FR2892937A1 - Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage - Google Patents

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Abstract

Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques orales microparticulaires solides dont la composition et la structure permettent d'éviter le mésusage du principe actif pharmaceutique (PA) qu'elles contiennent.Le but visé par la présente invention est de prévenir le détournement des médicaments solides oraux, pour tout autre usage que l'usage ou les usages thérapeutiques officiellement approuvés par les autorités de santé publique compétentes. En d'autres termes, il s'agit d'éviter le mésusage volontaire ou involontaire des médicaments solides oraux.L'invention concerne une forme pharmaceutique orale et solide, caractérisée en ce qu'elle comporte des moyens anti-mésusage, en ce qu'au moins une partie du PA qu'elle comprend est contenu dans des microparticules enrobées, à libération modifiée de PA, et en ce que les microparticules de PA enrobées comportent une couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère une résistance au broyage aux microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage.

Description

1 FORME PHARMACEUTIQUE ORALE MICROPARTICULAIRE ANTI-MESUSAGE
Domaine de l'invention Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques orales microparticulaires solides dont la composition et la structure permettent d'éviter le mésusage du principe actif (PA) pharmaceutique ou vétérinaire qu'elles contiennent. Les principes actifs considérés (PA) sont des PA pharmaceutiques ou vétérinaires, par exemple ceux classés dans la catégorie des produits stupéfiants, des analgésiques ou des narcotiques. L'abus de ces principes actifs pharmaceutiques peut donner heu à des conduites toxicomaniaques. Au sens du présent exposé, l'expression "PA", désigne aussi bien un seul principe actif, qu'un mélange de plusieurs principes actifs.
Par forme pharmaceutique microparticulaire, on entend au sens de la présente invention toute forme dans laquelle le PA est contenu dans des microparticules de taille inférieure à 1000 m. Ces particules contenant le PA peuvent être des microparticules enrobées à libération modifiée de PA. Dans ce dernier cas, les microparticules enrobées sont, par exemple, enrobées d'un film polymère qui contrôle la vitesse de libération du PA après administration par voie orale.
Le but visé par la présente invention est de prévenir le détournement des médicaments solides oraux, pour tout autre usage que l'usage ou les usages thérapeutiques officiellement approuvés par les autorités de santé publique compétentes. En d'autres termes, il s'agit d'éviter le mésusage volontaire ou involontaire des médicaments solides oraux.
Position du problème Le mésusage se rencontre principalement dans les cas suivants : a) comportement addictif (toxicomanie, dopage), b) comportement criminel (asservissement chimique). c) utilisation d'un médicament de façon non conforme aux recommandations médicales 35 (posologie), par mégarde ou du fait d'invalidités affectant le patient.
2 Dans le cas a. (voire dans le cas b.), les personnes ayant l'intention de faire un mésusage du médicament solide, oral, vont généralement s'employer à extraire le PA de la forme à libération modifiée pour obtenir une forme à action rapide, puis à le mettre : ù soit sous une forme pulvérulente par broyage de manière à pouvoir être inhalée ou avalée, -soit sous une forme liquide pouvant être injectée à l'aide d'une seringue ou avalée. L'obtention d'une forme liquide à partir d'un médicament oral solide passe par une étape d'extraction aqueuse ou organique du PA visé. Cette extraction est généralement précédée d'un broyage.
Les modes d'administration par inhalation ou par injection conviennent particulièrement bien aux toxicomanes car ce sont des modes qui permettent d'accentuer les effets du PA et qui favorisent son absorption dans l'organisme sur des temps courts. Lorsque la poudre obtenue par broyage est aspirée par le nez ou dissoute dans de l'eau et injectée, les effets recherchés, dopants ou euphorisants, du PA, se manifestent très rapidement et de manière exacerbée. Il existe aussi actuellement une dérive particulièrement grave qui touche les adolescents et qui concerne les PA analgésiques (PAa), plus spécialement les dérivés morphiniques et opiacés. En effet, les adolescents préparent pour leurs fêtes, un cocktail de vodka avec de l'oxycodone, qu'ils extraient aisément des comprimés avec de l'eau et de l'alcool. Ce procédé consiste à broyer le comprimé et à verser la poudre dans un verre de vodka ou d'eau et d'attendre ensuite suffisamment longtemps pour extraire complètement les dérivés de la morphine, qui peuvent ensuite être absorbés. Le mésusage de médicaments oraux solides peut également être observé lorsque le médicament est mastiqué avant d'être avalé, au lieu d'être avalé rapidement conformément à la posologie. Les risques liés aux comportements addictifs (a.) et criminels (b.) sont évidents. On rappellera que le mésusage de médicaments par injection est aggravant : les excipients peuvent être responsables de nécroses locales des tissus, d'infections, de troubles respiratoires et cardiaques.
S'agissant des déviations (c.) de l'usage d'un médicament lié à l'inattention et/ou à des invalidités du patient, elles peuvent aussi avoir des conséquences sérieuses. Par exemple, la mastication avant déglutition de formes à libération modifiée de PA, transforment le médicament en une forme à libération immédiate. Ainsi, le moindre des risques encourus est que le médicament devienne inefficace après un temps très court, et le pire, qu'il devienne toxique. Il existe donc clairement un grave problème de santé publique lié au mésusage des médicaments, et en particulier des médicaments oraux solides, notamment à base d'analgésiques ou de narcotiques. Ce phénomène en croissance inquiète de plus en plus les autorités sanitaires, notamment aux Etats Unis et en Europe, qui multiplient les appels au développement de formes pharmaceutiques permettant la prévention des détournements.
Art antérieur
Le brevet US-B-6 696 088 rapporte une forme pharmaceutique orale multiparticulaire, indiquée comme étant résistante au mésusage. Celle-ci comprend des particules de PA agoniste opioïde sous une forme à libération modifiée et des particules comprenant un antagoniste de l'opioïde. La forme contenant l'antagoniste est décrite comme libérant moins de 36% et encore plus préférentiellement moins de 6,2% du PA antagoniste sur une période de 36h. Les deux types de particules sont interdispersés. Le fait, lors d'une pratique de mésusage, de broyer les microparticules pour en extraire le PA opioïde a pour conséquence de libérer de façon immédiate et concomitante le PA et son antagoniste et de limiter ainsi les effets recherchés de l'opioïde détourné. Cette invention repose sur l'utilisation d'une substance active autre que le PA et ne propose pas de solution pour diminuer l'impact du broyage ou réduire l'extraction du PA.
La demande de brevet US-A-2003/0068371 décrit une formulation pharmaceutique orale comprenant un PA opiacé (oxycodone), un antagoniste de ce PA (naloxone) et un agent gélifiant (e.g. gomme xanthane). En particulier, cette demande US divulgue des granulés matriciels de PA comprenant du lactose, de la gomme xanthane, de la povidone et un surenrobage à base d'EUDRAGIT RS 30D OO /triacétine/antagoniste. L'agent gélifiant est présenté comme conférant à la formulation une viscosité telle qu'elle ne puisse pas être administrable par voie nasale et parentérale. Cette parade n'est pas suffisante puisque, conformément à cette invention, l'usage d'un antagoniste est obligatoire. Enfin, cette formulation ne comporte pas de moyens anti-broyage, peut donc être mise sous forme pulvérulente et, par conséquent, faire l'objet d'un mésusage par voie nasale ou orale.
La demande de brevet WOûAû03/013479 décrit une forme pharmaceutique orale comprenant un analgésique opiacé et un antagoniste opiacé (naltrexone) en quantité pharmaceutiquement efficace, ainsi qu'un agent promoteur d'amertume. Quand le toxicomane broie le comprimé, l'opioïde et son antagoniste sont libérés. L'effet opioïde est alors neutralisé. Ce système ne permet pas d'empêcher l'extraction sélective de l'opioïde à l'aide d'eau, sans broyage.
4 De manière générale, le recours aux antagonistes n'est pas dénué d'inconvénients, au regard des risques médicaux éventuellement encourus par les utilisateurs et des risques d'inhibition de l'effet thérapeutique visé.
La demande de brevet WO-A-2004/054542 décrit une forme pharmaceutique orale semi-liquide. Elle se présente sous la forme d'une gélule (par exemple de gélatine) comprenant le PA dans une phase matricielle composé d'un liquide de forte viscosité (sucrose acétate isobutyrate) insoluble dans l'eau et d'un polymère (cellulose acétate butyrate) sensé former un réseau dans la phase liquide. La formulation peut éventuellement comprendre un composé modifiant la rhéologie de la forme pharmaceutique et un solvant. En jouant sur les différents composés et concentration de la formulation, les auteurs déclarent pouvoir modifier les profils plasmatiques du PA (oxycodone base) administré à des chiens. Cette référence ne fournit aucune solution pour faire obstacle au mésusage par voie injectable, et ce, d'autant moins que la viscosité de cette formulation chute fortement avec de faibles ajouts d'éthanol.
La demande de brevet USûAû2003/0224051 décrit une forme osmotique à libération modifiée d'oxycodone. Cette forme est constituée par un comprimé comprenant un coeur d'oxycodone ou de l'un de ses sels, une membrane semi-perméable enveloppant au moins en partie le coeur, un orifice de sortie prévu dans la membrane et permettant la libération d'oxycodone. Ce type de comprimé permet une extraction aisée de l'opioïde, par immersion dans l'eau pendant, e.g., au moins 12 heures. En conséquence, ce comprimé n'est pas une solution convenable au problème du mésusage.
La demande de brevet EP-A-1 293 209 divulgue une forme pharmaceutique orale solide anti-mésusage, à libération prolongée d'un dérivé opioïde (PA) contenu dans une résine échangeuse d'ions. Le complexe PA/résine ainsi obtenu permet de limiter la concentration plasmatique obtenue après mésusage par mastication, inhalation ou injection, à une concentration thérapeutique largement inférieure à celle recherchée par l'auteur du mésusage. Le complexe PA/résine se présente sous forme matricielle. Aucun moyen antibroyage n'est prévu dans la forme pharmaceutique selon ce document antérieur. Par ailleurs, cette forme pharmaceutique ne comporte pas de moyens anti-extraction par solvant du PA. Elle ne saurait donc pas empêcher une extraction par solvant du PA, pour peu que le temps d'extraction soit plus long que le temps normal de libération du PA. Si cette forme pharmaceutique orale est laissée dans un verre d'eau pendant 24h, la quasi- totalité du PA est extrait.
Les demandes US-A-2003/0118641 et 2005/0163856 (=WO-A-01/08661) décrivent des formulations pharmaceutiques orales à libération prolongée de PA formés par des composés opioïdes (analgésiques) et de leurs sels. Ces formulations sont sensées prévenir le mésusage par extraction du PA, à l'aide de solvants courants. Ces formulations anti-mésusage ne contiennent pas d'antagonistes, même si cette possibilité est envisageable pour être encore plus dissuasive. Ces formulations comprennent un mélange : ù d'un agent matriciel hydrophile (hydroxyalkylcellulose) à raison de 40-65% en poids ; ù d'une résine échangeuse d'ions (particules de taille inférieure à 50 m à raison de 5-15% en poids) ; et d'au moins un PA opiacé. Après ajout d'additifs classiques de compression, ce mélange est mis sous forme de comprimés. Il s'agit donc d'un système macroscopique matriciel comprenant des particules de résine échangeuse d'ions complexées avec le PA et un moyen anti-extraction formé par un viscosifiant, de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose. Ce système est perfectible notamment en termes d'efficacité anti-mésusage.
Le document intercalaire WO-A-2005/079760 divulgue une formulation pharmaceutique constituée par des microparticules de caoutchouteuses PA, obtenues par extrusion, dotées permettant la libération prolongée du PA et possédant des propriétés antimésusage. Ces microparticules extrudées comprennent une matrice formée par un copolymère neutre poly(éthylacrylate, méthylméthacrylate : EUDRAGIT NE 30D ou NE 40D. Cette matrice contient le PA (oxycodone) un autre Eudragit RS PO, un plastifiant et un lubrifiant.
La prévention du mésusage est obtenue par un moyen anti-broyage qui tient uniquement au caractère caoutchouteux des particules matricielles à libération modifiée du PA. Aucun moyen anti-extraction du PA en milieu solvant n'est prévu.
Comme cela ressort de l'art antérieur, aucune des solutions anti-mésusage 30 proposées jusqu'alors n'est satisfaisante, notamment en termes de prévention de l'extraction abusive du PA, à l'aide d'eau, d'alcool ou d'autres solvants buvables.
Objectifs de l'invention
35 Dans ces circonstances, l'un des objectifs essentiels de la présente invention est de combler les lacunes de l'art antérieur.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, dont le mésusage sera rendu très difficile voire impossible, notamment pour les cas (a.)(b.)(c.) sus évoqués, et ce -de préférence- sans recourir à des substances, autres que le PA, pouvant être pharmaceutiquement actives et donc dangereuses pour les utilisateurs, voire inhibitrice du PA, comme par exemple les antagonistes du PA. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, dont le mésusage sera rendu très difficile voire impossible, notamment pour les cas (a.)(b.)(c.) sus évoqués, et ce, même après une "longue" extraction liquide du PA (par exemple analgésique). Au sens du présent exposé, une "longue" extraction liquide, est une extraction durant plus de 10 min. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux empêchant le mésusage par extraction liquide brève et/ou par broyage. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, ayant les caractéristiques suivantes : û dans des conditions normales d'administration, ces médicaments solides oraux ont un effet thérapeutique, par exemple pendant 12 ou 24 heures ; û toute tentative d'extraction abusive du PA (e.g. analgésique) provoquera la transformation du médicament sous une forme telle qu'après ingestion du médicament, l'absorption rapide du PA dans la circulation sanguine ne sera pas possible.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux : û administrable aisément à des patients ayant des difficultés à avaler de gros comprimés, c'est à dire par exemple des patients gravement atteints, des nourrissons ou des enfants ; permettant d'associer plusieurs PA, dans une seule et même unité posologique, même si ces PA ne sont pas compatibles entre eux et/ou n'ont pas la même cinétique de libération ; û pouvant exister sous des formes administrables une ou plusieurs fois par jour et dans lesquelles il est possible d'ajuster aisément et indépendamment la vitesse et le temps de libération de différents PA.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, dont le profil de dissolution in vitro est indépendant de la dose de PA. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solide oraux, permettant d'éviter le détournement frauduleux des propriétés du PA qu'il contient, en empêchant toute transformation du médicament donnant accès à des prises par les voies orales, nasales et/ou injectables (intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire...) hors du cadre thérapeutique. Ce faisant les risques associés à ces dérives seraient prévenus ou à tout le moins fortement réduits.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, permettant d'éviter le mésusage, tout en garantissant pour le patient normalement suivi, une qualité de traitement, en particulier une dose, conformes à ses besoins.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solide oraux, permettant d'éviter le mésusage, sans affecter les propriétés pharmacologiques du médicament, et sans faire courir de risques supplémentaires au patient utilisant normalement le médicament et enfin sans nuire au confort de ce dernier lors de l'administration.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, administrables une ou plusieurs fois par jour et limitant les risques de dégradation des tissus du fait de surconcentration locales de PA. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, pouvant se présenter sous diverses formes galéniques, telles que des 15 comprimés, des sachets de poudre, des gélules et analogues. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, anti-mésusage et dont la préparation est facile et économique.
Description succincte de l'invention 20 Pour atteindre ces objectifs, les inventeurs ont eu le mérite de reformuler le problème général du mésusage des formes pharmaceutiques. Si on examine les différents modes d'administration illicites d'un principe actif, il apparaît en effet que le broyage de la forme sèche est, la plupart du temps, une étape 25 obligée. Dans le cas d'un mésusage par administration nasale, la forme pharmaceutique sèche doit au préalable être transformée sous forme d'une poudre pulvérulente apte à l'aspiration. Le broyage de la forme pharmaceutique est donc bien une étape obligée. Dans le cas d'un mésusage par administration orale d'une forme sèche à libération 30 prolongée, il est nécessaire d'accélérer la libération du principe actif en broyant finement les microparticules ou le comprimé. Dans le cas d'un mésusage par administration parentérale, il est nécessaire de procéder au préalable à l'extraction du PA dans une phase liquide, en pratique de l'eau ou des solvants organiques, et ceci à une concentration suffisamment élevée pour éviter 35 d'injecter des volumes trop élevés, par exemple supérieurs à 1 ml. Cette étape d'extraction est facilitée par une étape préalable de broyage de la forme sèche afin de permettre la dissolution ou la mise en suspension du principe actif En outre à l'issue de cette phase d'extraction, le mésusage n'est possible que si la viscosité du liquide n'est pas trop élevée (par exemple inférieure ou égale à 100 mPa.$). Ainsi, le broyage d'une forme sèche est également une étape obligée pour le mésusage de ladite forme pharmaceutique par administration parentérale.
Il est du mérite de la Demanderesse d'avoir reformulé le problème de la lutte contre le mésusage des formes pharmaceutiques sèches en distinguant û un problème principal (a) d'empêchement du broyage du système contenant le PA ; - et un problème secondaire (b) d'empêchement du mésusage du PA après son extraction éventuelle.
Cette nouvelle approche lui a permis de découvrir, de manière surprenante et inattendue, qu'il convient de faire intervenir, dans la composition du médicament dont on cherche à empêcher le mésusage, le PA sous forme de microparticules enrobées à libération modifiée du PA et, éventuellement, une combinaison d'excipients pharmaceutiquement acceptables, sous forme microparticulaire ou non et dont le mode d'action physico-chimique permet de contrarier, voire de rendre impossible, tout acte volontaire ou non de mésusage.
C'est ainsi que l'invention concerne, à titre principal, une forme pharmaceutique orale et solide, caractérisée en ce qu'elle comporte des moyens anti-mésusage, en ce qu'au moins une partie du PA qu'elle comprend est contenu dans des microparticules enrobées, à libération modifiée de PA, et en ce que les microparticules de PA enrobées comportent une couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère une résistance au broyage aux microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage.
La forme pharmaceutique selon l'invention résout notamment le problème principal posé et satisfait à au moins une partie des objectifs fixés, de façon efficace, simple et économique, à l'aide de moyens physico-chimiques. Ces derniers sont totalement inoffensifs pour l'utilisateur normal. Ce sont des composés neutres (inertes) sur le plan pharmacologique, approuvés par la pharmacopée et par les autorités de santé publiques chargées de délivrer les autorisations de mise sur le marché des médicaments.
Selon un mode préféré de réalisation, la forme pharmaceutique orale et solide selon l'invention comporte, outre la couche de revêtement (Ra) anti-broyage, au moins un agent viscosifiant (Vb) permettant de rendre très difficile, voire de prévenir, l'extraction du PA contenu dans les microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage du PA après une extraction liquide.
9 Au sens du présent exposé, l'expression "agent viscosifiant" désigne aussi bien un seul agent viscosifiant, qu'un mélange de plusieurs agents viscosifiants.
Description détaillée de l'invention Conformément à l'invention, au moins une partie du PA est sous une forme à libération modifiée, à savoir sous forme de microparticules enrobées à libération modifiée dudit PA. Par "foirne à libération modifiée", on désigne dans le présent exposé, une forme dans laquelle une fraction au moins du PA est libérée à une vitesse inférieure à la vitesse d'une forme à libération immédiate. Cette fraction peut être, par exemple comprise entre 1 et 100 %, de préférence entre 10 et 100 %, et, plus préférentiellement encore, entre 30 et 100%. Une libération modifiée peut être notamment prolongée et/ou retardée et/ou sous forme d'un ou plusieurs pics (impulsions) de libération. Des formulations à libération modifiées sont bien connues dans ce domaine ; voir par exemple Remington : The science and practice of pharmacy, 19em edition, Mack publishing Co. Pennsylvanie, USA. Par "forme à libération immédiate", on désigne dans le présent exposé, une forme qui libère la plus grande partie de la quantité du PA qu'elle contient en un temps relativement bref, par exemple au moins 70 % du PA sont libérés en 1 heure, de préférence en trente minutes, à tout pH compris entre 1,4 et 6, 8 dans un test de dissolution in vitro. Tous les profils de dissolution in vitro dont il est question dans le présent exposé, sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne 4"ne édition intitulée : "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK à 37 C et agité à 75 tours/min.
La formulation pharmaceutique selon l'invention est donc une formulation à libération modifiée de PA. Cette formulation pharmaceutique peut comprendre en outre une ou plusieurs formes à libération immédiate du PA. Avantageusement, la formulation pharmaceutique selon l'invention, qui est nouvelle dans sa structure, dans sa présentation et dans sa composition, peut exister par exemple sous forme de comprimé, de sachet de poudre, de sachet de poudre pour suspension multidose à reconstituer ou de gélule.
Microparticules de PA enrobées Les microparticules enrobées à libération modifiée de PA sont, avantageusement, des microparticules enrobées chacune par au moins un revêtement (comprenant par exemple au moins un polymère) déposé selon les techniques connues de l'homme de l'art.
On consultera sur cette question par exemple l'ouvrage Formes pharmaceutiques nouvelles : aspects technologique, biopharmaceutique et médical de Buri, Puisieux, Doelker et Benoit, éditions Lavoisier 1985, pages 175 à 227. En d'autres termes, ces microparticules enrobées sont, de préférence, constituées chacune d'un coeur comprenant du PA et d'un enrobage comprenant au moins une couche de revêtement enveloppant (de préférence entièrement) le coeur et régissant la libération modifiée (de préférence continue) du PA. Cette libération se produit lorsque les microparticules enrobées de PA sont mises en contact avec le liquide du tractus gastro-intestinal.
Les microparticules de PA non enrobées (i.e. avant enrobage), peuvent être par exemple : - des coeurs neutres recouverts d'au moins une couche contenant du PA ; - ou des microparticules de PA pur ; - ou encore des granules formés par une matrice d'excipients supports incluant le PA.
Ces microparticules enrobées de type "réservoir" (ou microparticules individuellement enrobées) peuvent être assimilées à des véhicules permettant le transport et la libération d'au moins un PA, dans l'intestin grêle voire dans le gros intestin. A titre d'exemples de microparticules enrobées à libération modifiée de PA, on peut citer celles décrites dans les documents brevets suivants : EP-B-O 709 087 et WO-A- 03/030878.
Revêtement des microparticules de PA Avantageusement, les microparticules enrobées de PA comprennent au moins une couche de revêtement (Ra), mieux encore, une seule couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère une résistance au broyage aux microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage. Plus préférentiellement encore, la couche de revêtement (Ra) est conçue de telle sorte qu'elle permette, en cas de broyage, le maintien d'une libération non immédiate (i.e. modifiée) pour au moins une partie des microparticules enrobées à libération modifiée de PA. Le broyage ici envisagé peut être par exemple tout broyage effectué selon les techniques habituellement mises en oeuvre par les auteurs de mésusage, à savoir notamment : mortier/pilon, moulin à café, entre deux cuillères, en croquant/mastiquant, etc. Selon une réalisation intéressante, le revêtement (Ra) est conçu de telle sorte qu'il permette, en cas de broyage, le maintien d'une libération modifiée pour au moins 40%, de préférence au moins 60%, et, plus préférentiellement encore au moins 80% des microparticules enrobées à libération modifiée de PA.
De préférence, la couche de revêtement (Ra) anti-broyage comprend : û (Al) au moins un (co)polymère filmogène (Al) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal ; û (A2) au moins un (co)polymère (A2) soluble dans les liquides du tractus gastro- intestinal ; û (A3) au moins un plastifiant (A3) ; - (A4) éventuellement au moins un agent tensioactif et/ou lubrifiant et/ou une charge minérale et/ou organique (A4). Conformément à une sélection à vocation purement illustrative et non limitative de l'invention : (Al) est choisi dans le groupe comprenant : û les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose, û les dérivés acryliques, par exemple les copolymères d'acide (méth)acrylique et d'ester alkyle (e.g. méthyle), les copolymères d'ester d'acide acrylique et méthacrylique porteur d'au moins un groupement ammonium quaternaire (préférablement au moins un copolymère de (méth)acrylate d'alkyle et de chlorure de triméthylammonioéthylméthacrylate) et plus précisément les produits commercialisés sous les marques EUDRAGIT RS et/ou RL û les polyvinylacétates, - et leurs mélanges ;
(A2) est choisi dans le groupe comprenant : û les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrrolidones (PVP) et les poly-N-vinyl-lactames, les dérivés hydrosolubles de la cellulose, les alcools polyvinyliques (APV), les polyoxydes d'alkylène, de préférence les polyoxydes d'éthylène (POE), les polyéthylènes glycols (PEG), et leurs mélanges ; la PVP étant particulièrement préférée ;
(A3) est choisi dans le groupe comprenant : û les esters de l'alcool cétylique, û le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant : glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate, glycéroltributyrate, û les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphthalate, di éthylphthalate, diméthylphthalate, dioctyl-phthalate, û les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate, û les sébaçates., de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, les adipates, les azélates, les benzoates, les huiles végétales, les fumarates de préférence lediéthylfumarate, les malates, de préférence le diéthylmalate, les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, les succinates, de préférence le dibutylsuccinate, les butyrates, les esters de l'alcool cétylique, l'acide salicylique, la triacétine, les malonates, de préférence le diéthylmalonate, l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), et leurs mélanges ;
(A4) est choisi dans le groupe comprenant : û les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant : les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, les béhénates de glycérol, le talc, la silice colloïdale, l'oxyde de titane, l'oxyde de magnésium, la bentonite, la cellulose microcristalline, le kaolin, le silicate d'aluminium, et leurs mélanges.
Au delà des paramètres qualitatifs de définition des microparticules enrobées selon l'invention, il peut être précisé que, conformément à une modalité quantitative de réalisation avantageuse, la couche de revêtement (Ra) comprend, en % en poids par rapport à la masse totale du revêtement : 10 <_ Al 90, de préférence 15 Al <_ 80, et plus préférentiellement encore 60 Al 80 ; 5 <_ A2 <_ 50, de préférence 10 A2 <_ 40, et plus préférentiellement encore 10 <_ A2 <_ 25 ; 1 A3 30, de préférence 2 <_ A3 20, et plus préférentiellement encore 5 <_ A3 <_ 15 ; 0 <_ A4 40, de préférence 0 <_ A4 <_ 30, et plus préférentiellement encore 0 A4 <_ 20 ; la somme des pourcentages étant égale à 100. Par ailleurs, la vitesse de libération est réglée par exemple de la façon suivante : par le contrôle de l'épaisseur du revêtement (Ra) ; par les ratio pondéraux entre les composants Al, A2, A3 et éventuellement A4, du revêtement (Ra).
Avantageusement, le revêtement des microparticules enrobées à libération modifiée de PA peut comprendre, outre les constituants essentiels Al, A2, A3 et éventuellement A4, d'autres ingrédients classiques et connus de l'homme du métier, tels que notamment, des colorants, des pigments, des conservateurs, des arômes... et leurs mélanges.
Une autre caractéristique remarquable du revêtement (Ra) des microparticules enrobées réside dans le fait que la couche de revêtement (Ra) représente une fraction massique Tp, exprimée en % en poids sec par rapport à la masse totale des microparticules enrobées, telle que : Tp 15 ; de préférence comprise entre 30 et 60, et plus préférentiellement encore comprise entre 40 et 60, et mieux encore entre 45 et 55.
Sans vouloir être lié par la théorie, ce taux d'enrobage relativement important permet à la couche de revêtement (Ra) d'assurer la libération modifiée du PA et, simultanément, de conférer une résistance au broyage aux microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage. Sans que cela ne soit limitatif, on privilégie conformément à l'invention que les microparticules de PA enrobées qui ont un diamètre moyen inférieur ou égal à 1000 m, de préférence compris entre 50 et 800 m et, de préférence encore, compris entre 100 et 600 m, et mieux encore, entre 100 et 300 m. 13 Les diamètres de microparticules dont il est question dans le présent exposé sont, sauf indication contraire, des diamètres moyens en volume.
S'agissant de la préparation des microparticules enrobées, les techniques avantageusement mises en oeuvre pour le dépôt du revêtement permettant la libération modifiée du PA ou le dépôt de la couche active à base du PA, sont des techniques connues de l'homme de l'art, telles que par exemple la technique de spray coating en lit d'air fluidisé, la granulation humide, le compactage, l'extrusion-sphéronisation.
Surenrobage Selon une variante particulière de l'invention, les microparticules enrobées à libération modifiée de PA comportent un surenrobage conçu de telle sorte que le surenrobage concourre, lors de la fabrication de comprimés, au maintien d'une libération modifiée pour au moins une partie desdites microparticules de PA enrobées à libération modifiée de PA. Le surenrobage est composé d'au moins un constituant organique déformable présentant une température de fusion comprise entre 40 C et 120 C, de préférence entre 45 C et 100 C. Selon une variante préférée, le surenrobage comprend au moins 10 % en poids de constituant organique déformable.
En particulier, selon une variante de l'invention, le constituant organique déformable compris dans le surenrobage est sélectionné parmi les polyalkylèneglycols, les polyéthylèneglycols présentant en poids moléculaire de 6000 à 20000 D, étant particulièrement préférés. Selon une autre variante, le constituant organique déformable du surenrobage est un corps gras ou mélange de corps gras, par exemple sélectionné dans le groupe de corps gras comprenant : les huiles végétales hydrogénées, les acides gras, les alcools gras, les esters d'acides gras et/ou d'alcool gras, les polyoléfines et les cires minérales, végétales, animales ou synthétiques, les esters d'acides gras comme les di et triglycérides et leurs mélanges, le béhénate de glycérol ainsi que les huiles hydrogénées de ricin, de soja, de coton et de palme étant particulièrement préférés. Selon une variante supplémentaire, le surenrobage comprend : û une charge minérale telle que de la silice ou du dioxyde de titane par exemple ou une charge organique comme la cellulose microcristalline par exemple, û et/ou au moins un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou le benzoate de sodium par exemple,
15 ù et/ou au moins un polymère hydrophile tel que les dérivés hydrosolubles de la cellulose, les polymères synthétiques de préférence la polyvinylpyrrolidone, les dérivés acryliques et méthacryliques, ou les alcools polyvinyliques (APV), - et/ou au moins un tensioactif.
De préférence, le surenrobage représente de 5 à 50 %, de préférence de 10 à 30 %, et plus préférentiellement encore de l'ordre de 20 % en poids sur sec de la masse totale des microparticules de PA surenrobées. Par microparticules surenrobées, on désigne une microparticules de PA enrobée, comprenant en outre un surenrobage tel que défini ci-avant, c'est-à-dire un surenrobage qui concourre, lors de la fabrication de comprimés, au maintien d'une libération modifiée pour au moins une partie desdites microparticules de PA enrobées à libération modifiée de PA. Des informations complémentaires sur le surenrobage peuvent être trouvées dans la demande de brevet publiée WO-A-03/077888 Agent viscosifiant (Vb) De préférence, l'agent viscosifiant (Vb) est choisi parmi les agents viscosifiants solubles dans au moins l'un des solvants suivants : eau, alcools, cétones et leurs mélanges, cet(s) agent(s) étant apte(s) à augmenter la viscosité du liquide d'extraction de manière à contrarier le mésusage notamment par voie injectable.
Par "eau", on entend tout solvant aqueux, tel que l'eau stricto sensu ou toute solution aqueuse, par exemple d'acide organique (e.g. acide acétique), les solutions salines, les sodas ou les boissons. Par "alcools", on entend tous les alcools pris à eux seuls ou en mélange entre eux. Par "cétones", on entend toutes les cétones prises à elles seules ou en mélange entre elles.
De manière plus préférée encore, l'agent viscosifiant (Vb) est choisi dans les groupes de polymères suivants : les polyacides acryliques et leurs dérivés, et/ou les polyalkylènes glycols (e.g. polyéthylène glycol), et/ou les polyoxydes d'alkylène (e.g. d'éthylène), et/ou les polyvinylpyrrolidones, et/ou les gélatines, et/ou les polysaccharides, de préférence dans le sous-groupe comprenant : l'alginate de sodium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes et les dérivés de la cellulose (e.g. hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxyéthyl- cellulose, carboxyméthylcellulose), ù et leurs mélanges.
Suivant une modalité préférée, l'agent viscosifiant (Vb) est apte à augmenter la viscosité du liquide utilisé pour l'éventuelle extraction, de façon à piéger le PA extrait dans le milieu visqueux. Cet agent viscosifiant (Vb) permet d'accroître la viscosité du liquide d'extraction par exemple au-delà de 100 mPa.s, de préférence 200 mPa.s, et, plus préférentiellement encore au delà de 500 mPa.s, et mieux encore 1000 mPa.s. Il est également du mérite de la demanderesse de proposer, dans une variante, des agents viscosifiants (Vb) efficaces à la fois dans le cas d'une extraction en phase aqueuse ou en solvant organique. Avantageusement, ces agents viscosifiants (Vb) sont des mélanges de composés hydrophiles et de composés hydrophobes, de manière à assurer une forte viscosité (supérieure à 100 mPa.s par exemple) du liquide d'extraction, qu'il soit aqueux ou organique. S'agissant de la quantité d'agent viscosifiant (Vb), elle est aisément déterminable par l'homme du métier. Cette quantité correspond à la quantité minimale nécessaire pour rendre la viscosité de 2,5 mL de liquide d'extraction à une valeur supérieure ou égale à 100 mPa.s. Selon plusieurs variantes qui peuvent être combinées entre elles, dans la forme pharmaceutique selon l'invention, au moins un agent viscosifiant (Vb) est présent : - dans et/ou sur des microparticules, û et/ou dans un surenrobage de tout ou partie des microparticules de PA, - et/ou à l'état libre, c'est-à-dire non contenus dans, ni supportés par des microparticules. Avantageusement, l'agent viscosifiant est au moins en partie sous forme de microparticules non séparables des microparticules de PA enrobées ou non enrobées.
La forme pharmaceutique peut éventuellement comporter un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, à l'état libre, c'est-à-dire non contenu dans, ni supporté par des microparticules de PA, ledit excipient concourrant à la résistances des microparticules de PA enrobées au broyage. De préférence, ces excipients concourrant à la résistances au broyage des microparticules de PA enrobées, sont choisis dans le groupe comprenant : le stéarate de calcium ; le palmitostéarate de glycérol ; l'oxyde de magnésium ; les polyalkylène-e.g. éthylène-glycols ; l'alcool polyvinylique ; le benzoate de sodium ; l'acide stéarique ; l'amidon de maïs ; le talc ; la silice colloïdale ; le stéarate de zinc, magnésium 5 le stéarylfumarate ; et leurs mélanges.
Selon des alternatives de réalisation de l'invention, l'agent viscosifiant : est au moins en partie à l'état libre, c'est-à-dire non contenu dans, ni supporté par des 10 microparticules de PA enrobées ou non enrobées (alternative 1), û est au moins en partie sous forme de microparticules distinctes des microparticules de PA enrobées ou non enrobées (alternative 2). Avantageusement, dans l'alternative 2, les microparticules d'agent viscosifiant ne sont pas séparables des microparticules de PA enrobées ou non enrobées. Au sens du 15 présent exposé, l'expression "non séparable" signifie, par exemple, non séparables par des moyens classiques, tels que le tamisage ou la centrifugation. Dans l'alternative 2, l'agent viscosifiant est, par exemple : dans et/ou sur des microparticules et/ou dans un surenrobage de tout ou partie des microparticules de PA. 20 Toujours dans cette alternative 2, il est préférable que les microparticules comprenant l'agent viscosifiant soient physiquement indiscernables des microparticules de PA, et ce afin de faire obstacle à leur tri par tout moyen physique approprié. Les microparticules comprenant l'agent viscosifiant sont indiscernables des microparticules de PA, notamment parce qu'elles sont de même taille et/ou de même densité et/ou même 25 forme et/ou de même couleur.
Selon un mode préféré de réalisation, la forme pharmaceutique selon l'invention est multimicroparticulaire. Il est préférable que, lorsque cette forme pharmaceutique comprend des microparticules de PA (e.g. PAa) et des microparticules d'agent viscosifiant (Vb), 30 lesdites microparticules aient la même distribution de taille, la même densité et qu'elles ne soient pas séparables par tamisage. Ainsi, les microparticules d'agent viscosifiant ne sont pas séparables des microparticules de PA enrobées ou non enrobées. Selon une variante, la forme pharmaceutique peut également être une foltne monolithique (comprimé e.g.). 17 35 Suivant une première variante, la forme pharmaceutique selon l'invention, n'est pas transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale et à libération immédiate de PA. Suivant une deuxième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention n'est pas transformable en une forme injectable et à libération immédiate de PA. Suivant une troisième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention comprend du PA à libération modifiée et éventuellement du PA à libération immédiate. Cette variante peut être combinée avec les première et deuxième variantes évoquées ci-dessus. Cela signifie que dans une forme pharmaceutique qui comporte du PA à libération modifiée et du PA à libération immédiate, le PA à libération modifiée n'est pas transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale ou en une forme injectable, et à libération immédiate. Suivant une quatrième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce que l'extraction du PA par mastication et/ou broyage n'est pas efficace.
Suivant une cinquième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle est exempte d'agent(s) antagoniste(s) du PA. Suivant une sixième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent(s) antagoniste(s) du PA. En connaissant le PA mis en oeuvre, l'homme du métier peut facilement déterminer le ou les agents antagonistes adéquats. Naturellement, toute combinaison d'au moins deux de ces six variantes est comprise dans la présente invention (hormis la combinaison des cinquième et sixième variantes).
Principe(s) actif(s) Le PA mis en oeuvre appartient par exemple à au moins l'une des familles de substances actives suivantes : amphétamines, analgésiques, anorexigènes, antalgiques, antidépresseurs, antiépileptiques, antimigraineux, antiparkinsoniens, antitussifs, anxiolytiques, barbituriques, benzodiazépines, hypnotiques, laxatifs, neuroleptiques, opiacés, psychostimulants, psychotropes, sédatifs, stimulants. Dans le cas où le PA est un PA analgésique (PAa), il s'agit, de préférence, d'un opioïde. Plus précisément encore, le PA mis en oeuvre est choisi parmi les composés suivants : anileridine, acetorphine, acetylalphamethylfentanyl, acetyldihydrocodeine, acetylmethadol, alfentanil, allylprodine, alphacetylmethadol, alphameprodine, alphaprodine, alphamethadol, alphamethylfentanyl, alpha-methylthio-fentanyl, alphaprodine, anileridine, atropine, butorphanol, benzethidine, benzylmorphine, betahydroxyfentanyl, beta-hydroxy-methyl-3-fentanyl, betacetylmethadol, betameprodine, betamethadol, betaprodine, bezitramide, buprenorphine, butyrate de dioxaphetyl, clonitazene, cyclazocine, cannabis, cetobemidone, clonitazene, codeine, coca, cocaïne, codoxime, dezocine, dimenoxadol, dioxaphetylbutyrate, dipipanone, desomorphine, dextromoramide, dextropropoxyphene, diampromide, diethyl-thiambutene, difenoxine, dihydrocodeine, dihydroetorphine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene, diphenoxylate, dipipanone, drotebanol, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, ecgonine, ephedrine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, etorphine, etoxeridine, fentanyl, furethidine, heroïne, hydrocodone, hydromorphinol, hydromorphone, hydroxypethidine, isomethadone, ketobemidone, levallorphane, lofentanil, 1evomethorphane, levomoramide, levophenacylmorphane, levorphanol, meptazinol, meperidine, metazocine, methadone, methyldesorphine, methyldihydro-morphine, methylphenidate, methyl-3-thiofentanyl, methyl-3-fentanyl, metopon, moramide, morpheridine, morphine, myrophine, nalbuphine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, nalorphine, normorphine, nicocodine, nicodicodine, nicomorphine, noracymethadol, norcodeine, norlevorphanol, normethadone, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, phenadoxone, phenoperidine, promedol, properidine, propiram, propoxyphene para-fluorofentanyl, pentazocine, pethidine, phenampromide, phenazocine, phenomorphane, phenoperidine, pholcodine, piminodine, piritramide, proheptazine, propanolol, properidine, propiram, racemethorphane, racemoramide, racemorphane, remifentanil, sufentanil, thebacone, thebaïne, thiofentanyl, tilidine, trimeperidine, tramadol, et leurs sels, leurs esters, leurs hydrates, leurs polymorphes et leurs isomères pharmacologiquement acceptables, et leurs mélanges. La forme pharmaceutique selon l'invention peut comprendre au moins un principe actif analgésique (PAa) et au moins un PA supplémentaire différent du PAa. Ce PA non analgésique est de préférence choisi dans le groupe comprenant : les anti-dépresseurs, les amphétamines, les anorexiques, les anti-douleurs non analgésiques, les anti-épileptiques, les anti-migraineux, les anti-parkinsoniens, les anti-tussifs, les anxiolytiques, les barbituriques, les benzodiazépines, les hypnotiques, les laxatifs, les neuroleptiques, les psychostimulants, les psychotropes, les sédatifs, les stimulants, les agents anti-inflammatoires, et leurs sels, leurs esters, leurs hydrates, leurs polymorphes et leurs isomères pharmacologiquement acceptables, et leurs mélanges. Parmi les principes actifs anti-inflammatoires envisageables, on peut citer : ibuprofène, acétaminophène, diclofenac, naproxène, benoxaprofène, flurbiprofène, fénoprofène, fluhufène, ketoprofène, indoprofène, piroprofène, carprofène, oxaprozine, pramoprofène, muroprofène, trioxaprofène, suprofène, amineoprofène, acide tiaprofenique, fluprofène, acide bucloxique, indométhacine, sulindac, tolmetine, zomepirac, tiopinac,
20 zidometacine, acémétacine, fentiazac, clidanac, oxpinac, acide méfénamique, acide méclofenamique, acide flufénamique, acide niflumique, acide tolfénamique, diflurisal, flufénisal, piroxicam, sudoxicam ou isoxicam, et leurs sels, leurs esters, leurs hydrates, leurs polymorphes et leurs isomères pharmacologiquement acceptables, et leurs mélanges.
Bien évidemment, dans le cas où la forme pharmaceutique multimicroparticulaire comprend au moins un sel d'au moins un principe actif analgésique, l'homme du métier pourra rajouter à ladite forme pharmaceutique, au moins un agent séquestrant formant, en solution dans une boisson aqueuse ou hydroalcoolique, un complexe faiblement soluble avec le PA. L'agent séquestrant est par exemple un sel dont l'ion de polarité opposée à celle du PA, est un ion organique. Ainsi, pour un principe actif cationique, cet agent séquestrant est par exemple un sel organique comme le docusate de sodium, ou un polymère anionique. L'agent séquestrant peut aussi par exemple être un sel d'une résine échangeuse d'ion.
Au sens de l'invention, l'expression "formulation pharmaceutique" s'entend au sens large c'est-à-dire que sont englobées les formulations vétérinaires ou diététiques notamment. Selon un autre de ses aspects, l'invention vise une formulation caractérisée en ce qu'elle comprend une pluralité de microparticules (de PA, enrobées ou non enrobées ; éventuellement d'agent viscosifiant) telles que définies ci-dessus, par exemple, au moins 500, de préférence de 1 000 à 1 000 000, et, plus préférentiellement encore, de 5 000 à 500 000 microparticules. Selon un autre de ses aspects, l'invention vise une formulation pharmaceutique, comprenant une pluralité de populations de microparticules de PA enrobées, lesdites populations se distinguant les une des autres par leur cinétique de libération et/ou par le PA qu' elles contiennent. Sans vouloir être limitatif, il doit être néanmoins souligné que la formulation pharmaceutique selon l'invention est particulièrement intéressante en ce qu'elle peut se présenter sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 500 à 500 000 microparticules, dont les microparticules de PA enrobées. Avantageusement, la formulation pharmaceutique comprenant des microparticules enrobées selon l'invention est sous une forme galénique choisie dans le groupe comprenant : les comprimés (avantageusement orodispersibles ou gastrodispersibles), les poudres, les suspensions, les sirops, les poudres pour suspension à reconstituer ou les gélules.
Il peut être intéressant de mélanger dans une même gélule, un même comprimé ou une même poudre, au moins deux types de microparticules enrobées de PA ayant des cinétiques de libération différentes mais comprises dans le cadre caractéristique de l'invention.
L'invention concerne également l'utilisation des microparticules enrobées décrites ci-dessus pour la fabrication de nouvelles formulations pharmaceutiques, en particulier, mais non limitativement dans le cadre du traitement thérapeutique contre la douleur. L'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique caractérisé en ce qu'il consiste à administrer au patient la formulation pharmaceutique telle que définie ci-dessus. L'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique caractérisé en ce qu'il consiste en une ingestion selon une posologie déterminée, de la formulation pharmaceutique telle que définie ci-dessus.
L'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique contre la douleur caractérisé en ce qu'il consiste à administrer au patient la formulation pharmaceutique telle que définie ci-dessus. L'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique contre la douleur caractérisé en ce qu'il consiste en une ingestion selon une posologie déterminée, de la formulation pharmaceutique telle que définie ci-dessus, le PA utilisé comprenant au moins un anti-douleur, par exemple un analgésique.
L'invention vise également un procédé de lutte contre le mésusage de PA, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en oeuvre une forme 25 pharmaceutique telle que définie ci-dessus. L'invention vise également un procédé de lutte contre le mésusage de PA, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en oeuvre dans une forme pharmaceutique, des microparticules de PA enrobées, à libération modifiée du PA et comportant une couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du PA et qui, 30 simultanément, confère une résistance au broyage à aux microparticules de PA enrobées pour éviter le mésusage ; et éventuellement au moins un agent viscosifiant (Vb) apte à prévenir l'extraction du PA contenu dans les microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage. Avantageusement, la couche de revêtement (Ra) et l'agent viscosifiant (Vb) 35 éventuel sont tels que définis ci-dessus.
L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés uniquement à titre d'illustration et permettant de bien comprendre l'invention et de faire ressortir ses variantes de réalisation et/ou de mise en oeuvre, ainsi que ses différents avantages.
Description des figures
La Figure 1 représente le profil de dissolution dans un test de référence (% de dissolution D en fonction du temps T) in vitro des microparticules de l'exemple 1 : ^ La Figure 2 représente le profil de dissolution dans un test de référence (% de dissolution D en fonction du temps T) in vitro des microparticules de l'exemple 1 : ^ et de l'exemple 2 : (a) ---^--- , (b)---o--- , (c) ---•---, (d)---A---. La Figure 3 représente (A) une photographie d'une observation à l'oeil nu et (B) sous microscope optique du contenu d'une gélule selon l'exemple 3.
Exemples Le test de dissolution de référence dans les exemples qui suivent, est un test de dissolution in vitro réalisé selon les indications de la pharmacopée européenne 5eme édition intitulée : "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK maintenu à 37 C et agité à 75 tours/min dans 900 ml de milieu HCI 0,1N.
Exemple 1 : Microparticules d'Oxycodone HC1 selon l'invention Un mélange de 1600g d'oxycodone HCI, 100g de Klucel EF (Hydroxypropyl cellulose / Aqualon) et 12052g d'eau est pelliculé sur 300g de billes inertes de cellulose (Asahi-Kasei) dans un lit d'air fluidisé GPCG1 (Glotte). 450g de granulés ainsi obtenus sont ensuite enrobés par un mélange composé de 315g d'ethylcellulose (Ethocel 20 Premium /DOW), 81g de povidone (Plasdone PVP K29/32 /ISP), 36g d'huile de ricin, 18g de Cremophor RH 40 (Macrogolglyceroli hydroxystearas / BASF) et 12020g d'éthanol. L'enrobage représente 50% de la masse de la microparticule et assure une libération du principe actif sur environ 4h, comme le montre la figure 1. Le profil de libération est réalisé dans les conditions du test de dissolution de référence.
Exemple 2 : Broyage des microparticules d'Oxycodone HC1 préparées selon l'exemple 1 200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg d'Oxycodone HC1) sont broyées suivant différentes méthodes, qui représentent diverses possibilités de mésusage :
23 (a) au pilon et mortier (250mL) broyé fortement durant 2 minutes (ù120 rotations) (b) en pressant 8 fois entre deux cuillères (c) avec un broyeur de comprimés LGS pulverizer (LGS Health Products U.S.A.) (d) avec un moulin à café pendant 30 secondes.
Les profils de libération des microparticules broyées sont reportés dans la figure 2. Le profil de libération est réalisé dans les conditions du test de dissolution de référence. Les profils de libération de l'exemple 1 (microparticules intactes) et de l'exemple 2 (microparticules broyées) sont similaires au sens du test du facteur de similarité f2 (f2>50) calculé selon les indications de la FDA (Guidance for Industry SUPAC-MR : Modified release solid oral dosage forms p. 32). Ainsi, le broyage affecte peu, voire pas, la libération de l'oxycodone des microparticules.
Exemple 3 : Aspect du contenu d'une gélule selon l'invention 200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg d'Oxycodone HCl) sont mélangées avec les agents viscosifiants suivants : 90mg de Klucel HF (hydroxypropylcellulose /Aqualon), 20mg de PolyOx WSR 303 Sentry (polyoxyde d'éthylène /Dow) et 20mg de Xantural 180 (xanthane /cpKelco) préalablement tamisé entre 100 et 600pm. Le tout est incorporé dans une gélule en gélatine de taille 0.
La Figure 3 reporte les photographies d'une observation à l'oeil nu (A) et sous microscope optique (B) du contenu de la gélule. Comme le montre la figure 3(A), à l'oeil nu, les microparticules de principe actif et les microparticules d'agents viscosifiant sont : non distinguables, non séparables par tamisage. Sur la photographie de la figure 3(B) obtenue par microscopie optique (attention à l'échelle), on ne distingue que deux populations de particules : d'une part, des microparticules sphériques d'Oxycodone HC1 et des microparticules de deux agents viscosifiants, et d'autre part, des particules sous forme de bâtonnet d'un 3ème agent viscosifiant. Compte tenu de la très petite taille de ces particules (environ 0,2 mm), elles ne sont pas séparables les unes des autres.
Exemple 4 : Test d'extraction à la seringue d'une forme selon l'invention200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg d'Oxycodone HCl) sont mélangées avec 90mg de Klucel HF (hydroxypropylcellulose /Aqualon), 20mg de PolyOx WSR 303 Sentry (polyoxyde d'éthylène /Dow) et 20mg de Xantural 180 (xanthane /cpKelco) préalablement tamisé entre 100 et 600 m. Le tout est incorporé dans une gélule en gélatine de taille 0. La gélule est ouverte et le contenu est broyé selon l'exemple 2(a) au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé l0min, à température ambiante ou à ébullition, dans 2,5mL de liquide d'extraction. La solution est ensuite prélevée au moyen d'une seringue de 2,5mL avec une aiguille 18G à travers un coton hydrophile en guise de filtre. Le taux d'oxycodone HC1 extrait est analysé par HPLC ou UV et reporté dans le tableau 1. Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement dissuasifs pour les candidats au mésusage.
Exemple 5 : Test d'extraction à la seringue d'une forme selon l'invention 200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg d'Oxycodone HC1) sont mélangées avec 150mg de Klucel HXF (hydroxypropylcellulose /Aqualon), 50mg de PolyOx WSR 303 Sentry (poly(oxyde d'éthylène /Dow) et 30mg de Carbopol 971P (carbomer /BF Goodrich). Le mélange est incorporé dans une gélule en gélatine de taille 00. La gélule est ouverte et le contenu est broyé selon l'exemple 2(a) au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé 1Omin, à température ambiante ou à ébullition, dans 10mL de liquide d'extraction. La solution est ensuite prélevée au moyen d'une seringue de 10mL avec une aiguille 18G à travers un coton hydrophile en guise de filtre. Le taux d'oxycodone HC1 extrait est analysé par HPLC ou UV et reporté dans le tableau 2. Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement dissuasifs pour les candidats au mésusage.
Exemple 6 : Test d'extraction à la seringue d'une forme selon l'invention 150g de Klucel HXF (hydroxypropylcellulose /Aqualon), 50g de PolyOx WSR 303 Sentry (poly(oxyde d'éthylène /Dow) 30g de Carbopol 971P (carbomer /BF Goodrich) et 10g de povidone (Plasdone PVP K29/32 /ISP) sont granulés par granulation humide sur un appareil MiPro. Les granulés sont tamisés sur 100-600 m. 250mg des granulés ainsi obtenus sont ajoutés à 200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg d'Oxycodone HC1). Le tout est incorporé dans une gélule en gélatine de taille 0. La gélule est ouverte et le contenu est broyé selon l'exemple 2(a) au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé 10min, à température ambiante ou à ébullition, dans 10mL de liquide d'extraction. La solution est ensuite prélevée au moyen d'une seringue de 10mL avec une aiguille 18G à travers un coton hydrophile en guise de filtre. Le taux d'oxycodone HC1 extrait est analysé par HPLC ou UV et reporté dans le tableau 3.
Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement dissuasifs pour les candidats au mésusage.
Exemple 7 : Fabrication d'un comprimé selon l'invention 200g de microparticules préparées à l'exemple 1 sont mélangées avec 90g de Klucel HF (hydroxypropylcellulose /Aqualon), 20g de PolyOx WSR 303 Sentry (poly(oxyde d'éthylène /Dow), 20g Xanthural 180 (xanthane /cpKelco), 100g de Lactose (Tablettose /Meggle GmbH), 10g de stéarate de magnésium (Brenntag AG) et 30g de croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol/ FMC Bipolymer).
Des comprimés de 470 mg (soit une dose d'oxycodone de 80 mg) sont fabriqués à l'aide d'une presse alternative Korsch. Le comprimé obtenu est broyé selon l'exemple 2(a) au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé 1Omin à température ambiante ou à ébullition dans 2,5mL de liquide d'extraction. La solution est ensuite prélevée au moyen d'une seringue de 2,5mL avec une aiguille 18G à travers un coton hydrophile en guise de filtre. Le taux d'oxycodone HC1 extrait est analysé par HPLC ou UV et reporté dans le tableau 4. Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement dissuasifs pour les candidats au mésusage.
5 10 Tableau 1 (Exemple 4) % Oxycodone HC1 extrait avec la seringue 18G Liquide à température ambiante Liquide à ébullition Eau robinet 0,2 1 Eau/Ethanol (60/40 v/v) 3 8 Ethanol 18 1 Tableau 2 (Exemple 5) Oxycodone HC1 extrait avec la seringue 18G Liquide à température ambiante Liquide à ébullition Eau robinet 1 2 Eau/Ethanol (60/40 v/v) 4 7 Ethanol 19 8 Tableau 3 (Exemple 6) % Oxycodone HCl extrait avec la seringue 18G Liquide à température ambiante Liquide à ébullition Eau robinet 1 2 Eau/Ethanol (60/40 v/v) 5 8 Ethanol 19 9 Tableau 4 (Exemple 7) % Oxycodone HC1 extrait avec la seringue 18G Liquide à température ambiante Liquide à ébullition Eau robinet 0,5 2 Eau/Ethanol (60/40 v/v) 4 10 Ethanol 19 2 26 15

Claims (31)

REVENDICATIONS
1. Forme pharmaceutique orale et solide, caractérisée en ce que : û elle comporte des moyens anti-mésusage, û au moins une partie du PA qu'elle comprend est contenu dans des microparticules enrobées, à libération modifiée de PA, û les microparticules de PA enrobées comportent une couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère une résistance au broyage aux microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage.
2. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent viscosifiant (Vb) apte à prévenir l'extraction du PA contenu dans les microparticules de PA enrobées à libération modifiée de PA, pour éviter le mésusage.
3. Forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la couche de revêtement (Ra) est conçue de telle sorte qu'il permette, en cas de broyage, le maintien d'une libération modifiée de PA, pour au moins une partie des microparticules enrobées. 20
4. Forme pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que la couche de revêtement (Ra) est conçue de telle sorte qu'elle permette, en cas de broyage, le maintien d'une libération modifiée pour au moins 40%, de préférence au moins 60%, et, plus préférentiellement encore au moins 80% des microparticules enrobées à libération 25 modifiée de PA.
5. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la couche de revêtement (Ra) comprend : (Al) au moins un (co)polymère filmogène (Al) insoluble dans les liquides du tractus 30 gastro-intestinal ; (A2) au moins un (co)polymère (A2) soluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal ; (A3) au moins un plastifiant (A3) ; (A4) éventuellement au moins un agent tensioactif et/ou lubrifiant et/ou une charge minérale et/ou organique (A4). 35
6. Fol nie pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce que la couche de revêtement (Ra) comprend (en % en poids par rapport à la masse totale du revêtement) :1510 Al <_ 90, de préférence 15 Al 80, et plus préférentiellement encore 60 <_ Al 80 ; 5 A2 50, de préférence I 0 A2 _< 40, et plus préférentiellement encore 10 A2 25 ; 1 A3 30, de préférence 2 A3 20, et plus préférentiellement encore 5 A3 15 ; 0 A4 40, de préférence 0 <_ A4 30, et plus préférentiellement encore 0 <_ A4 20.
7. Forme pharmaceutique selon la revendication 5 ou 6, dans laquelle : (Al) est choisi dans le groupe comprenant : ù les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose, ù les dérivés acryliques, par exemple les copolymères d'acide (méth)acrylique et d'ester alkyle (e.g méthyle), les copolymères d'ester d'acide acrylique et méthacrylique porteur d'au moins un groupement ammonium quaternaire (préférablement au moins un copolymère de (méth)acrylate d'alkyle et de chlorure de triméthylammonioéthylméthacrylate) et plus précisément les produits commercialisés sous les marques EUDRAGIT RS et/ou RL ù les polyvinylacétates, - et leurs mélanges ; (A2) est choisi dans le groupe comprenant : ù les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrro-lidones (PVP) et les poly-N-vinyl-lactames, les dérivés hydrosolubles de la cellulose, les alcools polyvinyliques (APV), les polyoxydes d'alkylène, de préférence les polyoxydes d'éthylène (POE), les polyéthylènes glycols (PEG), et leurs mélanges ; (A3) est choisi dans le groupe comprenant : ù les esters de l'alcool cétylique ù le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant : glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate, glycéroltributyrate, ù les phtalates., de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphthalate, diétylphthalate, di méthylphthalate, dioctyl-phthalate, ù les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate, 29 û les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate, dibuylsébaçate, les adipates, les azélates, les benzoates, les huiles végétales, les fumarates de préférence le diéthylfumarate, les malates, de préférence le diéthylmalate, les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, les succinates, de préférence le dibutylsuccinate, les butyrates, les esters de l'alcool cétylique, l'acide salicylique, la triacétine, les malonates, de préférence le diéthylmalonate, l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), et leurs mélanges ; (A4) est choisi dans le groupe comprenant : û les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant : les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, û les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, les béhénates de glycérol, le talc, la silice colloïdale, l'oxyde de titane, l'oxyde de magnésium, la bentonite, la cellulose microcristalline, le kaolin, le silicate d'aluminium,et leurs mélanges.
8. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la couche de revêtement (Ra) représente une fraction massique Tp, exprimée en % en poids sec par rapport à la masse totale des microparticules enrobées, telle que : Tp 15 ; de préférence comprise entre 30 et 60, et plus préférentiellement encore comprise entre 40 et 60, et mieux encore entre 45 et 55.
9. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les microparticules de PA enrobées ont un diamètre moyen inférieur ou égal à 1000 m, de préférence compris entre 50 et 800 m et, de préférence encore, compris entre 100 et 600 m, et mieux encore, entre 100 et 300 m.
10. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les microparticules enrobées à libération modifiée de PA comportent un surenrobage conçu de telle sorte que le surenrobage concourre, lors de la fabrication de comprimés, au maintien d'une libération modifiée pour au moins une partie desdites microparticules de PA enrobées à libération modifiée de PA, ledit surenrobage étant composé d'au moins un constituant organique déformable présentant une température de fusion comprise entre 40 C et 120 C, de préférence entre 45 C et 100 C.
11. Forme pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que le surenrobage représente de 5 à 50 %, de préférence de 10 à 30 %, et plus préférentiellement encore de l'ordre de 20 % en poids sur sec de la masse totale des microparticules de PA surenrobées.
12. Forme pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'au moins un agent viscosifiant (Vb) est choisi parmi les agents viscosifiants solubles dans au moins l'un des solvants suivants : eau, alcools, cétones et leurs mélanges, cet agent étant apte à augmenter la viscosité du liquide d'extraction de manière à contrarier le mésusage notamment par voie injectable.
13. Forme pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'agent viscosifiant (Vb) est choisi dans les groupes de polymères suivants : ù les polyacides acryliques et leurs dérivés, et/ou ù les polyalkylènes glycols (e.g. polyéthylène glycol), et/ou ù les polyoxydes d'alkylène (e.g. d'éthylène), et/ou 30û les polyvinylpyrrolidoncs, et/ou û les gélatines, et/ou - 1es polysaccharides, de préférence dans le sous-groupe comprenant : l'alginate de sodium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes et les dérivés de la cellulose (e.g. hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, carboxyméthylcellulose), ù et leurs mélanges.
14. Forme pharmaceutique selon la revendication 12 ou 13, caractérisée en ce que au moins un agent viscosifiant (Vb) est présent : û dans et/ou sur des microparticules ù et/ou dans un surenrobage de tout ou partie des microparticules de PA, ù et/ou à l'état libre, c'est-à-dire non contenus dans, ni supportés par des microparticules.
15. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisée en ce que l'agent viscosifiant (Vb) est apte à augmenter la viscosité du liquide utilisé pour l'éventuelle extraction à une valeur supérieure ou égale à 100 mPa.s dans un volume d'extraction de 2,5 mL, de façon à piéger le PA extrait dans le milieu visqueux.
16. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 et 12 à 14, caractérisée en ce que l'agent viscosifiant (Vb) est au moins en partie sous forme de microparticules non séparables des microparticules de PA enrobées ou non enrobées.
17. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un excipient à l'état libre, c'est-à-dire non contenu dans, ni supporté par des microparticules de PA, ledit excipient concourrant à la résistance des microparticules de PA enrobées au broyage.
18. Forme pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce que l'excipient à l'état libre est choisi dans le groupe comprenant : û le stéarate de calcium ; - le palmitostéarate de glycérol ; û l'oxyde de magnésium ; - les polyalkylène-e.g. éthylène-glycols ; û l'alcool polyvinylique ; - le benzoate de sodium ; - l'acide stéarique ;l'amidon de maïs ; le talc; la silice colloïdale ; le stéarate de zinc, magnésium ; le stéarylfumarate ; et leurs mélanges.
19. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle n'est pas transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale et à libération immédiate de PA.
20. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle n'est pas transformable en une forme injectable et à libération immédiate de PA.
21. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend du PA à libération immédiate et/ou du PA à libération modifiée. 20
22. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'extraction du PA par mastication et/ou par broyage, n'est pas efficace.
23. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en 25 ce que le PA mis en oeuvre appartient à au moins l'une des familles de substances actives suivantes : amphétamines, analgésiques, anorexigènes, antalgiques, antidépresseurs, antiépileptiques, antimigraineux, antiparkinsoniens, antitussifs, anxiolytiques, barbituriques, benzodiazépines, hypnotiques, laxatifs, neuroleptiques, opiacés, psychostimulants. psychotropes, sédatifs, stimulants. 30
24. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le PA mis en oeuvre est choisi parmi les composés suivants : anileridine, acetorphine, acetylalphamethylfentanyl, acetyldihydrocodeine, acetylmethadol, alfentanil, allylprodine, alphacetylmethadol, alphameprodine, alphaprodine, alphamethadol, 35 alphamethylfentanyl, alpha-methylthio-fentanyl, alphaprodine, anileridine, atropine, butorphanol, benzethidine, benzylmorphine, beta-hydroxyfentanyl, beta-hydroxy-methyl-3-fentanyl, betacetylmethadol, betameprodine, betamethadol, betaprodine, bezitramide, 3215buprenorphine, butyrate de dioxaphetyl, clonitazene, cyclazocine, cannabis, cetobemidone, clonitazene, codeine, coca, cocaïne, codoxime, dezocine, dimenoxadol, dioxaphetylbutyrate, dipipanone, desomorphine, dextromoramide, dextropropoxyphene, diampromide, diethyl-thiambutene, difenoxine, dihydrocodeine, dihydroetorphine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene, diphenoxylate, dipipanone, drotebanol, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, ecgonine, ephedrine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, etorphine, etoxeridine, fentanyl, furethidine, heroïne, hydrocodone, hydromorphinol, hydromorphone, hydroxypethidine, isomethadone, ketobemidone, levallorphane, sofentanil, levomethorphane, levomoramide, levophenacylmorphane, levorphanol, meptazinol, meperidine, metazocine, methadone, methyldesorphine, methyldihydro-morphine, methylphenidate, methyl-3-thiofentanyl, methyl-3-fentanyl, metopon, moramide, morpheridine, morphine, myrophine, nalbuphine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, nalorphine, normorphine, nicocodine, nicodicodine, nicomorphine, noracymethadol, norcodeine, norlevorphanol, normethadone, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, phenadoxone, phenoperidine, promedol, properidine, propiram, propoxyphene para-fluorofentanyl, pentazocine, pethidine, phenampromide, phenazocine, phenomorphane, phenoperidine, pholcodine, piminodine, piritramide, proheptazine, propanolol, properidine, propiram, racemethorphane, racemoramide, racemorphane, remifentanil, sufentanil, thebacone, thebaïne, thiofentanyl, tilidine, trimeperidine, tramadol, et leurs sels, leurs esters, leurs hydrates, leurs polymorphes et leurs isomères pharmacologiquement acceptables, et leurs mélanges.
25. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est exempte d'agent(s) antagoniste(s) du PA.
26. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 24, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent antagoniste du PA.
27. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, comprenant une pluralité de populations de microparticules de PA enrobées, lesdites populations se distinguant les une des autres par leur cinétique de libération et/ou par le PA qu'elles contiennent. 35
28. Utilisation des microparticules de PA enrobées permettant la libération modifiée dudit PA, les microparticules de PA enrobées étant telles définies dans les revendications précédentes, pour la fabrication de nouvelles formulations pharmaceutiques.
29. Utilisation des microparticules de PA enrobées permettant la libération modifiée dudit PA, les microparticules de PA enrobées étant telles définies dans les revendications 1 à 27, pour la fabrication de nouvelles formulations pharmaceutiques actives dans le traitement thérapeutique contre la douleur.
30. Procédé de lutte contre le mésusage de PA, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en oeuvre une forme pharmaceutique telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 27.
31. Procédé de lutte contre le mésusage de PA, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en oeuvre dans une forme pharmaceutique, des microparticules de PA enrobées, à libération modifiée du PA et comportant une couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère une résistance au broyage à aux microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage ; et éventuellement au moins un agent viscosifiant (Vb) apte à prévenir l'extraction du PA contenu dans les microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage ; la couche de revêtement (Ra) et l'agent viscosifiant (Vb) éventuel étant tels que définis dans les revendications 1 à 27.
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