CA2627058A1 - Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage - Google Patents

Abstract

Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques orales microparticulaires solides dont la composition et la structure permettent d'éviter le mésusage du principe actif pharmaceutique (PA) qu'elles contiennent. Le but visé par la présente invention est de prévenir le détournement des médicaments solides oraux, pour tout autre usage que l'usage ou les usages thérapeutiques officiellement approuvés par les autorités de santé publique compétentes. En d'autres termes, il s'agit d'éviter le mésusage volontaire ou involontaire des médicaments solides oraux. L'invent ion concerne une forme pharmaceutique orale et solide, caractérisée en ce qu'elle comporte des moyens anti-mésusage, en ce qu'au moins une partie du PA qu'elle comprend est contenu dans des microparticules enrobées, à libération modifiée de PA, et en ce que les microparticules de PA enrobées comportent une couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère une résistance au broyage aux microparticules de PA
enrobées, pour éviter le mésusage.

Description

FORME PHARMACEUTIQUE ORALE
MICROPARTICULAIRE ANTI-MESUSAGE

Domaine de l'invention Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques orales microparticulaires solides dont la composition et la structure permettent d'éviter le mésusage du principe actif (PA) pharmaceutique ou vétérinaire qu'elles contiennent.
Les principes actifs considérés (PA) sont des PA pharmaceutiques ou vétérinaires, par exemple ceux classés dans la catégorie des produits stupéfiants, des analgésiques ou des narcotiques. L'abus de ces principes actifs pharmaceutiques peut donner lieu à des conduites toxicomaniaques.
Au sens du présent exposé, l'expression "PA", désigne aussi bien un seul principe actif, qu'un mélange de plusieurs principes actifs.
Par forme pharmaceutique microparticulaire, on entend au sens de la présente invention toute forme dans laquelle le PA est contenu dans des microparticules de taille inférieure à 1000 m. Ces particules contenant le PA peuvent être des microparticules enrobées à libération modifiée de PA. Dans ce dernier cas, les microparticules enrobées sont, par exemple, enrobées d'un film polymère qui contrôle la vitesse de libération du PA
après administration par voie orale.

Position du problème Le but visé par la présente invention est de prévenir le détournement des médicaments solides oraux, pour tout autre usage que l'usage ou les usages thérapeutiques officiellement approuvés par les autorités de santé publique compétentes. En d'autres termes, il s'agit d'éviter le mésusage volontaire ou involontaire des médicaments solides oraux.

Le mésusage se rencontre principalement dans les cas suivants :
a) comportement addictif (toxicomanie, dopage), b) comportement criminel (asservissement chimique).
c) utilisation d'un médicament de façon non conforme aux recommandations médicales (posologie), par mégarde ou du fait d'invalidités affectant le patient.

2 Dans le cas a. (voire dans le cas b.), les personnes ayant l'intention de faire un mésusage du médicament solide, oral, vont généralement s'employer à extraire le PA de la forme à libération modifiée pour obtenir une forme à action rapide, puis à le mettre :
- soit sous une forme pulvérulente par broyage de manière à pouvoir être inhalée ou avalée, - soit sous une forme liquide pouvant être injectée à l'aide d'une seringue ou avalée.
L'obtention d'une forme liquide à partir d'un médicament oral solide passe par une étape d'extraction aqueuse ou organique du PA visé. Cette extraction est généralement précédée d'un broyage.
Les modes d'administration par inhalation ou par injection conviennent particulièrement bien aux toxicomanes car ce sont des modes qui permettent d'accentuer les effets du PA et qui favorisent son absorption dans l'organisme sur des temps courts.
Lorsque la poudre obtenue par broyage est aspirée par le nez ou dissoute dans de l'eau et injectée, les effets recherchés, dopants ou euphorisants, du PA, se manifestent très rapidement et de manière exacerbée.
Il existe aussi actuellement une dérive particulièrement grave qui touche les adolescents et qui concerne les PA analgésiques (PAa), plus spécialement les dérivés morphiniques et opiacés. En effet, les adolescents préparent pour leurs fêtes, un cocktail de vodka avec de l'oxycodone, qu'ils extraient aisément des comprimés avec de l'eau et de l'alcool. Ce procédé consiste à broyer le comprimé et à verser la poudre dans un verre de vodka ou d'eau et d'attendre ensuite suffisamment longtemps pour extraire complètement les dérivés de la morphine, qui peuvent ensuite être absorbés.
Le mésusage de médicaments oraux solides peut également être observé lorsque le médicament est mastiqué avant d'être avalé, au lieu d'être avalé rapidement conformément à la posologie.
Les risques liés aux comportements addictifs (a.) et criminels (b.) sont évidents. On rappellera que le mésusage de médicaments par injection est aggravant : les excipients peuvent être responsables de nécroses locales des tissus, d'infections, de troubles respiratoires et cardiaques.
S'agissant des déviations (c.) de l'usage d'un médicament lié à l'inattention et/ou à
des invalidités du patient, elles peuvent aussi avoir des conséquences sérieuses. Par exemple, la mastication avant déglutition de formes à libération modifiée de PA, transforment le médicament en une forme à libération immédiate. Ainsi, le moindre des risques encourus est que le médicament devienne inefficace après un temps très court, et le pire, qu'il devienne toxique.
Il existe donc clairement un grave problème de santé publique lié au mésusage des médicaments, et en particulier des médicaments oraux solides, notamment à base

3 d'analgésiques ou de narcotiques. Ce phénomène en croissance inquiète de plus en plus les autorités sanitaires, notamment aux Etats Unis et en Europe, qui multiplient les appels au développement de formes pharmaceutiques permettant la prévention des détournements.

Art antérieur Le brevet US-B-6 696 088 rapporte une forme pharmaceutique orale multiparticulaire, indiquée comme étant résistante au mésusage. Celle-ci comprend des particules de PA agoniste opioïde sous une forme à libération modifiée et des particules comprenant un antagoniste de l'opioïde. La forme contenant l'antagoniste est décrite comme libérant moins de 36% et encore plus préférentiellement moins de 6,2% du PA
antagoniste sur une période de 36h. Les deux types de particules sont interdispersés.
Le fait, lors d'une pratique de mésusage, de broyer les microparticules pour en extraire le PA opioïde a pour conséquence de libérer de façon immédiate et concomitante le PA et son antagoniste et de limiter ainsi les effets recherchés de l'opioïde détourné.
Selon notre compréhension, cette invention repose sur l'utilisation d'une substance active autre que le PA et ne propose pas entre autre de solution pour diminuer l'impact du broyage ou réduire l'extraction du PA.
La demande de brevet US-A-2003/0068371 décrit une formulation pharmaceutique orale comprenant un PA opiacé (oxycodone), un antagoniste de ce PA (naloxone) et un agent gélifiant (e.g. gomme xanthane). En particulier, cette demande US
divulgue des granulés matriciels de PA comprenant du lactose, de la gomme xanthane, de la povidone et un surenrobage à base d'EUDRAGIT RS 30D /triacétine/antagoniste. L'agent gélifiant est présenté comme conférant à la formulation une viscosité telle qu'elle ne puisse pas être administrable par voie nasale et parentérale. Selon notre compréhension, cette parade n'est pas suffisante puisque, conformément à cette invention, l'usage d'un antagoniste est entre autre obligatoire. Enfin, cette formulation ne comporte pas de moyens anti-broyage, peut donc être mise sous forme pulvérulente et, par conséquent, faire l'objet d'un mésusage par voie nasale ou orale.

La demande de brevet WO-A-03/013479 décrit une forme pharmaceutique orale comprenant un analgésique opiacé et un antagoniste opiacé (naltrexone) en quantité
pharmaceutiquement efficace, ainsi qu'un agent promoteur d'amertume. Quand le toxicomane broie le comprimé, l'opioïde et son antagoniste sont libérés.
L'effet opioïde est

4 alors neutralisé. Selon notre compréhension, ce système ne permet pas entre autre d'empêcher l'extraction sélective de l'opioïde à l'aide d'eau, sans broyage.

De manière générale, le recours aux antagonistes n'est pas dénué
d'inconvénients, au regard des risques médicaux éventuellement encourus par les utilisateurs et des risques d'inhibition de l'effet thérapeutique visé.

La demande de brevet WO-A-2004/054542 décrit une forme pharmaceutique orale semi-liquide. Elle se présente sous la forme d'une gélule (par exemple de gélatine) comprenant le PA dans une phase matricielle composé d'un liquide de forte viscosité
(sucrose acétate isobutyrate) insoluble dans l'eau et d'un polymère (cellulose acétate butyrate) sensé former un réseau dans la phase liquide. La formulation peut éventuellement comprendre un composé modifiant la rhéologie de la forme pharmaceutique et un solvant.
En jouant sur les différents composés et concentration de la formulation, les auteurs déclarent pouvoir modifier les profils plasmatiques du PA (oxycodone base) administré à
des chiens. Selon notre compréhension, cette référence ne fournit aucune solution pour faire obstacle entre autre au mésusage par voie injectable, et ce, d'autant moins que la viscosité de cette formulation chute fortement avec de faibles ajouts d'éthanol.

La demande de brevet US-A-2003/0224051 décrit une forme osmotique à
libération modifiée d'oxycodone. Cette forme est constituée par un comprimé
comprenant un coeur d'oxycodone ou de l'un de ses sels, une membrane semi-perméable enveloppant au moins en partie le coeur, un orifice de sortie prévu dans la membrane et permettant la libération d'oxycodone. Ce type de comprimé permet une extraction aisée de l'opioïde, par immersion dans l'eau pendant, e.g., au moins 12 heures. Selon notre compréhension, ce comprimé n'est pas une solution convenable au problème du mésusage.

La demande de brevet EP-A-1 293 209 divulgue une forme pharmaceutique orale solide anti-mésusage, à libération prolongée d'un dérivé opioïde (PA) contenu dans une résine échangeuse d'ions. Le complexe PA/résine ainsi obtenu permet de limiter la concentration plasmatique obtenue après mésusage par mastication, inhalation ou injection, à une concentration thérapeutique largement inférieure à celle recherchée par l'auteur du mésusage. Le complexe PA/résine se présente sous forme matricielle. Selon notre compréhension, aucun moyen anti-broyage n'est prévu dans la forme pharmaceutique selon ce document antérieur. Par ailleurs, cette forme pharmaceutique ne comporte pas de moyens anti-extraction par solvant du PA. Elle ne saurait donc pas empêcher une extraction par solvant du PA, pour peu que le temps d'extraction soit plus long que le temps normal de libération du PA. Si cette forme pharmaceutique orale est laissée dans un verre d'eau pendant 24h, la quasi-totalité du PA est extrait.

Les demandes US-A-2003/0118641 et 2005/0163856 (=WO-A-01/08661)

5 décrivent des formulations pharmaceutiques orales à libération prolongée de PA formés par des composés opioïdes (analgésiques) et de leurs sels. Ces formulations sont sensées prévenir le mésusage par extraction du PA, à l'aide de solvants courants. Ces formulations anti-mésusage ne contiennent pas d'antagonistes, même si cette possibilité est envisageable pour être encore plus dissuasive. Ces formulations comprennent un mélange :
- d'un agent matriciel hydrophile (hydroxyalkylcellulose) à raison de 40-65%
en poids ;
- d'une résine échangeuse d'ions (particules de taille inférieure à 50 m à
raison de 5-15% en poids) ;
- et d'au moins un PA opiacé.
Après ajout d'additifs classiques de compression, ce mélange est mis sous forme de comprimés.
Il s'agit donc d'un système macroscopique matriciel comprenant des particules de résine échangeuse d'ions complexées avec le PA et un moyen anti-extraction formé par un viscosifiant, de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose. Selon notre compréhension, ce système est perfectible notamment en termes d'efficacité anti-mésusage.
Le document intercalaire WO-A-2005/079760 divulgue une formulation pharmaceutique constituée par des microparticules de caoutchouteuses PA, obtenues par extrusion, dotées permettant la libération prolongée du PA et possédant des propriétés anti-mésusage. Ces microparticules extrudées comprennent une matrice formée par un copolymère neutre poly(éthylacrylate, méthylméthacrylate : EUDRAGIT NE 30D ou NE
40D. Cette matrice contient le PA (oxycodone) un autre Eudragit RS PO, un plastifiant et un lubrifiant.
La prévention du mésusage est obtenue par un moyen anti-broyage qui tient uniquement au caractère caoutchouteux des particules matricielles à libération modifiée du PA. Selon notre compréhension, aucun moyen anti-extraction du PA en milieu solvant n'est prévu.

Selon notre compréhension de l'art antérieur, aucune des solutions anti-mésusage proposées jusqu'alors n'est satisfaisante, notamment en termes de prévention de l'extraction abusive du PA, à l'aide d'eau, d'alcool ou d'autres solvants buvables.

6 Objectifs de l'invention Dans ces circonstances, l'un des objectifs de la présente invention est de combler les lacunes de l'art antérieur.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, dont le mésusage sera rendu difficile voire impossible, notamment pour les cas (a.)(b.)(c.) sus évoqués, et ce -de préférence- sans recourir à des substances, autres que le PA, pouvant être pharmaceutiquement actives et donc dangereuses pour les utilisateurs, voire inhibitrice du PA, comme par exemple les antagonistes du PA.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, dont le mésusage sera rendu difficile voire impossible, notamment pour les cas (a.)(b.)(c.) sus évoqués, et ce, même après une "longue" extraction liquide du PA (par exemple analgésique). Au sens du présent exposé, une "longue" extraction liquide, est une extraction durant plus de 10 min.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux empêchant le mésusage par extraction liquide brève et/ou par broyage.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, ayant les caractéristiques suivantes :
- dans des conditions normales d'administration, ces médicaments solides oraux ont un effet thérapeutique, par exemple pendant 12 ou 24 heures ;
- toute tentative d'extraction abusive du PA (e.g. analgésique) provoquera la transformation du médicament sous une forme telle qu'après ingestion du médicament, l'absorption rapide du PA dans la circulation sanguine ne sera pas possible.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux :
- administrables aisément à des patients ayant des difficultés à avaler de gros comprimés, c'est à dire par exemple des patients gravement atteints, des nourrissons ou des enfants ;
- permettant d'associer plusieurs PA, dans une seule et même unité
posologique, même si ces PA ne sont pas compatibles entre eux et/ou n'ont pas la même cinétique de libération ;
- pouvant exister sous des formes administrables une ou plusieurs fois par jour et dans lesquelles il est possible d'ajuster aisément et indépendamment la vitesse et le temps de libération de différents PA.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, dont le profil de dissolution in vitro est indépendant de la dose de PA.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, permettant d'éviter le détournement frauduleux des propriétés du PA
qu'ils

7 contiennent, en empêchant toute transformation du médicament donnant accès à
des prises par les voies orales, nasales et/ou injectables (intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire...) hors du cadre thérapeutique. Ce faisant les risques associés à ces dérives seraient prévenus ou à tout le moins fortement réduits.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, permettant d'éviter le mésusage, tout en garantissant pour le patient normalement suivi, une qualité de traitement, en particulier une dose, conformes à ses besoins.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, permettant d'éviter le mésusage, sans affecter les propriétés pharmacologiques du médicament, et sans faire courir de risques supplémentaires au patient utilisant normalement le médicament et enfm sans nuire au confort de ce dernier lors de l'administration.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, administrables une ou plusieurs fois par jour et limitant les risques de dégradation des tissus du fait de surconcentration locales de PA.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, pouvant se présenter sous diverses formes galéniques, telles que des comprimés, des sachets de poudre, des gélules et analogues.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, anti-mésusage et dont la préparation est facile et économique.

Description succincte de l'invention Pour atteindre ces objectifs, les inventeurs ont eu le mérite de reformuler le problème général du mésusage des formes pharmaceutiques.
Si on examine les différents modes d'administration illicites d'un principe actif, il apparaît en effet que le broyage de la forme sèche est, la plupart du temps, une étape obligée.
Dans le cas d'un mésusage par administration nasale, la forme pharmaceutique sèche doit au préalable être transformée sous forme d'une poudre pulvérulente apte à
l'aspiration. Le broyage de la forme pharmaceutique est donc bien une étape obligée.
Dans le cas d'un mésusage par administration orale d'une forme sèche à
libération prolongée, il est nécessaire d'accélérer la libération du principe actif en broyant finement les microparticules ou le comprimé.
Dans le cas d'un mésusage par administration parentérale, il est nécessaire de procéder au préalable à l'extraction du PA dans une phase liquide, en pratique de l'eau ou

8 PCT/EP2006/062627 des solvants organiques, et ceci à une concentration suffisamment élevée pour éviter d'injecter des volumes trop élevés, par exemple supérieurs à 1 ml. Cette étape d'extraction est facilitée par une étape préalable de broyage de la forme sèche afin de permettre la dissolution ou la mise en suspension du principe actif. En outre à l'issue de cette phase d'extraction, le mésusage n'est possible que si la viscosité du liquide n'est pas trop élevée (par exemple inférieure ou égale à 100 mPa.s).
Ainsi, le broyage d'une forme sèche est également une étape obligée pour le mésusage de ladite forme pharmaceutique par administration parentérale.
Il est du mérite de la Demanderesse d'avoir reformulé le problème de la lutte contre le mésusage des formes pharmaceutiques sèches en distinguant - un problème principal (a) d'empêchement du broyage du système contenant le PA ;
- et un problème secondaire (b) d'empêchement du mésusage du PA après son extraction éventuelle.
Cette nouvelle approche lui a permis de découvrir, de manière surprenante et inattendue, qu'il convient de faire intervenir, dans la composition du médicament dont on cherche à empêcher le mésusage, le PA sous forme de microparticules enrobées à
libération modifiée du PA et, éventuellement, une combinaison d'excipients pharmaceutiquement acceptables, sous forme microparticulaire ou non et dont le mode d'action physico-chimique permet de contrarier, voire de rendre impossible, tout acte volontaire ou non de mésusage.

C'est ainsi que l'invention concerne, à titre principal, une forme pharmaceutique orale et solide, caractérisée en ce qu'elle comporte des moyens anti-mésusage, en ce qu'au moins une partie du PA qu'elle comprend est contenue dans des microparticules enrobées, à libération modifiée de PA, et en ce que les microparticules de PA enrobées comportent une couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confére une résistance au broyage aux microparticules de PA
enrobées, pour éviter le mésusage.
La forme pharmaceutique selon l'invention résout notamment le problème principal posé et satisfait à au moins une partie des objectifs fixés, de façon efficace, simple et économique, à l'aide de moyens physico-chimiques. Ces derniers sont totalement inoffensifs pour l'utilisateur normal. Ce sont des composés neutres (inertes) sur le plan pharmacologique, approuvés par la pharmacopée et par les autorités de santé
publiques chargées de délivrer les autorisations de mise sur le marché des médicaments.
Selon un mode préféré de réalisation, la forme pharmaceutique orale et solide selon l'invention comporte, outre la couche de revêtement (Ra) anti-broyage, au moins un agent

9 viscosifiant (Vb) permettant de rendre très difficile, voire de prévenir, l'extraction du PA
contenu dans les microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage du PA
après une extraction liquide.
Au sens du présent exposé, l'expression "agent viscosifiant" désigne aussi bien un seul agent viscosifiant, qu'un mélange de plusieurs agents viscosifiants.

Description détaillée de l'invention Conformément à l'invention, au moins une partie du PA est sous une forme à
libération modifiée, à savoir sous forme de microparticules enrobées à
libération modifiée dudit PA.

Les principes actifs (PA) considérés dans la présente invention sont des PA
pharmaceutiques ou vétérinaires, par exemple ceux classés dans la catégorie des analgésiques ou des narcotiques. Le mésusage de ces PA peut donner lieu à des comportements addictifs.

Au sens de la présente invention, l'expression PA désigne un principe actif ou encore un mélange de plusieurs principes actifs.

Par forme microparticulaire, on entend au sens de la présente invention tout forme pharmaceutique dans laquelle le PA est contenu dans des microparticules de taille inférieure à 1000 microns. Ces particules contenant le PA peuvent être des microparticules individuellement enrobées par un film conduisant à la libération modifiée du PA. Dans ce dernier cas, les microparticules enrobées sont par exemple enrobées par un film à base de polymère contrôlant la vitesse de libération du PA.

Par "forme à libération modifiée", on désigne dans le présent exposé, une forme dans laquelle une fraction au moins du PA est libérée à une vitesse inférieure à la vitesse d'une forme à libération immédiate. Cette fraction peut être, par exemple comprise entre 1 et 100 %, de préférence entre 10 et 100 %, et, plus préférentiellement encore, entre 30 et 100%. Une libération modifiée peut être notamment prolongée et/ou retardée et/ou sous forme d'un ou plusieurs pics (impulsions) de libération. Des formulations à
libération modifiées sont bien connues dans ce domaine ; voir par exemple Remington : The science and practice ofpharmacy, 19ène edition, Mack publishing Co. Pennsylvanie, USA.

Par "forme à libération immédiate", on désigne dans le présent exposé, une forme qui libère la plus grande partie de la quantité du PA qu'elle contient en un temps relativement bref : au moins 70 % du PA sont libérés en 1 heure, de préférence en trente minutes, à tout pH compris entre 1,4 et 6,8 dans un test de dissolution in vitro.
5 Tous les profils de dissolution in vitro dont il est question dans le présent exposé, sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition intitulée :
"Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II
effectué en conditions SINK à 37 C et agité à 75 tours/min.
La formulation pharmaceutique selon l'invention est donc une formulation à

10 libération modifiée de PA.
Au sens de l'invention, "formulation pharmaceutique" doit être comprise au sens large, c'est à dire que ce vocable englobe également les formulations vétérinaires et diététiques .
Cette formulation pharmaceutique peut comprendre en outre une ou plusieurs formes à libération immédiate du PA.

Avantageusement, la formulation pharmaceutique selon l'invention, qui est nouvelle dans sa structure, dans sa présentation et dans sa composition, peut exister par exemple sous forme de comprimé, de sachet de poudre, de sachet de poudre pour suspension multidose à reconstituer ou de gélule.

Microparticules de PA enrobées Les microparticules enrobées à libération modifiée de PA sont, avantageusement, des microparticules enrobées chacune par au moins un revêtement (comprenant par exemple au moins un polymère) déposé selon les techniques connues de l'homme de l'art.
On consultera sur cette question par exemple l'ouvrage Formes pharmaceutiques nouvelles : aspects technologique, biopharmaceutique et médical de Buri, Puisieux, Doelker et Benoit, éditions Lavoisier 1985, pages 175 à 227.
En d'autres termes, ces microparticules enrobées sont, de préférence, constituées chacune d'un coeur comprenant du PA et d'un enrobage comprenant au moins une couche de revêtement enveloppant (de préférence entièrement) le coeur et régissant la libération modifiée (de préférence continue) du PA. Cette libération se produit lorsque les microparticules enrobées de PA sont mises en contact avec le liquide du tractus gastro-intestinal.
Les microparticules de PA non enrobées (i.e. avant enrobage), peuvent être par exemple :
- des coeurs neutres recouverts d'au moins une couche contenant du PA ;

11 - ou des microparticules de PA pur ;
- ou encore des granules formés par une matrice d'excipients supports incluant le PA.
Dans le cas d'un granulé supporté, le coeur ou support neutre peut être composé de sucrose et/ou de saccharose et/ou de dextrose et/ou de lactose, et/ou de mélange sucrose/ amidon.
Le coeur ou support neutre peut également être une microsphère de cellulose ou tout autre particule d'excipient pharmaceutiquement acceptable. A titre d'exemple non limitatif de support neutre, on peut citer des particules de gomme xanthane, de gomme guar, de phosphate de calcium, de carbonate de calcium.Leur diamètre moyen peut être compris entre 10 et 200 microns, ou entre 20 et 150 microns ou encore entre 50 et 100 microns.
Ces microparticules enrobées de type "réservoir" (ou microparticules individuellement enrobées) peuvent être assimilées à des véhicules permettant le transport et la libération d'au moins un PA, dans l'intestin grêle voire dans le gros intestin.
A titre d'exemples de microparticules enrobées à libération modifiée de PA, on peut citer celles décrites dans les documents brevets suivants : EP-B-0 709 087 et WO-A-03/030878.

Revêtement des microparticules de PA
Avantageusement, les microparticules enrobées de PA comprennent au moins une couche de revêtement (Ra), mieux encore, une seule couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère une résistance au broyage aux microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage.
Plus préférentiellement encore, la couche de revêtement (Ra) est conçue de telle sorte qu'elle permette, en cas de broyage, le maintien d'une libération non immédiate (i.e.
une libération modifiée de PA) pour au moins une partie des microparticules enrobées à
libération modifiée de PA.
Le broyage ici envisagé peut être par exemple tout broyage effectué selon les techniques habituellement mises en oeuvre par les auteurs de mésusage, à
savoir notamment : mortier/pilon, moulin à café, entre deux cuillères, en croquant/mastiquant, etc.
Selon une réalisation intéressante, la couche de revêtement (Ra) est conçue de telle sorte qu'elle permette, en cas de broyage, le maintien d'une libération modifiée pour au moins 40%, de préférence au moins 60%, et, plus préférentiellement encore au moins 80%
des microparticules enrobées à libération modifiée de PA.
De préférence, la couche de revêtement (Ra) anti-broyage comprend :
-(A1) au moins un (co)polymère filmogène (A1) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal ;

12 - (A2) au moins un (co)polymère (A2) soluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal ;
- (A3) au moins un plastifiant (A3) ;
- (A4) éventuellement au moins un agent tensioactif et/ou lubrifiant et/ou une charge minérale et/ou organique (A4).
Conformément à une sélection à vocation purement illustrative et non limitative de l'invention :
(Al) est choisi dans le groupe comprenant :
- les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose, - les polymères acryliques, par exemple les copolymères d'acide (méth)acrylique et d'ester alkyle (e.g. méthyle), les copolymères d'ester d'acide acrylique et méthacrylique porteur d'au moins un groupement ammonium quaternaire (préférablement au moins un copolymère de (méth)acrylate d'alkyle et de chlorure de triméthylammonioéthyl-méthacrylate) et plus précisément les produits commercialisés sous les marques EUDRAGIT RS et/ou RL
- les polyvinylacétates, - et leurs mélanges ;

(A2) est choisi dans le groupe comprenant :
- les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrrolidones (PVP) et les poly-N-vinyl-lactames, - les dérivés hydrosolubles de la cellulose, - les alcools polyvinyliques (APV), - les polyoxydes d'alkylène, de préférence les polyoxydes d'éthylène (POE), - les polyéthylènes glycols (PEG), - et leurs mélanges ;
la PVP étant particulièrement préférée (A3) est choisi dans le groupe comprenant :
- les esters de l'alcool cétylique, - le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant :
glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate, glycéroltributyrate, - les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphthalate, diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctyl-phthalate,

13 - les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant :
acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate, - les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, - les adipates, - les azélates, - les benzoates, - les huiles végétales, - les fumarates de préférence le diéthylfumarate, - les malates, de préférence le diéthylmalate, - les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, - les succinates, de préférence le dibutylsuccinate, - les butyrates, - les esters de l'alcool cétylique, - l'acide salicylique, - la triacétine, - les malonates, de préférence le diéthylmalonate, - l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), - et leurs mélanges ;
(A4) est choisi dans le groupe comprenant :
- les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, - et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant :
- les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, - les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, - les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, - les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, - les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, - les stéarylfumarates, de préférence de sodium, - les béhénates de glycérol, - le talc, - la silice colloïdale, - l'oxyde de titane, l'oxyde de magnésium, - la bentonite, - la cellulose microcristalline,

14 - le kaolin, - le silicate d'aluminium, - et leurs mélanges.

Au delà des paramètres qualitatifs de définition des microparticules enrobées selon l'invention, il peut être précisé que, conformément à une modalité
quantitative de réalisation avantageuse, la couche de revêtement (Ra) comprend, en % en poids par rapport à la masse totale du revêtement :
<_ Al <_ 90, de préférence 15 <_ Al <_ 80, et plus préférentiellement encore 10 60<_A1<_80;
5<_ A2 <_ 50, de préférence 10 <_ A2 <_ 40, et plus préférentiellement encore 10<_A2<_25;
1<_ A3 <_ 30, de préférence 2<_ A3 <_ 20, et plus préférentiellement encore 5A3<_15;
0<_ A4 <_ 40, de préférence 0<_ A4 <_ 30, et plus préférentiellement encore 0A4<_20;
la somme des pourcentages étant égale à 100.
Par ailleurs, la vitesse de libération est réglée par exemple de la façon suivante - par le contrôle de l'épaisseur du revêtement (Ra) ;
- par les ratio pondéraux entre les composants A1, A2, A3 et éventuellement A4, du revêtement (Ra).
Avantageusement, le revêtement des microparticules enrobées à libération modifiée de PA peut comprendre, outre les constituants essentiels A1, A2, A3 et éventuellement A4, d'autres ingrédients classiques et connus de l'homme du métier, tels que notamment, des colorants, des pigments, des conservateurs, des arômes... et leurs mélanges.

Une autre caractéristique remarquable du revêtement (Ra) des microparticules enrobées réside dans le fait que la couche de revêtement (Ra) représente une fraction massique Tp, exprimée en % en poids sec par rapport à la masse totale des microparticules enrobées, telle que : Tp _ 15 ; de préférence comprise entre 30 et 60, et plus préférentiellement encore comprise entre 40 et 60, et mieux encore entre 45 et 55 ou environ 50.
Sans vouloir être lié par la théorie, ce taux d'enrobage relativement important permet à la couche de revêtement (Ra) d'assurer la libération modifiée du PA
et, simultanément, de conférer une résistance au broyage aux microparticules de PA
enrobées, pour éviter le mésusage.

Sans que cela ne soit limitatif, on privilégie conformément à l'invention les microparticules de PA enrobées qui ont un diamètre moyen inférieur ou égal à
1000 m, de préférence compris entre 50 et 800 m et, de préférence encore, compris entre 100 et 600 m, et mieux encore, entre 100 et 300 m.
5 Les diamètres de microparticules dont il est question dans le présent exposé
sont, sauf indication contraire, des diamètres moyens en volume.

S'agissant de la préparation des microparticules enrobées, les techniques avantageusement mises en oeuvre pour le dépôt du revêtement permettant la libération 10 modifiée du PA ou le dépôt de la couche active à base du PA, sont des techniques connues de l'homme de l'art, telles que par exemple la technique de spray coating en lit d'air fluidisé, la granulation humide, le compactage, l'extrusion-sphéronisation.

Surenrobage

15 Selon une variante particulière de l'invention, les microparticules enrobées à
libération modifiée de PA comportent un surenrobage conçu de telle sorte que le surenrobage concourre, lors de la fabrication de comprimés, au maintien d'une libération modifiée pour au moins une partie desdites microparticules de PA enrobées à
libération modifiée de PA. Le surenrobage est composé d'au moins un constituant organique déformable présentant une température de fusion comprise entre 40 C et 120 C, de préférence entre 45 C et 100 C.
Selon une variante préférée, le surenrobage comprend au moins 10 % en poids de constituant organique déformable.
En particulier, selon une variante de l'invention, le constituant organique déformable compris dans le surenrobage est sélectionné parmi les polyalkylèneglycols, les polyéthylèneglycols présentant en poids moléculaire de 6000 à 20000 D, étant particulièrement préférés.
Selon une autre variante, le constituant organique déformable du surenrobage est un corps gras ou mélange de corps gras, par exemple sélectionné dans le groupe de corps gras comprenant : les huiles végétales hydrogénées, les acides gras, les alcools gras, les esters d'acides gras et/ou d'alcool gras, les polyoléfmes et les cires minérales, végétales, animales ou synthétiques, les esters d'acides gras comme les di et triglycérides et leurs mélanges, le béhénate de glycérol ainsi que les huiles hydrogénées de ricin, de soja, de coton et de palme étant particulièrement préférés.
Selon une variante supplémentaire, le surenrobage comprend :
- une charge minérale telle que de la silice ou du dioxyde de titane par exemple ou une charge organique comme la cellulose microcristalline par exemple,

16 - et/ou au moins un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou le benzoate de sodium par exemple, - et/ou au moins un polymère hydrophile tel que les dérivés hydrosolubles de la cellulose, les polymères synthétiques de préférence la polyvinylpyrrolidone, les polymères acryliques et méthacryliques, ou les alcools polyvinyliques (APV), - et/ou au moins un tensioactif.
De préférence, le surenrobage représente de 5 à 50 %, de préférence de 10 à 30 %, et plus préférentiellement encore de l'ordre de 20 % en poids sur sec de la masse totale des microparticules de PA surenrobées.
Par microparticules surenrobées, on désigne une microparticules de PA enrobée, comprenant en outre un surenrobage tel que défini ci-avant, c'est-à-dire un surenrobage qui concourre, lors de la fabrication de comprimés, au maintien d'une libération modifiée pour au moins une partie desdites microparticules de PA enrobées à libération modifiée de PA.
Des informations complémentaires sur le surenrobage peuvent être trouvées dans la demande de brevet publiée WO-A-03/077888 Agent viscosifiant (Vb) De préférence, l'agent viscosifiant (Vb) est choisi parmi les agents viscosifiants solubles dans au moins l'un des solvants suivants : eau, alcools, cétones et leurs mélanges, cet(s) agent(s) étant apte(s) à augmenter la viscosité du liquide d'extraction de manière à
contrarier le mésusage notamment par voie injectable.
Par "eau", on entend tout solvant aqueux, tel que l'eau stricto sensu ou toute solution aqueuse, par exemple d'acide organique (e.g. acide acétique), les solutions salines, les sodas ou les boissons. Par "alcools", on entend tous les alcools pris à
eux seuls ou en mélange entre eux. Par "cétones", on entend toutes les cétones prises à elles seules ou en mélange entre elles.
De manière plus préférée encore, l'agent viscosifiant (Vb) est choisi dans les groupes de polymères suivants :
- les polyacides acryliques et leurs dérivés, et/ou - les polyalkylènes glycols (e.g. polyéthylène glycol), et/ou - les polyoxydes d'alkylène (e.g. d'éthylène), et/ou - les polyvinylpyrrolidones, et/ou - les gélatines, et/ou - les polysaccharides, de préférence dans le sous-groupe comprenant :
l'alginate de sodium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes et les dérivés de la cellulose (e.g. hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxyéthyl-cellulose, carboxyméthylcellulose),

17 - et leurs mélanges.
Suivant une modalité de l'invention, l'agent viscosifiant Vb est un polyoxyéthylène ayant un haut poids moléculaire, par exemple ayant un poids moléculaire de 1 million g/mole à 8 millions g/mole, par exemple 2 millions, 5 millions, ou 7 millions g/mole.
De préférence, l'agent viscosifiant Vb, par exemple le polyoxéthylène à haut poids moléculaire, est compris dans des microparticules, distinctes des microparticules de PA.
Plus préférentiellement, les microparticules de PA et les microparticules d'agent viscosifiant Vb présentent une distribution de taille proche , une densité
proche et ne sont pas séparables par tamisage.
Suivant une modalité préférée, l'agent viscosifiant (Vb) est apte à augmenter la viscosité du liquide utilisé pour l'éventuelle extraction, de façon à piéger le PA extrait dans le milieu visqueux.
Cet agent viscosifiant (Vb) permet d'accroître la viscosité du liquide d'extraction par exemple au-delà de 100 mPa.s, de préférence 200 mPa.s, et, plus préférentiellement encore au delà de 500 mPa.s, et mieux encore 1000 mPa.s.
Il est également du mérite de la demanderesse de proposer, dans une variante, des agents viscosifiants (Vb) efficaces à la fois dans le cas d'une extraction en phase aqueuse ou en solvant organique. Avantageusement, ces agents viscosifiants (Vb) sont des mélanges de composés hydrophiles et de composés hydrophobes, de manière à
assurer une forte viscosité (supérieure à 100 mPa.s par exemple) du liquide d'extraction, qu'il soit aqueux ou organique.
S'agissant de la quantité d'agent viscosifiant (Vb), elle est aisément déterminable par l'homme du métier. Cette quantité correspond à la quantité minimale nécessaire pour rendre la viscosité de 2,5 mL de liquide d'extraction à une valeur supérieure ou égale à
100 mPa.s.
Selon plusieurs variantes qui peuvent être combinées entre elles, dans la forme pharmaceutique selon l'invention, au moins un agent viscosifiant (Vb) est présent :
- dans et/ou sur des microparticules, - et/ou dans un surenrobage de tout ou partie des microparticules de PA, - et/ou à l'état libre, c'est-à-dire non contenus dans, ni supportés par des microparticules.
Avantageusement, l'agent viscosifiant est au moins en partie sous forme de microparticules non séparables des microparticules de PA enrobées ou non enrobées.
Excipients à l'état libre La forme pharmaceutique peut éventuellement comporter un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, à l'état libre, c'est-à-dire non contenu dans, ni

18 supporté par des microparticules de PA, ledit excipient concourrant à la résistances des microparticules de PA enrobées au broyage.
De préférence, ces excipients concourrant à la résistances au broyage des microparticules de PA enrobées, sont choisis dans le groupe comprenant :
- le stéarate de calcium ;
- le palmitostéarate de glycérol ;
- l'oxyde de magnésium ;
- les polyalkylène-e.g. éthylène-glycols ;
- l'alcool polyvinylique ;
- le benzoate de sodium ;
- l'acide stéarique ;
- l'amidon de maïs ;
- le talc ;
- la silice colloïdale ;
- le stéarate de zinc, magnésium ;
- le stéarylfumarate ;
- et leurs mélanges.

Selon des alternatives de réalisation de l'invention, l'agent viscosifiant - est au moins en partie à l'état libre, c'est-à-dire non contenu dans, ni supporté par des microparticules de PA enrobées ou non enrobées (alternative 1), - est au moins en partie sous forme de microparticules distinctes des microparticules de PA enrobées ou non enrobées (alternative 2).
Avantageusement, dans l'alternative 2, les microparticules d'agent viscosifiant sont ne sont pas séparables des microparticules de PA enrobées ou non enrobées. Au sens du présent exposé, l'expression "non séparable" signifie, par exemple, non séparables par des moyens classiques, tels que le tamisage ou la centrifugation.
Dans l'alternative 2,1'agent viscosifiant est, par exemple - dans et/ou sur des microparticules - et/ou dans un surenrobage de tout ou partie des microparticules de PA.
Toujours dans cette alternative 2, il est préférable que les microparticules comprenant l'agent viscosifiant soient physiquement indiscernables des microparticules de PA, et ce afm de faire obstacle à leur tri par tout moyen physique approprié.
Les microparticules comprenant l'agent viscosifiant sont indiscernables des microparticules de PA, notamment parce qu'elles sont de même taille et/ou de même densité et/ou même forme et/ou de même couleur.

19 Dans une autre alternative, l'agent viscosifiant est, par exemple :
- dans et/ou sur des microparticules, - et/ou dans un surenrobage de tout ou partie des microparticules de PA.

Selon un mode préféré de réalisation, la forme pharmaceutique selon l'invention est multimicroparticulaire. Il est préférable que, lorsque cette forme pharmaceutique comprend des microparticules de PA (e.g. PAa) et des microparticules d'agent viscosifiant (Vb), lesdites microparticules aient un distribution de taille proche, une densité
proche et qu'elles ne soient pas séparables par tamisage. Ainsi, les microparticules d'agent viscosifiant ne sont pas séparables des microparticules de PA enrobées ou non enrobées.

Selon un autre mode préféré de réalisation, la forme pharmaceutique selon l'invention est multimicroparticulaire. Il est préférable que, lorsque cette forme pharmaceutique comprend des microparticules de PA (e.g. PAa) et des microparticules d'agent viscosifiant (Vb), lesdites microparticules aient la même distribution de taille, la même densité et qu'elles ne soient pas séparables par tamisage. Ainsi, les microparticules d'agent viscosifiant ne sont pas séparables des microparticules de PA enrobées ou non enrobées.

Agent séquestrant Q
Bien évidemment, dans le cas où la forme pharmaceutique multimicroparticulaire comprend au moins un sel d'au moins un principe actif analgésique, l'homme du métier pourra rajouter à ladite forme pharmaceutique, au moins un agent séquestrant formant, en solution dans une boisson aqueuse ou hydroalcoolique, un complexe faiblement soluble avec le PA.
L'agent séquestrant est par exemple un sel dont l'ion de polarité opposée à
celle du PA, est de préférence un ion organique. Ainsi, pour un principe actif cationique, cet agent séquestrant est par exemple un sel organique comme le docusate de sodium, ou un polymère anionique. L'agent séquestrant peut aussi par exemple être un sel d'une résine échangeuse d'ion.
Au sens de la présente invention, un agent séquestrant Q est un agent présent dans la forme pharmaceutique sous une forme libre, c'est-à-dire non complexé. "Non complexé"
signifie qu'il n'existe pas de complexe ou d'interaction chimique entre l'agent séquestrant Q et le sel de principe actif PA dans la forme pharmaceutique solide.
Lorsque le sel de PA et l'agent séquestrant Q se trouvent simultanément dans un solvant, par exemple dans le cas d'une tentative illicite d'extraction du PA, l'agent séquestrant Q est apte à induire une complexation ou une interaction chimique avec le sel de PA dans ledit solvant. Au sens de la présente invention, l'agent séquestrant Q est considéré comme "apte à induire une complexation" avec le sel de PA lorsque l'agent séquestrant Q est apte à induire la complexation du sel de PA dans au moins un solvant usuel choisi parmi l'eau et les solutions aqueuses, telles que les mélanges eau-éthanol, 5 l'alcool, les boissons alcoolisées, les sodas, le vinaigre, l'eau oxygénée, et leurs mélanges.
Avantageusement, l'agent séquestrant Q est apte à induire une complexation du sel de PA
dans plus d'un de ces solvants usuels.
Les agents séquestrants Q utilisés pour piéger le PA notamment analgésique sont inoffensifs y compris pour un usage régulier. Ce sont des produits inertes du point de vue 10 pharmacologique et approuvés par les différentes pharmacopées et autorités d'enregistrement des médicaments.
Dans une forme pharmaceutique selon l'invention, au moins un agent séquestrant Q
est présent :
- dans des microparticules exemptes de PA, et/ou 15 - sur des microparticules, et/ou - à l'état libre, c'est-à-dire non contenus dans, ni supportés par des microparticules.
De préférence, dans une forme pharmaceutique selon l'invention, l'agent séquestrant Q est présent dans une première phase séparée d'au moins une seconde phase, ladite seconde phase contenant au moins un sel de PA. Par exemple, la forme

20 pharmaceutique comprend des microparticules de sel de PA et des microparticules d'agent séquestrant Q distinctes. Avantageusement, lesdites microparticules ont une distribution de taille proche, la une densité proche et ne sont pas séparables entre elles par tamisage.
De préférence, l'agent séquestrant Q comprend un sel, lequel contient des ions aptes à former un complexe avec le PA en solution. Ces ions sont de préférence des ions organiques de polarité opposée à celle du PA en solution : si en solution le PA est sous forme anionique, l'agent séquestrant Q comprend un cation organique, un cation métallique, ou un de leurs mélanges. De la même manière, lorsque le PA en solution est sous forme cationique, l'agent séquestrant Q comprend un anion organique.
Par exemple, on peut citer les sels suivants qui présentent un anion organique :
- les sels organiques anioniques, tels que le sodium dodécyl sulfate ou le docusate de sodium ;
- les polymères anioniques, comme les copolymères (méth)acryliques (par exemple Eudragit S et Eudragit L), polyacides acryliques réticulés (par exemple Carbopol), la carboxyméthycellulose et ses dérivés, la carboxyméthylcellulose réticulée et ses dérivés et autres polysaccharides (par exemple, alginate, gomme xanthane ou arabique), alginate-(sulfonate)propylène glycol;

21 - les sels mono- ou polyvalents, tels que les glucuronates, citrates, acétates, carbonates, gluconates, succinates, phosphates, glycérophosphates, lactates, trisilicates, fumarates, adipates, benzoates, salicylates, tartrates, sulfonamides, acésulfames;
- les acides gras saponifiés, tels que les sels d'acide acétique, succinique, citrique, stéarique, palmitique, et les glycéryl mono-oléates auto-émulsifiants;
- les polyamino acides, protéines ou peptides, comme les albumines, caséines, globulines et enzymes;
- et leurs mélanges.
Dans un autre mode de réalisation, l'ion de polarité opposée à celle du PA en solution est un cation métallique, organique, ou un de leurs mélanges. Par exemple, on citera les sels suivants qui contiennent un cation organique ou métallique :
- les sels cationiques par exemple des métaux Ca, Fe, Mg, Zn, sous forme d'acésulfames, acétates, adipates, benzoates, carbonates, chlorures, citrates, fluorures, fumarates, gluconates, glucuronates, glycérophosphates, hydroxydes, iodates, iodures, lactates, oxydes, phosphates, trisilicates, phosphates, salicylates, succinates, sulfonamides, tartrates ;
- les sels cationiques organiques, tels que les sels d'ammoniums quaternaires, en particulier le bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou le chlorure de benzéthonium ;
- les polymères cationiques, tels que le chitosane et les copolymères (méth)acryliques (par exemple, Eudragit RS, Eudragit RL ou Eudragit E);
- les polyamino acides, protéines ou peptides ;
- et leurs mélanges.
L'agent séquestrant Q peut être une résine échangeuse d'ions, de préférence une résine fortement acide échangeuse de cations lorsque le PA est cationique ou une résine fortement basique échangeuse d'anions, lorsque le PA est anionique. Avantageusement, une telle résine échangeuse d'ions est contenue dans une première phase distincte d'une seconde phase qui contient le PA.
Dans un mode de réalisation de l'invention, la résine échangeuse d'ions est par exemple un dérivé d'un copolymère de styrène et de divinylbenzène Dans un mode de réalisation de l'invention, la résine fortement acide échangeuse de cations sera par exemple un dérivé d'un copolymère de styrène et de divinylbenzène sulfonique tel que l'Amberlite IRP69, l'Amberlite IR69F (Rohm and Haas) ;
l'Amberlite 200,1'Amberlite 200C (Rohm and Haas), ou Dowex 88 (Dow) et similaires.
Dans un mode de réalisation de l'invention, la résine fortement basique échangeuse de d'anions sera par exemple choisie parmi les dérivés de copolymères de styrène et de divinylbenzène porteurs de fonctions ammoniums quaternaires, comme la Duolite

22 (Rohm and Haas) Amberlite IRA958, Amberlite IRP67 (Rohm and Haas) et DOWEX 22 (Dow).
L'agent séquestrant Q sous forme de résine peut aussi être choisi parmi les copolymères réticulés d'acide méthacrylique et de divinylbenzène ou l'un de leurs sels, comme l'Amberlite IRP88 et l'Amberlite IRP64 (Rohm and Haas) DOWEX MAC-3 (Dow).
L'agent séquestrant Q sous forme de résine échangeuse d'ions peut aussi être choisi parmi les polyamines phénoliques telle que l'Amberlite IRP58 (Rohm and Haas) ;
et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation de l'invention, l'agent séquestrant Q sous forme de résine échangeuse d'ions, est dans une première phase séparée d'au moins une deuxième phase, ladite deuxième phase comprenant le sel de PA. Par exemple l'agent séquestrant Q sous forme de résine échangeuse d'ions, est contenu dans des microparticules distinctes des microparticules comprenant le sel de PA. Les microparticules de PA et les microparticules d'agent séquestrant Q sous forme de résine échangeuse d'ions, peuvent être sous une forme telle qu'elles ont une distribution de taille proche, la une densité proche et qu'elles ne sont pas séparables par tamisage.
Dans un premier mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, l'agent séquestrant Q est choisi parmi :
- les sels organiques anioniques, tels que le sodium dodécyl sulfate ou le docusate de sodium ;
- les sels organiques cationiques , tels que les sels d'ammoniums quaternaires, en particulier le bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou le chlorure de benzéthonium ;
- les résines fortement acide échangeuses de cations ou les résines fortement basiques échangeuses d'anions, selon la polarité du PA.
Dans un deuxième mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, l'agent séquestrant Q
est choisi parmi :
- les résines fortement acides échangeuses de cations : Amberlite IRP69 , Amberlite IR69F (Rohm and Haas) ; Amberlite 200, Amberlite 200C (Rohm and Haas) , ou Dowex 88 (Dow) et leurs mélanges, lorsque le PA est cationique ;
- les résines fortement basiques échangeuses de d'anions : Duolite AP143 (Rohm and Haas) Amberlite IR.A958, Amberlite IRP67 (Rohm and Haas) et DOWEX 22 (Dow), et leur mélanges , lorsque le PA est anionique.

La quantité d'agent Q est adaptée par l'homme de l'art par un calcul de la quantité en charge ionique nécessaire pour piéger tout ou partie de la dose de PA contenue dans la forme unitaire. La quantité d'agent séquestrant Q doit être telle qu'elle permet de complexer suffisamment de PA de sorte que la quantité restante de PA libre en solution est

23 insuffisante pour atteindre l'effet désiré, en cas d'utilisation illicite. De préférence, la quantité d'agent séquestrant Q est suffisante pour complexer tout le PA de la dose unitaire.

Selon une variante, la forme pharmaceutique peut également être une forme monolithique (comprimé e.g.).

Selon un mode de réalisation, la forme pharmaceutique selon l'invention comprend des microparticules d'agent viscosifiant V et/ou des microparticules d'agent séquestrant Q, de préférénce des microparticules d'agent viscosifiant V et des microparticules d'agent séquestrant Q. Dans ce mode de réalisation, les microparticules d'agent viscosifiant V et les microparticules d'agent séquestrant Q sont distinctes des microparticules de PA.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique comprend des microparticules de PA, ainsi que des microparticules d'agent viscosifiant V
et/ou des microparticules d'agent séquestrant Q. De préférence, la forme pharmaceutique comprend ces trois types de microparticules, c'est-à-dire des des microparticules de PA, des microparticules d'agent viscosifiant V et des microparticules d'agent séquestrant Q, dans une même forme unitaire. Avantageusement,ces microparticules ont une distribution de taille proche, une densité proche et ne sont pas séparables entre elles par tamisage.

Suivant une première variante, la forme pharmaceutique selon l'invention, n'est pas transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale et à
libération immédiate de PA.
Suivant une deuxième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention n'est pas transformable en une forme injectable et à libération immédiate de PA.
Suivant une troisième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention comprend du PA à libération modifiée et éventuellement du PA à libération immédiate.
Cette variante peut être combinée avec les première et deuxième variantes évoquées ci-dessus. Cela signifie que dans une forme pharmaceutique qui comporte du PA à
libération modifiée et du PA à libération immédiate, le PA à libération modifiée n'est pas transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale ou en une forme injectable, et à libération immédiate.
Suivant une quatrième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce que l'extraction du PA par mastication et/ou broyage n'est pas efficace.
Suivant une cinquième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle est exempte d'agent(s) antagoniste(s) du PA.
Suivant une sixième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent(s) antagoniste(s) du PA.
En

24 connaissant le PA mis en oeuvre, l'homme du métier peut facilement déterminer le ou les agents antagonistes adéquats.
Naturellement, toute combinaison d'au moins deux de ces six variantes est comprise dans la présente invention (hormis la combinaison des cinquième et sixième variantes).

Principe(s) actif(s) Le PA mis en oeuvre appartient par exemple à au moins l'une des familles de substances actives suivantes : amphétamines, analgésiques, anorexigènes, antalgiques, antidépresseurs, antiépileptiques, antimigraineux, antiparkinsoniens, antitussifs, anxiolytiques, barbituriques, benzodiazépines, hypnotiques, laxatifs, neuroleptiques, opiacés, psychostimulants, psychotropes, sédatifs, stimulants. Dans le cas où
le PA est un PA analgésique (PAa), il s'agit, de préférence, d'un opioïde.
Plus précisément encore, le PA mis en oeuvre est choisi parmi les composés suivants : anileridine, acetorphine, acetylalphamethylfentanyl, acetyldihydrocodeine, acetylmethadol, alfentanil, allylprodine, alphacetylmethadol, alphameprodine, alphaprodine, alphamethadol, alphamethylfentanyl, alpha-methylthio-fentanyl, alphaprodine, anileridine, atropine, butorphanol, benzethidine, benzylmorphine, beta-hydroxyfentanyl, beta-hydroxy-methyl-3-fentanyl, betacetylmethadol, betameprodine, betamethadol, betaprodine, bezitramide, buprenorphine, butyrate de dioxaphetyl, clonitazene, cyclazocine, cannabis, cetobemidone, clonitazene, codeine, coca, cocaïne, codoxime, dezocine, dimenoxadol, dioxaphetylbutyrate, dipipanone, desomorphine, dextromoramide, dextropropoxyphene, diampromide, diethyl-thiambutene, difenoxine, dihydrocodeine, dihydroetorphine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene, diphenoxylate, dipipanone, drotebanol, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, ecgonine, ephedrine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, etorphine, etoxeridine, fentanyl, furethidine, heroïne, hydrocodone, hydromorphinol, hydromorphone, hydroxypethidine, isomethadone, ketobemidone, levallorphane, lofentanil, levomethorphane, levomoramide, levophenacylmorphane, levorphanol, meptazinol, meperidine, metazocine, methadone, methyldesorphine, methyldihydro-morphine, methylphenidate, methyl-3-thiofentanyl, methyl-3-fentanyl, metopon, moramide, morpheridine, morphine, myrophine, nalbuphine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, nalorphine, normorphine, nicocodine, nicodicodine, nicomorphine, noracymethadol, norcodeine, norlevorphanol, normethadone, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, phenadoxone, phenoperidine, promedol, properidine, propiram, propoxyphene para-fluorofentanyl, pentazocine, pethidine, phenampromide, phenazocine, phenomorphane, phenoperidine, pholcodine, piminodine, piritramide, proheptazine, propanolol, properidine, propiram, racemethorphane, racemoramide, racemorphane, remifentanil, sufentanil, thebacone, thebaïne, thiofentanyl, tilidine, trimeperidine, tramadol, et leurs sels, leurs esters, leurs hydrates, leurs polymorphes et leurs isomères 5 pharmacologiquement acceptables, et leurs mélanges.
La forme pharmaceutique selon l'invention peut comprendre au moins un principe actif analgésique (PAa) et au moins un PA supplémentaire différent du PAa. Ce PA non analgésique est de préférence choisi dans le groupe comprenant : les anti-dépresseurs, les amphétamines, les anorexiques, les anti-douleurs non analgésiques, les anti-épileptiques, 10 les anti-migraineux, les anti-parkinsoniens, les anti-tussifs, les anxiolytiques, les barbituriques, les benzodiazépines, les hypnotiques, les laxatifs, les neuroleptiques, les psychostimulants, les psychotropes, les sédatifs, les stimulants, les agents anti-inflammatoires, et leurs sels, leurs esters, leurs hydrates, leurs polymorphes et leurs isomères pharmacologiquement acceptables, et leurs mélanges.
15 Parmi les principes actifs anti-inflammatoires envisageables, on peut citer :
ibuprofène, acétaminophène, diclofenac, naproxène, benoxaprofène, flurbiprofène, fénoprofène, flubufène, ketoprofène, indoprofène, piroprofène, carprofène, oxaprozine, pramoprofène, muroprofène, trioxaprofène, suprofène, amineoprofène, acide tiaprofenique, fluprofène, acide bucloxique, indométhacine, sulindac, tolmetine, zomepirac, tiopinac, 20 zidometacine, acémétacine, fentiazac, clidanac, oxpinac, acide méfénamique, acide méclofenamique, acide flufénamique, acide niflumique, acide tolfénamique, diflurisal, flufénisal, piroxicam, sudoxicam ou isoxicam, et leurs sels, leurs esters, leurs hydrates, leurs polymorphes et leurs isomères pharmacologiquement acceptables, et leurs mélanges.

25 Plus précisément encore, le PA analgésique mis en oeuvre est sélectionné
dans le groupe constitué du chlorhydrate d'oxycodone, du sulfate de morphine, du chlorhydrate d'oxymorphone, du chlorhydrate d'hydromorphone, du chlorhydrate d'hydrocodone, et du chlorhydrate de tramadol.

Au sens de l'invention, l'expression "formulation pharmaceutique" s'entend au sens large c'est-à-dire que sont englobées les formulations vétérinaires ou diététiques notamment.
Selon un autre de ses aspects, l'invention vise une formulation caractérisée en ce qu'elle comprend une pluralité de microparticules (de PA, enrobées ou non enrobées ;
éventuellement d'agent viscosifiant) telles que définies ci-dessus, par exemple, au moins 500, de préférence de 1 000 à 1 000 000, et, plus préférentiellement encore, de 5 000 à
500 000 microparticules.

26 Selon un autre de ses aspects, l'invention vise une formulation pharmaceutique, comprenant une pluralité de populations de microparticules de PA enrobées, lesdites populations se distinguant les une des autres par leur cinétique de libération et/ou par le PA
qu'elles contiennent.
Sans vouloir être limitatif, il doit être néanmoins souligné que la formulation pharmaceutique selon l'invention est particulièrement intéressante en ce qu'elle peut se présenter sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 500 à 500 microparticules, dont les microparticules de PA enrobées.
Avantageusement, la formulation pharmaceutique comprenant des microparticules enrobées selon l'invention est sous une forme galénique choisie dans le groupe comprenant : les comprimés (avantageusement orodispersibles ou gastrodispersibles), les poudres, les suspensions, les sirops, les poudres pour suspension à
reconstituer ou les gélules.
Il peut être intéressant de mélanger dans une même gélule, un même comprimé ou une même poudre, au moins deux types de microparticules enrobées de PA ayant des cinétiques de libération différentes mais comprises dans le cadre caractéristique de l'invention.

L'invention concerne également l'utilisation des microparticules enrobées décrites ci-dessus pour la fabrication de nouvelles formulations pharmaceutiques, en particulier, mais non limitativement dans le cadre du traitement thérapeutique contre la douleur.
L'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique caractérisé
en ce qu'il consiste à administrer au patient la formulation pharmaceutique telle que défmie ci-dessus.
L'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique caractérisé
en ce qu'il consiste en une ingestion selon une posologie déterminée, de la formulation pharmaceutique telle que défmie ci-dessus.
L'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique contre la douleur caractérisé en ce qu'il consiste à administrer au patient la formulation pharmaceutique telle que défmie ci-dessus.
L'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique contre la douleur caractérisé en ce qu'il consiste en une ingestion selon une posologie déterminée, de la formulation pharmaceutique telle que définie ci-dessus, le PA utilisé
comprenant au moins un anti-douleur, par exemple un analgésique.

27 L'invention vise également un procédé de lutte contre le mésusage de PA, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en oeuvre une forme pharmaceutique telle que défmie ci-dessus.
L'invention vise également un procédé de lutte contre le mésusage de PA, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en oeuvre dans une forme pharmaceutique, des microparticules de PA enrobées, à libération modifiée du PA et comportant une couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère une résistance au broyage à aux microparticules de PA
enrobées pour éviter le mésusage ; et éventuellement au moins un agent viscosifiant (Vb) apte à
prévenir l'extraction du PA contenu dans les microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage.
Avantageusement, la couche de revêtement (Ra) et l'agent viscosifiant (Vb) éventuel sont tels que définis ci-dessus.

L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés uniquement à
titre d'illustration et permettant de bien comprendre l'invention et de faire ressortir ses variantes de réalisation et/ou de mise en oeuvre, ainsi que ses différents avantages.

Description des figures La Figure 1 représente le profil de dissolution dans un test de référence (%
de dissolution D en fonction du temps T) in vitro des microparticules de l'exemple 1:-~-.
La Figure 2 représente le profil de dissolution dans un test de référence (%
de dissolution D en fonction du temps T) in vitro des microparticules de l'exemple 1:-~-et de l'exemple 2 : (a) ---~--- , (b)---o--- , (c) ---0---, (d)---~---.
La Figure 3 représente (A) une photographie d'une observation à l'oeil nu et (B) sous microscope optique du contenu d'une gélule selon l'exemple 3.
La Figure 4 représente le profil de libération (% en poids de PAa en fonction du temps en heures) de microcapsules dans 0,1N HC1(exemple 8).
La Figure 5 représente (A) une photographie d'une observation à l'oeil nu et (B) sous microscope optique du contenu d'une gélule selon l'exemple 9.
La Figure 6 représente le profil de libération de microparticules broyées (tringle vide) ou intactes (carré plein) de l'example 9.

28 Exemples Le test de dissolution de référence dans les exemples qui suivent, est un test de dissolution in vitro réalisé selon les indications de la pharmacopée européenne 5ème édition intitulée : "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II
effectué en conditions SINK maintenu à 37 C et agité à 75 tours/min dans 900 ml de milieu IHC10,1N.

Exemple 1 : Microparticules d'Oxycodone HC1 selon l'invention Un mélange de 1600g d'oxycodone HCI, 100g de Klucel EF (Hydroxypropyl cellulose / Aqualon) et 12052g d'eau est pelliculé sur 300g de billes inertes de cellulose (Asahi-Kasei) dans un lit d'air fluidisé GPCG1 (Glatt ). 450g de granulés ainsi obtenus sont ensuite enrobés par un mélange composé de 315g d'ethylcellulose (Ethocel Premium /DOW), 81g de povidone (Plasdone PVP K29/32 /ISP), 36g d'huile de ricin, 18g de Cremophor RH 40 (Macrogolglyceroli hydroxystearas / BASF) et 12020g d'éthanol.
L'enrobage représente 50% de la masse de la microparticule et assure une libération du principe actif sur environ 4h, comme le montre la figure 1. Le profil de libération est réalisé dans les conditions du test de dissolution de référence.

Exemple 2: Broyage des microparticules d'Oxycodone HC1 préparées selon l'exemple 1 200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg d'Oxycodone HC1) sont broyées suivant différentes méthodes, qui représentent diverses possibilités de mésusage :
(a) au pilon et mortier (250mL) broyé fortement durant 2 minutes (-120 rotations) (b) en pressant 8 fois entre deux cuillères (c) avec un broyeur de comprimés LGS pulverizer (LGS Health Products U.S.A.) (d) avec un moulin à café pendant 30 secondes.
Les profils de libération des microparticules broyées sont reportés dans la figure 2.
Le profil de libération est réalisé dans les conditions du test de dissolution de référence.
Les profils de libération de l'exemple 1 (microparticules intactes) et de l'exemple 2 (microparticules broyées) sont similaires au sens du test du facteur de similarité f2 (f2>50) calculé selon les indications de la FDA (Guidance for Industry SUPAC-MR :
Modified release solid oral dosage forms p. 32).

29 Ainsi, le broyage affecte peu, voire pas, la libération de l'oxycodone des microparticules.

Exemple 3: Aspect du contenu d'une gélule selon l'invention 200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg d'Oxycodone HC1) sont mélangées avec les agents viscosifiants suivants : 90mg de Klucel HF (hydroxypropylcellulose /Aqualon), 20mg de PolyOx WSR 303 Sentry (polyoxyde d'éthylène /Dow) et 20mg de Xantural 180 (xanthane /cpKelco) préalablement tamisé
entre 100 et 600 m. Le tout est incorporé dans une gélule en gélatine de taille 0.
La Figure 3 reporte les photographies d'une observation à l'oeil nu (A) et sous microscope optique (B) du contenu de la gélule.
Comme le montre la figure 3(A), à l'oeil nu, les microparticules de principe actif et les microparticules d'agents viscosifiant sont :
- non distinguables, - non séparables par tamisage.
Sur la photographie de la figure 3(B) obtenue par microscopie optique (attention à
l'échelle), on ne distingue que deux populations de particules : d'une part, des microparticules sphériques d'Oxycodone HC1 et des microparticules de deux agents viscosifiants, et d'autre part, des particules sous forme de bâtonnet d'un 3è' agent viscosifiant. Compte tenu de la très petite taille de ces particules (environ 0,2 mm), elles ne sont pas séparables les unes des autres.

Exemple 4 : Test d'extraction à la seringue d'une forme selon l'invention 200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg d'Oxycodone HC1) sont mélangées avec 90mg de Klucel HF (hydroxypropylcellulose /Aqualon), 20mg de PolyOx WSR 303 Sentry (polyoxyde d'éthylène /Dow) et 20mg de Xantural 180 (xanthane /cpKelco) préalablement tamisé entre 100 et 600 m. Le tout est incorporé dans une gélule en gélatine de taille 0.
La gélule est ouverte et le contenu est broyé selon l'exemple 2(a) au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé lOmin, à température ambiante ou à
ébullition, dans 2,5mL de liquide d'extraction. La solution est ensuite prélevée au moyen d'une seringue de 2,5mL avec une aiguille 18G à travers un coton hydrophile en guise de filtre.
Le taux d'oxycodone HC1 extrait est analysé par HPLC ou UV et reporté dans le tableau 1.
Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement dissuasifs pour les candidats au mésusage.

Exemple 5 : Test d'extraction à la seringue d'une forme selon l'invention 200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg d'Oxycodone HC1) sont mélangées avec 150mg de Klucel HXF
(hydroxypropylcellulose /Aqualon), 50mg de PolyOx WSR 303 Sentry (poly(oxyde d'éthylène /Dow) et 30mg de 5 Carbopol 971P (carbomer /BF Goodrich). Le mélange est incorporé dans une gélule en gélatine de taille 00.
La gélule est ouverte et le contenu est broyé selon l'exemple 2(a) au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé lOmin, à température ambiante ou à
ébullition, dans lOmL de liquide d'extraction. La solution est ensuite prélevée au moyen d'une seringue de 10 10mL avec une aiguille 18G à travers un coton hydrophile en guise de filtre. Le taux d'oxycodone HC1 extrait est analysé par HPLC ou UV et reporté dans le tableau 2.
Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement dissuasifs pour les candidats au mésusage.

15 Exemple 6 : Test d'extraction à la seringue d'une forme selon l'invention 150g de Klucel HXF (hydroxypropylcellulose /Aqualon), 50g de PolyOx WSR 303 Sentry (poly(oxyde d'éthylène /Dow) 30g de Carbopol 971P (carbomer /BF
Goodrich) et 10g de povidone (Plasdone PVP K29/32 /ISP) sont granulés par granulation humide sur un appareil MiPro. Les granulés sont tamisés sur 100-600 m.
20 250mg des granulés ainsi obtenus sont ajoutés à 200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg d'Oxycodone HCl). Le tout est incorporé
dans une gélule en gélatine de taille 0. La gélule est ouverte et le contenu est broyé selon l'exemple 2(a) au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé lOmin, à
température ambiante ou à ébullition, dans lOmL de liquide d'extraction. La solution est ensuite 25 prélevée au moyen d'une seringue de 10mL avec une aiguille 18G à travers un coton hydrophile en guise de filtre. Le taux d'oxycodone HC1 extrait est analysé par HPLC ou UV et reporté dans le tableau 3.
Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement dissuasifs pour les candidats au mésusage.
Exemple 7: Fabrication d'un comprimé selon l'invention 200g de microparticules préparées à l'exemple 1 sont mélangées avec 90g de Klucel HF (hydroxypropylcellulose /Aqualon), 20g de PolyOx WSR 303 Sentry (poly(oxyde d'éthylène /Dow), 20g Xanthural 180 (xanthane /cpKelco), 100g de Lactose (Tablettose /Meggle GmbH), 10g de stéarate de magnésium (Brenntag AG) et 30g de croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol/ FMC Bipolymer).

Des comprimés de 470 mg (soit une dose d'oxycodone de 80 mg) sont fabriqués à
l'aide d'une presse alternative Korsch.
Le comprimé obtenu est broyé selon l'exemple 2(a) au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé lOmin à température ambiante ou à ébullition dans 2,5mL de liquide d'extraction. La solution est ensuite prélevée au moyen d'une seringue de 2,5mL avec une aiguille 18G à travers un coton hydrophile en guise de filtre. Le taux d'oxycodone HC1 extrait est analysé par HPLC ou UV et reporté dans le tableau 4.
Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement dissuasifs pour les candidats au mésusage.
Exemple 8: Microparticules d'Oxycodone HCI selon l'invention Etape 1 : Granulé
1615 g d'oxycodone et 85 g de Povidone (Plasdone K29-32 / ISP) sont dispersés dans un mélange contenant 2052 g d'eau et 1105 g d' éthanol. La solution est pulvérisée sur 300 g de sphères de cellulose (Asahi-Kasei) dans un lit d'air fluidisé
Glatt GPCG1.

Etape 2 : Microparticules anti-broyage 315 g d'éthylcellulose (Ethocel 20 Premium / Dow), 81 g de povidone (Plasdone K29-32 / ISP), 18 g de Macrogolglyceroli hydroxystearas (Cremophor RH40 /
BASF) et 36 g d'huile de ricin (Garbit huilerie) sont solubilisés dans un mélange composé de 3105 g d'acétone et 2070 g d'isopropanol. Cette solution est pulvérisée sur 450 g de granulé
(préparé à l'étape 1).
L'enrobage représente 50% de la masse de la microparticule et assure la libération du comme le montre la figure 4. Le profil de libération est réalisé dans les conditions du test de dissolution de référence.

Exemple 9: Contenu d'une gélule selon l'invention 230 mg de microparticules obtenues à l'issue de l'étape 2 de l'exemple 8, 100 mg d'Amberlite IR69F (polystyrène sulfonate de sodium) broyée et tamisée, 70 mg de Polyox WSR 303 Sentry (oxyde de polyéthylène) tamisé, 3,8 mg de stéarate de magnésium et 1,9 mg d'Aerosi1200 (silice colloïdale) sont introduits dans une gélule gélatine de taille 0.
Comme le montre la figure 5, à l'oeil nu (A) et au microscope optique (B), les microparticules de principe actif et les microparticules d'agents viscosifiant sont :
- non distinguables, - non séparables par tamisage.

Exemple 10: Broyage du contenu d'une gélule préparé selon l'exemple 9 Le contenu de la gélule préparé en exemple 9 est broyé pendant 2 minutes à
l'aide d'un mortier et d'un pilon.
Les profils de libération des microparticules broyées sont reportés dans la figure 6.
Le profil de libération est réalisé dans les conditions du test de dissolution de référence.
Les profils de libération du produit intact et broyé (crushed) sont similaires. Ainsi, le broyage affecte peu, voire pas, la libération de l'oxycodone des microparticules.
Exemple 11: Test d'extraction à la seringue du contenu d'une gélule préparé
selon l'exemple 9.
Une gélule préparée selon l'exemple 9 est ouverte et le contenu est broyé 2 minutes au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé lOmin, à température ambiante (A) ou à
ébullition (B), dans 2,5mL de liquide d'extraction. La solution est ensuite prélevée au moyen d'une seringue de 2,5mL avec, soit une aiguille de 18G, soit une aiguille de 27G à
travers un coton hydrophile en guise de filtre. Le taux d'oxycodone HC1 extrait est analysé
par HPLC ou UV et reporté dans les tableau 5 et 6.

Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement dissuasifs pour les candidats au mésusage.

Exemple 12: Test d'extraction dans des boissons du contenu d'une gélule selon l'exemple 9 Une gélule préparée selon l'exemple 9 est ouverte et le contenu est broyé 2 minutes au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé dans 100 mL de boisson non alcoolisée ou 50 ml de boisson alcoolisée comme indiqué dans le tableau ci-dessous :

Solvant Volume (ml) Eau du robinet 100 Eau du robinet avec 2g/1 NaC1 100 pH1.2 (HC1) avec 2g/1 NaC1 100 Sprite 100 Pepsi-Cola 100 Smirnoff Twisted Apple (5% alcool) 100 Absolut vodka (40% alcool) 50 La solution est ensuite prélevée et le taux d'oxycodone HC1 extrait est analysé par HPLC ou UV et reporté dans le tableau 7.

Les faibles rendements d'extraction constatés même pour des durées d'extraction longue sont totalement dissuasifs pour les candidats au mésusage.
Tableau 1 (Exemple 4) % Oxycodone HC1 extrait avec la seringue 18G
Liquide à température Liquide à ébullition ambiante au robinet 0,2 1 au/Ethanol (60/40 v/v) 3 8 thanol 18 1 Tableau 2 (Exemple 5) % Oxycodone HC1 extrait avec la seringue 18G
Liquide à température Liquide à ébullition ambiante au robinet 1 2 au/Ethanol (60/40 v/v) 4 7 thanol 19 8 Tableau 3 (Exemple 6) % Oxycodone HC1 extrait avec la seringue 18G
Liquide à température Liquide à ébullition ambiante au robinet 1 2 au/Ethanol (60/40 v/v) 5 8 thanol 19 9 Tableau 4 (Exemple 7) % Oxycodone HCl extrait avec la seringue 18G
Liquide à température Liquide à ébullition ambiante au robinet 0,5 2 au/Ethanol (60/40 v/v) 4 10 thanol 19 2 Tableau 5: Quantité du PA extraite (%) au moyen d'une seringue de 2,5mL
équipée d'une aiguille 27G (exemple 11) % Oxycodone HCl extrait avec la seringue 27G
Liquide à température ambiante Liquide à ébullition au robinet 0 1 au/Ethanol (60/40 v/v) 0 4 thanol absolu 14 0 Tableau 6: Quantité du PA extraite (%) au moyen d'une seringue de 2,5mL
équipée d'une aiguille 18G (exemple 11) % Oxycodone HC1 extrait avec la seringue 18G
Liquide à température ambiante Liquide à ébullition au robinet 0 1 au/Ethanol (60/40 v/v) 3 8 thanol absolu 18 1 Tableau 7 :Quantité de PA extraite (%) dans différentes boissons au cours du temps (exemple 12) Solvant / durée d'extraction 1h 21h Eau du robinet 8 <45 Eau du robinet avec 2g/1 NaC1 8 <45 pH1.2 (HCl) avec 2g/1 NaC1 14 <45 Sprite 3 <45 Pepsi-Cola 3 <45 Smirnoff Twisted Apple (5% 23 <45 alcool) Absolut vodka (40% alcool) 24 <45

Claims (56)

REVENDICATIONS

1. Forme pharmaceutique orale et solide, caractérisée en ce que :
- elle comporte des moyens anti-mésusage, - au moins une partie du PA qu'elle comprend est contenue dans des microparticules enrobées, à libération modifiée de PA, - les microparticules de PA enrobées comportent une couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère une résistance au broyage aux microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage.

2. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent viscosifiant (Vb) apte à prévenir l'extraction du PA contenu dans les microparticules de PA enrobées à libération modifiée de PA, pour éviter le mésusage.

3. Forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent séquestrant (Q) aptes à former un complexe avec le PA en solution.

4. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée en ce que la couche de revêtement (Ra) est conçue de telle sorte qu'il permette, en cas de broyage, le maintien d'une libération modifiée de PA, pour au moins une partie des microparticules enrobées.

5. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la couche de revêtement (Ra) est conçue de telle sorte qu'elle permette, en cas de broyage, le maintien d'une libération modifiée pour au moins 40%, de préférence au moins 60%, et, plus préférentiellement encore au moins 80% des microparticules enrobées à libération modifiée de PA.

6. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la couche de revêtement (Ra) comprend :
(A1) au moins un (co)polymère filmogène (A1) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal ;
(A2) au moins un (co)polymère (A2) soluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal ;
(A3) au moins un plastifiant (A3) ;

(A4) éventuellement au moins un agent tensioactif et/ou lubrifiant et/ou une charge minérale et/ou organique (A4).

7. Forme pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que la couche de revêtement (Ra) comprend (en % en poids par rapport à la masse totale du revêtement) :
<= A1 <= 90, de préférence 15 <= A1 <= 80, et plus préférentiellement encore 60 <= A1 <= 80 ;
5 <= A2 <= 50, de préférence 10 <= A2 <= 40, et plus préférentiellement encore 10 <= A2 <= 25 ;
1 <= A3 <= 30, de préférence 2 <= A3 <= 20, et plus préférentiellement encore 5 <= A3 <= 15 ;
0 <= A4 <= 40, de préférence 0 <= A4 <= 30, et plus préférentiellement encore 0 <= A4 <= 20.

8. Forme pharmaceutique selon la revendication 6 ou 7, dans laquelle :
(A1) est choisi dans le groupe comprenant :
- les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose, - les polymères acryliques, par exemple les copolymères d'acide (méth)acrylique et d'ester alkyle (e.g méthyle), les copolymères d'ester d'acide acrylique et méthacrylique porteur d'au moins un groupement ammonium quaternaire (préférablement au moins un copolymère de (méth)acrylate d'alkyle et de chlorure de triméthylammonioéthyl-méthacrylate) et plus précisément les produits commercialisés sous les marques EUDRAGIT ® RS et/ou RL
- les polyvinylacétates, - et leurs mélanges ;

(A2) est choisi dans le groupe comprenant :
- les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrro-lidones (PVP) et les poly-N-vinyl-lactames, - les dérivés hydrosolubles de la cellulose, - les alcools polyvinyliques (APV), - les polyoxydes d'alkylène, de préférence les polyoxydes d'éthylène (POE), - les polyéthylènes glycols (PEG), - et leurs mélanges ;

(A3) est choisi dans le groupe comprenant :
- les esters de l'alcool cétylique - le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant :
glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate, glycéroltributyrate, - les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphthalate, diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctyl-phthalate, - les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant :
acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate, - les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, - les adipates, - les azélates, - les benzoates, - les huiles végétales, - les fumarates de préférence le diéthylfumarate, - les malates, de préférence le diéthylmalate, - les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, - les succinates, de préférence le dibutylsuccinate, - les butyrates, - les esters de l'alcool cétylique, - l'acide salicylique, - la triacétine, - les malonates, de préférence le diéthylmalonate, - l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), - et leurs mélanges ;

(A4) est choisi dans le groupe comprenant :
- les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, - et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant :
- les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, - les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, - les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, - les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, - les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, - les stéarylfumarates, de préférence de sodium, - les béhénates de glycérol, - le talc, - la silice colloïdale, - l'oxyde de titane, l'oxyde de magnésium, - la bentonite, - la cellulose microcristalline, - le kaolin, - le silicate d'aluminium, - et leurs mélanges.

9. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la couche de revêtement (Ra) représente une fraction massique Tp, exprimée en % en poids sec par rapport à la masse totale des microparticules enrobées, telle que : Tp >= 15 ; de préférence comprise entre 30 et 60, et plus préférentiellement encore comprise entre 40 et 60, et mieux encore entre 45 et 55, ou environ 50.

10. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les microparticules de PA enrobées ont un diamètre moyen inférieur ou égal à 1000 µm, de préférence compris entre 50 et 800 µm et, de préférence encore, compris entre 100 et 600 µm, et mieux encore, entre 100 et 300 µm.

11. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les microparticules enrobées à libération modifiée de PA comportent un surenrobage conçu de telle sorte que le surenrobage concourre, lors de la fabrication de comprimés, au maintien d'une libération modifiée pour au moins une partie desdites microparticules de PA enrobées à libération modifiée de PA, ledit surenrobage étant composé d'au moins un constituant organique déformable présentant une température de fusion comprise entre 40°C et 120°C, de préférence entre 45°C et 100°C.

12. Forme pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que le surenrobage représente de 5 à 50 %, de préférence de 10 à 30 %, et plus préférentiellement encore de l'ordre de 20 % en poids sur sec de la masse totale des microparticules de PA
surenrobées.

13. Forme pharmaceutique selon la revendication 2, et éventuellement selon l'une quelconque des autres revendications précédentes, caractérisée en ce qu'au moins un agent viscosifiant (Vb) est choisi parmi les agents viscosifiants solubles dans au moins l'un des solvants suivants : eau, alcools, cétones et leurs mélanges, cet agent étant apte à augmenter la viscosité du liquide d'extraction de manière à contrarier le mésusage notamment par voie injectable.

14. Forme pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'agent viscosifiant (Vb) est choisi dans les groupes de polymères suivants :
- les polyacides acryliques et leurs dérivés, et/ou - les polyalkylènes glycols (e.g. polyéthylène glycol), et/ou - les polyoxydes d'alkylène (e.g. d'éthylène), et/ou - les polyvinylpyrrolidones, et/ou - les gélatines, et/ou - les polysaccharides, de préférence dans le sous-groupe comprenant :
l'alginate de sodium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes et les dérivés de la cellulose (e.g. hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, carboxyméthylcellulose), - et leurs mélanges.

15. Forme pharmaceutique selon la revendication 13 ou 14, dans laquelle l'agent viscosifiant (Vb) est un polyoxyéthylène ayant un haut poids moléculaire, par exemple ayant un poids moléculaire de 1 million g/mole à 8 millions g/mole, par exemple 2 millions, 5 millions, ou 7 millions g/mole.

16. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que au moins un agent viscosifiant (Vb) est présent - dans et/ou sur des microparticules - et/ou dans un surenrobage de tout ou partie des microparticules de PA, - et/ou à l'état libre, c'est-à-dire non contenus dans, ni supportés par des microparticules.

17. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, caractérisée en ce que l'agent viscosifiant (Vb) est apte à augmenter la viscosité du liquide utilisé pour l'éventuelle extraction à une valeur supérieure ou égale à 100 mPa.s dans un volume d'extraction de 2,5 mL, de façon à piéger le PA extrait dans le milieu visqueux.

18. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 17, caractérisée en ce que l'agent viscosifiant (Vb) est au moins en partie sous forme de microparticules non séparables des microparticules de PA enrobées ou non enrobées.

19. Forme pharmaceutique selon la revendication 3, et éventuellement selon l'une quelconque des autres revendication précédentes, dans laquelle l'agent séquestrant Q
comprend un sel, lequel contient des ions aptes à former un complexe avec le sel de PA
extrait en solution.

20. Forme pharmaceutique selon la revendication 19, dans laquelle les ions de l'agent séquestrant Q sont des ions organiques de polarité opposée à celle du PA en solution, et qui forment un complexe avec le sel de PA extrait en solution.

21. Forme pharmaceutique selon la revendication 19 ou 20, dans laquelle l'agent séquestrant Q est présent dans une première phase séparée d'au moins une seconde phase, ladite seconde phase contenant au moins un sel de PA.

22. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendication 19 à 21, comprenant des microparticules de sel de PA et des microparticules d'agent séquestrant Q.

23. Forme pharmaceutique selon la revendication 22, dans laquelle lesdites microparticules ont une distribution de taille proche, la une densité proche et ne sont pas séparables entre elles par tamisage.

24. Forme pharmaceutique selon la revendication 20, dans laquelle l'ion de polarité
opposée à celle du PA en solution est un anion organique.

25. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendication 19 à 23, dans laquelle l'agent séquestrant Q comprend un sel sélectionné dans le groupe comprenant :
- les sels organiques anioniques, tels que le sodium dodécyl sulfate ou le docusate de sodium ;
- les polymères anioniques, comme les copolymères (méth)acryliques (par exemple Eudragit® S et Eudragit® L), polyacides acryliques réticulés (par exemple Carbopol), la carboxyméthycellulose et ses dérivés, la carboxyméthylcellulose réticulée et ses dérivés et autres polysaccharides (par exemple, alginate, gomme xanthane ou arabique), alginate-(sulfonate)propylène glycol;
- les sels mono- ou polyvalents, tels que les glucuronates, citrates, acétates, carbonates, gluconates, succinates, phosphates, glycérophosphates, lactates, trisilicates, fumarates, adipates, benzoates, salicylates, tartrates, sulfonamides, acésulfames;
- les acides gras saponifiés, tels que les sels d'acide acétique, succinique, citrique, stéarique, palmitique, et les glycéryl mono-oléates auto-émulsifiants;

- les polyamino acides, protéines ou peptides, comme les albumines, caséines, globulines et enzymes;
- et leurs mélanges.

26. Forme pharmaceutique selon la revendication 20, dans laquelle l'ion de polarité
opposée à celle du PA en solution est un cation métallique, organique, ou un de leurs mélanges.

27. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendication 19 à 23, dans laquelle l'agent séquestrant Q comprend un sel sélectionné dans le groupe comprenant :
- les sels cationiques par exemple des métaux Ca, Fe, Mg, Zn, sous forme d'acésulfames, acétates, adipates, benzoates, carbonates, chlorures, citrates, fluorures, fumarates, gluconates, glucuronates, glycérophosphates, hydroxydes, iodates, iodures, lactates, oxydes, phosphates, trisilicates, phosphates, salicylates, succinates, sulfonamides, tartrates ;
- les sels cationiques organiques, tels que d'ammoniums quaternaires, en particulier bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou chlorure de benzéthonium ;
- les polymères cationiques, tels que le chitosane et les copolymères (méth)acryliques (par exemple, Eudragit ® RS, Eudragit ® RL ou Eudragit ® E);
- les polyamino acides, protéines ou peptides ;
- et leurs mélanges.

28. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendication 19 à 23, dans laquelle l'agent séquestrant Q est un sel d'une résine échangeuse d'ion, de préférence, une résine fortement acide échangeuse de cations lorsque le PA est cationique, ou une résine fortement basique échangeuse d'anions, lorsque le PA est anionique.

29. Forme pharmaceutique selon la revendication 28, dans laquelle l'agent séquestrant Q
est un dérivé d'un copolymère de styrène et de divinylbenzène.

30. Forme pharmaceutique selon la revendication 28, dans laquelle l'agent séquestrant Q
est un dérivé d'un copolymère de styrène et de divinylbenzène sulfonique.

31. Forme pharmaceutique selon la revendication 28, dans laquelle l'agent séquestrant Q
est un dérivé d'un copolymère de styrène et de divinylbenzène porteur de fonctions ammoniums quaternaires.

32. Forme pharmaceutique selon la revendication 28, dans laquelle l'agent séquestrant est un copolymère réticulé d'acide méthacrylique et de divinylbenzène, ou l'un de ses sels.

33. Forme pharmaceutique selon la revendication 28, dans laquelle la résine échangeuse d'ions est une polyamine phénolique.

34. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 19 à 33, dans laquelle l'agent séquestrant Q est choisi parmi :
- les sels organiques anioniques, tels que le sodium dodécyl sulfate ou le docusate de sodium ;
- les sels organiques cationiques, tels que les sels d'ammoniums quaternaires, en particulier le bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou le chlorure de benzéthonium ;
- les résines fortement acide échangeuses de cations ou les résines fortement basiques échangeuses d'anions, selon la polarité du PA.

35. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 19 à 34, dans laquelle l'agent séquestrant Q est choisi parmi :
- les résines fortement acides échangeuses de cations et leurs mélanges, lorsque le PA est cationique ;
- les résines fortement basiques échangeuses de d'anions et leur mélanges, lorsque le PA
est anionique.

36. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 19 à 35, dans laquelle au moins un agent séquestrant Q est présent :
- dans des microparticules exemptes de PA, et/ou - sur des microparticules, et/ou - à l'état libre, c'est-à-dire non contenus dans, ni supportés par des microparticules.

37. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 19 à 36, dans laquelle la quantité d'agent séquestrant est ajustée en charge ionique pour complexer tout ou partie de la dose de PA contenue dans la forme unitaire.

38. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 19 à 37, dans laquelle l'agent séquestrant (Q) est sous forme de microparticules non séparables des microparticules de PA enrobées ou non enrobées.

39. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 19 à 38, comprenant des microparticules d'agent viscosifiant V et/ou des microparticules d'agent séquestrant Q, les microparticules d'agent viscosifiant V et les microparticules d'agent séquestrant Q
étant distinctes des microparticules de PA.

40. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 19 à 39, comprenant des microparticules de PA, ainsi que des microparticules d'agent viscosifiant V et/ou des microparticules d'agent séquestrant Q, lesdites microparticules ayant une distribution de taille proche, une densité proche et n'étant pas séparables entre elles par tamisage.

41. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un excipient à l'état libre, c'est-à-dire non contenu dans, ni supporté par des microparticules de PA, ledit excipient concourrant à la résistance des microparticules de PA enrobées au broyage.

42. Forme pharmaceutique selon la revendication 41, caractérisée en ce que l'excipient à l'état libre est choisi dans le groupe comprenant :
- le stéarate de calcium ;
- le palmitostéarate de glycérol ;
- l'oxyde de magnésium ;
- les polyalkylène-e.g. éthylène-glycols ;
- l'alcool polyvinylique ;
- le benzoate de sodium ;
- l'acide stéarique ;
- l'amidon de maïs ;
- le talc ;
- la silice colloïdale ;
- le stéarate de zinc, magnésium ;
- le stéarylfumarate ;
- et leurs mélanges.

43. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle n'est pas transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale et à libération immédiate de PA.

44. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle n'est pas transformable en une forme injectable et à libération immédiate de PA.

45. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend du PA à libération immédiate et/ou du PA à
libération modifiée.

46. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'extraction du PA par mastication et/ou par broyage, n'est pas efficace.

47. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le PA mis en oeuvre appartient à au moins l'une des familles de substances actives suivantes : amphétamines, analgésiques, anorexigènes, antalgiques, antidépresseurs, antiépileptiques, antimigraineux, antiparkinsoniens, antitussifs, anxiolytiques, barbituriques, benzodiazépines, hypnotiques, laxatifs, neuroleptiques, opiacés, psychostimulants, psychotropes, sédatifs, stimulants.

48. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le PA mis en oeuvre est choisi parmi les composés suivants :
anileridine, acetorphine, acetylalphamethylfentanyl, acetyldihydrocodeine, acetylmethadol, alfentanil, allylprodine, alphacetylmethadol, alphameprodine, alphaprodine, alphamethadol, alphamethylfentanyl, alpha-methylthio-fentanyl, alphaprodine, anileridine, atropine, butorphanol, benzethidine, benzylmorphine, beta-hydroxyfentanyl, beta-hydroxy-methyl-3-fentanyl, betacetylmethadol, betameprodine, betamethadol, betaprodine, bezitramide, buprenorphine, butyrate de dioxaphetyl, clonitazene, cyclazocine, cannabis, cetobemidone, clonitazene, codeine, coca, cocaïne, codoxime, dezocine, dimenoxadol, dioxaphetylbutyrate, dipipanone, desomorphine, dextromoramide, dextropropoxyphene, diampromide, diethyl-thiambutene, difenoxine, dihydrocodeine, dihydroetorphine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene, diphenoxylate, dipipanone, drotebanol, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, ecgonine, ephedrine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, etorphine, etoxeridine, fentanyl, furethidine, heroïne, hydrocodone, hydromorphinol, hydromorphone, hydroxypethidine, isomethadone, ketobemidone, levallorphane, lofentanil, levomethorphane, levomoramide, levophenacylmorphane, levorphanol, meptazinol, meperidine, metazocine, methadone, methyldesorphine, methyldihydro-morphine, methylphenidate, methyl-3-thiofentanyl, methyl-3-fentanyl, metopon, moramide, morpheridine, morphine, myrophine, nalbuphine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, nalorphine, normorphine, nicocodine, nicodicodine, nicomorphine, noracymethadol, norcodeine, norlevorphanol, normethadone, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, phenadoxone, phenoperidine, promedol, properidine, propiram, propoxyphene para-fluorofentanyl, pentazocine, pethidine, phenampromide, phenazocine, phenomorphane, phenoperidine, pholcodine, piminodine, piritramide, proheptazine, propanolol, properidine, propiram, racemethorphane, racemoramide, racemorphane, remifentanil, sufentanil, thebacone, thebaïne, thiofentanyl, tilidine, trimeperidine, tramadol, et leurs sels, leurs esters, leurs hydrates, leurs polymorphes et leurs isomères pharmacologiquement acceptables, et leurs mélanges.

49. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le PA mis en oeuvre est choisi dans le groupe constitué du chlorhydrate d'oxycodone, du sulfate de morphine, du chlorhydrate d'oxymorphone, du chlorhydrate d'hydromorphone, du chlorhydrate d'hydrocodone, et du chlorhydrate de tramadol.

50. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est exempte d'agent(s) antagoniste(s) du PA.

51. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 49, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent antagoniste du PA.

52. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, comprenant une pluralité de populations de microparticules de PA enrobées, lesdites populations se distinguant les une des autres par leur cinétique de libération et/ou par le PA qu'elles contiennent.

53. Utilisation des microparticules de PA enrobées permettant la libération modifiée dudit PA, les microparticules de PA enrobées étant telles définies dans les revendications précédentes, pour la fabrication de nouvelles formulations pharmaceutiques.

54. Utilisation des microparticules de PA enrobées permettant la libération modifiée dudit PA, les microparticules de PA enrobées étant telles définies dans les revendications 1 à 52, pour la fabrication de nouvelles formulations pharmaceutiques actives dans le traitement thérapeutique contre la douleur.

55. Procédé de lutte contre le mésusage de PA, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en oeuvre une forme pharmaceutique telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 52.

56. Procédé de lutte contre le mésusage de PA, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en oeuvre dans une forme pharmaceutique, des microparticules de PA enrobées, à libération modifiée du PA et comportant une couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère une résistance au broyage à aux microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage ; et éventuellement au moins un agent viscosifiant (Vb) apte à prévenir l'extraction du PA contenu dans les microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage ; et éventuellement au moins un agent séquestrant (Q) apte à prévenir l'extraction du PA contenu dans les microparticules de PA enrobées à libération modifiée de PA, pour éviter le mésusage ; la couche de revêtement (Ra), l'agent viscosifiant (Vb) éventuel et l'agent séquestrant (Q) éventuel étant tels que définis dans les revendications 1 à 52.