes con toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica conmensurada con una relación beneficio/riesgo razonable y eficacias para su uso propuesto de los compuestos de la invención. El término "fármaco precursor" significa un compuesto que se transforma in vivo para proporcionar un compuesto eficaz útil en la presente invención o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La transformación se puede llevar a cabo por diversos mecanismos tales como hidrólisis en sangre. Los compuestos que tienen grupos metabólicamente separables tienen la ventaja de que pueden mostrar biodisponibilidad mejorada como resultado de una solubilidad y/o velocidad de absorción mejoradas conferidas por el compuesto de origen en virtud de la presencia de un grupo separable metabólicamente, por lo tanto, dichos compuestos actúan como prof rmacos. Una discusión profunda se proporciona en Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder et al, Ed. , Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen y H. Bandaged, ed., Capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" 113-191 (1991) ; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, 1-38, (1992) ; J. Pharm. Sci . , 77,285(1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi nd V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed. , American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, los cuales se incorporan en la presente como referencia. Dichos ejemplos incluyen, pero no se limitan a derivados de éster de colina y similares, ésteres de N-alquilmorfolina y similares . Otros derivados de los compuestos de esta invención que tienen actividad en sus formas tanto de ácido como de derivado de ácido pero la forma sensible de ácido con frecuencia proporciona ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido o liberación retrasada en el organismo mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985) . Los profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos por los expertos en la técnica tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción del ácido de origen con un alcohol adecuado o amidas preparadas por reacción del compuesto d ácido de origen con una amina sustituida o no sustituida o anhídridos de ácido o anhídridos mixtos. Los ésteres alifáticos o aromáticos simples, las amidas y los anhídridos derivados de grupos ácidos pendientes - - en los compuestos de esta invención son los profármacos preferidos. En algunos casos, es deseable preparar profármacos de tipo de éster doble tales como ásteres de (aciloxi) alquilo o ( (alcoxicarbonil) oxi) alquilésteres . Se prefieren los ésteres de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, de alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, de arilo, de arilo de 7 a 12 átomos de carbono sustituidos y de arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono de los compuestos de la invención.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Cuando se utilizan como sustancias farmacéuticas los compuestos de esta invención típicamente se administran en forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden por lo menos un compuesto activo. De manera general, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad f rmacéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto administrada en realidad típicamente estará determinada por el médico en base en las circunstancias pertinentes que incluyen la condición que se va a tratar, la vía de administración seleccionada, el compuesto real-administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente y similares . Las composiciones farmacéuticas de esta invención se - - pueden administrar por una diversidad de vías que incluyen oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal . En base en la vía de suministro que se desee, los compuestos de esta invención preferiblemente se formulan como composiciones inyectables u orales o como bálsamos, como lociones o como parches, todos para administración transdérmica. Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de solución o suspensiones líquidas a granel o polvos a granel. No obstante, más comúnmente las composiciones se presentan en formas de dosificación unitaria para facilitar la dosificación precisa. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminad de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociado con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitaria típicas incluyen ampolletas o jeringas rellenadas y medidas previamente de las composiciones líquidas o pildoras, tabletas (comprimidos) , cápsulas o similares en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto ácido furansulfónico habitualmente es un componente menor (desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50% en peso, o de manera preferible desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 40% en peso) en donde el resto son vehículos, portadores o auxiliares de procesamiento diversos útiles para formar la forma de dosificación deseada. Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con amortiguadores, agentes que mejoran la suspensión y que mejoran el suministro, colorantes, sabores y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa; y agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un fluidizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como mentapiperita, salicilato de metilo o un saborizante de naranja. Las composiciones inyectables típicamente se basan en solución salina estéril inyectable o solución salina amortiguada con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como en lo anterior, el compuesto activo en dichas composiciones típicamente es un componente menor, con frecuencia de aproximadamente 0.05 a 10% en peso en donde el resto es el portador inyectable y similares. Las composiciones transdérmicas típicamente se - - formulan como un ungüento tópico o una crema que contiene uno o varios de los ingredientes activos, generalmente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20% en peso, de manera preferible de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% en peso, de manera preferible de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso y de manera más preferible de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15% en peso. Cuando se formula como un ungüento, los ingredientes activos típicamente se combinarán ya sea con una base de ungüento parafínico o miscible en agua. De manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con, por ejemplo una base de crema aceite en agua. Dichas formulaciones transdérmicas son bien conocidas en el arte y generalmente incluyen ingredientes adicionales para incrementar la penetración dérmica de estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. La totalidad de dichas formulaciones transdérmicas e ingredientes conocidos se incluyen dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por un dispositivo transdérmico . En consecuencia, la administración transdérmica se puede acompañar utilizando un parche de cualquiera del tipo de depósito o de membrana porosa o una variedad de matriz sólida. Los componentes descritos en lo anterior para composiciones administrables oralmente, inyectables o - - administrables tópicamente son únicamente representativos . Otros materiales así como técnicas de procesamiento y similares se establecen en la parte 8 de Remington' s Pharmaceuticals Sciences, décima séptima edición 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvanya, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de suministro de medicamentos de liberación sostenida. Una descripción de los materiales de liberación sostenida representativos se puede encontrar en Remington' s Pharmaceutical Sciences. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de esta invención. No obstante, la presente invención no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas. Formulación 1 - Tabletas Un compuesto de la invención se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción aproximada en peso de 1:2. Se agrega como un lubricante una cantidad menor de estearato de magnesio. La mezcla se conforma en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg del compuesto de amida activo por tableta) en una prensa de tabletas. Formulación 2 - Cápsulas Un compuesto de la invención se mezcla como un polvo - - seco con un diluyente de almidón en una proporción aproximada en peso de 1:1. La mezcla se suministra como relleno en cápsulas de 250 mg (125 mg del compuesto amida activo por cápsulas) . Formulación 3 - Liquido Una cantidad de 125 mg del compuesto de la invención, 1.75 g de sacarosa y 4 mg de goma de xantano se combinan, se hacen pasar a través de un tamiz U.S. malla número 10 y después se mezcla con una solución elaborada previamente de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyen con agua 10 mg de benzoato de sodio, sabor y color y se agregan con agitación. Después se agrega agua suficiente para producir un volumen total de 5 mi . Formulación 4 - Tabletas Un compuesto de la invención se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina en una proporción aproximada en peso de 1:2. Se agrega como un lubricante una cantidad menor de estearato de magnesio. La mezcla se conforma en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto amida activo) en una prensa de tabletas. Formulación 5 - Inyección Un compuesto de la invención se disuelve o se suspende en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril amortiguada a una concentración de aproximadamente 5 - - mg/ml . Formulación 6 - Tópica Una cantidad de 250 g de alcohol estearílico y 250 g de petrolato blanco se funden a aproximadamente 75 °C y después se agrega una mezcla de 50 g del compuesto de la invención, 0.25 g de metilparabeno, 0.15 g de propilparabeno, 10 g de laurilsulfato de sodio y 120 mg de propilenglicol en aproximadamente 370 g de agua y la mezcla resultante se agita hasta que se cuaja.

METODOS DE TRATAMIENTO Los presentes compuestos se utilizan como agentes terapéuticos para el tratamiento de condiciones en mamífero que están relacionadas causalmente o son atribuibles a actividad aberrante de MMPl y/o MAPKAPK5. En consecuencia, los compuestos y las composiciones farmacéuticas de esta invención encuentran uso como sustancias terapéuticas para evitar y/o tratar enfermedades inflamatorias en mamíferos incluyendo humanos . En un método de aspecto de tratamiento, esta invención proporciona un método para tratar un mamífero susceptible o afligido con una condición asociada con degradación de matriz extracelular (ECM) , en particular artritis, y de manera más particular artritis reumatoide, método el cual comprende administrar una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos de la invención o una composición farmacéutica como se acaba de describir. En otro método de aspecto de tratamiento, la invención proporciona un método para tratar a un mamífero susceptible o afligido con una condición asociada con una expresión celular anormal de MMP1, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo, En otro método de aspecto de tratamiento, la presente invención proporciona un método de tratamiento o profilaxis de una condición caracterizada por una actividad anormal de metaloproteinasa de matriz, la cual comprende administrar una cantidad inhibidora de metaloproteinasa de matriz terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de la invención o una composición farmacéutica del mismo. En otro método de aspecto de tratamiento adicional, está invención proporciona métodos para tratar un mamífero susceptible o afligido con enfermedades y trastornos los cuales son mediados o son el resultado de inflamación tal como, por ejemplo, artritis reumatoide y osteoartritis , infarto de miocardio, diversas enfermedades y tratornos autoinmunitarios , uveitis y aterosclerosis ; comezón/prurito tal como, por ejemplo, psoriasis; y trastornos renales; el método comprende administrar una cantidad para tratar la - - condición o para evitar la condición, eficaz de una o más composiciones farmacéuticas como las que se acaban de describir. Esta invención también se relaciona con el uso de 5 los presentes compuestos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una condición evitada, disminuida o eliminada por la administración de un inhibidor de proteína cinasa 5 activada por proteína cinasa activado por mitógeno o una condición caracterizada por una actividad 10 anormal de colagenasa o una condición asociada con degradación de ECM o una condición que se selecciona de enfermedades que involucran la inflamación, de manera más preferible para el tratamiento de artritis reumatoide. Como un aspecto adicional de la invención, se 15 proporcionan los presentes compuestos para uso como una sustancia farmacéutica especialmente en el tratamiento o prevención de las condiciones y enfermedades mencionadas antes. En la presente también se proporciona el uso de los presentes compuestos en la elaboración de un medicamento para '20 el tratamiento o prevención de una de las condiciones y enfermedades mencionadas antes. Un régimen preferido del presente método comprende la administración o el sujeto que padecen de una condición de enfermedad caracterizado por inflamación, con una cantidad |25 inhibidora de metaloproteasa de matriz eficaz de un compuesto - - de la presente invención durante un período de tiempo suficiente para reducir los niveles anormales de degradación de matriz extracelular en el paciente y preferiblemente terminal el proceso de autoperpetuación de dicha degradación. Una modalidad especial del método comprende administrar una cantidad inhibidora de metaloproteasa de matriz eficaz de un compuesto de la presente invención a un sujeto o paciente quien padece o quien es susceptible de desarrollar artritis reumatoide, durante un período de tiempo suficiente para reducir o evitar, respectivamente, la degradación de colágeno y hueso en las articulaciones del paciente y preferiblemente terminar los procesos autoperpetuantes responsables de diha degradación. Los niveles de dosis de inyección varían de aproximadamente 0.1 mg/kg/hora a por lo menos 10 mg/kg/hora, todo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 120 horas y especialmente 24 a 96 horas . También se puede administrar un bolo de carga previa desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg o mayor para alcanzar niveles en estado estable adecuados. La dosis total máxima no se espera que exceda de aproximadamente 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg . Para la prevención y/o el tratamiento de condiciones a largo plazo, tales como condiciones inflamatorias autoinmunitarias , el régimen para tratamiento habitualmente se - - extiende durante muchos meses o años, y en consecuencia la dosificación oral es preferida para conveniencia y tolerancia por parte del paciente. Con la dosificación oral, de 1 a 5 y especialmente de 2 a 4 y típicamente tres dosis orales al día son regímenes representativos. Utilizando estos patrones de dosificación, cada dosis proporciona desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 20 mg/kg del compuesto de la invención con dosis preferidas en donde cada una proporciona desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 mg/kg, y especialmente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 mg/kg . Las dosis transdérmicas generalmente se seleccionan para proporcionar concentraciones en sangre similares o menores que las que se obtienen utilizando dosis de inyección. Cuando se utiliza para evitar el inicio de una condición inflamatoria, los compuestos de esta invención se administrarán a un "paciente en riesgo de desarrollar la condición, típicamente por recomendación y bajo la supervición del médico a los niveles de dosificación descritos en lo anterior. Los pacientes que se encuentran en riesgo de desarrollar una condición particular generalmente incluyen aquellos que tienen antecedentes familiares de la condición o aquellos quienes han sido identificados por pruebas genéticas o cribado como particularmente susceptibles a desarrollar dicha condición.

- - Los compuestos de esta invención se pueden administrar como el único agente activo o se pueden administrar en combinación con otros agentes que incluyen otros compuestos que demuestran la actividad terapéutica igual o similar y que se administran de manera segura y eficaz para dicha administración combinada. Procedimientos Generales de Síntesis Los compuestos triazolo [1 , 5 -a] piridilo de esta invención se pueden preparar a partir de materiales iniciales disponibles fácilmente utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que en donde se proporcionen las condiciones de procedimiento típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, solventes, presiones, etcétera) , también se pueden utilizar otras condiciones de proceso a menos que se establezca de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares que se utilicen, pero dichas condiciones se pueden determinar por una persona experta en la técnica mediante procedimiento de optimización sistemáticos o de rutina. De manera adicional, será evidente para aquellos expertos en la técnica que pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La selección - se ¬ de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular así como las condiciones adecuadas para protección y desprotección son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores y su introducción y separación se describen en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis , segunda edición, Wiley, Nueva York, 1991, y las referencias mencionadas en este documento. Los siguientes métodos se presentan con detalles respecto a la preparación de bicicloheteroarilo representativos que se han incluido en lo anterior. Los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de materiales iniciales y reactivos conocidos o disponibles comercialmente , por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica. Esquema de reacción general - - Generalidades Todos los reactivos son de grado comercial y se utilizan como se reciben, sin purificación adicional, a menos que se establezca de otra manera. Se utilizan solventes anhidros disponibles comercialmente para reacciones que se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte. Los solventes de grado reactivo se utilizan en todos los demás casos, a menos que se especifique en otro sentido. La cromatografía en columna se lleva a cabo en gel de sílice 60 (35-70 pm) . La cromatografía en capa delgada se lleva a cabo utilizando placas F-254 de gel de sílice recubiertas previamente (espesor, 0.25 mm) . Los espectros de RMN XH se registran en un espectrómetro Bruker DPX 400 NMR (400 MHz) . Los desplazamientos químicos (d) para los espectros de RMN 1H se reportan en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano (d 0.00) o el pico de solvente residual apropiado, es decir, CHC13 (d 7.27), como referencia interna. Las multiplicidades se proporcionan como singulete (s) , doblete (d) , triplete (t) , cuartete (c) , multiplete (m) y amplio (a) . Las constantes de acoplamiento (J) se proporcionan en Hz . Los espectros de EM por electroaspersion se obtienen un en espectrómetro Micromass platform LCMS. La columna utilizada para todos los análisis de LCMS: Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7 pm, 2.1 mm DI x 50 mm L (parte No. 186002350)) . HPLC preparativa: HPLC: Waters XBridge Prep . C18 5 pm ODB 19 mm DI - - x 10 mm L (parte No. 186002978) . Todos los métodos se utilizan con gradientes de MeCN/H20. H20 contiene TFA 0.1% o NH3 0.1%.

Síntesis Representativa de los Compuestos de la Invención Compuesto 1: (4-morfolin-4-ilfenil) - [5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-il] amina Etapa 1: N' - (3, 6-dibromo-pirazin-2-il) -?,?-dimetilformamidina in-2-ilamina (15.37 g, 60.80 mmoles) y N,W-dimetilformamida dimetilacetal (10.1 mi, 76.00 mmoles) se suspende en 150 mi de etanol, se somete a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora al vacío lo que proporciona 18.6 g del compuesto del título. RMN ? (400 MHz, CDCl3) d (ppm) 3.20 (s, 3H) , 3.21 (s, 3H) , 7.93 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) . LCMS : tiempo de retención 3.81 min (99.1%), m/z (APCI) 307 (M+H)+. Etapa 2: N- (3, 6-dibromo-pirazin-2-il) -N' -hidroxiformamidina A una solución de Nf- (3 , 6-dibromo-pirazin-2-il) -N,N- - - dimetilformamidina (18.6 g, 60.80 mmoles) en 200 ml de metanol se agrega clorhidrato de hidroxilamina (5.91 g, 85.12 mmoles) en una porción. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evapora y el residuo sólido se trata con agua fría (enfriamiento con hielo) y se recolecta por filtración. El precipitado se lava dos veces con agua y éter de petróleo y se seca al vacío lo que proporciona 17.45 g del compuesto del título como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, d6-DMSO) d (ppm) 7.82 (1H, s amplio), 8.21 (1H, s) , 8.34 (1H, m) , 11.17 (1H, s amplio). LCMS : tiempo de retención 3.17 min (98.7%), m/z (APCI) 295 (M+H)+. Etapa 3: 5 , 8-dibromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazina Se trata N- (3 , 6 -dibromo-pirazin-2 - il) -N' -hidroxiformamidina (17.4 mg, 58.80 mmoles) con 150 g de ácido polifosfórico durante una hora a 50 °C y después durante 1.75 horas a 70 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente se agrega agua a la mezcla de reacción. La suspensión resultante ' se lleva a pH 8 por adición cuidadosa de NaHC03 sólido en porciones pequeñas. El precipitado que se forma se recolecta por filtración, se lava una vez con NaOH 1N, tres veces con agua y se seca al vacío. El residuo se divide entre - - acetato de etilo y NaOH 1N y la fase orgánica se lava una vez más con NaOH 1N y una vez con salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y evapora para proporcionar 10.15 g del compuesto del titulo como un sólido blanco. RMN XH (400MHz d6-DMS0) d (ppm) 8.43 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) . LCMS : tiempo de retención 2,73 min (94.2%), m/z (APCI) 277 (M+H)+. Etapa 4: (5-bromo- [1 , 2, 4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-il) - (4-morfolin-4-il) amina Una mezcla de 5, 8 -dibromo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-ajpirazina (123 mg, 443 µ?G???ße), 4 - ( 4 -morfolino) anilina (118 mg, 0.664 mmoles) y N-etildiisopropilamina (116 mi, 0.664 mmoles) se calienta a reflujo en 3 mi de 2 -propanol durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se divide entre diclorometano y ácido cítrico 10%. La fase orgánica se lava una vez con agua y salmuera, se seca sobre MgS04 , se filtra y evapora para suministrar el compuesto del título (156 mg, 94%) como un sólido amarillo. RMN XH (400 MHz, d6-DMSO) d (ppm) 311 (m, 4H) , 3.78 (m, 4H) , 6.97 (d, 2H) , 7.82 (d, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 9.93 (s amplio, 1H) .

- - LCMS, tiempo de retención 3.32 min (96.8%) m/z (APCI) 375 (M+H) +. Etapa 5: (4-morfolin-4-ilfenil) - [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a ]pirazin-8-il ] amina Una suspensión de (5-bromo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il) - (4-morfolin-4-ilfenil) amina (220 mg, 0.586 mmoles) , 4 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2- il) -lH-pirazol (171 mg, 0.879 mmoles), Pd(PPh3)4 (68 mg, 59 moles) y NaO£Bu (225 mg, 2.34 mmoles) en 4 mi de DMF/agua (3:1) se desgasifica durante 5 min en un tubo sellado. La mezcla de reacción se calienta en el tubo sellado a 90°C durante la noche. Después de evaporación de los solventes el residuo se recolecta por filtración, se lava tres veces con agua y dos veces con éter, y se seca al vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, 96:4 de DCM/MeOH) lo que proporciona el compuesto del título (76 mg, 36%) como un sólido amarillo. RMN XH (400 MHz, d6-DMSO) d (ppm) 311 (4H, m) , 3.79 (4H, m) , 6.98 (2H, d) , 7.90 - - (2H, d) , 8.17 (1H, s) , 8.35 (1H, s amplio), 8.64 (1H, s amplio), 8.75 (1H, s) , 9.73 (1H, s amplio) . LCMS , tiempo de retención 2.68 min (97.7%) m/z (APCI) 363 (M+H)+. Compuesto 4: 4- (8- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5a]pirazin-5-il)piperidin-2 (1H) -ona Etapa 1: [5- (2-metoxi-piridin-4-il) - [1 , 2, 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-il] - [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil ] -amina Este compuesto se puede preparar utilizando los métodos como se describen para el compuesto 6, etapa 4 utilizando (5 -bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-8 -il) - [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -amina (80 mg, 0.206 mmoles) , ácido 2-metoxipiridino-4-borónico (63 mg, 0.412 mmoles), Pd(PPh3) 4 (0.052 mmoles) y Na2C03 1.5N (1.1 mi, 1.65 mmoles) en 2:1 de DMF/dioxano (2.2 mi) . El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 96:4 de DCM:NH3 (7M en MeOH) y las fracciones que contienen el producto deseado se combinan y evaporan para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 47%) . HPLC (254 nm) : tiempo de retención 2.26 min (65%). Etapa 2: 4- (8- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5a ]pirazin-5-il)piridin-2 (1H) -ona H Una solución de [5- (2-metoxi-piridin-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 8 - il] - [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -amina (40 mg, 0.096 mmoles) y clorhidrato de piridina (55 mg, 0.48 mmoles) en 1 mi de agua se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se separa al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 96:4 de DCM_NH3 (7M en MeOH) . Se aisla el compuesto del título (23 mg, 60%) . Se disuelven 11 mg (0.0273 mmoles) del compuesto de base libre en la cantidad mínima de MeOH/DCM (se somete a reflujo para disolver) y se agrega 0.273 mi de ácido - - metansulfónico 0.1M en MeOH. Después de la evaporación del solvente el residuo se tritura varias veces con una mezcla de 1:1 de acetato de etilo-dietiléter y DCM-dietiléter, se filtra y se seca al vacío para proporcionar el compuesto objetivo como una sal mesilato (13 mg, 99%) . RMN ¾ (400 MHz, d6-DMSO) d (ppm) 2.21 (3H, s) , 2.91 (3H, s, MsOH) , 3.00 (2H, t) , 3.18-3.26 (2H, m) , 3.58 (2H, d) , 3.90 (2H, d) , 6.83 (1H, s) , 7.07 (2H, d) , 7.25 (1H, s) , 7.53 (1H, d) , 7.93 (2H, d) , 8.14 (1H, s) , 8.76 (1H, s) , 9.69 (1H, s amplio), 10.21 (1H, s) , 13.3 (1H, s amplio) . LCMS, tiempo de retención 1.71 min (97.5%) m/z (APCI) 403 (M+H)+. Compuesto 6: amida del ácido 4- { 8- [4- (4-metilpiperazin-l-il) -fenilamino] -[1,2,4] riazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il } -tiofeno-2-carboxilico Etapa 1: (5-bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-il) - [4- ( -metil-piperazin-l-il) -fenil] amina Una mezcla de 5 , 8-dibromo- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-ajpirazina (2 g, 7.20 mmoles) , 4- (4-metil-piperazin-l-il) - - - fenilamina (1.65 g, 8.64 mmoles) y N-etildiisopropil-araina (1.5 ml, 8.64 mmoles) se calienta a 80°C en 50 mi de 2 -propanol durante 8 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se divide entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y evaporan para suministrar 1.41 g del compuesto del título como un sólido gris. RMN XH (400 MHz, d6-DMSO) d (ppm) 2.27 (3H, s) , 2.54 (4H, m) , 3.14 (4H, m) , 6.97 (2H, d) , 7.80 (2H, d) , 7.87 (1H, s), 8.72 (1H, s), 9.92 (1H, s amplio). LCMS, tiempo de retención 2.07 min (77.4%) m/z (APCI) 388 (M+H) +. Etapa 2: amida del ácido 4-bromo-tiofeno-2-carboxílico Una solución de ácido -bromo- tiofeno-2-carboxílico (2.0 g, 9.66 mmoles) clorhidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida (2.04 g, 10.63 mmoles) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1.44 g, 10.63 mmoles) en 20 ml de DMF se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción después se enfría a 0°C y se agrega NH3 acuoso (1 ml, 17.3 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas adicionales y después se agrega agua - - a la mezcla de reacción y el precipitado resultante s recolecta por filtración y se lava con NaOH 1M, H20 y éter d petróleo. El compuesto del título se aisla como un sólid blanco (1.56 g, 78%) . Etapa 3: amida del ácido 4- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil [1 , 3,2] dioxaborolan-2-il) -tiofeno-2-carboxílico La amida del ácido 4-bromo-tiofeno-2-carboxílico (1.3 g, 6.34 mmoles) , bis (pinacolato) diboron (3.22 g, 12.7 mmoles) PdCl2dppf (0.26 g, 0.318 moles) y KOAc (1.87 g, 19.10 mmoles) se suspenden en 20 mi de dioxano, se purgan con nitrógeno durante 5 minutos y después se calienta a 90 °C durante la noche. El solvente se separa al vacío y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se filtran a través de MgS04 y se evaporan. El producto del título cristaliza a partir de EoOAc-éter de petróleo (2.135 g, 77% puro por LCMS) .

- - Etapa 4: amida del ácido 4- { 8- [4- (4-metil-piperazin-l fenilamino] - [1 ,2, 4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il) -tiofeno-2 carboxílico Una suspensión de 5-bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8-il) - [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -amina (100 mg, 258 mmoles) , amida del ácido 4 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-[1, 3 , 2] dioxa-borolan-2-il) -tiofeno-2-carboxílico (130 mg, 516 mmoles) y Pd(PPh3)4 (74 mg, 64.5 mmoles) en Na2C03 acuoso (1.37 mi, 1.5 M, 2.06 mmoles) y 2.75 mi de DMF/dioxano 2/1 se desgasifica durante 5 min en un tubo de reacción. El tubo se sella y la mezcla de reacción se calienta a 90°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. El precipitado se recolecta por filtración y se lava con agua 1 vez y con éter 2 veces y se seca al vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 96:4) lo que proporciona 43 mg del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz , d6-D S0) d (ppm) 2.26 (3H, s) , 2.50 (4H, m) , 3.15 (4H, m) , 6.99 (2H, d) , 7.60 (1H, s amplio), 7.88 (2H, d) , 8.10 (2H, m) , 8.48 (1H, s) , 8.66 (1H, s) , 8.79 (1H, s) , 9.97 (1H, s amplio). LCMS, tiempo de retención 1.99 min (97.6%) m/z (APCI) 435 (M+H)+. Compuesto 9: amida del ácido 5-{8- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il} -tiofeno-2-carboxilico Etapa 1: amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico Una solución de ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico (4.51 g, 21.78 mmoles) hidrato de 3 -hidroxibenzotriazol (3.24 g, 23.96 mmoles), l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida (4.6 g, 23.96 mmoles) en 70 mi de DMF se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción después se enfría a 0°C y se agregan 2.2 mi de NH3 acuoso 35%. La mezcla de agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se separa al vacío y el residuo se disuelve en EtOAc, se lava con NaHC03 1N y salmuera. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran para proporcionar el compuesto del título (3.78 g, 84%). HPLC (254 nm) : tiempo de retención 2.46 min (96.5%).

- - Etapa 2: amida del ácido 5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-[1 , 3, 2] dioxaborolan-2-il) -tiofeno-2-carboxilico La amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxxlico (0.5 g, 2.426 mmoles) , bis (pinacolato) diboro (678 mg, 2.669 mmoles) , PdCl2dppf (59 mg, 0.072 mmoles) y KOAc (0.714 g, 7.28 mmoles) se suspende en 5 mi de dioxano, se purga con nitrógeno durante 5 minutos y después se calienta a 85°C durante la noche. El solvente se separa al vacío y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrae nuevamente con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se filtran a través de MgS04 y se evaporan al vacío para proporcionar el compuesto del título (417 mg, 68%) . Etapa 3: amida del ácido 5-{8-[4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-[1,2, 4]trlazólo[1,5-a]pirazin-5-il} -tiofeno-2-carboxílico - - Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 6, etapa 4 utilizando 5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 - il ) - [4- (4 -metil-piperazin-l-il) -fenil] -amina (100 mg, 0.258 mmoles) , amida del ácido 5- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- [1,3,2] dioxa-borolan-2-il) -tiofeno-2-carboxílico (130 mg, 0.516 mmoles) y (Pd(PPh3)4 (74 mg, 0.0645 mmoles) en Na2C03 acuoso 1.5M (1.37 mi, i 2.06 mmoles) y 2.75 mi de dioxano . Después de evaporación del solvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 96:6 de DCM:NH3 (7M en MeOH) para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 21%). LCMS : tiempo de retención 1.94 min (97.9%) . RMN 1H (400 Hz, d6-DMSO) d (ppm) 2.26 (3H, s) , 2.49 (4H, m) , 3.14 (4H, m) , 6.98 (2H, d) , 7.51 (1H, s amplio), 7.85-7.89 (2H, m) , 8.03 (2H, d) , 8.10 (1H, s amplio), 8.38 (1H, s) , 8.82 (1H, s) , 10.10 (1H, s) . LCMS, tiempo de retención 1.94 min (97.9%) m/z (APCI) 435 (M+H)+. Compuesto 12: 5- (5-metil-lH-pirazol-4-il) -N- (4-morfolinofenil) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8-amina - - Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 6, etapa 4 utilizando 5- (bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il) - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina (0.2 g, 0.53 mmoles) , 5-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxoborolan-2-il) -lH-pirazol (222 mg, 1.06 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.154 mg, 0.134 mmoles) en Na2C03 acuoso 1.5M (2.84 mi, 4.26 mmoles) y 8.5 mi de dioxano. La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 98:2 y 97:3 de DCM: H3 (7M en MeOH) para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 7.5%) . La conversión en la sal mesilato utilizando ácido metansulfónico 0.1M en 0.398 mi de MeOH proporciona 15 mg del compuesto del título como un sólido verde claro. RMN H (400 MHz, d6-DMSO) d (ppm) 2.41 (3H, s, MsOH) , 2.46 (3H, s) , 3.20 (4H, m) , 3.71 (4H, m) , 7.11 (2H, d) , 7.74 (1H, s) , 7.97 (2H, d) , 8.15 (1H, s) , 8.69 (1H, s) , 9.88 (1H, s) . LCMS, tiempo de retención 2.41 min (98.3%) m/z (APCI) 377 (M+H)+. Compuesto 15: amida del ácido 4- [8- (4-ro3rfolin-4-il-fenilamino) -[1,2,4] txiazolo [1,5-a]pirazin-5-il] -tiofeno-2-carboxilico compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describe para el compuesto 6, etapa 4 utilizando (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 8 - il ) - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina (0.2 g 0.53 mmoles) , amida del ácido 4- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -tiofeno-2-carboxílico (0.27 mg, 1.06 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.15 mg, 0.133 mmoles) en Na2C03 acuoso 1.5M (2.84 mi, 4.26 mmoles) y 10 mi de dioxano. La mezcla de reacción se divide entre agua y acetato de etilo. Se forma un precipitado, se recolecta por filtración y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 95:5 de DCM:MeOH para proporcionar el compuesto del título (84.1 mg, 37.4%). RMN ¾ (400 MHz , de-DMSO) d (ppm) 3.13 (4H, m) , 3.79 (4H, m) , 7.01 (2H, d) , 7.60 (1H, s amplio), 7.91 (2H, d) , 8.10 (2H, s), 8.48 (1H, s), 8.66 (1H, s) , 8.79 (1H, s) , 9.96 (1H, s) . LCMS, tiempo de retención 2.61 min (97.1%) m/z (APCI) 422 (M+H)+. Compuesto 16: 5- (5-metil-lH-pirazol-4-il) -N- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-amina Etapa 1: 5-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3, 2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol H - - Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describe para el compuesto 86, etapa 2 utilizando 4-bromo-5-metil-lH-pirazol (3 g, 18.6 mmoles) , bis (pinacolato) diboro (8.52 g, 33.5 mmoles), PdCl2dppf (913 mg, 1.188 mmoles) y KOAc (5.49 mg, 55.9 mmoles) en 30 mi de sulfóxido de dimetilo. La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 7:3 seguido por 1:1 de éter de petróleo: acetato de etilo para proporcionar 5-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-[i, 3 , 2] dioxoborolan-2-il) -lH-pirazol (3.87 g, 100%). Etapa 2: 5- (5-metil-lH-pirazol-4-il) -N- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil) - [1 , 2, 4] triazolo [1 , 5-a ]pira zin-8-amina Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 6, etapa 4 utilizando 5-(bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 8 - il ) - [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -amina (132 mg, 0.340 mmoles) 5-metil-4-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (141 mg, 0.68 mmoles) , Pd(PPh3)4 (98 mg, 0.085 mmoles) y Na2C03 1.5N (1.81 ml, 2.72 mmoles) en 5.4 mi de dioxano. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 95:5 de DCM : NH3 (7M en MeOH) seguido por trituración con dietiléter y éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (9 mg, 7%) como un sólido verde claro. R N ¾ (400 MHz , d6-D SO) d (ppm) 2.27 (3H, s) , 2.38-2.49 (7H, m) , 3.14 (4H, m) , 6.97 (2H, d) , 7.70 (1H, s) , 7.88 (2H, d) , 7.99 y 8.43 (1H, s amplio), 8.68 (1H, s) , 9.71 (1H, s) , 12.92 y 12.98 (1H, s amplio). La conversión en la sal mesilato utilizando 0.231 ml de ácido metansulfónico 0.1M proporciona 11 mg del compuesto objetivo. LCMS, tiempo de retención 1.78 min (86%) m/z (APCI) 390 (M+H)+. Compuesto 17: - (3-fluoro-4-morfolinofenil) -5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8-amina Etapa 1: (5-bromo- [1 , 2, 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-il) - (3-fluoro-4-morfolin-4-il-feníl) -amina - - Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describe para el compuesto 6, etapa 1 utilizando 5,8- dibromo- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] pirazina (0.5 g, 1.799 mmoles) , 3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamina (0.53 g, 2.70 mmoles) y 5 DIPEA (0.470 mi, 2.70 mmoles) en 6 mi de 2-propanol. La mezcla de reacción se divide entre una solución acuosa de ácido cítrico 10% y DCM. La fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS0 , se filtra y se concentra bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (697 mg, 10 98%) lo cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS, tiempo de retención 3.52 min (98.2%). Etapa 2: N- (3-fluoro-4-morfolinofenil) -5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a ]pira zin-8-amina H Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describe para el compuesto 6, etapa 4, utilizando (5- bromo- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin- 8 - il ) - (3 -fluoro-4- morfolin-4-il-fenil) -amina (100 mg, 0.254 mmoles), 4- (4,4,5,5- - - tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (99 mg, 0.51 mmoles) y Pd(PPh3)4 (73 mg, 0.063 mmoles) en Na2C03 1.5M (1.36 ml, 2.03 mmoles) en 4 mi de dioxano. El material crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 98:2 de DCM:NH3 (7M en MeOH) y por trituración con dietiléter y éter de petróleo para proporcionar el compuesto objetivo (43 mg, 44%) . RMN XH (400 MHz, ds-DMSO) d (ppm) 3.01 (4H, m) , 3.79 (4H, m) , 3.79 (4H, m) , 7.08 (1H, t) , 7.79 (1H, d) , 8.06 (1H, d) , 8.26 (1H, s) , 8.38 (1H, s), 8.67 (1H, s) , 8.79 (1H, s) , 10.03 (1H, s), 13.3 (1H, s amplio) . LCMS, tiempo de retención 2.83 min (99%) m/z (APCI) 381 (M+H) +. Compuesto 19: 5- (5- (lH-pirazol-4-il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-ilamino) -2-morfolinobenzamida Etapa 1: 5- (5-bromo- [1 , 2, 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-ilamino) -2-morfolin-4-il-benzamida Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describe para el compuesto 6, etapa 1 utilizando 5,8- - 7 - dibrorao- [1 , 2 , 4] triazolo{ 1 , 5-a] pirazina (250 mg, 0.90 mmoles) 5-araino-2-morfolin-4-il-benzamida (299 mg, 1.35 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.24 mi, 1.35 mmoles) en 7 mi de 2-propanol. La trituración con IPrOH y Et20 proporciona el compuesto del título (273 mg, 73%) . Etapa 2: 5 (5- (lH-pirazol-4-il) . [1 , 2, 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-ilamino) -2-morfolinobenzamida Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describe para el compuesto 6, etapa 4 utilizando 5- (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin- 8 - ilamino) -2 -morfolin-4-il-benzamida (140 mg, 0.33 mmoles), 4- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazolo (130 mg, 0.67 mmoles) y Pd(PPh3) (96 mg, 0.083 mmoles) en 1.93 mi de K2C03 acuoso 1.5M y 3.44 mi de dioxano . El material crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DCM seguido por 99:1 y después 97:3, posteriormente con 95:5 de - - DCM:NH3 (7M en MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (40.5 mg, 30%) . RMN XH (400 MHz, d6-DMSO) d (ppm) 2.96 (4H, m) , 3.79 (4H, m) , 7.28 (2H, d) , 7.45 (1H, m) , 7.54 (1H, s amplio) , 8.01-8.09 (1H, dd) , 8.25 (1H, s) , 8.50 (1H, d) , 8.69 (1H, s amplio) , 8.78 (1H, s) , 9.98 (1H, s) , 13.3 (1H, s amplio) , LCMS, tiempo de retención 2.23 min (96.9%) m/z (APCI) 406 (M+H)+. Compuesto 21: 4- (8- (4- (2-morfolinoetoxi) fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il) tiofeno-2-carboxamida Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 6, etapa 4, utilizando (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin-8-il) - [4- ( 2-morfolin- 4- il-etoxi) -fenil] -amina (113 mg, 0.27 mmoles) , 4- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) - tiofeno-2 -carboxamida (136 mg, 0.537 mmoles) y Pd(PPh3)4 (78 mg, 0.067 mmoles) en Na2C03 1.5M (1.44 mi, 2.16 mmoles) y 4.3 mi de dioxano . La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 97:3 de DCM : H3 (7M en MeOH) para proporcionar el compuesto del título (65 mg, 52%) . LCMS, tiempo de retención 1.98 min (98.9%). La conversión en la sal mesilato utilizando ácido metansulfónico 0.1M en 1.1385 mi de MeOH proporciona el compuesto del título (50 mg, 95%) . RMN XH (400MHz, d6-DMS0) d (ppm) 2.37 (3H, s, MsOH) , 3.21-3.64 (6H, m) , 3.76 (2H, t) , 4.05 (2H, d) , 4.40 (2H, m) , 7.09 (2H, d) , 7.61 (1H, s amplio), 8.02 (2H, d) , 8.11 (2H, s) , 8.48 (1H, s), 8.67 (1H, s) , 8.82 (1H, s), 9.91 (1H, s amplio), 10.09 (1H, s) . LCMS: tiempo de retención 1.98 min (97.7%) m/z (APCI) 466 (M+H) +. Compuesto 22: 5- (8- (4- (2-morfolinoetoxi) fenilamino) - [1,2,4] riazolo [1 , 5-a] pirazin-5-il) tiofeno-2-carboxamida Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 6, etapa 4, utilizando (5- - - bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] irazin- 8 - il ) - [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -amina (118 mg, 0.28 mmoles) , 5- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -tiofeno-2-carboxamida (142 mg, 0.56 mmoles) y Pd(PPh3)4 (81 mg, 0.07 mmoles) en Na2C03 1.5M (1.5 mi, 2.24 mmoles) y 4.5 mi de dioxano . La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 97:3 de DCM:NH3 (7M en MeOH) lo que proporcionar el compuesto del título (33 mg, 25%). LCMS : tiempo de retención 2.66 min (99%). La conversión en la sal mesilato utilizando ácido metansulfónico 0.1M en 0.569 mi de MeOH proporciona el compuesto del título (24 mg, 86%) . RMN H (400MHz, d6-DMSO) d (ppm) 2.37 (3H, s, MsOH) , 3.25 (2H, m) , 3.50-3.64 (4H, m) , 3.76 (2H, t) , 4.05 (2H, d) , 4.40 (2H, m) , 7.09 (2H, d) , 7.51 (1H, s amplio), 7.87 (1H, d) , 7.99-8.05 (3H, m) , 8.11 (1H, s amplio), 8.37 (1H, s) , 8.84 (1H, s) , 9.92 (1H, s amplio), 10.21 (1H, s) . LCMS : tiempo de retención 1.95 min (98.8%) m/z (APCI) 466 (M+H)+. Compuesto 23: (4-morfolin-4-il-fenil) - [5- (2H-pirazol-3-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-il] -amina Etapa 1: 1- (tetrahidro-piran-2-il) -lH-pirazolo - - Se disuelve 2tf-pirazol (14.3 g, 0.21 moles) en 3,4-dihidro-2H-pirano (26.74 g, 0.32 moles) en presencia de una cantidad catalítica de TFA (0.1 mi, 1.3 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a 95°C durante 5 horas, se enfría y después se suspende utilizando NaH (0.2 g, 5 mmoles) . El solvente se separa para proporcionar el compuesto del título como un aceite café (33.3 g, 99%) el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 2: ácido lH-pirazol-2-borónico A una solución enfriada (-78°C) de 1- (tetrahidro-piran-2-il) -lH-pirazol (7.6 g, 52 mmoles) en 50 mi de THF se agrega a gotas nBuLi (33 mi, 2.5M en hexano, 82.5 mmoles) y triisopropilborano (12.7 mi, 55 mmoles) manteniendo la temperatura a -70°C. La mezcla de reacción se agita a -70°C durante 1 hora y después se permite que alcance la temperatura ambiente durante 4 horas. Después de enfriar la reacción con HC1 2M, se separa el solvente al vacío y se ajusta el pH a pH 6 utilizando NaOH 1M. Un precipitado se forma, se recolecta por filtración y se lava con tolueno y éter de petróleo. La trituración con acetato de etilo proporciona el compuesto objetivo como un sólido blanco (2.7 g, 48%), el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.

- - Etapa 3: (4-morfolin-4-il-fenil) - [5- (2H-pirazol-3-il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a ]pirazin-8-i1 -amina Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describe para el compuesto 6, etapa 4 utilizando 5-bromo- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirazin-8-il)-[4- (morfolin-4-il) -fenil] -amina (100 mg, 0.267 mmoles), ácido lH-pirazolo-2-borónico (60 mg, 0.535 mmoles), Pd(PPh3)4 (93 mg, 0.08 mmoles) y Na2C03 (88 mg, 0.80 mmoles) en 2 mi de DMF. La mezcla de reacción se coloca en un tubo de vapor y se agita a 100°C durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluye con una solución de NaHC03 y se extrae con EtOAc 4 veces. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora para proporcionar un producto crudo que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DC seguido por 96:4 de DCM:NH3 (7M en MeOH) . El compuesto del título se aisla después de trituración con dietiléter (12.4 mg, 13%). La conversión en la sal mesilato utilizando ácido - - metansulfónico 0.1M (0.342 mi, 0.0342 mmoles) proporciona el compuesto objetivo (10 mg, 81%) . R N XH (400MHz, d6-DMS0) d (ppm) 2.34 (3H, s, MsOH) , 3.14 (4H, m) , 3.81 (4H, m) , 7.04 (2H, d) , 7.27 (1H, m) , 7.92 (3H, m) , 8.24 (1H, s) , 8.76 (1H, s) , 9.92 (1H, s) . LCMS: tiempo de retención 2.45 min (97.6%) m/z (APCI) 363 (M+H)+. Compuesto 28: 4- (8- (4- (4-isopropilpiperazin-l-il) fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il) tiofeno-2-carboxamida Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 6, etapa 4 utilizando 5-bromo-A/- (6- (4 - isopropilpiperazin- 1-il ) piridin-3 - il ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 -amina (100 mg, 0.24 mmoles), - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil - [1,3,2] dioxoborolan- 2 - il ) - tiofeno-2-carboxamida (121 mg, 0.48 mmoles) y Pd(PPh3)4 (69 mg, 0.059 mmoles) en Na2C03 1.5M (1.28 mi, 1.92 mmoles) y 3.84 mi de dioxano. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DCM y 97:3 de DCM:NH3 (7M en MeOH) para proporcionar el compuesto del título (68 mg, 61%) como un sólido verde claro. La conversión en la sal mesilato utilizando ácido metansulfónico 0.1M en MeOH (1.47 mi, 0.147 mmoles) seguido por trituración con DCM y dietiléter proporciona el compuesto del título (67 mg, 98.5%). RMN 1H (400MHz, d6-DMS0) d (ppm) 1.35 (6H, d) , 2.34 (3H, s, MsOH) , 3.00 (2H, t) , 3.22-3.25 (2H, m) , 3.56-3.61 (3H, m) , 3.89 (2H, d) , 7.09 (2H, d) , 7.60 (1H, s amplio), 7.97 (2H, d) , 8.10 (2H, s), 8.48 (1H, s) , 8.67 (1H, s) , 8.81 (1H, s), 9.23 (1H, s amplio), 10.03 (1H, s) . LCMS : tiempo de retención 2.13 min (98.4%) m/z (APCI) 463 (M+H)+. Compuesto 29: 5- (8- (4-morfolinofenilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il) furan-3-carboxamida Etapa 1: éster terbutílico del ácido [5- (4-carbamoil-furan-2-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-il ] - (4-morfolin-4-il-fenil) -carbámico - - Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 35, etapa 3 utilizando éster terbutílico del ácido (4-morfolin-4-il-fenil) - (5-tributilstannanil- [1,2,4] triazolo [1 , 5 , ] pirazin-8 -il) -carbámico (137 mg, 0.199 mmoles) , 5-bromo-furan-3-carboxamida (76 mg, 0.4 mmoles) y Pd(PPh3) (23 mg, 0.020 mmoles) en 1 mi de DMF. La purificación de la mezcla de reacción eluyendo con 98:2 de DCM : MeOH y 96:4 de DCM : NH3 (7M en MeOH) proporciona el compuesto del título (33 mg, 33%) . Etapa 2: 5-(8-(4-morfolinofenílamíno)-[l,2,4]triazolo[l,5-a ]pirazin-5-il-3-carboxamida Una solución del éster terbutílico del ácido [5- (4-carbamoil-furan-2-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] - (4-morfolin-4-il-fenil) -carbámico (33 mg, 0.065 mmoles) en 2 mi de una mezcla 1:1 de DCM : TFA (2 gotas de agua) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . Después de la adición de Na2C03 saturado se forma un precipitado, se recolecta por - 6 - filtración y se lava con agua, dietiléter y éter de petróleo. Después de secar bajo vacío se aisla el compuesto del título (20 mg, 76%) . La conversión en la sal mesilato utilizando ácido metansulfónico 0.1M en 0.444 mi de MeOH proporciona el compuesto del título (19 mg, 100%) . RMN H (400 MHz , d6-DMSO) d (ppm) 2.36 (3H, s, MsOH) , 3.22 (4H, m) , 3.82-3.89 (4H, m) , 7.13 (2H, d) , 7.36 (1H, s amplio), 7.86 (1H, s) , 7.95 (3H, m) , 8.17 (1H, s) , 8.40 (1H, s) , 8.84 (1H, s) , 10.17 (1H, s) . LCMS : tiempo de retención 2.60 min (96.9%), m/z (APCI) 406 (M+H)+. Compuesto 33: 5- (8- (4-morfolinofenilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il) isoindolin-l-ona Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 6, etapa 4 utilizando (5- bromo- [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] irazin-8- il ) - (4 -morfolin-4 - il- fenil) -amina (1.0 g, 2.67 mmoles) , 5- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 - il ) -2 , 3 -dihidro- isoindol-l-ona (véase - - descripción para el compuesto 79) (1.03 g, 4.01 mmoles) y Pd(PPh3) 4 (.077 g, 0.67 mmoles) en 14.3 mi de Na2C03 1.5M y 40 mi de dioxano. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DCM seguido por 96:4 de DCM : H3 (7M en MeOH) proporciona el compuesto del título (0.895 g, 79%) . RMN XH (400 MHz, d6-DMS0) d (ppm) 3.12 (4H, m) , 3.79 (4H, m) , 4.51 (2H, s) , 7.01 (2H, d) , 7.84 (1H, d) , 7.92 (2H, d) , 8.01 (1H, s) , 8.09 (1H, d) , 8.23 (1H, s) , 8.72 (1H, s) , 8.73 (1H, s) , 10.02 (1H, s) . LCMS: tiempo de retención 2.51 min (97.8%), m/z (APCI) 428 (M+H)+. Compuesto 34: 4- (8- (4-morfolinofenilamino) - [1,2,4] trlazólo [1 , 5-a] irazin-5-il) furan-2-carboxamida Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 6, etapa 4 utilizando (5-bromo- [1,2,4] triazolo[l,5-a]pirazin-8-il) - ( 4-morfolin-4- il-fenil) -amina (78 mg, 0.16 mmoles), amida del ácido 4- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -furan-2-carboxílico (100 - - mg, 0.34 mmoles) y Pd(PPh3)4 (60 mg, 0.052 mmoles) en Na2C03 acuoso 1.5M (1,1 ml, 1.68 mmoles) y 3 mi de dioxano. La mezcla de reacción se divide entre agua y acetato de etilo, el compuesto del título precipita y se recolecta por filtración. La purificación del sólido por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DCM y 95:5 de DCM:NH3 (7M en MeOH) , proporciona el compuesto del título (42 mg, 65%) . La conversión en la sal mesilato utilizando 0.82 ml de ácido metansulfónico 0.1M proporciona un sólido el cual se tritura con dietiléter para proporcionar 30.5 mg del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) d (ppm) 2.19 (3H, s, MsOH) , 3.03-3.07 (4H, m) , 3.67 (4H, m) , 6.99 (2H, s amplio), 7.43 (1H, d) , 7.74-7.82 (4H, m) , 8.06 (1H, s amplio), 8.59 (1H, s amplio), 8.64 (1H, s) , 9.91 (1H, s amplio) . LCMS : tiempo de retención 2.64 min (98.1%), m/z (APCI) 406 (M+H)+. Compuesto 35: 6- (8- (4-morfolinofenilamino) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-5-il) -3 , 4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona Etapa 1: éster terbutílico del ácido (5-bromo- [1,2, 4] triazolo [1,5-1]pirazin-8-íl) - (4-morfolin-4-il-fenil) -carbámico Una solución de 5 -bromo- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-8-il) - [4- (morfolin-4-il) -fenil] -amina (300 mg, 0.800 mmoles) , dimetilaminopiridina (10 mg, 0.08 mmoles) y dicarbonato de diterbutilo (523 mg, 2.4 mmoles) en 5 mi de diclorometano se agita a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se divide entre DCM y agua y la capa orgánica se lava con NaOH 1N y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar un compuesto crudo que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice. La elusión con 98:2 de DCM:MeOH proporciona el compuesto del título (352 mg, 93%) . LCMS : tiempo de retención 3.45 min (97.8%). Etapa 2: éster terbutilico del ácido (4-morfolin-4-il-fenil)- (5-tributilstannanil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-il) -carbámico A una solución enfriada a -78°C del éster - - terbutílico del ácido (5-bromo- [1, 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8-il) - (4-morfolin-4-il-fenil) -carbámico (370 mg, 0.78 mmoles) en 12 mi de THF se agrega cloruro de isopropilmagnesio 2M en THF (0.78 mi, 1.56 mmoles) y después de agitar durante 5 minutos se agrega cloruro de tributilestaño (0.42 , 1.56 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a -78 °C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales. Después de separar el solvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5:1 de éter de petróleo: acetato de etilo, seguido por 1:1 de éter de petróleo : acetato de etilo. Se aisla el compuesto del título (105 mg, 20%) . Etapa 3: éster terbutílico del ácido (4-morfolin-4-il-fenil) -[5- (1-oxo-l ,2 ,3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-6-il) -[1,2,4] triazolo [1 ,5-a ]pírazín-8-il ] -carbámico H A una solución desgasificada de éster terbutílico del ácido (4-morfolin-4-il-fenil) - (5-tributilstannanil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] irazin-8-il) -carbámico (100 mg, 0.15 ramoles) y 6-brorao-3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona en 1 mi de D F se agrega tetrakis (trifenilfosfina) aladio ( 0) (17 mg, 0.015 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 90°C durante la noche. Después de separar el solvente al vacío, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice. La elusión con 1:1 de éter de petróleo : acetato de etilo y acetato de etilo proporciona el compuesto objetivo como un sólido amarillo (30 mg, 37%) . Etapa 4: 6- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino] - [1 ,2 , 4] triazolo [1,5-1 ]pirazin-5-il ] -3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona Una solución del éster terbutílico del ácido (4-morfolin-4- il-fenil) - [5- ( 1-oxo-l , 2,3, 4 -tetrahidro- isoquinolin- - - 6-il) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] irazin- 8 - il] -carbámico (30 mg, 0.055 mmoles) en una mezcla 1:1 de TFA: DCM (1 gota de H20) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se separa al vacío y el residuo se divide entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo 2 veces. Las capas orgánicas se combinan y evaporan para proporcionar un residuo que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. Se aisla el compuesto del título (18 mg, 75%) y se convierte en la sal mesilato (16.6 mg, 97%) utilizando 0.317 mi de ácido metansulfónico 0.1M en MeOH. RMN XH (400 MHz , d6-DMS0) d (ppm) 2.36 (3H, S, MsOH) , 3.04 (2H, t) , 3.21 (4H, m) , 3.47 (2H, t), 3.83 (4H, m) , 7.11 (2H, d) , 7.95-8.02 (6H, m) , 8.05 (1H, s), 8.74 (1H, s) , 10.09 (1H, s amplio). LCMS : tiempo de retención 2.81 min (97.9%), m/z (APCI) 442 (M+H)+. Compuesto 36: 5- (8- (4- (4-isopropilpiperazin-l-il) fenilamino) -[1,2,4] triazolo- [1 , 5-a]pirazin-5-il) isoindolion-l-ona Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 6, etapa 4 utilizando 5-bromo-N- (6- (4-isopropilpiperazin-l-il)piridin-3-il) -[1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-amina (0.6 g, 1.43 mmoles) , 5-(4,4,5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxoborolan-2 -il) -2,3. dihidro-isoindol-l-ona (0.56 g, 2.16 mmoles) y Pd(PPh3) (0.416 g, 0.36 mmoles) en 7.7 mi Na2C03 1.5M 23 mi de dioxano. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DCM seguido por 98:2 de DCM:NH3 (7M en MeOH) proporciona el compuesto del título (0.36 g, 53%) el cual se convierte en la sal mesilato utilizando ácido metansulfónico 1M en 0.77 mi de MeOH. Después de trituración con dietiléter y DCM se aislan 0.410 g del compuesto de título como un sólido. RMN XH (400MHz, d6-DMSO) d (ppm) 1.35 (6H, d) , 2.35 (3H, s, MsOH) , 3.04 (2H, t) , 3.20-3.27 (2H, m) , 3.56-3.63 (3H, m) , 3.89 (2H, d) , 4.52 (2H, s), 7.09 (2H, d) , 7.85 (1H, d) , 7.95-8.01 (3H, m) , 8.10 (1H, d) , 8.24 (1H, s) , 8.72 (1H, s) , 8.74 (1H, s) , 9.27 (1H, s amplio), 10.07 (1H, s) . LCMS : tiempo de retención 2.93 min (97.9%) m/z (ES+) 469 (M+H)+. Compuesto 37: {5- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-ilamino] -2-morfolinofenil }metanol Etapa 1: (2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil) -metanol - - A una solución enfriada a 0°C de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzaldehído (0.8 g, 3.39 mmoles) en 5 mi de MeOH se agrega NaBH4 (0.125 g, 3.39 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas . Después de enfriar la reacción con agua se separa el solvente al vacío y el residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para proporcionar 870 mg del compuesto del título el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 2: (5-amino-2-morfolin-4-il-fenil)-metanol A una solución de 870 mg de (2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil) -metanol en 40 mi de etanol se agregan 87 mg de hidróxido de paladio y la mezcla se agita en un equipo Parr bajo una presión de hidrógeno de 10 bars, durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre Celite 521, se lava con etanol y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título (640 mg, 83%) .

- - Etapa 3: 3- (terbutil-dimetil-silaniloximetil) -4-morfolin-4-il-fenilamina Una solución de ( 5 -amino- 2 -morfolin-4 - il -fenil ) -metanol (640 mg, 3.07 mmoles) , cloruro de terbutildimetilsililo (509 mg , 3.38 mmoles) e imidazol (250 mg, 3.68 mmoles) en 20 mi de dime t i 1 formamida se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se separa al vacio y el residuo se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para proporcionar un producto crudo. La purificación utilizando cromatografía en columna de gel de sílice y eluyendo con DCM seguido por una mezcla 95:5 de DCM : MeOH proporciona el compuesto del título como un sólido rosa (390 mg , 27%) .

Etapa 4: (5-bromo- [1 , 2, ] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-il) - [3-terbutil-dimetil-sílaniloximetil) -4-morfolin-4-il-fenil ] -amina Una mezcla de 5 , 8 - dibromo - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazina (0.391 g, 1.41 minóles) , 3- ( t erbu ti 1 - dime t i 1 - s i lani loxime t i 1 ) - 4 -mor fol in- 4 - i 1 -fenilamina (0.5 g, 1.55 minóles) y N-et ildiisopropil -amina (0.27 mi, 1.55 mmoles) se calienta a 90°C en 10 mi de 2-propanol durante 8 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se divide entre di clorometano y agua. La fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano . Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 , se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título (335 mg, 46%) .

Etapa 5: [5- (5-bromo- [1 , 2, 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-ilamino) -2-morfolin-4-il-fen.il ] -metanol Una solución de 5-bromo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il) - [3 -terbutil-dimetilsilaniloximetil) -4-morfolin-4-il-fenil] -amina (285 mg, 0.549 mmoles) en una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1M en 0.63 mi de THF se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con una solución de ácido cítrico 10% y salmuera, se seca sobre MgS04 se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título como un sólido crema (100 mg, 45%) . Etapa 6: {5- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1 ,2, 4] triazolo [1 r 5-a ]pirazin-8-ilamino] -2-morfolinofenil }metanol Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 6, etapa 4, utilizando [5- (5-bromo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5,a}pirazin-8-ilamino) -2-morfolin-4-il-fenil] -metanol (85 mg, 0.21 mmoles) , 4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxa-borolan-2-il) -lH-pirazol (81 mg, 0.42 mmoles) y Pd(PPh3)4 (60 mg, 0.052 mmoles) en 1.12 mi de Na2C03 1.5M y 2.0 mi de dioxano. La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 95:3 de DCM: H3 (7M en MeOH) seguido por purificación por HPLC preparativa en fase inversa. El compuesto del título se obtiene como un sólido café claro (10 mg, 12%). RMN XH (400MHz, d6-DMSO) d (ppm) 2.87 (4H, m) , 3.77 (4H, m) , 4.63 (2H, d) 5.12 (1H, t) , 7.11 (1H, d) , 7.84 (1H, d) , 8.12 (1H, s) , 8.21 (1H, s) , 8.39 (1H, s) , 8.69 (1H, s) , 8.77 (1H, s) , 9.78 (1H, s) , 13.29 (1H, s amplio) . LCMS : tiempo de retención 2.45 min (96.3%) m/z (APCI) 393 (M+H)+. Compuesto 41: (6- [morfolin-4-il)piridin-3-il) - [5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-il] amina H Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 120, utilizando (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin-8-il) - (6-morfolin-4-il-piridin-3 -il) amina en la etapa 4. LCMS : tiempo de retención = 0.80 min (95%) m/z (ESI) 364 (M+H)+. Compuesto 42: [6- (4- [ciclopropilmetil]piperazin-l-il)piridin-3-il] - [5- (lH-pirazol-4-il) -1,2,4] riazolo [1 , 5-a] pirazin-8-il] amina Este compuesto se puede preparar utilizando los métodos descritos en el compuesto 120, utilizando (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8-il) - [6- (4- [ciclopropilmetil] piperazin-l-il) piridin-3 -il] amina en la etapa 4. LCMS : tiempo de retención = 0.80 min (95%) m/z (ESI) 417 (M+H)+.

Compuesto 43: [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] - [5-(lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-8-il] amina - - Este compuesto se puede preparar utilizando los métodos como se describen para el compuesto 120, utilizando (5 -bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-8-il) - [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] amina en la etapa 4. LCMS: tiempo de retención = 0.77 min (95%) m/z (ESI) 405 (M+H) + . Compuesto 44: [5- (lH-pirazol-4-il) - [1 , 2 , 4] triazolo- [1 , 5 ,a]pirazin-8-il] - { 6- [4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) piperazin-1-il] piridin-3-il }amina H Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 120, utilizando (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il) -{6- [ -(2,2,2-trifluoroetil) piperazin-l-il] -piridin-3-il}amina en la etapa 4. LCMS: tiempo de retención = 0.95 min (95%) m/z (ESI) 445 (M+H) +. Compuesto 46: { 4- [4- (ciclopropilmetil) piperazin-l-il] fenil } -[5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-il] amina Este compuesto se puede preparar utilizando métodos descritos como se describen para el compuesto 120, etapa 4, utilizando (5 -bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il) - {4- [4 -ciclopropilmetil) piperazin-l-il] fenil}amina. LCMS: tiempo de retención = 1.02 min (95%) m/z (ESI) 444 (M+H)+. Compuesto 47: amida del ácido 4- [8- (6- [morfolin-4-il] piridin-3-ilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-5-il] tiofeno-2-carboxilico Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 167, utilizando (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 8 - il ) - (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) amina en la etapa 4. LCMS : tiempo de retención = 0.85 min (95%) m/z (ESI) 423 (M+H)+. Compuesto 48: (5-benzo [b] tiofen-3-il- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-il) - (4-mofrolin-4-ilfenil) amina Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 120, utilizando (5-bromo-[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 8 -il) - (4-morfolin-4- ilfenil) amina y 4 , 4 , 5 , 5 - tetrametil-2 -benzo [b] tiofen-3 -il- [1, 3 , 2] dioxaborolano en la etapa 4. LCMS : tiempo de retención 0.84 min (95%) m/z (ESI) 402 (M+H)+. Compuesto 50: (4-morfolin-4-ilfenil) - (5-tiofen-3-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8-il) amina Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 120, utilizando (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8-il) - (4 -morfolin-4 - ilfenil) amina y 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2-tiofen-3-il- [1 , 3 , 2] dioxaborolano en la etapa 4. LCMS: tiempo de retención 1.19 min (95%) m/z (ESI) 379 (M+H)+. Compuesto 51: [4- (4-isopropilpiperazin-l-il) fenil] - (5-tiofen- 3-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8-il) amina Este compuesto se puede preparar utilizando los métodos como se describen para el compuesto 50. utilizando (5- bromo [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin-8-il) - [4- (4- isopropilpiperazin-l-il) -fenil] amina en la etapa final. LCMS : 5 tiempo de retención = 1.11 min (95%) m/z (ESI) 420 ( +H)+. Compuesto 52: 5- (5-etil-lH-pirazol-4-il) -N- (4-morfolinofenil) - [1 , 2-a] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8-amina Etapa 1: 3-etil-lH-pirazolo H A una solución agitada de l-trimetilsilanil-pent-l-in-3- ona (0.5 g, 3.25 mmoles) y sal de sulfato de hidrazina (0.56 g, 4.33 mmoles) en 15 mi de etanol se agrega Na2C03 saturado (0.52 g, 4.87 15 mmoles) y la mezcla se somete a reflujo a 90°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y salmuera y se extrae ? utilizando dietiléter, 3 veces. Las capas orgánicas se combinan, se ' secan sobre MgS04, se filtran y se concentran para proporcionar un producto crudo, se purifica por cromatografía en columna de gel de 20 sílice. La elusión con 90:10 de éter de petróleo: acetato de etilo proporciona el compuesto del título (0.1196 g, 36%) . Etapa2: 4-bromo-5-etil-lH-pirazol A una solución agitada de 3-etil-lH-pirazol (0.114 g, 1.186 mmoles) en 2 mi de ácido acético se agrega bromo (0.061 mi, 1.186 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vuelve básica con NaHC03 saturado y se extrae utilizando acetato de etilo, 3 veces. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre gS0 , se filtran y se concentran para proporcionar el compuesto del título (0.180 g, 87%) . El compuesto se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 3: 4-bromo-5-etil-l- (tetrahidro-piran-2-il) -lH-pirazolo y 4-bromo-3-eti1-1- (tetrahidro-píran-2-il) -lH-pírazolo Se disuelve 4 -bromo-5-etil-lH-pirazol (0.179 g, 1.032 mmoles) en 3 , 4 -dihidro-2H-pirano (0.28 mi, 3.098 mmoles) en presencia de una cantidad catalítica de TFA (0.001 mi, 0.00103 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a 90°C durante 3 horas, se enfría y después se suspende utilizando NaH (1.5 mg, 0.0061 mmoles) . Después de separar el solvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de 90:10 de éter de petróleo-acetato de etilo. Las fracciones que contienen los compuestos que se desean se recolectan y concentran al vacío para proporcio: los compuestos del título (175 mg, 66%) . Etapa 4: 5-etil-l- (tetrahidro-piran-2-il) -4- (4 , 4 ,5 tetrametil- [1 , 3,2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol y 3-etil (tetrahidro-piran-2-il) -4- (4, 4 , 5, 5-tetrametil-[1 , 3, 2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazolo Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 86, etapa 2 utilizando 4-bromo-5-etil-l- ( tetrahidro-piran-2-il) -??-pirazol y 4-bromo-3-etil-1- (tetrahidropiran-2-il) -lH-pirazol (168 mg, 0.65 mmoles) , bis (pinacolato) diboron (331 mg, 1.3 mmoles) , PdCl2dppf (53 mg, 65 ymoles) y KOAc (190 mg, 1.95 mmoles) en 2 mi de sulfóxido de dimetilo. La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 90:10 de éter de petróleo : acetato de etilo para proporcionar los compuestos del título (61.1 mg, 31%) . Etapa 5: {5 [5-etil-l- (tetrahidro-piran-2-il) -lH-pirazol-4-il] -[1,2,4 [triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-il }- (4-morfolin-4-il-fenil) - - - amina y {5- [3-etil-l- (tetrahidro-piran-2-il) -lH-pirazol-4-il] [1,2,4] triazolo [1 ,5-a ]pirazin-8-il } - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 6, etapa 4 utilizando (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il) - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina (0.032 g, 0.085 mmoles) , 5-etil-l- (tetrahidro-piran-2-il) -4- (4,4,5, 5- tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol y 3 -etil-1- ( tetrahidro-piran- 2 - il ) -4 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (0.52 mg, 0.17 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.025 mg, 0.021 mmoles) en Na2C03 acuoso 1.5M (0.45 mi, 0.6 mmoles) y 2 mi de dioxano. La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 1:1 de éter de petróleo : acetato de etilo seguido por 1:4 de éter de petróleo : acetato de etilo para proporcionar 45 mg del compuesto del título. Etapa 6: 5 (5-etil-lH-pirazol-4-il) -N- (4-morfolinofenil) - [1 , 2, 4] triazolo [1 f 5-a ]pirazin-8-amina Una solución de {5- [5-etil-l- ( tetrahidro-piran- 2 -il) -lH-pirazol-4-il] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il} - (4-morfolin-4 -il-fenil) -amina y {5- [3-etil-l- (tetrahidro-piran-2-il) -lH-pirazol-4-il] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 - il } - (4-morfolin-4 -il-fenil) amina (40 mg, 0.077 mmoles) y 0.3 mi de HC1 concentrado en 10 mi de MeOH se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de separar el solvente, el residuo sólido se divide entre acetato de etilo y NaHC03 saturado. El sólido no disuelto se recolecta por filtración, se lava con agua, dietiléter y éter de petróleo y se seca para proporcionar el compuesto del título (5 mg, 17%) . La conversión en la sal mesilato utilizando 0.128 mi de ácido metansulfónico 0.1M proporciona el compuesto del título (5.6 mg, 89%) como un sólido. RMN 1H (400 MHz , d6-DMSO) d (ppm) 1.13 (3H, m) , 2.29 (3H, s, MsOH) , 2.74 (2H, m) , 3.29 (4H, m) , 3.77 (4H, m) , 7.06 (2H, m) , 7.62 (1H, s) , 7.89 (2H, d) , 8.00 (1H, s) , 8.61 (1H, s) , 9.83 (1H, s) . LCMS : tiempo de retención 2.69 min (98.4%), m/z (APCI) 391 (M+H) " . Compuesto 53: 6- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-5-il] -1 , 2-dioxo-l , 2-dihidro-lX6-benzo [d] isotiazol-3-ona Etapa 1: 1 , l-dioxo-6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3, 2] dioxaborolan-2-il) -1 ,2-dihidro-lA6-benzo [d] isotíazol-3-ona Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 86, etapa 2 utilizando 6-bromo-1, 1-dioxo-l, 2-dihidro-l A6-benzo [d] isotiazol-3-ona (0.5 # 1.9 mmoles) , bis (pinacolato) diboron (0.53 g, 2.1 mmoles) , PdCl2dpp (0.047 g, 0.058 mmoles) y KOAc (0.56 g, 5.7 mmoles) en 10 mi de dioxano . El solvente se separa al vacío y el residuo se divide entre DCM y agua. La capa orgánica se lava con NaHC03 saturado y HC1 2M, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora para proporcionar el compuesto del título (990 mg, 169%) que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa 2: éster terbutílico del ácido (4-morfolin-4-il-fenil)- [5- (1 ,1 , 3-trioxo-2, 3-dihidro-lH-lX6-benzo [d] isotiazol-6-il) - 5 [1,2,4] trlazólo [1 , 5-a ]pirazin-8-il ] carbámico Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 6, etapa 4 utilizando el \ éster terbutílico del ácido (5-bromo- [1, 2 , 4 [triazolo [1, 5- a] irazin-8-il) - (4-morfolin-4-il-fenil) -carbámico (170 mg, 20 0.36 mmoles) , 1 , 1-dioxo- 6 - (4 , 4 , 5 , 5 - tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -1, 2-dihidro-l-A6-benzo [d] isotiazol- ; 3-ona (374 mg, 0.72 mmoles) y Pd(PPh3)4 (100 mg, 0.082 mmoles) en Na2C03 1.5M (2 mi, 3 mmoles) y 6 mi de dioxano. La purificación de la mezcla de reacción por cromatografía en 25 columna de gel de sílice utilizando 1:1 de éter de petróleo : acetato de etilo proporciona un compuesto aún impuro. Una segunda cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo don 10:1 de DCM; :MeOH proporciona el compuesto del título (91 mg, 44%) . Etapa 3: 6- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-5-il] -1 , 1-dioxo-l , 2-dihidro-lX6-benzo [d] isotiazol-3-ona Una suspensión del éster terbutílico del ácido (4-morfolin-4-il-fenil) - [5- (1, 1, 3-trioxo-2 , 3 -dihidro- 1H- 1AS-benzo [d] isotiazol- 6 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin- 8 - il] -carbámico (100 mg, 0.173 mmoles) en 2.5 mi de HC1 4M en dioxano se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . El solvente se separa bajo vacío y el residuo se tritura con DCM, dietiléter y éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (84 mg, 100%) . RMN 1H (400 MHz , d6-DMSO) d (ppm) 3.25 (4H, m) , 3.85 (4H, m) , 7.20 (2H, d) , 7.88 (2H, d) , 8.16 (1H, d) , 8.24 (1H, s) , 8.58 (1H, d) , 8.82 (2H, s) , 8.96 (1H, s) , 10.31 (1H, s) . LCMS: tiempo de retención 2.31 min (95.7%), m/z (APCI) 478 (M+H) " . Compuesto 54: amida del ácido 4-{8-[6-(4- [ciclopropilmetil]piperazin-l-il) -piridin-3-ilamino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il } iofeno-2-carboxílico Este compuesto se puede preparar utilizando los métodos descritos para el compuesto 120 utilizando (5-bromo-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il) - [6- (4-[ciclopropilmetil] piperazin-l-il) piridin-3 -il) amina en la etapa 4. LCMS : tiempo de retención = 0.85 min (95%), m/z (ESI) 476 (M+H)+. Compuesto 55: amida del ácido 4- { 8- [ 6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-ilamino] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il } tiofeno-2-carboxilico Este compuesto se puede preparar utilizando los métodos como se describen para el compuesto 167 utilizando (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 8 - il ) - [6- (4 -isopropil-piperazin-l-il) piridin-3 -il] amina en la etapa 4. LCMS : tiempo de retención = 0.82 min (95%) , m/z (ESI) 464 (M+H)+. Compuesto 56: amida del ácido 4- (8- { 6- [4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) piperazin-l-il] -piridin-3-ilamino} -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il) tiofeno-2-carboxílico - - Este compuesto se puede preparar utilizando los métodos como se describen para el compuesto 167 utilizando (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirázin-8- il) -{6- [4 -(2,2,2-trifluoroetil) piperazin-l-il] -piridin- 3- il }amina en la etapa 4. LC S: tiempo de retención = 0.99 min (95%), m/z (ESI) 504 (M+H) +. Compuesto 57: amida del ácido 4- (8- { 4- [4- (2 , 2 , 2-trifluoroe il) piperazin-l-il] -fenilamino } - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-5-il) tiofeno-2-carboxilico Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 58 utilizando (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin-8-il) -{4-[4-(2,2,2-trifluoroetil) iperazin-l-il] fenil}amina . LCMS: tiempo de retención = 1.07 min (95%), m/z (ESI) 503 (M+H)+.

Compuesto 58: amida del ácido 4- {8- [4- (4-ciclopropilmetil) piperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il } tiofeno-2-carboxilico - - Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 46 utilizando ácido 2- (aminocarbonil) tiofeno-4 -borónico . LCMS : tiempo de retención = 0.93 (95%) , m/z (ESI) 475 (M+H)+. Compuesto 59: [4- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) fenil] - [5- (1H-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-il] amino Este compuesto se puede preparar utilizando los métodos como se describen para el compuesto 46 utilizando (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin-8-il) - [4- (4- - - ciclopropilpiperazin-l-il) -fenil] amina . LCMS : tiempo de retención = 0.84 (95%), m/z (ESI) 402 (M+H)+. Compuesto 60: [6- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] -[5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-il] amina H Este compuesto se puede preparar utilizando los métodos descritos para el compuesto 120, utilizando (5-bromo-[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8-il) - [6- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] amina en la etapa 4. LCMS: tiempo de retención = 0.76 min (95%), m/z (ESI) 403 (M+H)+. Compuesto 61 : amida del ácido 4- [8- (4-norfolin-4-ilfenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a]pirazin-5-il] tiazolo-2-carboxilioo - 57 - Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 73, utilizando amoníaco (7M en MeOH) que se utiliza en la etapa 3. LCMS : tiempo de retención = 1.00 min (95%), m/z (ESI) 423 (M+H)+. Compuesto 62: amida del ácido 4-{8- [4- (4-isorpopilpiperazin-l-il) feilamino] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-5-il } tiazolo-2-carboxilico Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 61, utilizando (5-bromo [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-8-il) - [4 - (4-isopropilpiperazin-l-il) -fenil] amina en la etapa final. LCMS: tiempo de retención = 0.96 min (95%), m/z (ESI) 464 (M+H)+. Compuesto 63: amida del ácido 4- (8-{4- [1- (2 ,2 ,2-trifluoroetil) piperidin-4-il] fenilamino} - [1,2,4] triazolo [1,5-a]pirazin-5-il) tiofeno-2-carboxilico Etapa 1: l-trifluoroacetil-4-(4-nitrofenil)piperidina Se agitan trietilamina (1.0 mi, 7.3 mmoles) y 4- (4-nitrofenil) piperidina (1.0 g, 4.8 mmoles) en 25 mi de DCM a 0°C bajo N2 y se agrega anhídrido trifluoroacético (0.81 mi, 5.8 mmoles) . La mezcla se agita durante 3 días, lo que permite que la temperatura se entibie hasta t.a. La solución después se diluye con 50 mi de DCM y se lava con agua (15 mi, 2 veces) , NaHC03 (acuoso saturado 50%, 15 mi, 2 veces) y 15 mi de salmuera. El solvente se seca sobre MgS04 y se evapora para proporcionar el compuesto deseado (1.46 g, 4.66 mmoles) . Etapa 2: 1. (2, 2, 2-trifluoroetil) -4- (4-nitrofenil)piperidina Una solución de 1-trifluoroacetil-4- (4-nitrofenil) piperidina (1.42 g, 4.7 mmoles) en 15 mi de THF se agita en un matraz de 2 cuellos de 25 mi al que se le coloca un condensador y un embudo de adición con igualación de presión. El sistema se purga con N2 , se agrega NaBH4 (210 mg, 5.6 mmoles) y el matraz se enfría a 0°C. Después se agrega a gotas durante 20 minutos una solución de yodo (600 mg, 2.3 mmoles) en 5 mi de THF, después de lo cual el embudo de adición se separa y la mezcla se calienta a reflujo durante la noche. La suspensión de color amarillo claro resultante se enfría a t.a. y se agregan con precaución 1.5 mi de MeOH, lo que provoca evolución vigorosa de un gas . La evaporación de los solventes proporciona el compuesto del título, el cual se utiliza sin purificación adicional. Etapa 3: 4- [1- (2 ,2, 2-trifluoroetil)piperidin-4-il] fenilamina Se agrega formiato de amonio (1.38 g, 22 mmoles) y Pd 10%/C (230 mg, 0.2 mmoles) a una solución de 1- (2,2,2-trifluoroetil) -4- (4-nitrofenil)piperidina (1.26 g, 4.4 mmoles) en 10 mi de EtOH y 10 mi de EtOAc . La suspensión se calienta a reflujo durante 24 horas, se agregan porciones adicionales de 2 g de formiato de amonio después de 4 h y 8 h. La mezcla se filtra a través de Celite y se evapora para proporcionar un sólido naranja. Este se divide entre 40 mi de DCM y 20 mi de agua y las capas se separan. La fase acuosa se extrae con DCM (20 mi, 2 veces) y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar N-{4- [1- (2,2, 2-trifluoroetil ) piperidin-4 -il] fenil } formamida como 980 mg de un sólido naranja claro. Se agita una solución de formamida en 20 mi de MeOH a t.a. y se agrega 1 mi de HC1 concentrado. La solución púrpura obscuro se calienta a reflujo durante 1 h, se enfría y se evapora el MeOH. El residuo se agita con 20 mi de agua y se agrega NaHC03 acuoso saturado hasta que cesa el burbujeo. La mezcla se extrae con DCM (20 mi, después 10 mi, 2 veces) y los extractos combinados se secan sobre MgS04 y se evapora bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como 870 mg de un sólido naranja. El material se utiliza para preparar la amida del ácido 4-(8-{4-[l-(2,2, 2 -trifluoroetil ) piperidin-4 -il] fenilamino} - [1,2,4] rriazolo [1, 5 -a] pirazin-5-il) tiofeno-2-carboxílico utilizando métodos análogos a los utilizados para el compuesto 89.

LC S: tiempo de retención = 2.11 min (100%), m/z (ESI) 502 (M+H)+. Compuesto 65: 5- (8- (4- (2-morfolinoetoxi) fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il) isoindolin-l-ona Etapa 1: (5-bromo- [1 , 2, 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-il) - [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -feníl ] -amina De acuerdo con un procedimiento descrito por el compuesto 6, etapa 1, 5 , 8-dibromo- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a]pirazina (0.5 g, 1.799 mmoles) , 4- (2-morfolin- -il-etoxi ) -fenilamina (0.6 g, 4.5 mmoles) y ?/,?-diisopropiletilamina (0.47 mi, 2.7 mmoles) en 6 mi de 2-propanol se agita a 95°C durante la noche. Después de evaporación del solvente el residuo se disuelve en DCM y se lava con agua 2 veces y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra al vacio para proporcionar un aceite purificado por cromatografía en columna de gel de sílice. La elusión con una mezcla 97:3 de DCM:MeOH proporciona el compuesto del título (650 mg, 85%) como un sólido amarillo claro. LCMS : tiempo de retención 2.06 min (97.7%). Etapa 2: 5-(8-(4-(2-morfolinoetoxi)fenilamino]- [1,2,4] triazolo [1 ,5-a ]pirazin-5-il) isoindolin-l-ona Este compuesto se puede preparar utilizando los métodos como se describen para el compuesto 6, etapa 4 utilizando (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il) - [4- (2-morfolin- -il-etoxi) -fenil] -amina (80 mg, 0.19 mmoles) , 5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona (74 mg, 0.20 mmoles) y Pd(PPh3)4 (55 mg, 0.047 mmoles) en Na2C03 1.5M (1.02 mi, 1.53 mmoles) y 3 mi de dioxano. La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DCM y una mezcla 97:3 de DCM:NH3 (7M en MeOH) . Después de trituración utilizando dietiléter, el compuesto del título se aisla como un sólido (61.9 mg, 69%) . La conversió del material en la sal mesilato - - utilizando 0.134 mi de ácido metansulfónico 1M en MeOH proporciona 57.1 mg del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, ds-DMS0) d (ppm) 2.40 (3H, s, MsOH) , 3.25-3.38 (2H, m) , 3.60-3.78 (4H, m) , 3.84 (2H, t) , 4.09 (2H, d) , 4.45 (2H, m) , 4.56 (2H, s) , 7.14 (2H, d) , 7.90 (1H, d) , 8.05-8.19 (4H, m) , 8.28 (1H, s) , 8.76 (1H, s amplio), 8.79 (1H, s) , 10.00 (1H, s amplio), 10.16 (1H, s) . LCMS : tiempo de retención 1.98 min (99.1%), m/z (APCI) 472 (M+H)+. Compuesto 67: N- (2-fluoro-4-morfolinofenil) -5- (lH-pirazol-4-il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8-amina Etapa 1: (5-bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-il) - (2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil) -amina Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 6, etapa 1 utilizando 5,8-dibromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a] pirazina (0.105 g, 0.89 mmoles) , 2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamina (93 mg, 0.474 mmoles), DIPEA (0.123 mi, 0.706 mmoles) y 1, 4 -diazabiciclo [2 , 2 , 2] octano (53 mg, 0.472 mmoles) en 2 mi de 2-propanol. La mezcla de reacción se divide entre DCM y una solución acuosa de ácido cítrico 10%, la capa orgánica se separa y se lava con una solución de ácido cítrico 10%, agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra al vacío. El compuesto del título se aisla como un sólido rojo claro (77 mg, 42%) y se utiliza la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS : tiempo de retención 3.48 min (89%) . Etapa 2: N- (2-fluoro-4-morfolinofenil) -5- (lH-pirazol-4-il) -[1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-amina H Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 6, etapa 4 utilizando (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il) - (2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil) -amina (80 mg, 0.203 mmoles) , 4- (4,4,5,5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (79 mg, 0.406 mmoles) y Pd(PPh3)4 (59 mg, 0.051 mmoles) en Na2C03 1.5N (1.09 mi, 1.52 mmoles) y 3.25 mi de dioxano. La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 97:3 de DCM:NH3 (7M en MeOH) . Las fracciones que contienen el producto se combinan y evaporan al vacío para proporcionar un sólido el cual se tritura con dietiléter y éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (29 mg, 38%) . LCMS : tiempo de retención 2.90 min (96%). La conversión en la sal mesilato utilizando una solución de ácido metansulfónico 0.1M en MeOH (0.762 mi, 0.076 mmoles) proporciona 35 mg del compuesto del título. RMN ?? (400 MHz , d6-DMS0) d (ppm) 2.36 (3H, s, MsOH) , 3.19 (4H, m) , 3.79 (4H, m) , 6.84-6.94 (2H, m) , 7.54 (1H, t) , 8.08 (1H, s) , 8.48 (2H, s) , 8.76 (1H, s), 9.31 (1H, s) . LCMS: tiempo de retención 2.91 min (95.4%), m/z (APCI) 381 (M+H)+. Compuesto 70: (4- (8- (4-morfolinofenilamino) - [1,2,4] trxazolo [1 , 5-a] pirazin-5-il) -lH-pirazol-5-il)metanol Etapa 1: 4 bromo-5- (terbutil-dimetil-silaniloximetil) -1H-pirazol Una solución de (4-bromo-2H-pirazol-3-il) -metanol (0.64 mg, 3.63 mmoles), cloruro de terbutildimetilsililo (0.82 g, 5.45 mmoles) e imidazol (0.42 g, 6.18 mmoles) en 20 mi de N, ZV-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con una mezcla 50:50 de dietiléter: acetato de etilo y se lava con agua 3 veces. Las capas orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 80:20 de éter de petróleo : acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1.035 g, 98%) . Etapa 2: 4-bromo-3- (terbutil-dimetil-silaniloximetil) -1- (tetrahidro-piran-2-il) -IH-pirazolo y 4-bromo-5- (terbutil-dimetil-silaniloximetil) -1- (tetrahidro-piran-2-il) -IH-pirazolo Se disuelve 4-.bromo-5- ( terbutil-dimetil-silaniloximetil) -lH-pirazol (1 g, 3.45 mmoles) en 3,4-dihidro-2H-pirano (0.944 mi, 10.34 mmoles) en presencia de una cantidad catalítica de TFA (0.0026 mi, 0.035 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 90 °C durante 18 horas, se enfría y después se suspende utilizando NaH (4.69 mg, 0.206 mmoles) . Después de separar el solvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de 95:5 de éter de petróleo-acetato de etilo seguido por 90:10 de éter de petróleo-acetato de etilo. Las fracciones que contienen los compuestos deseados se recolectan y concentran al vacío para proporcionar 4-bromo-3- (terbutil-dimetil-silaniloximetil) -1- ( tetrahidro-piran-2-il) -lH-pirazolo y 4-bromo-5- ( terbutil-dimetil-silaniloximetil) -1- (tetrahidro-piran-2-il) -lH-pirazolo (724 mg, 56%) . Etapa 3: éster terbutílico del ácido {5- [5- (terbutil-dimetil-silaniloximetil) -1- (tetrahido-piran-2-il) -lH-pirazol—4-il ] -[1,2,4] triazolo[l ,5-a ]pírazin-8-il } - (4-morfolin-4-il-fenil) carbámico y éster terbutílico del ácido {5- [3- (terbutil-dimetil-silaniloximetil) -1- (tetrahidro-piran-2-il) -lH-pirazol-4-il ]- [1,2,4] tria zolo[l, 5-q]pirazín-8-il } - (4-morfolin-4-il-fenil) -carbámico Este compuesto se puede preparar utilizando los métodos como se describen para el compuesto 35, etapa 3 utilizando el éster terbutílico del ácido (4-morfolin-4-il-fenil) - (5- tributilstananil- [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin-8-il) -carbámico (210 mg, 0.30 mmoles) , 4 -bromo- 3 - ( terbutil-dimetil-silaniloximetil) -1- ( tetrahidro-piran-2-il) -lH-pirazolo y 4-bromo-5- (terbutil-dimetil-silaniloximetil) -1- (tetrahido- piran-2-il) -lH-pirazolo (170 mg, 0.45 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (35 mg, 0.030 mmoles) en 4 mi de DMF. El compuesto crudo se purifica por cromatografía en 5 columna de gel de sílice eluyendo con 7:3 y después 3:7 de éter de petróleo : acetato de etilo para proporcionar 62.5 mg de los compuestos del título. Etapa 4: (4-(4-(4-morfolinofenilamino)-[l,2,4]triazolo[l,5- a ]pirazin-5-il) -lH-pirazol-5-il) metanol Una solución de { 5- [3 - (terbutil-dimetil- silaniloximetil) -1- (tetrahidro-piran-3 -il) -lH-pirazol-4 -il] - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 8 - il } - (4-morfolin-4-il-fenil) - 0 amina y { 5- [5- (terbutil-dimetil-silaniloximetil) -1- ( tetrahidro-piran-3 -il) -lH-pirazol-4-il] - [1,2,4] triazolo [1, 5- ; a] pirazin-8-il} - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina (53.6 mg, 0.077 ; mmoles) y 0.27 mi de HCl concentrado en 5 mi de MeOH se agita : a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de separar el 5 solvente, el residuo se divide entre acetato de etilo y agua.

La capa acuosa se lava con acetato de etilo 3 veces y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS0 , se filtran y se concentran. El residuo se disuelve en HC1 4M en dioxano, se concentra al vacío y después se divide entre acetato de etilo y NaHC03 saturado. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra al vacío para proporcioner un compuesto crudo purificado por cromatografía en columna de gel de sílice. Se aisla el compuesto del título eluyendo con EtOAc y una mezcla 95:5 de DCM : MeOH (5.4 mg, 18%) . RMN XH (400 MHz , d6-DMSO) d (ppm) 3.11 (4H, m) 3.79 (4H, m) , 4.65 (2H, d) , 5.25 y 5.53 (1H, s amplio), 6.99 (2H, m) , 7.84 y 8.51 (1H, s amplio), 7.92 (2H, d) , 8.12 (1H, d) , 8.70 (1H, s) , 9.74 (1H, s) , 13.12 y 13.23 (1H, s amplio). LCMS : tiempo de retención 2.26 min (96.2%), m/z (APCI) 393 (M+H)+. Compuesto 73: metilamida del ácido 4- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il] -tiazol-2-carboxilico Etapa 1: 2 , 4-dibromotiazolo Se mezclan bajo nitrógeno, como sólidos tiazolidinona (3.43 g, 29.32 mmoles) y POBr3 (25 g, 87.96 mmoles, 3 equivalentes) . La mezcla de reacción después se - - calienta a 110 °C bajo agitación durante 3 horas lo que provoca la formación de un jarabe negro. Después se permite que la mezcla de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente y se agrega con mucha precaución una mezcla de 200 mi de agua/hielo. La suspensión gris resultante se extrae con dietiléter (50 mi, 3 veces) , las capas orgánicas se combinan, se filtran a través de un tapón de sílice y se evapora para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja (4 g, 57%) el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 2: éster etílico del ácido 4-bromotiazol-2-carboxílico A una solución de dibromotiazol (1 g, 4.15 mmoles) en 15 mi de THF a 0°C se agrega a gotas una solución de iPrMgCl en THF (2M, 2.3 mi, 4.57 mmoles, 1.10 equivalentes). La reacción se agita a 0°C durante 0.25 h. A la solución naranja resultante se le agrega, por medio de una cánula, 3 mi de carbonato de dietilo en 5 mi de THF. La solución verde resultante se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 0.5 h, momento en el cual la reacción se suspende al agregar NH4C1 saturado. El compuesto del título se purifica - - por CL utilizando 6/4 de ciclohexano/DCM, como el eluyente para proporcionar 514.2 mg (52%) del compuesto del título como un sólido pulverulento amarillo claro. Etapa 3: metilamida del ácido 4-bromotiazol-2-carboxilico El éster etílico del ácido 4-bromotiazol-2-carboxílico (500 mg, 2.13 mmoles) se disuelve en 1 mi de metanol y se agrega metilamina en 10 mi de metanol. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La evaporación del solvente bajo presión reducida proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS : tiempo de retención 0.92 min (100%) m/z (ESI) 219/221 ( +H) +. Etapa 4: metilamida del ácido 4- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a ]pirazin-5-il ] -tiazol-2-carboxílico La metilamida del ácido 4-bromotiazol-2-carboxílico se convierte al boronato de una manera análoga a la descrita para el compuesto 6, etapa 3. El compuesto del título después se prepara utilizando métodos como se describen para el compuesto 120, etapa 4. LCMS : tiempo de retención = 1.06 min (95%), m/z (ESI) 437 (M+H)+. Compuesto 79: 5- (8- (6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-ilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il) isoindolin-l-ona Etapa 1: éster metílico del ácido 4-bromo-2-bromometíl-benzoico El ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (4.6 g, 21.39 mmoles) se disuelve en HC1 2M en MeOH y se somete a reflujo durante 3 horas. El solvente se evapora para proporcionar el éster metílico del ácido 4 -bromo-2 -metilbenzoico (4.24 g, 86%) . Este intermediario (18.51 mmoles) se disuelve en 100 mi de tetracloruro de carbono y se agrega N-bromosuccinimida (NBS) (5.57 g, 24.06 mmoles) . Después se agrega AIBN (122 mg, 740 µ?-noles) y la mezcla se purga con nitrógeno durante 5 min. La mezcla de reacción después se somete a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (gel de sílice, 2:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (3.42 g, 60%) . Etapa 2: 5-bromo-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona El éster metílico del ácido 4-bromo-2- 0 bromometilbenzoico (0.5 g, 16.2 mmoles) se trata con amoníaco metalónico (10 mi, 7N de NH3 en MeOH) durante 5 minutos a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente se forma un precipitado, se recolecta por filtración y se lava con una cantidad pequeña de metanol para proporcionar el compuesto del 5 título como un sólido incoloro (224 mg, 65%) . RMN 1H (400 MHz, d6-DMS0) d (ppm) 4.41 (2H, s), 7.64 (1H, d) , 7.70 (1H, d) , ' 7.87 (1H, s) , 8.67 (1H, s amplio). LCMS : tiempo de retención 2.49 min (99.6%), m/z (APCI) 212 (M+H)+. ; Etapa 3: 5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -0 2, 3-dihidro-isoindol-l-ona 5 Se suspende 5-bromo-2, 3-dihidroisoindol-l-ona (230 mg, 1.08 mmoles) , bis (pinacolato) diboron (300 mg, 1.18 mmoles), PdCl2dppf (25 mg, 31 moles) y KOAc (320 mg, 3.26 mmoles) en 4 mi de dioxano, se purga con nitrógeno durante 5 minutos y después se calienta a 85 °C durante la noche. El solvente se separa al vacío y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con salmuera, se filtran a través de MgS04 , y se evaporan. El residuo sólido se tritura con hexano y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título (185 mg, 66%) como un sólido gris. RM -^ (400 MHz , CDC13) d (ppm) 1.37 (12H, s) , 4.45 (2H, s), 6.38 (1H, s amplio), 7.87 (1H, d) , 7.93 (2H, m) . Etapa 4: l-isopropil-4- (5-nitropiridin-2-il) -piperazina A una solución de 2 -cloro- 5 -nitropiridina (2.5 g, 15.7 mmoles) en 25 mi de THF se agrega 1-isopropilpiperazina (2.01 g, 15.7 mmoles) y K2C03 (3.25 g, 23.6 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 4 horas y después a 70 °C durante la noche. El solvente se separa al vacío y el sólido naranja resultante se tritura utilizando 10:1 de éter de petróleo-dietiléter . El compuesto aislado (3.7 g, 94%) se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 5: 6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -piridin-3-ilamina Se disuelve l-isopropil-4- (5-nitropiridin-2-il) - piperazina (0.9 g, 3.6 mmoles) en 20 mi de MeOH y se agrega dicloruro de estaño (II) dihidratado (4 g, 18 mmoles) . La mezcla se enfría utilizando un baño maría y se agregan 4 mi de HC1 concentrado. La reacción se agita a tiempo de retención durante la noche. Después de separación del metanol la solución amarillo claro resultante se vuelve básica utilizando NaOH concentrado (pH 11) y se forma un precipitado blanco. El sólido se recolecta por filtración y el agua se extrae con dietiléter, 5 veces. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04, se filtran, se concentran bajo vacío para proporcionar un aceite naranja el cual cristaliza al dejar reposar para proporcionar un sólido naranja (0.68 g, 86%) .

Etapa 6: 5-bromo-8- (6- (4-isopropilpiperazin-l-il)piridin-3-il) - [1 ,2 , 4] triazolo [1,5-a ]pirazin-8-amina Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el Compuesto 6, etapa 1, usando 5 , 8 - dibromo - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5 - a] piraz ina (0.188 g, 0.68 mmoles), 6 - ( 4 - i sopropi lpiperaz in - 1 - i 1 ) -piridin- 3 - ilamina (0.180 g, 0.816 mmoles) y N-etildiisopropilamina (0.20 mi, 1.02 mmoles) en 2 mi de 2-propanol. La purificación del material crudo por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando DCM seguido por DCM : MeOH 95:5 proporciona el compuesto del título como un sólido café claro (260 mg , 92%) .

Etapa 5: 5- (8- (6- (4-isopropilpiperazin-l-il)piridin-3-ilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il) isoindolin-1 -ona Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen en el Compuesto 6, etapa 4, utilizando 5-bromo-N- ( 6- ( 4 -isopropilpiperazin-l-il ) piridin-3-il) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] pirazin-8-amina (50 mg, 0.12 mmoles), 5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -2,3-dihidroisoindol-l-ona (56 mg, 0.216 mmoles) y Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmoles) en 0.64 mi de Na2C03 1.5M y 2 mi de dioxano. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 95:5 de DCM:MeOH seguido por 90:10 de DCM:MeOH. Se obtiene el compuesto del título después de trituración con una mezcla 10:1 de n-hexano:DCM (19 mg, 34%). La conversión en la sal mesilato utilizando 0.35 mi de ácido metansufónico 0.1M proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo (20 mg, 69%) . RMN^H (400 MHz, d6-DMSO) d (ppm) 1.34 (6H, d) , 2.36 (6H, s, 2xMsOH) , 3.16-3.21 (5H, m) , 3.57 (2H, m) , 4.45 (2H, d) , 4.52 (2H, s) , 7.11 (1H, d) , 7.86 (1H, d) , 8.01 (1H, s) , 8.10 (1H, d) , 8.24-8.29 (2H, m) , 8.72 (1H, s), 8.76 (1H, s) , 8.82 (1H, d) , 9.39 (1H, s amplio), 10.21 (1H, s) , LC S : Tiempo de retención 1.92 min (98.5%), m/z (APCI) 470 (M+H)+. Compuesto 80: Amida del ácido 3- [8- (4-morfolin-4-ilfenilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-5-il] -benzo [b] tiofen-7-carboxilico Etapa 1: l-bromo-2- (2-etoxivinilsulfañil) benceno A una solución de 2 -bromotiofenol (10.50 g, 55.87 mmoles) en 50 mi de DMF seca bajo nitrógeno se agrega con precaución carbonato de potasio (9.2 mi, 61.46 mmoles, 1.10 equivalentes). Una vez que cesa el burbujeo, se agrega a la mezcla 2 -bromo- 1 , 1-dietoxietano (8.46 g, 61.46 mmoles, 1.10 equivalentes) y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La suspensión resultante se vierte en 200 mi de agua con hielo y se extrae con dietiléter (50 mi, tres veces) . Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, para proporcionar, después de separación del solvente, el compuesto del título como un aceite naranja viscoso que se utiliza sin purificación adicional. Etapa 2: 7-bromobenzo [b] tiofeno Se disuelve l-bromo-2- (2-etoxivinilsulfanil) benceno en 50 mi de clorobenceno y la solución se calienta a 70 °C. Después se agrega con precaución 10.5 mi de PPA y la mezcla bifásica se calienta a 150 °C durante la noche. Se permite que el jarabe oscuro resultante se enfríe y el solvente sobrenadante se separe por medio de una pipeta. Se agregan 15 mi de clorobenceno al residuo y se calienta a 150 °C durante 30 min. El solvente se separa nuevamente y el residuo se lava con cantidades pequeñas de diclorometano hasta que los lavados son claros o transparentes. Las fracciones orgánicas se combinan y se filtran a través de celite para proporcionar una solución amarillo clara. La concentración bajo vacío seguida por CL utilizando ciclohexano como el eluyente proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro viscoso (1.21 g, 35%) . Etapa 3: Ester etílico del ácido benzo [b] tíofen-7-carboxílico Se disuelve 7-bromobenzo [b] tiofeno (500 mg, 2.36 mmoles) en 5.0 mi de THF seco, bajo nitrógeno. Se agregan virutas de magnesio (530 mg, 2.83 mmoles, 1.20 equivalentes) y la mezcla resultante se calienta a re-flujo hasta que se produce la disolución del magnesio. La solución amarilla turbia resultante se permite que se enfríe hasta t.a. y se agrega carbonato de dietilo (2 ral, exceso) y se continúa agitando durante una hora, cuando se agrega cloruro de amonio (acuoso 10%) . La mezcla resultante se divide entre DCM y agua y la capa acuosa se extrae con DCM. Las fracciones orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, y se adsorben sobre sílice. La purificación por CL utilizando 8/2 de ciclohexano/diclorometano como el eluyente proporciona el compuesto del título como un aceite naranja claro (346.2 mg, 71%) . Etapa 4: Ácido benzo [b] tiofen-7-carboxílico A una solución del éster etílico del ácido benzo [b] tiofen-7-carboxílico (1.0 g, 48 mmoles) en 10 mi de metanol y 10 mi de agua se agrega hidróxido de sodio (5 g, exceso) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 30 min, punto en el cual la totalidad del éster se ha consumido. La mezcla de reacción se ajusta a H 1 al agregar una solución de HC1 6M y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se filtran a través de un tapón de sílice para proporcionar el compuesto " del título como un sólido amarillo (505.2 mg, 59%). Etapa 5: Amida del ácido benzo [b] tiofen-7-carboxilico Se agita a t.a. una solución de ácido benzo [b] tiofen-7-carboxílico (505 mg, 2.84 mmoles) en 10 mi de diclorometano y se agrega cloruro de tionilo (669 mg, 5.68 mmoles, 2.0 equivalentes), seguido por 0.06 mi de DMF, lo que provoca evolución de gas. La solución resultante se agita a t.a. durante 1 hora. Después se agrega con precaución a la mezcla 10 mi de amoníaco acuoso, lo que provoca una evolución vigorosa de gas. La mezcla resultante después se diluye con 50 mi de agua y el pH se lleva a neutralidad al agrega NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrae con DCM y las capas orgánicas se combinan y secan sobre Na2S04. La evaporación del solvente bajo presión reducida proporciona el compuesto del título (81% puro) como un sólido amarillo (500 mg, 98%) lo cual se utiliza sin purificación adicional.

- - Etapa 6: Amida del ácido 3-bromobenzo [b] tiofen-7'-carboxilico Una solución del ácido benzo [b] tiofen- 7 -carboxilico (500 mg, 2.82 mmoles) en 5 mi de diclorometano se agita a t.a. y se agregan 5 mi de ácido acético seguido por NBS (750 mg, 4.23 mmoles, 1.5 equivalentes) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, punto en el cual el análisis por CL-EM muestra conversión completa en el material inicial al compuesto deseado (79%) y el material dibromado (21%) . La reacción se diluye con 50 mi de agua, se neutraliza con disulfito de potasio acuoso seguido por bicarbonato de sodio. La capa acuosa después se extrae con diclorometano y las capas orgánicas resultantes se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se evaporan. El material crudo se purifica por Cl utilizando DCM como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (300 mg, 41%) . Etapa 7: Amida del ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil [1,3,2] dioxaborolan-2-il) benzo [b] tiofen-7-carboxílico Una solución de amida del ácido 3-bromobenzo [b] tiofen-7-carboxilico (300 mg, 1.18 mmoles) en 5 mi de dioxano se agita bajo nitrógeno. Se agregan Pd(dppf)Cl2 (29 mg, 3 moles%) , acetato de potasio (230 mg, 2.35 mmoles, 2.0 equivalentes) y bispinacolatodiboro (450 mg, 1.77 mmoles, 1.5 equivalentes) y la reacción se calienta a 80 °C y se agita durante la noche. La suspensión naranja resultante se diluye con DCM, se filtra a través de Celite y se concentra bajo vacío para proporcionar un aceite que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 8: Amida del ácido 3-[8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -[1,2,4] triazolo[1,5-a]pirazin-5-íl] -henzo[b] tiofen-7-carboxilico Este compuesto se puede preparar utilizando los métodos como se describen para el Compuesto 120, etapa 4. RMN-XH (400 MHz, de-DMSO) d (ppm) 3.19 (4H, s amplio), 3.76 (4H, s amplio), 5.70 (1H, d) , 7.12 (2H, m) , 7.43 (1H, t) , 7.63 (1H, s amplio), 7.76-7.80 (2H, m) , 7.92 (1H, d) , 8.03 (1H, d) , 8.21 (1H, s) , 8.28 (1H, s) , 8.6 (1H, s), 10.09 (1H, s), LCMS : Tiempo de retención = 1.01 min (95%), m/z (ESI) 472 (M+H)+. Compuesto 81: Amida del ácido 3-{8- [4- (4-isopropilpiperazin-l-il) fenilamino- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il }benzo [b] tiofen-7-carboxilicó Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el Compuesto 80, utilizando (5-bromo [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin-8-il) - [4- (4-isopropilpiperazin-l-il) -fenil] -amina en la etapa final. LCMS: tiempo de retención = 0.94 min (95%), m/z (ESI) 513 (M+H)+. Compuesto 83: (4-{8- [4- (4-isopropilpiperazin-l-il) -fenilamino] -[1,2,4] riazolo [1 , 5-a] pirazin-5-il }piridin-2-il) metanol Etapa 1: 4-bromo-2-metilpiridina-l-óxido Una solución de 4-bromo-2-metilpiridina (5 g, 29 mmoles) en 20 mi de DC se enfría a 0°C y se agrega en porciones, durante 30 min m-CPBA (7.55 g, 43.87 mmoles, 1.5 equivalentes). Después se retira el baño de hielo y se permite que la mezcla se agite a tiempo de retención durante 3 horas. La solución resultante se diluye con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja claro el cual se utiliza sin purificación adicional. Etapa 2: Ester 4-bromopiridin-2-ilmetílico del ácido acético Br Una solución de 4-bromo-2-metilpiridin-l-óxido (4.00 g, 21.40 mmoles) en 20 mi de DCM se agrega 6 mi de anhídrido acético. La mezcla se agita a tiempo de retención durante 1 hora y después se calienta a reflujo durante la noche. El solvente se separa bajo vacío y el producto crudo se filtra a través de un tapón de sílice, eluyendo con DCM para proporcionar 815 mg del compuesto del título como un aceite naranj a . Etapa 3: Ester 4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1 f 3 , 2] dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilmetilico Una solución del éster 4-bromopiridin-2-ilmetílico del ácido acético (800 mg, 3.49 mmoles) en 5 mi de dioxano se agita bajo nitrógeno. Se agregan Pd(dppf)Cl2 (85 mg, 3 moles%) , acetato de potasio (1.03 g, 10.5 mmoles, 3.0 equivalentes) y bispinacolatodiboron (1.33 g, 5.24 mmoles, 1.5 equivalentes) y la reacción se calienta a 80 °C durante la noche. La suspensión naranja resultante se diluye con DCM, se filtra a través de Celite y se concentra bajo vacío para proporcionar un aceite que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 4: Ester 4-{8- [4- (4-isopropilpiprazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1 ,5-a ]pirazin-5-il } -piridin-2-ilmetílico del ácido acético Una suspensión de ( 5-bromo- [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] pirazin-8-il) - [4- (4-isopropilpiperazin-l-il) fenil] amina (300 mg, 0.723 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (59 mg, 10 moles%) en 5 mi de dioxano/agua 4/1 se agita a t.a. y se agrega carbonato de potasio (200 mg, 1.45 mmoles, 2.0 equivalentes) y éster 4-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) piridin-2-ilmetílico del ácido acético (300 mg, 1.08 mmoles, 1.5 equivalentes) . La mezcla resultante se calienta a 85°C durante la noche. La solución resultante se divide entre diclorometano y agua, y la capa orgánica se concentra sobre sílice y se purifica por cromatografía en columna (98/2 DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS: tiempo de retención = 0.78 min (100%), m/z 445 (M+H)+. Etapa 5: (4- { 8- [4- (4-isopropilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1 ,5-a ]pirazin-5-il }piridin-2-i1) metanol El éster 4 - { 8 - [4 - (4 - isopropilpiperazin- 1-il) fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-5-il}piridin-2-ilmetílico del ácido acético se agita a temperatura ambiente durante la noche en 10 mi de una solución 1.5 M de carbonato de potasio en metanol. El pH después se lleva a neutralidad por adición de ácido cítrico acuoso 10% y la mezcla se extrae con DCM. La purificación por CL utilizando 98/2 de DCM/NH3 2M en MeOH como el eluyente proporciona el compuesto del título como un polvo amarillo (40.3 mg, 12.5% en 2 etapas). RMN-1}-. (400 MHz, dg-D SO) d (ppm) 1.02 (6H, m) , 2.33 (1H, m) , 2.60 (4H, ra amplio), 3.10 (4H, m amplio), 4.65 (2H, d) , 5.51 (1H, t) , 6.96 (2H, d) , 7.84-7.89 (3H, m) , 8.11 (1H, s), 8.17 (1H, m) , 8.61 (1H, d) , 8.73 (1H, m) , 10.08 (1H, s) . LCMS : tiempo de retención = 0.78 min (100%), m/z (ESI) 445 (M+H)+. Compuesto 84: [4- (l-isopropilpiperidin-4-il) fenil] - [5- (1H-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-il] amina Este compuesto se puede preparar utilizando los métodos como se describen para el Compuesto 92, utilizando ácido pirazol-4 -borónico en la etapa 4. LCMS: tiempo de retención 0.89 min (100%) m/z (ESI) 403 (M+H)+. Compuesto 86: 4- (8- (6- (4-isopropilpiperazin-l-il)piridin-3-ilamino) - [1,2,4] triazolo[1, 5-a]pirazin-5-il) furan-2-carboxamida Etapa 1: Amida del ácido 4-bromofuran-2-carboxílico Br A una solución de ácido 4 , 5-dibromofuran-2-carboxílico (7.79 g, 28.85 mmoles) en 100 mi de NH40H se agrega polvo de zinc (2.29 g, 34.62 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 7 minutos, y después se filtra sobre Celite y se lava con agua y HC1 2M. El filtrado se acidifica a H 1 utilizando HC1 concentrado y se extrae con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar 4.96 g de un aceite el cual solidifica al dejar reposar para proporcionar un sólido blanco el cual se utiliza sin purificación adicional. El sólido (4.93 g, 25.81 mmoles) se disuelve en 44.2 mi de cloruro de tionilo y se somete a reflujo durante 1 hora. Después de separar el solvente al vacío, el residuo se disuelve en 75 mi de diclorometano y se agrega una solución de NH3 0.5 M en 52 mi de dioxano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se agregan 5 mi de NH3 33% acuoso y la reacción se agita durante 2 horas adicionales. El solvente se separa al vacío y el residuo se capta con una solución de NaHC03 saturada. Se extrae la solución básica utilizando acetato de etilo, tres veces, las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de (50:49:1) acetato de etilo: éter de petróleo : ácido acético proporciona compuesto del título (1.2 g, 22%). Etapa 2: Amida del ácido 4- (4 , 4 , 5, 5-tetramet [1 , 3, 2] dioxaborolan-2-il) -furan-2-carboxílico La amida del ácido 4-bromofuran-2-carboxílico (1.2 g, 6.32 mmoles), bis (pinacolato) diboron (1.76 g, 6.94 mmoles), PdCl2dppf (0.154 g, 189 mmoles) y KOAc (1.85 g, 18.94 mmoles) se suspende en 20 mi de dioxano, se purga con 15 nitrógeno durante 5 minutos y después se calienta a 90 °C durante la noche. El solvente se separa al vacío y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas ; combinadas se lavan con salmuera, se filtran a través de MgS04 20 y se evaporan. El residuo sólido se tritura con hexano y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título como ! un sólido (0.984 g, 66%) . '; Etapa 3: 4- (8- (6- (4-isopropilpiperazin-l-il)piridin-3- ilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-5-il) furan-2- 25 carboxamída Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el Compuesto 6, etapa 4 utilizando 5-bromo-8- (6- (4 -isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 -amina (60 mg, 0.144 mmoles) , amida del ácido 4 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2 -il) -furan-2-carboxílico (59 mg, 0.26 mmoles) y Pd(PPh3) (42 mg, 0.036 mmoles) en Na2C03 1.5M (0.8 mi, 1.15 mmoles) y 2 mi de dioxano. Después de evaporación del solvente, el material crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando DCM seguido por 97.5:2.5 y 95:5 de DCM:NH3 ( 7M en MeOH) . Se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (30 mg, 47%) . RMN-^ (400 MHz , d6-DMS0) d (ppm) 1.05 (6H, d) , 2.54-2.59 (4H, m) , 2.70-2.74 (1H, m) , 3.47 (4H, m) , 6.90 (1H, d) , 7.60 (1H, s amplio), 7.91 (lH,s ), 7.99 (1H, s amplio), 8.12 (1H, dd) , 8.19 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.81 (1H, s) , 10.03 (1H, s) . LCMS : Tiempo de retención 2.64 min (98.1%), /z (APCI) 406 (M+H)+. LCMS: Tiempo de retención 2.74 min (93%), m/z (ES+) 448 (M+H)+. Compuesto 88: 4- (8- (4- ( 4-isopropilpiperazin-l-il) fenilamino) - [1/2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il) furan-2-carboxamida Etapa 1: l-isopropil-4- (4-nitrofértil) -piperazina A una solución de 4 -fluoronitrobenceno (5 g, 35.4 mmoles) en 50 mi de THF se agregan 1-isopropilpiperazina (4.54 g, 35.4 mmoles) y K2C03 (7.35 g, 53.2 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se separa al vacío y el residuo se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El compuesto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 99:1 y 98:2 de DCM:NH3, (7M en MeOH) para proporcionar el compuesto del título (8.2 g, 94%) . Etapa 2: 4- (4-isopropilpiperazin-l-il) -fenilamina disuelve l-isopropil-4- (4-nitrofenil) -piperazina (8.3 g, 33.2 mmoles) en 120 mi de MeOH y se agrega dicloruro de estaño (II) dihidratado (37.4 g, 0.165 moles). La mezcla se enfría utilizando un baño maría y se agregan 36 mi de HC1 concentrado. La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de la separación del metanol la solución resultante se vuelve básica utilizando NaOH concentrado (pH 11) . La fase acuosa se extrae con éter dietílico tres veces y las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04 se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título (6.4 g, 88%) . Etapa 3: (5-bromo- [1 , 2, 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-il) -[4- (4-isopropilpiperazin-l-il) -fenil ] -amina Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el Compuesto 6, etapa 1 utilizando 5,8-dibromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] pirazina (2 g, 7.20 mmoles) , 4- (4-isopropilpiperazin-l-il) -fenilamina (1.89 g, 8.62 mmoles) y N, -diisopropiletilamina (1.88 mi, 10.8 mmoles) en 30 mi de 2-propanol, y se agita a 95 °C durante la noche. El compuesto del título se aisla después de trituración con dietiléter y éter de petróleo como un sólido gris (2.59 g, 87%). Etapa 4: 4- (8- (4- (4-isopropilpiperazín-l-il) fenilamino) - [1 ,2 , 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-5-H) furan-2-carboxamida Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describe para el Compuesto 6, etapa 4, utilizando 5-bromo-N- (6- (4 -isopropilpiperazin- 1- il) piridin-3 - il) -[1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-amina (80 mg, 0.21 mmoles), amida del ácido 4 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -furan-2-carboxílico (101 mg, 0.42 mmoles) y Pd(Pd(PPh3)4 (62 mg, 0.053 mmoles) en Na2C03 acuoso 1.5M (1.143 mi, 1.71 mmoles) y 4 mi de dioxano. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DCM y 97:3 de DCM:NH3 (7M en MeOH) . El compuesto del título se aisla después de trituración con dietiléter (35.4 mg, 42%). La conversión en la sal mesilato utilizando ácido metansulfónico 1M en 0.0793 mi de MeOH proporciona 35 mg del compuesto del título como un sólido. RMN-1H (400 MHz , d6-DMSO) d ( pm) 1.35 (6H, d) , 2.35 (3H, s, MsOH) , 3.01 (2H, t) , 3.22-3.35 (2H, m) , 3.58 (3H, m) , 3.88 (2H, d) , 7.09 (2H, d) , 7.61 (1H, s amplio), 7.94 (2H, m) , 8.00 (1H, s amplio), 8.22 (1H, s) , 8.76 (1H, s) , 8.82 (1H, s) , 9.27 (1H, s amplio), 10.02 (1H, s) . LCMS : Tiempo de retención: 2.02 min (98.9%), m/z (APCI) 447 (M+H)+. Compuesto 89: Amida del ácido 4- { 8- [4- (l-isopropilpiperidin-4-il) -fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il } -tiofen-2-carboxilico Este compuesto se puede preparar utilizando los métodos como se describen para el Compuesto 92, utilizando ácido 2- (aminocarbonil) tiofen-4 -borónico en la etapa 4. LCMS : Tiempo de retención: 0.94 min (100%) m/z (ESI) 462 (M+H)+; Compuesto 90: (4-{8- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-ilamino] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-5-il }piridin-2-il)metanol Este compuesto se puede preparar utilizando los métodos como se describen para el Compuesto 83, utilizando 5-(bromo- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il) - [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] amina en la etapa Etapa 4. LCMS: Tiempo de retención = 0.71 min (95%) m/z (ESI) 446 (M+H)+. Compuesto 92: 5- { 8- [4- (l-isopropilpiperidin-4-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-5-il } -2 , 3-dihidroisoindol-l-ona Etapa 1: l-isopropil-4- (4-nitrofenil)piperidina La 4- (4-nitrofenil) iperidina (250 mg, 1.21 mmoles), K2C03 (170 mg, 1.21 mmoles) y 2 -yodopropano (240 µ?, 2.4 mmoles) se agita en 3 mi de acetonitrilo en un tubo sellado a 120 °C durante 45 minutos. La mezcla se enfría y el solvente se prepara bajo presión reducida. El residuo se divide entre 20 mi de DCM y 5 mi de agua, las capas se separan y el DCM se lava con 5 mi de agua y 5 mi de salmuera y se seca sobre MgS04. La evaporación del solvente proporciona 300 mg del compuesto del título el cual se utiliza sin purificación adicional . Etapa 2: 4- (l-isopropilpiperidin-4-il) fenilamina Se agregan hidrazina (35% en peso en agua, 0.67 mi, 7.2 mmoles) y Pd 10%/C (38 mg, 0.03 mmoles) a una solución de l-isopropil-4- (4-nitrofenil) piperidina (180 mg, 0.72 mmoles) en 10 mi de EtOH y la mezcla se calienta a reflujo durante 3 h. Después de enfriar la mezcla se filtra a través de Celite y se evapora el solvente. El residuo se vuelve a disolver en 25 mi de DCM, se seca sobre MgS04 y el solvente se evapora para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (113 mg, 0.52 mmoles) , el cual se utiliza sin purificación adicional. Etapa 3: (5-bromo- [1 , 2, 4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-il) - [4- (1-isopropilpiperidin-4-il) fenil ] amina Se agrega N, N-diisopropiletilamina (200 µ?, 1.2 mmoles) a una mezcla de 4- (l-isopropilpiperidin-4-il) fenilamina (220 mg, 1.0 mmoles) y 5,8-dibromo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirazina (280 mg, 1.0 mmoles) en 5 mi de ^"PrOH y se calienta a reflujo durante 48 h. La mezcla se enfría y el solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar un sólido- naranja-café. Esto se divide entre 50 mi de DCM y 20 mi de agua, y las capas se separan. La fase orgánica se lava con ácido cítrico (10% acuoso, 25 mi, tres veces) . Los lavados combinados se extraen con 25 mi de DCM y después se vuelven básicos por adición de NaHC03 (s) . La mezcla se extrae con DCM (25 mi, tres veces) y los extractos combinados se secan sobre MgS04, y se evaporan. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH 5%-10% en DCM para proporcionar el compuesto deseado, contaminado con la anilina inicial. Esta se recristaliza a partir de MeOH para proporcionar 110 mg del compuesto del título puro. Este material se puede utilizar para preparar 5-{8- [4- (l-isopropilpiperidin-4-il) fenilamino] -[1,2,4]-triazolo [1, 5-a] pirazin-5-il} -2, 3 -dihidroisodinol-l-ona de una manera análoga a la etapa 4, como se describe para el Compuesto 79 LCMS: Tiempo de retención 0.91 (100%) m/z (ESI) 468 (M+H)+.

Compuesto 100: 1- (4- (5- (lH-pirazol-4-il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-ilamino) fenil) piperazin-2-ona Etapa 1: éster terbutilico del ácido 4- (4-aminofenil) ~3-oxopiperazin-l-carboxilico Una suspensión de p-yodoanilina (918 mg, 4.8 mmoles) , éster terbutilico del ácido 3-oxopiperazin-l-carboxilico (960 mg, 4.2 mmoles) (IR, 2R) -ciclohexano-1, 2-diamina (0.05 mi, 0.42 mmoles), yoduro de cobre (I) (14.9 mg, 0.0042 mmoles) y K2C03 (1.19 g, 2.04 mmoles) en 4 mi de dioxano se purga con nitrógeno durante 5 min en un tubo de reacción. El tubo se sella y la mezcla de reacción se calienta a 119 °C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de un cartucho de sílice, se lava con 40 mi de acetato de etilo. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título como un líquido café (1.06 g, 87%). LCMS : Tiempo de retención 0.88 min (91%) . Etapa 2: 1- [4 - (5- (bromo- [1 , 2, 4 ] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-ilamino) -fenil ] -piperazin-2-ona Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describe para el Compuesto 6, etapa 1, utilizando 5,8-dibromo- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirazina (0.283 g, 1.00 mmoles) , éster terbutílico del ácido 4- (4 -aminofenil) -3-oxo-piperazin-1-carboxílico (0.300 g, 1.00 mmoles) y N-etildiisopropilamina (0.20 mi, 1.02 mmoles) en 1 mi de 2 -propanol. La purificación del material crudo por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DCM seguido por 98:2 de DCM : MeOH proporciona el éster terbutílico del ácido 4- [4- (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 - ilamino) -fenil] -3-oxo-piperazin-l-carboxílico como un sólido blanco (0.252 g, 51%). Una solución del éster terbutílico del ácido 4- [4- (5 -bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 - ilamino) -fenil] -3-oxo-piperazin-l-carboxílico (0.252 mg, 0.6 mmoles) en 4.8 mi de 2:1 de DCM:TFA se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla después se diluye con DCM y se vuelve básica con NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrae con DCM, tres veces y las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido (180 mg, 78%) . Etapa 3: 1- (4- (5- (lH-pirazol-4-il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-ilamino) fenil)piperazin-2-ona Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el Compuesto 1, etapa 5 utilizando 1- [4- (5 -bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] irazin- 8 - ilamino) -fenil] -piperazin-2-ona (70 mg, 0.18 mmoles) , 4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (64 mg, 0.33 mmoles), Pd(PPh3)4 (21 mg, 18 µp????ß) y NaC^Bu (70 mg, 0.72 mmoles) en 2 mi de 3 : 1 de DMF/agua. La mezcla de reacción se concentra bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 99:1 a 90:10 de DCM:NH3 (7M en eOH) . El compuesto del título se aisla como un sólido verde claro (13 mg, 19%) . RMN-^ (400 MHz, d6-DMS0) d (ppm) 3.05 (2H, m) , 3.42 (2H, s) , 3.62 (2H, m) , 7.32 (2H, d) , 8.07 (2H, d) , 8.26 (1H, s), 8.39 (1H, s amplio), 8.67 (1H, s amplio), 8.81 (1H, s) , 10.05 (1H, s) , 13.32 (1H, s amplio), LCMS: Tiempo de retención: 6.98 min (92.4%), m/z (APCI) 376 (M+H) +. Compuesto 102: 5- { 8- [4- (4-terbutilpiperazin-l-il) -fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il} -2 , 3-dihidroisoindol-l-ona Etapa 1: l-terbutil-4- (4-nitrofenil) -piperazina A una solución de 1-fluoro-4 -nitrobenceno (314 mg, 2.23 mmoles) y 4 -terbutilpiperazina (1 g, 3.34 mmoles) en 15 mi de dioxano se agrega K2C03 (1.65 mg, 11.9 mmoles) y la reacción se agita a 130 °C durante la noche. El solvente se evapora bajo vacío y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04/ se filtra y se concentra para proprocionar un producto crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DCM seguido por 99:1 de DCM : H3 (7M en MeOH) proporciona el compuesto del título (348 mg, 55.4%) . LCMS: Tiempo de retención 3.87 min (99%). Etapa 2: 4- (4-terbutilpiperazin-l-il) -fenilamina disuelve 1- terbutil-4 - (4 -nitrofenil) -piperazina (348 mg, 1.32 mmoles) en 10 mi de MeOH y se agrega dicloruro de estaño (II) dihidratado (1.08 g, 4.79 mmoles). La mezcla se enfría utilizando un baño maría y se agregan 3 mi de HC1 concentrado. La reacción se agita a 40 °C durante la noche. Después de separar el metanol la solución resultante se vuelve básica utilizando NaOH concentrado (pH 11) . La fase acuosa se extrae con dietiléter tres veces y las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título (308 mg, 99%) , lo cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS : Tiempo de retención 2.16 min (87%) . Etapa 3: (5-bromo- [1 , 2, 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-il) - [4- (4-terbutilpiperazin-1 -il) -fenil ] -amina Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describe para el Compuesto 6, etapa 1 utilizando 5,8-dibromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazina (0.308 1.107 mmoles) , 4- (4-terbutilpiperazin-l-il) -fenilamina (0.310 g, 1.33 mmoles) y N-etildiisopropilamina (0.289 mi, 1.66 mmoles) en 5 mi de 2-propanol. La mezcla de reacción se divide entre DCM y NaOH 1N, la capa orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo vacío. La trituración del residuo con dietiléter y éter de petróleo proporciona el compuesto del título (440 mg, 92%) como un sólido crema. LCMS : Tiempo de retención 2.25 min (96%) Etapa 4: 5- { 8- [4- (4-terbutilpiperazin-l-il) -fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-5-il } -2, 3-dihidroisoindol-l-ona Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describe para el Compuesto 6, etapa 4, (5-bromo [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-8-il) - [4- (4-terbutil-piperazin-l-il) -fenil] -amina (100 mg, 0.232 mmoles) , 5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -2,3-dihidroisoindol-l-ona (90 mg, 0.32 mmoles) y Pd(PPh3)4 (67 mg, 0.058 mmoles) en 1.24 mi de Na2C03 acuoso 1.5M y 3.7 mi de dioxano. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y salmuera, la capa orgánica se separa, se seca sobre MgS0 , se filtra y se evapora al vacio. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 98:2 de DCM : NH3 ( 7M en MeOH) seguido por 95:5 de DCM:NH3 (7M en MeOH) para proporcionar un sólido el cual se tritura con dietiléter y éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (71 mg, 63%) . RM -^ (400 MHz , d6-DMSO) d (ppm) 1.43 (9H, s) , 2.36 (3H, s, MsOH) , 3.02 (2H, m) , 3.19-3.26 (2H, m) , 3.67 (2H, d) , 3.90 (2H, d) , 4.52 (2H, s) , 7.10 (2H, d) , 7.86 (1H, d) , 7.96-8.01 (3H, m) , 8.10 (1H, d) , 8.24 (1H, s) , 8.72 (1H, s) , 8.75 (1H, s) , 9.09 (1H, s amplio), 10.09 (1H, s) . LCMS: Tiempo de retención 2.07 min (99%), m/z (APCI) 483 (M+H) +. Compuesto 105: 5-{8- [4- (2-oxo-piperazin-l-il) -fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il } -2 , 3-dihidroisoindol-l-ona Etapa 1: Ester terbutilico del ácido 3-oxo-4- { 4- [5- (l-ox.o-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8- ilamino] -fenil } -piperazin-1 -carboxílico Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el Compuesto 6, etapa 4 utilizando éster terbutílico del ácido 4 - [4 - (5-bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] irazin-8 -ilamino) -fenil] -3 -oxo-piperazin-l-carboxílico (115 mg, 0.24 mmoles) , 5 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2 -il) -2 , 3-dihidroisoindol-l-ona (92 mg, 0.35 mmoles) y Pd(PPh3)4 (83 mg, 0.072 mmoles) en Na2C03 1.5M acuoso (1.3 mi, 1.92 mmoles) y 2.5 mi de dioxano . La mezcla de reacción se diluye con salmuera y después se agrega tolueno y se forma un precipitado y se recolecta por filtración. El sólido resultante se disuelve en DCM y se filtra a través de un cartucho de sílice para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (60 mg, 47%) . Etapa 2: 5- { 8- [4- (2-oxo-piperazin-l-il) -fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-5-il } -2, 3-dihidroisoindol-l-ona Una solución del éster terbutílico del ácido 3-oxo- 0 4- {4- [5- (l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-8-ilamino] -fenil} -piperazin-1- carboxílico (59 mg, 0.1 mmoles) en 1.2 mi de 3:1 de DCMrTFA se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se vuelve básica con NaHC03 5 saturado. La capa acuosa se extrae con DCM tres veces y las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04, se filtran ! y se concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (38 mg, 86%) . RMN- 1H (400 MHz, d6-DMSO) d (ppm) 3.07 (2H, m) , 3.44 (2H, s), 3.64 (2H, m) , 0 4.50 (2H, s) , 7.32 (2H, d) , 7.83 (1H, d) , 8.04-8.10 (4H, m) , 8.22 (1H, s) , 8.70 (1H, s amplio), 8.74 (1H, s) , 10.25 (1H, s) . LCMS: Tiempo de retención 7.17 min (93.7%) m/z (APCI) 441 ' (M+H)+. Compuesto 108: 7-fluoro-5- { 8- [4- (4-isopropilpiperazin-l-il) - 5 fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il} -2 , 3-dihidroisoindol-l-ona Etapa 1: Ester metílico del ácido 4-bromo-2, 6-difluorobenzoico A una suspensión de ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (5 g, 21 mmoles) en 10 mi de DCM se agregan 15 mi de cloruro de tionilo y 0.5 mi de DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2.5 h. Después se enfría a 0°C y se agrega con precaución 20 mi de MeOH, lo que provoca una evolución vigorosa de HC1. Después de agitar durante 0.5 h adicionales la solución clara se divide entre 50 mi de DCM y 50 mi de agua. La capa orgánica se lava con NaHC03 saturada, salmuera, se seca sobre MgS04, y el solvente se separa bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro el cual se utiliza sin purificación adicional. Etapa 2: Ester metílico del ácido 4-bromo-2-fluoro-6- (nitrometil) benzoico Se agrega con precaución nitrometano (10 mi, 169 mmoles, 8 equivalentes) a una suspensión de hidruro de sodio (4.05 g, 169 mmoles, 8 equivalentes) y 40 g de MgS04, en 100 mi de DMSO a t.a. y la suspensión resultante se agita durante 0.25 h. A la suspensión amarilla resultante se agrega éster metílico del ácido 4-bromo-2 , 6-difluorobenzoico (5.3 g, 21 mmoles) y la mezcla se agita a t.a. durante tres días, punto en la cual la totalidad del material inicial se ha consumido. Se agregan 200 mi de agua y 50 mi de HCl 6M seguido por 200 mi de DCM. Se agregan 500 mi adicionales de agua para producir un sistema bifásico claro. La capa acuosa se extrae con DCM (100 mi, tres veces) , las capas de DCM después se combinan, se lavan con NaHC03 saturado y salmuera y se secan sobre MgS0 . La evaporación del solvente proporciona un sólido naranja que contiene 64% del material deseado, utilizado sin purificación adicional. LCMS : Tiempo de retención = 1.27 min (64%) . Etapa 3: 5-bromo-7-fluoro-2,3-dihidroisoindol-l-ona El éster metílico del ácido 4-bromo-2-fluoro-6- (nitrometil) benzoico crudo de la etapa anterior se disuelve en 100 mi de MeOH. A esta solución color naranja claro se le agrega polvo de zinc (3.35 g, 51.3 mmoles, 3 equivalentes) seguido por formiato de amonio (3.23 g, 51.3 mmoles, 3 equivalentes) lo que resulta en una reacción exotérmica. Después de 0.3 horas se agrega NH3 7M en 70 mi de MeOH y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtra a través de Celite y el filtrado amarillo se absorbe sobre sílice y se limpia de manera general por CL utilizando 94/6 de DCM/MeOH 7M NH3. La separación del solvente proporciona un sólido canela que se vuelve a disolver en DCM, se lava con NaOH 10% y se concentra bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco el cual se tritura adicionalmente con cantidades pequeñas de DCM para proporcionar el compuesto del título. LCMS : Tiempo de retención 0.96 min (100%) m/z 230/232 (M+H)+. Etapa 4: 7-fluoro-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3, 2] dioxaborolan-2-il) -2 , 3-dihidroisodinol-l-ona Una solución de 5-bromo-7-fluoro-2 , 3-dihidroisoindol-l-ona (531 mg, 2.31 mmoles) en 5 mi de dioxano se agita bajo nitrógeno. Se agregan Pd(dppf)Cl2 (94 mg, 5 moles%) , acetato de potasio (453 mg, 4.62 mmoles, 2.0 equivalentes) y bispinacolatodiboron (1.17 g, 4.62 mmoles, 2 equivalentes) y la reacción se calienta a 80 °C durante 3 horas. La suspensión naranja resultante se diluye con DCM, se filtra a través de Celite y se concentra bajo vacio para proporcionar un aceite que se vuelve a disolver en una cantidad mínima de DCM. Se agrega lentamente dietiléter para proporcionar el compuesto del título como un sólido canela. LCMS: Tiempo de retención 1.18 min (100%) m/z 277/279 (M+H)+.

Etapa 5: 7-fluoro-5-{8-[4-(4-isopropilpiperazin-l-il)-fenilamino] - [1 , 2, 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-5-il } -2 , 3-dihidroisoindol -1 -ona Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el Compuesto 91 utilizando el boronato anterior. LCMS : Tiempo de retención = 0.90 min (95%), m/z 487 ( +H) +. Compuesto 112: 5- (8- (4- (4-isopropil-2-oxopiperazin-l- il) fenialmino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il) isoindol-1-5 ona Etapa 1: 1- [4- (5-bromo- [1 , 2, 4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8- ilamino) -fenil ] -4-isopropilpiperazin-2-ona A una solución de 1- [4- (5-bromo- [1, 2,4] triazolo [1, 5- a] irazin-8 -ilamino) -fenil] -piperazin-2 -ona (ejemplo 31, etapa 2) (180 mg, 0.47 mmoles) en 4 mi de MeOH se agrega ácido acético (0.03 mi, 0.47 mmoles), NaOAc (38 mg, 0.47 mmoles) y 0 acetona (0.2 mi, 1.18 mmoles) . La mezcla de reacción se agita ' a temperatura ambiente durante 1 hora y después se agrega ? NaCNBH3 (60 mg, 0.94 mmoles) y la mezcla se agita a 40°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidifica con HC1 concentrado ( H 1) y se concentra al vacío. El residuo se divide entre NaOH 6N y DCM. La capa acuosa se extrae con DCM tres veces y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío para proporcionar un compuesto crudo el cual se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice. La elusión con DCM y 98:2 de DCM : MeOH proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo (45 mg, 25%) . Etapa 2: 5- (8- (4- (4-isopropil-2-oxopiperazin-l-il) fenilamino) -[1,2,4] trlazólo [1 , 5-a ]plrazin-5-il) isolndol-1 -ona Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el Compuesto 6, etapa 4, utilizando 1-[4- (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 - ilamino) -fenil] -4-isopropilpiperazin-2-ona (40 mg, 0.09 mmoles) , 5- (4, 4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2- il) -2 , 3 -dihidroisoindol-l-ona (37 mg, 0.14 mmoles) y Pd(PPh3)4 (31 mg, 0.027 mmoles) en Na2C03 acuoso 1.5M (0.5 mi, 0.75 mmoles) y 1.2 mi de dioxano . La mezcla de reacción se diluye con salmuera y después se agrega tolueno y se forma un precipitado y se recolecta por filtración. El filtrado se lava con dietiléter, éter de petróleo y MeOH y después se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice. La elución con 99:1 de DCM: H3 (7 en MeOH) seguido por 98:2 y 95:5 de DCM:NH3 (7M en MeOH) proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo (24 mg, 55%) . RMN^H (400 MHz , d6-DMSO) d (ppm) 1.08 (6H, d) , 2.73-2.87 (3H, m) , 3.27 (2H, s) , 3.62-3.68 (2H, m) , 4.52 (2H, s) , 7.36 (2H, d) , 7.84 (1H, d) , 8.07-8.10 (4H, m) , 8.25 (1H, s), 8.70 (1H, s amplio), 8.77 (1H, s) , 10.28 (1H, s) . LCMS : Tiempo de retención 1.94 min (95.2%), m/z (APCI) 483 (M+H)+. Compuesto 114: 5-{8- [4- (4-isopropilpiperazin-l-il) -fenilamino] -[1,2,4] rlazólo [1 , 5-a] pirazin-5-il } -3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidroisoindol-l-ona Etapa 1: 5-bromo-2- (4-metoxibencil) -3, 3-dimetil-2, 3-dihidroisoindol -1 -ona Una suspensión de hidruro de sodio (130 mg, dispersión 60% de aceite mineral, 3.2 mmoles) y yoduro de tetra-n-butilaraonio (243 mg, 0.68 mmoles) en 20 mi de THF se agita a t.a. y se agrega una solución de 5 -bromo- 2, 3- dihidroisoindol-l-ona (675 mg, 3.2 mmoles) en 20 mi de THF y 4 mi de DMF . Después de 75 min se agrega bromuro de 4- metoxibencilo (460 µ?, 3.2 mmoles) y se continúa agitando durante 4 h. Después se agrega hidruro de sodio (635 mg, dispersión 60% en aceite mineral, 15.9 mmoles) y se continúa agitando durante 30 min antes de que se agregue yodómetaño (1.19 mi, 19 mmoles) y la mezcla se calienta a 70°C durante 30 min. Después de enfriar se agrega NH4C1 acuoso saturado y la mezcla se diluye con 120 mi de acetato de etilo. Las capas se separan, la fase orgánica se seca sobre MgS04 y los solventes se extraen bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en sílice, eluyendo con acetato de etilo con 5% a 10% en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (640 mg, 1.78 mmoles) . Etapa 2: 5-bromo-3, 3-dimetil-2, 3-dihidroisoindol-l-ona Una solución de 5 -bromo- 2- (4-metoxibencil) -3 , 3- dimetil-2, 3-dihidroisoindol-l-ona (640 mg, 1.78 mmoles) y nitrato de amonio cérico (2.91 g, 5.33 mmoles) en 11 mi de acetonitrilo y 5 mi de agua se agita a 0°C durante 45 min. La solución se diluye con 100 mi de acetato de etilo y se lava con 40 mi de salmuera. Los solventes orgánicos se secan sobre MgS0 , y se evaporan bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en sílice eluyendo con 10% a 50% de acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (367 mg, 1.53 mmoles) . Etapa 3: 5- { 8- [4- (4-isopropilpiperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a ]pirazín-5-il } -3, 3-dimetil-2 , 3-dihidroisoindol-l-ona Se convierte 5-bromo-3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidroisoindol-l-ona en el boronato correspondiente de una manera análoga al Compuesto 6, etapa 3. Esto después se utiliza para preparar el Compuesto del título a partir de (5-bromo [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin- 8-il) - [4- (4 -isopropilpiperazin-l-il) -fenil] amina utilizando métodos como se describen para el Compuesto 120, etapa 4. LCMS : Tiempo de retención 0.92 (100%) m/z = 497 (M+H)+. Compuesto 118: 4- (5- (lH-pirazol-4-il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5- a]pirazin-8-ilamino) -N- (piridin-3-ilmetil) benzamida 5 Etapa 1: Ester metílico del ácido 4- (5-bromo- [1 ,2 , 4] triazolo [1 ,5 -a ]pirazin-8-ilamino) -benzoico Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el Compuesto 6, etapa 1 utilizando 5,8- 15 dibromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] pirazina (250 mg, 0.90 mmoles), éster metílico 4 -aminobenzoico (163 mg, 1.08 mmoles) y N- etildiisopropilamina (0.19 mi, 1.08 mmoles) en 2.5 mi de 2- ; propanol . El compuesto del título se obtiene después de trituración con 2-propanol como un sólido café (148 mg, 47%) . 0 Etapa 2: Acido 4- (5-bromo- [1 , 2 r 4] triazolo [1 r 5-a ]pirazin-8- El éster metílico del ácido 4- (5-bromo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 - ilamino) -benzoico (460 mg, 1.32 mmoles) se suspende en 11 mi de THF y se agrega una solución de hidróxido de litio monohidratado (554 mg, 13.2 mmoles) en 11 mi de agua. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y después se agregan 11 mi de metanol y la mezcla se agita a 50 °C durante 24 horas. La mezcla se divide entre agua y DCM, la fase acuosa se acidifica con HCl 2M (pH 2) y se forma un precipitado amarillo. El precipitado se recolecta por filtración, se lava con agua y dietiléter y se seca para proporcionar el compuesto del título (215 mg, 49%) . Etapa 3: 4- (5-bromo- [1 , 2, 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-ilamino) - N-piridin-3-i lmeti1 -benzamida Una solución de ácido 4- ( 5 -bromo- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-ilamino) -benzoico (0.230 g, 0.69 mmoles), 3 -hidroxibenzotriazol (0.103 g, 0.76 mmoles), hidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida (0.146 g, 0.76 mmoles) en 5 mi de DMF y 3 -picolilamina (0.077 mi, 0.76 mmoles) se agita a temperatura ambiente durante 21 horas.

El solvente se separa al vacío y el residuo se tritura con dietiléter, acetato de etilo y diclorometano . Se obtiene un sólido amarillo claro, se lava con agua y se seca para proporcionar el compuesto del título (241 mg, 82%) . Etapa 4: 4- (5- (lH-pirazol-4-il) - [1 , 2 f 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-ilamino) -N- (piridin-3-ilmetil) benzamida Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el Compuesto 6, etapa 4, utilizando 4- (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-ilamino) -N-piridin-3 -ilmetilbenzamida (100 mg, 0.24 mmoles) , 4 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (93 mg, 0.48 mmoles) y Pd(PPh3)4 (70 mg, 0.06 mmoles) en 1.4 mi de K2C03 acuoso 1.5M y 2.5 mi de dioxano. El material crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DCM seguido por 98:2 y después 96:4 y posteriormente 90:10 de DCM:NH3 ( 7M en MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (19.6 mg, 20%).

RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO) d (ppm) 4.52 (2H, d) , 7.40 (1H, m) , 7.78 (1H, d) , 7.93 (2H, d) , 8.18 (2H, d) , 8.32 (1H, s), 8.48-8.62 (4H, m) , 8.82 (1H, s) , 9.01 (1H, t) , 10.21 (1H, s amplio), 13.3 (1H, s amplio) . LCMS : Tiempo de retención 1.86 min (93%), m/z (ES+) 412 (M+H)+. Compuesto 119: 4- (5- (2-oxo-l , 2-dihidropiridin-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-ilamino) -N- (piridin-3-ilmetil) benzamida Etapa 1: 4- [5- (2-metoxipiridin-4-il) - [1 ,2 , 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-ilamino] -N-piridin-3-ilmetilbenzamida Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describe para el Compuesto 6, etapa 4 utilizando 4- (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin- 8 - ilamino) -N-piridin-3-ilmetilbenzamida (120 mg, 0.28 mmoles) , ácido 2-metoxipiridin-4-borónico (87 mg, 0.57 mmoles) y Pd(PPh3)4 (81 mg, 0.07 mmoles) en 1.5M de K2C03 acuoso 1.6 mi y 2.9 mi de dioxano. El material crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DCM seguido por 99:1 y después 97:3 y posteriormente 95:5 de DCM:NH3 (7M en MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (92.6 mg, 73%) . Etapa 2: 4- (5- (2-oxo-l , 2-dihidropiridin-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a ]pira???-8-ilamino) -?7- (piridin-3-ilmetil) benzamida Una mezcla de 4- [5- (2-metoxipiridin-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin-8-ilamino] -N-piridin-3 -ilmetilbenzamida (71.5 mg, 0.16 mmoles) y clorhidrato de piridinio (91 mg, 0.79 mmoles) en 0.5 mi de agua en un tubo sellado se calienta a 150°C durante 25 minutos. Después de este tiempo el solvente se separa al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM seguido por 98:2 y 90:10 de DCM : NH3 (7M en MeOH) y las fracciones que contienen el producto deseado se combinan y evaporan. El compuesto del título se aisla como un sólido amarillo (34.5 mg, 49%). RMN-^ (400 MHz, d6-DMSO) d (ppra) 4.52 (2H, d) , 6.82 (1H, m) , 7.22 (1H, s) , 7.38 (1H, m) , 7.51 (1H, d) , 7.78 (2H, d) , 8.18-8.23 (3H, m) , 8.51 (1H, d) , 8.62 (1H, s) , 8.82 (1H, s) , 9.01 (1H, t) , 10.58 (1H, s amplio), 11.8 (1H, s amplio). LCMS: Tiempo de retención 1.72 min (97%), m/z (ES+) , 439 (M+H) +. Compuesto 120: 2-metoxi-N- (6-metilpiridin-3-il)metil-4- [5- (1H-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-ilamino] -benzamida Etapa 1: 2-metoxi-N- (6-metilpiridin-3-il) metil-4-nitrobenzamida El ácido 2-metoxi-4-nitrobenzoico (293 mg, 1.49 mmoles) se disuelve en 2 mi de DMF y se agregan 4-metilmorfolina (220 µ?, 3.0 mmoles) y TBTU (1.79 g, 1.7 mmoles) . La mezcla se agita a t.a. durante 30 minutos y se agrega C- (6-metilpiridin-3-il)metilamina (400 mg, 3.27 mmoles). Se continúa agitando a t.a. durante 12 horas. Se agregan 10 mi de DCM y la fase orgánica se lava con Na2C03 (acuoso 5%) , HC1 (acuoso, 3%) y agua, y después se seca sobre Na2S04. Después de evaporación de los solventes, el residuo se tritura con éter-hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Etapa 2: 4-amino-2-metoxi-N- [ (6-metilpiridin-3-il) metil] -benzamida Una solución de 2-metoxi-N- (6-metilpiridin-3-il) metil-4-nitrobenzamida (448 mg, 1.49 mmoles) en EtOH y EtOAc (8 mi cada una) se agita y se agregan formiato de amonio (375 mg, 6 mmoles) y 100 mg de Pd 10%/C. La mezcla se calienta a reflujo durante 20 minutos, se enfría, se filtra a través de Celite, el sólido se lava con EtOH y los solventes combinados se evaporan para proporcionar el compuesto del título. Etapa 3: 4- ('5-bromo- [1 , 2, 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-ilamino) - 2-hidroxi-N- [ (6-metilpiridin-3-il) metil ] -benzamida Se agitan 5 , 8-dibromo [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] irazina (285 mg, 1.03 mmoles) y 4-amino-2-metoxi-N- [ ( 6 -metilpiridin- 3 -il) metil] benzamida (280 mg, 1.03 mmoles) en 5 mi de 1PrOH y se agrega HBr (48% acuoso, 380 µ?) . La mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas. La suspensión enfriada se vierte en 25 mi de NaHC03 acuoso saturado y 25 mi de agua y se extrae con CHC13 (30 mi, cuatro veces). Los extractos se secan sobre MgS04 y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna, eluyendo con CH2Cl2/10%/MeOH . Las fracciones que contienen producto se evaporan y el residuo se tritura con MeOH para proporcionar el compuesto del título como un sólido café . Etapa 4: 2-metoxi-N- (6-metilpiridin-3-il) metil-4- [5- (1H-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 ,5-a ]pirazin-8-ilamino] -benzamida El ácido pirazol-4 -borónico (19 mg, 0.17 mmoles), 4-( 5 -bromo- [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin- 8 - ilamino) -2-hidroxi-N-[ (6-metilpiridin-3-il)metil] benzamida (40 mg, 0.085 mmoles), K2CO3 (24 mg, 0.17 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 CH2C12 (4 mg, 0.005 mmoles) se pesan en un tubo sellable. El tubo se purga con nitrógeno y se agrega dioxano-agua (4:1, 4 mi) . El tubo se sella, se coloca en un baño ultrasónico bajo un flujo de nitrógeno gaseoso durante 30 segundos y después se coloca en un baño de aceite a 85 °C. La reacción se agita durante 28 horas, se agregan porciones adicionales de 10 mg de ácido borónico y 2 mg de catalizador después de 2 h y 18 h. La mezcla cruda se absorbe en Si02 y se purifica por cromatografía en columna, eluyendo con 1%-10% de MeOH/DCM. El producto que se obtiene se vuelve a disolver en MeOH/DCM (4:1, 10 mi) y se agrega MeOH 0.1 M/MeOH (2 equivalentes), los solventes se evaporan y el residuo se capta en agua y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título como 38 mg de la sal bis-mesilato . LCMS: Tiempo de retención 0.92 minutos (93.9%) m/z (ESI) 455 (M+H)+. Compuesto 122: N-bencil-2-metoxi-4- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-ilamino] -benzamida Este compuesto se puede preparar utilizando los métodos descritos para el Compuesto 120 utilizando bencilamina en la etapa 1. LCMS : Tiempo de retención 1.62 min (100%) m/z (ESI) 440 (M+H)+. Compuesto 124: N-piridin-2-ilmetil 3- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-ilamino]benzamida Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el Compuesto 129 utilizando 2-piridilmetilamina en la etapa 5. LCMS: Tiempo de retención = 0.84 min (100%), m/z (ESI) 412 (M+H)+. Compuesto 127: (4-isopropilpiperazin-l-il) - { 3- [5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-ilamino] fenil }metanona Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describe para el Compuesto 129 utilizando 4- isopropilpiperazina en la etapa 5. LCMS : Tiempo de retención = 0.84 min (100%), m/z (ESI) 432 (M+H)+. Compuesto 129: 3- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5- a] pirazin-8-ilamino] benzamida Etapa 1 Ester etílico del ácido 3- (5-bromo- [1 ,2, 4] triazolo [1 , 5-a ]pira zin-8-ilamino) benzoico Se agitan 5 , 8 -dibromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] pirazina (1.39 g, 5.00 mmoles) y 3 -aminobenzoato de etilo (0.93 g, 5.60 mmoles) en 10 mi de xPrOH y se agrega HBr (48% acuoso, 1.14 mi, 10 mmoles) . La mezcla se calienta a 85DC durante 4 h y después se enfría a t.a. y se suspende con 25 mi de NaHC03 acuoso saturado. La suspensión resultante se enfría a 0°C y se recolecta un sólido blanco por filtración por succión y se lava con 10 mi de agua. El producto crudo se trata en EtOH y el solvente se evapora para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (1.79 g, 4.9 mmoles) el cual se utiliza sin purificación adicional.

Etapa 2: Ester etílico del ácido 3- [ (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-il) terbutoxicarbonilamino] -benzoico Una solución del éster etílico del ácido 3-(5-bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] irazin- 8 - ilamina) enzoico (1.79 g, 4.93 mmoles) en 20 mi de DCM se agita bajo N2 a t.a. y se agregan BOC20 (1.34 g, 6.16 mmoles) y DMAP (0.30 g, 2.46 mmoles). Se continúa la agitación durante 2 h, cuando la LCMS indica conversión completa del material inicial. La mezcla se filtra y el filtrado se lava con ácido cítrico diluido (pH 6, 5 mi) y 5 mi de salmuera se seca sobre Na2S04. La evaporación del solvente proporciona compuestos del título como un aceite amarillo (1.87 g, 4.0 mmoles) lo cual se utiliza sin purificación adicional. Etapa 3: Ester etílico del ácido 3- { terbutoxicarbonil- [5- (1H-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-il ] -amino¡benzoico Se burbujea nitrógeno a través de una mezcla de éster etílico del ácido 3 - [ ( 5-bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8-il) -terbutoxicarbonilamino] benzoico (0.58 g, 1.25 mmoles) , - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (0.49 g, 2.50 mmoles), K2C03 (0.35 g, 2.50 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 DCM (102 mg, 0.125 mmoles) en 37.5 mi de dioxano y 9.6 mi de agua. Se coloca un condensador en el matraz, se evacúa el sistema y se purga con N2 (g) y después se calienta a 115°C durante 25 min. El baño de calentamiento se retira y se agrega C02 (s) para enfriar y amortiguar el sistema. El solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en sílice eluyendo con acetato de etilo 10% a 50% en DCM para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja (0.61 g > 100%) el cual se utiliza sin purificación adicional. Etapa 4: Acido 3- { terbutoxicarbonil- [5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a ]pirazin-8-il ] -amino¡benzoico El éster etílico del ácido 3- {terbutoxicarbonil- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] irazin- 8 - il] -amino}benzoico impuro (0.61 g, 1.25 mmoles) se disuelve en 2.5 mi de THF y se agrega KOH (2M acuoso, 2.5 mi, 5 mmoles) y la mezcla se calienta a 60°C durante la noche. La solución se enfría y se filtra a través de Celite, y se enjuaga con agua. El filtrado se vierte en ácido cítrico (2M acuoso, 2.5 mi) y se agita a 0°C. El sólido resultante se recolecta por succión, se lava con agua y se seca al suspender en EtOH y evaporación bajo presión reducida para proporcionar 280 mg de una goma café. Se obtiene producto adicional por extracción de filtrado con DCM para proporcionar un total combinado de 352 mg del compuesto del título. Esto se utiliza sin purificación adicional. Etapa 5: 3- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1 , 2, 4] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-8-ilamino]benzamida de N-etilo Se agitan 3- {terbutoxicarbonil- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8-il] -aminojbenzoico (42 mg, 0.10 mmoles) , etilamina (12 M acuoso, 42 µ?, 0.50 mmoles) y trietilamina (28 µ?, 0.20 mmoles) y se agita en 0.30 mi de DMF y se agrega PyBOP (57 mg, 0.11 mmoles) . La agitación continúa durante la noche. La mezcla de reacción se divide entre 7 mi de EtOAc y NaHC03 (acuoso saturado, 7 mi) y las capas se separan. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (5 mi, 2 veces) y se secan sobre Na2S04. La evaporación del solvente proporciona un aceite el cual se disuelve en 0.3 mi de MeOH que contiene HC1 (12M acuoso, 0.15 mi y se agita durante la noche. Se agregan 0.25 mi de trietilamina y 2 mi de EtOH y los solventes se separan bajo presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como 7 mg de un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : d = 13.29 ppm (s, 0.8 H) ; 10.01 (s, 0.9 H) ; 8.77 (S, 1.0 H) ; 8.65 (s, 1.0 H) ; 8.52 (s, 1.1 H) ; 8.41-8.37 (m, 2.1 H) ; 8.25 (s, 1.0 H) ; 8.08 (d, 1.0 H) ; 7.47 (d, 1.0 H) ; 7.41 (t, 1.1 H) ; 7.04-7.03 (m, 0.5 H) ; 3.32 (s, 29.2 H (agua)); 1.14 (t, 3.5 H) . LCMS : Tiempo de retención = 0.95 min (100%), m/z (ESI) 349 (M+H)+. Compuesto 131: N- (4-hidroxibencil) 3- [5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-ilamino]benzamida Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 129 utilizando 4-hidroxibenzilamina en la etapa 5. LCMS: Tiempo de retención = 0.98 min (100%), m/z (ESI) 427 (M+H)+. Compuesto 134: 3- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-ilamino]benzamida de N-bencil-N-metilo Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el compuesto 129 utilizando N-metilbencilamina en la etapa 5. LCMS : Tiempo de retención = 1.15 min (100%), m/z (ESI) 425 (M+H)+. Compuesto 167: Amida del ácido 4- [8- (6-fenilacetilaminopiridin-3-ilamino) -[1,2,4] riazolo [1 , 5-a] pirazin-5-il] -tiofen-2-carboxilico Etapa 1: N- (5-nitropiridin-2-il) -2-fenilacetamida Una solución de 2 -amino- 5 -nitropiridina (4.17 g, 30 mmoles) en 30 mi de piridina se agita a t.a. y se agrega a gotas una solución de cloruro de fenilacetilo (4.64 g, 30 mmoles) en 30 mi de THF. La mezcla se agita durante 24 h y después se vierte en 250 mi de agua con hielo para proporcionar un sólido café, el cual se utiliza sin purificación adicional. Este material se utiliza para preparar N- [5- (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 -ilamino) -piridin-2-il] -2-fenilacetamida de una manera análoga a las etapas 2 y 3 de los métodos como se describen para el compuesto 120. Etapa 4: Amida del ácido 4- [8- (6-fenilacetilaminopiridin-3-ilamino) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a ]pirazin-5-il ] -tiofen-2-carboxílico Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el Compuesto 120, etapa 4, utilizando N- [5- (5 -bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 8 - ilamino) -piridin-2-il] -2-fenilacetamida y ácido 2- (aminocarbonil) tiofen-4 -borónico . LCMS : Tiempo de retención = 1.06 min (100%), m/z (ESI) 471 (M+H)+. Compuesto 169: 2- (4- { 4- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-8-ilamino] fenil } -piperidin-1-il) acetamida Este compuesto se puede preparar utilizando métodos como se describen para el Compuesto 84, utilizando 2-bromoacetamida en la etapa 1. LCMS : Tiempo de retención = 0.81 min (100%), m/z (ESI) 418 (M+H)+. Compuesto 170: 5- { 8- [4- (4-isopropilpiperazin-l-il) -3-trifluorometilfenilamino] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-5-il} -2 , 3-dihidroisoindol-l-ona Este compuesto se puede preparar utilizando los métodos como se describen para el Compuesto GB15, utilizando 5- (4,4,5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -2, 3 , dihidroisoindol-l-ona. LCMS: Tiempo de retención = 0.99 min (100%), m/z (ESI) 537 (M+H)+. Compuesto 171 : [4- (4-isopropilpiperazin-l-il) -3-trifluorometilfenil] - [5-(lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]amina Este compuesto se puede preparar utilizando los métodos como se describen para el Compuesto 46, utilizando (5-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin-8-il) - [4- (4-isopropilpiperazin-l-il) -3 - trifluorometilfenil] amina. LCMS : Tiempo de retención = 0.9 min (95%), m/z (ESI) 472 (M+H)+. Otros ejemplos de compuestos de la invención, preparados por los procedimientos anteriores se describen en lo anterior. Condiciones de purificación y caracterización De manera habitual, posterior a la síntesis todos los compuestos se pueden purificar utilizando HPLC en fase inversa utilizando un sistema de HPLC preparativa Gilson (bomba 322, detector UV/VIS 155, manejador de líquido 215). El equipo GILSON actúa como un a'utomuestreador y un recolector de fracciones. Los compuestos también se pueden purificar por cromatografía instantánea sobre gel de sílice. Los compuestos se caracterizan por espectrometría de masas utilizando instrumentación cuadropolo única con una fuente de electroaspersión . Análisis biológico que demuestra la utilidad de los compuestos Ejemplo 1: Análisis para MAPKAP-K5 Las reacciones de ??????-?5 se realizan en un formato FlashPlate utilizando 33P-ATP 0.1 ó 0.2 µ??; ATP 0.6 µ ; APKAP-K5 1 mU; sustrato de péptido MAPKAP-K5 3 µ?, incubado a temperatura ambiente durante 30 minutos.

Análisis Flashplate: La reacción de cinasa MAPKAP-K5 se realizan en una placa de polipropileno de 384 pozos (Matrix Technologies) y después se transfiere a una flashplate de 384 pozos recubierta con estreptavidina (Perkin-Elmer) . A los pozos que contienen 2 µ? de compuesto de prueba o inhibidor estándar se agregan 13 µ? de mezcla de enzima o diluyente utilizando un equipo Hydra (Robbins Scientific) . Las reacciones se inician por adición de 10 µ? de [2.5x] de combinación de sustrato utilizando Multidrop (Thermo-Labsystems) para proporcionar concentraciones finales en el análisis de: APKAP-K5 1 Mu sustrato de péptido MAPKAP-K5 3 µ? ATP 0.6 µ? [33P] -?-???/µ? 0.004 µ?? amortiguador de reacción lx Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las reacciones finalizan por la adición de EDTA 25 µ? (50 mM) a cada pozo utilizando un equipo icro-fill (Biotek) . Las reacciones se transfieren a un equipo flashplate recubierto con estreptavidina utilizando un sistema robótico Zymark. Las placas se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente . Todos los pozos se lavan tres veces con solución salina amortiguada con fosfato 100 µ? utilizando la lavadora de placa Tecan. Se determina la radioactividad con conteo de centelleo de la flashplate (pozos vacíos) en un equipo Packard TopCount . Mezcla de enzima Enzima Tris HC1 50 mM (pH 7.5) EGTA 0.1 mM DTT 2 Mm 1 mg/ml BSA Amortiguador de reacción : Tris HC1 50 mM (pH 7.5) EGTA 0.1 mM acetato de magnesio 10 mM DTT 2 mM Los siguientes compuestos se han preparado o se pueden preparar de acuerdo con los métodos de síntesis descritos en lo anterior. Para el propósito de la Tabla 1 y la Tabla 2 siguientes, la actividad de cada compuesto, la cual se puede determinar utilizando el método de análisis MAPKAPK5 descrito en el Ejemplo 1, se expresa como sigue: ++++ el compuesto muestra CI50 de MAPKAPK5 1-100 nM +++ el compuesto muestra CI50 de MAPKAPK5 101-500 nM ++ el compuesto muestra CI50 de MAPKAPK5 501-1000 nM + el compuesto muestra CI50 de MAPKAPK5 >1000 nM TABLA 1: Estructura y actividad de los compuestos ejemplares - 244 - 5 ,0 5 - - ?? - - - - - 61 - 20 25 - - - 4 - - - 25 ?? - - - - - - - 274 - - - - - 25 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ?? ?? - - - - - 298 - - - - - - - - - 310 - - 1 - TABLA 2 : Estructura y actividad de compuestos benzamida ejemplares - - - - - - - - Compuesto ESTRUCTURA Peso MAPKAPK5 # molecular CI50 (nM) (calculado) 128 129 ?? Compuesto ESTRUCTURA Peso MAPKAPK5 # molecular CI50 (nM) (calculado) 134 424.47 135 397.40 25 - - - - - - - - Compuesto ESTRUCTURA Peso ???????5 # molecular CIso (nM) (calculado) 152 H N— 445.53 ++ 0 153 ? ?— 494.56 ++ - - - - ?? - - - - - - Ejemplo 2. Desarrollo de un análisis para la identificación de reguladores de la expresión de MMP1 por fibroblastos sinoviales primarios activados. Para identificar compuestos que disminuyen la actividad degradante de ECM de las células, se puede inducir la actividad degradante de ECM de las células al permitir detección apropiada de esta actividad u obtener una lectura más clara. En el contexto de RA, las células de elección son fibroblastos sinoviales de mamífero y los activadores que se pueden utilizar para inducir la actividad degradante de ECM son citocinas relevantes en el campo de artritis: por ejemplo TNF-OÍ, IL13, IL6, OSM, IL17 y MIFl-a. Esta lista no es exhaustiva debido a la amplia cantidad de citocinas potencialmente involucradas en la patogénesis de RA (Smolen and Steiner, 2003). Para establecer un análisis in vitro que sea tan cercano como se pueda a la complej idad de la patología, el activador aplicado debe ser una mezcla de factores generados al poner en contacto células productoras de citocinas relevantes en el campo de la artritis tales como monocitos, macrófagos, linfocitos T y linfocitos B con un activador. Las células productoras de citocinas responderán al contacto al producir una mezcla compleja y directa de factores. Si la célula productora de citocina también se encuentra en el paño, y la citocina aplicada para producir este activador se encuentra en el fluido sinovial de pacientes con artritis reumatoide, la mezcla de factores producidos finalmente contendrá parte de los factores que están presentes en las articulaciones de pacientes con artritis. Principio del "análisis de MMP" Las metaloproteasas de matriz (MMP, por sus siglas - - en inglés) poseen varios papeles fisiológicos tales como, por ejemplo, la maduración de otras proteasas, factores de crecimiento y la degradación de componentes de la matriz extracelular . MMP1 es uno de los miembros de la familia MMP que es capaz de degradar colágeno nativo, el componente principal de hueso y cartílago. Una expresión aumentada de MMP1 por fibroblastos sinoviales (SF) es diagnóstico para el progreso de la enfermedad artrítica y es elemento de predicción para procesos de erosión en las articulaciones (Cunnane et al., 2001) . La expresión de MMP1 por los SF se puede incrementar por la activación de los SF con activadores relevantes para atritis reumatoide, tales como citocinas como TNF-OÍ o ? ?ß (Andreakos et al., 2003). Al tomarse juntos, la medición de los niveles de MMP1 producidos por los SF activados es una lectura de qué tan fuertemente relevantes en el contexto de RA dado que este evento refleja el nivel de activación de los SF hacia un fenotipo que erosiona, como se observa en el paño. Si una expresión reducida de un medicamento candidato objetivo en los SF activados llevan la reducción de expresión de MMP1 por éstas células, el medicamento objetivo después se demuestra que está involucrado en la regulación de la expresión de MMP1 y por lo tanto se considera relevante para el desarrollo de estrategias terapéuticas para el tratamiento de RA. En los siguientes ejemplos, el desarrollo de un análisis, denominado adicionalmente como "análisis MMP" monitorea la producción de MMP1 por fibroblastos sinoviales (SF) en respuesta a desviar activadores que activan (ejemplo 2.1) . El uso de este análisis después se describe para la validación de productos de genes que se consideran objetivos de medicamento para el desarrollo de tratamientos RA (ejemplos 2.2) . La validación de los objetivos de medicamentos se realiza utilizando adenovirus recombinantes que se denominan adicionalmente como virus carentes del gen o Ad-siR A; que median la expresión en células de ARNsh lo cual reduce los niveles de expresión de los genes dirigidos por un mecanismo basado en ARNi (ARN de interferencia) (véase el documento WO 03/020931) . La identificación de compuestos que modulan la actividad de los objetivos de medicamento validados después se describe en la tabla 3. El uso del "análisis de MMP para la prueba de compuestos que modulan la actividad de los objetivos de medicamento identificados se describe adicionalmente en lo siguiente . Ejemplos de Análisis Virus de control utilizados: Los virus de control utilizados en estos estudios se incluyen en lo siguiente. Se generan adenovirus dEl/dE2A de estos plásmidos adaptadores por cotransfección del plásmido cooperador (helper) con pWEAd5AfIII-rITR.dE2A en células de empaque PER.E2A, como se describe en el documento W099/64582.

Virus de control negativo: Ad5-cGFP_KD: secuencia objetivo: GCTGACCCTGAAGTTCATC (SECUENCIA DE IDENTIFICACION NUMERO: 1) . Se clona utilizando los sitios Sapl en vector y virus generado como se describe en el documento WO03/020931. Ad5-Luc_vl3_KD: Secuencia objetivo GGTTACCTAAGGGTGTGGC (SECUENCIA DE IDENTIFICACION NUMERO: 2) .

Se clona utilizando sitios Sapl en el vector y el virus generado como se describe en WO03/020931. Ad5-M6PR_vl_KD : Secuencia objetivo CTCTGAGTGCAGTGAAATC (SECUENCIA DE IDENTIFICACION NUMERO: 3) .

Se clona utilizando sitios Sapl en el vector y el virus generado como se describe en WO03/020931. Virus de control positivo: Ad5-MMPl_vlO_KD: Secuencia objetivo ACAAGAGCAAGATGTGGAC (SECUENCIA DE IDENTIFICACION NUMERO: 4) .

Se clona utilizando sitios Sapl en el vector y el virus generado como se describe en WO03/020931. Virus utilizados para validación de objetivo: Ad5-MAPKAPK5_vl3_KD: Secuencia objetivo CGGCACTTTACAGAGAAGC (SECUENCIA DE IDENTIFICACION NUMERO: 5) .

Se clona utilizando sitios Sapl en el vector y el virus generado como se describe en WO03/020931. Ad5-MAPKAPK5_vl2_KD: Secuencia objetivo ATGATGTGTGCCACACACC (SECUENCIA DE IDENTIFICACION NUMERO: 6) .

Se clona utilizando sitios Sapl en el vector y el virus generado como se describe en WO03/020931. Ejemplo 2.1: Desarrollo del análisis MMP Se desarrolló un formato de 384 pozos de ELISA para medición de MMP1. Se prueban diversos anticuerpos primarios así como diversos protocolos de ELISA. El siguiente protocolo se desarrolla y valida para medir los niveles de MMP1 en el sobrenadante SF en placas con 384 pozos: placas de 384 pozos Lumitrac 600 blancas (Greiner) se recubren con 2 vg/ml de anticuerpo anti-MMPl MAB1346 (Chemicon) . El anticuerpo se diluye en amortiguador 40 (1.21 g de base Tris (Sigma) , 0.58 g de NaCl (Calbiochem) y 5 mi de NaN3 10% (Sigma) en 1 1 de agua milliQ y se ajusta a pH 8.5) . Después de incubación durante la noche a 4°C las placas se lavan con PBS (80 g de NaCl, 2 g de KC1 (sigma), 11.5 g de Na2HP04.7H20 y 2 g de KH2P04 en 10 1 de milliQ; pH 7.4) y se bloquea con 100 µ?/???? de amortiguador de caseína (caseína 2% (VWR International en PBS) . Al día siguiente se separa el amortiguador de caseína de las placas de ELISA y se sustituye por 50 µ?/???? de amortiguador EC (4 g de caseína, 2.13 g de Na2HP04 (Sigma), 2 g de albúmina bovina (Sigma), 0.69 g, de NaH2P04.H20 (Sigma), 0.5 de CHAPS (Roche), 23.3 g de NaCl, 4 mi de EDTA 0.5 M, pH 8 (Invitrogen) , 5 mi de NaN3 10% en 1 1 de milliQ y se ajusta a pH 7.0) . Se agrega DTT 0.25 mM (Sigma) a las placas de muestras recalentadas. Después de separación del amortiguador EC, 20 µ? de la muestra se transfieren a las placas de ELISA. Después de incubación durante la noche a 4°C las placas se lavan dos veces con PBS y una vez con PBST (PBS con Tween-20 0.05% (Sigma) ) y se incuban con 35 µ?/???? de solución de anticuerpo anti-MMPl biotinado (R&D) . Este anticuerpo secundario se diluye en amortiguador C (0.82 g de NaH2P04-H02, 4.82 g de Na2HP04 , 46.6 g de NaCl, 20 g de albúmina bovina y 4 mi de EDTA 0.5M, pH 8 en 2 1 de milliQ y se ajusta a pH 7.0) a una concentración de 5 g/ml. Después de 2 h a incubación a t.a., las placas se lavan como se describe en lo anterior y se incuban con 50 µ?/???? de conjugado de estreptavidina-HRP (Biosource) . El conjugado de estreptavidina-HRP se diluye en amortiguador C a una concentración de 0.25 ug/ml. Después de 45 min, las placas se lavan como se describe en lo anterior y se incuban durante 5 min a 50 µ?/???? de sustrato de ELISA BM Chem (Roche) . La lectura se realiza en un equipo Luminoscan Ascent Luminometer (Labsystems) con un tiempo de integración de 200 mseg o con un lector Envision (Perkin Elmer) . El incremento de la expresión de MMPl por los SF por tratamiento con citocinas relevantes en el campo de RA (TNF-a, ILi y OSM) o una combinación de los mismos se muestra en la figura 2 como barras blancas. Para este experimento, las SF se siembran en placas de 96 pozos, 3,000 células/pozo. 24 horas después, el medio se cambia a medio M199 suplementado con FBS i%. un día después del cambio de medio, las citocinas o - - com inaciones de las mismas se agregan a los cultivos, cada citocina se agrega a una concentración final de 25 ng/ml . A las 72 h después de la adición de citocina, el sobrenadante se recolecta y procesa en la prueba de ELISA de MMPl como se describe en el protocolo indicado en lo anterior. De manera paralela con este experimento, se activan los SF utilizando el mismo protocolo, con el sobrenadante de células THP1 (2 veces, diluido en M199 + FBS 1%) tratado con las mismas citocinas o combinaciones de citocinas durante 48 h el medio M199 + FBS i%. Los niveles de MMPl de estas muestras se presentan en la figura 2 como barras grises. La inducción de expresión de MMPl por los SF activados con el sobrenadante de células THP1 tratadas con TNF-a es más fuerte (inducción >4.5 veces) en comparación con los SF activados únicamente con TNF-OÍ recombinante (inducción de 3 veces) y casi iguales a una inducción de 5 veces que se obtiene por una mezcla de 3 citocinas purificadas (TNF-a, ILipb, OSM) . Este resultado indica que el sobrenadante de células THP1 inducidas por TNF-contiene, además de TNF- , factores proinflamatorios adicionales que activan a las SF para la expresión de MMPl. Dado que el papel de TNF-a en la patogénesis de RA se ha validado (bloqueadores TNF-a tales como Infliximab y Etanercept muestran cierta eficacia en el tratamiento de pacientes con RA) y las células THP-1 son representativas de monocitos/macrófagos presentes en la articulación de pacientes - - con RA, la mezcla de activador basada en TNF-a preparada al poner en contacto células THP-1 con TNF-a contendrá factores presentes en las articulaciones de pacientes con RA y posteriormente es relevante para RA. Este activador complejo basado en TNF-OÍ, denominado en lo siguiente como el "complejo activador" se utilizará adicionalmente como base para el "análisis de MMP" . La inhibición de la activación de SF por el "activador de complejo" se muestra utilizando dexametasona como un potente agente anti- inflamatorio que también reduce fuertemente la artritis inducida por colágeno en roedores (Yang et al., 2004) (figura 3) . Se muestra que la dexametasona reduce, de una manera dependiente con la dosis, las cantidades de MMPl producidos por activador complejo activado por los SF. Se siembran los SF a una densidad de 3000 células/pozo en placas de 96 pozos. 24 horas después de la siembra, se agregan a las células concentraciones cada vez mayores de dexametasona. Después de incubación durante la noche, el medio de cada pozo se renueva con sobrenadante de células THP-l tratadas con TNF-OÍ (diluido 50% en M199 + FBS 0.5%) y la misma concentración de dexametasona que la agregada el día anterior. A las 48 horas después del tratamiento, el sobrenadante se recolecta y se somete a la prueba de ELISA MMPl descrita en lo anterior. La adición de dexametasona reduce claramente la expresión de MMPl por los SF, con un valor CI50 de aproximadamente 1 nM (véase la figura 3) . Estos datos muestran que la expresión de MMPl por los SF activados se puede reducir por la adición de un inhibidor fisiológicamente relevante y representa una prueba de un principio para el "análisis de MMP" . Ejemplo 2:2: MAPKAPK5 modula la expresión de MMPl inducida por "activador de complejo" de SF (A) El virus Ad-siRNA funciona para bloquear la expresión de MAPKAPK5 Los adenovirus recombinantes que median la expresión de siRNA que tienen como objetivo MAPKAPK5 y eGFP se generan de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO03/020931. La secuencia objetivo utilizada en el adenovirus recombinante es CGGCACTTTACAGAGAAGC (SECUENCIA DE IDENTIFICACION NUMERO: 5) así como ATGATGTGTGCCACACACC (SECUENCIA DE IDENTIFICACION NUMERO: 6) . La secuencia objetivo dentro del ARNm para eGFP utilizado en el adenovirus recombinante es: GCTGACCCTGAAGTTCATC (SECUENCIA DE IDENTIFICACION NUMERO: 1) . Esta secuencias se clonan en el plásmido adaptador utilizando sitios Sapl . Se generan adenorivus dEl/dE2A de estos plásmidos adaptadores por co-transfección del plásmido cooperador pWEAd5AfIII-rITR. dE2A en células de empacado PER.E2A, como se describe en el documento 099/64582. La funcionalidad de un adenovirus dirigido a MAPKAPK5 se prueba como sigue. Estos adenovirus se utilizan para infectar SF humano primario cultivado en cajas de Petri como sigue. En el día 1, se siembran 500.000 SF por caja de Petri. Un día después, las células se infectan con Ad5-MAPKAPK5-vl3_KD (1.6E9 VP/ml) o Ad5 -eGFP-v5_KD (1.3E10 VP/ml) hasta una MOI de 4000 (en base en los títulos (número de partículas de virus por mi) definido por los virus por Q-rt-PCR) . En el día 7, las células se separan de las cajas de Petri de acuerdo con el procedimiento convencional utilizando una solución de EDTA y tripsina. La tripsina después se neutraliza por adición de medio de crecimiento DMEM suplementado con FBS 10%. Las células después se recolectan por una etapa de centrifugación (1000 rpm, 5 min) . El sedimento se lisa en 100 µ? de amortiguador RIPA fresco (Tris 50 mM, pH 7.5, NaCl 150 mM, desoxicolato 1%, Tritón X100 1%, SDS 0.1%). Las muestras después se somete a sonicado durante 10 segundos. La concentración de proteína de las muestras después se determina utilizando el equipo BSA (Pierce, Cat No. 23227) como se describe por el proveedor utilizando BSA como un estándar. A 30 pg del lisado de células diluido en 19.5 µ? en amortiguador RIPA se agregan 3.5 µ? de agente reductor (agente reductor NuPage No. 10, Invitrogen NP0004) y 7.5 µ? de amortiguador de muestra (amortiguador de muestra NuPage LDS, Invitrogen NP0007) . Después 30 µ? de muestra después se hierve durante 5 min y se carga en un gel de poliacrilamida 10% - - (Invitrogen NP0301) . Para permitir el cálculo del nivel de bloqueo de proteína, 15 pg, 7.5 \ig y 3.75 g del lisado de células infectadas con Ad5-eGFP-v5_KD también se cargan en el gel. El gel después se corre durante 2 horas a 100V en amortiguador de corrimiento NuPage MOPS/SDS lx (Invitrogen NP001) . Se utiliza 10 µ? de standard Seablue Plus Prestained (Invitrogen LC5925) para calcular el tamaño de proteína en el gel. Las proteínas en el gel después se transfieren a una membrana de PVDF (Invitrogen LC2002) mediante un procedimiento de transferencia en húmedo utilizando un amortiguador de transferencia que se prepara al mezclar 100 mi de amortiguador de transferencia Nupage 20* (NP0006-1) , 400 mi de metanol y 1500 mi de agua Milli Q. Antes de la transferencia, la membrana se enjuaga primero en metanol y en amortiguador de transferencia. La transferencia se realiza a 100V durante 90 minutos. La membrana después se bloquea por remojado durante 30 min en amortiguador de bloqueo (polvo de bloqueo bloqueador 2% (Amersham, RPN 2109) preparado en PBST (PBS suplementado con Tween 20 0.1% (Sigma, P1379) ) . Después del bloqueo, la inmunodetección se realiza utilizando un anticuerpo monoclonal de ratón contra MAPKAPK5 (BD Biosciences, Cat No. 612080) diluido 250 veces en amortiguador de bloqueo. Después de incubación durante la noche con este anticuerpo primario, la membrana se lava 3 veces con PBST y se incuba durante 1 hora con el anticuerpo secundario (anticuerpo de chivo anti-Ig de - - ratón policlonal, conjugado a HRP (DAKO P0447) diluido 50000 veces en amortiguador de bloqueo. La mancha después se lava 3 veces en PBST y la detección se realiza con avance ECL (RPN2109, Amersham) en un equipo Kodakimager de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La transferencia Western muestra un nivel de expresión menor de MAPKAPK5 en células infectadas con Ad5-MAPKAPK5-vl3_KD en comparación con las células infectadas con el virus control negativo Ad5-eGFP-v5_KD. La comparación con las muestras infectadas con Ad5-eGFP-v5_KD diluido permiten calcular la reducción en la expresión la cual es de 2 veces . El cargado igual de las muestras de 30 µg se demuestra por inmunodeteccion de ß-actina después de separación del anticuerpo MAPKAPK5 por un "procedimiento de depuración" (ebullición durante 5 minutos de la membrana en PBST) . La inmunodeteccion de ß-actina se realiza de acuerdo con el método descrito para detección de MAPKAPK5 pero utilizando un anticuerpo policlonal de chivo contra ß-actina (Santa Cruz, Cat No. SC-1615) a una dilución 1000 veces como anticuerpo primario y un anticuerpo de conejo anti-chivo a una dilución de 50000 veces como un anticuerpo secundario. Los resultados de este experimento se proporcionan en la figura 4. Tomados juntos, este experimento demuestra la funcionalidad del virus Ad-siRNA producido para reducir los niveles de expresión MAPKAPK5 en los SF humanos primarios.

(B) El bloqueo de MAPKAPK5 por Ad-siRNA reduce la expresión de MMP1 inducida por los SF La eficacia del virus Ad5-MAPKAPK5-vl3_KD en el "análisis de MMP" se prueba como sigue. En el día 1, los SF (pasaje 9 a 10) se siembran en placas de 96 pozos a una densidad de 3000 células por pozo en medio de crecimiento sinovial completo (Cell Applications) . Un día después, las células se infectan con cantidades cada vez mayores (3, 6; 9, 12 ó 15 µ?) de los siguientes virus: Ad5-eGFP-v5_KD, Ad5-MAPKAPK5-vl2_KD, Ad5 -MAPKAPK5 -vl3_KD , Ad5 -MMP1 -vl0_KD . La carga de virus se corrige por adición de virus neutro Ad5-Lue-vl3_KD para establecer un volumen de virus final en las células a 15 µ? en cada pozo. Esta corrección garantiza que los efectos que se observen no son el resultado de la carga de virus aplicada a las células . Las células después se incuban durante 5 días antes de la etapa de activación. Esta etapa involucra la sustitución, en cada pozo, del medio de crecimiento por 75 µ? de medio M199 suplementado con 25 µ? de "activador de complejo". A las 48 horas después de la etapa de activación, el sobrenadante se recolecta y se somete a ELISA MMP1, como se describe en el ejemplo 1. Los resultados del experimento se muestran en la figura 5. La calidad del experimento se demuestra por la eficacia del virus Ad-siRNA dirigido a MMP1 mismo. Este control positivo reduce fuertemente la expresión de MMP1 por los SF mientras que el - - virus de control negativo, diseñado par dirigir la expresión de luciferasa, no influyen los niveles de la expresión de MMP1. Se utilizan dos virus para validar el objetivo MAPKAPK5 (Ad5-MAPKAPK5-vl2_KD y Ad5-MAPKAPK5-vl3) que también genera una reducción clara del activador de complejo que induce la expresión de MMP1 por los SF humanos primarios. A partir de este experimento se pueden concluir que MAPKAPK5 representa un objetivo medicamento útil que se muestra modula la expresión de MMP1 en los SF. De manera similar, la inhibición de la actividad enzimática de MAPKAPK5 por un compuesto de molécula pequeña se espera que reduzca la "citocina compleja" inducida por expresión de MMP1 en el "análisis MMP" . La inhibición de la actividad enzimática de MAPKAPK5 por un compuesto de molécula pequeña también se predice que reduce la degradación de la articulación asociada con RA. (C) Prueba de "análisis de MMP" in vitro de compuestos que inhiben MAPKAPK5 Los compuestos que inhiben la actividad de MAPKAPK5 en un análisis bioquímico (es decir, libre de células, utilizando enzima purificada) se prueban en el "análisis de MMP" de acuerdo con el siguiente protocolo. Los concentrados maestros de compuestos (todos a una concentración 10 mM en DMSO 100%) se diluyen 10 veces en agua (agua destilada, GIBCO, libre de desoxirribonucleasa y de ribonucleasa) para obtener un concentrado de trabajo intermedio 1 mM en DMSO 10%. Este concentrado de trabajo intermedio se diluye adicionalmente ya sea 3 veces (o 10 veces) en DMSO 10% para obtener un concentrado de trabajo intermedio de una concentración 333 µ? (o 100 µ?) , respectivamente, en DMSO 10%. Los concentrados de trabajo intermedios 1 mM así como 333 µ? (o 100 µ?) después se diluyen adicionalmente 10 veces en DMSO 1.1% para obtener los concentrados de trabajo lOx en una concentración de 100 µ? y 33.3 µ? (o 10 µ?) en DMSO 2%. Este concentrado de trabajo lOx después se diluye 10 veces en medio M199 suplementado con FBS 1% para obtener la "preparación de compuesto lx" final que contiene los compuestos a 10 µ? y 3.33 µ? (o 1 µ?) así como DMSO 0.2%. Estas son las condiciones finales en las cuales los compuestos se prueban en las células. De manera paralela, el concentrado de trabajo en lOx se diluye 10 veces en "activador de complejo" (es decir, el sobrenadante de células THP1 tratadas con TNF-a producido como se describe en el ejemplo 1) , que es diluido 2 veces en M199 suplementado con FBS 1% para producir el "compuesto lx en preparación activadora de complejo 50%" . En el día 1, se siembran RASF en placas de 96 pozos (de fondo plano, tratadas con cultivo de tejido, Greiner) a una densidad de 3000 células/pozo en medio de crecimiento sinovial completo (Cell Applications) . En el día 5 se agregan - - los compuestos a las células cultivadas, como sigue. Se retira por completo el medio de las células y se sustituye por 75 µ? de "preparaciones de compuesto lx" que contienen los compuestos a 10 µ? o 3.33 µ? (o 1 µ?) en M199 suplementado con FBS 1% y DMSO 0.2%. Después de un período de incubación de 2 horas, lo cual permite que los compuestos se equilibren y entren a las células, se agregan a los pozos 25 µ? al "compuesto lx en preparaciones de activador de complejos 50%" a los pozos en la parte superior de la "preparación de compuesto lx" en los pozos que contienen los compuestos correspondientes a la concentración correspondiente. De esta manera, se aplica a las células finalmente un activador de complejo diluido 8 veces. Después se realiza una incubación durante 48 horas y 20 µ? del sobrenadante de las células después se procesa en la prueba de ELISA para MMP1, como se describe en lo anterior, lo que suministra datos sin tratar (RLU: unidades de luminiscencia relativas) . Los siguientes controles se incluyen en los experimentos. Un control de señal máxima, en el cual las células se activan por el activador de complejo pero únicamente se agrega el vehículo DMSO 0.2% (y por lo tanto sin compuesto) . Este control indica el nivel máximo de MP1 que se puede obtener en la prueba. También se incluye un control de señal mínima en estos experimentos . Aquí, las células no son activadas. El medio de las células - - después se cambia a 100 µ? de medio M199 suplementado con FBS 1% en el día 5. Este control regresa a las concentraciones básales de MMPl producidas por las RASF. El porcentaje de inhibición de la expresión de MMPl obtenido por los compuestos después se calcula en base en los datos RLU retornados por la prueba de ELISA con la siguiente fórmula: [[(concentraciones máximas de MMPl - concentraciones mínimas de MMPl) - (nivel MMPl del compuesto X a la concentración Y - niveles mínimos de MMPl) ]/ (niveles máximos de MMPl - niveles mínimos de MMPl)] x 100. La toxicidad de los compuestos se determina como sigue. En el día 1 se siembran SF en placas de 96 pozos tratadas con cultivo de tejido blanco a una densidad de 3000 células por pozo en 100 µ? de medio de crecimiento sinovial completo. El manejo del compuesto, la adición del compuesto a las células así como la activación de las células se realiza adicionalmente como se describe en lo anterior en este ejemplo para la determinación de los niveles de MMPl. Después de un período de incubación de 48 horas, se retira el medio de los pozos, se sustituye por 50 µ? de medio M199 fresco suplementado con FBS 1%. Después se agrega a los pozos 50 µ? de sustrato (equipo de viabilidad de células Promega Celltiter Glow) . Después de un período de incubación de 10 min, se mide la señal de luminiscencia. Una reducción en la señal de - - luminiscencia mayor de 50% en comparación con los pozos de control máximos se considera que refleja toxicidad significativa. No se observa toxicidad para los compuestos probados en el "análisis de MMP" . Debe entenderse que los factores tales como la capacidad de penetración en células diferencias de los diversos compuestos puede contribuir a discrepancias entre la actividad de los compuestos en los análisis bioquímicos in vi tro y MMP celulares. Para el propósito de la tabla 3 y la tabla 4 siguientes, la CE50 de MMP1 de cada compuesto, la cual se puede determinar utilizando el método de análisis que se describe en la presente, se expresa como sigue: **** el compuesto muestra una CE50 de MMP1 1-100 nM *** el compuesto muestra una CE50 de MMP1 101- 500 nM ** el compuesto muestra una CE50 de MMP1 501- 1000 nM * el compuesto muestra una CE50 de MMP1 > 1000 nM TABLA 3 No . de CE50 de No . de CE50 de compuesto MMP1 (nM) compuesto MMP1 (nM) 1 * 69 * 2 * 70 * 3 * * * 71 * 4 * 72 ? 5 * * * 73 ? 6 * * * 74 * 7 * 75 * 8 * * 76 * * 9 * * 77 * 10 * * 78 * 11 * * * 79 * * 12 * * 80 * * * 13 * * * 81 * 14 * 82 * 15 * * * 83 * 16 * 84 * 17 * 85 * 18 * * 86 * 19 * 87 * * * 20 * 88 * * 21 * * * 89 * * 22 ? 90 * 23 * 91 * 24 * * * 92 * * * 5 25 * 93 * 26 * 94 * 27 * * 95 * 28 * * 96 * 29 * 97 * 10 30 * 98 * 31 * 99 * 32 * * 100 * 33 ? * * 101 * 34 * * * * 102 * 35 * * * 103 * * 36 * * * 104 * 37 ? * 105 * 38 * 106 39 * 107 40 * 108 * 41 * 109 ? 42 * 110 * 43 * 111 * 44 * 112 * 45 * 113 * * * 46 * 114 * 47 * * 115 * 48 * * * 116 * 5 49 * 117 * * * 50 * * * 168 * 51 * * 169 ? 52 * 170 * 53 * * 171 * 10 54 * * * 172 * 55 * * * 173 * 56 * * 174 * 57 * * * 175 * 58 * * * 176 * * 59 * 177 * 60 * 178 * 61 * * 179 * 62 * 180 * 63 * * * 181 * 64 * 182 * 65 * * * 183 * 66 * * 184 * 67 * 185 * 68 * TABLA 4 No . de CE50 de No . de CE50 de compuesto MMP1 (nM) compuesto MMP1 (nM) 118 * 147 * 119 * 148 * 120 * 149 * 121 * 150 * 122 * 151 * 123 * 152 * 124 153 * 125 * 154 * 126 * 155 * 127 * 156 * 128 * 157 * 129 * 158 * 130 * 159 * 131 * * 160 * 132 * 161 * 133 * 162 * 134 * * 163 * 135 164 * 136 * 165 * 137 * 166 * 138 * 167 * 139 * 191 * 140 * 192 * * * 141 * 193 * 142 * 194 * * 143 * 195 * 144 196 * 145 * 197 * 146 * 198 * Ejemplo 3: Análisis para determinar el efecto de los compuestos sobre la liberación de citocina por los PB C humanos Se aislan células mononucleares de sangre periférica (PBMC, por sus siglas en inglés) de las "capas lechosas" preparadas de la sangre de voluntarios sanos, aislada esencialmente de acuerdo con el método de Boyum (1984) . Brevemente, la capa lechosa se diluye 1:1 con PBS lx (Gibco) y se colocan con cuidado 30 mi en la parte superior de 20 mi de LymphoprepMR (Lucron Bioproducts) en tubos Falcon de 50 mi. Después de centrifugación (35 min, 400 g, 18°C) las células mononucleares se recolectan del límite blanco y se lavan 3 veces con PBS lx al resuspender y centrifugación (10 min, 200 g) . Los PBMC aislados finalmente se resuspenden en RPMI 1640 - - (Cat. No. 21875, Gibco) que se suplementa con FBS 10% inactivado por calor (Hyclone) . Para el análisis se siembran PBMC a 2.5 x 106 células/ml en 160 µ? en placas de 96 pozos (Nunc) . La dilución seriada de los compuestos de prueba se realiza primero en DMSO (Sigma) y después se diluye 50 veces en medio M199 (Gibco) que contiene FBS 1% inactivado por calor. Los compuestos se diluyen adicionalmente 1/10 en las placas de análisis para obtener una concentración final de DMSO de 0.2%. Las células se preincuban con los compuestos durante 1 h a 37°C, C02 5%. Después las células se estimulan con LPS (Escherichia coli, serotipo 026 :B6, catálogo No. L2654, Sigma) que se agrega en un volumen de 20 µ? a una concentración final de 1 µg/ml y las células se cultivan adicionalmente durante 24 h. Las placas se centrifugan y el sobrenadante se recolecta y almacena a -80°C hasta análisis de las diluciones apropiadas en las pruebas de ELISA. El siguiente protocolo de ELISA quimioluminiscente de 384 pozos se desarrolla para medir las concentraciones de TNFa en el sobrenadante: Se recubren placas de 384 pozos White Lumitrac 600 (Greiner) con 40 µ?/???? de anticuerpo de captación anti-TNF (Cat. No. 551220, BD Pharmingen) que se diluye 1 µg/ml en PBS lx (Gibco) . Después de incubación durante la noche a 4°C las placas se lavan con PBS lx (80 g NaCl, 2g KC1 (Sigma) , 11.5 g Na2HP04.7H20 y 2 g KH2P04 en 10 1 de milliQ; pH 7.4) y se bloquea con 100 µ?/???? de amortiguador B (PBS lx que contiene BSA 1% (Sigma) , sacarosa 5% (Sigma) y NaN3 0.05% (Sigma)). Después de incubación durante 4 horas a t.a., el amortiguador de bloqueo se separa y las placas se lavan una vez con PBST (PBS lx con Tween-20 0.05% (Sigma)). Después 40 µ? de la muestra se transfieren a placas de ELISA y las placas se incuban a 4°C. Al siguiente día las placas se lavan 3 veces (dos veces con PBST y una vez con PBS) y se agregan 35 µ?/???? de anticuerpo anti-TNFoc biotinado (Cat. No. 554511, BD Pharmingen) diluido primero a una concentración de 250 ng/ml en amortiguador D (PBS lx con BSA 1%) . Después de 2 h de incubación a t.a. las placas se lavan como se describe en lo anterior y se agregan 35 µ?/???? de una dilución 1/2000 de conjugado estreptavidina-HRP (Cat. No. SNN2004, Biosource) en amortiguador D. Después de 45 min las placas se lavan como se describe en lo anterior y se incuban durante 5 min con 50 µ?/???? de BM Chemiluminescence ELISA Substrate POD (Roche) . La lectura se realiza en un equipo Luminoscan Ascent Luminometer (Labsystems) con un tiempo de integración de 100 mseg que suministra datos sin tratar (RLU: unidades de luminescencia relativas, por sus siglas en ingles) . Se incluyen en los experimentos los siguientes controles, un control de señal máxima, en el cual - - las células se activan por LPS pero únicamente se agrega vehículo DMSO 0.2% (y por lo tanto sin compuesto). Este control indica el nivel máximo de TNFa que se puede obtener en la prueba. También se incluye en estos experimentos un control de señal mínimo. Aquí, las células no se activan. Este control regresa a los niveles básicos de TNFa producidos por los PBMC. El porcentaje de inhibición (PIN) de la liberación de TNFa, obtenido por los compuestos, después se calcula en base en los datos RLU regresados por la prueba de ELISA con la siguiente fórmula: 100 - [((nivel de TNFa del compuesto X a una concentración Y - niveles mínimos de TNFa) / (niveles máximos de TNFa - niveles mínimos de TNFa) ) x 100] . Cuando los compuestos se prueban a 8 concentraciones (dilución seriada a 1/3) , se pueden calcular los valores CE50 por ajuste de curva del medio de los datos PIN que se obtienen para un compuesto en cada concentración de prueba. Para analizar el efecto de los compuestos sobre la liberación de IL1 e IL6 por cultivos de PBMC estimulados por LPS , se pueden medir las diluciones apropiadas del sobrenadante utilizando el mismo protocolo de ELISA al descrito en lo anterior. Los anticuerpos de pares coincidentes de la prueba de ELISA IL1 e IL6 (todos de R&D Systems) se pueden utilizar como sigue: el anticuerpo de captación anti- IL1 (Cat. No. MAB601) utilizado a 0.5 µg/ml, el anticuerpo de detección anti-ILl biotinado (Cat. No. BAF201) utilizado a 50 ng/ml; anticuerpo de captación anti-IL6 (Cat. No. AB206) utilizado a 1 µg/ml; anticuerpo de detección anti-IL biotinado (Cat. No. BAF206) utilizado a 50 ng/ml. Para el propósito de la tabla 5 a continuación, la CE50 de PBMC de cada compuesto, la cual se puede determinar utilizando el método de análisis descrito en la presente, se expresa como sigue: #### el compuesto muestra CE50 de PBMC de 1-100 nM ### el compuesto muestra CE50 de PBMC de 101-500 nM ## el compuesto muestra CE50 de PBMC de 501- 1000 nM # el compuesto muestra CE50 de PBMC de > 1000 nM TABLA 5 No . de CE50 de No . de CE50 de compuesto PBMC (nM) compuesto PBMC (nM) 1 # 53 # 2 # 54 ## 3 # 54 # 4 # 56 # 5 # 57 # 6 # 58 # 7 # 59 # 8 # 60 # 9 ### 61 # 10 # 62 ## 11 # 62 U 5 12 # 63 # 13 # 64 # 14 # 65 # 15 ## 66 # 16 # 67 # 10 17 # 68 # 18 # 69 # 19 # 70 # 20 # 71 # 21 # 72 # 15 22 # 73 # 23 # 74 # 24 # 75 # 25 # 76 # 26 ## 77 # 27 # 78 ## 28 # 79 # 29 # 81 # 30 # 84 # 31 # 85 # 32 ## 86 # 33 # 87 # 34 # 88 #### 34 # 88 # 5 35 # 89 # 36 # 90 # 36 # 91 # 36 # 92 # 36 # 94 # 10 36 # 99 ## 36 # 101 # 37 # 102 # 38 # 103 ### 39 # 104 # 15 40 ## 105 # 41 # 108 # 42 # 110 # 43 ### 113 # 43 ## 115 # 43 # 116 # 43 # 117 # 43 # 169 # 44 # 170 # 45 # 171 ## 46 # 172 # 47 # 174 # 48 # 176 # 49 # 179 # 50 # 180 # 51 # 181 # 52 # La presente invención se relaciona también con un método de tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, el cual comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un inhibidor terapéuticamente eficaz de una cantidad inhibidora de proteína cinasa 5 activada por proteína cinasa activada por mitógeno de un compuesto de acuerdo con la fórmula 1. Otro aspecto del presente método de la invención se relaciona con un método de tratamiento profilaxis de una condición caracterizada por actividad de metalo proteinasa de matriz anormal, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de metalo proteinasa de matriz, de acuerdo con la fórmula 1. Un aspecto adicional del presente método de la invención es un método de tratamiento o profilaxis o una condición que se selecciona de enfermedades que involucran - - degradación de la matriz extracelular, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de inhibidor de metalo proteinasa de matriz de un compuesto de acuerdo con la fórmula 1. Un aspecto adicional del presente método de la invención es un método de tratamiento o profilaxis de una condición que se selecciona de enfermedades que involucran expresión celular anormal de MMP1, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz inhibidora de metalo proteinasa de matriz, de un compuesto de acuerdo con la fórmula 1. Una modalidad especial de la presente invención de método es un método de tratamiento de prevención de artritis reumatoide, el cual comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula 1. La invención también se relaciona con los presentes compuestos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una condición evitada, disminuida o eliminada por la administración de un inhibidor de proteína cinasa 5 activada por proteína cinasa activado por mitógeno, o una condición caracterizada por actividad de colagenasa anormal, o una condición que se selecciona de enfermedades que involucran inflamación, de manera más preferible para el tratamiento de artritis reumatoide.

- - La administración del compuesto de la presente invención al paciente sujeto incluye tanto la autoadministración como la administración por otra persona. El paciente puede estar en necesidad de tratamiento por una enfermedad o condición médica existente o puede desear un tratamiento profiláctico para evitar o reducir el riesgo de enfermedades y condiciones médicas afectadas por una alteración en el metabolismo óseo. El compuesto de la presente invención se puede suministrar al paciente sujeto por vía oral, transdérmica, vía inhalación, inyección, por vía nasal, rectal o por medio de una formulación de liberación sostenida. Un régimen preferido del presente método comprende la administración a un sujeto quien padece de una condición de enfermedad caracterizada por inflamación, con una cantidad inhibidora de metalo proteasa de matriz eficaz de un compuesto de la presente invención por un período de tiempo suficiente para reducir las concentraciones anormales de degradación de matriz extracelular en el paciente y preferiblemente finalizar un proceso auto-perpetuante responsable de dicha degradación. Una modalidad especial del método comprende administrar una cantidad inhibidora eficaz para metalo proteasa de matriz de un compuesto de la presente invención a un paciente sujeto quien padece o quien es susceptible de desarrollar artritis reumatoide, por un período de tiempo suficiente para reducir o evitar, respectivamente, degradación de colágeno y hueso en - - las articulaciones del paciente y preferiblemente finalizar un proceso auto-perpetuante responsable de dicha degradación. La toxicidad y eficacia terapéutica de dichos compuestos se puede determinar por procedimientos farmacéuticos estándar o convencionales en cultivos de células o animales experimentales, por ejemplo para determinar la LD50 (dosis mortal para 50% de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en 50% de la población) . La proporción de dosis entre los efectos toxico y terapéutico es el índice terapéutico y se puede expresar como la proporción de DL50/DE50. Los compuestos que muestran índices terapéuticos grandes son los que se prefieren. Aunque se pueden utilizar compuestos que muestran efectos secundarios tóxicos, debe tenerse precaución respecto al diseño de un sistema de suministro que tiene como objetivo dichos compuestos al sitio de tejido afectado con el fin de minimizar el daño potencial a células no infectadas y, de esta manera, reducir los efectos secundarios . Los datos que se obtienen a partir de los análisis de cultivo de células y estudios en animales se pueden utilizar para formular una gama de dosificaciones para uso en humanos. La dosificación de dichos compuestos se basa preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con poca o nula toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo - - de la forma de dosificación utilizada y la vía de administración utilizada. Para cualquier compuesto utilizado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente eficaz se puede calcular inicialmente a partir de análisis de cultivo de células. Se puede formular una dosis en modelos animales para obtener un intervalo de concentración en plasma circulante que incluye la CI50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que proporciona inhibición semi-máxima de los síntomas) , determinada por cultivo celular. Dicha información se puede utilizar para determinar con mayor precisión las dosis útiles en humanos. Las concentraciones en plasma se pueden medir, por ejemplo, por cromatografía líquida de alta resolución. Una cantidad terapéuticamente eficaz preferida del compuesto de la presente invención para administrar a un paciente sujeto es aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg administrado de una a tres veces al día. Por ejemplo, un régimen eficaz del presente método puede administrar aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de la presente invención de una a tres veces al día. No obstante, se comprenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente sujeto particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo, momento de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación con otros medicamentos y la gravedad de la condición inflamatoria particular. Una consideración de estos factores se encuentra dentro del alcance de un médico con habilidad habitual para el propósito de determinar la cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz o profilácticamente eficaz para evitar, contrarrestar o suprimir el avance de la condición. Los compuestos de la invención se pueden incorporar en composiciones farmacéuticas adecuadas para administración. Dichas composiciones típicamente comprenden por lo menos un compuesto de la invención y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" se pretende que incluya portadores sólidos tales como lactosa, estearato de magnesio, alabastro, sacarosa, talco, ácido esteárico, gelatina, agar, pectina, acacia o similar,- y líquidos tales como aceites vegetales, aceite de cacahuate y agua estéril o similares y cualquiera y la totalidad de los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes anti-bacterianos y anti-micóticos , agentes isotónicos y que retrasan la absorción y similares, compatibles con la administración farmacéutica. Esta lista de portadores farmacéuticamente aceptables no debe considerarse como limitante. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, - - se contempla el uso del mismo en las composiciones. Los compuestos activos suplementarios también se pueden incorporar en las composiciones. Una composición farmacéutica de la invención se formula para que sea compatible con su vía de administración propuesta. Los ejemplos de vías de administración incluyen parenteral, por ejemplo intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo por inhalación) , transdérmica (tópica) , transmucosal y por administración rectal. Las soluciones o suspensiones utilizadas para aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes : un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles , glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos ; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Se puede ajustar el pH con ácidos o bases, tal como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral se puede encerrar en ampolletas, jeringas desechables o frascos de dosis múltiples elaborados de vidrio o de plástico. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso - - inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (hidrosolubles) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina amortiguada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) . En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe estar fluida al grado que exista una facilidad para su desplazamiento por la jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe conservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y por el uso de tensioactivos . La prevención de la acción de los microorganismos se puede obtener por diversos agentes antibacterianos y anti-micóticos , por ejemplo parabenos , clorobutanol , fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede llevar a cabo al incluir en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar al incorporar el compuesto activo (por ejemplo un compuesto es de acuerdo con una modalidad de la invención) en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados en lo anterior, según se requiera, seguido por esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan al incorporar el compuesto activo en un vehículo estéril el cual contiene un medio de dispersión básico y otros ingredientes requeridos enumerados en lo anterior. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secado al vacío y liofilizado lo que proporciona un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución filtrada por esterilización previamente de la misma. Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un portador comestible. Se pueden encerrar en cápsulas de gelatina o se pueden comprimir en tabletas o comprimidos. Para propósito de administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede incorporar con excipientes - - y se puede utilizar en forma de tabletas, trociscos o cápsulas . Las composiciones orales también se pueden preparar utilizando un portador fluido para uso como un enjuague bucal, en donde el compuesto en el portador fluido se aplica oralmente y se enjuaga y se expulsa o se ingiere. Los agentes de unión farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes se pueden incluir como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un fluidizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta piperita, salicilato de metilo o saborizante de naranja. Para administración por inhalación, los compuestos se suministran en forma de una aspersión en aerosol a partir de un recipiente presurizado o un surtidor el cual contiene un propelente adecuado, por ejemplo un gas tal como dióxido de carbono o un nebulizante. La administración sistémica también se puede llevar a cabo por medio transmucosal o transdérmico . Para administración transmucosal o transdérmica, los penetrantes apropiados para la barrera que se debe permear se utilizan en la formulación. Dichos penetrantes generalmente se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosal, detergentes, sales biliares y derivados de ácido fusidíco. La administración transmucosal se puede llevar a cabo mediante el uso de aspersiones nasales o supositorios. Para administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en ungüentos, pesarios, geles o cremas como se conocen de manera general en la técnica. Los compuestos también se pueden preparar en forma de supositorios (por ejemplo con bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos) o enemas de retención para suministro rectal . En una modalidad, los compuestos activos se preparan con portadores que protegerán al compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tales como una formulación de liberación controlada, que incluyen implantes y sistemas de suministro microencapsulados . Se pueden utilizar polímeros biocompatibles y biodegradables tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos , ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de dichas formulaciones serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. Los materiales también se pueden obtener comercialmente a partir de Alza Corporation y - - Nova Pharmaceuticals , Inc. También se pueden utilizar suspensiones liposómicas (que incluye liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales a antígenos virales) como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Resulta especialmente útil formular composiciones orales o parenterales en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria, como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias para el sujeto que se va a tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutica deseado asociado con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas de dosificación unitaria de la invención está determinada y depende directamente de las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular que se va a obtener y las limitaciones inherentes en la técnica de elaboración de compuestos de dicho compuesto activo para el tratamiento de individuos . Las composiciones farmacéuticas se pueden incluir en un recipiente, paquete o surtidor junto con instrucciones para administración.

- - Un compuesto de acuerdo con una modalidad de la invención se puede proporcionar como una sal, preferiblemente como una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula I. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos incluyen aquellos derivados de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleíco, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico y ácido p-toluensulfónico, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y sulfúrico y similares, que proporcionan metansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, clorhidrato y sulfato y similares, respectivamente, o aquellos derivados de bases tales como bases orgánicas e inorgánicas. Los ejemplos de bases inorgánicas adecuadas para la formación de sales de compuestos para esta invención incluyen los hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de amoniaco, litio, sodio, calcio, potasio, aluminio, hierro, magnesio, zinc y similares. También se pueden formar sales con bases orgánicas adecuadas. Dichas bases adecuadas para la formación de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables con compuestos de la presente invención incluyen bases orgánicas las cuales son no tóxicas y suficientemente fuertes para formar sales. Dichas bases orgánicas son bien conocidas de antemano en la técnica y - - pueden incluir aminoácidos tales como arginina y lisina, mono-, di- o trihidroxialquilaminas tales como mono-, di- y trietanolamina, colina, mono-, di- y trialquilaminas tales como metilamina, dimetilamina y trimetilamina, guanidina; N-metilglucosamina; N-metilpiperazina; morfolina; etilendiamina; N-bencilfenetilamina; tris (hidroximetil) aminometano y similares . Las sales de los compuestos de acuerdo con una modalidad de la invención se pueden preparar de una manera convencional utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos se pueden preparar al disolver los compuestos de base libre de acuerdo con el primer o segundo aspecto de la invención en una solución acuosa o acuosa alcohólica u otros solventes adecuados que contengan el ácido que se requiere. Cuando un compuesto de la invención contiene una función ácida, se puede preparar una sal de base de dicho compuesto al hacer reaccionar el compuesto con una base adecuada. La sal de ácido o base se puede separar directamente o se puede obtener al concentrar la solución, por ejemplo, por evaporación. Los compuestos de esta invención también pueden existir en formas solvatada o hidratada. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que la descripción precedente es de naturaleza ejemplar y explicativa y se pretende que ilustre la invención y sus - - modalidades preferidas, a través de experimentación sistemática, un experto en la técnica reconocerá las modificaciones y variaciones evidentes que se pueden realizar sin por esto apartarse del espíritu de la invención. Así, la invención se pretende que esté definida no por la descripción anterior sino por las reivindicaciones que siguen y sus equivalentes .

REFERENCIAS Choy EH, Panayi GS . (2001). N Engl J Med. 344: 907- 16. Firestein GS. (2003). Nature . 423: 356-61. Smolen JS, Steiner G. (2003) . Nat Rev Drug Discov. 2: 473-88. Lee DM, Weinblatt ME (2001). Lancet . 358: 903-11. Kremer J. M., Westhovens R. , León . , Di Giorgio E., Alten R. , Steinfeld S., Rusell A., Dougados M . , Emery P., Nuamah I. F. , Williams G. R. , Becker J. -C., Hagerty D. T., Moreland L. W. (2003) N Engl J Med. 349: 1907-1915. Edwards J. C. W. , Szczepanski L.( Szechinski J. , Filipowicz-Sosnowska A. , Emery P., Cióse D. R. , Stevens R. M. , Shaw T. (2004) N Engl J Med. 350: 2572-2581. O' Dell JR, Leff R, Paulsen G, Haire C, Mallek J, Eckhoff PJ, Fernandez A, Blakely K, Wees S, Stoner J, Hadley s , Felt J, Palmer W, Waytz P, Churchill M, Klassen L, moore G. (2002) Arthritis Rheum. 46: 1164-70. St Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS, Maini R , Bathon JM, Emery P, Keystone E, Schiff M, Kalden JR, Wang B, Dewoody K, Weiss R, Baker D; (2004) Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial . Arthritis Rheum. 50: 3432-43. Gomez-Reino JJ, et al . (2003). Arthritis Rheum. 48: 2122-7. O'Dell JR. (2004) Therapeutic strategics for rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 250(25): 2591-602. New L, Jiang Y, Han J. (2003) Regulation of PRAK subcellular location by p38 MAP kinases. Mol Biol Cell. 14(6): 2603-16. Shi Y, Kotlyarov A, Laabeta K, Gruber AD, Butt E, Marcus K, Meyer HE, Friedrich A, Volk HD, Gaestel M. (2003) Elimination of protein kinase MK5/PRAK activity by targeted homologous recombination . Mol Cell Biol. 23: 7732-41. Seternes OM, Mikalsen T, Johansen B, Michaelsen E , Armstrong CG, Morrice NA, Turgeon B, Meloche S, Moens U, Keyse SM. (2004) Activation of MK5/PRAK by the atypical MAP kinase ERK3 defines a novel signal transduction pathway. EMBO J. 23 : 4780-91. Andreakos E, et al. (2003). Arthritis Rheum. 48: 1901-12. Cunnane G, et al. (2001). Arthritis Rheum. 44: 2263-74 Coussens LM, et al . (2002) . Science 295: 2387-92. Creemers EE, et al . (2001) . Circ Res. 2001 89: 201- 10 Gapski R, et al. (2004). J Periodontol. 75: 441-52. Reif S, Somech R, Brazovski E, Reich R, Belson A, Konikoff FM, Kessler A. (2005) Digestión. 71: 124-130. Rosenberg GA. (2002) . Glia. 39: 279-91. Schanstra JP, et al . (2002). J Clin Invest. 110: 371-9. Suzuki R, et al . (2004). Treat Respir Med. 3: ,17-27. A partir de la descripción anterior, diversas modificaciones y cambios en las composiciones y métodos de esta invención se le ocurrirán a los expertos en la técnica. La totalidad de dichas modificaciones se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y se pretende que se incluyan en la misma. Debe entenderse que factores tales como la capacidad de penetración de célula diferencial de los diversos compuestos puede contribuir a discrepancias entre la actividad de los compuestos en los análisis bioquímicos in vitro y celulares . Todas las publicaciones, que incluyen pero que no se limitan a patentes y solicitudes de patentes que se mencionan en esta especificación se incorporan en la misma como - - referencia como si cada publicación individual fuera indicada específica individualmente para ser incorporada como referencia en la presente como se establece de manera completa . Los nombres químicos de los compuestos de la invención proporcionados en esta solicitud se generan utilizando la herramienta MDL's ISIS Draw Autonom Software y no se verificaron. Preferiblemente, en caso de inconsistencia, prevalece la estructura mostrada. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula III (III) caracterizado porque R1 es H o alquilo sustituido o no sustituido; y cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; o una sal, solvato o fármaco precursor farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros , variantes isotópicas y tautómeros de los mismos . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R8 se selecciona de la forma sustituida o no sustituida de ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, pirimidina sustituida o no sustituida y pirazina sustituida o no sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido e imidazol sustituido o no sustituido . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R8 se selecciona de fenilo sustituido, piridilo sustituido y pirimidina sustituida; y la sustitución es -L-R8d; y en donde L se selecciona de un enlace, alquileno, heteroalquileno, -O-, -N (R8e) - , -CO-, -C02-, -SO-, -S02-, -CON(R8e)-, -S02N(R8e)-, -N(R8e)CO-, -N(R8e)S02-, -N(R8e)C0 N (R8e) - , -N(R8e)S02N(R8e) - ; y R8d se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido y aminoalquilo sustituido o no sustituido; y R8e se selecciona de H, alquilo sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R8 es en donde L y R8d es como se indica en la reivindicación 3; el subíndice n se selecciona de 1-4; y cada uno de R8a se selecciona independientemente de hidrógeno, la forma sustituida o no sustituida de alquilo, alcoxi, ciano y halo . 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque L es un enlace, -0-, -C0-, -C0N(R8e)- O -N(R8e)C0-; R8d se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido y aminoalquilo sustituido o no sustituido; y R8e se selecciona de H, alquilo sustituido o no sustituido. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque L es un enlace, -0-, -C0-, -CON(R8e)- o -N(R8e)C0-; y R8d se selecciona de H, alquilaminoetilo, dialquilaminoetilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque L es un enlace, -0-, -C0-, -C0N(R8e)- O -N(R8e)C0-; y R8d se selecciona de H, metilaminoetilo, etilaminoetilo, dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, bencilo y piridilmetilo . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque L es un enlace, -C0-, -0(CH2)rai-, -CON(H) (CH2) mi- o NHCO; el subíndice mi se selecciona de 1-4; y R8d es y en donde el anillo P es heterocicloalquil sustituido o no sustituido. 9. Un compuesto de acuerdo con la fórmula IVa IVb, IVc o IVd: caracterizado porque L y el anillo P son como se indica en la reivindicación 8; el subíndice n se selecciona de 1-4; cada R8a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi, ciano y halo; y R9 se selecciona independientemente de arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo; o una sal, solvato o fármaco precursor farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros , variante isotópicas y tautómeros de los mismos. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque L es un enlace. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque L es -CO- . 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque L es -NHCO- o -CONH-. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque L es -CON (H) -CH2-CH2- o -N(H) -CO-CH2-CH2- · 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque L es -OCH2-CH2- o -NHCH2-CH2. 15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-14, caracterizado porque el anillo P es la forma sustituida o no sustituida de piperidina, morfolina o piperazina . 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque cada R8 es H. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el subíndice n es 1 y R8a es Me, Et, Pr, iso-Pr, Cl, F, CN, OMe o CF3. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de conformidad con las fórmulas Va, Vb, Ve, Vd, Ve o Vf : Ve Vf y en donde R9 es como se indica en la reivindicación 1 y R8b es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R es H. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque es R8b es alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R8b es Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, i-Bu, CH2CONH2, ciclopropilo o ciclopropilmetilo. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R9 se selecciona de arilo sustituido o no sustituido. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R9 se selecciona de fenilo sustituido o no sustituido. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R9 se selecciona de heteroarilo sustituido o no sustituido. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R9 se selecciona de la forma sustituida o no sustituidas de fenilo, piridilo, indolilo, isoindolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo y tiazolilo. 26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque R9 y cada uno de A1, A2 y A3 se selecciona independientemente de S, 0, N, NR9a y CR9a; cada uno de R9a es independientemente H o alquilo sustituido o no sustituido; y R9b es C0NH2; CONHMe o CN. 27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque R9 las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque R9 es 29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque R9 es m y en donde el subíndice m se selecciona de 1-4 y cada R9d es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido o halo. 30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque R9 es y en donde el subíndice m se selecciona de 1-4 y cada R9d es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido o halo. 31. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque R9 es y en donde el subíndice m se selecciona de 1-3 y cada R es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido o halo. 32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-31, caracterizado porque cada R9d es H. 33. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-31, caracterizado porque m es 1 ó 2 y cada R9d es Me, Cl o F. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos son de acuerdo con las fórmulas Vía, VIb, VIc, Vid, VIe o Vlf : Vía Vib R8b N N N H N N N H2N H,N Vle Vlf y R8b es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de conformidad con las fórmulas Vlla, Vllb, VIIc, Vlld, Vlle o Vllf: - 399 - y R es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos son de acuerdo con las fórmulas Villa, VlIIb, VIIIc, VlIId, VlIIe o VlIIf : VIIIc VlIId Vllle VHIf y R8b es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de conformidad con la fórmula IXa, IXb, IXc, IXd, IXe o IXf : IXe IXf y R es hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de conformidad con las fórmulas Xa, Xb, Xc, Xd, Xe o Xf : - 403 - y R es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de acuerdo con las fórmulas Xla, Xlb, XIc, Xld, Xle o XIf: XIc Xld Xle XIf y R8b es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido; y R9e es hidrógeno, Me o CN; 40. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-39, caracterizado porque R8b es H. 41. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-39, caracterizado porque R8b es cicloalquilo. 42. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-39, caracterizado porque R8b es ciclopropilo . 43. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-39, caracterizado porque R8 es alquilo sustituido o no sustituido. 44. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-39, caracterizado porque R8b es Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, i-Bu, CF3 , CH2CF3, CH2CONH2 o ciclopropilmetilo . 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de acuerdo con la fórmula Xlla, Xllb, XIIc o Xlld: 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de acuerdo con las fórmulas XlIIa, XlIIb, XIIIc o XlIId: IIIc xnid 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de acuerdo con la fórmula XlVa, XlVb, XIVc o XlVd: 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de acuerdo con la fórmula XVa, XV o XVc : y RBb es H, Me, i-Pr, t-Bu, CH2CONH2, ciclopropilmetilo o CH2CF3. 49. El compuesto de conformidad con 1. reivindicación 48, caracterizado porque L es un enlace y el anillo P es 50. El compuesto de conformidad con 1 reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: [4-morfolin-4-il-fenil) - [5- ( lH-pirazol -4 - il ) -[1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-8-il] -amina; [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] - [5- (lH-pirazol-4 il) - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-8-il] -amina; 4-{8- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 5 - il } -benzamida; 4- {8- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin- 5 - il } -lH-piridin-2 -ona; 4- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5- ] pirazin-5-il] -benzamida; amida del ácido 4 - { 8 - [4 - (4 -metil-piperazin-l-il) fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-5- il } -tiofen-2-carboxílico; 2- fluoro-4- { 8- [4- (4-metilpiperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo[l,5-a]pirazin-5-il} -benzamida ; 3- fluoro-4- {8- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-5-il} -benzamida; amida del ácido 5- { 8- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] irazin-5-il} -tiofen-2-carboxílico; 3- fluoro-4- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5- ] pirazin-5-il] -benzamida; 2-fluoro-4- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-5-il] -benzamida ; [5- (5-metil-lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-8-il] - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina; [5- (5-metil-lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-8-il] - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina; amida del ácido 5- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-5-il] -tiofen-2-carboxílico; 2 , 6 -difluoro-4- [8- ( 4 -morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin- 5 - il] -benzamida; 4- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 5 -il] - tiofen- 2 -carboxílico; 4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] - [5- (5-metil-lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-8-il] -amina; (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil) - [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] -amina; (3-cloro-4-morfolin-4-il-fenil) - [5- (lH-pirazol-4-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirazin-8-il] -amina ; [4- (2-morfolin-4-il-etoxi-fenil] - [5- (lH-pirazol-4-il)-[l,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-8-il] -amina; amida del ácido 4- {8- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-5-il} -tiofen-2-carboxílico; amida del ácido 5- {8- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-5-il} -tiofen-2-carboxílico; (4-morfolin-4-il-fenil) - [5- (2H-pirazol-3 -il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirazin-8-il] -amina; amida del ácido 4 - { 8 - [4 - ( ( 2R, 6S ) - 2 , 6 -dimetil -morfolin-4-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 5-il } - tiofen- 2 -carboxílico; (4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-fenil) - [5- (1H-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-8-il] -amina; 2, 6-difluoro-4 - {8- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 5 - il } -benzamida; amida del ácido 4- [8- (4-piperazin-l-il-fenilamino) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] pirazin- 5 -il] -tiofen- 2 -carboxílico ; amida del ácido 4- {8- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 5 - il] -tiofen- 3-carboxílico; amida del ácido 5- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 5 -il] -furan- 3 -carboxílico ; amida del ácido 5- { 8- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 5 - il } -furan-3-carboxílico; [5- (lH-pirazol-4 -il) - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-8-il] - [4- ( (2S, 5R) -2,4, 5 - trimetil-piperazin- 1 - il ) -fenil] -amina amida del ácido 4 - { 8- [4- (2S , 5R) -2 , 4 , 5- trimetil piperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-5-il} -tiofen-2-carboxílico; 5- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [l,5-oí]pirazin-5-il] - 2, 3 -dihidro- isoindol-1-ona; amida del ácido 4- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-5-il] -furan-2-carboxilico; 6- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pira zin-5-il]-3, 4 -dihidro- 2H-isoquinolin- 1 -ona ; 5- {8- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin- 5- il } -2 , 3 -dihidro- isoindol-1-ona ; {2-morfolin-4-il-5- [5- (lH-pirazol-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin- 8- ilamino] -fenil} -metanol; [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenil] - [5- (1H-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-8-il] -amina; 6- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-5-il] -3, 4 - dihidro-lH-quinolin- 2 ona; (4-piperazin-l-il-fenil) - [5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-8-il] -amina; (6-raorfolin-4-il-piridin-3-il) - [5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-8-il] -amina; [6- (4-ciclopropilmetil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] - [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [l,5- ]pirazin-8-il] -amina; [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] - [5-(lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirazin-8-il] -amina; [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-8-il] -{6 - [4 - (2,2, 2-trifluoro-etil) -piperazin- 1- il] -piridin-3-il } -amina; [5- (lH-pirazol-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -o¡] pirazin-8-il] -{4 - [4- (2, 2 , 2-trifluoro-etil) -piperazin- 1- il] - fenil } -amina; [4- (4-ciclopropilmetil-piperazin-l-il) -fenil] - [5-(lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-8-il] -amina; amida del ácido 4- [8- (6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino) - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-5-il] -tiofen- 2-carboxilico ; (5-benzo [#b! ] tiofen- 3- il- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-8-il) - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina; (5-benzo [#b! ) tiofen- 3 -il- [1,2,4] triazolo [1,5- ] pirazin-8-il) - [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenil] -amina; (4-morfolin-4-il-fenil) - (5-tiofen-3-il-[1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-8-il) -amina; [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenil] - (5-tiofen-3-il- [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-8-il) -amina; [5- (5-etil-lH-pirazol-4-il [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-8-il] - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina; 6- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-5-il] -1, 1-dioxo-l , 2-dihidro-l$l%6&-benzo [#d! ] isotiazol-3 -ona; amida del ácido 4 - { 8 - [6 - (4 -ciclopropil-piperazin- 1-il) -piridin-3-ilamino] - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-5-il] -tiofen- 2 -carboxílico; amida del ácido 4- [8- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-ilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirazin-5-il}-tiofen- 2 -carboxílico; amida del ácido 4 - ( 8 - { 6- [4 - ( 2 , 2 , 2 - trifluoro-etil ) -piperazin-l-il] -piridin-3-ilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-5-il) -tiofen-2 -carboxílico ; amida del ácido 4- (8- {4- [4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -piperazin-l-il] -fenilamino} - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-5-il) -tiofen-2 -carboxílico; amida del ácido 4- {8- [4- (4-ciclopropilmetil-piperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-5-il} -tiofen-2-carboxílico; [4- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -fenil] - [5- (1H-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-8-il] -amina; [6- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -piridin-3 - il] - [5-(lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-8-il] -amina; amida del ácido 4- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] irazin-5-il] tiazol- 2 -carboxilico ; amida del ácido 4- {8- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 5 - il } -tiazol- 2-carboxilico; amida del ácido 4- ( 8- {4 - [1- (2 , 2 , 2- trifluoro-etil) -piperidin-4 -il] -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-5-il) -tiofen- 2 -carboxilico; [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] - {4- [1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -piperidin-4 - il] -fenil} -amina; 5- {8 - [4- (2 -morfolin-4 - il-etoxi ) - fenilamino] -[1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-5-il}-2, 3-dihidro-indol-l-ona; (5-benzotiazol-6-il [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin- 8 -il) - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina; (2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil) - [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirazin-8-il) -amina; (2-cloro-4-morfolin-4-il-fenil) - [5- ( lH-pirazol-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] -amina; 1- { 5- [8- (4-morfolin-4 -il- fenilamino) - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-5-il] -tiofen- 2- il} -etanona; {4- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirazin-5-il] -2H-pirazol-3-il} -metanol ; 6- {4- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin- 5- il] -fenil} -4 , 5-dihidro-2H-piridazin-3 -ona; (5-benzo [1,2,5] oxadiazol-5-il- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-8-il) - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina; metilamida del ácido 4- [8- (4-morfolin-4-il fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5- ] pirazin- 5 -il] -tiazol-2-carboxílico; metilamida del ácido 4- {8- [4- (4-isopropil-piperazin il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin-5-il] -tiazol-2-carboxílico; 5- [8- (2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-5-il] -2, 3 -dihidro- isoindol-1-ona; 5- [8- (2-cloro-4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [l,5- ]pirazin-5-il] -2, 3 -dihidro- isoindol - 1 -ona; 5- { 8 - [2 -cloro-4 - (4 - isopropil-piperazin- 1- il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [l,5- ]pirazin-5-il}-2, 3 -dihidro-isoindol- 1 -ona; [5- (2-amino-pirimidin-5-il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-8-il] - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina; 5- {8- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-ilamino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin- 5- il } -2 , 3 -dihidro-isoindol- 1-ona; amida del ácido 3- [8- (4-morfolin-4-ilfenilamino) [1,2,4] triazolo [1,5 -a] pirazin- 5 -il] -benzo [# ! ] tiofen- 7-carboxílico; amida del ácido 3- {8- [4- (4-isopropil-piperazin-l il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-5-il}-benzo [#b! ] tiofen-7-carboxílico; {4- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamnino) -[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin-5-il] -piridin-2-il} -metanol; (4-{8- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin-5-il } -piridin-2-il) -metanol ; [4- (l-isopropil-piperidin-4-il) -fenil] - [5- (1H-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 8 - il] -amina; {5- [4- (2-amino-tiazol-4-il) -fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 - il } - (4 -morfolin-4 - il- fenil) -amina ; amida del ácido 4-{8- [6- (4-isopropil-piperazin-l il) -piridin-3-ilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin-5 -il} -furan-2 -carboxílico; 5- [8- (6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin-5- il] -2, 3-dihidro-isoindol-l-ona; amida del ácido 4- {8- [4- (4-isopropil-piperazin-l il) -fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 5 - il } - furan-2 -carboxílico; amida del ácido 4- {8- [4- (l-isopropil-piperidin-4 il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 5 - il } -tiofen-2-carboxílico; (4-{8- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-ilamino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-5 - il } -piridin-2 -il) -metanol ; [5- (2-fluorometil-piridin-4-il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-8-il] - [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenil] -amina; 5- {8- [4- (l-isopropil-piperidin-4-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-5-il} -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; [5- (lH-indazol-6-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin-8-il] - (4-morfolin-4-ilfenil) -amina; amida del ácido 4- [8- (6-morfolin-4-il-piridin-3 ilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 5 - il] -furan-2-carboxílico; amida del ácido 4- { 8- [4- (4-isopropil-piperazin-l il) - fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 5 - il } -5-metil-tiofen-2 -carboxílico ; amida del ácido 4- {8- [6- (4-isopropil-piperazin-l il) -piridin-3-ilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin-5 -il} -5-metil-tiofen-2 -carboxílico; 4- {8- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 5 -il} -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona ; 4- {8- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-ilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin-5-il} -2 , 3-dihidro-isoindol- 1-ona ; 5- [8- (2-morfolin-4-il-pirimidin-5-ilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-5-il] -2 , 3 -dihidro- isoindol-1-ona; 1-{4- [5- (12H-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -OÍ] pirazin-8-ilamino] -fenil} -piperazin- 2 -ona ; 5- {8- [2- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-ilamino] - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-5-il}-2, 3 -dihidro-isoindol- 1-ona ; 5-{8- [4- (4-#ter !butil-piperazin-1-il) -fenilamino [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-5-il } -2 , 3 -dihidro-isoindol- 1-ona; [4- (4-#ter! -butil-piperazin-l-il) -fenil] - [5- (1H-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-8-il] -amina; [5- (lH-indazol-5-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin 8-il] - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina; 5- {8- [4- (2-oxo-piperazin-l-il) -fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin- 5- il} -2 , 3 -dihidro- isoindol-1-ona; [5- (lH-indazol-6-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin 8-il] - [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenil] -amina; [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] - (5-{ (E) -1- [4-metilen-2 , 4 -dihidro-pirazol- (3E) - ilidenmetil] -propeni1} - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8-il) -amina; 7-fluoro-5- {8- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin- 5 -il} -2 , 3 -dihidro- isoindol- 1-ona; 6- {8- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 5 - il } -2 , 3 -dihidro- isoindol -1-ona ; (3-metilaminometil-4-morfolin-4-il-fenil) - [5- (1H-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-o¡] pirazin- 8 - il] -amina; 2- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 5 - il] -5 , 6 -dihidro- furo [2,3-#c ! ] pirrol-4 -ona; 5-{8- [4- (4-isopropil-2-oxo-piperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin-5 -il } -2 , 3 -dihidro-isoindol-1-ona; 2- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin- 5 - il] -4 , 5 -dihidro- isoindol-tieno [2 , 3-#c ! ] pirrol-6-ona; 5- {8- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 5 -il} -3 , 3-dimetil-2, 3 -dihidro-isoindol- 1-ona ; 5- ( 8 -ciclohexilamino- [l,2,4]triazolo[l,5- ] pirazin-5-il) -2 , 3 -dihidro- isoindol- 1-ona; 5- [8- (tetrahidro-piran-4-ilamino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-5 -il] -2 , 3 -dihidro- isoindol-1-ona; y 5- [8 - (4-fluoro- fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1,5-a]pirazin-5-il] -2, 3 -dihidro- isoindol-1-ona. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de 4- [5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin- 8 -ilamino] -N-piridin-3 -ilmetil-benzamida; 4- [5- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin- 8 - ilamino] -N-piridin-3 - ilmetil-benzamida; 2-metoxi-N- (6-metil-piridin-3-ilmetil) -4- [5- (1H-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 - ilamino] -benzamida; amida del ácido 4- (8- {3-metoxi-4- [ (6-metil-piridin-3 -ilmetil) -carbamoil] -fenilamino} - [1,2,4] triazolo [1,5-a] irazin- 5 -il) -tiofen-2-carboxílico; N-bencil-2-metoxi-4- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] pirazin- 8-ilamino] -benzamida; N-bencil-3- [5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-8-ilamino] -benzamida; 3- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin- 8 - ilamino] -N-piridin-2 -ilmetil-benzamida N,N-dietil-3- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 - ilamino] -benzamida; {3- [5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-8-ilamino] -fenil} -pirrolidin-l-il-metanona; (4-isopropil-piperazin-l-il) -{3- [5- (lH-pirazol-3-il)-[l,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8 -ilamino] - fenil } -metanona; 3- [5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1,5- ] pirazin-8 -ilamino] -benzamida; N-etil-3- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -OÍ] pirazin- 8 -ilamino] -benzamida; N-ciclohexilmetil-3- (5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin- 8 - ilamino] -benzamida; N- (4-hidroxi-bencil) -3- [5- [lH-pirazol-4 - il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 - ilamino] -benzamida; amida del ácido 4- [8- (4-bencilcarbamoil-3-metoxi-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-5-il] -tiofen-2-carboxílico; amida del ácido 4- [8- (6-benzoilamino-piridin-3-ilamino) - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-5-il] -tiofen- 2-carboxílico; N-bencil-N-metil-3- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-ilamino] -benzamida; N- {5- [5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin- 8 -ilamino] -piridin-2-il} -benzamida; metilamida del ácido 1- {4- [5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin- 8 - ilamino] -benzoil } -piperidin-4 -carboxílico; 4- [5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-8-ilamino] -N- (2-piridin-4-il-etil) -benzamida; (4 -etil-piperazin-l-il) -{4- [5- ( lH-pirazol- - il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 - ilamino] -fenil} -metanona; N- (l-etil-pirrolidin-2-ilmetil) -4- [5- (lH-pirazol-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin- 8 -ilamino] -benzamida; (2, 5-dihidro-pirrol-l-il) -{4- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin- 8 - ilamino] -fenil } -metanona; [4- (2-etoxi-etil) -piperazin-l-il] -{4- [5- (lH-pirazol- 4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 - ilamino] -fenil} -metanona ; N-ciclopropilmetil-4 - [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin- 8-ilamino] -benzamida; N-metil-N- (l-{4- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 - ilamino] -benzoil} -pirrolidin-3-il) -acetamida; [4- (4-fluoro-bencil) -piperazin-l-il] -{4- [5- (1H-pirazol-4-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 8 - ilamino] -fenil}-metanona; (4-fenil-piperazin-l-il) -{4- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 - ilamino] -fenil} -metanona; ( (2S) -2-metoximetil-pirrolidin-l-il) - {4- [5- (1H-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 - ilamino] -fenil} -metanona; N- ( (R) -l-bencil-pirrolidin-3-il) -4- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1 , 2 , ] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8 -ilamino] -benzamida; {4- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin- 8 -ilamino] -fenil}- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -metanona; 0 N- ( 1-metoximetil-propil) -4- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-ilamino] -benzamida; [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-l-il] - {4- [5- (1H-pirazol-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin- 8 -ilamino] -fenil } -metanona; N- [2- (4-hidroxi-fenil) -etil] -4- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 - ilamino] -benzamida; (4-#sec! -butil-piperazin-l-il) - {4- [5- (lH-pirazol-4 -il) - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-8 - ilamino] - fenil } -metanona ; N- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -4- [5- (1H-pirazol-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 - ilamino] -benzamida ; éster etílico del ácido (bencil- {4- [5- ( lH-pirazol-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 8 - ilamino] -benzoil} -amino) -acético; N-isopropil-2- (4- {4 - [5- (lH-pirazol-4-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 8 - ilamino] -benzoil} -piperazin-l-il) -acetamida; N- (2-metoxi-etil) -N-metil-4- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin- 8 -ilamino] -benzamida; N-etil-N- (2-metoxi-etil) -4- [5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-ilamino] -benzamida; 4- [5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piraz.in-8-ilamino] -N- ( tetrahidro-furan-2-ilmetil) -benzamida; (3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) - {4- [5- ( lH-pirazol-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1, 5 - ] irazin- 8 - ilamino] -fenil} -metanona; N- (2-metilsulfanil-etil) -4- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 8 -ilamino] -benzamida; N- (2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetil) -4- [5- (1H-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin- 8 -ilamino] -benzamida; N- (2-diisopropilamino-etil) -4- [5- (lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-ilamino] -benzamida; N- ( (S) -l-etil-pirrolidin-2-ilmetil) -4- [5- (1H-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 8 -ilamino] -benzamida; N-isobutil-4- [5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin- 8 - ilamino] -benzamida; [1,4'] ipiperidin-1 ' -il-{4-[5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin- 8 - ilamino] -fenil } -metanona; N- (2-hidroxi-etil) -4- [5- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 8 - ilamino] -benzamida; y amida del ácido 4- [8- (6-fenilacetilamino-piridin- 3 -ilamino) - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-5-il] -tiofen- 2-carboxílico. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de amida del ácido 4- {8- [4- (4 -metil-piperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- 5 - il } -tiofen- 2-carboxílico; amida del ácido 5- {8- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [l,5- ]pirazin-5-il} -tiofen-2-carboxílico; [5- (5-metil-lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-8-il] - (4 -morfolin-4 -il-fenil) -amina; amida del ácido 4- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 5 - il } -tiofen-2 -carboxílico; amida del ácido 4 - { 8- [4- (2 -morfolin-4 -il-etoxi) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] irazin- 5-il } -tiofen-2 -carboxílico; amida del ácido 4-{8- [4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4 -il) - fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1,5- ] pirazin-5-il} -tiofen-2 -carboxílico,· amida del ácido 4- [8- (4-piperazin-l-il-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin- 5-il] -tiofen-2 -carboxílico,· amida del ácido 4- {8- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [l,5-a]pirazin-5-il} -tiofen-2-carboxílico; amida del ácido 4 - { 8- [4 - ( (2S , 5R) -2 , 4 , 5-trimetil-piperazin-l-il) -fenilamino] - - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin-5-il} -tiofen-2-carboxílico; 5- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 5 -il] -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona ; amida del ácido 4- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin- 5 - il] -furan-2-carboxílico; 5- {8- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) - fenilamino- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin-5-il} -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; amida del ácido 4- [8- (6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-5 -il] -tiofen-2-carboxílico; amida del ácido 4- {8- [6- (4-ciclopropilmetil-piperazin-l-il) -piridin-3-ilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-5-il} -tiofen-2-carboxílico; amida del ácido 4- {8- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3 -ilamino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin- 5 - il } -tiofen-2-carboxílico; amida del ácido 4 - (8- { 6- [4 - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -piperazin-l-il] -piridin-3 -ilamino} - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- ] pirazin-5-il) -tiofen-2-carboxílico; amida del ácido 4 - ( 8 - {4 - [4 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoro-etil ) -piperazin-l-il] -fenilamino} - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin-5-il) -tiofen-2-carboxílico; amida del ácido 4- {8- [4- (4 -ciclopropilmetil-piperazin-1- il ) - fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] pirazin- 5 -il} -tiofen-2-carboxílico; 5-{8- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pirazin- 5 - il } -2 , 3 -dihidro- isoindol - 1-ona ; 5-{8- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-ilamino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5- ] irazin-5-il} -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-on; 5- [8- (6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-5-il] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; amida del ácido 4- {8- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -OÍ] pirazin-5-il} -furan-2-carboxílico ; amida del ácido 4- {8- [4- (l-isopropil-piperidin-4-il) -fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-5-il} -tiofen-2-carboxílico; 5- {8- [4- (l-isopropil-piperidin-4-il) -fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-5-il } -2 , 3 -dihidro-isoindol-1-ona; 5- [8- (2-morfolin-4-il-pirimidin-5-ilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-5-il] -2, 3 -dihidro-isoindol-1-ona; [4- (4-ter-butil-piperazin-l-il) -fenil] - [5- (1H-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-5-il] -amina; y 2- [8- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-5-il] -4, 5 -dihidro-tieno [2,3-c] pirrol-6-ona . 53. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52. 54. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque el portador es un 5 portador parenteral . 55. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque el portador es. un portador oral . 56. La composición farmacéutica de conformidad con 10 la reivindicación 53, caracterizada porque el portador es un portador tópico. 57. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una 15 condición caracterizada por degradación de ECM. 58. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una condición que se selecciona de enfermedades que involucran ;20 inflamación. 59. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 58, en donde la enfermedad es artritis reumatoide . 60. El uso de un compuesto de conformidad con 25 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 en la elaboración de un medicamento para tratamiento o profilaxis de una condición evitada, disminuida o eliminada por administración de un inhibidor de proteína cinasa 5 activado por proteina cinasa activado por mitógeno. 61. Uso de un compuesto inhibidor de metaloproteinasa de matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52, para elaborar un medicamento para el tratamiento de una condición que se distingue por una actividad anormal de metaloproteinasa de matriz. 62. Uso de una cantidad inhibidora de metaloproteinasa de matriz terapéuticamente eficaz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52, para elaborar un medicamento para el tratamiento de una condición que se selecciona de enfermedades que involucran degradación de la matriz extracelular. 63. Uso de una cantidad inhibidora de metaloproteinasa de matriz terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52, para elaborar un medicamento para el tratamiento de una condición que se selecciona de enfermedades que involucran expresión celular anormal de MMPl. 64. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52, para elaborar un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias. 65. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52, para elaborar un medicament para el tratamiento o prevención de artritis reumatoide .