MX2008006042A - Forma farmaceutica oral de microparticulado anti-mal uso. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formas farmacéuticas orales de microparticulados solidas que tienen una composición y una estructura que previene el mal uso del ingrediente farmacéutico activo (API) ahí contenido. El objeto de la presente invención es prevenir el uso inadecuado de los fármacos orales sólidos para cualquier uso que no sea el uso (s) terapéutico oficialmente aprobado por las autoridades de salud pública adecuadas. En otras palabras, es una cuestión de prevenir el mal uso voluntario o involuntario de los fármacos orales sólidos. La presente invención se refiere a una forma farmacéutica oral sólida caracterizada porque comprende medios anti-mal uso, caracterizado porque al menos parte del API que contiene está contenido en micropartículas recubiertas para la liberación modificada del API, y porque las micropartículas de API recubiertas comprenden una capa de recubrimiento (Ra), lo cual asegura la liberación modificada del API en donde, en forma simultánea, se confiere resistencia a la trituración en las micropartículas de API recubiertas, para evitar de esta forma el mal uso.

Description

FORMA FARMACÉUTICA ORAL DE MICROPARTICULADO ANTI-MAL USO Campo de la Invención La presente invención se refiere a formas farmacéuticas orales de micriparticulados sólidas, cuya composición y estructura hace posible evitar el mal uso del principio activo farmacéutico o veterinario (AP) que contienen. Los principios activos (AP) en cuestión son AP farmacéuticos o veterinarios clasificados en la categoría de productos de estupefacientes, analgésicos o narcóticos. El mal uso de estos principios activos farmacéuticos puede dar surgimiento a un comportamiento de adicción al fármaco. En término de la presente invención, la expresión "AP" denota tanto un principio activo simple como una mezcla de varios principios activos. En la presente invención el término "forma farmacéutica de microparticulado" queda entendido como cualquier forma en la cual el AP está contenido en microparticulados con tamaños menores a 1000 nm. Estas partículas que contienen AP pueden ser micropartículas recubiertas para liberación modificada del AP. En el último caso, las micropartículas que recubren, por ejemplo, con una película de polímero que controla el rango de liberación del AP después de la administración oral.

Presentación del Problema El objeto de la presente invención es prevenir que los fármacos orales sólidos sean usurpados para cualquier uso diferente al uso(s) terapéutico aprobado oficialmente por las autoridades competentes de salud pública. En otras palabras, el objeto es evitar el mal uso voluntario o involuntario de los fármacos orales sólidos. El mal uso se encuentra principalmente en los siguientes casos : a) comportamiento adictivo (adicción a fármaco, dopaje), b) comportamiento criminal (sometimiento químico), c) uso de un fármaco en una forma que no cumpla con las recomendaciones médicas (dosis), debido a falta de cuidado o debido a incapacidades que afectan al paciente. En el caso a. (o incluso en el caso b), las personas que pretenden hacer mal uso del fármaco oral sólido generalmente extraerán el AP de la forma de liberación modificada para proporcionar una forma de acción rápida, y posteriormente: ya sea lo convierten en una forma pulverizada triturándola de modo que pueda ser inhalada o tragada, o la convierte en una líquida que puede ser inyectada con una jeringa o pueda ser tragada. La preparación de una forma líquida de un fármaco oral sólido implica un paso intermedio para la extracción acuosa u orgánica del AP en cuestión. Esta extracción generalmente está precedida de trituración. Los modos de administración por inhalación o inyección son particularmente adecuados para los adictos a los fármacos, debido a que son modos que hacen posible acentuar los efectos del AP y que favorecen su absorción en el organismo durante períodos de tiempo cortos. Cuando el polvo obtenido triturándolo es inhalado o disuelto en agua e inyectado, los efectos de dopaje o euforizantes deseados del AP se manifiestan muy rápidamente y en una forma exacerbada. Actualmente también existe un comportamiento indeseable particularmente severo que afecta a los adolescentes y se refiere al AP analgésico (aAP), más especialmente derivados de morfina y opio. De hecho, los adolescentes preparan sus partes en un cóctel de vodka con oxicodona, los cuales se extraen fácilmente de las tabletas con agua y alcohol. Este proceso consiste en triturar la tableta y vertir el polvo en un vaso de vodka o agua y posteriormente esperar un tiempo suficiente para extraer completamente los derivados de morfina, los cuales subsecuentemente pueden ser absorbidos. Los fármacos orales sólidos también pueden ser mal utilizados, masticando el fármaco antes de tragarlo, en lugar de tragarlo rápidamente de acuerdo con las instrucciones de dosificación. Los riesgos asociados con el comportamiento adictivo (a) y comportamiento criminal (b), son obvios. Se indica que el mal uso de fármacos mediante inyección es aún peor: los excipientes pueden ser responsables de necrosis de tejido local, infecciones y trastornos respiratorios y cardiacos. Con respecto al mal uso de un fármaco asociado con la falta de cuidado y/o incapacidad del paciente (c), este también puede tener consecuencias severas. Por ejemplo, en masticar las formas de liberación modificadas de AP antes de tragarlas convierte al fármaco en una forma de liberación inmediata. Por lo tanto, en el mejor de los casos el fármaco no será efectivo después de un período de tiempo muy corto, y en el peor de los casos de volverá tóxico. Por consiguiente existe claramente un problema de salud pública severo asociado con el mal uso de los fármacos, particularmente fármacos orales sólidos, y especialmente los que están basados en analgésicos o narcóticos. Este fenómeno creciente es incluso de mayor importancia para las autoridades de salud, especialmente en los Estados Unidos y Europa, quienes están cada vez más interesados en el desarrollo de formas farmacéuticas que eviten la usurpación. Técnica Anterior La Patente US-B-6 696 088 se refiere a una forma farmacéutica oral de multiparticulado que está indicada como resistente al mal uso. Comprende partículas de AP agonista opioide en una forma de liberación modificada y partículas que contienen un antagonista de opioide. La forma que contiene el antagonista se describe como liberando menos del 36%, y preferentemente menos del 6.2% del AP antagonista durante un período de 36 horas. Los dos tipos de partículas están interdispersas. Cuando se lleva a cabo un mal uso, la consecuencia de triturar las micropartículas para extraer el AP opioide, es líberable el AP y su antagonista en forma inmediata y concomitante, y de esta forma limitar los efectos deseados del opioide usurpado. Tal como queda entendido, la presente invención se basa en el uso de una sustancia activa además del AP y no propone, inter alia, una solución para reducir el impacto de triturado o reducir la extracción del AP. La solicitud de Patente US-A-2003/0068371 describe una formulación farmacéutica oral que comprende un AP opiato (oxicodona), un antagonista de este AP (naloxona) y un agente gelatinizante (por ejemplo, goma xantán). En particular, dicha Solicitud de Patente Norteamericana describe gránulos de matriz del AP que comprenden lactosa, goma xantán, povidona y un recubrimiento externo basado en EUDRAGIT RS 30D=/triacetin/antagonista. El agente de gelatinización se presenta proporcionando la formulación a una viscosidad de modo que no pueda ser administrada en forma nasal o parenteral. Queda entendido, que esta respuesta es inadecuada, debido a que de acuerdo con dicha invención, el uso de un antagonista, ínter alia, es obligatorio. Finalmente, esta formulación no contiene medios antitrituración, de modo que puede convertirse en una forma pulverizada y en consecuencia ser sometida al mal uso a través de la ruta nasal u oral. La solicitud de Patente No. WO-A-03/013479 describe una forma farmacéutica oral que comprende un analgésico opiato y un antagonista opiato (naltrexona) en una cantidad farmacéuticamente efectiva, junto con un promotor de amargor. Cuando el adicto al fármaco tritura la tableta, el opioide y su antagonista son liberados. Posteriormente el efecto opioide se neutraliza. Tal como quedará entendido este sistema no hace posible, inter alia, evitar la extracción selectiva del opioide con agua, sin trituración. En general, la re-clasificación de antagonistas no es sin sus desventajas con respecto a los posibles riesgos médicos corridos por los usuarios y los riesgos de inhibición del efecto terapéutico pretendido. La Solicitud de Patente WO-A-2004/054542 describe una forma farmacéutica oral semi-líquida. Toma la forma de una cápsula (por ejemplo cápsula de gelatina) que comprende el AP en una fase de matriz compuesta de un líquido de alta viscosidad insoluble en agua (isobutirato de acetato de sacarosa) y un polímero (butírato de acetato de celulosa) que forma supuestamente una red en la fase líquida. La formulación opcionalmente puede comprender un compuesto que modifica la reología de la forma farmacéutica, y un solvente. Al variar los diferentes compuestos y la concentración de la formulación, los autores manifiestan que tienen la capacidad de modificar los perfiles de plasma del AP (base de oxicodona) administrados a perros. Como quedará entendido, esta referencia no proporciona solución para obstaculizar ínter alia, el mal uso mediante inyección, debido que la viscosidad de esta formulación se disminuye en gran medida con pequeñas adiciones de etanol. La Solicitud de Patente US-A-2003/0224051 describe una forma osmótica para la liberación modificada de oxicodona. Esta forma consiste en una tableta que comprende un centro de oxicodona o una de sus sales, una membrana semi-permeable que envuelve al menos parte del centro, y un orificio de salida en la membrana que permite la liberación de la oxicodona. Este tipo de tableta permite al opioide ser extraído fácilmente mediante inmersión en agua, por ejemplo, durante al menos 12 horas. Tal como quedará entendido, esta tableta no es una solución adecuada para el problema de mal uso. La Solicitud de Patente No. EP-A-1 293 209, describe una forma farmacéutica oral sólida anti-mal uso para la liberación prolongada de un derivado de opioide (AP) contenido en una resina de intercambio de iones. El complejo de AP/resina resultante hace posible limitar la concentración en plasma obtenida después del mal uso mediante masticado, inhalación o inyección hasta una concentración terapéutica debajo de la considerada por quién hace el mal uso. El complejo de AP/resina toma la forma de una matriz. Quedará entendido, que no se proporcionan medios anti-trituración en la forma farmacéutica de acuerdo con dicho documento de la técnica anterior. Además, esta forma farmacéutica no contiene medios para combatir la extracción de solvente del AP. Por consiguiente no tiene la capacidad de prevenir la extracción de solvente del AP, aunque el tiempo de extracción es más largo que el tiempo de liberación normal del AP. Si esta forma farmacéutica oral se deja en un vaso con agua durante 24 horas, se extrae virtualmente todo el AP. Las Solicitudes de Patente Nos. US-A-2003/0118641 y 2005/0163856 (-WO-A-01 /08661 ) describen formulaciones farmacéutica orales para la liberación prolongada de AP que consiste en compuestos opioides (analgésicos) y sus sales. Estas formulaciones supuestamente evitan el mal uso mediante extracción del AP con solventes comunes. Estas formulaciones anti-mal uso no contienen antagonistas, aunque se puede considerar esta posibilidad con objeto de ser incluso aún más disuasivos. Estas formulaciones comprenden una mezcla de: un agente de matriz hidrofílica (hidroxialquilcelulosa) en una cantidad de 40 a 65% en peso; una resina de intercambio de iones (partículas más pequeñas a 50 ??t? en una cantidad de 5 a 15% en peso); y ai menos un AP de opiato. Después de la incorporación de aditivos de compresión convencionales, esta mezcla de convierte en tabletas. Por consiguiente existe un sistema de matriz macroscópica que comprende partículas de resina de intercambio de iones elaborados en compuesto con el AP, y un medio anti-extracción que consiste en un viscosificador, preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa. Quedará entendido, que este sistema tiene la capacidad de mejorarse, especialmente en términos de eficacia anti-mal uso. El documento de patente intercalado WO-A-2005/079760 describe una formulación farmacéutica que consiste en micropartículas elásticas de AP obtenidas mediante extrusión, que poseen la liberación prolongada el AP y tienen propiedades anti-mal uso. Estas micropartículas extruidas comprenden una matriz formada de un copolímero de poli(etilacrilato/metilmetacrilato) inerte: EUDRAGIT= NE 30D o NE 40D. Esta matriz contiene el AP (oxicodona), otro Eudragit=, RS PO, un plastif ¡cante y un lubricante. El mal uso se evita a través de un medio anti-trituración que únicamente implica el carácter elástico de las partículas de matriz para liberación modificada del AP. Como queda entendido, no se proporcionan medios para combatir la extracción del AP en un medio solvente.

Tal como queda entendido a partir de la técnica anterior, ninguna de las soluciones anti-mal uso propuestas hasta ahora es satisfactoria, especialmente en términos de prevenir la extracción abusiva del AP con agua, alcohol u otros solventes potables. Objetos de la Presente Invención Bajo estas circunstancias, uno de los efectos de la presente invención es superar las fallas de la técnica anterior. Otro objeto de la presente invención, es proporcionar fármacos orales sólidos novedosos cuyo mal uso hará difícil, sino es que imposible, especialmente para los casos (a)(b)(c) referidos anteriormente, preferentemente sin clasificación de sustancias, además del AP, que puedan tener la capacidad de ser farmacéuticamente activos y por lo tanto peligrosos para los usuarios, o incluso inhibidores de AP, por ejemplo, antagonistas de AP. Otro objeto de la presente invención es proporcionar fármacos orales sólidos novedosos cuyo mal uso pueda ser difícil, sino es que imposible, especialmente para los casos (a)(b)(c) referidos anteriormente, incluso después de una "larga" extracción líquida del AP (por ejemplo, un analgésico). En términos de la presente invención, una extracción líquida de "larga duración" es una extracción que dura más de 10 minutos. Otro objeto de la presente invención es proporcionar fármacos orales sólidos novedosos que eviten el mal uso mediante extracción de líquido de poca duración y/o trituración.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar fármacos orales sólidos novedosos que tengan las siguientes características: bajo condiciones de administración normales, estos fármacos orales sólidos tienen un efecto terapéutico, por ejemplo durante 12 ó 24 horas; cualquier intento de extracción abusiva del AP (por ejemplo como un analgésico) originará que el fármaco se convierta en una forma tal que, después de haber sido ingerida, sea imposible una rápida absorción del AP en el torrente sanguíneo. Otro objeto de la presente invención, es proporcionar fármacos orales sólidos novedosos, los cuales: puedan ser administrados fácilmente a pacientes que tengan dificultad para tragar tabletas grandes, por ejemplo, pacientes severamente enfermos, infantes o niños; se hace posible asociar diversos AP en una unidad de dosificación, incluso si estos AP no son mutuamente compatibles y/o no tienen las mismas cinéticas de liberación; pueden existir en formas que puedan ser administradas una o mas veces al día y en donde sea posible ajustar en forma fácil e independiente el rango y tiempo de liberación del AP diferente. Otro objeto de la presente invención, es proporcionar fármacos orales sólidos novedosos, cuyo perfil de disolución in vitro sea independiente de la dosis de AP. Otro objeto de la presente invención, es proporcionar fármacos orales sólidos novedosos que hagan posible evitar la usurpación fraudulenta de las propiedades del AP que contienen, evitando cualquier conversión del fármaco a una forma que pueda ser tomada en forma oral, nasal y/o mediante inyección (intravenosa, subcutánea, intramuscular, etc) fuera de los límites terapéuticos. Esto puede evitar o al menos reducir en gran parte los riesgos asociados con este comportamiento indeseable. Otro objeto de la presente invención, es proporcionar fármacos orales sólidos novedosos que hagan posible evitar el mal uso, garantizando al mismo tiempo que el paciente que está pasando por un seguimiento normal tiene calidad en el tratamiento, y en particular, una dosis que se adapta a sus necesidades. Otro objeto de la presente invención, es proporcionar fármacos orales sólidos novedosos que hagan posible evitar el mal uso sin afectar las propiedades farmacológicas del fármaco, sin originar que el paciente quien utiliza el fármaco normalmente, corra riesgos adicionales, y finalmente sin detractar la comodidad del paciente cuando se administra el fármaco. Otro objeto de la presente invención, es proporcionar fármacos orales sólidos novedosos que puedan ser administrados una o más veces al día y limitar los riesgos de daño a los tejidos debido a las sobre-concentraciones de AP locales. Otro objeto de la presente invención, es proporcionar fármacos orales sólidos novedosos sólidos novedoso que pueden tener una variedad de formas galénicas tales como tabletas, sobres de polvo, cápsulas y similares. Otro objeto de la presente invención, es proporcionar fármacos orales sólidos anti-mal uso, novedosos, los cuales sean fáciles y económicos en su preparación. Breve Descripción de la Invención Para lograr estos objetos, se acredita a los inventores haber planteado nuevamente el problema general del mal uso de formas farmacéuticas. Si se revisan los diferentes modos ilícitos de administración de un principio activo, parece de hecho, que la trituración de la forma seca normalmente es un paso obligatorio. En el caso de mal uso mediante administración nasal, la forma farmacéutica en seco primero tiene que ser convertida a un polvo pulverizado para inhalarse. La trituración de la forma farmacéutica por consiguiente es ciertamente un paso obligatorio. En el caso de mal uso mediante administración oral de una forma en seco de liberación prolongada, es necesario acelerar la liberación del principio activo, triturando finamente las microparticulas o la tableta. En el caso de mal uso mediante administración parenteral, el AP primero tiene que ser extraído en una fase líquida, lo cual en la práctica es agua o solventes orgánicos, a una concentración lo suficientemente alta para evitar la inyección de volúmenes excesivamente grandes, por ejemplo, mayores a 1 mi. Este paso de extracción es facilitado por un paso previo en el cual la forma en seco es triturada de modo que el principio activo pueda ser disuelto o suspendido. Además, después de esta fase de extracción, el mal uso únicamente es posible si no es demasiado alta la viscosidad del líquido (por ejemplo menor o igual a 100 mPa.s). Por lo tanto la trituración en una forma en seco también es un paso obligatorio para el mal uso de dicha forma farmacéutica mediante administración parenteral. Es de acreditar al Solicitante, haber planteado nuevamente el problema de convertir el mal uso de formas farmacéuticas en seco, mediante la caracterización de: un problema primario (a) para evitar la trituración del sistema que contiene el AP; y un problema secundario (b) para evitar el mal uso del AP después de que es posible la extracción. Este método novedoso permitió al Solicitante descubrir, sorprendente e inesperadamente, que no es adecuado incorporar, en la composición del fármaco cuyo mal uso se considera evitar, el AP en la forma de micropartículas cubiertas para la liberación modificada del AP, y opcionalmente, una combinación de excipientes farmacéuticamente aceptables, en forma de microparticulado o no microparticulado, cuyo modo de acción físico-químico hace posible combatir cualquier acto de mal uso voluntario o involuntario, o incluso volverlo imposible. Por lo tanto la presente invención se refiere principalmente a una forma farmacéutica oral sólida la cual está caracterizada porque contiene medios anti-mal uso, porque al menos parte del AP que comprende esta contenido en micropartíiculas recubiertas para la liberación modificada del AP, y porque las micropartículas recubiertas del AP tienen una capa de recubrimiento (Ra) que asegura la liberación modificada del AP en partes simultáneamente resistencia a la trituración a las micropartículas de AP recubiertas, o para evitar de esta forma el mal uso. La forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención, soluciona en particular el problema principal presentado, y cumple con al menos algunos de los objetivos establecidos, en una forma efectiva, simple y económica, con la ayuda de medios físico-químicos. Los últimos son totalmente inofensivos para el usuario normal. Son compuestos farmacológicamente inertes que son aprobados por la farmacopea y por las autoridades de salud pública responsables de otorgar las autorizaciones de comercialización de fármacos.

En una modalidad preferida, la forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la presente invención contiene, además de la capa de recubrimiento anti-trituración (Ra), al menos un viscosificador (Vb) que hace muy difícil si no es que imposible, extraer el AP contenido en las micropartículas recubiertas de AP, para evitar de esta forma el mal uso del AP después de la extracción líquida. En términos de la presente invención, la expresión "viscosificador" denota tanto un viscosificador simple como una mezcla de diversos viscosificadores. Descripción Detallada de la Invención De acuerdo con la presente invención, al menos parte del AP es una forma de liberación modificada, es decir en la forma de micropartículas recubiertas para la liberación modificada del AP. Los principios activos (AP) considerados en la presente invención son AP farmacéuticos o veterinarios, por ejemplo los clasificados en la categoría de analgésicos o narcóticos. El mal uso de estos AP puede dar surgimiento a un comportamiento adictivo. En términos de la presente invención, la expresión "AP" denota un principio activo o una mezcla de varios principios activos. En términos de la presente invención, la "forma de microparticulado" se entiende que significa cualquier forma farmacéutica en la cual el AP esté contenido en micropartículass menores a 1000 mieras. Estas partículas que contienen el AP pueden ser micropartículas recubiertas en forma individual con una película para la liberación modificada del AP. En este último caso, las micropartículas se recubren, por ejemplo, con una película a base de polímero que controla el rango de liberación del AP. En la presente descripción, el término "forma de liberación modificada" denota una forma en la cual al menos una fracción del AP es liberada en un rango más lento que el de una forma de liberación inmediata. Esta fracción puede ser, por ejemplo, entre 1 y 100%, preferentemente entre 10 y 100%, y particularmente de manera preferente entre 30 y 100%. En particular, una liberación modificada puede ser prolongada y/o retardada y/o en la forma de uno o más picos de liberación (pulsaciones). Las formulaciones de liberación modificadas son bien conocidas en este campo; cf, por ejemplo, Remington's The Science and practice of pharmacy, 19° edición, Mack Publishing Co., Pennsylvania, E.U.A. En la presente descripción, el termino "forma de liberación inmediata" denota una forma la cual libera el volumen del AP contenido durante un período relativamente corto, es decir, al menos el 70% del AP es liberado en 1 hora, preferentemente en treinta minutos, en cualquier pH entre 1.4 y 6.8 en una prueba de disolución in vitro.

Todos los perfiles de disolución in vitro referidos en la presente descripción se obtienen tal como se indica en la Farmacopea Europea 4o edición, titulada "Prueba de Disolución para Formas Orales Sólidas": prueba de disolución tipo II llevada a cabo bajo condiciones SINK, a una temperatura de 37°C llevada a cabo en 75 rpm. La formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención, por consiguiente es una formulación para la liberación modificada del AP. En términos de la presente invención, la "formulación farmacéutica" quedará entendido en el sentido más amplio, es decir, que esta frase también comprende formulaciones veterinarias y dietéticas. Esta formulación farmacéutica también puede comprender una o más formas de liberación inmediata del AP. De manera conveniente, la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la cual es novedosa en su estructura, presentación y composición, puede existir, por ejemplo, en la forma de una tableta un sobre de polvo, un sobre de polvo de suspensión reconstituible de dosis múltiple, o una cápsula. M ¡cropartículas de AP Recubiertas Las micropartículas recubiertas para la liberación modificada del AP, son convenientemente micropartículas las cuales cada una se cubren con al menos un recubrimiento (que comprende, por ejemplo, al menos un polímero) depositado a través de la técnica conocidas para los expertos en la técnica. El trabajo posterior, por ejemplo, puede ser consultado en esta cuestión: Formes pharmaceutiques nouvelles: aspects technoloqique, biopharmaceutique et médical (Nuevas formas farmacéuticas: aspectos tecnológicos, biofarmacéuticos v médicos), de Buri, Puisieux, Doelker y Benoit, ediciones Lavoisier 1985, páginas 175 a 227. En otras palabras, estas micropartículas recubiertas consisten cada una preferentemente en un centro que comprende el AP y un recubrimiento que comprende al menos una capa de recubrimiento que envuelve el centro (preferentemente completamente) y dirige la liberación modificada (preferentemente continúa) del AP. Esta liberación tiene lugar cuando las micropartículas de AP recubiertas se ponen en contacto con los jugos gastrointestinales. Las micropartículas de AP no cubiertas (es decir antes del recubrimiento) pueden ser por ejemplo: centros inertes cubiertos con al menos una capa que contiene AP; o micropartículas de AP puro; o gránulos formados de una matriz de excipientes de soporte, incluyendo el AP. En el caso de gránulos soportados, el centro o soporte inerte puede estar compuesto de sacarosa y/o sucrosa y/o dextrosa, y/o lactosa y/o una mezcla de sucrosa/almidón. El centro o soporte inerte también puede ser una microesfera de celulosa o cualquier otra partícula de excipiente farmacéuticamente aceptable. Las partículas de goma xantán, goma guar, fosfato de calcio o carbonato de calcio pueden mencionarse como ejemplos no limitantes de los soportes inertes. Su diámetro promedio puede ser entre 10 y 200 mieras, entre 20 y 150 mieras o entre 50 y 100 mieras. Estas mícropartículas recubiertas del tipo de "depósito" (o mícropartículas recubiertas individualmente) pueden ser comparadas con vehículos para el transporte y liberación de al menos un AP en el intestino delgado, o incluso el intestino grueso. Los ejemplos pueden ser mencionados de partículas recubiertas para liberación modificada del AP que se describen en los siguientes documentos de Patente: EP-B-0 709 087 y WO-A-03/030878. Recubrimiento en las Mícropartículas de AP De manera conveniente, las mícropartículas de AP recubíertas comprenden al menos una capa de recubrimiento (Ra), preferentemente únicamente una capa de recubrimiento (Ra), que asegura la liberación modificada del AP e imparte en forma simultánea resistencia a la trituración a las mícropartículas de AP recubíertas, para evitar el mal uso. Particularmente en forma preferente, la capa de recubrimiento (Ra) está diseñada de tal forma que en el caso de trituración, permite el mantenimiento de una liberación no inmediata (por ejemplo modificada) para al menos algunas de las micropartículas recubiertas para la liberación modificada del AP. La trituración aquí considerada puede ser, por ejemplo, cualquier trituración llevada a cabo a través de las técnicas normalmente empleadas por quienes hacen mal uso, es decir, en particular: mortero/maja, molino de café, entre dos cucharas, mediante trituración/masticado, etc. En una modalidad valiosa, la capa de recubrimiento (Ra) está diseñada de tal forma que, en el caso de trituración, permita el mantenimiento de una liberación modificada durante al menos el 40%, preferentemente al menos el 60% y particularmente en forma preferente al menos el 80% de las micropartículas recubiertas para la liberación modificada del AP. Preferentemente, la capa de recubrimiento anti-trituración (Ra) comprende: (A1) al menos un (co)polímero de formación de película (A1) ¡nsoluble en los jugos gastrointestinales; (A2) al menos un (co)polímero (A2) soluble en los jugos gastrointestinales; (A3) al menos un plastificante (A3); (A4) opcionalmente al menos un tensoactivo y/o lubricante y/o mineral y/o rellenador orgánico (A4). De acuerdo con una selección puramente ilustrativa y no limitante de la presente invención: (A1) se selecciona del grupo que comprende: derivados de celulosa insolubles en agua, preferentemente etilcelulosa y/o acetato de celulosa, polímeros acrílicos, por ejemplo copolímeros de ácido (met)acríMco y un éster alquílico (por ejemplo metilo), copolímeros de un éster de ácido acrílico y metracrílico que lleva al menos un grupo amonio cuaternario (preferentemente al menos un copolímero de un (met)acrilato de alquilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo), y más precisamente los productos comercializados bajo la marca comercial EUDRAGIT= RS y/o RL, acetato de polivinilo, y mezclas de los mismo;: (A2) se selecciona del grupo que comprende: (co)pol ímeros que contienen nitrógeno, preferentemente del grupo que comprende poli-acrilamidas, poli-N-vinilamidas, polivinilpirrolidonas (PVP) y poli-N-vinil-lactamas, derivados de celulosa solubles en agua, alcohol polivinílicos (PVA), óxidos de polialquileno, preferentemente óxidos de polietileno (PEO), polietilenglicoles (PEG), y mezclas de los mismos, PVP siendo particularmente el preferido. (A3) se selecciona del grupo que comprende: ésteres de alcohol cetílico, glicerol y sus ésteres, preferentemente del siguiente subgrupo: glicéridos acetilados, monoesterato de glicerol, triacetato de g I i ce r i I o , y tributirato de glicerol, fatalatos, preferentemente del siguiente subgrupo: ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo, citratos, preferentemente el siguiente subgrupo: citrato de acetil tributilo, citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo, sebacatos, preferentemente el siguiente subgrupo: sebacato de dietilo, sebacato de dobutilo, adipatos, azelatos, benzoatos, aceites vegetales, fumaratos, preferentemente fumarato de dietilo, malatos, preferentemente malato de dietilo, oxalatos, preferentemente oxalato de dietilo, succinatos, preferentemente succinato de dibutilo, butiratos, ésteres de alcohol cetílico, ácido salicílico, triaceti n , malonatos, preferentemente malonato de dietilo, aceite de castor (este es el particularmente preferido), y mezclas de los mismos; (A4) se selecciona del grupo que comprende: tensoactivos aniónicos, preferentemente el subgrupo que comprende metal álcali o sales de metal de tierra alcalina de ácidos grasos, siendo el preferido ácido esteárico y/o oleico, y tensoactivos no iónicos, preferentemente el siguiente subgrupo: aceites polietoxilados, preferentemente aceite de castos hidrogenado, polietoxilado, copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno, ésteres de sorbitán polietoxilados, derivados de aceite de castor polietoxilado, estearatos, preferentemente estearatos de calcio, magnesio, aluminio o zinc, estearilfumaratos, preferentemente estearilfumarato de sodio, behenatos de glicerol, talco, sílice coloidal, óxido de titanio, óxido de magnesio, bentonita, celulosa microcristalina , caolín, silicato de aluminio, y mezclas de los mismos. Además de los parámetros cualitativos que definen las micropartículas recubiertas de acuerdo con la presente invención, se puede especificar que, de acuerdo con una modalidad cuantitativamente conveniente, la capa de recubrimiento (Ra) comprende lo siguiente en % en peso, con base en el peso total del recubrimiento: 10 d A1 d 90, preferentemente 15 d A1 d 80 y particularmente preferentemente 60 d A1 d 80; 5 d A2 d 50, preferentemente 10 d ?2 d 40 y particularmente preferentemente 10 d A2 d 25; 1 d ?3 d 30, preferentemente 2 d ?3 d 20 y particularmente preferentemente 5 d ?3 d 15; 0 d ?4 d 40, preferentemente 0 d ?4 d 30 y particularmente preferentemente 0 d ?4 d 20, siendo la suma de los porcentajes igual a 100. Además, el rango de liberación se regula, por ejemplo en la siguiente forma: a través de control del grosor del recubrimiento (Ra); a través de las proporciones en peso entre los componentes A1, A2, A3 y opcionalmente A4 del recubrimiento (Ra).

En forma conveniente, el recubrimiento en las micropartículas recubiertas para la liberación modificada del AP puede comprender, además de los constituyentes esenciales, A1, A2, A3 y opcionalmente A4, otros ingredientes convencionales conocidos para los expertos en la técnica, tal como, en particular, colorantes, pigmentos, conservadores, saborizantes, etc y mezclas de los mismos. Otra característica notable del recubrimiento (Ra) en las micropartículas recubiertas, es el hecho de que la capa de recubrimiento (Ra) representa una fracción en peso Tp, expresada en % en peso seco, con base en el peso total de las micropartículas recubiertas, de modo que: Tp t 15, Tp preferentemente siendo entre el 30 y 60, particularmente preferentemente entre 40 a 60, y muy particularmente preferentemente entre 45 y 55 o aproximadamente 50. Sin pretender limitarse por la teoría, este rango de recubrimiento relativamente alto permite que la capa de recubrimiento (Ra) asegure la liberación modificada del AP, y simultáneamente, en parte a resistencia a la trituración a las micropartículas de AP recubíertas, para evitar de esta forma el mal uso. Sin implicar una limitación, las micropartículas de cubiertas preferidas de AP de acuerdo con la presente invención son aquellas que tienen un diámetro promedio menor o igual a 1000 ??p, preferentemente de entre 50 y 800 nm, particularmente preferentemente de entre 100 y 600 nm, y muy particularmente, preferentemente de entre 100 y 300 ???. A menos que se indique lo contrario, los diámetros de micropartículas referidas en la presente descripción, son diámetros promedio en volumen. Con respecto a la preparación de las micropartículas recubiertas, las técnicas que son utilizadas convenientemente para depositar recubrimiento para liberación modificada del AP, o depositar la capa activa con base en el AP, son técnicas conocidas por los expertos en el arte, por ejemplo la técnica de recubrimiento con rociado en una cama de aire fluidízado, granulación por humedad, compactación o extrusión/es fe ronización. Recubrimiento Externo En una variante particular de la presente invención, las micropartículas recubiertas para la liberación modificada del AP tienen un recubrimiento externo diseñado de tal forma que, en la fabricación de las tabletas, contribuya a mantener una liberación modificada de al menos algunas de las micropartículas recubiertas de AP para la liberación modificada del AP. El recubrimiento externo está compuesto de al menos un constituyente orgánico deformable con un punto de fusión de entre 40°C y 120°C, preferentemente entre 45°C y 100°C. En una variante preferida, el recubrimiento externo comprende al menos el 10% en peso de un constituyente orgánico deformable. En particular, en un variante de la presente invención, el constituyente orgánico deformable incluido en el recubrimiento externo es seleccionado de polialquilenglicoles, teniendo preferencia particular a polietilenglicoles con un peso molecular de 6,000 a 20,000 D. En otra variante, el constituyente orgánico deformable del recubrimiento externo es una grasa o mezcla de grasas seleccionadas, por ejemplo del grupo de grasas que comprende aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos, alcoholes grasos, ácido graso y/o ésteres de alcohol graso, poliolefinas y ceras minerales, vegetales, animales o sintéticas, teniendo particular preferencia por los ésteres de ácido graso, tales como diglicéridos y triglicéridos y mezclas de los mismos, behenato de glicerol y aceite de castor hidrogenado, de soya, de semilla de algodón y de palma. En una variante adicional, el recubrimiento externo comprende: un rellenador mineral, por ejemplo sílice o dióxido de titanio, o un rellenador orgánico, por ejemplo, celulosa microcristalina, y/o al menos un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio o benzoato de sodio, y/o al menos un polímero hidrofílico, tal como derivados de celulosa solubles en agua, polímeros sintéticos, preferentemente polivinilpirrolidona, polímeros acrílicos y metacrílicos o alcohol polivinílicos (PVA), y/o al menos un tensoactivo. Preferentemente, el recubrimiento externo representa del 5 al 50%, preferentemente del 10 al 30%, y particularmente preferentemente del orden del 20%, en peso seco con base en el peso total de las micropartículas sobre cubiertas de AP. La expresión "micropartículas sobre cubierta", denota una micropartícula cubierta de AP que también comprende un recubrimiento externo tal como se definió anteriormente, es decir, un recubrimiento externo el cual, en la fabricación de tabletas, contribuye a mantener una liberación modificada de al menos algunas de las micropartículas recubiertas de AP para la liberación modificada del AP. Se puede encontrar información adicional con respecto al recubrimiento externo, en la Solicitud de Patente Publicada No. WO-A-03/077888. Viscosificador (Vb) Preferentemente, el viscosificador (Vb) se selecciona de los que son solubles en al menos uno de los siguientes solventes: agua, alcoholes, cetonas y mezclas de los mismos, teniendo la capacidad el viscosificador(s) de incrementar la viscosidad del líquido de extracción, para combatir el mal uso, especialmente mediante inyección. El término "agua" significa cualquier solvente acuoso, tal como agua de estricto sentido o cualquier solución acuosa, por ejemplo un ácido orgánico (por ejemplo ácido acético), soluciones, salinas, sodas o bebidas. Los "alcoholes" queda entendido que significan cualesquiera alcoholes tomados por sí mismos o en una mezcla con otros. Las "cetonas" queda entendido que significan cualesquiera cetonas tomadas por sí mismas o en una mezcla con otras. Particularmente preferentemente, el viscosificador (Vb) es seleccionado de los siguientes grupos de polímeros: ácido poliacrílicos y derivados de los mismos, y/o polialquilenglicoles (por ejemplo polietilenglicol), y/o polialquilenóxidos (por ejemplo polietilenóxido), y/o polivinilpirrolidonas, y/o gelatinas, y/o polisacáridos, preferentemente del subgrupo que comprende alginato de sodio, pectinas, guars, xantanes, carragenas, gelatinas y derivados de celulosa (por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa), y mezclas de los mismos. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, el viscosificador Vb es un polioxioetileno con un alto peso molecular, por ejemplo, con un peso molecular de 1 millón g/mol a 8 millones g/mol, por ejemplo 2 millones, 5 millones o 7 millones g/mol.

Preferentemente, el viscosif icador Vb, por ejemplo, el polioxietileno de alto peso molecular, se incluyen micropartículas distintas de las micropartículass de AP. Particularmente preferente, las micropartículas de AP y las micropartículas del viscosificador(s) tienen una distribución de tamaño similar y densidad similar y son inseparables mediante cernido. De acuerdo con una modalidad preferida, el viscosificador (Vb) tiene la capacidad de incrementar la viscosidad del líquido utilizado para la posible extracción, para atrapar el AP extractado en el medio viscoso. Este viscosificador (Vb) hace posible incrementar la viscosidad del líquido de extracción, por ejemplo más allá de 100 mPa.s, preferentemente 200 mPa.s, particularmente preferentemente más allá de 500 mPa.s y muy particularmente, preferentemente 1000 mPa.s. También es de acreditarse al Solicitante el haber propuesto, en una variante, viscosif icadores (Vb) que son efectivos en el caso de extracción tanto de fase acuosa como en la extracción de solvente orgánico. En forma conveniente, estos viscosificadores (Vb) son mezclas de compuestos hidrofílicos y compuestos hidrofóbicos que aseguran que el líquido de extracción tenga una alta viscosidad (arriba de 100 mPa.s, por ejemplo) ya asea acuoso u orgánico. Siempre que se haga referencia a la cantidad de viscosificador (Vb), esta puede ser determinada fácilmente por los expertos en la técnica. La cantidad corresponde a la cantidad mínima necesaria para llevar la viscosidad de 2.5 mi del líquido de extracción a un valor mayor o igual a 100 mPa.s. En diversas variantes, las cuales se pueden combinar con otras, en la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención, se presenta al menos un viscosificador (Vb): dentro y/o sobre las micropartículas, y/o dentro de un recubrimiento externo en toda o parte de las micropartículas de AP; y/o dentro del estado libre, es decir, ni contenido ni soportado por las micropartículas. De manera conveniente, al menos parte del viscosificador está en la forma de micropartículas que son inseparables de las micropartículas recubiertas o no recubiertas de AP. Excipientes en Estado Libre La forma farmacéutica puede contener opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en el estado libre, es decir, ni contenidos ni soportados por las micropartículas de AP, contribuyendo el excipiente a la resistencia de trituración de las micropartículas recubiertas de AP. Preferentemente, estos excipientes que contribuyen a la resistencia de trituración de las micropartículas recubiertas de AP, se seleccionan del grupo que comprende: estearato de calcio, palmitoestearato de glicerol; óxido de magnesio; polialquilenglicoles, por ejemplo, polietilenglicoles; alcohol polivinílico; benzoato de sodio; ácido esteárico; almidón de maíz; talco; sílice coloidal; estearato de zinc; estearato de magnesio; estearilfumarato; y mezclas de los mismos. En modalidades alternativas de la presente invención, al menos parte del viscosificador está: en el estado libre, es decir, ni contenido ni soportado por micropartículas cubiertas o no recubiertas de AP (alternativa 1), o en la forma de micropartículas que son distintas a las micropartículas cubiertas o no recubiertas de AP (alternativa 2). en forma conveniente en la alternativa 2, las micropartículas de viscosificador son inseparables de las micropartículas recubiertas o no recubiertas de AP. En términos de la presente descripción, la expresión "inseparable" significa, por ejemplo, inseparable a través de medios convencionales, tales como cernido o centrifugación.

En alternativa 2, el viscosificador está por ejemplo: dentro y/o sobre las micropartículas, y/o en un recubrimiento externo en todas o parte de las micropartículas de AP. Aún en la alternativa 2, las micropartículas que comprenden el viscosificador son preferentemente indiscernibles físicamente de las partículas de AP, de modo que no pueden ser clasificadas fácilmente a través de cualquier medio físico adecuado. Las micropartículas que comprende el viscosificador son indiscernibles de las micropartículas de AP, especialmente por tener el mismo tamaño y/o la misma densidad y/o la misma forma y/o el mismo color. En otra alternativa, el viscosificador está por ejemplo: en y/o sobre las micropartículas, y/o en un recubrimiento externo en toda o parte de las micropartículas de AP. En una modalidad preferida, la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención es un multi-microparticulado. Si esta forma farmacéutica comprende micro-partículas de AP (por ejemplo aAP) y micropartículas de viscosificador (Vb), las micropartículas tienen preferentemente una distribución de tamaño similar y una densidad similar y son preferentemente inseparables mediante cernido. Por lo tanto, las micropartículas del viscosificador no pueden ser separadas de las micropartículas de AP recubiertas o no recubiertas.

En otra modalidad preferida, la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención es multi-microparticulado. Si esta forma farmacéutica comprende micropartículas de AP (por ejemplo aAP) y micropartículas del viscosif icador (Vb), las micropartículas tienen preferente la misma distribución de tamaño en la misma densidad y son preferentemente inseparables mediante cernido. Por lo tanto, las micropartículas del viscosificador no pueden ser separadas de las micropartículas recubiertas o no recubiertas de AP. Agente secuestrante Q Obviamente, en el caso en donde la forma farmacéutica de microparticulado comprende al menos una sal de al menos un principio activo analgésico, los expertos en la técnica pueden agregar al menos un agente secuestrante a la forma farmacéutica, para formar de esta manera un complejo ligeramente soluble con el AP en la solución en una bebida alcohólica acuosa o no acuosa. El agente secuestrante es, por ejemplo, una sal cuyo ión de polaridad opuesta al del AP, es preferentemente un ión orgánico. Por lo tanto, para un principio activo catiónico, este agente secuestrante es por ejemplo una sal orgánica tipo docusato de sodio, o un polímero aniónico. El apéndice secuestrante también puede ser, por ejemplo, una sal de una resina de intercambio de iones. En términos de la presente invención, se encuentra un agente secuestrante Q en la forma farmacéutica, en una forma libre, es decir, no en compuesto. El término "no en compuesto" significa que no existe interacción de complejo o química entre el agente secuestrante Q y la sal del principio activo, AP, en la forma farmacéutica sólida. Si la sal AP y el agente secuestrante Q se encuentran simultáneamente en un solvente, por ejemplo, en el caso de un intento ¡lícito de extraer el AP, el agente secuestrante Q tiene la capacidad de inducir la elaboración de compuesto o interacción química con la sal AP en el solvente. En términos de la presente invención, el agente secuestrante Q se considera que tiene la "capacidad de inducir la elaboración de complejo" con la sal AP, si el agente secuestrante Q tiene la capacidad de inducir la elaboración de complejo de la sal AP en al menos un solvente acostumbrado seleccionado de agua y soluciones acuosas tales como mezclas de agua/etanol, alcohol, bebidas alcohólicas, sodas, vinagre, peróxido de hidrógeno y mezclas de los mismos. De manera conveniente, el agente secuestrante Q tiene la capacidad de inducir la elaboración de complejos de la sal AP en más de uno de estos solventes acostumbrados. Los agentes secuestrantes Q utilizados para atrapar el AP, especialmente AP analgésico, son inofensivos, incluso cuando se utilizan de manera regular. Estos productos son inertes desde un punto de vista farmacológico, y son aprobados por las diversas farmacopeas y autoridades de registro de fármacos.

En una forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención, se encuentra al menos un agente secuestrante Q: en micropartículas desprovistas de AP, y/o - en micropartículas, y/o en el estado libre, es decir, ni contenidos ni soportados por las micropartículas. Preferentemente, en una forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención, el agente secuestrante Q se encuentra en una primera fase separada de al menos una segunda fase, conteniendo la segunda fase al menos una sal AP. Por ejemplo, la forma farmacéutica comprende micropartículas de la sal AP y micropartículas del agente secuestrante Q que son distintas. De manera conveniente, las micropartículas tienen una distribución de tamaño similar y una densidad similar y son inseparables mediante cernido. Preferentemente, el agente secuestrante Q comprende una sal que contiene iones con la capacidad de formar un complejo con el AP en solución. Estos iones son preferentemente iones orgánicos de polaridad opuesta a la del AP en la solución: si el AP es una forma aniónica en la solución, el agente secuestrante Q comprende un catión orgánico, un catión de metal o una mezcla de los mismos. De igual manera, si el AP está en forma catiónica en la solución, el agente secuestrante Q comprende un anión orgánico. Por ejemplo, se puede mencionar las siguientes sales que contienen un anión orgánico: - sales orgánicas aniónicas tales como dodecilsulfato de sodio o docusato de sodio; - polímeros aniónicos tales como polímeros(met) acríiicos (por ejemplo Eudragit® S y Eudragit® L), ácido poliacrílicos reticulados (por ejemplo Carbopol), carboximetilcelulosa y derivados de los mismos, carboximetilcelulosa reticulada y derivado de los mismos, y otros polisacáridos (por ejemplo alginato, goma xantano, goma arábica), y alginato/sulfonato) propilenglicol; sales monovalentes o polivalentes tales como glucuronatos, citratos, acetatos, carbonatos, gluconatos, succinatos, fosfatos, glicerofosfatos, lactatos, trisilicatos, fumaratos, adipatos, benzoatos, salicilatos, tartratos, sulfonamidas y acesulfames; - ácidos grasos saponificados tales como sales de ácido acético, succínico, cítrico, esteárico y palmítico y mono-oleatos de glicerilo de auto-emulsificación; - ácidos de poliamino, proteínas o péptidos, tales como albúminas, caseínas, globulinas y enzimas; y mezclas de los mismos. En otra modalidad, el ión de la polaridad opuesta al del AP en la solución es un catión de metal orgánico o una mezcla del mismo. Por ejemplo, se pueden mencionar las siguientes sales que contienen un catión orgánico o de metal: - sales catiónicas, por ejemplo, de los metales Ca, Fe, Mg o Zn, en la forma de acesulfames, acetatos, adipatos, benzoatos, carbonatos, cloruros, citratos, fluoruros, fumaratos, gluconatos, glucuronatos, glicerofosfatos, hidróxidos, ¡odatos, yoduros, lactatos, óxidos, fosfatos, trisilicatos , salicilatos, succinatos, sulfonamidas o tartratos; - sales catiónicas orgánicas tales como sales de amonio cuaternario, particularmente bromuro de trimeti I-tetradecilamonio o cloruro de bencetonio; - polímeros catiónicos tales como quitosan y copolímeros (met)acrílicos (por ejemplo Eudragit® RS o Eudragit® RL, o Eudragit® E); - poli aminoácidos, proteína o péptídos; - y mezclas de los mismos. El agente secuestrante Q puede ser una resina de intercambio de iones, preferentemente una resina de intercambio de cationes fuertemente ácidos cuando el AP es catiónico, o un anión fuertemente básica cuando el AP es aniónico. De manera conveniente, dicha resina de intercambio de iones está contenida en una primera fase separada de una segunda fase que contiene el AP. En una modalidad de la presente invención, la resina de intercambio de iones es por ejemplo, un derivado de un copolímero de estireno/divinilbenceno. En una modalidad de la presente invención, la resina de intercambio de cationes fuertemente ácida será, por ejemplo, un derivado de un copolímero de estireno/divinilbenceno sulfonado, tal como Amberlite® IRP69, Amberlite® IR69F (Rohm y Haas), Amberlite 200, Amberlite 200C (Rohm y Haas) o Dowex 88 (Dow) y similar. En una modalidad de la presente invención, la resina de intercambio de aniones fuertemente básica se seleccionará, por ejemplo, de derivados de copolímeros de estireno/divinilbenceno que llevan grupos de amonio cuaternario, tal como Duolite® AP143 (Rohm y Haas), Amberlite® IRA958, Amberlite® IRP67 (Rohm y Haas), y DOWEX 22 (Dow). El agente secuestrante Q en la forma de una resina, también se puede seleccionar de copolímeros de ácido metacrílico/divinilbenceno reticulados o de sus sales, tales como Amberlite® IRP88, Amberlite® IRP64 (Rohm y Haas), y DOWEX MAC-3 (Dow). El agente secuestrante Q en la forma de una resina de intercambio de aniones también se puede seleccionar de poliaminas fenólicas tales como Amberlite® IRP58 (Rohm y Haas), y mezclas de los mismos. En una modalidad de la presente invención, el agente secuestrante Q en la forma de una resina de intercambio de iones es una primera fase separada de al menos una segunda fase, comprendiendo la segunda fase la sal AP. Por ejemplo, el agente secuestrante Q en la forma de una resina de intercambio de iones está contenida en micropartículas distintas a las micropartículas que comprenden la sal AP. Las micropartículas de AP y las micropartículas del agente secuestrante Q en la forma de una resina de intercambio de iones puede estar en una forma tal que puedan tener una distribución de tamaño similar, una densidad similar y sean inseparables mediante cernido. En un primer modo preferido para llevar a cabo la presente invención, el agente secuestrante Q es seleccionado de: - sales orgánicas aniónicas tales como dodecilsulfato de sodio o docusato de sodio; - sales orgánicas catiónicas orgánicas tales como sales de amonio cuaternario, particularmente bromuro de trimetil-tetradecilamonio o cloruro de bencetonio; - y resinas de intercambio de catión fuertemente ácidas y resina de intercambio de aniones fuertemente básicas, dependiendo de la polaridad del AP. En un segundo modo preferido para llevar a cabo la presente invención, el agente secuestrante Q es seleccionado de: - la resina de intercambio de cationes fuertemente ácidos Amberlite® IRP69, Amberlite® IR69F (Rohm y Haas), Amberlite 200, Amberlite 200C (Rohm y Haas) o Dowex 88 (Dow) y mezclas de los mismos, cuando el AP es catiónico; - y las resinas de intercambio de aniones fuertemente básicos Duolite® AP143 (Rohm y Haas), Amberlite® IRA958, Amberlite® IRP67 (Rohm y Haas), y DOWEX 22 (Dow), y mezclas de los mismos, en donde el AP es aniónico. La cantidad de agente Q es adaptado por los expertos en la técnica calculando la cantidad de carga iónica requerida para tratar toda o parte de la dosis del AP contenido en la forma de unidad. La cantidad de agente secuestrante Q debe tener la capacidad de hacer el suficiente complejo AP para que la cantidad restante de AP libre en la solución no sea suficiente para lograr el efecto deseado en el caso de uso ilícito. Preferentemente, la cantidad de agente secuestrante Q es suficiente para ser complejo todo el AP en la dosis de unidad. En una variante, la forma farmacéutica también puede ser una forma monolítica (por ejemplo una tableta). En una modalidad, la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende micro-partículas del viscosificador V y/o micropartículas del agente secuestrante Q, preferentemente micropartículas del viscosificador V y micropartículas del agente secuestrante Q. En esta modalidad, las micropartículas del viscosificador V y las micropartículas del agente secuestrante Q son distintas a las micropartículas de AP. En otra modalidad de la presente invención, la forma farmacéutica comprende micropartículas de AP, así como micropartículas de viscosificador V y/o micropartículas del agente secuestrante Q. Preferentemente, la forma farmacéutica comprende estos tres tipos de micropartículas, es decir, micropartículas de AP, micropartículas de viscosificador V y micropartículas del agente secuestrante Q, en una y la misma forma de unidad. Convenientemente, estas micropartículas tienen una distribución de tamaño similar y una densidad similar y son inseparables de otra mediante cernido. En una primera variante, la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención no puede ser convertida a una forma seca con la liberación inmediata del AP, el cual se puede administrar mediante inhalación. En una segunda variante, la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención no se puede convertir a una forma inyectable con la liberación inmediata del AP. En una tercera variante, la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende el AP de liberación modificada, y opcionalmente, el AP de liberación inmediata. Esta variante puede ser combinada con primeras y segundas variantes referidas anteriormente, lo cual significa que, en una forma farmacéutica que contiene el AP de liberación modificada y el AP de liberación inmediata, el AP de liberación modificada no puede convertirse a una forma seca que pueda ser administrada mediante inhalación o a una forma inyectable de liberación inmediata. En una cuarta variante, la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención está caracterizada porque la extracción del AP mediante masticado y/o trituración, no es efectiva . En una quinta variante, la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención se caracteriza porque está desprovista del antagonista(s) AP. En una sexta variante, la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención está caracterizada porque comprende al menos un antagonista AP. Con el conocimiento del AP utilizado, los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente el antagonista(s) adecuado. Por supuesto, se incluye cualquier combinación de al menos dos de estas seis variantes en la presente invención (excepto una combinación de la quinta y sexta variante). Principio(s) Activo En AP utilizado pertenece, por ejemplo al menos a una de las siguientes familias de sustancias activas: anfetaminas, analgésicos, anorexigénicos, antálgicos, anti-depresivos, antiepilépticos, sustancias anti-migraña, sustancias anti-parkinson, anti-tusivos, anxiolíticos, barbituratos, benzodiazepinas, hipnóticos, laxantes, neurolépticos, opiatos, físico estimulantes, sustancias psicotrópicas, sedantes y estimulantes. En el caso en el que el AP es un AP analgésico (aAP), es preferentemente un opioide. Incluso más precisamente, el AP utilizado es seleccionado de los siguientes compuestos: anileridina, acetorfina, acetil-alfa-metilfentanilo, acetildihidro-codeína, acetilmetadol, alfetanil, alilprodina, alfa-cetilmetadol, alfa-meprodina, alfa-prodina, alfa-metadol, alfa-metilfentanilo, alfa-metiltiofentanilo, anileridina, atropina, butorfanol, bencetidina, bencilmorfina, beta-hidroxifentanilo, beta-hidroximetil-3-fentanilo, beta-cetilmetadol, beta-meprodina , beta-metadol , beta-prodina, bencitramida , buprenorfina, dioxafetil butirato, clonitazeno, ciclazocina, cannabis, cetobemidona, clonitrazen, codeína, coca, cocaína, dodoxioma, dezocina, dimenoxadol, dioxafetilbutirato, dipipanona, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, diampromida, dietiltiambuteno, diofenoxin, dihidrocodeína, dihidroetorfina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimepeptanol , dimetiltiambuteno, difenoxilato, drotebanol, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, ecgonina, efedrina, etorfina, etoxeridina, fentanilo, furetidina, heroína, hidrocodona, hidromorfinol, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfan, lofentanil, levometorfan , levomoramida, levofenacilmorfan , levofarnol, meptazinol, meperidina, metozocina, metadona, metildesorfina, metil-dihidromorfina, metilfenidato, metil-3-tiofentanilo, metil-3-fentanilo, metopon, moramida, morferidina, morfina, mirofona, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, nicocodina, nicodicodina, nicomorfina, noracilmetadol, norcodeína, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, fenadoxona, fenopiridina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, parafluorofentanilo, pentazocina, petidina, fenanpromida, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina, polcodina, piminodina, piritramida, racemorfan, remifentanil, sufetanil, tebacon, tebaina, tiofentanilo, tilidina, trimeperidina, tramadol, sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, hidratos, polimorfos, e isómeros y mezclas de los mismos. La forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede comprender al menos un principio activo analgésico (aAP) y al menos un AP adicional que sea diferente al aAP. Este AP no analgésico es preferentemente seleccionado del grupo que comprende anti-depresivos, anfetaminas, anoréxicos, exterminadores de dolor sin analgésico, anti-epilépticos, sustancias anti-migraña , sustancias anti-parkinson, anti-tusivos, anxiolíticos, ba rbitu ratos , benzodiazepinas, hipnóticos, laxantes, neurolépticos, físico estimulantes, sustancias psicotrópicas, sedantes y estimulantes, antiinflamatorios, sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, hidratos, polimorfos, e isómeros y mezclas de los mismos. Lo que se encuentra a continuación se puede mencionar entre los principios activos anti-inflamatorios que pueden ser considerados: ibuprofen, acetaminofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen , flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, cetoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, ácido tiaprofénico, fluprofen, ácido buclóxico, indometacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, ácido diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros, y mezclas de los mismos. Incluso más precisamente, el AP analgésico utilizado es seleccionado del grupo que comprende clorhidrato de oxicodona, sulfato de morfina, clorhidrato de oximorfona, clorhidrato de hidromorfona, clorhidrato de hidrocodona y clorhidrato de tramadol. En términos de la presente invención, la expresión "formulación farmacéutica" se entiende en el sentido más amplio, es decir, comprende formulaciones veterinarias o dietéticas en particular. De acuerdo con otras de sus características, la presente invención se refiere a una formulación que está caracterizada porque comprende una pluralidad de micropartículas (micropartículas recubiertas o no recubiertas de AP; opcionalmente micropartículas de viscosificador) tal como se definió anteriormente, por ejemplo, al menos 500, preferentemente de 1,000 a 1,000,000 y particularmente, preferentemente de 5,000 a 500,000 micropartículas.

De acuerdo con otras de sus características, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende una pluralidad de poblaciones de micropartículas re cubiertas de AP, siendo distinguidas las poblaciones de otras por sus cinéticas de liberación y/o el AP que contienen. Sin implicar una limitación, deberá enfatizarse que la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención es de valor particular en cuanto a que toma la forma de una dosis oral diaria simple que comprende de 500 a 500,000 micropartículas, incluyendo las micropartículas de AP recubiertas. En forma conveniente, la formulación farmacéutica que comprende micropartículas recubiertas de acuerdo con la presente invención, está en una forma galénica seleccionada del grupo que comprende tabletas (convenientemente dispersible en la boca o estómago), polvos, suspensiones, jarabes, polvos de suspensión reconstituible y cápsulas. Puede ser interesante mezclar, en una y la misma cápsula, una y la misma tableta o uno y el mismo polvo, al menos dos tipos de micropartículas de AP recubiertas, cuyas cinéticas de liberación son diferentes pero están dentro de la estructura característica de la presente invención. La presente invención se refiere además al uso de las micropartículas recubiertas descritas anteriormente para la fabricación de formulaciones farmacéuticas novedosas, particularmente (pero sin implicar una limitación) para el tratamiento terapéutico de dolor. La presente invención se refiere además a un método de tratamiento terapéutico el cual está caracterizado porque consiste en administrar la formulación farmacéutica tal como se definió anteriormente al paciente. La presente invención se refiere además a un método de tratamiento terapéutico que está caracterizado porque consiste en ingerir la formulación farmacéutica tal como se definió anteriormente, de acuerdo con una dosis determinada. La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento terapéutico de dolor, el cual está caracterizado porque consiste en administrar la formulación farmacéutica tal como se definió anteriormente al paciente. La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento terapéutico de dolor, en donde el método está caracterizado porque consiste en ingerir la formulación farmacéutica tal como se definió anteriormente de acuerdo con una dosis determinada, comprendiendo el AP utilizado al menos un exterminador de dolor, por ejemplo, un analgésico. La presente invención se refiere además a un método para combatir el mal uso del AP, en donde el método está caracterizado porque consiste esencialmente en utilizar una forma farmacéutica tal como se definió anteriormente. La presente invención se refiere además a un método para combatir el mal uso de AP, caracterizado porque consiste esencialmente en utilizar, en una forma farmacéutica, partículas de AP recubiertas para la libración modificada del AP, teniendo las micropartículas una capa de recubrimiento (Ra) que asegura la liberación modificada del AP, e imparte simultáneamente resistencia a la trituración a las micropartículas de AP recubiertas, para evitar de esta forma el mal uso, y opcionalmente al menos un viscosificador (Vb) con la capacidad de prevenir la extracción del AP contenido en las micropartículas del AP recubiertas, para evitar de esta forma el mal uso. En forma conveniente, la capa de recubrimiento (Ra) y el viscosificador (Vb), si se encuentra, son tal como se definió anteriormente. La presente invención será explicada más claramente a través de los ejemplos que se encuentran más adelante, proporcionados únicamente a manera de ilustración, los cuales proporcionan una clara comprensión de la misma y demuestran sus diferentes modalidades y/o modos de implementación, así como sus diferentes ventajas. Breve Descripción de las Figuras La figura 1 , muestra el perfil de disolución en una prueba de referencia in vitro (% de disolución D como una función de tiempo T) en las micropartículas del ejemplo 1: — ¦ — . La figura 2, muestra el perfil de disolución en una prueba de referencia in vitro (% de disolución D como una función de tiempo T) en las micropartículas del ejemplo 1: — ¦ — , y el ejemplo 2: (a) (b) ---O---, (c) ---·---, (d) ---A---. La figura 3, muestra fotografías de los contenidos de una cápsula de acuerdo con el ejemplo 3, observadas a simple vista (A) y bajo un microscopio óptico (B). La figura 4, muestra el perfil de liberación (% en peso de AP como una función de tiempo en horas) de microcápsulas en 0.1 N HCI (ejemplo 8). La figura 5, muestra fotografías de los contenidos de una cápsula de acuerdo con el ejemplo 9, observado a simple vista (A) y bajo un microscopio óptico (B). La figura 6, muestra el perfil de liberación de micropartículas trituradas (triángulo blanco) o micropartículas intactas (cuadrado relleno) del ejemplo 9. Ejemplos La prueba de disolución de referencia en los ejemplos que se encuentran a continuación, es una prueba de disolución in vitro llevada a cabo tal como se indica en la Farmacopea Europea, 5o edición, titulada "Prueba de disolución para formas orales sólidas": prueba de disolución tipo II llevada a cabo bajo condiciones SINK, mantenidas a una temperatura de 37°C y agitadas a 75 rmp en 900 mi de un medio 0.1 N HCI.

Ejemplo 1: Micropartículas de HCI de oxicodona de acuerdo con la presente invención Una mezcla de 1600 g de HCI de oxicodona, 100 g de Klucel= EF (hidroxipropilcelulosa/Aqualon) y 12.052 g de agua, se recubrieron con película sobre 300 g de cuentas de celulosa inerte (Asahi-Kasei) en una cama de aire fluidizada GPCG1 (Glatt=). 450 g de los gránulos resultantes se recubrieron posteriormente con una mezcla compuesta de 315 g de etil celulosa (Ethocel 20 Premium/DOW), 81 g de providona (Plasdone PVP K29/32/ISP), 36 g de aceite de castor, 18 g de Cremophor RH 40 (hidroxiesteras de macrogolglicerol/BASF) y 12.020 g de etanol. El recubrimiento representa el 50% del peso de la micropartícula y asegura que el principio activo es liberado durante aproximadamente 4 horas, tal como se muestra en la figura 1. El perfil de liberación se determina bajo las condiciones de la prueba de disolución de referencia. Ejemplo 2: Trituración de las micropartículas de HCI de oxicodona preparada de acuerdo con el ejemplo 1 Se trituraron 200 mg de las micropartículas preparadas en el ejemplo 1 (por ejemplo, una dosis de 80 mg de HCI de oxicodona) a través de diferentes métodos, representando las diferentes posibles formas de mal uso: (a) trituración rigurosa durante 2 minutos (~ 120 rotaciones) con una maja y mortero (250 mi), (b) presionando 8 veces entre dos cucharas, (c) utilizando un molino de tabletas "LGS pulverizer" (LGS Health Products, EUA), (d) utilizando un molino de café durante 30 segundos. Los perfiles de liberación de las micropartículas trituradas se muestran en la figura 2. El perfil de liberación se determina bajo las condiciones de la prueba de disolución de referencia. Los perfiles de liberación del ejemplo 1 (micropartículas intactas) y ejemplo 2 (micropartículas trituradas) son similares en términos de la prueba del factor de similitud f2 (f2 > 50), calculado como lo indica la FDA (Guía para la Industria SUPAC-MR: Formas de dosificación oral sólidas de liberación modificada, página 32). De esta forma, la trituración tiene poco o nada de efecto en la liberación de la oxicodona de las micropartículas. Ejemplo 3: Aparición de los contenidos de una cápsula de acuerdo con la presente invención Se mezclaron 200 mg de micropartículas preparadas en el ejemplo 1 (por ejemplo, una dosis de 80 mg de HCI de oxicodona) con los siguientes viscosificadores: 90 mg de Klucel HF (hidroxipropilcelulosa/Aqualon), 20 mg de PolyOx WSR 303 Sentry (óxido de polietileno/Dow) y 20 mg de Xantural 180 (xantán/cpKelco) previamente cernidos entre 100 y 600 I~Im. El total se incorporó en una cápsula de gelatina tamaño 0. La figura 3, muestra fotografías de los contenidos de la cápsula, observados a simple vista (A) y bajo un microscopio óptico (B). Tal como se muestra en la figura 3(A), observados a simple vista, las micropartículas del principio activo y las micropartículas de los viscosificadores son: indistinguibles, inseparables mediante cernido. En la fotografía de la figura 3(B) obtenida mediante microscopía óptica (observar escala), únicamente existen dos poblaciones distintas de partículas: por un lado, micropartículas esféricas de HCI de oxicodona y micropartículas de dos viscosificadores, y por otra parte partículas con forma de varilla de un 3° viscosificador. Debido al tamaño muy pequeño de estas partículas (aproximadamente 0.2 mm), no pueden ser separadas una de la otra. Ejemplo 4: Prueba para extracción de jeringa de una forma de acuerdo con la presente invención Se mezclaron 200 mg de micropartículas preparadas en el ejemplo 1 (por ejemplo, una dosis de 80 mg de HCI de oxicodona) con 90 mg de Klucel HF (hidroxipropilcelulosa/Aqualon), 20 mg de PolyOx WSR 303 Sentry (óxido de polietileno/Dow) y 20 mg de Xantural 180 (xantán/cpKelco) previamente cernidos a entre 100 y 600 ?G?. El total se incorporó en una cápsula de gelatina de tamaño 0. La cápsula se abrió y los contenidos se trituraron de acuerdo con el ejemplo 2(a) con una maja y mortero, y posteriormente se mezclaron durante 10 minutos con 2.5 mi de líquido de extracción a temperatura ambiente o en el hervidor. Posteriormente la solución se tomó con una jeringa de 2.5 mi (con una aguja 18G) a través de un material de lana de algodón que sirve como un filtro. La cantidad de HCI de oxicodona extractada se analizó mediante HPLC o UV, y se muestra en la tabla 1. Las bajas producciones de extracción observadas (< 20%), son totalmente disuasivas para quienes potencialmente hacen un mal uso. Ejemplo 5: Prueba para extracción con jeringa de una forma de acuerdo con la presente invención Se mezclaron 200 mg de micropartículas preparadas en el ejemplo 1 (por ejemplo, una dosis de 80 mg de HCI de oxicodona) con 150 mg de Klucel HXF (hidroxipropilcelulosa/Aqualon), 50 mg de PolyOx WSR 303 Sentry (óxido de polietileno/Dow) y 30 mg de Carbopol 971P (carbomer/BF Goodrich). La mezcla se incorporó en una cápsula de gelatina tamaño 00. La cápsula se abre y los contenidos se trituran de acuerdo con el ejemplo 2(a), con una maja y mortero, posteriormente se mezclan durante 10 minutos con 10 mi de líquido de extracción a temperatura ambiente o en el hervidor. Posteriormente la solución se toma con una jeringa de 10 mi (con una aguja 18G) a través de un material de lana de algodón que sirve como un filtro. La cantidad de HCI de oxicodona extractada se analiza mediante HPLC o UV y se muestra en la tabla 2. Los bajos rendimientos de extracción observados (< 20%), son totalmente disuasivos para quienes potencialmente hacen un mal uso. Ejemplo 6: Prueba para extracción de jeringa de una forma de acuerdo con la presente invención 150 mg de Klucel HXF (hidroxipropilcelulosa/Aqualon), 50 mg de PolyOx WSR 303 Sentry (óxido de polietileno/Dow) y 30 mg de carbopol 971P (carbomer/BF Goodrich) y 10 g de povidona (Plasdone PVR K29/32/ISP) se granularon con humedad en un aparato MiPro. Los gránulos se pasaron a través de un cernidor 100-600 Tlm. 250 mg de los gránulos resultantes se agregaron a 200 mg de las micropartículas preparadas en el ejemplo 1 (es decir, una dosis de 80 mg de HCI de oxicodona). El total se incorporó en una cápsula de gelatina tamaño 0. La cápsula se abrió y los contenidos se trituraron de acuerdo con el ejemplo 2(a) con una maja y mortero, y posteriormente se mezclaron durante 10 minutos con 10 mi de líquido de extracción a temperatura ambiente o en un hervidor. La solución se tomó posteriormente con una jeringa de 10 mi (con una aguja 18G) a través de un material de lana de algodón que sirve como un filtro. La cantidad de HCI de oxicodona extractada se analizó mediante HPLC o UV y se muestra en la tabla 3.

Los bajos rendimientos de extracción observados (< 20%) son totalmente disuasivos para quienes potencialmente hacen un mal uso. Ejemplo 7: Fabricación de una tableta de acuerdo con la presente invención 200 g de micropartículas preparadas en el ejemplo 1 se mezclaron con 90 g de Klucel HF (hidroxipropilcelulosa/Aqualon), 20 g de PolyOx WSR 303 Sentry (óxido de polietileno/Dow), 20 g de Xanthural 180 (xantán/cpKelco), 100 g de lactosa (Tablettose/Meggle GmbH), 10 g de estearato de magnesio (Brenntag AG) y 30 g de sodio de croscarmelosa (Ac-Di-Sol/FMC Bipolymer). Se fabricaron tabletas de 470 mg (es decir, una dosis de oxicodona de 80 mg) utilizando una prensa de reciprocidad Korsch. "La tableta obtenida se trituró de acuerdo con el ejemplo 2(a) con una maja y mortero y posteriormente se mezcló durante 10 minutos con 2.5 mi de líquido de extracción a temperatura ambiente o en el hervidor. Posteriormente la solución se tomó con una jeringa de 2.5 mi (con una aguja 18G) a través de un material de lana de algodón que sirve como un filtro. La cantidad de HCI de oxicodona extractada, se analizó mediante HPLC o UV y se muestra en la tabla 4. Los bajos rendimientos de extracción observados (< 20%) son totalmente disuasivos para quienes potencialmente hacen un mal uso. Ejemplo 8: Micropartículas de HCI de oxicodona de acuerdo con la presente invención Paso 1: Gránuios 1615 g de oxicodona y 85 g de povidona (Plasdone® K29- 32/ISP) se dispersaron en una mezcla que contiene 2052 g de agua y 1105 g de etanol. La solución se roció en 300 g de esferas de celulosa (Asahi-Kasei) en una cámara de aire fluidizado Glatt GPCG1. Paso 2: Micropartículas anti-trituración Se solubilizaron 315 g de etilcelulosa (Ethocel 20 Premium/Dow), 81 g de povidona (Plasdone K29-32/ISP), 18 g de hidroxiesteras de macrogolglicerol (Cremophor RH40/BASF) y 36 g de aceite de castor (Garbit huilerie) en una mezcla compuesta de 3105 g de acetona y 2070 g de isopropanol. Esta solución se roció en 450 g de granulos (preparados en el paso )· El recubrimiento representa el 50% del peso de la micropartícula y asegura que se libere tal como se muestra en la tabla 4. El perfil de liberación se determina bajo las condiciones de la prueba de disolución de referencia. Ejemplo 9: Contenidos de una cápsula de acuerdo con la presente invención 230 mg de micropartículas obtenidas en el paso 2 del ejemplo 8, 100 mg de Amberlite IR69F triturado y cernido (poliestirenosulfonato de sodio), 70 mg de Polyox WSR 303 Sentry cernido (óxido de polietileno), 3.8 mg de estearato de magnesio y 1.9 mg de Aerosil 200 (sílice coloidal) se introdujeron en una cápsula de gelatina tamaño 0. Tal como se muestra en la figura 5, observada a simple vista (A) y bajo un microscopio óptico (B), las micropartículas de principio a fin y las micropartículas de los viscosificadores son : indistinguibles, inseparables mediante cernido. Ejemplo 10: Trituración de los contenidos de una cápsula preparada de acuerdo con el ejemplo 9 Los contenidos de la cápsula preparada en el ejemplo 9 se trituraron durante 2 minutos en una maja y mortero. Los perfiles de liberación de las micropartículas trituradas se muestran en la figura 6. El perfil de liberación se determina bajo las condiciones de la prueba de disolución de referencia. Los perfiles de liberación de los productos intactos y triturados son similares. Por lo tanto la trituración tiene poco o incluso ningún efecto en la liberación de la oxicodona de las micropartículas. Ejemplo 11: Prueba para la extracción con jeringa de los contenidos de una cápsula preparada de acuerdo con el ejemplo 9 Una cápsula preparada de acuerdo con el ejemplo 9, se abrió y los contenidos se trituraron durante 2 minutos con una maja y mortero y posteriormente se mezclaron durante 10 minutos con 2.5 mi de líquido de extracción a temperatura ambiente (A) o en el hervidor (B). La solución se tomó posteriormente con una jeringa de 2.5 mi (ya sea con una aguja 18G o una aguja 27G) a través de un material de lana de algodón que sirve como un filtro. La cantidad de HCI de oxicodona extractada se analizó mediante HPLC o UV y se muestra en las tablas 5 y 6. Los bajos rendimientos de extracción observados (< 20%), son totalmente disuasivos para quienes potencialmente hacen un mal uso. Ejemplo 12: Prueba para extracción de los contenidos de una cápsula de acuerdo con el ejemplo 9 en bebidas Se abrió una cápsula preparada de acuerdo con el ejemplo 9, y los contenidos se trituraron durante 2 minutos con una maja y mortero y posteriormente se mezclaron con 100 mi de una bebida no alcohólica o 50 mi de una bebida alcohólica, tal como se indica en la tabla que se encuentra a continuación: Solvente Volumen (mi) Agua de grifo 100 Agua de grifo con 2 g/l de NaCI 100 pH1.2 (HCI)con2g/l de NaCI 100 Sprlte® 100 Pepsi-Cola® 100 Smirnoff Twisted Apple (5% de alcohol) 100 Vodka Absolut® (40% de alcohol) 50 Posteriormente la solución se tomó y la cantidad de HCI de oxicodona extractada se analizó mediante HPLC o UV y se muestra en la tabla 7. Los bajos rendimientos de extracción observados, incluso durante tiempos de extracción largos, son totalmente disuasivos para quienes potencialmente hacen un mal uso.

Tabla 3 (Ejemplo 6) % de HCI de oxicodona extractado con jeringa 18G Liquido a temperatura ambiente Líquido en el hervidor Agua de grifo 0.5 2 Agua/etanol (60/40 v/v) 4 10 Etanol 19 2 Tabla 4 (Ejemplo 7) % de HCI de oxicodona extractado con jeringa 27G Líquido a temperatura ambiente Líquido en el hervidor Agua de grifo 0 1 Agua/etanol (60/40 v/v) 0 4 Absolute etanol 14 0 Tabla 5: Cantidad de AP extractado (%) utilizando una jeringa de 2.5 mi equipada con una aguja 27G (Ejemplo 11) Tabla 6: Cantidad de AP extractado (%) utilizando una jeringa de 2.5 mi equipada con una aguja 18G (Ejemplo 11) Tabla 7: Cantidad de AP extractado (%) de d if erentes bebidas como una función de tiempo (Ejemplo 12)

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Una forma farmacéutica oral sólida, caracterizada porque: contiene medios anti-mal uso, al menos parte del AP que comprende, está contenido en micropartículas recubiertas para la liberación modificada del AP, y las micropartículas de AP recubiertas tienen una capa de recubrimiento (Ra) que asegura la liberación modificada del AP e imparte simultáneamente resistencia a la trituración a las micropartículas de AP recubiertas para evitar de esta forma el mal uso. 2. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque comprende al menos un viscosificador (Vb) con la capacidad de evitar la extracción del AP contenido en las micropartículas de AP recubiertas para la liberación modificada del AP, para evitar de esta forma el mal uso. 3. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque comprende al menos un agente secuestrante (Q) con la capacidad de formar un complejo con el AP en la solución. 4. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada porque la capa de recubrimiento (Ra) está diseñada de tal forma que, en el caso de trituración, permite el mantenimiento de una liberación modificada del AP de al menos parte de las micropartículas recubiertas. 5. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la capa de recubrimiento (Ra) está diseñada de tal forma que, en el caso de trituración, permite mantener la liberación modificada de al menos el 40%, preferentemente al menos 60%, y particularmente, preferentemente al menos 80% de las micropartículas recubiertas para la liberación modificada del AP. 6. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la capa de recubrimiento (Ra) comprende: (A1) al menos un (co)polímero que forma película (A1) insoluble en los jugos gastrointestinales; (A2) al menos un (co)polímero (A2) soluble en los jugos gastrointestinales; (A3) al menos un plastificante (A3); (A4) opcionalmente al menos un tensioactivo y/o lubricante y/o mineral y/o rellenador orgánico (A4). 7. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizada porque la capa de recubrimiento (Ra) comprende lo siguiente (en % en peso, con base en el peso tal del recubrimiento): 10 d A1 d 90, preferentemente 15 d ?1 d 80 e incluso más preferentemente 60 d A1 d 80; 5 d ?2 d 50, preferentemente 10 d ?2 d 40 e incluso más preferentemente 10 d A2 d 25; 1 d ?3 d 30, preferentemente 2 d ?3 d 20 e incluso más preferentemente 5 d A3 d 15; 0 d ?4 d 40, preferentemente 0 d ?4 d 30 e incluso más preferentemente 0 d A4 d 20. 8. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 6 ó 7, caracterizada porque: (A1) es seleccionado del grupo que comprende: derivados de celulosa insolubles en agua, preferentemente etil celulosa y/o acetato de celulosa, polímeros acrílicos, por ejemplo, copolímeros de ácido (met)acrílico y un éster alquílico (por ejemplo, metilo), copolímeros de éster de ácido acrílico y metacrílico que llevan al menos un grupo amonio cuaternario (preferentemente al menos un copolímero de un cloruro de (met)acrilato de alquilo y de metacrilato de trimetilamonioetilo), y más precisamente los productos comercializados bajo la marca comercial EUDRAGIT= RS y/o RL, acetatos de polivinilo, y mezclas de los mismos; (A2) es seleccionado del grupo que comprende: (co)pol ímeros que contienen nitrógeno, preferentemente del grupo que comprende poli-acrilamidas, pol¡-N-vinilam¡das, polivinilpirrolidonas (PVP) y poli-N-vinil-lactams, derivados de celulosa solubles en agua, alcoholes polivinílicos (PVA), óxidos de polialquileno, preferentemente óxidos de polietileno (PEO), polietilénglicoles (PEG), y mezclas de los mismos; (A3) se selecciona del grupo que comprende: ésteres de alcohol cetílico, glicerol y sus ésteres, preferentemente del siguiente subgrupo: glicéridos acetilados, monoestearato de glicerol, triacetato de glicerilo y tributirato de glicerol, ftalatos, preferentemente el siguiente subgrupo: ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo, citratos, preferentemente del siguiente subgrupo: citrato de tributil acetilo, citrato de trietil acetilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo, sebacatos, preferentemente del siguiente subgrupo: cebacato de dietilo, cebacato de dibutilo, adipatos, azelatos, benzoatos, aceites vegetales, fumaratos, preferentemente fumarato de dietilo, malatos, preferentemente malato de dietilo, oxalatos, preferentemente oxalato de dietilo, succinatos, preferentemente succinato de dibutilo, butiratos, ésteres de alcohol cetílico, ácido salicílico, triacetin, malonatos, preferentemente malonato de dietilo, aceite de castor (siendo este el particularmente preferido), y mezclas de los mismos; (A4) se selecciona del grupo que comprende: tensioactivos aniónicos, preferentemente del subgrupo que comprende sales de metal álcali o de metal de tierra alcalina de ácidos grasos, siendo el preferido ácido esteárico y/o oleico, y/o tensioactivos no iónicos, preferentemente del siguiente subgrupo: aceites polietoxilados, preferentemente aceite de castor hidrogenado polietoxilado, copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno, ésteres de sorbitano polietoxilados, derivados de aceite de castor polietoxilado, estearatos, preferentemente estearatos de calcio, magnesio, aluminio o zinc, estearilfumaratos, preferentemente estearilfumarato de sodio, behenatos de glicerol, talco, sílice coloidal, óxido de titanio, óxido de magnesio, bentonita, celulosa microcristalina caolina, silicato de aluminio, mezclas de los mismos 9. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la capa de recubrimiento (Ra) representa una fracción en peso Tp, expresada en % en peso seco, con base en el peso total de las micropartículas recubiertas, de modo que: Tp t 15, Tp siendo preferentemente entre 30 y 60, particularmente, preferentemente entre 40 y 60 y muy particularmente, preferentemente entre 45 y 55 o aproximadamente 50. 10. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las micropartículas recubiertas de AP tienen un diámetro promedio menor o igual a 1000 ?p?, preferentemente entre 50 y 800 rim, incluso más preferentemente entre 100 y 600 TIm e incluso más preferentemente de entre 100 y 300 flm. 11. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las micropartículas recubiertas para la liberación modificada del AP, tienen un recubrimiento externo diseñado de tal forma que, en la fabricación de las tabletas, contribuya a mantener una liberación modificada de al menos parte de las micropartículas de AP recubiertas para la liberación modificada del AP, estando compuesto el recubrimiento externo en al menos un constituyente orgánico deformable con un punto de fusión de entre 40°C y 120°C, preferentemente entre 45°C y 100°C. 12. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 11 , caracterizada porque el recubrimiento externo representa del 5 al 50%, preferentemente del 10 al 30% e incluso más preferentemente en el orden de 20% en peso seco, con base en el peso total de las micropartículas de AP recubiertas. 13. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 2, y opcionalmente tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque al menos un viscosificador (Vb) se selecciona de los que son solubles en al menos uno de los siguientes solventes: agua, alcoholes, cetonas y mezclas de los mismos, teniendo la capacidad el viscosificador de ¡mplementar la viscosidad del líquido de extracción para evitar de esta forma combatir el mal uso, especialmente mediante inyección. 14. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizada porque el viscosificador (Vb) es seleccionado de los siguientes grupos de polímeros: ácidos poliacrílicos y derivados de los mismos, y/o glicoles de polialquileno (por ejemplo, polietilénglicol), y/o óxidos de polialquileno (por ejemplo, óxidos de polietileno), y/o polivinilpirrolidonas, y/o gelatinas, y/o polisacáridos, preferentemente el grupo que consiste en alginato de sodio, pectinas, guars, xantanos, carragenas, gelatinas y derivados de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, metil celulosa, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa), y mezclas de los mismos. 15. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 13 ó 14, caracterizada porque el viscosificador (Vb) es un polioxietileno con un peso molecular alto, por ejemplo, con un peso molecular de 1 millón g/mol a 8 millones g/mol, por ejemplo, de 2 millones, 5 millones o 7 millones g/mol . 16. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 13 a la 15, caracterizada pórquese encuentra al menos un viscosificador (Vb): en y/o sobre micropartículas, y/o en un recubrimiento externo en toda o en parte de las micropartículas de AP, y/o en el estado libre, es decir, ni contenido ni soportado por las micropartículas. 17. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 13 a la 16, caracterizada porque el viscosificador (Vb) tiene la capacidad de incrementar la viscosidad de líquido utilizado para la posible extracción, hasta un valor mayor o igual a 100 mPa.s en un volumen de extracción de 2.5 mi, para atrapar de esta forma el AP extractado en el medio viscoso. 18. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 13 a la 17, caracterizada porque al menos parte del viscosificador (Vb) está en la forma de micropartículas que son inseparables de las micropartículas de AP recubiertas o no recubiertas. 19. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 3 y opcionalmente tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente secuestrante Q comprende una sal que contiene iones con la capacidad de formar un complejo con la sal de AP extractada en la solución. 20. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 19, caracterizada porque los iones del agente secuestrante Q son iones orgánicos de polaridad opuesta a la del AP en la solución, lo cual forma un complejo con la sal de AP extractada en la solución. 21. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 19 ó 20, caracterizada porque el agente secuestrante Q, se encuentra en una primera fase separada de al menos una segunda fase, conteniendo la segunda fase al menos una sal AP. 22. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 19 a la 21, caracterizada porque comprende micropartículas de la sal AP y micropartículas del agente secuestrante Q. 23. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 22, caracterizada porque las micropartículas tienen una distribución de tamaño similar, una densidad similar y no se separan mediante cernido. 24. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizada porque el ión de polaridad opuesta al del AP en la solución es un anión orgánico. 25. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 19 a la 23, caracterizada porque el agente secuestrante Q comprende una sal seleccionada del grupo que comprende: - sales orgánicas aniónicas, tal como dodecilsulfato de sodio o docusato de sodio; - polímeros aniónicos tal como copolímeros (met)acrílico (por ejemplo, Eudragit® S y Eudragit® L), ácidos poliacrílicos reticulados (por ejemplo, Carbopol), carboximetil celulosa y derivados de los mismos, carboximetil celulosa reticulados y derivados de los mismos, y otros polisacáridos (por ejemplo, alginato, goma de xantan o goma arábiga), y alginato/(sulfonato)propilénglicol; sales monovalentes o polivalentes tales como glucuronatos, citratos, acetatos, carbonatos, gluconatos, succinatos, fosfatos, glicerolfosfatos, lactatos, trisilicatos, fumaratos, adipatos, benzoatos, salicilatos, tartratos, sulfonamidas y acesulfames; - ácidos grasos saponificados tales como sales de ácido acético, succínico, cítrico, esteárico y palmítico y monooleatos de glicerilo de auto-emulsif icación ; - poliamino ácidos, proteínas o péptidos, tales como albúminas, caseínas, globulinas y enzimas; - y mezclas de los mismos. 26. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizada porque el ión de polaridad opuesta al del AP en la solución, es un catión de metal orgánico o una mezcla del mismo. 27. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 19 a la 23, caracterizada porque el agente secuestrante Q comprende una sal seleccionada del grupo que comprende: - sales catiónicas, por ejemplo, de metales Ca, Fe, Mg ó Zn, en la forma de acesulfames, acetatos, adipatos, benzoatos, carbonatos, cloruros, citratos, fluoruros, fumaratos, gluconatos, glucuronatos, glicerolfosfatos, hidróxidos, yodatos, yoduros, lactatos, óxidos, fosfatos, trisilicatos, salicilatos, succinatos, sulfonamidas o tartratos; - sales catiónicas orgánicas tales como sales de amonio cuaternario, particularmente bromuro de trimetiltetradecilamonio o cloruro de benzetonio; - polímeros catiónicos, tales como quitosan y copolímeros (met)acrílicos (por ejemplo, Eudragit® RS, Eudragit® RL o Eudragit® E); - poliamino ácidos, proteínas o péptidos; - y mezclas de los mismos. 28. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 19 a la 23, caracterizada porque el agente secuestrante Q es una sal de una resina de intercambio de iones, preferentemente una resina de intercambio de cationes fuertemente ácidos cuando el AP es catiónico, o una resina de intercambio de aniones fuertemente básicos, cuando el AP es aniónico. 29. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizada porque el agente secuestrante Q es un derivado de copolímero de estireno/divinilbenceno. 30. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizada porque el agente secuestrante Q es un derivado de un copolímero de estireno/divinilbenceno sulfonado. 31. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizada porque el agente secuestrante Q es un derivado de un copolímero de estireno/divinilbenceno que lleva grupos amonio cuaternarios. 32. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizada porque el agente secuestrante es un copolímero de ácido metacrílico/divinilbenceno reticulado o una de sus sales. 33. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizada porque la resina de intercambio de iones es una poliamina fenólica. 34. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 19 a la 33, caracterizada porque el agente secuestrante Q es seleccionado de: - sales orgánicas amónicas tales como dodecilsulfato de sodio o docusato de sodio; - sales orgánicas catiónicas tales como sales de amonio cuaternario, particularmente bromuro de trimetiltetradecilamonio o cloruro de benzetonio; - y resinas de intercambio de cationes fuertemente ácidos o resinas de intercambio de cationes fuertemente básicas, dependiendo de la polaridad del AP. 35. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 19 a la 34, caracterizada porque el agente secuestrante Q es seleccionado de: - resinas de intercambio de cationes fuertemente ácidas y mezclas de los mismas, cuando el AP es catiónico; - y resinas de intercambio de aniones fuertemente básicas y mezclas de las mismas, cuando el AP es aniónico. 36. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 19 a la 35, caracterizada porque al menos un agente secuestrante Q está presente : en micropartículas desprovistas de AP, y/o - en micropartículas, y/o en el estado libre, es decir, ni contenidas ni soportadas por las micropartículas. 37. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 19 a la 36, caracterizada porque la cantidad de agente secuestrante se ajusta en términos de carga iónica con el objeto de elaborar un compuesto de toda o parte de AP contenida en la forma de unidad. 38. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 19 a la 37, caracterizada porque el agente secuestrante (Q) está en la forma de micropartículas que son inseparables de las micropartículas de AP recubiertas o no recubiertas. 39. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 19 a la 38, caracterizada porque comprende micropartículas de viscosificador V y/o micropartículas del agente secuestrante Q, siendo distintas las micropartículas del viscosificador V y las micropartículas del agente secuestrante Q, a las micropartículas del AP. 40. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 19 a la 39, caracterizada porque comprende micropartículas de AP, así como micropartículas del viscosificador V y/o micropartículas del agente secuestrante Q, teniendo las micropartículas una distribución de tamaño similar y una densidad similar, y siendo inseparables una de la otra mediante cernido. 41. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende al menos un excipiente en el estado libre, es decir, ni están contenidas ni soportadas por las micropartículas de AP, contribuyendo el excipiente a la resistencia de trituración de las micropartículas recubiertas de AP. 42. La forma farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 41, caracterizada porque el excipiente en el estado libre es seleccionado del grupo que consiste en: estearato de calcio; palmitoestearato de glicerol; óxido de magnesio; polialquilénglicoles, por ejemplo, polietilénglicoles; alcohol polivinílico; benzoato de sodio; ácido esteárico; almidón de maíz; talco; sílice coloidal; estearato de zinc, estearato de magnesio; estearilfumarato; y mezclas de los mismos. 43. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque no puede convertirse a una forma seca con la liberación inmediata del AP, el cual se puede administrar mediante inhalación. 44. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque no puede convertirse a una forma inyectable con liberación inmediata del AP. 45. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende AP de liberación inmediata y/o AP de liberación modificada. 46. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la extracción del AP mediante masticado y/o trituración no es efectiva. 47. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el AP utilizado permanece al menos a una de las siguientes familias de substancias activas: anfetaminas, analgésicos, anorexigénicos, antálgicos, anti-depresivos, ant i epilépticos, substancias anti migraña, substancias antiparkinson, antitusivos, anxiolíticos, barbituratos, benzodiazepinas, hipnóticos, laxantes, neuro-lépticos, opiatos, ps i coestimulantes, substancias psicotrópicas, sedantes, estimulantes. 48. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el AP utilizado es seleccionado de los siguientes compuestos: anileridina, acetorfina, acetil-alfa-metilfentanilo, acetildihidrocodeina, acetil-metadol , alfentanil, alilprodina, alfa-cetilmetadol, alfa-meprodina, alfa-prodina, alfa-metadol, alfa-metilfentanilo, alfa-metiltiofentanilo, alfaprodina, anileridina, atropina, butorfanol, bencetidina, bencilmorfina, beta-hidroxifentanilo, beta-hidroximetil-3-fentanilo, beta- cetilmetadol, beta-meprodina, beta-metadol, beta-prodina bencitramida, buprenorfina, butirato de dioxafetilo, clonitaceno ciclazocina, canabis, cetobemidona, clonitazen, codeína, coca cocaína, codoxime, dezocine, dimenoxadol, dioxafetilbutirato dipipanona, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno diampromida, dietiltiambuteno, difenoxin, dihidrocodeina dihidroetorfina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol dimetiltiambuteno, difenoxilato, dipipanona, drotebanol eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina etonitaceno, ecgonina, efedrina, etilmetiltiambuten, etilmorfina etonitazen, etorfina, etoxeridina, fentanil, furetidina, heroína hidrocodona, hidromorfinol, hidromorfona, hidroxipetidina isometadona, cetobemidona, levalorfan, lofentanil levometorfan , levomoramida, levofenacilmorfan, levorfanol meptazinol, meperidina, metazocina, metadona, metildesorfina metildihidromorfina, metilfenidato, metil-3-tiofentanilo, metil-3 fentanilo, metopon, moramida, morferidina, morfina, mirofina nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona nalorfina, normorfina, nicocodina, nicodicodina, nicomorfina noracimetadol, norcodeina, norlevorfanol, normetadona normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona papaveretum, fenadoxona, fenoperidina, promedol, properidina propiram, propoxifeno, parafluorofentanilo, pentazocina petidina, fenampromida, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina folcodina, piminodina, piritramida, proheptazina, propanolol properidina, propirano, race-metorfan, racemoramida, racemorfan, remifentanil, sufentanil, tebacon, tebaina, tiofentanilo, tilidina, trimeperidina, tramadol, sus sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros farmacológicamente aceptables, y mezclas de los mismos. 49. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el AP utilizado es seleccionado del grupo que comprende clorhidrato de oxicodona, sulfato de morfina, clorhidrato de oximorfona, clorhidrato de hidromorfona, clorhidrato de hidrocodona y clorhidrato de tramadol. 50. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está desprovisto de antagonista(s) de AP. 51. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 49, caracterizada porque comprende al menos un antagonista AP. 52. La forma farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende una pluralidad de poblaciones en micropartículas de AP recubiertas, siendo distinguidas las poblaciones una de la otra o sus cinéticas de liberación y/o el AP que contienen. 53. El uso de las micropartículas de AP recubiertas que permiten la liberación modificada del AP, siendo las micropartículas recubiertas de tal como se define en las reivindicaciones anteriores, para la fabricación de formulaciones farmacéuticas novedosas. 54. El uso de las micropartículas recubiertas de AP que permiten la liberación modificada del AP, siendo las micropartículas de AP recubiertas tal como se define en las reivindicaciones de la 1 a la 52, para la fabricación de formulaciones farmacéuticas novedosas activas en el tratamiento terapéutico de dolor. 55. Un método para combatir el mal uso del AP, caracterizado porque consiste esencialmente en utilizar, una forma farmacéutica tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 52. 56. Un método para combatir el mal uso del AP, caracterizado porque consiste esencialmente en utilizar, en una forma farmacéutica, micropartículas de AP recubiertas para la liberación modificada del AP, teniendo las micropartículas una capa de recubrimiento (Ra) que asegura la liberación modificada del AP e imparte simultáneamente resistencia a la trituración a las micropartículas de AP recubiertas para evitar de esta manera el mal uso, y opcionalmente al menos un viscosificador (Vb) con la capacidad de evitar la extracción del AP contenido en las micropartículas de AP recubiertas para evitar de esta forma el mal uso, y opcionalmente al menos un agente secuestrante (Q) con la capacidad de prevenir la extracción del AP contenido en las micropartículas recubiertas del AP para la liberación modificada del AP para evitar de esta forma el mal uso, siendo la capa de recubrimiento (Ra), el viscosificador (Vb), si se encuentra, y el agente secuestrante (Q), si se encuentra, tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 52.