KR101425196B1 - 오용 방지 극미립자 경구 약학 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 그 조성 및 구조가 이들이 함유하는 약학적 활성 성분 (AP)의 오용 방지를 가능하게 하는 경구용 고체 극미립자 약학 제형에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 보건 당국에 의하여 공식적으로 승인된 치료적 용도(들) 이외에 임의의 용도로 경구용 고체 약물이 오용되는 것을 방지하기 위한 것이다. 즉, 본 발명의 목적은 경구용 고체 약물의 자발적인 또는 비자발적인 오용을 방지하기 위한 것이다.

본 발명은 오용 방지 수단을 함유하고, 이것이 함유하는 AP의 적어도 일부는 AP의 변형 방출을 위한 피복된 극미립자들 중에 함유되며, AP의 피복된 극미립자들은 AP의 변형 방출을 보장하고 동시에 오용을 방지하기 위하여 AP의 피복된 극미립자들에게 분쇄 저항성을 부여하는 피복층 (Ra)을 가지는 것을 특징으로 하는 경구용 고체 약학 제형에 관한 것이다.

Description

오용 방지 극미립자 경구 약학 제형 {ANTI-MISUSE MICROPARTICULATE ORAL PHARMACEUTICAL FORM}

본 발명은 그 조성 및 구조가 이들이 함유하는 약학 또는 수의학적 활성 성분 (AP)의 오용을 방지하게 하는 경구용 극미립자 고체 약학 제형에 관한 것이다.

문제의 상기 활성 성분 (AP)은 약학 또는 수의학적 AP로, 예컨대, 마비시키는 제품, 마취제 또는 마약제의 카테고리로 분류되는 것들이다. 이들 약학적 활성 성분의 오용은 약물 중독 행위를 일으킬 수 있다.

본 명세서에서, "AP"라는 표현은 단일 활성 성분과 수개의 활성 성분들의 혼합을 모두 뜻하는 것이다.

극미립자 약학 제형은 본 발명에 있어서 AP를 1000 ㎛ 이하의 극미립자 중에 함유하는 임의의 제형을 의미하는 것으로 이해된다. AP를 함유하는 이들 입자는 AP의 변형 방출을 위한 피복된 극미립자일 수 있다. 후자의 경우에, 극미립자들은 예컨대, 경구 투여 후 AP의 방출 속도를 조절하는 중합체 필름으로 피복된다.

문제의 제기

본 발명의 목적은 경구용 고체 약물이 소관 보건 당국이 공식적으로 승인한 치료 용도 이외의 임의의 용도로 오용되는 것을 예방하는 것이다. 즉, 본 발명의 목적은 경구용 고체 약물의 자발적 또는 비자발적인 오용을 방지하는 것이다.

오용은 주로 다음의 경우에 나타나게 된다.

a) 중독 행위 (약물 중독, 도핑),

b) 범죄 행위 (화학적 의존),

c) 부주의 또는 환자에게 영향을 미치는 무능력으로 인하여, 의료 권장 (투여량)에 합치하지 않는 방식으로 약물을 사용.

a의 경우 (또는 심지어 b의 경우에도)에, 경구용 고체 약물을 오용하려는 사람들은 일반적으로 신속하게 작용하는 제형을 얻기 위하여 변형된 방출 제형으로부터 AP를 추출하고, 이어서

- 흡입 또는 삼켜질 수 있도록 이것을 분쇄하여 분말 제형으로 변화시키거나,

- 주사기로 주입되거나 삼켜질 수 있도록 이것을 액상 제형으로 변화시킬 것이다.

경구용 고체 약물로부터 액상 제형을 제조하는 것은 문제의 AP를 수용성 추출 또는 유기 추출하는 중간 단계를 포함한다. 이 추출은 일반적으로 분쇄에 의한다.

흡입 또는 주입에 의한 투여 방식은, 이들 방식이 AP의 효과를 강화할 수 있고 단시간에 생물이 흡수하는 데에 유리하기 때문에, 약물 오용자에게 특히 적합하다. 분쇄하여 얻은 분말을 코로 들이마시거나, 물에 용해하여 주입할 경우, AP의 목적하는 도핑 또는 도취 효과가 매우 신속하고 격렬한 방식으로 나타난다.

현재, 10대에게 영향을 미치는, 마취 AP (aAP), 특히 모르핀 및 아편 유도체에 관한 특히 심각하게 바람직하지 않은 행위가 있다. 사실, 10대들은 파티를 위하여 물과 알코올을 가지고 정제로부터 옥시코돈 (Oxycodon)을 쉽게 추출하여, 옥시코돈과 보드카의 칵테일을 준비한다. 이 공정은 정제를 분쇄하여 그 분말을 보드카잔 또는 물잔에 붓고 나서, 이후 흡수될 수 있는 모르핀 유도체가 완전히 추출되기에 충분한 시간 동안 기다리는 것으로 구성된다.

경구용 고체 약물은 투여 안내서에 따라 신속히 이를 삼키는 대신 이를 삼키기 전에 약물을 씹는 것에 의해서도 오용될 수 있다.

중독 행위 (a) 및 범죄 행위 (b)와 관련된 위험은 명백하다. 주입에 의한 약물의 오용이 더 위험하다고 지적되는데, 즉 부형제는 국소 조직 괴사, 감염, 호흡기 장애 및 심장 장애에 책임이 있을 수 있다.

부주의 및/또는 환자의 무능력과 관계된 약물 오용 (c)에 관하여, 이것은 심각한 결과를 초래할 수도 있다. 예를 들어, 삼키기 전에 AP의 변형된 방출 제형을 씹는 것은 약물을 즉시 방출 제형으로 변화시킨다. 따라서, 약물은 잘해야 단시간 후 효과를 잃게 되고, 최악의 경우에는 유독하게 될 것이다.

그러므로, 약물 오용, 특히 경구용 고체 약물, 특히 마취제 또는 마약제에 기초한 약물과 관련된 심각한 공중 보건 문제가 분명히 있다. 이러한 증대하는 현상은 특히 미국과 유럽의 보건 당국에서 더 큰 관심의 대상인데, 이들은 오용을 방지하는 약학 제형의 개발을 요청하고 있다.

선행 기술

특허 US-B-6　696　088호는 남용을 저지하는 것으로 지시되는 복합 입자 (multiparticulate) 경구 약학 제형에 관한 것이다. 이것은 변형 방출 제형 중의 오피오이드 효능제 AP의 입자들과 오피오이드 길항제를 함유하는 입자들을 함유한다. 길항제를 함유하는 제형은 36시간에 걸쳐 길항제 AP의 36% 이하, 좋기로는 6.2% 이하를 방출하는 것으로 기재되어 있다. 2가지 유형의 입자들이 서로 분산된다.

오용되는 경우, 오피오이드 AP를 추출하기 위하여 극미립자를 분쇄한 결과, AP 와 그 길항제를 즉시 및 부수적으로 방출하여 오용된 오피오이드의 바람직한 효과를 제한한다.

본 발명자들이 이해하기로는, 상기 발명은 AP 이외의 활성 물질의 사용에 기초하는 것이고, 특히 분쇄의 영향을 감소시키거나 AP 추출을 감소시키기 위하여 해결책을 제안하지 않는다.

특허 출원 US-A-2003/0068371호는 아편제 AP (옥시코돈), 이 AP의 길항제 (낼럭손) 및 겔 형성제 (예컨대, 크산탄 검)를 함유하는 경구 약학 제형을 기재하고 있다. 특히 상기 미국 특허 출원은 EUDRAGIT RS 30D^®/트리아세틴/길항제를 기초로 한 외부 피복, 포비돈, 크산탄 검 및 락토오스를 함유하는 AP의 매트릭스 과립을 개시하고 있다. 겔 형성제는 제형이 경비, 비경구 투여될 수 없도록 제형에 점성을 제공하는 것으로 제시되어 있다. 본 발명자들이 이해하기로는, 상기 발명에 있어서 길항제의 사용이 특히 필수적이기 때문에, 이 대답은 불충분하다. 마지막으로, 이 제형은 어떤 항분쇄 수단도 함유하고 있지 않아서, 분말로 전환되어, 경비 또는 경구 루트에 의하여 오용될 수 있다.

특허 출원 WO-A-03/013479호는 치료학적으로 효과적인 양의 아편 마취제와 아편 길항제 (날트렉손), 및 고미제 (bittering agent)를 함유하는 경구 약학 제형을 기술하고 있다. 약물 중독자가 정제를 분쇄하면, 오피오이드와 그 길항제가 방출된다. 이어서 오피오이드의 효과가 중화된다 (neutralise). 본 발명자들이 이해하기로는, 이 시스템으로는 특히 분쇄 없이 물을 사용한 오피오이드의 선택적인 추출을 저지하는 것이 가능하지 않다.

일반적으로, 길항제의 사용은 사용자에 의하여 운영되는 가능한 의료적 위험 및 의도된 치료 효과의 억제 위험의 면에서 불이익이 없는 것은 아니다.

특허 출원 WO-A-2004/054542호는 반유동 경구 약학 제형을 기재하고 있다. 이것은 아마도 액상 내에서 망상 조직을 형성하는 중합체 (아세트산셀룰로스 부티레이트) 및 고점도 수불용성 액체 (수크로스 아세트산 이소부티레이트)로 구성된 매트릭스상에 AP를 함유하는 캡슐 (예컨대, 젤라틴 캡슐)형을 취한다. 상기 제형은 필요에 따라 약학 제형의 리올로지를 변형시키는 화합물과 용매를 함유할 수 있다. 제형의 농도와 상이한 화합물을 변형시킴으로써, 상기 발명자는 개에 투여된 AP (옥시코돈 기초)의 혈장 프로파일을 변형시킬 수 있다고 진술하고 있다. 본 발명자들이 이해하기로는, 이 참고 문헌은 이 제형의 점도가 소량의 에탄올의 첨가에도 급격하게 떨어지기 때문에, 특히 주사에 의한 오용을 저지하는 해결책을 제공하지 않는다.

특허 출원 US-A-2003/0224051호는 옥시코돈의 변형 방출을 위한 삼투성 전달 제형을 기술하고 있다. 상기 제형은 옥시코돈의 코어 또는 그 염의 코어, 적어도 부분적으로 코어를 둘러싸고 있는 반투과막, 및 옥시코돈을 방출 가능한 막에 있는 출구 오리피스를 포함하는 정제로 구성되어 있다. 이러한 유형의 정제는 예컨대 12 시간 이상 물에 침지시켜 오피오이드를 쉽게 추출 가능하다. 본 발명자들이 이해하기로는, 이 정제는 오용 문제에 대한 적절한 해결책이 아니다.

특허 출원 EP-A-1293209호는 이온 교환 수지에 함유된 오피오이드 유도체 (AP)의 지속 방출을 위한 오용 방지 경구용 고체 제형을 기재하고 있다. 이 결과 생성되는 AP/수지 복합체는 저작, 흡입 또는 주사에 의한 남용 후 얻은 혈장 농도를 오용자에 의하여 추구되는 농도 이하의 치료 농도로 제한하는 것을 가능하게 한다. 이 AP/수지 복합체는 매트릭스 형태를 취한다. 본 발명자들이 이해하기로는, 상기 선행 기술 문서에 따른 약학 제형에는 어떠한 항분쇄 수단도 제공되지 않는다. 더욱이 이 약학 제형은 AP 용매 추출을 방지하는 어떠한 수단도 함유하고 있지 않다. 그러므로, 추출 시간이 통상의 AP 방출 시간보다 더 길지라도, AP의 용매 추출을 저지할 수 없다. 만일 이 경구 약학 제형을 24 시간 물잔 속에 넣어 둔다면, AP 대부분이 추출될 것이다.

특허 출원 US-A-2003/0118641호 및 제2005/0163856호 (= WO-A-01/08661)는 오피오이드 화합물 (마취제) 및 이들의 염으로 이루어진 AP의 지속 방출을 위한 경구 약학 제형을 기재하고 있다. 이들 제형은 통상의 용매로 AP를 추출하는 것에 의한 오용을 방지하는 것 같다. 이 가능성이 훨씬 더 만류하기 위하여 예견될 수 있는 것일지라도, 이들 오용 방지 제형은 길항제를 함유하지 않는다. 이들 제형은

- 40 내지 65 중량%의 양의 친수성 매트릭스 제제 (히드록시알킬 셀룰로스)와,

- 이온 교환 수지 (5 내지 15 중량%의 양의 50 ㎛ 이하의 입자)와,

- 1 이상의 아편제 AP의 혼합물을 함유한다.

통상의 압착 첨가제를 첨가한 후, 이 혼합물을 정제로 전환한다.

그러므로, 이것은 AP와 착물화된 이온 교환 수지의 입자들 및 증점제 (viscosifier), 좋기로는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스로 이루어지는 항추출 수단을 포함하는 거시적인 매트릭스 시스템이다. 본 발명자들이 이해하기로는, 이 시스템은 특히 오용 방지 효과의 면에서 개량될 수 있다.

삽입된 특허 문서 WO-A-2005/079760호는 압출에 의하여 얻은 AP의 탄성이 있는 극미립자로 이루어진 약학 제형을 기재하고 있는데, 이것은 AP의 지속 방출을 유지하며 오용을 방지하는 성질을 가진다. 이들 압출된 극미립자들은 불활성 폴리 (에틸아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 즉 EUDRAGIT® NE 30D 또는 NE 40D로 형성된 매트릭스를 포함한다. 이 매트릭스는 AP (옥시코돈), 또 다른 Eudragit®, RS PO, 가소제 및 윤활제를 함유한다.

오용은 AP의 변형된 방출을 위한 매트릭스 입자들의 탄성 특징을 포함하는 항분쇄 수단에 의하여 저지된다. 본 발명자들이 이해하기로는, 용매 매질에서 AP를 추출하는 것을 방지하기 위하여 제공되는 수단은 없다.

본 발명자들이 선행 기술을 이해할 때, 지금까지 제안된 항남용 해결책 중 어느 것도 특히, 물, 알코올 또는 기타 음용에 적합한 용매로 AP를 악용 추출하는 것을 저지한다는 면에서 만족스럽지 않다.

발명의 목적

이러한 상황하에, 본 발명의 목적 중 한 가지는 선행 기술의 불충분한 점을 극복하는 것이다.

본 발명의 또 하나의 목적은, 특히 전술한 (a) (b) (c)의 경우에, 좋기로는 약학적 활성이 있어서 사용자에게 위험할 수 있는 AP 이외의 물질, 또는 예컨대 AP 길항제 등 AP 억제제들조차 사용하지 않고, 그 오용이 불가능하지는 않을지라도 어렵게 될 신규한 경구용 고체 약물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 특히 전술한 (a) (b) (c)의 경우에, 심지어 AP (예컨대, 마취제)의 "장시간" 액상 추출 후에도 그 오용이 불가능하지는 않을지라도 어렵게 될 신규한 경구용 고체 약물을 제공하는 것이다. 본 명세서에 있어서, "장시간" 액상 추출은 10분 이상 지속되는 추출이다. 본 발명의 또 다른 목적은 단기 액상 추출 및/또는 분쇄에 의한 오용을 방지하는 신규한 경구용 고체 약물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 다음 특징이 있는 신규한 경구용 고체 약물을 제공하는 것이다.

- 통상의 투여 조건하에, 이들 경구용 고체 약물은 예컨대 12 또는 24시간 치료 효과를 가진다.

- AP (예컨대, 마취제)를 오용하는 추출의 시도는 그 약물은 그것이 섭취된 이후 혈류 내로 AP가 신속히 흡수되는 것이 불가능한 형태로 전환되는 원인이 될 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은

- 예컨대 심각하게 아픈 환자, 유아 또는 어린이 등 크기가 큰 정제를 삼키기 어려운 환자에게 쉽게 투여할 수 있고,

- 서로 양용될 수 없고/없거나 방출 동태가 동일하지 않더라도, 1 또는 동일한 투여 단위로 수종의 AP를 결합하는 것이 가능하며

- 1일 1회 이상 투여될 수 있는 형태로 존재할 수 있고, 이 형태에서 상이한 AP의 방출 시간 및 방출 속도를 조절하는 것이 쉽고 독립적인 것인, 신규한 경구용 고체 약물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 그 생체 밖에서의 용해 프로파일이 AP의 투여량과 무관한 것인 신규한 경구용 고체 약물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 치료 한계를 벗어나 경구, 경비 및/또는 주사 (정맥 내, 피하, 근육 내 등)로 투여될 수 있는 형태로 약물을 전환시키는 것을 방지하여, 이들이 함유하는 AP의 성질의 부정한 오용을 방지하는 것을 가능하게 하는 신규한 경구용 고체 약물을 제공하는 것이다. 이것은 바람직하지 않은 행위와 관련된 위험을 방지하거나 적어도 크게 감소시킬 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 통상의 팔로우업 (follow-up)을 경험하고 있는 환자가 치료의 질, 특히 그 필요에 일치하는 투여량을 가지는 것을 보장하는 동시에 오용을 방지하는 것을 가능하게 하는 신규한 경구용 고체 약물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 통상적으로 약물의 약학적인 성질에 영향을 미치지 않고, 약물을 사용하는 환자에게 추가의 위험이 없으며, 약물 투여시 환자의 안정을 손상시키기 않고 오용을 방지하는 것이 가능하게 하는 신규한 경구용 고체 약물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 국소적으로 AP가 과농축된 것으로 인한 조직 손상의 위험을 제한하고 1일 1회 이상 투여될 수 있는 신규한 경구용 고체 약물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 정제, 분말 샤셰이제 (powder sachets), 캡슐제 등의 다양한 생약 형태로 투여될 수 있는 신규한 경구용 고체 약물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 제조가 용이하고 경제적인 신규한 오용 방지 경구용 고체 약물을 제공하는 것이다.

발명의 간단한 설명

이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들은 약학적인 제형의 오용이라는 일반적인 문제를 다시 공식화해야 한다고 믿는다.

활성 성분의 상이한 불법적인 투여 방식을 조사한다면, 사실 건조 제형의 분쇄는 대개 필수적인 단계인 것 같다.

경비 투여에 의한 오용의 경우에, 건조 약학 제형은 먼저 코로 흡입에 적합한 미세 분말제로 전환되어야 한다. 그러므로, 약학 제형의 분쇄는 분명히 필수적인 단계이다.

지속 방출 건조 제형의 경구 투여에 의한 오용의 경우에, 극미립자 또는 정제를 미세하게 분쇄하여 활성 성분의 방출을 촉진하는 것이 필요하다.

비경구 투여에 의한 오용의 경우에, AP는 먼저, 예컨대 1 ㎖ 이상의 과도하게 큰 부피로 주사되는 것을 막기 위하여 충분히 고농도의 액상, 실제로 물 또는 유기 용매인 액상으로 추출되어야 한다. 이 추출 단계는 활성 성분이 용해되거나 현탁될 수 있도록 건조 제형이 분쇄되는 예비 단계에 의하여 촉진된다. 또한, 이 추출 단계 후, 오용은 액상의 점도가 너무 높지 않은 경우(예컨대, 100 mPa.s 이하)에만 가능하다.

따라서, 건조 제형의 분쇄는 비경구 투여에 의한 상기 약학 제형의 오용을 위하여도 역시 필수적인 단계이다.

출원인은,

- AP를 함유하는 시스템의 분쇄를 방지하는 제1 문제 (a)와

- 가능한 추출 후 AP의 오용을 방지하는 제2 문제 (b)로

건조 약학 제형의 오용을 방지하는 문제를 다시 공식화해야 한다고 믿는다.

이 새로운 접근으로, 출원인은 놀랍고도 예상 밖으로, AP의 변형 방출을 위한 피복된 극미립자 형태의 AP, 필요에 따라 약학상 허용되는 부형제의 조합을, 물리화학적인 작용 방식이 임의의 자발적인 또는 비자발적인 오용 행위를 방지하는 것이 가능하게 하거나 심지어 그것을 불가능하게 하는 극미립자 또는 비극미립자 형태로, 오용이 방지되어야 하는 약물의 조성물 내로 편입시키는 것이 적당하다는 것을 발견하게 되었다.

따라서, 본 발명은 주로, 그것이 오용 방지 수단을 함유한다는 점과, 그것이 포함하는 AP의 적어도 일부가 AP의 변형 방출을 위한 피복된 극미립자에 함유된다는 점과, AP의 피복된 극미립자가 AP의 변형 방출을 보장하고 동시에 오용을 방지하기 위하여 AP의 피복된 극미립자에 분쇄 저항성을 주는 피복층 (Ra)을 가지는 점에 특징이 있는 경구용 고체 약학 제형에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약학 제형은 특히 제시된 주요 문제를 해결하고, 물리화학적인 수단의 도움으로 효율적이고 단순하며 경제적인 방식으로 설정되는 목적의 적어도 일부를 충족한다. 후자는 통상의 사용자에게 전적으로 해롭지 않다. 이들은 약전 및 약물 판매 허가를 수여하는 공공 보건 당국에 의하여 승인된 약학적 불활성 화합물이다.

한 가지 양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명에 따른 상기 경구용 고체 약학 제형은 항분쇄 피복층 (Ra) 외에 AP의 피복된 극미립자 내에 함유된 AP를 추출하는 것을 불가능한 것은 아니더라도 매우 어렵게 하여 액상 추출 후 AP의 오용을 방지하는 1종 이상의 증점제 (Vb)를 함유한다.

본 명세서에서 "증점제"는 단일 증점제 및 수종의 증점제의 혼합을 모두 나타내는 것이다.

발명의 상세한 설명

본 발명에 따르면, AP의 적어도 일부는 변형 방출 제형, 즉 상기 AP의 변형 방출을 위한 피복된 극미립자의 형태이다.

본 발명의 활성 성분들 (AP)은 약학 또는 수의학적 AP, 예를 들어 마취제 또는 마약제의 카테고리로 분류되는 것들이다. 이들 AP의 오용은 중독 행위를 일으킬 수 있다.

본 발명에서, "AP"는 1종의 활성 성분 또는 수종의 활성 성분들의 혼합을 나타내는 것이다.

본 발명에 있어서, "극미립자 제형"은 AP가 1000 미크론 이하의 극미립자 중에 함유된 임의의 약학 제형을 의미하는 것으로서 이해된다. AP를 함유하는 이들 입자는 AP의 변형 방출을 위한 필름으로 개별적으로 피복된 극미립자일 수 있다. 후자의 경우에 상기 극미립자들은 예컨대 AP의 방출 속도를 조절하는 중합체 기초 필름으로 피복된다.

본 명세서에서, "변형 방출 제형"은 활성 성분의 적어도 일부가 즉방 제형에서 보다 더 낮은 속도로 방출되는 제형을 의미한다. 이 부분은 1 및 100% 사이, 좋기로는 10 및 100% 사이, 및 특히 더 좋기로는 30 및 100% 사이 일 수 있다. 특히, 변형 방출은 지속 및/또는 지연 및/또는 1종 이상의 방출 피크 (펄스)의 형태일 수 있다. 변형 방출 제형은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 레밍턴의 논문 (The science and practice of pharmacy, 19th edition, Mack publishing Co. Pennsylvania, USA)을 참조.

본 발명에서, "즉방 제형"은 상대적으로 단시간에 그것이 함유하는 AP의 대부분이 방출되는 제형을 나타내는 것으로, 예컨대 생체 밖의 용해 시험 동안 pH 1.4 및 6.8 사이에서, AP의 적어도 70%가 1시간, 좋기로는 30분 안에 방출된다.

본 명세서에 인용된 생체 밖의 모든 용해 프로파일은 유럽 약전 4판, 37℃SINK 조건하에, 75 rpm으로 교반하며 수행되는 II형 dissolutest, "경구용 고체 제형을 위한 용해 시험"으로 명명된 것에서 얻어진다.

그러므로, 본 발명에 따른 약학 제형은 AP의 변형 방출을 위한 제형이다.

본 발명에서, "약학 제형"은 광의로 이해되는데, 즉 이 용어는 또한 수의학 및 영양학 제형을 포함하는 것으로 이해된다.

이 약학 제형은 또한 AP의 즉방을 위한 1종 이상의 제형을 포함할 수 있다.

유리하게는, 그 구조, 외양 및 구성이 새로운 본 발명에 따른 약학 제형은 예컨대, 정제, 분말 샤셰이제, 복수회 투여 재구성 가능한 현탁 분말 샤셰이제 또는 캡슐제의 형태로 존재할 수 있다.

AP 의 피복 극미립자들

AP의 변형 방출을 위한 피복된 극미립자들은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지인 기술로 침전된 1종 이상의 피복제 (예컨대 1종 이상의 중합체 포함)로 각각 피복된 극미립자들인 것이 유리하다. 예컨대, 부리 (Buri), 퓌시욱스 (Puisieux), 도엘커 (Doelker) 및 베노이트 (Benoit), 에디션스 라브라지에 1985, 175~227면, 저서 [Formes pharmaceutiques nouvelles: aspects technologique, biopharmaceutique et medical (New pharmaceutical forms: technological, biopharmaceutical and medical aspects)]으로 이 의문을 설명할 수 있다.

즉, 이들 피복된 극미립자들 각각은 AP를 포함하는 코어 및 코어를 감싸고 (좋기로는 완전히) AP의 변형 방출 (좋기로는 연속)을 조절하는 1종 이상의 피복층을 포함하는 피복으로 이루어져 있는 것이 좋다. 이 방출은 AP의 피복된 극미립자들이 위장액과 접촉하게 될 때 발생한다.

AP의 피복되지 않은 극미립자들 (예컨대 피복 전)은 예컨대,

- AP를 함유하는 1 이상의 층으로 덮인 불활성 코어 또는

- 순수 AP의 극미립자들 또는

- AP를 포함하는 지지 부형제의 매트릭스로 형성되는 과립일 수 있다.

지지 과립의 경우에, 불활성 코어 또는 지지체는 수크로스 및/또는 사카로스 및/또는 덱스트로스 및/또는 락토오스 및/또는 수크로스/녹말 혼합물로 구성될 수 있다. 불활성 코어 또는 지지체는 또한 셀룰로스 마이크로스피어 또는 임의의 기타 약학상 허용되는 부형제의 입자일 수도 있다. 크산탄 검, 구아검, 인산칼슘 또는 탄산칼슘의 입자들도 불활성 지지체의 비제한적인 예로서 언급될 수 있다. 이들의 평균 지름은 10 내지 200 미크론, 20 내지 150 미크론 또는 50 내지 100 미크론일 수 있다.

이들 "저장 (reservoir)"형의 피복된 극미립자들 (또는 개별 피복된 극미립자들)은 소장 또는 대장의 1종 이상의 AP를 방출 및 수송하기 위한 운반체에 비유되는 것일 수 있다.

AP의 변형 방출을 위한 피복된 극미립자들로 언급될 수 있는 예들은 EP-B-0　709　087 및 WO-A-03/030878의 특허 문서에 기술된 것들이다.

AP의 극미립자의 피복

유리하게는, AP의 피복된 극미립자들은 AP의 변형 방출을 보장하는 동시에 오용을 방지하기 위하여 AP의 피복된 극미립자들에게 분쇄 저항성을 부여하는, 1 이상의 피복층 (Ra), 좋기로는 단지 1층의 피복층 (Ra)을 포함한다.

특히 좋기로는, 상기 피복층 (Ra)은 분쇄시 AP의 변형 방출을 위한 피복된 극미립자들 중 적어도 일부를 위한 비즉방 (즉, 변형 방출)이 유지되게 하는 방식으로 설계된다.

본 명세서에서 예견되는 분쇄는 통상 오용자에 의하여 사용되는 기술, 즉 특히 절구/절굿공이, 커피 분쇄기, 2 개의 스푼 사이, 깨물고/씹는 등의 기술에 의하여 수행되는 임의의 분쇄일 수 있다.

한 가지 중요한 실시 상태에 있어서, 피복층 (Ra)은 분쇄시, AP의 변형 방출을 위한 피복된 극미립자들의 40% 이상, 좋기로는 60% 이상 및 특히 좋기로는 80% 이상을 위한 변형 방출의 유지를 허용하는 방식으로 설계된다.

좋기로는, 항분쇄 피복층 (Ra)은

- (A1) 위장액에 불용성인 1종 이상의 필름 형성 (공)중합체 (A1)과,

- (A2) 위장액에 가용성인 1종 이상의 (공)중합체 (A2)와,

- (A3) 1종 이상의 가소제 (A3)과,

- (A4) 필요에 따라 1종 이상의 계면 활성제 및/또는 윤활제 및/또는 미네랄 및/또는 유기 충전재 (A4)를 포함한다.

본 발명의 순수하게 설명을 위한 비제한적인 선택에 따르면,

(A1)은

- 수불용성 셀룰로스 유도체, 좋기로는 에틸 셀룰로스 및/또는 아세트산셀룰로스와,

- 아크릴 중합체류, 예컨대 (메트)아크릴산 및 알킬 (예컨대 메틸)에스테르의 공중합체, 1종 이상의 4급 암모늄기가 결합된 메타크릴산 에스테르 및 아크릴산 에스테르의 공중합체(좋기로는 알킬 (메트)아크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 1종 이상의 공중합체)와, 더 상세하게는 상표 EUDRAGIT®RS 및/또는 RL하에 시판되는 제품과,

- 폴리비닐 아세트산염과,

- 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

(A2)는

- 질소 함유 (공)중합체류, 좋기로는 폴리-아크릴아미드류, 폴리-N-비닐아미드류, 폴리비닐피롤리돈류 (PVP) 및 폴리-N-비닐-락탐류로 이루어진 군으로부터 선택되는 질소 함유 (공)중합체류와,

- 수용성 셀룰로스 유도체와,

- 폴리비닐 알코올류 (PVA)와,

- 폴리알킬렌 산화물, 좋기로는 폴리에틸렌 산화물류 (PEO)와,

- 폴리에틸렌 글리콜류 (PEG)와,

- 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

PVP가 특히 좋다.

(A3)은

- 세틸 알코올 에스테르류와,

- 글리세롤 및 그의 에스테르류, 좋기로는 아세틸화 글리세리드류, 글리세롤 모노스테아르산, 글리세릴 트리아세테이트 및 글리세롤 트리부티레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 글리세롤 및 그의 에스테르류와,

- 프탈레이트류, 좋기로는 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 프탈레이트류와,

- 시트르산염, 좋기로는 아세틸 트리부틸 시트르산염, 아세틸 트리에틸 시트르산염, 트리부틸 시트르산염, 트리에틸 시트르산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 시트르산염과,

- 세바케이트류, 좋기로는 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 세바케이트류와,

- 아디프산염류와,

- 아젤레이트류와,

- 벤조산류와,

- 식물성 기름류와,

- 푸마르산류, 좋기로는 디에틸 푸마르산과,

- 말레산류, 좋기로는 디에틸 말레산과,

- 옥살산류, 좋기로는 디에틸 옥살산과,

- 숙시네이트류, 좋기로는 디부틸 숙시네이트와,

- 부티레이트류와,

- 세틸 알코올 에스테르류와,

- 살리실산과,

- 트리아세틴과,

- 말로네이트류, 좋기로는 디에틸 말로네이트와,

- 피마자유 (이것이 특히 좋다)와,

- 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

(A4)는

- 음이온성 계면 활성제, 좋기로는 지방산 (스테아르산 및/또는 올레산이 좋다)의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 음이온성 계면 활성제, 및/또는

- 비이온성 계면 활성제, 좋기로는 즉

폴리에톡실화 오일류, 좋기로는 폴리에톡실화 수소화 피마자유와,

폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 공중합체류와,

폴리에톡실화 소르비탄 에스테르류와,

폴리에톡실화 피마자유 유도체와,

스테아르산류, 좋기로는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄 또는 스테아르산아연과,

스테아릴푸마르산류, 좋기로는 스테아릴푸마르산 나트륨과,

글리세롤 베헤네이트류와,

활석과,

콜로이드성 규소와,

산화 티타늄, 산화 마그네슘과,

벤토나이트와,

미세결정성 셀룰로스와,

고령토와,

알루미늄 실리케이트와,

이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 비이온성 계면 활성제로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따라 피복된 극미립자를 정의하는 정성적인 파라미터 이외에, 유리한 정량적인 방식에 따라 피복의 총량에 대하여 중량%로 다음을 함유하는 피복층 (Ra)이 구체화될 수 있다.

10 ≤ A1 ≤ 90, 좋기로는 15 ≤ A1 ≤ 80 및 특히 좋기로는 60 ≤ A1 ≤ 80,

5 ≤ A2 ≤50, 좋기로는 10 ≤ A2≤ 40 및 특히 좋기로는 10 ≤ A2 ≤ 25,

1 ≤ A3 ≤ 30, 좋기로는 2 ≤ A3 ≤ 20 및 특히 좋기로는 5 ≤ A3 ≤ 15,

0 ≤ A4 ≤ 40, 좋기로는 0 ≤ A4 ≤ 30 및 특히 좋기로는 0 ≤ A4 ≤ 20,

백분률의 합계는 100이다.

또한, 방출 속도는 예컨대

- 피복(Ra) 두께의 조절과,

- 피복(Ra)의 성분 A1, A2, A3 및 필요에 따라 A4 사이의 중량비에 의한 방식으로 조절된다.

유리하게는, AP의 변형 방출을 위한 피복된 극미립자 상의 피복은 A1, A2, A3 및 필요에 따라 A4의 필수 성분 이외에, 당해 기술 분야의 숙련자에게 알려진 기타 통상의 성분들, 예컨대 특히 착색제, 안료, 보존제, 향료 등 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

피복된 극미립자 상의 피복 (Ra)의 또 다른 현저한 특징은 피복층 (Ra)이 Tp ≥ 15와 같이 피복된 극미립자의 총중량을 기준으로 건조 중량%으로 표현하여, 중량 분율 Tp를 나타낸다는 사실이며, 좋기로는 Tp는 30 내지 60, 특히 좋기로는 40 내지 60 및 특히 매우 좋기로는 45 내지 55 또는 약 50이다.

이 비교적 높은 피복 비율은 피복층 (Ra)이 AP의 변형 방출을 보장하는 동시에 오용을 방지하기 위하여 AP의 피복된 극미립자에게 분쇄 저항성을 수여하게 하는 것으로 생각되는데, 이러한 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니다.

제한 없이, 본 발명에 따른 AP의 양호한 피복 극미립자들은 평균 지름이 1000 ㎛ 이하, 좋기로는 50 내지 800 ㎛, 특히 좋기로는 100 내지 600 ㎛ 및 특히 매우 좋기로는 100 내지 300 ㎛인 것들이다.

달리 지시하지 않는 한, 본 명세서에서 언급한 극미립자의 지름은 부피에 대한 평균 지름이다.

피복된 극미립자의 제조에 관하여, AP의 변형 방출을 위한 피복을 침전시키거나 AP에 기초한 활성층을 침전시키는 데에 사용되는 것이 유리한 기술들은 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 기술, 예컨대 유동 공기층에 분사 피복 기술, 습식 과립화, 압축 또는 압출/구형화 기술이다.

외부 피복

본 발명의 특별한 변형례에 있어서, AP의 변형 방출을 위한 피복된 극미립자들은 정제 제조시 상기 AP의 변형 방출을 위한 AP의 상기 피복된 극미립자 중의 적어도 일부에 대한 변형 방출을 유지하는 데에 기여하는 방식으로 설계되는 외부 피복을 가진다. 상기 외부 피복은 융점이 40 내지 120℃, 좋기로는 45 내지 100℃인 1종 이상의 변형 가능한 유기 성분으로 구성된다.

한 가지 변형례에 있어서, 상기 외부 피복은 10 중량% 이상의 변형 가능한 유기 성분을 포함한다.

특히, 본 발명의 한 가지 변형례에 있어서, 상기 외부 피복에 함유되는 변형 가능한 유기 성분은 폴리알킬렌 글리콜류로부터 선택되며, 특히 분자량 6,000 내지 20,000 D인 폴리에틸렌 글리콜로 주어지는 것이 좋다.

또 한 가지 변형례에 있어서, 상기 외부 피복의 변형 가능한 유기 성분은 예컨대 수소화 식물성 오일, 지방산류, 지방 알코올류, 지방산 및/또는 지방 알코올 에스테르류, 폴리올레핀류 및 미네랄, 식물성, 동물성 또는 합성 왁스류를 포함하는 지방군으로부터 선택되는 지방, 또는 지방의 혼합물이고, 특히 디글리세리드류 및 트리글리세리드류 및 이들의 혼합물 등의 지방산 에스테르류, 글리세롤 베헤네이트 및 수소화 피마자유, 두유, 목화씨유 및 야자유가 좋다.

추가의 또 한 가지 변형례에 있어서, 상기 외부 피복은

- 미네랄 충전재, 예컨대 규소 또는 티타늄 2산화물, 또는 유기 충전재, 예컨대 미세결정성 셀룰로오스,

- 및/또는 1종 이상의 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 벤조산 나트륨,

- 및/또는 수용성 셀룰로오스 유도체, 합성 중합체류, 좋기로는 폴리비닐피롤리돈, 아크릴 및 메타크릴 중합체 또는 폴리비닐 알코올류(PVA) 등의 1종 이상의 친수성 중합체,

- 및/또는 1종 이상의 계면 활성제를 함유한다.

좋기로는, 상기 외부 피복은 AP의 보호 피복된 극미립자의 총 중량에 대하여 5 내지 50 건조 중량%, 좋기로는 10 내지 30 건조 중량% 및 특히 좋기로는 약 20 건조 중량%을 나타내는 것이다.

"보호 피복된 극미립자"는 상기 정의된 바와 같은 외부 피복, 즉 정제 제조시 AP의 변형 방출을 위한 AP의 상기 피복된 극미립자의 적어도 일부의 변형 방출을 유지하게 기여하는 외부 피복도 역시 포함하는 AP의 피복된 극미립자를 나타낸다.

상기 외부 피복에 대한 추가의 정보는 공개된 특허 출원 WO-A-03/077888호에서 발견될 수 있다.

증점제 ( Vb )

좋기로는, 증점제 (Vb)는 다음 용매, 즉 물, 알코올, 케톤 및 이들의 혼합물 중 1종 이상에 가용성인 것들로부터 선택되는데, 상기 증점제(들)은 오용, 특히 주사에 의한 오용을 방지하기 위하여 추출액의 점도를 증가시킬 수 있다.

"물"은 좁은 의미의 물 등의 임의의 수성 용매, 또는 예컨대 유기산 (예컨대 아세트산), 염류 용액, 소다류 또는 음료 등의 임의의 수용액을 의미하는 것으로 이해된다. "알코올"은 주어진 임의의 알코올류 그 자체 또는 서로 서로와의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다. "케톤"은 임의의 케톤류 그 자체 또는 케톤류 서로 서로와의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다.

특히 좋기로는, 상기 증점제 (Vb)는 다음 중합체군, 즉

- 폴리아크릴산류 및 이들의 유도체 및/또는

- 폴리알킬렌 글리콜류 (예컨대, 폴리에틸렌 글리콜) 및/또는

- 폴리알킬렌 산화물 (예컨대 폴리에틸렌 산화물) 및/또는

- 폴리비닐피롤리돈류 및/또는

- 젤라틴류 및/또는

- 다당류, 좋기로는 알긴산 나트륨, 펙틴류, 구아르류(guars), 크산탄류, 카라게닌류, 젤란류 (gellans) 및 셀룰로스 유도체 (예컨대, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스)를 포함하는 군으로부터 선택된 다당류

- 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

본 발명의 방식에 따르면, 상기 증점제 Vb는 예컨대, 분자량이 1백만 내지 8백만 g/몰, 예컨대 2백만, 5백만 또는 7백만 g/몰인 고분자량의 폴리옥시에틸렌이다.

좋기로는, 예컨대 고분자량의 폴리옥시에틸렌 등의 상기 증점제 Vb는 AP의 극미립자와 별개인 극미립자들에 포함된다.

특히 좋기로는, AP의 극미립자 및 증점제 Vb의 극미립자들은 크기 분포와 밀도가 유사하여 체질 (screening)에 의하여 분리될 수 없다.

한 가지 양호한 방식에 따르면, 상기 증점제 (Vb)는 점착성 매질에 있는 추출된 AP를 포획하기 위하여 가능한 추출에 사용되는 액체의 점도를 증가시킬 수 있다.

이 증점제 (Vb)는 추출액의 점도를, 예컨대 100 mPa.s 초과, 좋기로는 200 mPa.s, 특히 좋기로는 500 mPa.s 초과, 특히 매우 좋기로는 1000 mPa.s로 증가시키는 것을 가능하게 한다.

출원인은 한 가지 변형례에 있어서, 수상 추출 및 유기 용매 추출 양자의 경우에 효율적인 증점제 (Vb)를 제안했다고 믿는다. 유리하게는, 이 증점제들 (Vb)은 추출액이 그것이 수용액이든 유기 용액이든 고점도 (예컨대, 100 mPa.s 이상)를 가지도록 보장하기 위하여 친수성 화합물들 및 소수성 화합물들의 혼합물이다.

증점제 (Vb)의 양에 있어서, 이것은 당해 기술 분야의 숙련자에 의하여 쉽게 결정될 수 있다. 상기 양은 추출액 2.5 ㎖의 점도를 100 mPa.s 이상이 되게 하는 데에 필요한 최소량에 상응한다.

서로서로 혼합될 수 있는 수 가지 변형례에 있어서, 본 발명에 따른 약학 제형에 있어서 1종 이상의 증점제 (Vb)는

- 극미립자들 중 및/또는 표면에, 및/또는

- AP의 극미립자들의 전체 또는 일부의 외부 피복 중에, 및/또는

- 유리 상태, 즉 극미립자들 중에 함유되거나 극미립자에 의하여 담지되지도 않은 상태로 존재한다.

유리하게는, 증점제의 적어도 일부는 AP의 피복되거나 피복되지 않은 극미립자로부터 분리될 수 없는 극미립자의 형태이다.

유리 상태의 부형제들

필요에 따라 약학 제형은 유리 상태, 즉 AP의 극미립자 중에 함유되거나 극미립자에 의하여 담지되지도 않은 상태의 1종 이상의 약학상 허용되는 부형제를 함유하는데, 상기 부형제는 AP의 피복된 극미립자들의 분쇄 저항성에 기여한다.

좋기로는, AP의 피복된 극미립자들의 분쇄 저항성에 기여하는 이들 부형제들은

- 스테아르산칼슘과,

- 팔미토스테아르산글리세롤과,

- 산화 마그네슘과,

- 폴리알킬렌 글리콜류, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜류와,

- 폴리비닐 알코올과,

- 벤조산 나트륨과,

- 스테아르산과,

- 옥수수 녹말과,

- 활석과,

- 콜로이드성 규소와,

- 스테아르산아연, 스테아르산마그네슘과,

- 스테아릴푸마르산과,

- 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 택일적인 실시 상태에 있어서, 증점제의 적어도 일부는

- 유리 상태, 즉 AP의 피복되거나 피복되지 않은 극미립자들 중에 함유되거나 극미립자에 의하여 담지되지도 않은 상태로 (대안 1), 또는

- AP의 피복되거나 피복되지 않은 극미립자와 별개인 극미립자 제형으로 (대안 2) 있다.

유리하게는, 대안 2에서 증점제의 극미립자들은 AP의 피복되거나 피복되지 않은 극미립자와 분리될 수 없다. 본 명세서에 있어서, "분리될 수 없는"이란 표현은 예컨대, 체 또는 원심분리기 등의 통상의 수단에 의하여 분리될 수 없는 것을 의미한다.

대안 2에서, 상기 증점제는 예컨대,

- 극미립자 내 및/또는 극미립자 위에, 및/또는

- AP의 극미립자의 일부 또는 전부 위의 외부 피복 내에 있다.

여전히 대안 2에서, 증점제를 함유하는 상기 극미립자들은 이들이 적절한 물리적인 수단에 의하여 쉽게 분리될 수 없도록 AP의 극미립자들과 물리적으로 식별될 수 없는 것이 좋다. 증점제를 함유하는 극미립자들은 특히 동일한 크기 및/또는 밀도 및/또는 모양 및/또는 색상을 가지고 있어서 AP의 극미립자와 식별 불가능하다.

또 한 가지 대안에 있어서, 상기 증점제는 예컨대,

- 극미립자 내 및/또는 극미립자 위에,

- 및/또는 AP의 극미립자의 일부 또는 전부 위의 외부 피복 내에 있다.

한 가지 양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명에 따른 약학 제형은 다종 미립자이다. 이 약학 제형이 AP의 극미립자 (예컨대, aAP) 및 증점제 (Vb)의 극미립자를 함유한다면, 상기 극미립자들은 유사한 크기 분포 및 유사한 밀도를 가지는 것이 좋고, 체에 의하여 분리될 수 없는 것이 좋다. 따라서 증점제의 극미립자들은 AP의 피복되거나 피복되지 않은 극미립자들과 분리될 수 없다.

또 한 가지 양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명에 따른 약학 제형은 다종 미립자이다. 이 약학 제형이 AP의 극미립자 (예컨대, aAP) 및 증점제 (Vb)의 극미립자를 함유한다면, 상기 극미립자들은 동일한 크기 분포 및 동일한 밀도를 가지는 것이 좋고, 체에 의하여 분리될 수 없는 것이 좋다. 따라서 증점제의 극미립자들은 AP의 피복되거나 피복되지 않은 극미립자들과 분리될 수 없다.

봉쇄제 Q

명백하게도, 극미립자 약학 제형이 1종 이상의 마취 활성 성분들의 1종 이상의 염을 함유하는 경우에, 당해 기술 분야의 숙련자들은 수성 알코올 음료 또는 수성 음료 용액에 약간 가용성인 AP와의 착물을 형성하기 위하여, 상기 약학 제형에 1종 이상의 봉쇄제를 첨가할 수 있다.

봉쇄제는 예컨대, AP의 극성과 극성이 반대인 염의 이온이 유기 이온인 것이 좋은 염이다. 따라서, 양이온 활성 성분을 위하여, 이 봉쇄제는 예컨대, 도큐세이트 나트륨 (sodium docusate) 등의 유기염 또는 음이온 중합체이다. 상기 봉쇄제는 예컨대 이온 교환 수지염일 수도 있다.

본 발명의 측면에서, 봉쇄제 Q는 유리 상태의 약학 제형, 예컨대 비착물로 존재한다. "비착물"은 고체 약학 제형 내에 활성 성분 AP염과 봉쇄제 Q 사이에 어떤 착물 또는 화학적 상호작용도 존재하지 않음을 의미하는 것이다.

AP염과 봉쇄제 Q가 용매 중에 동시에 존재, 예컨대 AP를 불법적으로 추출하려는 시도를 하는 경우에, 봉쇄제 Q는 상기 용매 내에 AP염과 화학적 상호작용 또는 착물화를 유도할 수 있다. 본 발명의 측면에서, 상기 봉쇄제 Q가 물 및, 물/에탄올 혼합물, 알코올, 알코올 음료, 소다류, 식초, 과산화수소 및 이들의 혼합물 등의 수용액으로부터 선택된 1종 이상의 통상의 용매 내에서 AP염과의 착물화를 야기할 수 있다면, 상기 봉쇄제 Q는 AP염과 "착물화 유도 능력"이 있는 것으로 간주된다. 유리하게는, 상기 봉쇄제 Q는 이들 통상의 용매 중 1종 이상 내에서 AP염의 착물화를 유도할 수 있다.

AP, 특히 마취 AP를 포획하는 데에 사용되는 봉쇄제 Q는 정기적으로 사용될 때조차도 해롭지 않다. 이들 생성물은 약학적인 견지에서 불활성이고 수많은 약전과 약물 승인 당국에 의하여 승인된다.

본 발명에 따른 한 가지 약학 제형에 있어서, 1종 이상의 봉쇄제 Q는

- AP가 없는 극미립자 내, 및/또는

- 극미립자 위, 및/또는

- 유리 상태, 즉 극미립자 중에 함유되거나 극미립자에 의하여 담지되지도 않은 상태로 존재한다.

좋기로는, 본 발명에 따른 약학 제형에 있어서, 상기 봉쇄제 Q는 1종 이상의 제2상으로부터 분리되는 제1상 중에 존재하는데, 상기 제2상은 1종 이상의 AP염을 함유한다. 예를 들어, 상기 약학 제형은 AP염의 극미립자들 및 별개인 봉쇄제 Q의 극미립자들을 함유한다. 유리하게는, 상기 극미립자들은 크기 분포와 밀도가 유사하여 체질에 의하여 분리될 수 없다.

좋기로는, 상기 봉쇄제 Q는 용액 중에서 AP와의 착물을 형성할 수 있는 이온을 함유한 염을 함유한다. 이들 이온은 용액 중에서 AP의 극성과 반대 극성의 유기 이온인 것이 좋은데, 즉 AP가 용액 내에서 음이온 형태라면, 봉쇄제 Q는 유기 양이온, 금속 양이온 또는 이들의 혼합물을 함유한다. 마찬가지로, AP가 용액 내에서 양이온 형태라면, 봉쇄제 Q는 유기 음이온을 함유한다.

예를 들어, 유기 음이온을 함유하는 다음과 같은 염들을 언급할 수 있다.

- 도데실황산 나트륨 또는 도큐세이트 나트륨 등의 유기 음이온염,

- (메트)아크릴 공중합체 (예컨대 Eudragit^® S 및 Eudragit^® L), 교차 결합된 폴리아크릴산 (예컨대 카보폴 (Carbopol)), 카르복시메틸셀룰로오스 및 이들의 유도체, 교차 결합된 카르복시메틸셀룰로오스 및 이들의 유도체 및 기타 다당류 (예컨대 알긴산염, 크산탄 검 또는 아라비아 고무) 및 알긴산/(설포네이트)프로필렌 글리콜 등의 음이온 중합체,

- 글루크론산염 (glucuronates), 시트르산염, 아세트산염, 탄산염, 글루콘산염 (gluconates), 숙시네이트, 인산염, 글리세로인산염 (glycerophosphates), 젖산염, 삼규산염 (trisilicate), 푸마르산염, 아디프산염 (adipates), 벤조산염, 살리실산염, 주석산염, 술폰아미드, 아세술팜 등의 단원자가 또는 다원자가 염,

- 아세트산염, 숙신산염, 시트르산염, 스테아르산염, 팔미트산염 및 자가 유화 글리세릴 모노 올레인산염 등 비누화 지방산,

- 알부민, 카세인, 글로불린 및 효소 등 폴리아미노산, 단백질 또는 펩티드,

- 및 이들의 혼합물.

또 하나의 실시 상태에 있어서, 용액 중에서 AP의 극성과 극성이 반대인 이온은 유기 금속 양이온 또는 이들의 혼합물이다. 예를 들어, 유기 양이온 또는 금속 양이온을 함유하는 다음의 염들을 언급할 수 있다.

- 아세술팜, 아세트산염, 아디프산염, 벤조산염, 탄산염, 염화물, 시트르산염, 불화물, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루크론산염, 글리세로인산염, 수산화물, 요오드산염, 요오드화물, 젖산염, 산화물, 인산염, 삼규산염, 살리실산염, 숙시네이트, 술폰아미드, 또는 주석산염의 형태의 금속 Ca, Fe, Mg 또는 Zn 등의 양이온 염,

- 4급 암모늄염, 특히 테트라데실 트리메틸 암모늄 브로마이드 또는 벤제토늄 클로라이드 등 유기 양이온 염,

- 키토산 및 (메트)아크릴 공중합체 (예컨대 Eudragit^® RS, Eudragit^® RL 또는Eudragit^®E) 등의 양이온 중합체,

- 폴리아미노산, 단백질 또는 펩티드,

- 및 이들의 혼합물.

상기 봉쇄제 Q는 이온 교환 수지일 수 있는데, 좋기로는 AP가 양이온인 경우 강산 양이온 교환 수지이거나, AP가 음이온인 경우 강염기 음이온 교환 수지일 수 있다. 유리하게는, 상기 이온 교환 수지는 AP를 함유하는 제2상으로부터 분리된 제1상에 함유된다.

본 발명의 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 이온 교환 수지는 예컨대, 스티렌/디비닐벤젠 공중합체의 유도체이다.

본 발명의 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 강산 양이온 교환 수지는 예컨대, Rohm & Haas사의 Amberlite^® IRP69, Amberlite^®IR69F, Amberlite^®200, Amberlite^® 200C 또는 Dow사의 Dowex^®88 등의 술폰화 스티렌/디비닐벤젠 공중합체의 유도체일 것이다.

본 발명의 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 강염기 음이온 교환 수지는 Rohm & Hass사의 Duolite^® AP143, Amberlite^®IRA958, Amberlite^®IRP67 또는 Dow사의 Dowex ^®22 등 4급 암모늄기가 결합된 스티렌/디비닐벤젠 공중합체의 유도체로부터 선택될 것이다.

수지 형태의 봉쇄제 Q는 Rohm & Hass사의 Amberlite^® IRP88, Amberlite^® IRP64 및 Dow사의 DOWEX MAC-3 등의 교차결합된 메타크릴산/디비닐벤젠 공중합체 또는 이들의 염 중 한 가지로부터 선택될 수도 있다.

이온 교환 수지 형태의 봉쇄제 Q는 Rohm & Hass사의 Amberlite^® IRP58 등의 페놀 폴리아민류 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수도 있다.

하나의 실시 상태에 있어서, 이온 교환 수지 형태의 상기 봉쇄제 Q는 1종 이상의 제2상으로부터 분리되는 제1상에 존재하는데, 상기 제2상은 AP염을 포함한다. 예를 들면, 이온 교환 수지 형태의 봉쇄제 Q는 AP염을 함유하는 극미립자와 별개인 극미립자 내에 함유되어 있다. AP의 극미립자와 이온 교환 수지 형태의 봉쇄제 Q의 극미립자는 크기 분포 및 밀도가 유사하고 체질에 의하여 분리될 수 없는 형태일 수 있다.

본 발명을 수행하는 제1의 양호한 방법에 있어서, 봉쇄제 Q는

- 도데실 황산 나트륨 또는 도큐세이트 나트륨 등의 유기 음이온 염과,

- 4급 암모늄염, 특히 테트라데실 트리메틸 암모늄 브로마이드 또는 벤제토늄 클로라이드 등 유기 양이온 염과,

- 강염기 음이온 교환 수지 또는 강산 양이온 교환 수지로부터 AP 극성에 따라 선택된다.

본 발명을 수행하는 제2의 양호한 방법에 있어서, 상기 봉쇄제 Q는

- AP가 양이온인 경우, Rohm & Haas사의 Amberlite^® IRP69, Amberlite^®IR69F, Amberlite 200, Amberlite 200C 또는 Dow사의 Dowex 88 및 이들의 혼합물 등의 강산 양이온 교환 수지와,

- AP가 음이온인 경우, Rohm & Hass사의 Duolite^® AP143, Amberlite IRA958, Amberlite IRP67 또는 Dow사의 Dowex 22 및 이들의 혼합물 등의 강염기 음이온 교환 수지로부터 선택된다.

봉쇄제 Q의 양은 당해 기술 분야의 숙련자들에 의하여 단위 제형에 함유된 AP의 투여량의 전부 또는 일부를 포획하는 데에 필요한 이온 전하의 양을 계산함으로써 채택된다. 봉쇄제 Q의 양은 적어도, 불법 추출을 시도하는 경우에, 오용자가 용액 중에 잔존하는 유리 AP로 소망하는 효과를 얻기에 불충분한 정도까지 AP와 착물을 이룰수 있어야만 한다. 적어도 봉쇄제 Q의 양은 단위 용량 중에 함유된 AP의 전부를 착물화 하는데 충분한 것이 좋다.

한 가지 변형례에 있어서, 상기 약학 제형은 일체형 (예컨대, 정제)일 수도 있다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명에 따른 약학 제형은 증점제 V의 극미립자들 및/또는 봉쇄제 Q의 극미립자들, 좋기로는 증점제 V의 극미립자들 및 봉쇄제 Q의 극미립자들을 함유한다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 증점제 V의 극미립자들 및 봉쇄제 Q의 극미립자들은 AP의 극미립자들과 별개이다.

본 발명의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 약학 제형은 증점제 V의 극미립자들 및/또는 봉쇄제 Q의 극미립자들뿐만 아니라 AP의 극미립자들을 함유한다. 좋기로는, 상기 약학 제형은 한 가지 동일한 단위 제형 내에 이들 3가지 유형의 극미립자들, 즉 AP의 극미립자들, 증점제 V의 극미립자들 및 봉쇄제 Q의 극미립자들을 함유한다. 유리하게는, 이들 극미립자들은 크기 분포와 밀도가 유사하여 체질에 의하여 서로 분리할 수 없다.

제1의 변형례에 있어서, 본 발명에 따른 상기 약학 제형은 흡입으로 투여될 수 있는 AP의 즉방성 건조 제형으로 전환될 수 없다.

제2의 변형례에 있어서, 본 발명에 따른 상기 약학 제형은 AP의 즉방형 주사 제형으로 전환될 수 없다.

제3의 변형례에 있어서, 본 발명에 따른 상기 약학 제형은 변형 방출 AP 및 필요에 따라 즉방 AP를 함유한다. 이 변형례는 전술한 제1, 제2 변형례와 혼합될 수 있는데, 이것은 변형 방출 AP 및 즉방 AP를 함유하는 약학 제형에 있어서, 상기 변형 방출 AP는 경비 투여될 수 있는 건조 제형 또는, 즉방형 주사 제형으로 전환될 수 없다는 것을 의미한다.

제4의 변형례에 있어서, 본 발명의 상기 약학 제형은 저작 및/또는 분쇄에 의한 AP의 추출이 유효하지 않은 것을 특징으로 한다.

제5의 변형례에 있어서, 본 발명에 따른 상기 약학 제형은 AP 길항제가 없다는 점을 특징으로 한다.

제6의 변형례에 있어서, 본 발명에 따른 상기 약학 제형은 그것이 1종 이상의 AP 길항제를 함유한다는 점을 특징으로 한다. 사용된 AP의 정보로, 당해 기술분야의 숙련자들은 적절한 길항제(들)을 쉽게 결정할 수 있다.

물론, 이들 6가지 변형례 중 2 이상을 임의로 조합한 것도 본 발명에 포함된다 (제5 및 제6 변형례의 조합은 제외).

활성 성분(들)

사용된 AP는 예컨대, 다음 활성 물질들의 집합 중 1종 이상에 속한다.

암페타민류, 마취제, 식욕 억제제 (anorexigenic), 진통제 (antalgic), 항우울제, 항간질제 (antiepileptics), 항편두통제, 항파킨슨제, 진해제, 불안완화제, 바르비투르산, 벤조디아제핀류, 최면제 (hypnotiqcs), 하제 (laxatives), 신경이완제, 아편제, 정신흥분제 (psychostimulants), 향정신약, 진정제 및 자극제. AP가 마취 AP (aAP)인 경우, 오피오이드인것이 좋다.

더 정확하게 말하자면, 사용된 AP는 다음 화합물로부터 선택된다. 아닐레리딘, 아세토르핀, 아세틸알파-메틸펜타닐, 아세틸디히드로코데인, 아세틸메타돌, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파-세틸메타돌, 알파-메프로딘, 알파-프로딘, 알파-메타돌, 알파-메틸펜타닐, 알파-메틸티오-펜타닐, 아닐레리딘, 아트로핀, 부토르파놀, 벤제티딘, 벤질모르핀, 베타-히드록시펜타닐, 베타-히드록시-메틸-3-펜타닐, 베타-세틸메타돌, 베타-메프로딘, 베타-메타돌, 베타-프로딘, 베지트라미드, 부프레노르핀, 디옥사페틸 부티레이트, 클로니타젠, 시클라조신, 칸나비스, 세토베미돈, 클로니타젠, 코데인, 코카, 코카인, 코독심, 데조신, 디메녹사돌, 디옥사페틸부티레이트, 디피파논, 데소모르핀, 덱스트로모르아미드, 덱스트로프로폭시펜, 디암프로미드, 디에틸티암부텐, 디페녹신, 디히드로코데인, 디히드로에토르핀, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디페녹실레이트, 디피파논, 드로테바놀, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 엑고닌, 에페드린, 에토르핀, 에톡세리딘, 펜타닐, 푸레티딘, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르피놀, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로판 (levallorphane), 로펜타닐, 레보메토르판, 레보모르아미드, 레보펜아실모르판, 레보르파놀, 멥타지놀, 메페리딘, 메타조신, 메타돈, 메틸데소르핀, 메틸디히드로모르핀, 메틸페니데이트, 메틸-3-티오펜타닐 (methyl-3-thiofentanyl), 메틸-3-펜타닐, 메토폰, 모르아미드, 모르페리딘, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 니코코딘, 니코디코딘, 니코모르핀, 노르아시메타돌, 노르코데인, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 페나독손, 페노페리딘, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 파라플루오로펜타닐, 펜타조신, 페티딘, 페남프로미드, 페나조신, 페노모르판, 페노페리딘, 폴코딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로파놀롤, 프로페리딘, 라세메토르판, 라세모르아미드, 라세모르판, 레미펜타닐, 수펜타닐, 테바콘, 테바인, 티오펜타닐, 틸리딘, 트리메페리딘, 트라마돌, 이들의 약학상 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 폴리모르프 및 이성질체, 및 이들의 혼합물.

본 발명에 따른 약학 제형은 1종 이상의 마취 활성 성분 (aAP) 및 aAP와 다른 1종 이상의 추가 AP를 포함할 수 있다. 비마취성 AP는 항우울제, 암페타민류, 식욕 억제제 (anorexics), 비마취성 페인킬러 (painkillers), 항간질제, 항편두통제, 항파킨슨제, 진해제, 불안완화제, 바르비투르산, 벤조디아제핀류, 최면제, 하제, 신경이완제, 정신흥분제, 향정신약, 진정제, 자극제, 항염증제, 이들의 약학상 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 폴리모르프 및 이성질체 및, 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것이 좋다.

포함될 수 있는 항염증 활성 성분들 중 다음을 언급할 수 있다. 이부프로펜, 아세타미노펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미네오프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록산, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 나플루믹산, 톨페남산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캠 (piroxicam), 수독시캠 또는 이속시캠, 이들의 약학상 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 폴리모르프 및 이성질체, 및 이들의 혼합물.

훨씬 더 정확하게 말하자면, 사용된 마취 AP는 염산 옥시코돈, 황산 모르핀, 염산 옥시모르폰, 염산 히드로모르폰, 염산 히드로코돈 및 염산 트라마돌로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 있어서, "약학 제형"은 광의의 의미, 즉 수의학 또는 영양학 제형으로 이해되며, 특히 망라하는 개념이다.

그 특징 중 또 한 가지에 따르면, 본 발명은 전술한 다수의 극미립자들 (AP의 피복되거나 피복되지 않은 극미립자; 필요에 따라 증점제의 극미립자)을 예컨대, 500 이상, 좋기로는 1,000 내지 1,000,000 및 특히 좋기로는 5,000 내지 500,000개 포함한다는 점을 특징으로 하는 제형에 관한 것이다.

그 특징 중 또 한 가지에 따르면, 본 발명은 AP의 피복 극미립자의 다수의 집단을 포함하는 약학 제형에 관한 것인데, 상기 집단은 그 방출 동태 및/또는 이들이 함유하는 AP에 의하여 서로 구별된다.

제한 없이, 그럼에도 불구하고 본 발명에 따른 약학 제형은 AP의 피복된 극미립자들을 비롯하여 500 내지 500,000 극미립자들을 함유하는 1일 1회 경구 투여 형태로 취할 수 있다는 점에서 특별한 가치가 있다는 것이 강조되어야 한다.

유리하게는, 본 발명에 따른 피복된 극미립자들을 함유하는 약학 제형은 정제 (유리하게는 구강 또는 위에서 분산될 수 있는 것), 분말제, 현탁제, 시럽제, 재구성 가능한 현탁 분말 및 캡슐제로 이루어진 군으로부터 선택되는 생약 형태이다.

그 방출 동태는 상이하지만 본 발명의 주요 특징 내에 있는 AP의 피복된 극미립자들 2종 이상을 1개 및 동일한 캡슐, 1개 및 동일한 정제 또는 1개 및 동일한 분말에 혼합하는 것은 흥미로울 수 있다.

또한, 본 발명은 특히 (제한 없이) 통증 치료를 위한 신규한 약학 제형의 제조를 위한 전술한 피복된 극미립자들의 용도에 관한 것이다.

또한 본 발명은 환자에게 전술한 바와 같은 약학 제형을 투여하는 것으로 구성되는 점에 특징이 있는 치료 상의 처치 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 소정의 투여량에 따라 전술한 바와 같은 약학 제형을 섭취하는 것으로 구성되는 점에 특징이 있는 치료 상의 처치 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 환자에게 전술한 바와 같은 약학 제형을 투여하는 것으로 구성되는 점에 특징이 있는 통증 치료 상의 처치 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 소정의 투여량에 따라 전술한 바와 같은 약학 제형을 섭취하는 것으로 구성되고, 사용된 AP는 1종 이상의 통증 완화제, 예컨대 마취제를 포함하는 것을 특징으로 하는 통증의 치료 상의 처치 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 본질적으로 전술한 바와 같은 약학 제형을 사용하는 것으로 구성된 점에 특징이 있는 AP의 오용을 방지하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 본질적으로 AP의 변형 방출을 위한 AP의 피복된 극미립자들을 약학 제형으로 사용하는 것으로 구성되는데, 상기 극미립자들은 AP의 변형 방출을 보장하고 동시에 오용을 방지하기 위하여 AP의 피복된 극미립자들에게 분쇄 저항성을 부여하는 피복층 (Ra)과 필요에 따라 오용을 방지하기 위하여 AP의 피복된 극미립자들에 함유된 AP의 추출을 방지할 수 있는 1종 이상의 증점제 (Vb)를 가지는 것을 특징으로 하는 AP의 오용을 방지하는 방법에 관한 것이다.

유리하게는, 상기 피복층 (Ra) 및 존재한다면 상기 증점제 (Vb)는 전술한 바와 같다.

본 발명은, 설명의 방식에 의하여 본 발명을 명확하게 이해하게 하고 상이한 이점뿐만 아니라 그 상이한 실시 상태 및/또는 그 수행 방법들을 설명하는 아래의 실시예를 통하여 더 분명하게 설명될 것이다.

도 1은 실시예 1 즉, ―

―의 극미립자의 생체 밖 대조 시험에 있어서의 용해 프로파일 (시간 T의 함수로서 용해% D)을 나타낸 것이다.

도 2는 실시예 1 즉, ―

― 및 실시예 2 즉, (a) ---

---, (b) ---

---, (c) ---

---, (d) ---

---의 극미립자의 생체 밖 대조 시험에서의 용해 프로파일 (시간 T의 기능으로서 용해% D)을 나타낸 것이다.

도 3은 실시예 3에 따른 캡슐의 내용물을 육안 (A) 및 광학 현미경 (B)하에 관찰한 사진을 나타낸 것이다.

도 4는 0.1 N HCl 중의 극미립자(실시예 8)의 방출 프로파일 (시간의 함수로서 aAP의 중량%)을 나타낸 것이다.

도 5는 실시예 9에 따른 캡슐의 내용물을 육안 (A) 및 광학 현미경 (B)하에 관찰한 사진을 나타낸 것이다.

도 6은 실시예 9의 분쇄된 극미립자들 (속이 빈 삼각형) 또는 본래 그대로의 극미립자들 (사각형)의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.

후술하는 실시예의 용해 대조 시험은 "Dissolution test for solid oral forms"라는 제목의 유럽 약전 5판에 지시된 바와 같은 생체 밖 용해 시험 즉, 37℃에서 유지 및 0.1 N HCl 900 ㎖에서 75 rpm으로 교반, SINK 조건 하에 수행되는 Ⅱ형 용해시험이다.

실시예 1: 본 발명에 따른 옥시코돈 HCl 극미립자들

옥시코돈 HCl 1600 g, Klucel^®EF (히드록시프로필 셀룰로스/아쿠알론) 100 g 및 물 12.052 g의 혼합물을 GPCG1 공기 유동층 (Glatt^®)에서 불활성 셀룰로스 비드 (Asahi-Kasei) 300 g 상에 필름 피복한다. 이어서, 그 결과 생성되는 과립 450 g을 에틸 셀룰로스 (Ethocel 20 Premium /DOW) 315 g, 포비돈 (Plasdone PVP K29/32 /ISP) 81 g, 피마자유 36 g, 크레모포르 RH 40 (마크로골글리세롤리 히드록시스테아라스 (macrogolglyceroli hydroxystearas) /BASF) 18 g 및 에탄올 12.020 g으로 이루어진 혼합물로 코팅한다.

상기 피복은 극미립자들의 50 중량%를 나타내고 활성 성분이 도 1에서 나타난 바와 같이 약 4시간 방출된다는 것을 보장한다. 방출 프로파일은 대조 용해 시험의 조건하에 측정된다.

실시예 2: 실시예 1에 따라 제조된 옥시코돈 HCl 극미립자들의 분쇄

실시예 1에서 제조된 극미립자들 (예컨대, 옥시코돈 HCl 80 ㎎의 투여량) 200 ㎎을 가능한 상이한 방식의 오용을 대표하는 상이한 방법 즉,

(a) 절굿공이와 절구 (250 ㎖)로 2분간 격렬하게 분쇄 (약 120 회전),

(b) 2개 스푼 사이 8회 압착,

(c) "LGS 분말기" 정제 분쇄기 (LGS Health Products, USA)를 사용,

(d) 30초간 커피 분쇄기 사용

에 의하여 분쇄한다.

분쇄된 극미립자들의 방출 프로파일들을 도 2에 나타낸다. 이 방출 프로파일은 대조 용해 시험 조건하에 측정된다.

실시예 1 (본래 그대로의 극미립자들) 및 2 (분쇄된 극미립자들)의 방출 프로파일은 FDA에 의하여 지시된 바에 의하여 계산된 f2 유사 인자(f2　> 50)를 위한 시험의 관점에서 유사하다 (Guidance for Industry SUPAC-MR: 변형 방출 경구용 고 체 제형, p. 32).

따라서, 분쇄는 극미립자들로부터 옥시코돈을 방출하는 데에 있어 효과가 거의 없거나 심지어 효과가 전혀 없다.

실시예 3: 본 발명에 따른 캡슐의 내용물의 양상

실시예 1에서 제조된 극미립자들 (옥시코돈 HCl 80 ㎎의 투여량) 200 ㎎을 증점제 즉, 미리 100 내지 600 ㎛로 거른 Klucel HF (히드록시프로필 셀룰로스/아쿠알론 (Aqualon)) 90 ㎎, PolyOx WSR 303 Sentry (폴리에틸렌 산화물/도우사) 20 ㎎ 및 Xantural 180 (크산탄/cpKelco) 20 ㎎과 혼합한다. 전체를 크기 0 젤라틴 캡슐에 충전한다.

도 3은 캡슐의 내용물을 육안 (A) 및 광학 현미경 (B)하에 관찰한 사진을 나타낸 것이다.

육안으로 관찰한 도 3 (A)에서 나타나듯, 활성 성분의 극미립자들 및 증점제의 극미립자들은

- 구분할 수 없고,

- 체질에 의하여 분리될 수 없다.

광학 현미경(note scale)으로 관찰한 도 3(B)의 사진에서, 뚜렷한 2개의 입자 집단이 있는데, 하나는 옥시코돈 HCl의 구형 극미립자 및 2종의 증점제의 극미립자이고, 다른 하나는 세 번째 증점제의 막대형 입자이다. 이들 입자의 크기가 매우 작기 때문에 (약 0.2 mm) 이들은 서로 분리될 수 없다.

실시예 4: 본 발명에 따른 제형의 주사 추출 시험

실시예 1에서 제조된 극미립자들 (옥시코돈 HCl 80 ㎎의 투여량) 200 ㎎을 미리 100 내지 600 ㎛로 거른 Klucel HF (히드록시프로필 셀룰로스/아쿠알론) 90 ㎎, PolyOx WSR 303 Sentry (폴리에틸렌 산화물/도우사) 20 ㎎ 및 Xantural 180 (크산탄/cpKelco) 20 ㎎과 혼합한다. 전체를 크기 0 젤라틴 캡슐에 충전한다.

상기 캡슐을 개봉하여 그 내용물을 실시예 2(a)에 따라 절굿공이와 절구로 분쇄한 후 주변 온도 또는 비등점에서 추출액 2.5 ㎖와 함께 10분간 혼합한다. 이어서, 상기 용액을 여과기로 제공되는 생면을 통하여 2.5 ㎖ 주사기 (18G 바늘)로 취한다. 추출된 옥시코돈 HCl의 양을 HPLC 또는 UV로 분석하고 표 1에 나타낸다.

관찰된 낮은 추출 수율 (<20%)은 잠재적인 오용자를 완전히 그만두라고 말리는 것이다.

실시예 5: 본 발명에 따른 제형의 주사 추출 시험

실시예 1에서 제조된 극미립자들 (옥시코돈 HCl 80 ㎎의 투여량) 200 ㎎을 Klucel HXF (히드록시프로필 셀룰로스/아쿠알론) 150 ㎎, PolyOx WSR 303 Sentry (폴리에틸렌 산화물/도우사) 50 ㎎ 및 Carbopol 971P (carbomer /BF Goodrich) 30 ㎎과 혼합한다. 혼합물을 크기 0 젤라틴 캡슐에 충전한다.

상기 캡슐을 개봉하여 그 내용물을 실시예 2(a)에 따라 절굿공이와 절구로 분쇄한 후 주변 온도 또는 비등점에서 추출액 10 ㎖와 함께 10분간 혼합한다. 이어서, 상기 용액을 여과기로 제공되는 생면을 통하여 10 ㎖ 주사기 (18G 바늘)로 취한다. 추출된 옥시코돈 HCl의 양을 HPLC 또는 UV로 분석하여 표 2에 나타낸다.

관찰된 낮은 추출 수율 (<20%)은 잠재적인 오용자를 완전히 그만두라고 말리는 것이다.

실시예 6: 본 발명에 따른 제형의 주사 추출 시험

Klucel HXF (히드록시프로필 셀룰로스/아쿠알론) 150 g, PolyOx WSR 303 Sentry (폴리에틸렌 산화물/도우사) 50 g, Carbopol 971P (carbomer /BF Goodrich) 30 g 및 포비돈 (Plasdone PVP K29/32 /ISP) 10 g을 MiPro 기기에서 습식 과립화한다. 상기 과립을 100 내지 600 ㎛ 체질하여 여과한다.

그 결과 생성된 과립 250 ㎎을 실시예 1에서 제조된 극미립자들 (옥시코돈 HCl 80 ㎎의 투여량) 200 ㎎에 첨가한다. 그 전체를 크기 0 젤라틴 캡슐에 충전한다. 상기 캡슐을 개봉하여 그 내용물을 실시예 2(a)에 따라 절굿공이와 절구로 분쇄한 후 주변 온도 또는 비등점에서 추출액 10 ㎖와 함께 10분간 혼합한다. 이어서, 상기 용액을 여과기로 제공되는 생면을 통하여 10 ㎖ 주사기 (18G 바늘)로 취한다. 추출된 옥시코돈 HCl의 양을 HPLC 또는 UV로 분석하여 표 3에 나타낸다.

관찰된 낮은 추출 수율 (<20%)은 잠재적인 오용자를 완전히 그만두라고 말리는 것이다.

실시예 7: 본 발명에 따른 정제의 제조

실시예 1에서 제조된 극미립자들 200 g을 Klucel HF (히드록시프로필 셀룰로스/아쿠알론) 90 g, PolyOx WSR 303 Sentry (폴리에틸렌 산화물/도우사) 20 g, Xanthural 180 (크산탄 /cpKelco) 20 g, 젖산 (Tablettose /Meggle GmbH) 100 g, 스테아르산마그네슘 (Brenntag AG) 10 g 및 크로스카르멜로스 나트륨 (Ac-Di-Sol /FMC Bipolymer) 30 g과 혼합한다.

Korsch 왕복 프레스를 사용하여 정제 470 ㎎ (즉, 옥시코돈 투여량 80 ㎎)을 제조한다.

이렇게 얻은 정제를 실시예 2(a)에 따라 절굿공이와 절구로 분쇄한 후 주변 온도 또는 비등점에서 추출액 2.5 ㎖와 함께 10분간 혼합한다. 이어서, 상기 용액을 여과기로 제공되는 생면을 통하여 2.5 ㎖ 주사기 (18G 바늘)로 취한다. 추출된 옥시코돈 HCl의 양을 HPLC 또는 UV로 분석하여 표 4에 나타낸다.

관찰된 낮은 추출 수율 (<20%)은 잠재적인 오용자를 완전히 그만두라고 말리는 것이다.

실시예 8: 본 발명에 따른 옥시코돈 HCl 극미립자들

단계 1: 과립화

옥시코돈 1615 g 및 포비돈 (Plasdone^® K29-32 /ISP) 85 g을 물 2052 g 및 에탄올 1105 g이 함유된 혼합물 내에 분산시킨다. 상기 용액을 Glatt GPCG1 공기 유동층 내의 300 g의 셀룰로스 구 (Asahi-Kasei) 상에 분사시킨다.

단계 2: 항분쇄 극미립자들

에틸 셀룰로스 (Ethocel 20 Premium /Dow) 315 g, 포비돈 (Plasdone K29-32 /ISP) 81 g, 마크로골글리세롤리 히드록시스테아라스 (macrogolglyceroli hydroxystearas; Cremophor RH40 /BASF) 18 g 및 피마자유 (Garbit huilerie) 36 g을 아세톤 3105 g 및 이소프로파놀 2070 g으로 구성된 혼합물에 용해시킨다. 이 용액을 450 g의 과립 (단계 1에서 제조)으로 분사한다.

상기 피복은 극미립자의 50 중량 %를 나타내고, 도 4에 나타난 바와 같이 활성 성분이 방출되는 것을 보장한다. 상기 방출 프로파일은 대조 용해 시험 조건하에 측정된다.

실시예 9: 본 발명에 따른 캡슐의 내용물

실시예 8의 단계 2에서 얻은 극미립자들 230 ㎎, 분쇄하여 거른 Amberlite IR69F (폴리스티렌술포네이트 나트륨) 100 ㎎, 체질하여 거른 Polyox WSR 303 Sentry (폴리에틸렌 산화물) 70 ㎎, 스테아르산마그네슘 3.8 ㎎ 및 Aerosil 200 (콜로이드성 규소) 1.9 ㎎을 크기 0 젤라틴 캡슐 내에 도입한다.

육안(A) 및 광학 현미경 (B)하에 관찰한 도 5에서 나타나듯, 활성 성분의 극미립자들 및 증점제의 극미립자들은

- 구분할 수 없고,

- 체질에 의하여 분리될 수 없다.

실시예 10: 실시예 9에 따라 제조된 캡슐의 내용물 분쇄

실시예 9에서 제조된 캡슐의 내용물을 절굿공이와 절구로 2분간 분쇄한다.

분쇄된 극미립자들의 방출 프로파일은 도 6에 나타난다. 이 방출 프로파일은 대조 용해 시험 조건하에 측정된다.

본래 그대로 및 분쇄된 상품의 방출 프로파일은 유사하다. 따라서, 분쇄는 극미립자들로부터 옥시코돈을 방출하는 데에 거의 효과가 없거나 효과가 전혀 없다.

실시예 11: 실시예 9에 따라 제조된 캡슐 내용물의 주사 추출 시험

실시예 9에 따라 제조된 캡슐을 개봉하여 그 내용물을 절굿공이와 절구로 2분간 분쇄한 후 주변 온도 (A) 또는 비등점 (B)에서 추출액 2.5 ㎖와 함께 10분간 혼합한다. 이어서, 상기 용액을 여과기로 제공되는 생면을 통하여 2.5 ㎖ 주사기 (18G 바늘 또는 27G 바늘)로 취한다. 추출된 옥시코돈 HCl의 양을 HPLC 또는 UV로 분석하여 표 5와 6에 나타낸다.

관찰된 낮은 추출 수율 (<20%)은 잠재적인 오용자를 완전히 그만두라고 말리는 것이다.

실시예 12: 음료 내의 실시예 9에 따른 캡슐 내용물의 추출 시험

실시예 9에 따라 제조된 캡슐을 개봉하여 그 내용물을 절굿공이와 절구로 2분간 분쇄한 후 아래 표에 제시된 바와 같은 알코올 음료 50 ㎖ 또는 비알코올 음료 100 ㎖와 혼합한다.

용매	부피 (㎖)
수돗물	100
NaCl 2 g/l을 포함하는 수돗물	100
NaCl 2 g/l을 포함하는 pH 1.2 (HCl)	100
스프라이트®	100
펩시 콜라®	100
스미노프에 담근 사과 (Smirnoff Twisted Apple; 알코올 5%)	100
앱솔루트®보드카 (알코올 40%)	50

이어서, 상기 용액을 취하여 추출된 옥시코돈 HCl의 양을 HPLC 또는 UV로 분석하여 표 7에 나타낸다.

장기 추출의 경우에도 관찰된 낮은 추출 수율 (<20%)은 잠재적인 오용자를 완전히 그만두라고 말리는 것이다.

[표 1] 실시예 4

	18G 주사기로 추출한 옥시코돈 HCl %
	주변 온도에서의 액체	비등점에서의 액체
수돗물 물/에탄올 (60/40 V/V) 에탄올	0.2 3 18	1 8 1

[표 2] 실시예 5

	18G 주사기로 추출한 옥시코돈 HCl %
	주변 온도에서의 액체	비등점에서의 액체
수돗물 물/에탄올 (60/40 V/V) 에탄올	1 4 19	2 7 8

[표 3] 실시예 6

	18G 주사기로 추출한 옥시코돈 HCl %
	주변 온도에서의 액체	비등점에서의 액체
수돗물 물/에탄올 (60/40 V/V) 에탄올	1 5 19	2 8 9

[표 4] 실시예 7

	18G 주사기로 추출한 옥시코돈 HCl %
	주변 온도에서의 액체	비등점에서의 액체
수돗물 물/에탄올 (60/40 V/V) 에탄올	0.5 4 19	2 10 2

[표 5] 27G 바늘이 장착된 2.5 ㎖ 주사기를 사용하여 추출된 AP의 양 (%) (실시예 11)

	27G 주사기로 추출한 옥시코돈 HCl %
	주변 온도에서의 액체	비등점에서의 액체
수돗물 물/에탄올 (60/40 V/V) 무수 에탄올	0 0 14	1 4 0

[표 6] 18G 바늘이 장착된 2.5 ㎖ 주사기를 사용하여 추출된 AP의 양 (%) (실시예 11)

	18G 주사기로 추출한 옥시코돈 HCl %
	주변 온도에서의 액체	비등점에서의 액체
수돗물 물/에탄올 (60/40 V/V) 무수 에탄올	0 3 18	1 8 1

[표 7] 시간의 함수로서의 상이한 음료로부터 추출된 AP의 양 (%) (실시예 12)

용매/추출 시간	1시간	21시간
수돗물	8	<45
NaCl 2 g/l을 포함하는 수돗물	8	<45
NaCl 2 g/l을 포함하는 pH 1.2 (HCl)	14	<45
스프라이트®	3	<45
펩시 콜라®	3	<45
스미노프에 담근 사과 (Smirnoff Twisted Apple; 알코올 5%)	23	<45
앱솔루트®보드카 (알코올 40%)	24	<45

Claims (56)

1종 이상의 증점제 (Vb) 및

1종 이상의 활성 성분의 변형 방출 (modified release)을 위한 피복된 극미립자들을 포함하는 경구용 고체 약학 제형으로서,

상기 변형 방출은 70% 미만의 활성 성분이 시험관 내 (in vitro) 용해 시험에서 1 시간 내에 방출되는 것을 의미하고, 상기 활성 성분의 피복된 극미립자들은 분쇄 저항성이며,

- 상기 활성 성분의 피복된 극미립자들 각각은, 상기 활성 성분을 포함하는 코어와 1종 이상의 피복층 (Ra)을 포함하고,

- 상기 피복층 (Ra)은 상기 피복된 극미립자들의 총중량을 기준으로 건조 중량 30% 내지 60%인 중량 분율 Tp를 나타내며,

- 상기 피복층 (Ra)은,

- 위장액에 불용성이고, 상기 피복층 (Ra)의 총중량 기준 60 중량% 내지 90 중량%의 비율로 존재하는 1종 이상의 필름 형성 중합체 또는 필름 형성 공중합체 (A1)와,

- 위장액에 가용성이고 상기 피복층 (Ra)의 총중량 기준 5 중량% 내지 40 중량%의 비율로 존재하는 1종 이상의 중합체 또는 공중합체 (A2)와,

- 상기 피복층 (Ra)의 총중량 기준 1 중량% 내지 30 중량%의 비율로 존재하는 1종 이상의 가소제 (A3)를 포함하고,

상기 (A1)은 수불용성 셀룰로스 중합체 또는 공중합체, 아크릴 중합체, 폴리비닐 아세트산염, 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 제형.

제1항에 있어서, 상기 피복층 (Ra)는 1종 이상의 계면 활성제 또는 윤활제, 또는 미네랄 또는 유기 충진재 (A4)를 피복의 총량에 대한 중량%로서, 0 ≤ A4 ≤ 40의 양으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제형.

제1항에 있어서, 상기 피복층 (Ra)은 상기 피복된 극미립자들의 총중량을 기준으로 건조 중량 40% 내지 60%의 중량 분율 Tp를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학 제형.

제1항에 있어서, 상기 활성 성분의 피복된 극미립자들은 평균 지름이 1000 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 약학 제형.

제1항에 있어서, 상기 활성 성분의 피복된 극미립자의 코어는 (i) 활성 성분을 함유하는 1 이상의 층으로 덮인 불활성 코어 또는 (ii) 상기 활성 성분을 포함하며 부형제 매트릭스로 형성되는 과립으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 것인 약학 제형.

제1항에 있어서, 1종 이상의 봉쇄제 (Q)를 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 제형.

제1항에 있어서, 상기 피복층 (Ra)는 분쇄시에 극미립자들의 40% 내지 100%에 대하여 활성 성분의 변형 방출이 유지되도록 설계되는 것을 특징으로 하는 약학 제형.

제1항에 있어서,

상기 (A2)는,

- 질소 함유 중합체 또는 질소 함유 공중합체와,

- 수용성 셀룰로스 중합체 또는 공중합체와,

- 폴리비닐 알코올(PVA)과,

- 알킬렌 폴리옥사이드와,

- 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)

- 이들의 혼합물

로 이루어진 군으로부터 선택되며,

상기 (A3)은,

- 글리세롤 및 그의 에스테르와,

- 프탈레이트와,

- 시트르산염과,

- 세바케이트와,

- 아디프산염과,

- 아젤레이트와,

- 벤조산염과,

- 식물성 기름과,

- 푸마르산염과,

- 말레산염과,

- 옥살산염과,

- 숙시네이트와,

- 부티레이트와,

- 세틸 알코올 에스테르와,

- 트리아세틴과,

- 말로네이트와,

- 피마자유와,

- 이들의 혼합물

로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 제형.

제1항에 있어서,

상기 (A1)은

- 에틸셀룰로스 중합체와,

- 셀룰로스 아세테이트 중합체,

- 아크릴산 또는 메타크릴산 공중합체 및 알킬 아크릴레이트 또는 알킬 메타크릴레이트 공중합체와,

- 1종 이상의 4급 암모늄기를 가지는 아크릴산 에스테르 및 메타크릴 공중합체와,

- 전술한 것들의 혼합물

로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 제형.

제8항에 있어서,

상기 (A2)는 폴리아크릴아미드, 폴리-N-비닐아미드, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 폴리-N-비닐락탐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 제형.

제2항에 있어서,

상기 (A4)는,

- 음이온성 계면 활성제,

- 비이온성 계면 활성제,

- 폴리옥시에틸화 피마자유류,

- 염기화된 화합물 스테아레이트,

- 스테아릴 퓨마르산염,

- 글리세롤 베헤네이트,

- 활석,

- 콜로이드성 규소,

- 산화티타늄, 산화마그네슘,

- 벤토나이트,

- 미세결정성 셀룰로스,

- 고령토와,

- 알루미늄 실리케이트, 및

- 이들의 혼합물

로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 제형.

제2항에 있어서,

상기 (A4)는

- 폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유,

- 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체,

- 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르,

- 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄 또는 스테아르산아연,

- 스테아릴퓨마르산 나트륨 및

- 전술한 것의 혼합물

로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 제형.

제1항에 있어서, 상기 증점제 (Vb)는 분자량 1백만 내지 8백만 g/몰의 고분자량 폴리옥시에틸렌인 것인 약학 제형.

제1항에 있어서,

상기 증점제 (Vb)는 다음 중합체군, 즉

- 아크릴 폴리산 (acrylic polyacid),

- 폴리알킬렌 글리콜,

- 폴리알킬렌 산화물,

- 폴리비닐피롤리돈,

- 젤라틴,

- 다당류,

- 알긴산 나트륨,

- 펙틴,

- 구아르,

- 크산탄,

- 카라게닌,

- 젤란,

- 셀룰로스 중합체 또는 공중합체와,

- 이들의 혼합물

로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 제형.

제14항에 있어서, 상기 증점제 (Vb)는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 산화물 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 제형.

제1항에 있어서, 상기 증점제 (Vb)는 활성 성분의 피복된 극미립자들과 별개인 극미립자들에 함유되는 것인 약학 제형.

제16항에 있어서, 상기 활성 성분의 피복된 극미립자들 및 증점제 (Vb)의 극미립자들은 크기 분포 및 밀도가 유사하고 스크리닝에 의하여 서로 분리될 수 없는 것인 약학 제형.

제6항에 있어서,

상기 봉쇄제 (Q)는

- 도데실황산나트륨 및 도큐세이트 나트륨 중에서 선택되는 음이온성 유기염,

- 아크릴 또는 메타크릴 공중합체, 교차 결합된 아크릴 폴리산, 카르복시메틸셀룰로오스 중합체 또는 공중합체, 교차 결합된 카르복시메틸셀룰로오스 중합체 또는 공중합체, 알긴산염, 크산탄 검, 아라비아 고무, 알긴산프로필렌글리콜, 또는 술폰산프로필렌글리콜;

- 글루크론산염 (glucuronates), 시트르산염, 아세트산염, 탄산염, 글루콘산염 (gluconates), 숙시네이트, 인산염, 글리세로인산염 (glycerophosphates), 젖산염, 삼규산염 (trisilicate), 푸마르산염, 아디프산염 (adipates), 벤조산염, 살리실산염, 주석산염, 술폰아미드, 아세술팜과,

- 아세트산염, 숙신산염, 시트르산염, 스테아르산염, 팔미트산염 및 자가 유화 글리세릴 모노 올레인산염과,

- 알부민, 카세인, 글로불린 및 효소와,

- 이들의 혼합물

로 이루어진 군으로부터 선택되는 염을 함유하는 것인 약학 제형.

제6항에 있어서, 상기 봉쇄제 (Q)는

- 아세술팜, 아세트산염, 아디프산염, 벤조산염, 탄산염, 염화물, 시트르산염, 불화물, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루크론산염, 글리세로인산염, 수산화물, 요오드산염, 요오드화물, 젖산염, 산화물, 인산염, 삼규산염, 살리실산염, 숙시네이트, 술폰아미드, 주석산염 형태인 Ca, Fe, Mg 또는 Zn의 금속염과,

- 테트라데실 트리메틸 암모늄 브로마이드 또는 벤제토늄 클로라이드와,

- 키토산, 아크릴 및 메타크릴 공중합체와,

- 폴리아미노산,

- 이들의 혼합물

로 이루어진 군으로부터 선택되는 염을 함유하는 것인 약학 제형.

제6항에 있어서, 상기 봉쇄제 (Q)는

- 활성 성분이 양이온인 경우, 강산 양이온 교환 수지 및 이들의 혼합물과,

- 활성 성분이 음이온인 경우, 강염기 음이온 교환 수지 및 이들의 혼합물

로부터 선택되는 것인 약학 제형.

제6항에 있어서, 상기 봉쇄제 (Q)는 활성 성분의 피복되거나 피복되지 않은 극미립자로부터 분리될 수 없는 극미립자 형태인 것인 약학 제형.

제6항에 있어서, 상기 봉쇄제 (Q)는 활성 성분의 피복된 극미립자들과 별개인 극미립자들에 함유되는 것을 특징으로 하는 것인 약학 제형.

제22항에 있어서, 상기 활성 성분의 피복된 극미립자들 및 봉쇄제 (Q)의 극미립자는 크기 분포 및 밀도가 유사하고 스크리닝에 의하여 서로 분리될 수 없는 것인 약학 제형.

제1항에 있어서, 사용된 활성 성분은

염산 옥시코돈, 황산 모르핀, 염산 옥시모르폰, 염산 히드로모르폰, 염산 히드로코돈 및 염산 트라마돌로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 제형.

제1항에 있어서, 상기 약학 제형은 활성 성분의 길항제가 없는 것을 특징으로 하는 약학 제형.

피복된 극미립자들이 활성 성분의 오용을 방지하기 위하여 활성 성분을 함유하는 약학 제형을 제조하기 위하여 사용되는, 제1항에 기재된 극미립자.

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