BRPI0618502A2 - forma farmacêutica oral de micropartìculas contra mau uso - Google Patents

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Frederic Dargelas
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Flamel Tech Sa
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Abstract

FORMA FARMACêUTICA ORAL DE MICROPARTìCULAS CONTRA MAU USO A presente invenção refere-se a formas farmacêuticas orais de microparticulas sólidas, cuja composição e esrrutura tornam possível evitar mau uso do principio ativo farmacêutico (PA) que contêm. O objetivo da presente invenção é evitar que drogas orais sólidas sejam mal empregadas para qualquer uso diferente do(s) uso(s) terapêutico(s) oficialmente aprovado(s) pelas autoridades de saúde pública competentes. Em outras palavras, o objetivo é evitar o mau uso voluntário ou involuntário de drogas orais sólidas. A invenção se refere a uma forma farmacêurica oral sólida que é caracterizada por conter meio contra mau uso, em que pelo menos parte do PA que compreende está contido nas micropartículas revestidas para liberação modificada do PA, e em que as microparticulas revestidas de PA têm uma camada de revestimento (Ra) que assegura a liberação modificada do PA e, simultaneamenre, transmire resistência à trituração às micropartículas revestidas de PA de modo a evitar mau uso.

Description

FORMA FARMACÊUTICA ORAL DE MICROPARTÍCULAS CONTRA MAU USO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a formas farmacêuticas orais de microparticulas sólidas, cuja composição e estrutura tornam possível evitar mau uso do princípio ativo farmacêutico (PA) ou veterinário que contêm.
Os princípios ativos (PA) em questão são PA farmacêuticos ou veterinários, por exemplo, aqueles classificados na categoria de produtos entorpecentes, analgésicos ou narcóticos. 0 abuso desses princípios ativos farmacêuticos pode dar origem ao comportamento toxicomaníaco.
Em termos da presente revelação, a expressão "AP" denota tanto um princípio ativo como uma mistura de vários princípios ativos.
A forma farmacêutica de microparticulas é entendida em termos da presente invenção como significando qualquer forma na qual o PA está contido nas microparticulas menores do que 1000 μιη. Essas partículas contendo o PA podem ser microparticulas revestidas para liberação modificada do PA. No caso mencionado por último, as microparticulas são revestidas, por exemplo, com um filme de polímero que controla a taxa de liberação do PA após administração oral.
Apresentação do problema
O objetivo da presente invenção é evitar q\}e drogas orais sólidas sejam mal empregadas para qualquer uso diferente do(s) uso(s) terapêutico(s) oficialmente aprovado(s) pelas autoridades de saúde pública competentes. Em outras palavras, o objetivo é evitar o mau uso voluntário ou involuntário de drogas orais sólidas. O mau uso é encontrado principalmente nos seguintes casos:
a) comportamento de adicção (toxicomania, doping),
b) comportamento criminal (sujeição quimica),
c) uso de uma droga em um modo que está em conformidade com as recomendações médicas (posologia) , devido a descuido ou devido a incapacidades que afetam o paciente.
No caso a. (ou mesmo no caso b.) as pessoas que pretendem fazer mau uso da droga oral sólida se esforçam geralmente em extrair o PA a partir da forma de liberação modificada para dar uma forma de ação rápida, e a seguir:
- converter o mesmo em uma forma pulverulenta por trituração de modo que possa ser inalado ou engolido,
- ou converter o mesmo em uma forma liquida que pode ser injetada com uma seringa ou engolida.
A obtenção de uma forma liquida a partir de uma droga oral sólida envolve uma etapa intermediária para extração aquosa ou orgânica do PA em questão. Essa extração é geralmente precedida por trituração.
Os modos de administração por inalação ou injeção são particularmente adequados para viciados em drogas porque esses são modos que tornam possível acentuar os efeitos do PA e que favorecem sua absorção no organismo durante curtos períodos de tempo. Quando o pó obtido por trituração é aspirado ou dissolvido em água e injetado, os efeitos de euforia ou doping desejados do PA se manifestam muito rapidamente e em um modo exacerbado.
Atualmente há também um comportamento indesejável particularmente grave que afeta adolescentes e se refere a PA analgésico (PAa), mais especificamente derivados de morfina e ópio. Na realidade, os adolescentes preparam para suas festas um coquetel de vodca com oxicodone, que extraem facilmente de comprimidos com água e álcool. Esse processo consiste em triturar o comprimido e derramar o pó em um copo de vodca ou água e a seguir esperar por um tempo suficiente para extrair totalmente os derivados de morfina, que podem ser subseqüentemente absorvidos.
Drogas orais sólidas também podem ser utilizadas erroneamente mascando a droga antes de engolir a mesma, em vez de engolir rapidamente de acordo com as instruções da posologia.
Os riscos associados ao comportamento adictivo (a.) e comportamento criminal (b.) são óbvios. Observa-se que o mau uso de drogas por injeção é pior: os excipientes podem ser responsáveis por necrose local de tecido, infecções, e distúrbios respiratórios e cardíacos.
Com relação ao mau uso de uma droga associada a descuido e/ou incapacidades do paciente (c.), isso também pode trazer conseqüências graves. Por exemplo, a ação de mascar formas de liberação modificada de PA antes de engolir converte a droga em uma forma de liberação imediata. Desse modo no máximo a droga se tornará ineficaz após um tempo muito curto, e no pior dos casos se tornará tóxica.
Há portanto claramente um problema de saúde pública grave associado ao mau uso de drogas, particularmente drogas orais sólidas e em especial aquelas com base em analgésicos ou narcóticos. Esse fenômeno crescente é de preocupação ainda maior para as autoridades de saúde, em especial nos Estados Unidos e na Europa, que estão recorrendo cada vez mais ao desenvolvimento de formas farmacêuticas que evitem mal emprego.
Técnica antecedente
A patente US-B-6 696 088 refere-se a uma forma farmacêutica oral de multipartículas que é indicada como sendo resistente ao mau uso. Compreende partículas de PA agonista de opióide em uma forma de liberação modificada e partículas contendo um antagonista de opióide. A forma que contém o antagonista é descrita como liberando menos de 36%, e pref erivelmente menos de 6,2% do PA antagonista durante um período de 36 h. Os dois tipos de partículas são interdispersos.
Quando o mau uso está sendo praticado, a conseqüência de triturar as micropartículas para extrair o PA de opióide é liberar o PA e seu antagonista imediata e concomitantemente e, desse modo, limitar os efeitos desejados do opióide mal empregado.
Como se entende, a invenção se baseia no uso de uma substância ativa diferente do PA e não propõe, entre outras coisas, uma solução para reduzir o impacto de triturar ou reduzir a extração do PA.
O pedido de patente US-A-2003/0068371 descreve uma formulação farmacêutica oral compreendendo um PA de opiato (oxicodone), um antagonista desse PA (naloxone) e um agente de gelificação (por exemplo, goma xantana). Em particular, o pedido de patente US revela grânulos de matriz de PA compreendendo lactose, goma xantana, povidona e um revestimento externo com base em EUDRAGIT RS 30D®/triacetina/antagonista. O agente de gelificação é apresentado como dando a formulação uma viscosidade tal que não possa ser administrada por via nasal ou parenteral:. Como se entende, essa resposta é inadequada porque, de acordo com a invenção, o uso de um antagonista é, entre outras coisas, obrigatório. Finalmente, essa formulação não contém meios antitrituração, de modo que pode ser convertida em uma forma pulverulenta e, conseqüentemente, ser sujeita a mau uso pela via nasal ou oral. O pedido de patente WO-A-03/013479 descreve uma forma farmacêutica oral compreendendo um analgésico de opiato e um antagonista de opiato (naltrexona) em uma quantidade farmaceuticamente eficaz, juntamente com um promotor de amargor. Quando o viciado em droga tritura o comprimido, o opióide e seu antagonista são liberados. O efeito do opióide é então neutralizado. Como se estende, esse sistema não torna possível, entre outras coisas, evitar a extração seletiva do opióide com água, sem trituração.
Em geral, recorrer a antagonistas não é isento de desvantagens em relação aos possíveis riscos médicos incorridos pelos usuários e os riscos de inibição do efeito terapêutico pretendido.
O pedido de patente W0-A-2004/054542 descreve uma forma farmacêutica oral semilíquida. Tem a forma de uma cápsula (por exemplo, cápsula de gelatina) compreendendo o PA em uma fase de matriz composta de um líquido de viscosidade elevada insolúvel em água (isobutirato de acetona sacarose) e um polímero (butirato de acetato de celulose) que supostamente forma uma rede na fase líquida. A formulação pode compreender, opcionalmente, um composto que modifica a reologia da forma farmacêutica, e um solvente. Pela variação dos compostos diferentes e concentração da formulação, os autores declaram que são capazes de modificar os perfis de plasma do PA (base de oxicodone) administrado a cães. Como se entende, essa referência não provê solução para impedir, entre outras coisas, o mau uso por injeção, no mínimo porque a viscosidade dessa formulação cai bruscamente com pequenas adições de etanol.
O pedido de patente US-A-2003/0224052 descreve uma forma osmótica para a liberação modificada de oxicodone. Essa forma consiste em um comprimido que compreende um núcleo de oxicodone ou um de seus sais, uma membrana semipermeável envolvendo pelo menos parte do núcleo, e um orifício de saída na membrana para permitir a liberação de oxicodone. Esse tipo de comprimido permite que o opióide seja extraído facilmente por imersão em água, por exemplo, por pelo menos 12 horas. Como se entende, esse comprimido não é uma solução apropriada para o problema de mau uso.
O pedido de patente EP-A-1 293 209 revela uma forma farmacêutica oral sólida contra mau uso para a liberação prolongada de um derivado de opióide (PA) contido em uma resina de troca de íons. O complexo de resina/PA resultante torna possível limitar a concentração de plasma obtida após mau uso por mascar, inalação ou injeção em uma concentração terapêutica bem abaixo daquela buscada pela pessoa que faz mau uso. O complexo de resina/ΡΑ tem a forma de uma matriz. Como se entende, nenhum meio antitrituração é fornecido na forma farmacêutica, de acordo com o documento da técnica anterior. Além disso, essa forma farmacêutica não contém meio para combater extração de solvente do PA. Portanto é incapaz de evitar extração de solvente do PAf embora o tempo de extração seja mais longo do que o tempo, de liberação normal do PA. Se essa forma farmacêutica oral for deixada em um copo de água por 24 h, virtualmente todo PA é extraído.
Os pedidos de patente US-A-2003/-0118641 e 2005/0163856 (=WO-A-Ol/O8661) descrevem formulações farmacêuticas orais para a liberação prolongada de PA consistindo em compostos de opióide (analgésicos) e seus sais. Essas formulações evitam supostamente o mau uso por extração do PA com solventes comuns. Essas formulações contra mau uso não contêm antagonistas, embora essa possibilidade possa ser prevista para ser ainda mais dissuasiva. Essas formulações compreendem uma mistura de:
um agente de matriz hidrofilico (hidroxialquilcelulose) em uma quantidade de 40 - 65% em peso;
- uma resina de troca de ions (partículas menores do que 50 μιη em uma quantidade de 5-15% em peso) ;
- e pelo menos um PA de opiato.
Após a incorporação de aditivos de compressão convencionais, essa mistura é convertida em comprimidos.
Esse é, portanto, um sistema de matriz macroscópica compreendendo partículas de resina de troca de íons complexada com o PA, e um meio antiextração consistindo em um agente de viscosidade, preferivelmente hidroxipropilmetilcelulose. Como se entende, esse sistema é capaz de aperfeiçoamento, em especial em termos de eficácia contra mau uso.
O documento de patente intercalado WO-A- 2005/07 97 60 revela uma formulação farmacêutica consistindo nas microparticuias semelhantes à borracha de PA obtidas pela extrusão, que possuem liberação prolongada do PA e tem propriedades contra mau uso. Essas micropartículas extrusadas compreendem uma matriz formada de um copolímero poli(acrilato de etila/metacrilato de metila) inerte: EUDRAGIT® NE 30D ou NE 40D. Essa matriz contém o PA (oxicodone), outro Eudragit®, RS PO, um plastificante e um lubrificante.
Evita-se mau uso por um meio antitrituração que somente envolve o caráter semelhante à borracha das partículas de matriz para liberação modificada do PA. Como se estende, nenhum meio é fornecido para combater extração do PA em um meio solvente.
Como entendemos da técnica anterior, nenhuma das' soluções contra mau uso propostas até o presente é satisfatória, em especial em termos de evitar extração abusiva do PA com água, álcool ou outros solventes potáveis.
Objetivos da invenção
Sob essas circunstâncias, um dos objetivos da presente invenção é superar as inadequações da técnica anterior.
Outro objetivo da invenção é fornecer drogas orais sólidas, novas cujo mau uso será tornado difícil, se não impossível, em especial para os casos (a.) (b.) (c.) mencionados acima, preferivelmente sem recorrer a substâncias, diferentes de PA, que são capazes de serem farmaceuticamente ativas e, conseqüentemente, perigosas para os usuários, ou mesmo inibidores de PA, por exemplo antagonistas de PA.
Outro objetivo da invenção é fornecer drogas orais sólidas novas cujo mau uso será tornado difícil, se não impossível, em especial para os casos (a.) (b.) (c.) mencionados acima, mesmo após uma extração de líquido "longa" do PA (por exemplo, um analgésico) . Em termos da presente revelação, uma extração de líquido "longa" é uma extração que dura mais de 10 min.
Outro objetivo da invenção é fornecer drogas orais sólidas novas que evitam mau uso por extração de líquido curta e/ou trituração.
Outro objetivo da invenção é fornecer drogas orais sólidas, novas tendo as seguintes características:
- sob condições normais de administração, essas drogas orais sólidas têm um efeito terapêutico, por
exemplo, por 12 ou 24 horas;
- qualquer tentativa de extração abusiva do PA (por exemplo, um analgésico) fará com que a droga seja convertida em uma forma tal que, após ingestão, a absorção rápida do PA na corrente sangüínea será impossível.
Outro objetivo da invenção é fornecer drogas orais sólidas novas que:
- possam facilmente ser administradas a pacientes que têm dificuldades em engolir comprimidos grandes, por exemplo, pacientes gravemente doentes, bebês ou crianças;
- tornem impossível associar vários PA em um e na mesma unidade de dosagem, mesmo se esses PA não forem mutuamente compatíveis e/ou não tiverem a mesma cinética de liberação;
possam existir em formas que possam ser administradas uma ou mais vezes por dia e nas quais seja possível ajustar fácil e independentemente a taxa de liberação e tempo de PA diferente.
Outro objetivo da invenção é fornecer drogas orais sólidas, novas cujo perfil de dissolução in vitro é independente da dose de PA.
Outro objetivo da invenção é fornecer drogas orais sólidas, novas que tornem possível evitar mal emprego fraudulento das propriedades do PA que contêm pela prevenção de qualquer conversão da droga em uma droga que possa ser tomada por via oral, nasal e/ou por injeção (intravenosa, subcutânea, intramuscular, etc.) fora dos limites terapêuticos. Isso evitaria, ou pelo menos reduziria muito, os riscos associados a esse comportamento indesejável.
Outro objetivo da invenção é fornecer drogas orais sólidas .novas que tornam possível evitar mau uso enquanto ao mesmo tempo asseguram que o paciente sendo submetido a acompanhamento normal, tem uma qualidade de tratamento e, em particular, uma dose que se conforma a suas necessidades. Outro objetivo da invenção é fornecer drogas orais sólidas novas que tornam possível evitar mau uso sem afetar as propriedades farmacológicas da droga, sem fazer com que o paciente que utilize a droga normalmente incorra em riscos adicionais e, finalmente, sem diminuir o conforto do paciente quando a droga é administrada.
Outro objetivo da invenção é fornecer drogas orais sólidas, novas, que podem ser administradas uma ou mais vezes por dia e limitar os riscos de dano aos tecidos devido à concentrações excessivas locais de PA.
Outro objetivo da invenção é fornecer drogas orais sólidas novas que podem assumir uma variedade de formas galênicas como comprimidos, saches em pó, cápsulas e similares.
Outro objetivo da invenção é fornecer drogas orais sólidas novas contra mau uso que são de preparação fácil e econômica.
Breve descrição da invenção
Para obter esses objetivos, os inventores têm o mérito de reformular o problema geral do mau uso de formas farmacêuticas.
Se os modos de administração ilícitos diferentes de um princípio ativo forem examinados parece, na realidade, que a trituração da forma seca é normalmente uma etapa obrigatória.
No caso de mau uso por administração nasal, a forma farmacêutica seca tem primeiramente de ser convertida em um pó pulverulento apropriado para aspiração. A trituração da forma farmacêutica é, portanto, certamente uma etapa obrigatória.
No caso de mau uso pela administração oral de uma forma seca de liberação prolongada é necessário acelerar a liberação do princípio ativo pela trituração finamente das microparticulas ou do comprimido.
No caso de mau uso por administração parenteral, o PA tem primeiramente de ser extraído em uma fase liquida, que na prática é água ou solventes orgânicos, a uma concentração suficientemente elevada para evitar injetar volumes excessivamente grandes, por exemplo, maiores do que 1 ml. Essa etapa de extração é facilitada por uma etapa anterior em que a forma seca é triturada de modo que o princípio ativo possa ser dissolvido ou suspenso. Além disso, após essa fase de extração, o mau uso é somente possível se a viscosidade do líquido não for demasiadamente elevada (por exemplo, menor ou igual a 100 mPa.s).
Desse modo, a trituração de uma forma seca também é uma etapa obrigatória para mau uso da forma farmacêutica por administração parenteral.
É mérito do requerente ter reformulado o problema de combater o mau uso de formas farmacêuticas secas por distinguir:
- um problema primário (a) de evitar trituração do sistema contendo o PA;
- e um problema secundário (b) de evitar mau uso do PA após sua possível extração.
Essa abordagem nova permitiu ao Requerente verificar, de forma surpreendente e inesperada, que é apropriado incorporar, na composição da droga cujo mau uso se busca evitar, o PA na forma de microparticulas revestidas para liberação modificada do PA e, opcionalmente, uma combinação de excipientes
farmaceuticamente aceitáveis, em forma de micropartícuia ou não micropartícula, cujo modo de ação físico-química torna possível impedir qualquer ato de mau uso voluntário ou involuntário, ou mesmo o torna impossível.
Desse modo, a invenção se refere principalmente a uma forma farmacêutica oral, sólida que é caracterizada pelo fato de conter meio contra mau uso, em que pelo menos parte do PA que compreende está contido nas microparticulas revestidas para liberação modificada do PA, e em que as microparticulas revestidas de PA têm uma camada de revestimento (Ra) que assegura a liberação modificada do PA e, simultaneamente, transmite resistência de trituração às microparticulas revestidas de PA de modo a evitar mau uso.
A forma farmacêutica, de acordo com a invenção, resolve, em particular, o problema principal apresentado e atende pelo menos alguns dos objetivos expostos, em um modo eficaz, simples e econômico, com o auxilio de meios físico- quimicos. Os mencionados por último são totalmente inofensivos ao usuário normal. São compostos farmacologicamente neutros (inertes) que são aprovados pela farmacopéia e pelas autoridades de saúde pública para conceder autorizações de comercialização de drogas.
Em uma modalidade preferida, a forma farmacêutica oral sólida, de acordo com a invenção contém, além da camada de revestimento antitrituração (Ra), pelo menos um agente de viscosidade (Vb) que torna muito difícil, se não impossível, extrair o PA contido nas microparticulas revestidas de PA de modo a evitar mau uso do PA após extração líquida.
Em termos da presente revelação, a expressão "agente de viscosidade" denota tanto um agente de viscosidade único como uma mistura de vários agentes de viscosidade.
Descrição detalhada da invenção
De acordo com a invenção, pelo menos parte do PA está em uma forma de liberação modificada, a saber na forma de microparticulas revestidas para liberação modificada do PA. Os princípios ativos (PA) considerados na presente invenção são PA farmacêuticos ou veterinários, por exemplo, aqueles classificados na categoria de analgésicos ou narcóticos. O mau uso desses PA pode dar origem ao comportamento de adicção.
Em termos da presente invenção, a expressão "PA" indica um princípio ativo ou uma mistura de vários princípios ativos.
Em termos da presente invenção, "forma de micropartícula" é entendido como significando qualquer forma farmacêutica na qual o PA esteja contido nas micropartículas menores do que 1000 microns. Essas partículas contendo o PA podem ser micropartículas individualmente revestidas com um filme para liberação modificada do PA. No caso mencionado por último as micropartículas são revestidas, por exemplo, com um filme com base em polímero que controla a taxa de liberação do PA.
Na presente revelação, "forma de liberação modificada" indica uma forma na qual pelo menos uma fração do PA é liberada em uma taxa mais lenta do que aquela de uma forma de liberação imediata. Essa fração pode estar entre 1 e 100%, pref erivelmente entre 10 e 100% e mais preferivelmente entre 30 e 100%. Em particular, uma liberação modificada pode ser prolongada e/ou retardada e/ou na forma de um ou mais picos de liberação (pulsos) . Formulações de liberação modificada são bem conhecidas nesse campo; por exemplo, Remington's: The science and practice of pharmacy, 19a edição, Mack Publishing Co., Pensilvânia, EUA.
Na presente revelação, "forma de liberação imediata" indica uma forma que libera o volume do PA que contém durante um período relativamente curto, isto é, pelo menos 70% do PA é liberado em 1 hora, preferivelmente em trinta minutos, em qualquer pH entre 1,4 e 6,8 em um teste de dissolução in vitro.
Todos os perfis de dissolução in vitro mencionados na presente revelação são obtidos como indicado na European Pharmacopoeia 4a edição, intitulado "Dissolution test for solid oral forms": dissolutest tipo II executado de acordo com condições SINK a 37°C e agitado a 75 rpm.
A formulação farmacêutica, de acordo com a invenção é, portanto, uma formulação para liberação modificada do PA.
Em termos da invenção, "formulação farmacêutica" deve ser entendido no sentido amplo, isto é, essa frase também abrange formulações veterinárias e dietéticas.
Essa formulação farmacêutica também pode compreender uma ou mais formas para liberação imediata do PA.
Vantajosamente, a formulação farmacêutica, de acordo com a invenção, que é nova em sua estrutura, apresentação e composição, pode existir, por exemplo, na forma de um comprimido, um sachê de pó, um sachê de pó de suspensão reconstituivel de multidose ou uma cápsula.
Microparticulas revestidas de PA
As microparticulas revestidas para liberação modificada do PA são vantajosamente microparticulas que são individualmente revestidas com pelo menos um revestimento (compreendendo, por exemplo, pelo menos um polímero) depositado pelas técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica. O seguinte trabalho, por exemplo, pode ser consultado nessa questão: Formes pharmaceutiques nouvelles: aspects technologique, biopharmaceutique et medicai por Buri, Puisieux, Doelker e Benoit, éditions Lavoisier 1985, páginas 175 a 227.
Em outras palavras, essas microparticulas revestidas consistem, preferivelmente individualmente em um núcleo compreendendo PA e um revestimento compreendendo pelo menos uma camada de revestimento que envolve o núcleo (preferivelmente totalmente) e rege a liberação modificada (preferivelmente continua) do PA. Essa liberação ocorre quando as microparticulas revestidas de PA são colocadas em contato com os sucos gastrintestinais.
As microparticulas não revestidas de PA (isto é, antes de revestimento) podem ser, por exemplo:
- núcleos inertes com pelo menos uma camada contendo PA;
- ou microparticulas de PA puro;
- ou grânulos formados de uma matriz de excipientes de suporte, incluindo o PA.
No caso de grânulos suportados, o núcleo inerte ou suporte pode ser composto de sucrose e/ou sacarose e/ou dextrose e/ou lactose e/ou uma mistura de sacarose/amido. O núcleo inerte ou suporte também pode ser uma microesfera de celulose ou qualquer outra partícula de excipiente farmaceuticamente aceitável. Partículas de goma xantana, goma guar, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio podem ser mencionadas como exemplos não limitadores de suportes inertes. Seu diâmetro interno pode estar entre 10 e 200 microns, entre 20 e 150 microns ou entre 50 e 100 microns.
Essas microparticulas revestidas do tipo "reservatório" (ou microparticulas individualmente revestidas) podem ser semelhantes a veículos para o transporte e liberação de pelo menos um PA no intestino delgado ou mesmo no intestino grosso.
Os exemplos que podem ser mencionados de microparticulas revestidas para liberação modificada do PA são aqueles descritos nos documentos de patente a seguir: EP-B-O 709 087 e WO-A-03/030878.
Revestimento nas microparticulas de PA
Vantajosamente, as microparticulas revestidas de PA compreendem pelo menos uma camada de revestimento (Ra) , preferivelmente somente uma camada de revestimento (Ra) , que assegura a liberação modificada do PA e transmite simultaneamente resistência à trituração às microparticulas revestidas de PA de modo a evitar mau uso.
Mais preferivelmente, a camada de revestimento (Ra) é projetada de tal modo que, no evento de trituração, permite manutenção de uma liberação não imediata (isto é, modificada) para pelo menos algumas das microparticulas revestidas para liberação modificada do PA.
A trituração considerada aqui pode ser, por exemplo, qualquer trituração executada pelas técnicas normalmente empregadas por pessoas que fazem mau uso, a saber, em particular: pilão/almofariz, moedor de café, entre duas colheres, por mastigar/mascar, etc.
Em uma modalidade interessante, a camada de revestimento (Ra) é projetada de tal modo que, no evento de trituração, permite manutenção de uma liberação modificada por pelo menos 40%, preferivelmente pelo menos 60% e mais preferivelmente pelo menos 80% das microparticulas revestidas para liberação modificada do PA.
Preferivelmente, a camada de revestimento antitrituração (Ra) compreende:
- (Al) pelo menos um (co)polímero de formação de filme (Al) insolúvel nos sucos gastrintestinais:
- (A2) pelo menos um (co) polímero (A2) solúvel nos sucos gastrintestinais;
- (A3) pelo menos um plastificante (A3) ;
- (A4) opcionalmente pelo menos um tensoativo e/ou lubrificante e/ou carga mineral e/ou orgânica (A4) .
De acordo com uma seleção puramente ilustrativa e não limitadora da invenção:
(Al) é selecionado do grupo que compreende:
- derivados de celulose insolúveis em água, preferivelmente etilcelulose e/ou acetato de celulose,
- polímeros acrílicos, por exemplo, copolímeros de ácido (met)acrílico e éster de alquila (por exemplo, metila) , copolímeros de um éster de ácido acrílico e metacrílico contendo pelo menos um grupo de amônio quaternário (preferivelmente, pelo menos um copolímero de um (met)acrilato de alquila e cloreto de metacrilato de trimetil amonioetila) e, mais precisamente, os produtos comercializados de acordo com a marca registrada EUDRAGIT® RS e/ou RL,
- acetatos de polivinil,
- e misturas dos mesmos;
(A2) é selecionado do grupo que consiste em: (co)polímeros contendo nitrogênio, preferivelmente do grupo que compreende poliacrilamidas, poli-N-vinilamidas, polivinilpirrolidonas (PVP) e poli-N-vinil-lactamas,
- derivados de celulose solúveis em água
- álcoois de polivinil (PVA),
óxidos de polialquileno, preferivelmente óxidos de polietileno (POE),
- polietileno glicóis (PEG),
- e misturas dos mesmos,
PVP sendo particularmente preferido; (A3) é selecionado do grupo que compreende
- ésteres de álcool cetílico ,
- glicerol e seus ésteres, preferivelmente a partir do seguinte subgrupo: glicerídeos acetilados, monoestearato de glicerol, triacetato de gliceril e tributirato de glicerol, - ftalatos, preferivelmente a partir do seguinte subgrupo: dibutilftalato, dietilftalato, dimetilftalato, dioctil- ftalato,
citratos, preferivelmente do seguinte subgrupo:
acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato,
tributilcitrato, trietilcitrato,
- sebacatos, preferivelmente do seguinte subgrupo: sebacato de dietila, sebacato de dibutila,
- adipatos, - azelatos,
- benzoatos,
- óleos vegetais,
- fumaratos, preferivelmente fumarato de dietila,
- malatos, preferivelmente malato de dietila,
- oxalatos, preferivelmente oxalato de dietila,
- succinatos, preferivelmente succinato de dibutila,
- butiratos,
- ésteres de álcool cetilico ,
- ácido salicilico,
- triacetina,
- malonatos, preferivelmente malonato de dietila,
- óleo de ricino (esse sendo particularmente preferido)
- e misturas dos mesmos;
(A4) é selecionado do grupo que compreende: - tensoativos aniônicos, preferivelmente do subgrupo compreendendo sais de metal alcalino ou metal alcalino terroso de ácidos graxos, ácido esteárico e/ou oléico sendo preferido,
- e/ou tensoativos não iônicos, preferivelmente do seguinte subgrupo:
óleos polietoxilados, preferivelmente óleo de ricino hidrogenado polietoxilado,
- copolimeros de polioxietileno/polioxipropileno, - ésteres de sorbitano polioxietilenos,
- derivados de óleo de rícino polioxietilenos,
estearatos, preferivelmente estearatos de cálcio, magnésio, alumínio ou zinco,
- estearil fumaratos, preferivelmente estearil fumarato de sódio,
- behenatos de glicerol,
- talco,
- sílica coloidal,
- óxido de titânio, óxido de magnésio,
- bentonita,
- celulose microcristalina,
- caulim,
- silicato de alumínio,
- e misturas dos mesmos.
Além dos parâmetros qualitativos que definem as micropartículas revestidas de acordo com a invenção, pode ser especificado que, de acordo com uma modalidade quantitativa vantajosa, a camada de revestimento (Ra) compreende o que segue em % em peso, com base no peso total do revestimento:
10 < Al < 90, preferivelmente 15 < Al < 80 e mais preferivelmente 60 < Al < 80;
5 < A2 < 50, preferivelmente 10 < A2 < 40 e mais preferivelmente 10 < A2 < 25;
1 < A3 < 30, preferivelmente 2 < A3 < 20 e mais preferivelmente 5 < A3 < 15;
0 < A4 < 40, preferivelmente 0 < A4 < 30 e mais preferivelmente 0 < A4 < 20;
a soma das percentagens sendo igual a 100. Além disso, a taxa de liberação é regulada, por exemplo, do seguinte modo: - por controle da espessura do revestimento (Ra);
- pelas razões em peso entre os componentes Al, A2, A3 e opcionalmente A4 do revestimento (Ra) .
Vantajosamente, o revestimento nas microparticulas revestidas para liberação modificada do PA pode compreender além dos constituintes essenciais Al, A2, A3 e opcionalmente A4, outros ingredientes convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica, como em particular, substâncias corantes, pigmentos, conservantes, aromatizantes, etc., e misturas dos mesmos.
Outra característica digna de nota do revestimento (Ra) nas microparticulas revestidas é o fatp de que a camada de revestimento (Ra) representa uma fração mássica Tp, expressa em % por peso seco, com base no peso total das microparticulas revestidas, de tal modo que: Tp > 15, Tp preferivelmente estando entre 30 e 60, mais preferivelmente entre 40 e 60 e muito mais preferivelmente entre 4 5 e 55 ou aproximadamente 50.
Sem desejar ser limitado por teoria, essa taxa de revestimento relativamente elevada permite que a camada de revestimento (Ra) assegure a liberação modificada do PA e simultaneamente transmita resistência a trituração às microparticulas revestidas de PA de modo a evitar mau uso.
Sem envolver uma limitação, as microparticulas revestidas preferidas de PA de acordo com a invenção, são aquelas tendo um diâmetro médio menor ou igual a 1000 μπι, preferivelmente entre 50 e 800 μm, mais preferivelmente entre 100 e 600 μm e muito mais preferivelmente entre 100 e 300 μm.
A menos que de outro modo indicado, os diâmetros de microparticulas mencionados na presente revelação são diâmetros médio por volume. Com relação à preparação das micropartícuias revestidas, as técnicas que são vantajosamente utilizadas para depositar o revestimento para liberação modificada do PA, ou depositar a camada ativa com base no PA, são técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo a técnica de revestimento por pulverização em um leito de ar fluidifiçado, granulação úmida, compactação ou extrusão/formação de esfera.
Revestimento externo
Em uma variante especifica da invenção, as micropartículas revestidas para liberação modificada do PA têm um revestimento externo projetado de tal modo que, na fabricação de comprimidos, contribui para manter uma liberação modificada para pelo menos algumas das micropartículas revestidas de PA para liberação modificada do PA. O revestimento externo é composto de pelo menos um constituinte orgânico deformável com um ponto de fusão entre 40°C e 120°C, preferivelmente entre 45°C e IOO0C.
Em uma variante preferida, o revestimento externo 20 compreende pelo menos 10% em peso de constituinte orgânico deformável.
Em particular, em uma variante da invenção, o constituinte orgânico deformável incluído no revestimento externo é selecionado entre polialquileno glicóis, particular preferência sendo dada a polietileno glicóis com um peso molecular de 6.000 a 20.000 D.
Em outra variante, o constituinte orgânico deformável do revestimento externo é uma gordura ou mistura de gorduras selecionadas, por exemplo, do grupo de gorduras compreendendo óleos vegetais hidrogenados, ácidos graxos, álcoois graxos, ácido graxo e/ou ésteres de álcool graxo, poliolefinas, e ceras mineral, vegetal, animal ou sintética, particular preferência sendo dada a ésteres de ácido graxo como diglicerideos e triglicerideos e misturas dos mesmos, behenato de glicerol e óleos hidrogenados de ricino, soja, semente de algodão e palma.
Em uma variante adicional, o revestimento externo compreende:
- uma carga mineral, por exemplo dióxido de titânio ou silica, ou uma carga orgânica, por exemplo celulose microcristalina;
- e/ou pelo menos um lubrificante, por exemplo estearato de magnésio ou benzoato de sódio,
- e/ou pelo menos um polímero hidrofílico como derivados de celulose solúveis em água, polímeros sintéticos, preferivelmente polivinil pirrolidona, polímeros acrílico e metacrílico ou álcoois de polivinil (PVA),
- e/ou pelo menos um tensoativo. Preferivelmente, o revestimento externo representa de 5 a 20%, preferivelmente de 10 a 30%, e mais preferivelmente na ordem de 20% em peso seco, com base no peso total das micropartículas com sobrecamada de PA.
A expressão "micropartícula com sobrecamada" indica uma micropartícula revestida de PA que também compreende um revestimento externo, como definido acima, isto é, um revestimento externo que, na fabricação de' comprimidos, contribui para manter uma liberação modificada para pelo menos algumas das micropartículas revestidas de PA para liberação modificada do PA.
Informações adicionais no revestimento externo podem ser encontradas no pedido de patente publicado WO-A- 03/077888.
Agente de viscosidade (Vb)
Preferivelmente, o agente de viscosidade (Vb) é selecionado entre aqueles que são solúveis pelo menos em um dos seguintes solventes: água, álcoois, cetonas e misturas dos mesmos, o(s) agente de viscosidade(s) sendo capaz(es) de aumentar a viscosidade do liquido de extração de modo a impedir mau uso, especialmente por injeção.
Por "água" entende-se como significando qualquer solvente aquoso como água stricto sensu ou qualquer solução aquosa, por exemplo de um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético), soluções salinas, sodas ou bebidas. Por "álcoois" entende-se como significando quaisquer álcoois tomados individualmente ou em uma mistura com outro. Por "cetonas" entende-se como significando quaisquer cetonas tomadas individualmente ou em uma mistura com outro.
Particularmente preferivelmente, o agente de viscosidade (Vb) é selecionado dos seguintes grupos de polímeros:
- ácidos poliacrílicos e derivados dos mesmos, e/ou
- polialquileno glicóis (por exemplo polietileno glicol) , e/ou
- óxidos de polialquileno (por exemplo, óxidos de polietileno) e/ou - polivinil pirrolidonas, e/ou
- gelatinas, e/ou
-polissacarideos, preferivelmente do subgrupo compreendendo alginato de sódio, pectinas, guars, xantanas, carragenanas, gelanas e derivados de celulose (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose) ,
- e misturas dos mesmos.
De acordo com uma modalidade da invenção, o agente de viscosidade Vb é um polioxietileno com um elevado peso molecular, por exemplo com um peso molecular de 1 milhão g/mol a 8 milhões g/mol, por exemplo de 2 milhões, 5 milhões ou 7 milhões g/mol.
Preferivelmente, o agente de viscosidade Vb, por exemplo, o polioxietileno molecular elevado, é incluído nas micropartículas distintas das microparticulas de PA.
Mais preferivelmente, as micropartículas de PA e as micropartículas do agente de viscosidade Vb têm uma distribuição de tamanho similar e uma densidade similar e são inseparáveis por peneiração.
De acordo com uma modalidade preferida, o agente de viscosidade (Vb) é capaz de aumentar a viscosidade do líquido utilizado para extração possível de modo a reter o PA extraído no meio viscoso.
Esse agente de viscosidade (Vb) torna possível aumentar a viscosidade do líquido de extração, por exemplo, para além de 100 mPa.s, preferivelmente 200 mPa.s, mais preferivelmente além de 500 mPa.s e muito mais preferivelmente 1000 mPa.s.
Também é mérito do Requerente ter proposto, em uma variante, agentes de viscosidade (Vb) que são eficazes no caso de extração de fase tanto aquosa quanto extração de solvente orgânico. Vantajosamente, esses agentes de viscosidade (Vb) são misturas de compostos hidrofílicos e compostos hidrofóbicos de modo a assegurar que o líquido de extração tenha uma elevada viscosidade (acima de 100 mPa.s, por exemplo) quer seja aquoso ou orgânico.
No que se refere à quantidade de agente de viscosidade (Vb), esse pode ser facilmente determinado por aqueles versados na técnica. A quantidade corresponde à quantidade mínima necessária para levar a viscosidade de 2,5 ml de líquido de extração a um valor maior ou igual a. 1000 mPa.s.
Em várias variantes que podem ser combinadas entre si, na forma farmacêutica de acordo com a invenção pelo menos um agente de viscosidade (Vb) está presente:
- em e/ou nas micropartículas, - e/ou em um revestimento externo em todas ou algumas das micropartículas de PA,
- e/ou no estado livre, isto é, nem contido em, nem sustentado por, micropartículas.
Vantajosamente, pelo menos parte do agente de viscosidade tem a forma de micropartículas que são inseparáveis a partir das micropartículas revestidas ou não revestidas de PA.
Excipientes no estado livre
A forma farmacêutica pode conter opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis no estado livre, isto é, nem contido em, nem sustentado por( micropartículas de PA, o excipiente contribuindo para a resistência à trituração das micropartículas revestidas de PA.
preferivelmente, esses excipientes contribuindo para a resistência à trituração das micropartículas revestidas de PA são selecionados do grupo que compreende:
- estearato de cálcio;
- palmitoestearato de glicerol;
- óxido de magnésio;
- polialquileno glicóis, por exemplo, etileno glicóis;
- álcool de polivinil;
- benzoato de sódio;
- ácido esteárico;
- amido de milho;
- talco;
- sílica coloidal;
- estearato de zinco, estearato de magnésio;
- fumarato de estearila;
- e misturas dos mesmos.
Em modalidades alternativas da invenção, pelq menos parte do agente de viscosidade está: - no estado livre, isto é, nem contido em, nem sustentado por, micropartículas revestidas ou não revestidas de PA (alternativa 1), ou
na forma de micropartículas que são distintas das micropartículas revestidas ou não revestidas de PA (alternativa 2).
Vantajosamente na alternativa 2, as micropartículas de agente de viscosidade são inseparáveis a partir das micropartículas revestidas ou não revestidas de PA. Em termos da presente revelação, a expressão "inseparável" significa, por exemplo, inseparável por meio convencional como peneiração ou centrifugação.
Na alternativa 2, o agente de viscosidade é, por exemplo:
- em e/ou nas micropartículas,
e/ou no revestimento externo em todas ou algumas das micropartículas. de PA.
Ainda na alternativa 2, as micropartículas compreendendo o agente de viscosidade são preferivelmente indiscerníveis fisicamente a partir das micropartículas de PA de modo que não podem ser facilmente separadas por nenhum meio físico apropriado. As micropartículas compreendendo o agente de viscosidade são indiscerníveis a partir das micropartículas de PA especialmente por ter o mesmo tamanho e/ou mesma densidade e/ou mesmo formato e/ou mesma cor.
Em outra alternativa, o agente de viscosidade está, por exemplo:
- em e/ou nas micropartículas,
- e/ou em um revestimento externo em todas ou algumas das micropartículas de PA.
Em uma modalidade preferida, a forma farmacêutica de acordo com a invenção é multimicropartícula. Se essa forma farmacêutica compreender micropartículas de PA (por exemplo, PAa) e micropartículas de agente de viscosidade (Vb), as micropartículas têm, preferivelmente, uma distribuição de tamanho similar e uma densidade similar e são preferivelmente inseparáveis por peneiração. Desse modo, as micropartículas de agente de viscosidade não podem ser separadas a partir das micropartículas revestidas ou não revestidas de PA.
Em outra modalidade preferida, a forma farmacêutica de acordo com a invenção é multimicropartícula. Se essa forma farmacêutica compreender micropartículas de PA (por exemplo, PAa) e micropartículas de agente de viscosidade (Vb), as micropartículas têm, preferivelmente, a mesma distribuição de tamanho e a mesma densidade e são preferivelmente inseparáveis por peneiração. Desse modo, as micropartículas de agente de viscosidade não podem ser separadas a partir das micropartículas revestidas ou não revestidas de PA.
Agente sequestrante Q
Obviamente, no caso onde a forma farmacêutica de micropartícula compreende pelo menos um sal de pelo menos um princípio ativo analgésico, aqueles versados na técnica podem acrescentar pelo menos um agente sequestrante à forma farmacêutica de modo a formar um complexo levemente solúvel com o PA em solução em uma bebida aquosa ou hidroalcoólica.
O agente sequestrante é, por exemplo, um sal cujo íon de polaridade oposta àquela do PA é preferivelmente um íon orgânico. Desse modo, para um princípio ativo catiônico, esse agente sequestrante é, por exemplo, um sal orgânico como docusato de sódio, ou um polímero aniônico. O agente sequestrante também pode ser, por exemplo, um sal de uma resina de troca de íons.
Em termos da presente invenção, um agente sequestrante Q está presente na forma farmacêutica em uma forma livre, isto é, não complexada. "Não complexado" significa que nenhuma interação química ou complexa existe entre o agente sequestrante Qeo sal do princípio ativo, PA, na forma farmacêutica sólida.
Se o sal de PA e o agente sequestrante Q estiverem presentes simultaneamente em um solvente, por exemplo no caso de uma tentativa ilícita de extrair o PA, o agente sequestrante Q é capaz de induzir complexação ou uma interação química com o sal de PA no solvente. Em termos da presente invenção, o agente sequestrante Q é considerado como sendo "capaz de induzir complexação" com o sal de PA se o agente sequestrante Q for capaz de induzir complexação do sal de PA em pelo menos um solvente costumeiro selecionado entre água e soluções aquosas como misturas de água/etanol, álcool, bebidas alcoólicas, sodas, vinagre, peróxido de hidrogênio e misturas dos mesmos. Vantajosamente, o agente sequestrante Q é capaz de induzir complexação do sal de AP em mais de um desses solventes costumeiros.
Os agentes sequestrantes Q utilizados para reter o PA, especialmente PA analgésico, são inofensivos, mesmo quando utilizados regularmente. Esses produtos são inertes a partir do ponto de vista farmacológico e são aprovados por várias farmacopéias e autoridades de registro de drogas.
Em uma forma farmacêutica, de acordo com a invenção, pelo menos um agente sequestrante Q está presente:
- nas micropartículas isentas de PA, e/ou
- nas micropartículas, e/ou
- no estado livre, isto é, nem contido nem suportado por micropartículas. Preferivelmente, em uma forma farmacêutica de acordo com a invenção, o agente sequestrante Q está presente em uma primeira fase separada de pelo menos uma segunda fase, a segunda fase contendo pelo menos um sal de PA. Por exemplo, a forma farmacêutica compreende micropartículas de sal de PA e micropartículas de agente sequestrante Q que são distintas. Vantajosamente, as micropartículas têm uma distribuição de tamanho similar e uma densidade similar e são inseparáveis por peneiração.
Preferivelmente, o agente sequestrante Q compreende um sal contendo íons capaz de formar um complexo com o PA em solução. Esses íons são preferivelmente íons orgânicos de polaridade oposta àquela do PA em solução: se o PA estiver em forma aniônica em solução, o agente sequestrante Q compreende um cátion orgânico, um cátion de metal ou uma mistura dos mesmos. De modo semelhante, se o PA estiver em forma catiônica em solução, o agente sequestrante Q compreende um ânion orgânico.
Por exemplo, os seguintes sais contendo um ânion orgânico podem ser mencionados:
sais orgânicos aniônicos como dodecilssulfato de sódio ou docusato de sódio;
- polímeros aniônicos como copolímeros (met)acrílicos (por exemplo, Eudragit® S e Eudragit® L), ácidos poliacrílicos reticulados (por exemplo, Carbopol), carboximetilcelulose e derivados da mesma, carboximetilcelulose reticulada e derivados da mesma, e outros polissacarídeos (por exemplo, alginato, goma xantana ou goma arábica), e alginato/(sulfonato) propileno glicol;
- sais monovalentes ou polivalentes como glucuronatos, citratos, acetatos, carbonatos, gluconatos, succinatos, fosfatos, glicerofosfatos, lactatos, trisilicatos, fumaratos, adipatos, benzoatos, salicilatos, tartratos, sulfonamidas e acessulfames;
- ácidos graxos saponifiçados como sais de ácido acético, succínico, citrico, esteárico e palmítico e monooleatos de gliceril de auto-emulsificação;
- ácidos de poliamino, proteínas ou peptídeos, como albuminas, caseínas, globulinas e enzimas; e misturas dos mesmos.
Em outra modalidade, o ion de polaridade oposta àquela do PA em solução é um cátion de metal orgânico ou uma mistura do mesmo. Por exemplo, os seguintes sais contendo um cátion de metal ou orgânico podem ser mencionados:
- sais catiônicos, por exemplo, dos metais Ca, Fe, Mg ou Zn, na forma de acessulfames, acetatos, adipatos, benzoatos, carbonatos, cloretos, citratos, fluoretos, fumaratos, gluconatos, glucuronatos, glicerofosfatos, hidróxidos, iodatos, iodetos, lactatos, óxidos, fosfatos, trissilicatos, salicilatos, succinatos, sulfonamidas ou tartratos;
- sais catiônicos orgânicos como sais de amônio quaternário, particularmente brometo de trimetil-tetradecil amônio ou cloreto de benzetônio;
- polímeros catiônicos como quitosana e copolímeros (met)acrílicos (por exemplo, Eudragit® RS, Eudragit® RL ou
Eudragit® E);
- ácidos, proteínas ou peptídeos de poliamino,;
- e misturas dos mesmos.
O agente sequestrante Q pode ser uma resina de troca de íons, preferivelmente uma resina de troca de cátion fortemente ácida quando o PA é catiônico, ou uma resina de troca de ânion fortemente básica quando o PA é aniônico. Vantajosamente, uma tal resina de troca de íons está contida em uma primeira fase separada de uma segunda fase contendo o PA.
Em uma modalidade da invenção, a resina de troca de íons é, por exemplo, um derivado de um copolimero de estireno/divinil benzeno.
Em uma modalidade da invenção, a resina de troca de cátion fortemente ácida será, por exemplo, um derivado de um copolimero de estireno/divinil benzeno sulfonado, como Amberlite® IRP69, Amberlite® IR69F (Rohm and Haas), Amberlite 200, Amberlite 200C (Rohm and Haas) ou Dowex 88 (Dow) e similares.
Em uma modalidade da invenção, a resina de troca de ânion fortemente básica será selecionada, por exemplo, de derivados de copolímeros de estireno/divinil benzeno contendo grupos de amônio quaternário, como Duolite® AP143 (Rohm and Haas), Amberlite IRA958, Amberlite IRP67 (Rohm and Haas) e DOWEX 22 (Dow).
O agente sequestrante Q na forma de resina pode ser também selecionado a partir de copolímeros de divinilbenzeno/ácido metacrílico reticulado ou.um de seus sais, como Amberlite® IRP88, Ambertlite® IRP64 (Rohm and Haas) e DOWEX MAC-3 (Dow).
0 agente sequestrante Q na forma de resina de troca de íons também pode ser selecionado de poliaminas fenólicas como Amberlite® IRP58 (Rohm and Haas) , e misturas das mesmas.
Em uma modalidade da invenção, o agente sequestrante Q na forma de resina de troca de ions em uma primeira fase separada de pelo menos uma segunda fase, a segunda fase compreendendo o sal de PA. Por exemplo, o agente sequestrante Q na forma de resina de troca de íons está contido nas micropartículas distintas das micropartículas compreendendo o sal de PA. As micropartículas de PA e as micropartículas do agente sequestrante Q na forma de resina de troca de ions pode estar em uma forma tal que tenham uma distribuição de tamanho similar, uma densidade similar e sejam inseparáveis por peneiração.
Em um primeiro modo preferido de realizar a invenção, o agente sequestrante Q é selecionado entre:
- sais orgânicos aniônicos como dodecilsulfato de sódio ou docusato de sódio; sais orgânicos catiônicos como sais de amônio quaternário, particularmente brometo de trimetil-tetradecil amônio ou cloreto de benzetônio;
- e resinas de troca de cátion fortemente ácidas ou resinas de troca de ânion fortemente básicas, dependendo da polaridade do PA-
Em um segundo modo preferido de realizar a invenção, o agente sequestrante Q é selecionado entre:
- resinas de troca de cátion fortemente ácidas Amberlite® IRP69, Amberlite® IR69F (Rohm and Haas), Amberlite 200, Amberlite 200C (Rohm and Haas) ou Dowex 88 (Dow) , e
misturas dos mesmos, quando o PA é catiônico;
- e as resinas de troca de ânion fortemente básicas Duolite® AP143 (Rohm and Haas), Amberlite IRA958, Amberlite IRP67 (Rohm and Haas) e DOWEX 22 (Dow), e misturas das mesmas, quando o PA é aniônico.
A quantidade de agente Q é adaptada por aqueles versados na técnica pelo cálculo da quantidade de carga iônica necessária para reter toda ou parte da dose de PA contido na forma unitária. A quantidade de agente sequestrante Q deve ser capaz de complexar PA suficiente para a quantidade restante de PA livre em solução para ser insuficiente para obtenção do efeito desejado no caso de uso ilícito. Preferivelmente, a quantidade de agente sequestrante Q é suficiente para complexar todo PA na dose unitária.
Em uma variedade, a forma farmacêutica pode ser também uma forma monolítica (por exemplo, comprimido).
Em uma modalidade, a forma farmacêutica, de acordo com a invenção compreende micropartículas de agente de viscosidade V e/ou micropartículas de agente sequestrante Q, preferivelmente micropartículas de agente de viscosidade V e micropartículas de agente sequestrante Q. Nessa modalidade, as micropartículas de agente de viscosidade V e as micropartículas de agente sequestrante Q são distintas das micropartículas de PA.
Em outra modalidade da invenção, a forma farmacêutica compreende micropartículas de PA bem como micropartículas de agente de viscosidade V e/ou micropartículas de agente sequestrante Q. Preferivelmente, a forma farmacêutica compreende esses três tipos de micropartículas, isto é, micropartículas de PA, micropartículas de agente de viscosidade V e micropartículas de agente sequestrante Q, em uma e mesma forma unitária. Vantajosamente, essas micropartículas têm uma distribuição de tamanho similar e uma densidade similar e são inseparáveis entre si por peneiração.
Em uma primeira variante, a forma farmacêutica de acordo com a invenção não pode ser convertida em uma forma seca com liberação imediata do PA que pode ser administrada por aspiração.
Em uma segunda variante, a forma farmacêutica, de acordo com a invenção, não pode ser convertida em uma forma injetável com liberação imediata do PA.
Em uma terceira variante, a forma farmacêutica, de acordo com a invenção compreende PA de liberação modificada e opcionalmente PA de liberação imediata. Essa variante pode ser combinada com as primeira e segunda variantes mencionadas acima, o que significa que, em uma forma farmacêutica contendo PA de liberação modificada e PA de liberação imediata, o PA de liberação modificada não pode ser convertido em uma forma seca que pode ser administrada por aspiração ou em uma forma injetável de liberação imediata.
Em uma quarta variante, a forma farmacêutica, de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de que a extração do PA por mascar e/ou triturar não é eficaz.
Em uma quinta variante, a forma farmacêutica, de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de que é isenta de antagonista(s) de PA.
Em uma sexta variante, a forma farmacêutica, de acordo com a invenção, é caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um antagonista de PA. Com conhecimento do PA utilizado, aqueles versados na técnica podem facilmente determinar o(s) antagonista(s) apropriado(s).
Evidentemente, qualquer combinação de pelo menos duas dessas seis variantes é incluída na presente invenção (exceto combinação das quinta e sexta variantes).
Principio(s) ativo(s)
O PA utilizado pertence, por exemplo, a pelo menos uma das seguintes famílias de substâncias ativas: anfetaminas, analgésicos, anorexigênicos, antalgicos, antidepressantes, antiepiléticos, substâncias
antienxaqueca, substâncias antiparkinsonismo, antitussivos, ansiolíticos, barbitúricos, benzodiazepinas, hipnóticos, laxativos, neurolépticos, opiatos, psicoestimuladores, substâncias psicotrópicas, sedativos e estimulantes. No caso onde o PA é um PA analgésico (PAa) , é preferivelmente um opióide.
Ainda mais precisamente, o PA utilizado é selecionado a partir dos seguintes compostos: anileridina, acetorfina, acetil-alfa-metil fentanil, acetil dihidro- codeina, acetil metadol, alfentanil, alilprodina, alfa- cetil metadol, alfa-meprodine, alfa-prodine, alfa-metadol, alfa-metil fentanil, alfa-metil tio-fentanil, anileridina, atropina, butorfanol, benzetidina, benzil morfina, beta- hidróxi fentanil, beta-hidróxi metil-3-fentanil, beta-cetil metadol, beta-meprodina, beta-metadol, beta-prodina, bezitramida, buprenorfina, butirato de dioxafetil, clonitazeno, ciclazocina, cannabis, cetobemidona, clonitazen, codeina, coca, cocaína, codoxima, dezocina, dimenoxadol, dioxafetil butirato, dipipanona, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, diampromida, dietil tiambuteno, difenoxin, dihidro codeina, dihidro etorfina, dihidro morfina, dimenoxadol, dimefeptanol, ' dimetil tiambuteno, difenoxilato, drotebanol, eptazocina, eto heptazina, etil metil tiambuteno, etil morfina, etonitazeno, ecgonina, efedrina, etorfina, etoxeridina, fentanil, furetidina, heroína, hidrocodone, hidromorfinol, hidromorfona, hidroxi petidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, lofentanil, lexometorfano, levomoramida, levofenacil morfano, levorfanol, meptazinol, meperidina, metazocina, metadona, metil desorfina, metil dihidromorfina, metil fenidato, metil-3-tiofentanil, metil- 3-fentanil, metopon, moramida, morferidina, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, nicocodina, nicodicodina, nicomorfina, noracimetadol, norcodeína, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, fenadoxona, fenoperidina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, parafluorofentanil, pentazocina, petidina, fenampromida, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina, folcodina, piminodina, piritramida, pro heptazina, propanolol, properidina, racemetorfan, racemoramida, racemorfan, remifentanil, sufentanil, tebacon, tebaina, tiofentanil, tilidina, trimeperidina, tramadol, seus sais farmacologicamente aceitáveis, ésteres, hidratos, polimorfos e isômeros e misturas dos mesmos.
A forma farmacêutica, de acordo com a invenção, pode compreender pelo menos um principio ativo analgésico (PAa) e pelo menos um PA adicional que é diferente de PAa. Esse PA não analgésico é preferivelmente selecionado do grupo que compreende antidepressantes, anfetaminas, anoréxicos, lenitivos não analgésicos, antiepiléticos, substâncias antienxaqueca, substâncias antiparkinsonismo, antitussivos, ansioliticos, barbitúricos, benzodiazepinas, hipnóticos, laxativos, neurolépticos, psicoestimulantes, substâncias psicotrópicas, sedativos, estimulantes, antiinflamatórios, seus sais farmacologicamente aceitáveis, ésteres, hidratos, polimorfos e isômeros e misturas dos mesmos.
Os seguintes podem ser mencionados entre os princípios ativos antiinflamatórios que podem ser considerados: ibuprofenO, acetaminofenO, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminooprofeno, ácido tiaprofênico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetin, zomepirac, tipinaco, zidometacina, acemetaxina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, seus sais farmacologicamente aceitáveis, ésteres, hidratos, polimorfos e isômeros e misturas dos mesmos. Ainda mais precisamente, o PA analgésico utilizado é selecionado do grupo que compreende cloridrato de oxicodona, sulfato de morfina, cloridrato de oximorfona, cloridrato de hidromorfona, cloridrato de hidrocodona e cloridrato de tramadol.
Em termos da invenção, a expressão "formulação farmacêutica" é entendida no sentido amplo, isto é, formulações veterinárias ou dietéticas, em particular, são abrangidas.
De acordo com outra de suas características, a invenção refere-se a uma formulação que é caracterizada pelo fato de que compreende uma pluralidade de microparticulas (micropartículas de PA, revestidas ou não revestidas; opcionalmente micropartículas de agente de viscosidade) como definido acima, por exemplo pelo menos 500, preferivelmente de 1.000 a 1.000.000 e mais preferivelmente de 5.000 a 500.000 micropartículas.
De acordo com outra de suas características, a invenção refere-se a uma formulação farmacêutica compreendendo uma pluralidade de populações de micropartículas de PA, revestidas, as populações sendo distinguidas entre si por sua cinética de liberação e/ou PA que contêm.
Sem envolver uma limitação, deve ser não obstante enfatizado que a formulação farmacêutica, de acordo com a invenção é de valor específico em que pode ter a forma de uma única dose oral diária compreendendo de 500 a 500.000 micropartículas, incluindo as micropartículas de PA, revestidas.
Vantajosamente, a formulação farmacêutica compreendendo micropartículas revestidas, de acordo com a invenção está em uma forma galênica selecionada do grupo que compreende comprimidos (vantajosamente dispersáveis na boca ou estômago), pós, suspensões, xaropes, pós de suspensão reconstituivel e cápsulas.
Pode ser interessante misturar, em uma e mesma cápsula, um e mesmo comprimido ou um e mesmo pó, pelo menos dois tipos de microparticulas de PA revestidas cuja cinética de liberação seja diferente porém compreendida na estrutura característica da invenção.
A invenção refere-se ainda ao uso das micropartículas revestidas descritas acima para a fabricação de formulações farmacêuticas novas, particularmente (porém sem envolver uma limitação) para o tratamento terapêutico de dor.
A invenção refere-se ainda a um método de tratamento terapêutico que é caracterizado por consistir na administração da formulação farmacêutica, como definido acima ao paciente.
A invenção refere-se ainda a um método de tratamento terapêutico que é caracterizado por consistir em ingerir a formulação farmacêutica, como definido acima, de acordo com uma dosagem dada.
A invenção refere-se ainda a um método para o tratamento terapêutico de dor que é caracterizado por consistir em administrar a formulação farmacêutica, como definido acima, ao paciente.
A invenção refere-se ainda a um método para o tratamento terapêutico de dor que é caracterizado por consistir em ingerir a formulação farmacêutica como definido acima, de acordo com uma dosagem dada, o PA utilizado compreendendo pelo menos um lenitivo, por exemplo, um analgésico.
A invenção refere-se ainda a um método de combater o mau uso de PA que é caracterizado por consistir essencialmente no uso de uma forma farmacêutica, como definida acima.
A invenção refere-se ainda a um método de combater o mau uso de PA que é caracterizado por consistir essencialmente em utilizar, em uma forma farmacêutica, micropartículas revestidas de PA para liberação modificada do PA, as micropartículas tendo uma camada de revestimento (Ra) que assegura a liberação modificada do PA e simultaneamente transmite resistência à trituração às micropartículas revestidas, de PA, de modo a evitar mau uso, e opcionalmente pelo menos um agente de viscosidade (Vb) capaz de evitar extração do PA contido nas micropartículas revestidas de PA de modo a evitar mau uso.
Vantajosamente, a camada de revestimento (Ra) e o agente de viscosidade (Vb), se presentes, são como definido acima.
A invenção será explicada mais claramente por intermédio dos Exemplos abaixo, dados exclusivamente como ilustração, que proporcionam uma compreensão clara da invenção e demonstram suas diferentes modalidades e/ou modos de implementação, bem como suas diferentes vantagens.
Descrição das figuras
A figura 1 mostra o perfil de dissolução em um teste de referência in vitro (% de dissolução D como função de tempo T) nas micropartículas do Exemplo 1: -B-.
A figura 2 mostra o perfil de dissolução em um teste de referência in vitro (% de dissolução D como uma função de tempo T) nas micropartículas do Exemplo 1: -B-, e exemplo 2: (a) (b) --0—, (c) --· —, (d)
A figura 3 mostra fotografias dos conteúdos de uma cápsula, de acordo com o exemplo 3, observados a olho nu (A) e sob um microscópio óptico (B).
A figura 4 mostra o perfil de liberação (% em peso de PAa como uma função de tempo em horas) de microcápsulas em HCl 0,1 N (exemplo 8).
A figura 5 mostra fotografias dos conteúdos de uma cápsula, de acordo com o Exemplo 9, observado a olho nu (A) e sob um microscópio óptico (B).
A figura 6 mostra o perfil de liberação de microparticulas trituradas (triângulo vazio) ou micropartículas intactas (quadrado cheio) do exemplo 9.
Exemplos
O teste de dissolução de referência nos Exemplos que seguem é um teste de dissolução in vitro executado como indicado na European Pharmacopoeia 5a edição, intitulado "Dissolution test for solid oral forms": dissolutest tipo II executado de acordo com as condições SINK, mantido a 37 °C e agitado a 75 rpm em 900 ml de meio de HCl 0,1 N.
Exemplo 1: Microparticulas de oxicodone HCl de acordo com a invenção
Uma mistura de 1600 g de oxicodone HC1, 100 g de Klucel® EF (hidroxipropilcelulose/Aqualon) e 12052 g de água é revestido por filme sobre 300 g de contas de celulose inertes (Asahi-Kasei) em um leito de ar fluidificado GPCGl (Glatt®). 450 g dos grânulos resultantes são então revestidos com uma mistura composta de 315 g de etilcelulose (Ethocel 20 Premium/DOW), 81 g de povidona (Plasdone PVP K29/32 / ISP) 36 g de óleo de ricino, 18 g de Cremophor RH 40. (macrogolgliceroli hidroxiestearas/BASF) e 12020 g de etanol.
O revestimento representa 50% do peso da micropartícula e assegura que o principio ativo é liberado durante aproximadamente 4 horas, como mostrado na figura 1. O perfil de liberação é determinado de acordo com as condições do teste de dissolução de referência.
Exemplo 2: Trituração das microparticulas de oxicodone HCl preparado de acordo com o exemplo 1
200 mg de microparticulas preparados no Exemplo 1 (isto é, uma dose de 80 mg de oxicodone HCl) são triturados por métodos diferentes representando diferentes modos de mau uso possíveis:
a) por triturar vigorosamente por 2 minutos (~120 rotações) com um almofariz e pilão (250 ml) ,
b) por pressionar 8 vezes entre duas colheres,
c) por utilizar um moinho de comprimidos "pulverizador de LGS" (LGS Health Products, EUA),
d) por utilizar um moedor de café por 30 segundos.
Os perfis de liberação das microparticulas trituradas são mostrados na figura 2. 0 perfil de liberação é determinado de acordo com as condições do teste de dissolução de referência.
Os perfis de liberação do Exemplo 1 (microparticulas intactas) e Exemplo 2 (microparticulas trituradas) são, similares em termos do teste para o fator de similaridade f2 (f2 > 50), calculado como indicado pelo FDA (Guidance for Industry SUPAC-MR: modified release solid oral dosage forms, pág. 32).
Desse modo a trituração tem pouco ou mesmo nenhum efeito sobre a liberação de oxicodona a partir das microparticulas.
Exemplo 3: Aspecto do conteúdo de uma cápsula de acordo com a invenção
200 mg de microparticulas preparadas no Exemplo 1 (isto é, uma dose de 80 mg de oxicodona HCl) são misturados com os seguintes agentes de viscosidade: 90 mg de Klucel HF (hidroxipropilcelulose/Aqualon), 20 mg de PolyOx WSR 303 Sentry (óxido de polietileno/Dow) e 20 mg de Xantural 180 (xantan/cpKelco) previamente peneirado entre 100 e 600 μπι. Tudo é incorporado em uma cápsula de gelatina tamanho 0.
A figura 3 mostra fotografias dos conteúdos da cápsula, observados a olho nu (A) e sob um microscópio óptico (B).
Como mostrado na figura 3(A), observada a olho nu, as microparticulas de principio ativo e as microparticulas de agentes de viscosidade são:
- indistinguiveis,
- inseparáveis por peneiração.
Na fotografia da figura 3 (B) obtida por microscopia óptica (observar escala), há somente duas populações distintas de partículas: por um lado microparticulas esféricas de oxicodone HCl e microparticulas de dois agentes de viscosidade, e por outro lado partículas no formato de haste de um 3o agente de viscosidade. Dado o tamanho muito pequeno dessas partícula^ (aproximadamente 0,2 mm), as mesmas não podem ser separadas entre si.
Exemplo 4: Teste para extração por seringa de forma de acordo com a invenção
200 mg de microparticulas preparadas no Exemplo 1 (isto é, uma dose de 80 mg de oxicodone HCl) são misturados com 90 mg de Klucel HF (hidroxipropilcelulose / Aqualon), 20 mg de PolyOx WSR 303 Sentry (oxido de políetileno/Dow) e 20 mg de Xantural 180 (xantan/cpKelco) previamente peneirado entre 100 e 600 μm. Tudo é incorporado em uma cápsula de gelatina tamanho 0.
A cápsula é aberta e os conteúdos são triturados de acordo com o Exemplo 2 (a) com um pilão e almofariz e então misturados por 10 min. com 2,5 ml de líquido de extração em temperatura ambiente ou em ebulição. A solução é então absorvida com uma seringa de 2,5 ml com uma agulha 18G através de algodão servindo como filtro. A quantidade de oxicodone HCl extraída é analisada por HPLC ou UV e é mostrada na tabela 1.
Os baixos rendimentos de extração observados (<20%) são totalmente dissuasivos para pessoas que fazem mau uso em potencial.
Exemplo 5: Teste para extração por seringa de uma forma de acordo com a invenção
200 mg de micropartículas preparadas no Exemplo 1 (isto é, uma dose de 80 mg de oxicodone HCl) são misturados com 150 mg de Klucel HXF (hidroxipropilcelulose / Aqualon) , 50 mg de PolyOx WSR 303 Sentry (óxido de polietileno/Dow) e 30 mg de Carbopol 971P (carbômero/BF Goodrich). A mistura é incorporada em uma cápsula de gelatina tamanho 00.
A cápsula é aberta e os conteúdos são triturados de acordo com o Exemplo 2 (a) com um pilão e almofariz e então misturados por 10 min. com 10 ml de líquido de extração em temperatura ambiente ou em ebulição. A solução é então absorvida com uma seringa de 10 ml com uma agulha 18G através de algodão servindo como filtro. A quantidade de oxicodone HCl extraída é analisada por HPLC ou UV e é mostrada na tabela 2.
Os baixos rendimentos de extração observados (<20%) são totalmente dissuasivos para pessoas que fazem mau uso em potencial.
Exemplo 6: Teste para extração por seringa de uma forma de acordo com a invenção.
150g de Klucel HXF
(hidroxipropilcelulose/Aqualon) , 50 g de PolyOx WSR 303 Sentry (óxido de polietileno/Dow), 30 g de Carbopol 971P (carbômero/BF Goodrich) e 10 g de povidona (Plasdone PVP K29/32/ISP) são granulados úmidos em um aparelho MiPro. Os grânulos são passados através de uma peneira de 100-600 μm. 250 mg dos grânulos resultantes são adicionados a 200 mg de microparticulas preparadas no Exemplo 1 (isto é, uma dose de 80 mg de oxicodone HCl) . Tudo é incorporado em uma cápsula de gelatina tamanho 0. A cápsula é aberta e os conteúdos são triturados de acordo com o Exemplo 2 (a) com um pilão e almofariz e então misturados por 10 min. com 10 ml de liquido de extração em temperatura ambiente ou em ebulição. A solução é então absorvida com uma seringa de 10 ml com uma agulha 18G através de algodão servindo como filtro. A quantidade de oxicodone HCl extraída é analisada por HPLC ou UV e é mostrada na tabela 3.
Os baixos rendimentos de extração observados (<20%) são totalmente dissuasivos para pessoas que fazem mau uso em potencial.
Exemplo 7: Fabricação de um comprimido de acordo com a invenção
200 g de microparticulas preparadas no Exemplo 1 são misturadas com 90 g de Klucel HF (hidroxipropilcelulose/Aqualon), 20 g de PolyOx WSR 303 Sentry (óxido de polietileno / Dow) , 20 g de Xantural 180 (xantan/ cpKelço), 100 g de lactose (Tablettose / Meggle GmbH) , 10 g de estearato de magnésio (Brenntag AG) e 30 g de croscarmelose sódio (Ac-Di-Sol/ FMC Bipolymer).
Os comprimidos de 4 70 mg (isto é, uma dose de oxicodona de 80 mg) são fabricados utilizando uma prensa de movimento alternado Korsch.
O comprimido obtido é triturado de acordo com o Exemplo 2(a) com um pilão e almofariz e então misturado por 10 min. com 2,5 ml de líquido de extração em temperatura ambiente ou em ebulição. A solução é então absorvida com uma seringa de 2,5 ml com uma agulha 18G através de algodão servindo como filtro. A quantidade de oxicodone HCl extraída é analisada por HPLC ou UV e é mostrada na tabela 4.
Os baixos rendimentos de extração observados (<20%) são totalmente dissuasivos para pessoas que fazem mau uso em potencial.
Exemplo 8: Microparticulas de oxicodone HCl de acordo com a invenção
Etapa 1: Grânulos
1615 g de oxicodone e 85 g de povidona (Plasdone® K29-32 /ISP) são dispersos em uma mistura contendo 2052 g de água e 1105 g de etanol. A solução é pulverizada sobre 300 g de esferas de celulose (Asahi-Kasei) em um leito de ar fluidifiçado Glatt GPCGl.
Etapa 2: microparticulas antitrituração
315 g de etilcelulose (Ethocel 20 Premium/Dow), 81 g de povidona (Plasdone K29-32 / ISP), 18 g de macrogolgliceroli hidroxiestearas (Cremophor RH40/BASF) e 36 g de óleo de rícino (Garbit huilerie) são solubilizados em uma mistura composta de 3105 g de cetona e 2070 g de isopropanol. Essa solução é pulverizada sobre 450 g de grânulos (preparados na etapa 1).
O revestimento representa 50% do peso da microparticula e assegura que é liberado como mostrado na figura 4. 0 perfil de liberação é determinado de acordo com as condições do teste de dissolução de referência.
Exemplo 9: Conteúdos de uma cápsula de acordo com a invenção
230 mg de microparticulas obtidas na etapa 2 do exemplo 8, 100 mg de Amberlite IR69F triturado e peneirado (poliestirenossulfonato de sódio), 70 mg de Polyox WSR 303 Sentry peneirado (óxido de polietileno), 3,8 mg de estearato de magnésio e 1,9 mg de Aerosil 200 (silica coloidal) são introduzidos em uma cápsula de gelatina tamanho O. Como mostrado na figura 5, observada a olho nu (A) e sob um microscópio óptico (B), as micropartículas do principio ativo e as microparticulas de agentes de viscosidade são: - indistinguiveis,
- inseparáveis por peneiração.
Exemplo 10: Trituração dos conteúdos de uma cápsula preparada de acordo com o exemplo 9
Os conteúdos da cápsula preparada no exemplo 9 são trituradas por 2 minutos em um pilão e almofariz.
Os perfis de liberação das microparticulas trituradas são mostrados na figura 6. 0 perfil de liberação é determinado de acordo com as condições do teste de dissolução de referência.
Os perfis de liberação dos produtos intactos e triturados são similares. Desse modo, a trituração tem pouco ou mesmo nenhum efeito sobre a liberação de oxicodone a partir das microparticulas.
Exemplo 11: Teste para extração por seringa dos conteúdos de uma cápsula preparada de acordo com o Exemplo 9
Uma cápsula preparada de acordo com o Exemplo 9 é aberta e os conteúdos são triturados por 2 minutos com um pilão e almofariz e então misturados por 10 min. com 2,5 ml de liquido de extração em temperatura ambiente (A) ou em ebulição (B) . A solução é então absorvida com uma seringa de 2,5 ml, com uma agulha 18G ou uma agulha 27G, através de algodão servindo como filtro. A quantidade de oxicodone HCl extraída é analisada por HPLC ou UV e é mostrada nas tabelas 5 e 6.
Os baixos rendimentos de extração observados (<20%) são totalmente dissuasivos para pessoas que fazem mau uso em potencial. Exemplo 12: Teste para extração dos conteúdos de uma cápsula, de acordo com o exemplo 9 em bebidas
Uma cápsula preparada de acordo com o exemplo 9 é aberta e os conteúdos são triturados por 2 minutos com um pilão e almofariz e então misturados com 100 ml de bebida não alcoólica ou 50 ml de bebida alcoólica como indicado na tabela abaixo:
<table>table see original document page 48</column></row><table>
A solução é então absorvida e a quantidade de oxicodone HCl extraída é analisada por HPLC ou UV e é mostrada na Tabela 7.
Os baixos rendimentos observados, mesmo para longos tempos de extração, são totalmente dissuasivos para pessoas que fazem mau uso em potencial.
Tabela 1 (Exemplo 4)
<table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table>
Tabela 2 (Exemplo 5)
<table>table see original document page 49</column></row><table>
Tabela 3 (Exemplo 6)
<table>table see original document page 49</column></row><table>
Tabela 4 (Exemplo 7)
<table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table>
Tabela 5: Quantidade de PA extraído (%) utilizando uma seringa de 2,5 ml equipada com uma agulha 276 (exemplo 11)
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Tabela 6: Quantidade de PA extraído (%) utilizando uma seringa de 2,5 ml equipada com uma agulha 186 (exemplo 11)
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Tabela 7: Quantidade de PA extraído (%) a partir de bebidas diferentes como uma função de tempo (Exemplo 12)
<table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table>

Claims (23)

1. Forma farmacêutica oral e sólida caracterizada pelo fato de que: - contém meios contra mau uso, - pelo menos parte do principio ativo (PA) que ela compreende está contida nas microparticulas revestidas para liberação modificada do PA, - as microparticulas revestidas de PA compreendem pelo menos uma camada de revestimento (Ra) compreendendo: - pelo menos um (co) polímero de formação de filme (A1), insolúvel nos sucos do trato gastrintestinal; - pelo menos um (co)polímero (A2), solúvel nos sucos do trato gastrintestinal; - pelo menos um plastificante (A3) ; - opcionalmente, pelo menos um tensoativo e/ou lubrificante e/ou carga mineral e/ou orgânica (A4); a camada assegurando liberação modificada de PA e transmitindo simultaneamente resistência à trituração das microparticulas revestidas de PA de modo a evitar mau uso.
2. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento (Ra) representa uma fração em peso Tp, expressa em % por peso seco, com base no peso total das microparticulas revestidas, de tal modo que: Tp >15.
3. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que as microparticulas revestidas de PA têm um diâmetro médio menor ou igual a 1000 μπ\.
4. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um agente de viscosidade (Vb) , capaz de evitar a extração do PA contido nas microparticulas revestidas de PA para a liberação modificada de PA de modo a evitar mau uso.
5. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um agente sequestrante (Q) capaz de formar um complexo com o PA em solução.
6. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento (Ra) é projetada de tal modo que, no caso de trituração, permite manutenção de uma liberação modificada de PA para pelo menos algumas das microparticulas revestidas, preferivelmente pelo menos 40% das microparticulas.
7. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento (Ra) compreende, em % em peso, com base no peso total do revestimento: 10 < Al < 90; 5 < A2 < 50; 1 < A3 < 30; 0 < A4 < 40.
8. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que: (A1) é selecionado a partir do seguinte grupo: - derivados de celulose insolúveis em água, por exemplo, etilcelulose e/ou acetato de celulose, polímeros acrílicos, por exemplo, copolímeros de ácido (met)acrílico e éster de alquila (por exemplo, metila), copolímeros de um éster de ácido acrílico e metacrílico contendo pelo menos um grupo de amônio quaternário, - acetatos de polivinil, - e misturas dos mesmos; (A2) é selecionado a partir do seguinte grupo: - (co)polímeros contendo nitrogênio, - derivados de celulose solúveis em água, - álcoois de polivinil (PVA), - polióxidos de alquileno, - polietileno glicóis (PEG), - e misturas dos mesmos; (A3) é selecionado a partir do seguinte grupo: - ésteres de álcool cetílico, - glicerol e seus ésteres, - ftalatos, - citratos, - sebacatos, - adipatos, - azelatos, - benzoatos, - óleos vegetais, - fumaratos, - malatos, - oxalatos, - succinatos, - butiratos, - ésteres de álcool cetílico, - triacetina, - malonatos, - óleo de rícino, - e misturas dos mesmos; (A4) é selecionado a partir do seguinte grupo: - tensoativos aniônicos, e/ou tensoativos não iônicos, preferivelmente a partir do seguinte subgrupo: óleos polioxietilenados, preferivelmente óleo de rícino polioxietilenado hidrogenado, polioxipropileno, copolímeros de polioxietileno/ - ésteres de sorbitano polioxietilados, derivados de óleo de rícino polioxietilados, - estearatos, preferivelmente estearatos de cálcio, magnésio, alumínio ou zinco, estearil fumaratos, preferivelmente estearil fumarato de sódio, - behenatos de glicerol, - talco, - sílica coloidal, - óxido de titânio, óxido de magnésio, - bentonita, - celulose microcristalina, - caulim, - silicato de alumínio, - e misturas dos mesmos.
9. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o agente de viscosidade (Vb) é um polioxietileno com um elevado peso molecular de 1 milhão g/mol a 8 milhões g/mol, adequado para aumentar a viscosidade do líquido de extração contra mau uso, em particular pela rota de injeção.
10. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que o agente de viscosidade (Vb) é selecionado a partir dos seguintes grupos de polímeros: - ácidos poliacrílicos e derivados dos mesmos, e/ou - polialquileno glicóis (por exemplo, polietileno glicol), e/ou - óxidos de polialquileno (por exemplo, óxidos de polietileno), e/ou - polivinil pirrolidonas, e/ou - gelatinas, e/ou polissacarideos (por exemplo, alginato de sódio, pectinas, guars, xantanas, carragenanas, gelanas e derivados de celulose), - e misturas dos mesmos.
11. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizada pelo fato de compreender microparticulas de sal de PA e microparticulas de agentes sequestrantes (Q) diferentes.
12. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que as microparticulas têm uma distribuição de tamanho similar, uma densidade similar e não podem ser separadas umas das outras por peneiração.
13. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o agente sequestrante (Q) compreende um sal selecionado a partir do seguinte grupo: ' - sais orgânicos aniônicos, como dodecil sulfato de sódio ou docusato de sódio; polímeros aniônicos, como copolímeros (met)acrílicos (por exemplo, Eudragit® S e Eudragit® L) , ácidos poliacrílicos reticulados (por exemplo, Carbopol), carboximetilcelulose e derivados da mesma, carboximetilcelulose reticulada e derivados da mesma, e outros polissacarideos (por exemplo, alginato, goma xantaria ou goma arábica), (sulfonato) alginato de propileno glicol; sais monovalentes ou polivalentes, como glucuronatos, citratos, acetatos, carbonatos, gluconatos, succinatos, fosfatos, glicerofosfatos, lactatos, trisilicatos, fumaratos, adipatos, benzoatos, salicilatos, tartratos, sulfonamidas e acessulfames; - ácidos graxos saponifiçados, como sais de ácido acético, succinico, cítrico, esteárico e palmitico e mono- oleatos de gliceril de auto-emulsificação; - ácidos de poliamino, proteínas ou peptídeos, como albuminas, caseinas, globulinas e enzimas; - e misturas dos mesmos.
14. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que o agente sequestrante (Q) compreende um sal selecionado a partir do seguinte grupo: - sais catiônicos, por exemplo, dos metais Ca, Fe, Mg, Zn, na forma de acessulfames, acetatos, adipatos, benzoatos, carbonatos, cloretos, citratos, fluoretos, fumaratos, gluconatos, glucuronatos, glicerofosfatos, hidróxidos, iodatos, iodetos, lactatos, óxidos, fosfatos, trissilicatos, salicilatos, succinatos, sulfonamidas ou tartratos; - sais catiônicos orgânicos, como sais de amônio quaternário, particularmente brometo de trimetil-tetradecil amônio ou cloreto de benzetônio; - polímeros catiônicos, como quitosana e copolímeros (met)acrílicos (por exemplo, Eudragit® RS, Eudragit® RL ou Eudragit® E); - ácidos, proteínas ou peptídeos de poliamino; - e misturas dos mesmos.
15. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que o agente sequestrante (Q) é selecionado entre: - sais orgânicos aniônicos, como dodecil sulfato de sódio ou docusato de sódio; - sais orgânicos catiônicos, como sais de amônio quaternário; - resinas de troca de cátion fortemente ácidas ou resinas de troca de ânion fortemente básicas, dependendo da polaridade do PA.
16. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o agente sequestrante Q é selecionado entre: - resinas de troca de cátion fortemente ácidas e misturas dos mesmos, quando o PA é catiônico; - resinas de troca de ânion fortemente básicas e misturas dos mesmos, quando o PA é aniônico.
17. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que o agente sequestrante (Q) está na forma de microparticulas que são inseparáveis a partir das microparticulas de PA, revestidas ou não revestidas.
18. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,,14, 15 ou 16, caracterizada pelo fato de compreender: - microparticulas de agente de viscosidade (Vb), ou - microparticulas de agente sequestrante (Q), ou - microparticulas de agente de viscosidade (Vb) e microparticulas de agente sequestrante (Q), as microparticulas de agente de viscosidade (Vb) e as microparticulas de agente sequestrante (Q) sendo diferentes das microparticulas de PA.
19. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, caracterizada pelo fato de compreender: - micropartículas de PA, bem como microparticulas de agente de viscosidade (Vb) ou - microparticulas de PA, bem como microparticulas de agente sequestrante (Q) ou - microparticulas de PA, bem como microparticulas de agente de viscosidade (Vb), bem como microparticulas de agente sequestrante (Q), as microparticulas tendo uma distribuição de tamanho similar, uma densidade similar e sendo inseparáveis entre si por peneiração.
20. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19, caracterizada pelo fato de que o PA utilizado é selecionado a partir do grupo constituído por cloridrato de oxicodona, sulfato de morfina, cloridrato de oximorfona, cloridrato de hidromorfona, cloridrato de hidrocodona e cloridrato de tramadol.
21. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20, caracterizada pelo fato de ser isenta de antagonista(s) de PA.
22. Uso das micropartículas conforme definidas nas reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de formas farmacêuticas.
23. Uso das micropartículas conforme definidas nas reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de ser para preparar uma forma farmacêutica contendo propriedades de PA para evitar mau uso do PA.
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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
MXPA04009968A (es) 2002-04-09 2004-12-13 Flamel Tech Sa Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de principio (s) activo (s).
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
FR2897267A1 (fr) * 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
US9023400B2 (en) 2006-05-24 2015-05-05 Flamel Technologies Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form
FR2901478B1 (fr) * 2006-05-24 2015-06-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation prolongee
EP2249811A1 (en) 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
PL2456427T3 (pl) 2009-07-22 2015-07-31 Gruenenthal Gmbh Wytłaczana na gorąco postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu
PL2456424T3 (pl) 2009-07-22 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Stabilizowana przed utlenianiem odporna na naruszenie postać dawkowania
FR2949062B1 (fr) * 2009-08-12 2011-09-02 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments
FR2951378B1 (fr) * 2009-10-16 2012-06-01 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale solide anti-mesusage et dotee d'un profil specifique de liberation modifiee
FR2960775A1 (fr) * 2010-06-07 2011-12-09 Ethypharm Sa Microgranules resistants au detournement
FR2962331B1 (fr) * 2010-07-06 2020-04-24 Ethypharm Forme pharmaceutique pour lutter contre la soumission chimique, methode la mettant en oeuvre
MX2013002293A (es) 2010-09-02 2013-05-09 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico.
AU2011297901B2 (en) 2010-09-02 2014-07-31 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US20120070468A1 (en) * 2010-09-16 2012-03-22 Uop Llc Removal of toxins from gastrointestinal fluids
AU2012219322A1 (en) * 2011-02-17 2013-05-09 QRxPharma Ltd. Technology for preventing abuse of solid dosage forms
EP4011364B1 (en) * 2011-03-23 2023-12-13 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder
PE20141638A1 (es) 2011-07-29 2014-11-22 Gruenenthal Chemie Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
US20130028972A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
FR2983409B1 (fr) * 2011-12-06 2013-12-27 Ethypharm Sa Comprime susceptible de lutter contre le detournement par voie injectable
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
EA201401139A1 (ru) 2012-04-18 2015-03-31 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению и к сбросу дозы фармацевтическая лекарственная форма
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
FR2999426B1 (fr) * 2012-12-13 2015-01-02 Flamel Tech Sa Forme orale multiparticulaire a liberation immediate d'au moins un compose actif, comprenant des particules enrobees resistantes au broyage.
KR101840526B1 (ko) * 2013-02-05 2018-03-20 퍼듀 퍼머 엘피 내변조성 제약 제제
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
JP6445537B2 (ja) 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
FR3007651A1 (fr) * 2013-06-27 2015-01-02 Assist Publ Hopitaux De Paris Composition pharmaceutique sous forme de granules pour le traitement de desordres metaboliques chez l'enfant
JP6449871B2 (ja) 2013-07-12 2019-01-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
CA2919892C (en) 2013-08-12 2019-06-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
JP6480936B2 (ja) 2013-11-26 2019-03-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9707184B2 (en) 2014-07-17 2017-07-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
WO2018000094A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 CannScience Innovations Inc. Decarboxylated cannabis resins, uses thereof and methods of making same
CN112402386B (zh) * 2020-12-04 2022-06-28 江苏恩华药业股份有限公司 一种防滥用的阿片类药物口服缓释片及其制备方法
CN112451493B (zh) * 2020-12-04 2022-06-28 江苏恩华药业股份有限公司 一种防滥用的羟考酮口服缓释片及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3693270B2 (ja) * 1995-10-12 2005-09-07 旭化成ケミカルズ株式会社 フィルムコーティング顆粒およびその製造方法
US5780055A (en) * 1996-09-06 1998-07-14 University Of Maryland, Baltimore Cushioning beads and tablet comprising the same capable of forming a suspension
CA2379987A1 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 Roxane Laboratories, Inc. Opioid sustained-released formulation
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
FR2811571B1 (fr) * 2000-07-11 2002-10-11 Flamel Tech Sa Composition pharmaceutique orale, permettant la liberation controlee et l'absorption prolongee d'un principe actif
BR0212020A (pt) * 2001-08-06 2005-08-16 Euro Celtique Sa Formas de dosagem, métodos para impedir o abuso de uma forma de dosagem, métodos para impedir o desvio de uma forma de dosagem, métodos para o tratamento de dor e método de preparação de uma forma de dosagem
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20030068276A1 (en) * 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20040126428A1 (en) * 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
FR2837100B1 (fr) * 2002-03-18 2004-07-23 Flamel Tech Sa Comprimes a bases de microcapsules a liberation modifiee
DE60327807D1 (de) * 2002-03-26 2009-07-09 Euro Celtique Sa Gelbeschichtete zusammensetzungen mit verzögerter freisetzung
US7399488B2 (en) * 2002-07-05 2008-07-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
JP5189242B2 (ja) * 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 乱用抵抗性の医薬組成物
DE10250084A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20040110781A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
FR2878161B1 (fr) * 2004-11-23 2008-10-31 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, solide et concue pour eviter le mesusage
FR2878158B1 (fr) * 2004-11-24 2009-01-16 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale, microparticulaire solide concue pour eviter le mesusage
FR2889810A1 (fr) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
FR2881652B1 (fr) * 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage
WO2006133733A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system

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Publication number Publication date
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