KR20030024583A

KR20030024583A - 제형

Info

Publication number: KR20030024583A
Application number: KR1020020054861A
Authority: KR
Inventors: 휴거스린; 벨라미사이몬앤드류
Original assignee: 롬 앤드 하스 캄파니
Priority date: 2001-09-17
Filing date: 2002-09-11
Publication date: 2003-03-26
Also published as: US20040126324A1; EP1293195A1; US20030068276A1; JP2003113074A; US7655256B2

Abstract

기피제를 함유하는 규제 물질의 고형물 제형은 씹기(chewing) 혹은 흡입으로 인한 남용의 감소에 유용하다.

Description

제형{Dosage Forms}

규제 물질(controlled substances)의 남용은 전세계적으로 심각하며 증대되고 있는 문제이다. 예를 들어, 옥시코돈(oxycodone)의 방출 지연형(extended release form)의 남용은 "Playing with Pain Killer" 및 "How One Town Got Hooked"와 같은 여러가지 최근 기사의 주제가 되고 있다. Newsweek, 2001, 4, 9일자 pp 45-51을 참조. New York Times지에서는 분쇄된 정제의 흡입으로 인한 옥시코돈의 남용 문제를 기사화하였다. New York Times, 2001, 7, 29일자 참조. 12세 이상의 미국 4백만 인구가 단지 한달 사이에 진통제 및 자극제 처방을 비-치료 목적으로 사용한 것으로 추정되며, 이들의 약 절반 가량이 처음으로 사용하였다고 한다. 이러한 남용으로 인해 응급실을 찾는 것이 1992년에서 1999년 사이에 거의 두배가 되었다.

약물 남용자들이 약물을 투여하는 주요한 세가지 루트는: 비경구 투여, 경구 투여 및 흡입투여이다. 비경구 투여 루트는 흔히 '매인라이닝(mainlining)'이라 하며 주사기로 정맥내에 투여할 수 있는 용액으로 된 약물을 필요로 한다. 고형 제형 약물의 경우에, 약물이 적합하게 투여되도록 하기 위해서는 몇몇 형태의 추출 및농축 절차를 필요로 한다. 코를 통한 고형 약물을 흡입하는 것은 흔히 '스노팅(snorting)'이라 한다. 고형 제형 약제의 경우에, 단지 제형이 분말로 분쇄되거나 혹은 캡슐에서 비워지는 것을 필요로 한다. 증기로 호흡하는 것은 '휴핑(huffing)'이라 한다. 스노팅 및 휴핑 모두는 호흡기관의 점막을 통해 약제가 빨리 흡수된다.

남용 가능성은 방출 지연 배합물이 전형적으로 활성 성분이 즉시 중간 방출되는 단일 복용량(immediate release single dose) 이상을 함유하기 때문에 방출 지연(extended release)배합물의 사용으로 증가된다. 방출 지연 메카니즘이 되지 않도록 장기간에 걸쳐 방출되도록 되는 모든 복용약을 즉시에 운반되도록 한다. 예를 들어, 지연 방출형(extended release) 옥시코돈 정제를 분쇄하여 옥시코돈 활성 성분으로부터 겔형 매트릭스를 분리하며, 따라서 코를 통해 흡입되는 경우에는 겔형 매트릭스가 지연 방출형 효과에 영향을 미칠 수 없다. 마찬가지로, 종종 제형(dosage form)을 씹어서(chewing) 지연 방출 효과를 회피할 수 있다.

약제가 지연 방출되도록 코팅제를 사용하는 것이 이 기술 분야( Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, Chapter 90)에 잘 알려져 있다. 또한 이러한 제형은 코팅이 분쇄 혹은 씹는 중에 손상될 수 있기 때문에, 남용될 수 있다.

WO 0108661에서는 이온 교환 수지를 사용하는 아편양제제(opioid)의 지연 방출 제형을 개시하고 있다. 또한 이 제형은 이온 교환 수지와 활성 성분이 분쇄로 분리될 수 있기 때문에 상기와 같이 남용될 수 있다.

다양한 방법이 규제 물질의 남용 가능성을 감소시키기 위해 사용되어왔다.이들 방법은 비경구 투약 및 경구 투약에 집중되어 있다.

US 3,773,955, US 3,966,940 및 US 4,457,933에서는 아편양제제 및 길항제의 배합을 함유하는 경구 제형을 개시하고 있으며, 올바른 방법으로 투여되는 경우에 길항제의 효과는 효능제(agonist)의 진통 치료 제어에 영향을 미치지 않는다. 그러나, 효능제 및 길항제를 중독자가 비경구 투여를 위해 추출(extract)하는 경우에, 중독자가 원하는 효능제의 효과는 감소된다. 나아가 이러한 접근은 경피 전달 장치(transdermal delivery device)가 편입된 WO 9004965 및 효능제가 복잡한 다-단계 방법을 사용한 것을 제외하고 길항제로부터 분리될 수 없는 제형을 개발한 US 6,228,863에서 개시하고 있다.

US 3,980,766에서는 남용 가능성을 감소시키는 다단계 방법이 개시된다. 일 방법은 약제를 함유하는 농축된 추출물이 주사기로 투여될 수 없도록 농조화제 (thickening agent)를 포함하는 것이다. 다른 방법은 분리 중에 약제의 침전을 유발하는 제제(agent)를 편입하는 것이며, 이로써 투약을 적합하지 않도록 만든다. 또한 농화제의 첨가는 US 4,070,494, WO 9107950 및 WO 9520947에서 사용되었다.

WO 0033835에서 첨가제는 제형에 포함되며, 따라서 드링크에 첨가되는 경우에는 드링크가 가시적으로 변화된다. 본 발명은 지식없이 사람으로 전달되는 물질의 경구 투약으로 인한 남용 가능성을 감소시킨다.

고미 및 산미제의 사용은 독성 화합물의 섭취 위험을 최소화 하는 것으로 이 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, US 3,268,577, GB 2358585, JP 2000026260 및 Chemistry and Industry(London), vol 22, 721-723, 1998을 참고.이러한 모든 경우에, 고미 및 산미제의 목적은 섭취를 방지하기 위한 것이다.

그러나, 인용된 어떠한 참고 문헌도 흡입 혹은 츄잉(chewing)으로 인한 치료 화합물의 남용 가능성에 대한 문제점을 해결하지 못하였다.

본 발명자들은 놀랍게도 흡입 혹은 츄잉으로 인한 약물 남용 가능성을 감소시키는데 유용한 제형을 발견하였다.

본 명세서에서 사용된 용어 "높은(high)"은 약물 중독 및 기분 전환 약물 사용자가 원하는 비-치료 효과를 의미한다.

본 명세서에서, 사용된 용어 "호흡기 점막"은 비강 및 인두공간, 기관지 관 및 폐를 연결하는 점막을 의미한다. 전형적으로 비강을 통한 스노팅이 일반적이며, 높은(high) 효과를 얻기 위해 분쇄된 제형을 흡입하고자 하는 사람에 의해 분쇄된 고형 경구 제형의 남용에 있어 선호되는 루트이다.

본 명세서에서, 용어 "호흡기 자극물"은 호흡기 점막에 투여되는 경우에 자극을 일으키는 물질을 칭한다. 상기 자극물은 이에 제한하는 것은 아니나, 기침, 호흡곤란, 비염, 비강 충혈, 눈 자극, 눈물 분비 및 재채기를 포함할 수 있다.

제형의 기술함에 있어서, 본 명세서에서 사용된 용어 "즉시 방출(immediate release)"은 활성 성분이 투여후에 가능한 빠르게 용해되는 제형을 의미한다. 제약업에서, 상기 즉시 방출 제형이 "통상적인" 제형으로 자주 칭하여진다.

제형을 기술함에 있어서, 본 명세서에서 사용된 용어 "개질된 방출"은 시간진행 및/혹은 적용처에서의 약물-방출 특성이 통상적인 제형으로는 제공되지 않는 치료 혹은 편리성을 달성할 수 있도록 선택되는 제형을 의미한다. 상기 개질된 방출 제형은 이 기술 분야에 지발성, 유지성, 지연성, 목적성, 연장성, 맥박, 0-차, 일정한 속도 및 제어로 통상적으로 알려진 제형을 포함한다.

본 명세서에서, 사용된 용어 "기피 반응(aversive reponse)"은 어떠한 알려진 투여 루트를 통해 규제 물질을 포함하는 제형의 투여로 결과로, 사람이 다시 같은 투약 루트로 제형을 투약하지 않을 것을 결심할 정도로 충분히 불쾌한 반응을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "기피제"는 기피 반응을 일으키는 제형에 포함되는 어떠한 물질을 말한다.

본 명세서에서, 용어 "침해 수용성"은 진통으로 특징지워지는 반응을 의미한다. 예를 들어, 용어 "침해 수용 유효성"은 자극이 적용되는 경우에 진통을 야기하는 상기 자극성의 정량화를 말한다.

본 발명은 하나 혹은 그 이상의 기피제를 포함하며 호흡기 점막 투여로 인한 남용에 쉽게 영향을 미치지 않은 경구 약물 제형에 관한 것이다.

나아가, 본 발명은 하나 혹은 그 이상의 기피제를 포함하며 츄잉(chewing)에 의한 남용에 영향을 미치지 않는 경구 약물 제형에 관한 것이다.

이하 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.

본 발명은 하나 혹은 그 이상의 기피제를 포함하며 호흡기 점막투여로 인한남용에 영향을 미치지 않는 경구용 약물 제형에 관한 것이다.

나아가, 본 발명은 하나 혹은 그 이상의 기피제를 포함하며 츄잉으로 인한 남용에 영향을 미치지 않는 경구용 약물 제형에 관한 것이다.

본 발명의 일구현의 실시에 있어서, 분말로 된 칠리 페퍼 혹은 캡사이신 혹은 캡사이신과 같은 성분을 함유하는 생성물의 농축된 추출물과 같은 호흡기 자극물이 규제 물질의 고형 경구 제형에 편입된다. 경구 제형이 처방된 즉, 통째로 삼켜서 사용되는 경우, 상기 자극물은 기피 반응을 일으키지 않는다. 그러나, 경구 제형이 분말로 되어 흡입되는 경우에 상기 자극물은 사용자에게 기침, 호흡곤란, 비염, 비강 충혈, 눈 자극, 눈물 분비 및 재채기를 포함하는 극도의 불쾌감을 야기한다. 이러한 극도의 불쾌감은 투여 수단으로 사람이 상기 흡입 루트를 사용하는 것을 방지하는 효과를 가지며, 이를 기피 반응이라 한다.

본 발명의 다른 구현의 실시에 있어서, 디나토늄 벤조에이트(Bitrex^?)와 같은 고미제 혹은 시트르산과 같은 산미제가 규제 물질의 고형 경구 제형에 편입된다. 경구 제형이 처방된 즉, 통째로 삼켜서 사용되는 경우에, 상기 고미 혹은 산미 물질은 어떠한 기피 반응을 야기하지 않는다. 그러나, 경구 제형을 씹는 경우에 상기 고미 혹은 산미 물질이 극도의 불쾌감을 주는 맛을 나타낸다. 이러한 불쾌한 맛은 사람들이 제형을 씹는 것을 방지하는 효과를 가지며, 즉 기피 반응을 보인다.

1970년의 규제 물질 법(Controlled Substances Act)은 남용 가능성을 가지는 약제의 제조, 유통 및 조제를 규정한다. 미국 법무성내의 The Drug EnforcementAgency(DEA)은 상기 법령의 실행을 담당하는 중요한 대리 기관이다. 상기 법에서 관할되는 약물은 이들 치료 효용, 남용 가능성 및 육체적 및 정신적 의존성을 기준으로 5개의 항목(Ⅰ~Ⅴ)으로 나누어져 있다. 항목 Ⅰ의 물질은 높은 남용 가능성을 가지며 치료용으로 사용되지 않는다. 또한, 항목 Ⅱ의 물질은 높은 남용 가능성을 가지나 또한 치료용으로 사용된다. 항목 Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ는 점차적으로 낮은 남용 가능성을 갖는다.

DEA는 특정한 제형을 기준으로 남용 가능성을 평가하기 때문에, 약물이 여러개의 항목으로 평가되는 것이 일반적이다. 예를 들어, 코데인(codeine)은 특정한 제형 및 제량에 따라 항목 Ⅱ, 항목 Ⅲ 및 항목 Ⅳ에 분류된다. 하기의 규제 물질 리스트에서 중복을 피하기 위해, 여러번 나타내지 않고 여러번 나타나는 어떠한 규제 물질은 항목중 남용 가능성이 가장 높은 범위에 위치시켰다. 예를 들어, 코데인은 항목 Ⅱ에 포함되나 항목 Ⅲ 혹은 항목 Ⅳ에는 포함되지 않는다. 이는 본 발명의 범주에 제한하는 것은 아니다. 본 발명의 이용은 나타내어지는 항목에 상관없이 어떠한 규제 물질이 본 발명의 제형으로 배합하기에 적합하다는 사실에 의존한다.

본 발명의 실시에서 유용한 규제 물질은 DEA에 의해 항목 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ 규제 물질로 분류되는 것들이다.

항목 Ⅱ물질은 이로써 제한하는 것은 아니나, 1-1-페닐시클로헥실아민, 1-피페리디노시클로헥산 카르보니트릴, 알펜타닐(Alfentanil), 알파프로딘(Alphaprodine), 아모바르비탈(Amobarbital), 암페타민(Amphetamine), 아닐레리딘(Anileridine), 벤조일에크고닌(Benzoylecgonine),베지트라미드(Bezitramide), 카르펜타닐(Carfentanil), 코카 잎(Coca leaves), 코카인, 코데인(Codeine), 덱스트로프로폭시펜(Dextropropoxyphene), 디하이드로코데인, 디펜옥실레이트, 디프레노르핀(Diprenorphine), 에크고닌(Ecgonine), 에틸몰핀, 에토르핀(Etorphine) HCl, 펜타닐(Fentanyl), 글루테티미드(Glutethimide), 하이드로코돈(Hydrocodone), 하이드로몰폰(Hydromorphone), 이소메타돈(Isomethadone), 레보-알프아세틸메타돌(Levo-alphacetylmethadol), 레보메토르판(Levomethorphan), 레보르판올(Levorphanol), 메페리딘(Meperidine), 메페리딘 중간체-A, 메페리딘 중간체-B, 메페리딘 중간체-C, 메타조신(Metazocine), 메타돈(Methadone), 메타돈 중간체, 메탐페타민(Methamphetamine), 메틸페니데이트(Methylphenidate), 메토폰(Metopon), 모르아미드(Moramide)-중간체, 몰핀, 나빌론(Nabilone), 아편(Opium) 추출물, 아편 유체 추출물, 양귀비과 아편, 아편 팅크제, 아편, 과립형 아편, 분말형 아편, 아편 원료물질, 옥시코돈, 옥시몰폰, 펜토바르비탈(Pentobarbital), 펜아조신(Phenazocine), 펜시클리딘(Phencyclidine), 펜메트라진(Phenmetrazine), 페닐아세톤, 피미노딘(Piminodine), 양귀비 짚, 양귀비 짚 농축물, 라세메토르판(Racemethorphan), 라세몰판, 레미펜타닐(Remifentanil), 세코바르비탈(Secobarbital), 수펜타닐(Sufentanil), 테바인(Thebaine)을 포함한다.

항목 Ⅲ의 물질은 이에 제한하는 것은 아니나, 아모바르비탈(Amobarbital), 아나볼(Anabolic) 스테로이드, 아프로바르비탈(Aprobarbital), 바르비투르(Barbituric)산 유도체, 벤즈페타민(Benzphetamine),볼데논(Boldenone), 부타바르비탈(Butabarbital), 부탈비탈(Butalbital), 클로르헥사돌(Chlorhexadol), 클로로테스토스테론(Chlorotestosterone), 클로르펜테르민(Chlorphentermine), 클로르테르민(Clortermine), 클로스테볼(Clostebol), 코데인(Codeine), 디하이드로클로르메틸테스토스테론(Dehydrochlormethyltestosterone), 디하이드로코데인(Dihydrocodeine), 디하이드로테스토스테론(Dihydrotestosterone), 드로나비놀(Dronabinol), 드로스타놀론(Drostanolone), 에틸에스트레놀(Ethylestrenol), 에틸몰핀, 플루옥시메스테론(Fluoxymesterone), 포르메볼론(Formebolone), 하이드로코돈, 케타민(Ketamine), 리제르그(Lysergic)산, 리제르그산 아미드, 메스테롤론(Mesterolone), 메탄디에논(Methandienone), 메탄드라논(Methandranone), 메탄드리올(Methandriol), 메탄드로스테놀론(Methandrostenolone), 메테놀론(Methenolone), 메틸테스토스테론(Methyltestosterone), 메티프릴론(Methyprylon), 미볼레론(Mibolerone), 몰핀, 나롤핀(Nalorphine), 난드롤론(Nandrolrone), 노르에탄드롤론(Norethandrolone), 옥사드롤론(Oxadrolone), 옥시메스테론(Oxymesterone), 옥시메톨론(Oxymetholone), 펜토바르비탈(Pentobarbital), 펜디메트라진(Phendimetrazine), 세코바르비탈(Secobarbital), 스태놀론(Stanolone), 스태노졸론(Stanozolone), 술폰디에틸메탄, 술폰에틸메탄, 술폰메탄, 탈부탈(Talbutal), 테스토락톤(Testolactone), 테스토스테론(Testosterone), 티아밀알(Thiamylal), 티오펜탈(Thiopental), 틸레타민(Tiletamine), 트렌볼론(Trenbolone), 빈바르비탈(Vinbarbital)을 포함한다.

항목 Ⅳ 물질은 이에 제한하는 것은 아니나, 알프라졸람(Alprazolam), 바르비탈(Barbital), 브로마제팜(Bromazepam), 부토르판올(Butorphanol), 카마제팜(Camazepam), 캐틴(Cathine), 클로랄베타인(Chloral betaine), 클로랄하이드레이트(Cloral hydrate), 클로르디아제프옥사이드(Clordiazepoxide), 클로바잠(Clobazam), 클로나제팜(Clonazepam), 클로라제파트(Clorazepate), 클로티아제팜(Clotiazepam), 클옥사졸람(Cloxazolam), 코카인, 델로라제팜(Delorazepam), 덱스펜플루라민(Dexfenfluramine), 덱스트로프로폭시시펜(Dextropropoxyphene), 디아제팜(Diazepam), 디에틸프로피온, 디펜옥신(Difenoxin), 에스타졸람(Estazolam), 에트클로르비놀(Ethchlorvynol), 에티나메이트(Ethinamate), 에틸로플라제페이트(Ethyl loflazepate), 펜삼파민(Fencamfamine), 펜플루라민(Fenfluramine), 펜프로포렉스(Fenproporex), 플루디아제팜(Fludiazepam), 플루니트라제팜(Flunitrazepam), 플루라제팜(Flurazepam), 할라제팜(Halazepam), 할옥사졸람(Haloxazolam), 케타졸람(Ketazolam), 로프라졸람(Loprazolam), 로라제팜(Lorazepam), 로르메타제팜(Lormetazepam), 마진돌(Mazindol), 메부타메이트(Mebutamate), 메다제팜(Medazepam), 메페노렉스(Mefenorex), 메프로바메이트(Meprobamate), 메토헥시탈(Methohexital), 메틸페노바르비탈(Methylphenobarbital), 미다졸람(Midazolam), 모다피닐(Modafinil), 니메타제팜(Nimetazepam), 니트라제팜(Nitrazepam), 노르디아제팜(Nordiazepam), 옥사제팜(Oxazepam), 옥사졸람(Oxazolam), 파르알데히드(Paraldehyde), 페몰린(Pemoline), 펜타조신(Pentazocine), 페트리클로랄(Petrichloral), 페노바르비탈(Phenobarbital), 펜테르민(Phentermine), 피나제팜(Pinazepam), 피프라드롤(Pipradrol), 프라제팜(Prazepam), 쿠아제팜(Quazepam), 시부트라민(Sibutramine), 테마제팜(Temazepam), 테트라제팜(Tetrazepam), 트리아졸람(Trizolam), 자레플론(Zaleplon), 졸피뎀(Zolpidem)을 포함한다.

항목 Ⅴ 물질은 이에 제한하는 것은 아니나, 부프레노르핀(Buprenorphine), 디펜옥신(Difenoxin), 디하이드로코데인, 디페녹시레이트, 피로발레론을 포함한다.

본 발명의 실시에서 유용한 바람직한 규제 물질은 항목 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ 규제 물질로 DEA에 의해 분류되는 것들이다.

본 발명의 실시에서 유용한 보다 바람직한 규제 물질은 항목 Ⅱ 및 Ⅲ 규제 물질로 DEA에 의해 분류되는 것들이다.

본 발명의 실시에서 유용한 가장 바람직한 규제 물질은 항목 Ⅱ 규제 물질로 DEA에 의해 분류되는 것들이다. 가장 바람직한 항목 Ⅱ 물질은 옥시코돈이다.

본 발명의 실시에서 유용한 기피제는 이로써 제한하는 것은 아니나, 호흡기 자극물, 쓴 물질 및 산미 물질을 포함한다.

본 발명의 실시에서 유용한 기피제는 고형물이다. 상기 고형물은 정제된 형태의 상기 제제(agent) 혹은 상기 제제를 포함하는 고형물일 수 있다.

본 발명의 실시에서 유용한 기피제는 천연 혹은 합성에 근거한 것이다.

본 발명의 중요한 견지는 기피 반응을 나타내는 호흡기 자극물로 작용하는 기피제로서 캡사이시노이드(Capsaicinoid)를 사용하는 것이다. 캡사이시노이드는 다양한 칠레 고추 식물의 열매에서 자연적으로 발생하는 알칼로이드 물질이다. 대부분의 고추식물에서 발견되는 주 캡사이시노이드는 캡사이신(capsaicin), 디하이드로캡사이신, 캡시코(capsico) 및 캡사쿠틴(capsacutin)이다. 주요한 캡사이시노이드는 캡사이신이다. 하나의 고추에 여러가지 캡사이시노이드가 있을 수 있으며 다른 고추에서 캡사이시노이드의 농도가 다를 수 있다. 캡사이시노이드의 생성물은 먹었을 때 나타나는 화학적 방어의 형태이며 이에 따라 천연 동물 기피제로 작용한다. Smith, R.L., Ecology and Field Biology, p.562(3d Ed.1980)을 참조. 캡사이시노이드는 고추의 "매운" 감각을 담당하는 화학물질이다. 다양한 캡시쿰(capsicum)의 매운 성분은 이들의 캡사이시노이드 성분에 직접적으로 기여한다. 캡사이시노이드는 입에서 매운 향미를 발생하나 점막에 적용되는 경우에는 자극적이다.

캡시쿰은 다양한 종류의 칠리 고추의 건조된 성숙한 열매를 칭하는 공용어이다.

치료적으로, 캡사이신은 항자극제(Merck Index, 9th Ed.,p.224)로서 분류된다. 캡시쿰은 미국에서 Generally Regarded as Safe(GRAS) 상태를 갖는다. 캡사이신, 캡시쿰 및 캡시쿰 액상 향신료는 US Phamacopeia 24에 기술된다.

본 발명의 실시에서 유용한 호흡기 자극물은 이에 제한하는 것은 아니나, 캡사이신, 캡시코, 캡사쿠틴(capsacutin), 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신(nordihydrocapsaicin), 호모캡사이신, 호모디하이드로캡사이신, 캡사이시노이드, 진저롤(gingerol), 화학적 메이스(mace), 피페린(piperine), 이소카비신(isochavicine), 이소피페린(isopiperine), 피페리딘, 카비신(chavicine), 피페레틴(piperettine), 진저론(gingerone), 소가올(shogaol), 발레랄(valleral), 이소발레랄, 바닐릴아미드(vanyllylamide), 노노일바닐아미드(nonoyl vanylamide), 바닐릴아미드 유도체, 캡사이시노이드의 합성 유도체 및 추출물, 캡시쿰 및 캡시쿰 분말, 캡시쿰 관목(frutescens)품종, 캡시쿰 애늄(anuum)품종, 캡시쿰 중국산 품종, 캡시쿰 장과(baccatum) 품종, 캡시쿰 퍼베센(pubescens) 품종, 캡시쿰 품종, 후추 나무 품종, 파이퍼 롱검(Piper longum) 품종, 파이퍼 레트로프랙텀(Piper retrofractum) 품종, 파이퍼 오피시나룸(Piper officinarum) 품종, 피페라세아에(Piperaceae) 품종, 브라시카 준세아(Brassica juncea) 품종, 브라시카 니그라(nigra) 품종, 시나피스 알바(Sinapis alba) 품종, 시나피스 아르벤시스(arvensis) 품종, 진기버 오피시날레(Zingilber officinale) 품종 및 락타리우스 벨레레우스(Lactarius vellereus) 품종 및 이들의 혼합물의 순수한(pure) 화합물 및 혼합물을 포함한다.

본 발명의 실시에서 유용한 바람직한 호흡기 자극물은 캡사이신, 캡시코, 캡사쿠틴, 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모캡사이신, 호모디하이드로켑사이신, 캡사이시노이드, 진저롤, 화학적 메이스, 피페린, 이소카비틴, 이소피페린, 피페리딘, 카비신, 피페레틴, 진저론, 소가올, 발레랄, 이소발레랄, 바닐릴아미드, 노노일 바닐릴아미드, 바닐릴아미드 유도체, 캡사이시노이드의 합성 유도체 및 추출물, 캡시쿰 및 캡시쿰 분말, 캡시쿰 관목(frutescens)품종, 캡시쿰 애늄(anuum)품종, 캡시쿰 중국산 품종, 후추 나무 품종, 파이퍼 롱검(Piper longum) 품종, 파이퍼 레트로프랙텀(Piper retrofractum) 품종, 파이퍼 오피시나룸(Piper officinarum) 품종, 브라시카 준세아(Brassica juncea) 품종, 브라시카 니그라(nigra) 품종, 시나피스 알바(Sinapis alba) 품종, 시나피스 아르벤시스(arvensis) 품종, 진기버 오피시날레(Zingilber officinale) 품종 및 이들의 혼합물의 순수한 화합물 및 혼합물을 포함한다.

본 발명의 실시에서 유용한 보다 바람직한 호흡기 자극물은 캡사이신, 캡시코, 캡사쿠틴, 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모캡사이신, 호모디하이드로캡사이신, 캡사이시노이드, 진저롤, 피페린, 이소피페린, 피페리딘, 피페레틴, 진저론, 소가올, 발레랄, 이소발레랄, 바닐릴아미드, 바닐릴아미드 유도체 및 추출물, 캡시쿰 및 캡시쿰 분말, 캡시쿰 관목(frutescens)품종, 캡시쿰 애늄(anuum)품종, 캡시쿰 중국산 품종, 후추 나무 품종, 파이퍼 롱검(Piper longum) 품종, 파이퍼 레트로프랙텀(Piper retrofractum) 품종, 파이퍼 오피시나룸(Piper officinarum) 품종, 브라시카 준세아(Brassica juncea) 품종, 브라시카 니그라(nigra) 품종, 시나피스 알바(Sinapis alba) 품종, 시나피스 아르벤시스(arvensis) 품종, 진기버 오피시날레(Zingilber officinale) 품종 및 이들의 혼합물의 순수한 화합물 및 혼합물을 포함한다.

본 발명의 실시에서 유용한 가장 바람직한 호흡기 자극물은 캡사이신, 캡사쿠틴 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모캡사이신, 호모디하이드로캡사이신, 캡사이시노이드, 진저롤, 피페린, 이소피페린, 진저론, 소가올, 및 바니릴아미드 유도체 및 이들의 혼합물의 순수한 화합물 및 혼합물이다.

코카인과 함깨 캡사이신을 사용하는 것은 역-지시(contra-indicated)된다.

본 발명의 실시에서 유용한 호흡기 자극물의 양은 상기 자극물이 호흡기를 통해 흡입되는 경우 사용자가 기피 반응을 일으키기에는 충분한 양이지만 상기 자극물을 처방되어 있는 대로 고형 경구 제형을 삼킨 경우 사용자가 기피 반응 혹은 역 치료 반응을 일으키기에는 충분하지 않은 양이다.

호흡기 자극물의 침해 수용 유효성은 상기 자극물의 활성 성분의 화학적 구조 및 상기 자극물에서 활성 성분의 양 모두에 따라 크게 변화한다. 하기의 호흡기 자극물의 양은 예로서 제공된다. 다른 호흡기 자극물의 효과적인 양은 이 기술 분야의 숙련자에게 알려진 기술을 사용하여 결정될 수 있다.

호흡기 자극물 캡사이신 및 디하이드로캡사이신의 바람직한 양은 1회 복용량 당 0.002~100mg이 배합된 총량이다.

호흡기 자극물 진저론의 바람직한 양은 1회 복용량 당 0.04~200mg이다.

호흡기 자극물 소가올의 바람직한 양은 1회 복용량 당 0.04~200mg이다.

호흡기 자극물 피페린의 바람직한 양은 1회 복용량 당 0.04~200mg이다.

캡시쿰 애늄 품종, 캡시쿰 관목 품종 및 캡시쿰 중국산 품종인 호흡기 자극물 캡시쿰의 바람직한 양으로 1회 복용량 당 0.1~450mg이다.

호흡기 자극물 캡사이신 및 디하이드로캡사이신의 보다 바람직한 양은 1회 복용량 당 0.004~25mg이 배합된 총량이다.

호흡기 자극물 진저론의 보다 바람직한 양은 1회 복용량 당 0.2~150mg이다.

호흡기 자극물 소가올의 보다 바람직한 양은 1회 복용량 당 0.2~150mg이다.

호흡기 자극물 피페린의 보다 바람직한 양은 1회 복용량 당 0.2~150mg이다.

캡시쿰 애늄 품종, 캡시쿰 관목 품종 및 캡시쿰 중국산 품종인 호흡기 자극물 캡시쿰의 보다 바람직한 양은 1회 복용량 당 0.4~350mg이다.

호흡기 자극물 캡사이신 및 디하이드로캡사이신의 가장 바람직한 양으로는 복용량 당 0.02~15mg이 배합된 총량이다..

호흡기 자극물 진저론의 가장 바람직한 양은 1회 복용량 당 0.2~100mg이다.

호흡기 자극물 소가올의 가장 바람직한 양은 1회 복용량 당 0.2~100mg이다.

호흡기 자극물 피페린의 가장 바람직한 양은 1회 복용량 당 0.2~100mg이다.

캡시쿰 애늄 품종, 캡시쿰 관목 품종 및 캡시쿰 중국산 품종의 호흡기 자극물 캡시쿰의 가장 바람직한 양은 1회 복용량 당 0.6~250mg이다.

고미제(bitter agent)는 또한 기피 반응을 보인다. 고미제의 사용은 특히 경구 제형의 츄잉(chewing)으로 인한 규제 물질 남용의 방지에 있어 유용하다. 본 발명의 실시에서 유용한 고미제는 이에 제한하는 것은 아니나, 아가릭산, 벤질아세테이트, 브루신(brucine), 브루신 술페이트, 카페인, 캡사이신, 카테킨, 대드제인(dadzein), 데나토늄 벤조에이트(Bitrex?) 및 다른 데나토늄 염, 데나토늄 캡사이시네이트, 데나토늄 클로라이드, 데나토늄 사카라이드, 디에틸 프탈레이트, 에피카테킨(epicatechine), 제니스테인(genistein), 젠티안(gentian) 바이올렛, 제리아놀(gerianol), 하이드록시티로졸(hydroxytyrosol), 카신(kashine), 리모닌(limonine), 리날룰(linalool), 리나룰아세테이트, 메틸안트라닐레이트(methylanthranilate), 나린긴(naringin), 노빌레틴(nobiletin), 올레우로핀(oleuropin), 페닐에틸 알콜, 폴리페놀, 쿠아신(quassin), 쿠에브라코(quebracho), 쿠에르시틴(quercitin), 쿠이닌(quinine), 쿠이닌 술페이트, 쿠이닌 하이드로클로라이드, 시넨세틴(sinensetin), 수크로스 벤조에이트, 수크로스 옥타아세테이트 및 텐저레틴(tangeretin) 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 실시에서 유용한 바람직한 고미제는 데나토늄 벤조에이트(Bitrex?) 및 다른 데나토늄 염, 데나토늄 캡사이시네이트, 데나토늄 클로라이드, 데나토늄 사카라이드, 리모닌, 리나룰, 리나룰아세테이트, 나린진, 쿠아신, 쿠에르시틴, 수크로스 벤조에이트 및 스크로스 옥타아세테이트 및 이들의 혼합물이다.

본 발명의 실시에서 유용한 가장 바람직한 고미제는 데나토늄 벤조에이트(Bitrex?), 데나토늄 캡사이시네이트, 데나토늄 사카라이드 및 스크로스 옥타아세테이트 및 이들의 혼합물이다.

나아가, 또한 산미제도 기피 반응을 나타낸다. 산미제의 사용은 경구 제형의 츄잉으로 인한 규제 물질 남용 방지에 특히 유용하다. 본 발명의 실시에서 유용한 산미제는 이에 제한하는 것은 아니나 분자당 하나 혹은 그 이상의 산성 양성자를 함유하는 산성 유기화합물 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 실시에서 유용한 바람직한 산미제는 분자 당 둘 혹은 그 이상의 산성 양성자를 함유하는 산성 유기 화합물 및 이들의 혼합물이다.

본 발명의 실시에서 유용한 가장 바람직한 산미제는 시트르산 및 타르타르산 및 이들의 혼합물이다.

규제 물질 및 기피제는 고형 경구 제형을 제조하기 위해 이 기술 분야에 알려진 어떠한 방법으로 제형에 편입된다. Remington's Phamaceutical Sciences, 16th Edition을 참고.

나아가, 기피제의 다른 배합이 같은 제형에 배합될 수 있다. 예를 들어, 흡입 및 츄잉을 통한 남용 가능성을 감소시키는 것이 바람직한 경우, 같은 배합으로 호흡기 자극물 및 고미제를 모두 배합하는 것이 바람직하다. 나아가, 기피제의 배합은 때때로 시너지 효과를 가지며, 이에 따라 배합은 각각 별도로 취한 합에 비해 큰 효과를 가진다. 나아가, 사람들은 맛을 느끼는데 있어 다른 반응을 가지며, 따라서 고미제의 혼합물은 전체 인구 중 보다 큰 비율에서 효과적일 것이 요구될 수 있다.

규제 물질 및 기피제 뿐만 아니라, 부형제(excipient)가 본 발명의 경구 제형의 제조에 사용된다. 본 발명의 실시에서 유용한 부형제는 이에 제한하는 것은 아니나, 보존제, 점성제, 충진제, 윤활제, 활택제(glidant), 붕해제(disintegrant), 바인더 및 캡슐화제를 포함한다.

바람직한 보존제는 이에 제한하는 것은 아니나, 페놀, 파라하이드록시벤조산의 알킬 에스테르, o-페닐페놀벤조산 및 이들의 염, 보르산 및 이들의 염, 소르브산 및 이들의 염, 클로로부탄올, 벤질알콜, 티메로살(thimerosal), 페닐머큐르산 아세테이트 및 니트레이트, 니트로메르졸(nitromersol), 벤즈알코늄 클로라이드,세틸피리디늄 클로라이드, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤을 포함한다. 특히 벤조산염, 세틸피리디늄 클로라이드, 메틸 파라벤(paraben) 및 프로필 파라벤이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 0-2%의 보존제를 포함한다.

바람직한 점성제는 이에 제한하는 것은 아니나, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 소디움 알지네이트(alginate), 카르보머(carbomer), 포비돈, 아카시아, 구아르(guar) 검, 크산탄(xanthan) 검, 및 트래가칸트(tragacanth)를 포한한다. 특히, 메틸 셀룰로오스, 카르보머, 크산탄 검, 구아르 검, 포비돈, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트가 바람직하다. 본 발명의 조성물은 0-25%의 점성제를 포함한다.

바람직한 충진제는 이에 제한하는 것은 아니나, 락토스, 맨니톨, 소르비톨, 트리베이직 칼슘포스페이트, 디베이직 칼슘포스페이트, 압축 설탕, 전분, 칼슘 술페이트, 텍스트로 및 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 본 발명의 조성물은 0-75%의 필러를 함유한다.

바람직한 윤활제는 이에 제한하는 것은 아니나, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크를 포함한다. 본 발명의 약물 조성물은 0-2%의 윤활제를 포함한다.

바람직한 활택제는 이에 제한하는 것은 아니나, 탈크 및 콜로이드성 실리카를 포함한다. 본 발명의 조성물은 0-5%의 활택제를 포함한다.

바람직한 붕해제는 이에 제한하는 것은 아니나, 전분, 소디움 스타크 글리콜레이트, 크로스포비돈(crospovidone), 크로스카르멜로스(croscarmelose) 소디움, 폴라크릴린(polacrilin) 포타슘 및 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 본 발명의 약물 조성물은 0-30%의 붕해제를 포함한다.

바람직한 바인더는 이에 제한하는 것은 아니나, 아카시아, 트라가칸트, 하이드록시프로필셀룰로오스, 전호화분 전분, 겔라틴, 포비돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 수크로스 및 소르비톨과 같은 설탕용액, 및 에틸셀룰로오스를 포함한다. 본 발명의 조성물은 0.1-10%의 바인더를 포함한다.

본 발명의 실시에서 유용한 캡슐화제는 이에 제한하는 것은 아니나, 삼투성 코팅제, 비삼투성 코팅제 및 매트릭스를 포함한다.

본 발명에서 유용한 삼투성 코팅제는 이 기술 분야의 숙련자에게 잘 알려지며 Eudragit^?RL 및 Eudragit^?RS(Rhom-Pharma Darmstadt, Germany)를 포함한다.

본 발명에서 유용한 비-삼투성 코팅제는 이 기술분야의 숙련자에게 잘 알려지며 Aquacoat CPD(FMC Corporation, Philadelphia, PA, USA), Eudragrit?E100, Eudragrit^?L100, Eudragrit^?S100(Rohm-Pharma Darmstadt, Germany), Kollicoat^?MA30 DP(BASF Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Germany), Opadry light pink를 포함한다.

본 발명의 실시에서 유용한 코팅제와 함께 사용하기 위한 가소제는 이에 제한하는 것은 아니나, 트리에틸시트레이트, 1,2-프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜및 트라세틴(tracetin)을 포함한다.

본 발명의 실시에서 유용한 캡슐화제용 매트릭스는 이에 제한하는 것은 아니나, 음이온 교환 수지, 양이온 교환 수지, 중합 합착제, 탄산질 합착제, 셀룰로오스 중합체 및 아크릴 중합체를 포함한다.

본 발명의 제형은 중간 방출형 혹은 개질된 방출형이다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명한다.

실시예 1캡사이신을 이용한 30mg 지연 방출 옥시코돈 정제

성분	mg/tablet
옥시코돈 HCl	30
락토스	200
Eudragit^?RS PM	45
정제된 물	필요한 경우
스테아릴 알콜	75
탈크	7.5
마그네슘 스테아레이트	3.75
캡사이신	13.75

옥시코돈 하이드로클로라이드, 항목 Ⅱ 규제 물질, 분무-건조된 락토스, 캡사이신 및 Eudragit^?RS PM의 필요한 양을 적합한-크기의 혼합기에 넣고, 약 5분동안 혼합하였다. 분말이 혼합되는 동안, 혼합물은 충분한 물로 과립화되어 수분 과립 덩어리를 생성하였다. 과립은 그 후, 유체 층 건조기에서 60℃로 건조된 다음, 8메쉬 스크린을 통과시켰다. 그후에, 과립은 다시 건조되고 12-메쉬 스크린을 통과하도록 밀었다. 필요양의 스테아릴 알콜을 약 60-70℃에서 녹이고 과립을 혼합하면서 용융된 스테아릴 알콜을 첨가하였다. 온 과립은 혼합기로 되돌렸다.

코팅된 과립은 혼합기로 부터 제거되고 냉각시켰다. 그 후, 과립은 12-메쉬 스크린을 통과시켰다. 과립은 그 후, 필요양의 탈크와 마그네슘 스테아레이트를 적합한 혼합기에서 혼합하여 윤활화하였다. 정제는 적합한 정제 기계에서 375중량mg으로 압축하였다.

실시예 2캡사이신을 사용한 30mg 지연 방출형 몰핀 술페이트 정제

성분	mg/tablet
몰핀 술페이트	30
락토스	79.5
Eudragit?RL	12
스테아릴 알콜	24
탈크	3
마그네슘 스테아레이트	1.5
캡사이신	10

이 정제는 하기의 방법으로 제조되었다:

몰핀 술페이트, 항목 Ⅱ 규제 물질, 캡사이신 및 락토스를 적합한 혼합기에서 혼합하였다. 그 후, Eudragit?RL을 사용한 혼합 분말에 과립 유체를 편입하여 과립화되었다. 과립은 그 후, 건조되고 12-메쉬 스크린을 통과시켰다. 스테아릴 알콜을 용융하고 적합한 혼합기를 사용하여 온 과립을 편입시켰다. 냉각 후에, 과립은 12메쉬 스크린을 통과시켰다. 과립은 그 후, 탈크 및 스테아릴 알콜에서 혼합하여 윤활화되었다. 정제는 그 후, 직경이 10/32" 인 둥근 양면이 볼록한 기구를 사용하여 적합한 정제 기계에서 압축하였다.

실시예 3소가올을 사용한 8mg 지연 방출형 하이드로몰폰 캡슐

성분	mg/capsule
로딩
하이드로몰폰 HCl	8
Opadry light pink(Y-5-1442)	4
정제된 물	필요한 만큼
18/20 메쉬 구형 설탕	148

오버코팅
Opadry light pink(Y-5-1442)	8.4
정제된 물	필요한 만큼

반응 지연 코팅
Eudragit?RS 30D	7.6
Eudragit?RL 30D	0.8
트리에틸 시트레이트	1.68
탈크	3.36
정제된 물	필요한 만큼

제 2오버 코팅
Opadry light pink(Y-5-1442)	9.6
정제된 물	필요한 만큼

캡슐화
크기 #2 투명한 경화 겔라틴 캡슐
소가올	75

하이드로몰폰 비드는 20w/w% 서스펜션을 얻도록 물에 하이드로몰폰 HCl, 항목 Ⅱ 규제 물질을 용해하고 Opadry Y-5-1442를 첨가하고 1시간동안 혼합하여 제조하였다. 이 서스펜션은 그 후, Wurster 삽입물을 사용하여 Nu-Pareil?18/20 메쉬 비드상에 분무하였다.

제 1 오버 코트

장입된 하이드로몰폰 비드는 그후, Wurster 삽입물을 사용하여 Opadry Light Pink 5w/w% 게인(gain)으로 오버코팅되었다. 이 오버 코트는 보호 코팅으로서 적용되었다.

지연 코트

제 1오버 코트후에, 하이드로몰폰 비드는 그 후, RS 대 RL를 90:10의 비율로한 Eudragit?RS 30D 와 Eudragit?RL 30D의 지연 코팅 혼합물을 5중량% 게인으로 코팅하였다. 트리에틸 시트레이트 및 탈크의 첨가가 또한 Eudragit 서스펜션에 포함된다. Wurster 삽입물은 코팅의 서스펜션 적용에 사용된다.

제 2오버 코트

지연 코팅 완료시, 하이드로몰폰 비드는 Wurster 삽입물(insert)을 사용하여 5중량% 게인이 되도록 Opadry Light Pink 최종 오버 코트된다. 이 오버 코트는 또한 보호 코팅으로서 적용된다.

경화

최종 오버 코트 완료 후, 하이드로몰폰 비드는 45℃ 오븐에서 2일동안 경화된다.

캡슐화

비드는 적합한 혼합기에서 소가올과 혼합되고 다음 혼합물은 그 후 크기 #2의 투명한 겔라틴 캡슐에 채워진다.

실시예 4피페린을 사용한 30mg 지연 방출형 옥시코돈 정제

정제는 호흡기 자극물로 피페린이 사용되고 하기의 양이 사용된 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 제조되었다.

성분	mg/정제(tablet)
옥시코돈 HCl	30
락토스	138.75
Eudragit?RS PM	45
정제된 물	필요한 만큼
스테아릴 알콜	75
탈크	7.5
마그네슘 스테아레이트	3.75
피페린	75

실시예 5데나토늄 벤조에이트를 사용한 30mg 지연 방출형 몰핀술페이트 정제

이 정제는 캡사이신을 데나토늄 벤조에이트 2mg/정제(tablet)(Macfarlan Smith, Edinburgh, UK에서 Bitrex?로 이용가능)로 대체한 것을 제외하고 실시예 2와 같이 제조되었다.

실시예 6

코카서스인(여성, 27세, 50kg, 등통증)이 처방된 바와 같이 정제를 통째로 삼켜서 실시예 1의 지연 방출형 옥시코돈 30mg 정제를 복용하였다. 15시간동안 진통이 완화되었으며, 어떠한 기피반응을 보이지 않았다.

실시예 7

코카서스인(남성, 45세, 80kg, 기분전환 약물 복용자)은 실시예 1의 지연 방출형 옥시코돈 30mg 정제를 분쇄하여 분말로 얻었다. 그후, 상기 분말을 코로 흡입하였다. 즉시 비강에서 극도의 타는듯한 느낌, 재채기, 눈물 및 두통을 포함하는기피 반응을 나타내었다.

실시예 8

아프리카계-미국인(남성, 18세, 66kg, 약물을 남용한 적이 없음)이 실시예 2의 지연 방출형 30mg 몰핀 정제를 분말로 분쇄하여 코로 상기 분말을 흡입하였다. 즉시, 비강에서 극도의 타는 듯한 느낌, 기침 및 눈물을 포함하는 기피 반응을 나타내었다.

실시예 9

아시아인(여성, 28세, 55kg, 기분전환 약물 복용자)이 실시예 3의 8mg 하이드로몰폰 캡슐을 파쇄하고 캡슐로 부터 내용물을 비워냈다. 비드를 미세 분말로 분쇄한 다음, 상기 분말을 코를 통해 흡입하였다. 즉시 비강 및 목구멍에서 극도의 타는듯한 느낌, 기침 및 눈물을 포함하는 기피 반응을 나타내었다.

실시예 10

코카서스인(남자, 17세, 65kg, 기분전환 약물 사용자)가 실시예 5의 30mg 몰핀 술페이트 정제를 제공받아 씹었다. 즉시 씹은 제형을 토해내는 기피 반응을 나타내었다.

기피제를 함유하는 고형물 경구 제형으로 츄잉 혹은 흡입으로 인한 남용 가능성을 감소시킨다.

Claims

하나 혹은 그 이상의 기피제를 포함하며 호흡기 점막 투여로 인한 남용에 영향을 미치지 않는 경구 약제형.
하나 혹은 그 이상의 기피제를 포함하며 츄잉으로 인한 남용에 영향을 미치지 않는 경구 약제형.
하나 혹은 그 이상의 기피제 및 규제 물질을 포함하며 호흡기 점막 투여로 인한 남용에 영향을 미치지 않는 경구 약제형.
하나 혹은 그 이상의 기피제 및 규제 물질을 포함하며 츄잉으로 인한 남용에 영향을 미치지 않는 경구 약제형.
제 3항에 있어서, 상기 기피제는 캡사이신, 캡사쿠틴 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모캡사이신, 호모디하이드로캡사이신, 캡사이시노이드, 진저롤, 피페린, 이소피페린, 진저론, 소가올 및 비닐릴아미드 유도체 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 호흡기 자극물임을 특징으로 하는 경구 약제형.
제 4항에 있어서, 상기 기피제는 데나토늄 벤조에이트, 데나토늄 캡사이시네이트, 데나토늄 클로라이드, 데나토늄 사카라이드, 리모닌, 리나룰, 리나룰 아세테이트, 나린긴, 쿠아신, 쿠에시틴, 수크로스 벤조에이트 및 수크로스 옥타아세테이트 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 고미 물질임을 특징으로 하는 경구 약제형.
제 5항에 있어서, 상기 규제 물질은 항목Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ 규제 물질로 구성되는 그룹으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 경구 약제형.
재 6항에 있어서, 상기 규제 물질은 항목 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ 규제 물질로 구성되는 그룹으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 경구 약제형.
제 7항에 있어서, 상기 규제 물질은 항목 Ⅱ 규제 물질임을 특징으로 하는 경구 약제형.
제 8항에 있어서, 상기 규제 물질은 항목 Ⅱ 규제 물질임을 특징으로 하는 경구 약제형.