MX2007009386A - Amidas y ureas aromaticas y sus usos como modificadores del sabor dulce y/o umami, estimuladores del gusto y mejoradores de sabor. - Google Patents

Abstract

Las invenciones divulgadas en el presente documento se refieren a compuestos amida que ocurren de manera no natural que son capaces, cuando entran en contacto con alimentos comestibles o bebidas o composiciones farmaceuticas en concentraciones de preferencia del orden de aproximadamente 100 ppm o menores, de servir como modificadores del sabor sabroso ("umami") o dulce, agentes saborizantes de lo sabroso o dulce y mejoradores del sabor sabroso o dulce, para su uso en alimentos, bebidas y otros productos comestibles o medicinales administrados oralmente o composiciones, opcionalmente en la presencia de o en mezclas con agentes saborizantes convencionales tales como glutamato de monosodio o endulzantes naturales y artificiales conocidos.

Description

AMIDAS Y UREAS AROMÁTICAS Y SUS USOS COMO MODIFICADORES DEL SABOR DULCE Y/O UMAMI. ESTIMULADORES DEL GUSTO Y MEJORADORES DEL SABOR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al descubrimiento de modificadores del sabor o gusto, tales como un saborizante o agentes saborizantes y mejoradores del sabor o gusto, más particularmente, modificadores del sabor sabroso ("umami") o dulce, agentes saborizantes sabrosos o dulces y mejoradores del sabor sabroso o dulce, para alimentos, bebidas, y otros productos o composiciones comestibles o medicinales administrados oralmente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Por siglos, varias composiciones y/o compuestos naturales y no naturales han sido añadidos a alimentos comestibles (que se pueden comer), bebidas, y/o composiciones medicinales administradas oralmente para mejorar su sabor. Aunque se conoce desde hace tiempo que sólo existen unos cuantos tipos básicos de "sabores", la base biológica y bioquímica de la percepción del sabor era pobremente entendida, y la mayoría de los agentes mejoradores del sabor o modificantes del sabor han sido descubiertos en gran medida por un simple proceso de prueba y error. Existe un progreso significativo reciente en la identificación de agentes saborizantes naturales útiles, tales como endulzantes tales como sucrosa, fructosa, glucosa, eritritol, isomait, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, ciertos terpenoides, flavonoides, o endulzantes de proteína naturales conocidos. Ver por ejemplo un artículo reciente titulado "Endulzantes Naturales Intensos que no producen Caries" de Kinghorn, et al. (Med Res Rev 18 (5) 347-360, 1998), que discute materiales naturales descubiertos recientemente que tienen un dulzor mucho más intenso que los endulzantes naturales comunes como la sucrosa, fructosa, y similares. De manera similar, existe un progreso reciente en la identificación y comercialización de nuevos endulzantes artificiales, tales como aspartame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, sucralosa, y alitame, etc., ver un artículo reciente de Ager, ef al. (Angew Chem Int. Ed. 1998, 37, 1802-1817). La divulgación completa de las dos referencias identificadas anteriormente se incorporan en el presente documento como referencia, para el propósito de describir al menos en parte el conocimiento de aquellos con habilidad ordinaria en la técnica con referencia a los agentes endulzantes conocidos. Sin embargo, esto permanece en la técnica como una necesidad de nuevos y mejorados agentes saborizantes. Por ejemplo, uno de los cinco sabores es el sabor "sabroso" o "umami" del glutamato de monosodio ("MSG"). MSG es conocido por producir reacciones adversas en algunas personas, pero muy poco progreso se ha logrado en la identificación de sustitutos artificiales para el MSG. Se sabe que pocos materiales que ocurren naturalmente pueden aumentar o mejorar la efectividad del MSG como un agente saborizante sabroso, para que menos MSG sea necesario para una aplicación saborizante dada. Por ejemplo, los compuestos de nucleótido que ocurren naturalmente monofosfato de inosina (IMP) o monofosfato de guanosina (GMP) son conocidos por tener un efecto multiplicador del sabor sabroso del MSG, pero el IMP y el GMP son muy difíciles y caros de aislar y purificar de las fuentes naturales, o sintetizar, y por eso sólo tienen aplicabilidad práctica limitada para la mayoría de las necesidades comerciales en comida o composiciones medicinales. Nuevos compuestos estimuladores del gusto que proporcionarían el sabor sabroso del MSG por sí mismo, para sustituir el MSG como el estimulador del gusto sabroso, o nuevos compuestos para mejorar la efectividad del MSG para sustituir el IMP o GMP como mejoradores del MSG, podría ser altamente valioso. De manera similar, el descubrimiento de compuestos que son nuevos endulzantes de "Alta Intensidad" (es decir, son muchas veces más dulces que la sucrosa) sería valioso, o de cualquier compuesto que aumente significativamente el dulzor de endulzantes naturales o artificiales conocidos, para que cantidades menores de endulzantes calóricos o no calóricos fueran requeridas, sería de gran utilidad y valor. En años recientes se ha logrado un progreso sustancial en biotecnología en general, y en el mejor entendimiento del fenómeno biológico y bioquímico de la percepción del sabor. Por ejemplo, las proteínas receptoras de sabor han sido recientemente identificadas en mamíferos que están involucradas en la percepción del sabor. Particularmente, dos familias diferentes de receptores acoplados de proteína G involucradas en la percepción del sabor, T2Rs y T1Rs, han sido identificadas. (Ver, por ejemplo, Nelson, et al., Célula (2001) 106(3):381-390; Adler, et al., Célula (2000) 100(6):693-702; Chandrashekar, et al., Célula (2000) 100:703-711; Matsunami, et al., Número (2004) 404:601-604; Li, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA (2002) 99:4962-4966; Montmayeur, er al., Neurociencia de la Naturaleza (2001) 4(S):492-498; Patente de Estados Unidos 6,462,498; y publicaciones PCT WO 02/06254, WO 00/63166 técnica, WO 02/064631 y WO 03/001876, y publicación de patente de Estados Unidos US 2003-0232407 A1). La divulgación completa de los artículos, solicitudes de patente y patentes expedidas citadas inmediatamente arriba se incorporan por medio de este documento como referencia, para todos los propósitos, incluyendo sus divulgaciones de las identidades y estructuras de las proteínas receptoras del sabor en mamíferos T2Rs y T1Rs y métodos para expresar artificialmente dichos receptores en las líneas de células y usar las líneas de células resultantes para buscar compuestos como agentes saborizantes "sabrosos" y "dulces" potenciales. Mientras que la familia T2R incluye una familia de más de 25 genes que están involucrados en la percepción del sabor amargo, los T1Rs sólo incluyen tres miembros, T1R1, T1R2 y T1R3. (Ver Li, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA (2002) 99:4962-4966). Recientemente se divulgó en WO 02/064631 y/o WO 03/001876 que ciertos miembros de T1R, cuando se expresan juntos en líneas de células mamíferas apropiadas, se juntan para formar receptores de sabor funcionales. Particularmente se encontró que las expresión conjunta de T1R1 y T1 3 en una célula anfitriona apropiada resulta en un receptor de sabor sabroso ("umami") T1R1/T1R3 funcional que responde al estímulo del sabor sabroso, incluyendo el glutamato de monosodio. De manera similar, se encontró que la expresión conjunta de T1R2 y T1R3 en una célula anfitriona apropiada resulta en un receptor del sabor "dulce" T1R2/T1R3 funcional que responde a diferentes estímulos del sabor incluyendo endulzantes que ocurren de manera natural y artificial. (Ver Li, et al., (Id.)). Las referencias citadas anteriormente también divulgan análisis y/o cribas de alto flujo que miden la actividad receptora de T1R1/T1 R3 o T1 2/T1 R3 por imágenes fluorométricas en la presencia de los compuestos objetivo. Empleamos los métodos de análisis y/o cribas de alto flujo para identificar compuestos iniciales "líder" que modulan la actividad de los receptores de sabor "sabroso" T1R1/T1R3, o receptores de sabor "dulce " T1R2/T1R3, luego iniciamos un proceso de investigación, evaluación y optimización largo, complejo e iterativo para llegar a las diversas invenciones descritas a continuación.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención tiene muchos aspectos, todos los cuales se refieren a métodos para usar, o composiciones que contienen, ciertos compuestos de amida que ocurren de manera no natural y/o compuestos derivados de amida que tienen la estructura genética mostrada a continuación en la fórmula (I): en donde R1, R2 y R3 pueden ser y son independientemente además definidos de varias maneras, como se detalla a continuación. En todas las modalidades de los compuestos de amida de la fórmula (I) el grupo R1 es un residuo orgánico que comprende al menos tres átomos de carbón, con una variedad de límites alternativos del tamaño y/o las características químicas del grupo R1, como se describirá adicionalmente a continuación. En muchas pero no todas las modalidades, los compuestos de amida de la fórmula (I) son amidas "primarias", es decir, una de R2 y R3 es un grupo orgánico que comprende al menos tres átomos de carbón, mientras que la otra de R2 y R3 es hidrógeno. Los compuestos de amida de fórmula (I) también comprenden ciertas sub-clases de derivados de amida o clases de derivados relacionados con amidas, tales como por ejemplo ureas, uretanos, oxalamidas, archilamidas, y similares, que serán descritas a continuación. Algunos de los compuestos de amida de la fórmula (I) han sido previamente sintetizados por métodos conocidos en la técnica anterior para varios propósitos. Sin embargo, muchos de los compuestos de amida de la fórmula (I) divulgados en el presente documento son compuestos nuevos que no han sido previamente sintetizados. Sin embargo, según el conocimiento de los inventores, no se ha reconocido previamente que dichas amidas puedan utilizarse en concentraciones muy bajas en composiciones comestibles como agentes saborizantes sabrosos o dulces, o como mejoradores del sabor sabroso o dulce. Inesperadamente, mostramos a continuación que muchos subgéneros y especies de los compuestos de "amida" de la fórmula (I) se muestran a continuación para unir a y/o activar uno o ambos de los receptores de "sabroso" ("umami") T1R1/T1R3 o dulce T1R2/T1R3 in-vitro, en concentraciones relativamente bajas del orden de concentraciones micromolares o más bajas. Los compuestos de amida también se creen que interactúan de manera similar con los receptores de sabor sabroso o dulce de animales o humanos in vivo, como se ha confirmado por pruebas reales de gusto en humanos de algunos compuestos de fórmula (I). De acuerdo con esto, la mayoría o todos los subgéneros y especies de los compuestos de "amida" de la fórmula (I) descritos adicionalmente a continuación pueden, en concentraciones útiles y sorprendentemente bajas, ser usados en composiciones comestibles como agentes saborizantes sabrosos o dulces, o mejoradores del sabor sabroso o dulce. De acuerdo con esto, en algunas modalidades, la invención se refiere a métodos para modular el sabor sabroso o dulce de un producto comestible o medicinal que comprende: a) proporcionar al menos un producto comestible o medicinal, o uno o más precursores del mismo, y b) combinar el producto comestible o medicinal o uno o más precursores del mismo con al menos una cantidad moduladora del sabor sabroso, o una cantidad moduladora del sabor dulce, de al menos un compuesto de amida que ocurre de manera no natural, o una sal comestiblemente aceptable del mismo, para formar un producto comestible o medicinal modificado; en donde el compuesto de amida está dentro del alcance de cualquiera de los compuestos de fórmula (I) como se muestra a continuación, o cualquiera de sus diversos subgéneros de compuestos o compuestos de especies como se describe adicionalmente a continuación: 0) en donde R1 comprende un residuo orgánico o de hidrocarburo que tienen al menos tres átomos de carbón y opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno, azufre, halógenos o fósforo; y en donde una de R2 y R3 es H, y en donde al menos una de R2 y R3 comprende un residuo orgánico o de hidrocarburo que tiene al menos tres átomos de carbón y opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno, azufre, halógenos o fósforo. Limitaciones opcionales adicionales en las características químicas y físicas de los grupos R1, R2y R3 se describirán a continuación. La invención se refiere también a los productos comestibles o medicinales producidos por los métodos y/o procesos mencionados anteriormente, y a los productos comestibles o medicinales o composiciones, o sus precursores que contienen los compuestos de amida de la fórmula (I), que incluyen pero no necesariamente están limitados a alimentos, bebidas, productos medicinales y composiciones pensadas para administración oral, y los precursores de los mismos. En muchas modalidades, uno o más de los compuestos de amida de la fórmula (I) adicionalmente identificados, descritos y/o reclamados en el presente documento, o una sal comestiblemente aceptable de los mismos, puede usarse en mezclas o en combinaciones con otros compuestos sabrosos o dulces conocidos, o usarse como mejoradores del sabor en alimentos comestibles, bebidas y composiciones medicinales, para el consumo de humanos o animales. En algunas modalidades, los compuestos de amida de fórmula (I), mientras tienen poco o tal vez incluso ningún sabor a dulce o sabroso cuando se prueban aislados, pueden emplearse en concentraciones muy bajas para mejorar muy significativamente la efectividad de otros agentes saborizantes sabrosos o dulces en una composición comestible o medicinal, o un precursor de las mismas. Las invenciones descritas en el presente documentos también se refieren a los productos comestibles o medicinales de sabor modificado que contienen cantidades moduladoras de sabor de uno o más de los compuestos de amida divulgados en el presente documento.

Muchos de los compuestos de amida de fórmula (I) y/o varios subgéneros de los compuestos de amida, cuando se usan junto con el MSG o solos, aumentan o modulan una respuesta in vitro, y la percepción del sabor sabroso en humanos en concentraciones sorprendentemente bajas. Muchos de los compuestos de amida de la invención son agonistas receptores T1 R1/T1R3 y de acuerdo a esto pueden, en concentraciones sorprendentemente bajas del orden de concentraciones micromolares o menores, inducir la percepción del sabor sabroso en humanos por sí solos, independientemente de la presencia o ausencia del MSG en una composición comestible. Además, muchos de los compuestos de amida de fórmula (I) pueden mejorar, potenciar, modular o inducir otros agentes saborizante sabrosos naturales o sintéticos, tales como el MSG, por ejemplo. En modalidades relacionadas de los compuestos de fórmula (I) u sus usos, algunos de los compuestos de amida de fórmula (I) son agonistas receptores T1R2/T1R3 potenciales en concentraciones de micromolar o menores, pero en muchos casos no inducen independientemente la percepción del sabor dulce en humanos independientemente de la presencia de otros endulzantes. En otras palabras, algunos de los compuestos de amida de fórmula (I) no son percibidos por los seres humanos como estimuladores del gusto dulce aislados de otros endulzantes. Sin embargo, muchos de los mismos compuestos de amida de fórmula (I) pueden fuertemente mejorar, potenciar, modular o inducir la percepción en humanos del sabor dulce de otros agentes saborizantes dulces naturales, semi-sintéticos o sintéticos, tales como por ejemplo sucrosa, fructosa, glucosa, eritritol, isomait, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, ciertos terpenoides, flavonoides o endulzantes de proteína naturales conocidos, aspartame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, sucralosa, y alitame, y similares, o una mezcla de los mismos. Inesperadamente, también se ha descubierto que en muchas modalidades de los compuestos de fórmula (I) existen similitudes estructurales significativas y/o coincidencias entre los compuestos de amida que pueden producir o mejorar los sabores dulces y sabrosos de las composiciones comestibles o medicinales, aunque se cree que las proteínas receptoras de sabor biológicas relevantes son significativamente diferentes. Incluso más sorprendentemente, se ha descubierto que al menos algunos de los compuestos de amida de fórmula (I) divulgados en el presente documento pueden inducir o mejorar el sabor dulce y sabroso de los productos comestibles o medicinales. Por lo tanto en algunos aspectos la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o sus diversos compuestos de subgéneros y especies que modulan (por ejemplo, inducen, mejoran o potencian) el sabor de agentes endulzantes naturales o sintéticos conocidos. En algunas modalidades, la invención se refiere a compuestos nuevos, agentes saborizantes, mejoradores de sabor, compuestos modificadores de sabor, y/o composiciones que contienen los compuestos de fórmula (I), y sus diversos compuestos de subgéneros y especies. En otras modalidades, la invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) o sus diversos compuestos de subgéneros y especies que modulan (por ejemplo, inducen, mejoran o potencian) el sabor del glutamato de monosodio (MSG), o agentes saborizantes sabrosos sintéticos. En algunas modalidades, la invención se refiere a composiciones comestibles o medicinales apropiadas para el consumo humano o animal, o precursores de las mismas, que contienen al menos un compuesto de fórmula (I), o una sal comestible o farmacéuticamente aceptable de las mismas. Estas composiciones preferentemente incluirán productos comestibles tales como alimentos o bebidas, productos medicinales o composiciones pensadas para administración oral, y productos de higiene oral, y aditivos que cuando se añaden a estos productos modulan el sabor o gusto de los mismos, particularmente al mejorar (aumentar) el sabor sabroso y/o dulce de los mismos. La presente invención también se refiere a nuevos géneros y especies de compuestos de amida dentro del alcance de los compuestos de fórmula (I), y derivados, agentes saborizantes, productos y composiciones comestibles y medicinales, incluyendo agentes saborizantes sabrosos y dulces y mejoradores del sabor que contienen los mismos. La discusión anterior meramente resume ciertos aspectos de las invenciones y no tiene la intención de ser, ni debe interpretarse como, limitante de la invención de ninguna manera.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención puede entenderse más fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada de varias modalidades de la invención y los ejemplos incluidos en la misma y a los dibujos químicos y tablas y sus descripciones previas y posteriores. Antes de que los presentes compuestos, composiciones y/o métodos sean divulgados y descritos, se debe entender que a menos que se indique lo contrario específicamente por las reivindicaciones, la invención no está limitada a alimentos o métodos de preparación de alimentos específicos, comestibles o portadores o formulaciones farmacéuticas específicos, o a modos particulares de formular los compuestos de la invención como productos comestibles o medicinales o composiciones pensadas para administración oral, ya que como alguien con habilidad ordinaria en la técnica relevante está consciente, dichas cosas pueden por supuesto variar. También se debe entender que la terminología usada en el presente documento es para el propósito de describir sólo modalidades particulares y no tiene la intención de ser limitante.

DEFINICIONES Como se usa en el presente documento, el término "producto medicinal" incluye composiciones sólidas y líquidas que son materiales no tóxicos que se pueden ingerir que tienen valor medicinal o comprenden agentes medicinalmente activos tales como jarabes contra la tos, caramelos contra la tos, aspirina y tabletas medicinales masticables. Un producto de higiene oral incluye sólidos y líquidos tales como pasta dental o enjuague bucal. Un "portador o excipiente comestible, biológica o medicinalmente aceptable" es un medio y/o composición sólido o líquido que se usa para preparar una forma de dosificación deseada del compuesto inventivo, para administrar el compuesto inventivo en una forma dispersa/ diluida, para que la efectividad biológica del compuesto inventivo sea maximizada. Un portador comestible, biológica o medicinalmente aceptable incluye muchos ingredientes de alimentos comunes, tales como agua con pH neutral, ácido o base, jugos de frutas o verduras, vinagre, marinadas, cerveza, vino, emulsiones de agua/ grasa naturales tales como leche o leche condensada, aceites y mantecas comestibles, ácidos grasos, oligómeros de peso molecular bajo de glicol propileno, esteres de gliceril de ácidos grasos, y dispersiones o emulsiones de dichas sustancias hidrofóbicas en medios acuosos, sales tales como cloruro de sodio, harinas de trigo, solventes como etanol, diluyentes sólidos comestibles tales como polvos o harinas vegetales, u otros vehículos líquidos; materiales de dispersión o suspensión; agentes activos de superficie; agentes isotónicos; agentes espesantes o emulsificantes; preservativos; vinculantes sólidos; lubricantes y similares. Un "sabor" en el presente documento se refiere a la percepción del gusto y/o olfato en un sujeto, que incluye dulce, ácido, salado, amargo, umami y otros. El sujeto puede ser humano o un animal. Un "agente saborizante" en el presente documento se refiere a un compuesto o a una sal aceptable del mismo que incluye un sabor o gusto en un animal o un humano. Un "modificador de sabor" en lo sucesivo se refiere a un compuesto o sal biológicamente aceptable del mismo que modula, incluyendo mejorar o potenciar, e inducir, los sabores y/u olores de agentes saborizantes naturales o sintéticos en un animal o un humano. Un "mejorador de sabor" en el presente documento se refiere a un compuesto o una sal biológicamente aceptable del mismo que mejora los sabores u olores de un agente saborizante natural o sintético. "Sabor sabroso" en el presente documento se refiere al sabor sabroso "umami" típicamente inducido por el MSG (glutamato de monosodio) en un animal o un humano. "Agente saborizante sabroso", "compuesto sabroso" o "compuesto activador receptor sabroso" en el presente documento se refiere a un compuesto o sal biológicamente aceptable del mismo que obtiene un sabor sabroso detectable en un sujeto, por ejemplo, MSG (glutamato de monosodio) o un compuesto que activa un receptor T1R1/T1R3 in vitro. El sujeto puede ser un humano o un animal. "Agente saborizante dulce", "compuesto dulce" o "compuesto activador receptor dulce" en el presente documento se refiere a un compuesto o una sal biológicamente aceptable del mismo que obtiene un sabor dulce detectable en un sujeto, por ejemplo, sucrosa, fructosa, glucosa, y otros endulzantes basados en la sacarida naturales conocidos, o endulzantes artificiales conocidos tales como sacarina, ciclamato, aspartame, y similares como se discute adicionalmente en el presente documento, o un compuesto que activa un receptor T1R2/T1R3 in vitro. El sujeto puede ser un humano o un animal.

Un "modificador de sabor sabroso" en el presente documento se refiere a un compuesto o una sal biológicamente aceptable del mismo que modula, incluyendo mejorar o potenciar, inducir y bloquear el sabor sabroso de agentes saborizantes sabrosos naturales o sintéticos, por ejemplo, glutamato de monosodio (MSG) en un animal o un humano. Un "modificador de sabor dulce" en el presente documento se refiere a un compuesto o una sal biológicamente aceptable del mismo que modula, incluyendo mejorar o potenciar, inducir y bloquear, el sabor dulce de agentes saborizantes dulces naturales o sintéticos, por ejemplo, sucrosa, fructosa, glucosa y otros endulzantes basados en sacarida naturales conocidos, o endulzantes artificiales conocidos como sacarina, ciclamato, aspartame, y similares, en un animal o un humano. Un "mejorador del sabor sabroso" en el presente documento se refiere a un compuesto o sal biológicamente aceptable del mismo que mejora o potencia el sabor sabroso de un agente saborizante sabroso natural o sintético, por ejemplo, glutamato de monosodio (MSG) en un animal o un humano. Un "mejorador del sabor dulce" en el presente documento se refiere a un compuesto o sal biológicamente aceptable del mismo que mejora o potencia el sabor dulce de un agente saborizante dulce natural o sintético, por ejemplo, sucrosa, fructosa, glucosa, y otros endulzantes basados en sacarida naturales conocidos, o endulzantes artificiales conocidos tales como sacarina, ciclamato, aspartame, y similares discutidos adicionalmente en el presente documento en un animal o un humano. Un "compuesto activador receptor umami" en el presente documento se refiere a un compuesto que activa un receptor umami, tal como un receptor T1R1/T1 R3. Un "compuesto activador receptor dulce" en el presente documento se refiere a un compuesto que activa un receptor dulce, tal como un receptor T1R2/T1R3. Un "compuesto modulador receptor umami" en el presente documento se refiere a un compuesto que modula (activa, mejora o bloquea) un receptor umami. Un "compuesto modulador receptor dulce" en el presente documento se refiere a un compuesto que modula (activa, mejora o bloquea) un receptor dulce.

Un "compuesto mejorador receptor umami" en el presente documento se refiere a un compuesto que mejora o potencia el efecto de un compuesto activador receptor umami natural o sintético, por ejemplo, glutamato de monosodio (MSG). Un "compuesto mejorador receptor dulce" en el presente documento se refiere a un compuesto que mejora o potencia el efecto de un compuesto activador receptor de dulce natural o sintético, por ejemplo, sucrosa, fructosa, glucosa, y otros endulzantes basados en sacarida naturales conocidos, o endulzantes artificiales conocidos como sacarida, ciclamato, aspartame, y similares como se discute adicionalmente en el presente documento. Una "cantidad de agente saborizante sabroso" en el presente documento se refiere a una cantidad de un compuesto (incluyendo los compuestos de fórmula (I), así como agentes sabopzantes sabrosos conocidos tales como MSG) que es suficiente para inducir el sabor sabroso en un producto comestible o medicinal o composición, o un precursor de los mismos. Un rango bastante amplio de una cantidad de agente saborizante sabroso para los compuestos de fórmula (I) puede ser de aproximadamente 0.001 ppm hasta 100 ppm, o un rango angosto de aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 10 ppm. Rangos alternativos de cantidades de agente saborizante sabroso pueden ser desde aproximadamente 0.01 ppm hasta aproximadamente 30 ppm, de desde aproximadamente 0.05 ppm hasta aproximadamente 15 ppm, desde aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 5 ppm, o desde aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 3 ppm. Una "cantidad de agente saborizante dulce" en el presente documento se refiere a una cantidad de un compuesto (incluyendo compuestos de las fórmula (I), así como endulzantes conocidos) que es suficiente para inducir un sabor dulce en un producto comestible o medicinal o composición, o precursor de los mismos. Un rango bastante amplio de una cantidad de agente saborizante dulce para los compuestos de fórmula (I) puede ser de aproximadamente 0.001 ppm hasta 100 ppm, o un rango angosto de aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 10 ppm. Rangos alternativos de cantidades de agente saborizante sabroso pueden ser desde aproximadamente 0.01 ppm hasta aproximadamente 30 ppm, de desde aproximadamente 0.05 ppm hasta aproximadamente 15 ppm, desde aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 5 ppm, o desde aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 3 ppm. Una "cantidad moduladora de sabor sabroso" en el presente documento se refiere a una cantidad de un compuesto de fórmula (I) que es suficiente para alterar (ya sea aumentar o disminuir) el sabor sabroso en un producto comestible o medicinal o composición, o precursor del mismo, lo suficiente para ser percibido por un sujeto humano. Un rango bastante amplio de una cantidad moduladora de saborizante sabroso puede ser de aproximadamente 0.001 ppm hasta 100 ppm, o un rango angosto de aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 10 ppm. Rangos alternativos de cantidades de agente saborizante sabroso pueden ser desde aproximadamente 0.01 ppm hasta aproximadamente 30 ppm, de desde aproximadamente 0.05 ppm hasta aproximadamente 15 ppm, desde aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 5 ppm, o desde aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 3 ppm. Una "cantidad moduladora de sabor dulce" en el presente documento se refiere a una cantidad de un compuesto de fórmula (I) que es suficiente para alterar (ya sea aumentar o disminuir) el sabor dulce en un producto comestible o medicinal o composición, o precursor del mismo, lo suficiente para ser percibido por un sujeto humano. Un rango bastante amplio de una cantidad moduladora de saborizante dulce puede ser de aproximadamente 0.001 ppm hasta 100 ppm, o un rango angosto de aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 10 ppm. Rangos alternativos de cantidades de agente saborizante sabroso pueden ser desde aproximadamente 0.01 ppm hasta aproximadamente 30 ppm, de desde aproximadamente 0.05 ppm hasta aproximadamente 15 ppm, desde aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 5 ppm, o desde aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 3 ppm. Una "cantidad mejoradora de sabor sabroso" en el presente documento se refiere a una cantidad de un compuesto de fórmula (I) que es suficiente para mejorar el sabor de agentes saborizantes naturales o sintéticos, por ejemplo, glutamato de monosodio (MSG) cuando ambos están presentes en un producto comestible o medicinal o composición. Un rango bastante amplio de una cantidad moduladora de saborizante sabroso puede ser de aproximadamente 0.001 ppm hasta 100 ppm, o un rango angosto de aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 10 ppm.

Rangos alternativos de cantidades de agente saborizante sabroso pueden ser desde aproximadamente 0.01 ppm hasta aproximadamente 30 ppm, de desde aproximadamente 0.05 ppm hasta aproximadamente 15 ppm, desde aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 5 ppm, o desde aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 3 ppm. Una "cantidad mejoradora de sabor dulce" en el presente documento se refiere a una cantidad de un compuesto de fórmula (I) que es suficiente para mejorar el sabor de agentes saborizantes naturales o sintéticos, por ejemplo, sucrosa, fructosa, glucosa, y otros endulzantes basados en sacarida naturales conocidos, o endulzantes artificiales conocidos como sacarina, ciclamato, aspartame, y similares como se describe adicionalmente en el presente documento en un producto comestible o medicinal o composición. Un rango bastante amplio de una cantidad moduladora de saborizante dulce puede ser de aproximadamente 0.001 ppm hasta 100 ppm, o un rango angosto de aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 10 ppm. Rangos alternativos de cantidades de agente saborizante sabroso pueden ser desde aproximadamente 0.01 ppm hasta aproximadamente 30 ppm, de desde aproximadamente 0.05 ppm hasta aproximadamente 15 ppm, desde aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 5 ppm, o desde aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 3 ppm. Una "cantidad moduladora de receptor umami" en el presente documento se refiere a una cantidad de un compuesto que es suficiente para modular (activar, mejorar o bloquear) un receptor umami. Un rango preferible de una cantidad moduladora receptora de umami es 1 pM a 100 mM y más preferentemente 1 nM a 100 µM y más preferentemente de 1nM a 30 µM. Un rango bastante amplio de cantidad mejorada de sabor de umami puede ser de aproximadamente 0.001 ppm hasta 100 ppm, o un rango angosto de aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 10 ppm. Rangos alternativos de cantidades mejoradotas de sabor umami pueden ser desde aproximadamente 0.01 ppm hasta aproximadamente 30 ppm, de desde aproximadamente 0.05 ppm hasta aproximadamente 15 ppm, desde aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 5 ppm, o desde aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 3 ppm.

Una "cantidad activadora o moduladora receptora de T1R1/T1R3" es una cantidad de compuesto que es suficiente para modular o activar un receptor T1R1/T1R3. Estas cantidades son preferentemente las mismas que las cantidades moduladoras receptoras de umami. Un "receptor umami" es un receptor de sabor que puede ser modulado por un compuesto sabroso. De preferencia un receptor umami es un receptor acoplado de proteína G, y más preferentemente el receptor umami es un receptor T1R1/T1R3. Los compuestos de la invención modulan un receptor umami y preferentemente son agonistas del receptor T1 R1/T1 R3. Un agonista de este receptor tiene el efecto de activar la cascada de señales de la proteína G. En muchos casos, este efecto del agonista del compuesto en el receptor también produce un sabor sabroso percibido en una prueba de gusto. Es deseable, por lo tanto, que dichos compuestos inventivos sirvan como reemplazo para el MSG, que no es tolerado por algunos en por ejemplo, productos comestibles. Además, este efecto agonista también es responsable del efecto de sabor sabroso sinergístico, que ocurre cuando un compuesto de la invención es combinado con otro agente saborizante sabroso tal como el MSG. Los nucleótidos, IMP o GMP, son convencionalmente añadidos al MSG, para intensificar el sabor sabroso del MSG, para que se necesite relativamente menos MSG para proporcionar el mismo sabor sabroso en comparación con el MSG solo. Por lo tanto, es deseable que la combinación de compuestos de la invención con otro agente saborizante sabroso tal como el MSG elimine ventajosamente la necesidad de añadir nucleótidos caros, tales como el IMP, como un mejorador de sabor, mientras se reduce o elimina de manera concomitante la cantidad de un compuesto sabroso tal como el MSG necesario para proporcionar el mismo sabor sabroso en comparación con el compuesto sabroso de MSG solo. Una "cantidad moduladora de receptor dulce" en el presente documento se refiere a una cantidad de un compuesto que es suficiente para modular (activar, mejorar o bloquear) un receptor dulce. Un rango preferido de una cantidad moduladora de receptor dulce es 1 pM a 100 mM y más preferentemente de 1 nM a 100 µM y más preferentemente de 1nM a 30 µM.

Una "cantidad activadora o moduladora receptora de T1R2/T1R3" es una cantidad de compuesto que es suficiente para modular o activar un receptor T1R2/T1R3. Estas Cantidades son preferentemente las mismas que las cantidades moduladoras receptoras dulces. Un "receptor dulce" es un receptor de sabor que puede ser modulado por un compuesto dulce. De preferencia un receptor dulce es un receptor acoplado de proteína G, y más preferentemente el receptor dulce es un receptor T1 R2/T1 R3. Muchos compuestos de la fórmula (I) pueden modular un receptor dulce y preferentemente son agonistas del receptor T1R2/T1R3. Un agonista de este receptor tiene el efecto de activar la cascada de señales de la proteína G. En muchos casos, este efecto agonista del compuesto en el receptor también produce un sabor dulce percibido en una prueba de gusto. Es deseable, por lo tanto, que dichos compuestos inventivos sirvan como reemplazo para la sucrosa, fructosa, glucosa, y otros endulzantes basados en sacarida naturales conocidos, o endulzantes artificiales conocidos tales como sacarina, ciclamato, aspartame, y similares o mezclas de los mismos como se discute adicionalmente en el presente documento. Un "efecto sinergístico" se refiere a un sabor sabroso y/o dulce mejorado de una combinación de compuestos sabrosos y/o dulces o compuestos activadores receptores, en comparación con la suma de los efectos de gustos o efectos asociados de sabores asociados con cada compuesto individual. En el caso de los compuestos mejoradores de lo sabroso, un efecto sinergístico en la efectividad del MSG puede indicarse por un compuesto de fórmula (I) que tiene una proporción EC50 (definida a continuación) de 2.0 o más, de preferencia 5.0 o más, o 10.0 o más, o 15.0 o más. Un análisis EC50 para mejoramiento de lo dulce no ha sido todavía desarrollado, pero en el caso de los compuestos mejoradores de lo sabroso y lo dulce, un efecto sinergístico puede ser confirmado por pruebas de gusto humano, como se describe en cualquier parte en el presente documento. Cuando los compuestos aquí descritos incluyen uno o más centros quirales, la esteroquímica de dichos centros quirales puede independientemente estar en la configuración R o S, o una mezcla de las dos. Los centros quirales pueden además designarse como R o S o R,S o d,D l,L o d,l, D,L en correspondencia, los compuestos de amida de las invención, si pueden estar presentes en forma óptimamente activa, pueden realmente estar presentes en la forma de una mezcla racémica de enantiómeros, o en la forma de enantiómeros separados en forma aislada y purificada sustancialmente, o como una mezcla que comprende cualquier proporción relativa de enantiómeros. Con respecto a los compuestos descritos en el presente documento, el sufijo "eno" añadido a cualquiera de los términos descritos significa que el sustituyente está conectado a dos otras partes en el compuesto. Por ejemplo, "alquileno" es (CH2)n, "alquenileno" es una región tal que contiene un enlace doble y "alquinileno" es una región tal que contiene un enlace triple. Como se usa en el presente documento, "residuo de hidrocarburo" se refiere a un sub-grupo químico o radical dentro de un compuesto químico mayor que contiene sólo átomos de carbón e hidrógeno. El residuo de hidrocarburo puede ser alifático o aromático, de cadena lineal, cíclico, ramificado, saturado o insaturado. En muchas modalidades los residuos de hidrocarburo son de tamaño dimensional y peso molecular limitado, y pueden comprender de 1 a 18 átomos de carbón, 1 a 16 átomos de carbón, 1 a 12 átomos de carbón, 1 a 10 átomos de carbón, 1 a 8 átomos de carbón, 1 a 6 átomos de carbón, o 1 a 4 átomos de carbón. El residuo de hidrocarburo, cuando se describe como "sustituido", contiene o está sustituido con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente tales como O, S, N, P o los halógenos (flúor, cloro, bromo, y yodo), o uno o más grupos sustituidos que contienen heteroátomos (OH, NH2, N02, S03H, y similares) sobre y encima de los átomos de carbón e hidrógeno del residuo sustituyente. Los residuos de hidrocarburo sustituido también pueden contener grupos de carbonilo, grupos amino, grupos hidroxil y similares, o contener heteroátomos insertados en la "columna" del residuo de hidrocarburo. Como se usa en el presente documento, grupo "inorgánico" o residuo se refiere a sustituyentes neutrales, catiónicos o aniónicos radicales en las moléculas orgánicas divulgadas o reclamadas en el presente documento que tienen de uno a 16 átomos que no incluyen carbón, pero sí contienen otros heteroátomos de la tabla periódica que preferentemente incluyen uno o más átomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, O, N, S, uno o más halógenos, metal álcali o iones metálicos de tierra alcalinos. Ejemplos de radicales inorgánicos incluyen, pero no se limitan a H, Na+, Ca++ y K+, halógenos que incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, OH, SH, S03H, S03", P03H, P03", NO, N02 o NH2 y similares. Como se usa en el presente documento, el término "alquilo", y "alquinilo" incluye cadena lineal y cadena ramificada y sustituyentes monovalentes cíclicos que respectivamente están saturados, insaturados con al menos un enlace doble, e insaturados con al menos un enlace triple. "Alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo que puede estar conceptualmente formado a partir de un alcano al remover el hidrógeno de la estructura de un compuesto de hidrocarburo no-cíclico que tiene cadenas de carbón lineales o ramificadas, y reemplazar el átomo de hidrógeno con otro átomo o grupo sustituyente orgánico o inorgánico. En alguitas modalidades de la invención, los grupos alquilo son "alquilo C1 a C6" tal como metil, etil, propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, tert-butil, amil, tert-amil, hexil y similares. Muchas modalidades de la invención comprenden grupos "alquilo C1 a C4" (alternativamente nombrados grupos de "alquilo inferior") que incluyen grupos de metil, etil, propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, y t-butil. Algunos de los grupos preferidos de alquilo de la invención tienen tres o más átomos de carbón preferentemente de 3 a 16 átomos de carbón, 4 a 14 átomos de carbón, o 6 a 12 átomos de carbón. El término "alquenilo" denota un grupo de hidrocarburo o residuo que comprende al menos un doble enlace de carbón-carbón. En algunas modalidades, los grupos alquenilo son "alquenilos C2 a C7" que están ejemplificados por vinil, alil, 2-butenil, 3-buteníl, 2-pentenil, 3-pentenil, 4- pentenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4-hexenil, 5-hexenil, 2-heptenil, 3-heptenil, 4-heptenil, 5-heptenil, 6- heptenil, así como dienes y trienes de cadenas lineales y ramificadas. En otras modalidades, los alquenilos están limitados a átomos de dos a cuatro carbones. El término "alquinilo" denota un residuo de hidrocarburo que comprende al menos un enlace triple de carbón-carbón. Los grupos alquinilos preferidos son "alquinilo C2 a C7" tales como etinil, propinil, 2-butinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 2-hexinil, 3-hexinil, 4-hexinil, 2-heptínil, 3-heptinil, 4- heptinil, 5-heptinil así como di- y tri-ines de cadenas lineales y ramificadas incluyendo ene-ines. Los términos "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", "alquinilo sustituido" y "alquileno sustituido" denotan que los grupos de alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno o radicales como se describe anteriormente han tenido uno o más átomos de hidrógeno sustituido por uno o más, y de preferencia uno o dos grupos sustituyentes orgánicos o inorgánicos o radicales, que pueden incluir grupos de halógeno, hidroxi, alcoxi C, a C7, alcoxi-alquilo, oxo, cicloalquilo C3 a C , naftil, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), guanidino, heterociclo, heterociclo sustituido, imidazolil, indolil, pirrolidinil, acil Ci a C7, aciloxi C, a C7, nitro, carboxi, carbamoílo, carboxamida, carboxamida N-(alquilo C^ a C6), carboxamida N,N-di(alquilo C,a C6), ciano, metiisulfonilamino, tiol, alquiltio C^ a C4 o alquilsulfonil C, a C4. Los grupos de alquilo sustituido pueden ser sustituidos una o más veces, y preferentemente una o dos veces, con el mismo o con diferentes sustituyentes. En muchas modalidades de las invención, un grupo preferido de grupos sustituyentes incluye grupos de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. En muchas modalidades de la invención que comprende la lista anterior de grupos sustituyentes, un grupo incluso más preferido de grupos de sustituyentes incluye grupos de hidroxi, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, trifluorometil, metoxi, etoxi, y trifluorometoxi. Ejemplos de los grupos alquilo sustituidos anteriores incluyen 2-oxo-prop-2-il, 3-oxo-but-1- il, cianometil, nitrometil, clorometil, trifluorometil, hidroximetil, tetrahidropiraniloximetil, tritiloximetil, propioniloximetil, aminometil, carboximetil, aliloxicarbonilmetil, aliloxicarbonilaminometil, metoximetil, etoximetil, t-butoximetil, acetoximetil, clorometil, trifluorometil, 6-hidroxihexil, 2,4- dicloro(n-butil), 2-aminopropil, 1-cloroetil, 2-cloroetil, 1-bromoetil, 2-cloroetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 1-iodoetil, 2-íodoetil, 1-cloropropil, 2-cloropropil, 3-cloropropil, 1 -bromopropil, 2-bromopropil, 3- bromopropil, 1-fluoropropil, 2-fluoropropil, 3-fluoropropil, 2-aminoetil, 1 -aminoetil, N-benzoil-2- aminoetil, N-acetil-2-aminoetil, N-benzoil-1 -aminoetil, N-acetil-1 -aminoetil y similares. Ejemplos de grupos alquenilos sustituidos incluyen estirenil, 3-cloro-propen-1-il, 3-cloro- buten-1-il, 3-metoxi-propen-2-il, 3-fenil-buten-2-il, 1-ciano-buten-3-il y similares. El isomerismo geométrico no es crítico, y todos los isómeros geométricos para un enlace doble sustituido dado pueden ser incluidos. Ejemplos de grupos alquinilos sustituidos incluyen fenilacetilen-1-il, 1-fenil-2-propin-1-il y similares.

Los haloalquilos son grupos alquilo sustituidos o residuos en donde uno o más hidrógenos del grupo alquilo correspondiente han sido reemplazados con un átomo de halógeno (flúor, cloro, bromo y yodo). Los haloalquilos preferidos pueden tener de uno a cuatro átomos de carbón. Ejemplos de grupos de haloalquilos preferidos incluyen grupos de trifluorometil y pentafluoroetil. Los grupos haloalcoxi, grupos alcoxi o residuos en donde uno o más hidrógenos del grupo R del grupo alcoxi son un átomo de halógeno (flúor, cloro, bromo y yodo). Grupos haloalcoxi preferidos pueden tener uno a cuatro átomos de carbón. Ejemplos de grupos haloalcoxi preferidos ¡ncluyen grupos de trifluorometoxi y pentafluorometoxi. El término "oxo" denota un átomo de carbón enlazado a dos átomos de carbón adicionales sustituidos con un átomo de oxígeno de doblemente enlazado al átomo de carbón, formando así un radical de cetona o residuo. "Alcoxi" o "alcoxil" se refieren a un radical -OR o grupo, en donde R es un radical alquilo. En algunas modalidades los grupos alcoxi pueden ser C-\ a C8 y en otras modalidades pueden ser grupos alcoxi Ci a C4 en donde R es el alquilo inferior, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, ¡sopropoxi, n-butoxi, t-butoxi y grupos alcoxi similares. El término "alcoxi sustituido" significa que el grupo R es un grupo alquilo sustituido o residuo. Ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen trifluorometoxi, hidroximetil, hidroxietil, hidroxipropil, y grupos alcoxi tales como metoximetil, metoxietil, polioxoetileno, polioxopropileno y grupos similares. "Alcoxialquilo" se refiere a un grupo -R-O-R' o radical, en donde R y R' son grupos alquilo. En algunas modalidades los grupos alcoxialquilo pueden ser C, a C8 y en otras modalidades pueden ser a C4. En muchas modalidades, R y R' son alquilos inferiores, tales como un metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi y grupos alcoxi similares. Ejemplos de grupos de alcoxialquilo incluyen metoximetil, etoximetil, metoxipropil y metoxibutil y grupos similares. "Hidroxialquilo se refiere a un grupo -R-OH o radical, en donde R en un grupo alquilo. En algunas modalidades los grupos hidroxialquilo pueden ser C, a C8 y en otras modalidades pueden ser d a C4. en muchas modalidades, R es un alquilo inferior. Ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen hidroximetil, 1 -hidroxietil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil y grupos similares.

"Aciloxi" se refiere a un grupo éster RC02- en donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido o radical en donde el radical R comprende uno a siete o uno a cuatro átomos de carbón. En muchas modalidades, R es un radical alquilo, y dichos radicales aciloxi están ejemplificados por formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, pivaloiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi, heptanoiloxi y similares. En otras modalidades los grupos R son alquilos C C4. Como se usa en el presente documento, "acil" comprende las definiciones de alquilo, alquenilo, alquinilo y las formas hetero relacionadas que están acopladas a un residuo orgánico adicional a través de un grupo carbonilo para formar un radical cetona o grupo. Los grupos acil preferidos son "acil Ci a C7" tales como formal, acetil, propionil, butiril, pentanoil, pivaloil, hexanoil, heptanoil, benzoil y similares. Los grupos acil más preferidos son acetil y benzoil. El término "acil sustituido" denota un grupo acil en donde el grupo R sustituido por uno o más, y de preferencia uno o dos, grupos de halógeno, hidroxi, oxo, alquilo, cicloalquilo, naftil, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), guandito, anillo heterocíclico, anillo heterocíclico sustituido, imidazolil, indolil, pirrolidinil, alcoxi d a C7, alcoxi-alquilo, acil C-i a C7, aciloxi d a C7, nitro, éster alquilo d a C6, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, carboxamida, carboxamida N-(alquilo Ci a C6), carboxamida N,N-di(alquílo Cía C6), ciano, metiisulfonilamino, tiol, alquiltio Ci a C4 o alquilsulfonil d a C4. los grupos acil sustituidos pueden ser sustituidos una o más veces, y de preferencia una o dos veces, con el mismo o con diferentes sustituyentes. Ejemplos de grupos acil sustituidos d a C7 incluyen 4-fenilbutiroil, 3-fenilbutiroil, 3- fenilpropanoil, 2-ciclohexanilacetil, ciclohexanocarbonil, 2-furanoil y 3-dimetilaminobenzoil. Los residuos de cicloalquilo o grupos están estructuralmente relacionados con compuestos de hidrocarburo cíclicos, monocíclicos o bicíclicos en donde uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un grupos sustituyente orgánico o inorgánico. Los cicloalquilos de las invenciones actuales comprenden al menos de 3 hasta 12, o de preferencia de 3 a 8 átomos de carón de anillo, o más de preferencia de 4 a 6 átomos de carbón de anillo. Ejemplos de dichos residuos de cicloalquilo incluyen anillos de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciciohexil, cicloheptil, ciclooctil y cicloalcanos policíclicos fusionados o bicíclicos saturados tales como grupos decalin, grupos adamantli o norbomil policíclico y similares. Los grupos preferidos de cicloalquilo incluyen "cicloalquilo C3 a C7" tales como anillos de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciciohexil, o cicloheptil. De manera similar, el término "cicloalquilo C5 a C7" incluye anillos de ciclopentil, ciciohexil o cicloheptil. "Cicloalquilo sustituido" denota un anillo de cicloalquilo como se define arriba, sustituido por 1 a cuatro, o de preferencia uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de un halógeno, hidroxi, alquiltio d a C4, alquilsulfóxido C, a C4, alquilsulfonil d a C4, alquiltio sustituido d a C4, alquilsulfóxido sustituido d a C4, alquilsulfonil sustituido d a C4, alquilo d a C4, alcoxi d a C , alquilo sustituido d a C6, alcoxi-alquilo d aC4, oxo, amino(monosustituido), amino(disustituido), trifluorometil, carboxi, fenil, fenil sustituido, feniltio, fenilsulfóxido, fenilsulfonil, amino. En muchas modalidades del grupos cicloalquilo sustituidos, le grupo cicloalquilo sustituido tendrá 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes independientemente seleccionados de grupos hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. El término "cicloalquileno" significa un cicloalquilo, como se define anteriormente, donde el radical cicloalquilo está enlazado en dos posiciones conectando dos grupos adicionales separados.

De manera similar, el término "cicloalquileno sustituido" significa un cicloalquileno donde el radical cicloalquilo está enlazado en dos posiciones conectando dos grupos adicionales separados y además portando al menos un sustituyente adicional. El término "cicloalquenilo" indica preferentemente un anillo de ciclopeptenil 1 , 2, o 3, un anillo de ciclohexenil 1 , 2, 3 o 4, o un anillo de ciclohepteníl 1, 2, 3, 4 o 5, mientras el término "cicloalquenilo sustituido" denota los anillos de cicloalquenilo anteriores sustituidos con un sustituyente, preferentemente por un alquilo d a C6, halógeno, hidroxi, alcoxi d a C7, alcoxi- alquilo, trifluorometil, carboxi, alcoxicarbonilo, oxo, amino(monosustituido), amino(disustituido), fenil, fenil sustituido, amino o amino protegido. El término "cicloalquenileno" es un anillo de cicloalquenilo, como se define arriba, en donde el radical cicloalquenilo está enlazado en dos posiciones conectando dos grupos adicionales separados. De manera similar, el término "cicloalquenileno sustituido" significa un cicloalquenileno sustituido además preferentemente por un grupo halógeno, hidroxi, alquiltio d a C , alquilsulfóxido Ci a C4, alquilsulfonil d a C , alquiltio sustituido d a C4, alquilsulfóxido sustituido d a C4, alquilsulfonil sustituido d a C4, alquilo d a C6, alcoxi Ci a C7, alquilo sustituido d a Cß, alcoxi-alquilo d a C7, oxo, amino(monosustituido), amino(disustituido), trifluorometil, carboxi, alcoxicarbonil, fenil, fenil sustituido, feniltio, fenilsulfóxido, fenilsulfonil, amino o amino sustituido. El término "heterociclo" o "anillo heterocíclico" denota opcionalmente anillos de 3 a 8 miembros sustituidos que tienen uno o más átomos de carbón conectados en un anillo que también comprende heteroátomos de 1 a 5 anillos, tales como oxígeno, azufre y/o nitrógeno insertado en el anillo. Estos anillos heterocíclicos pueden ser saturados, insaturados o parcialmente insaturados, pero son preferentemente saturados. Un "anillo heterocíclico sustituido con amino" significa que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente descritos está sustituido con al menos un grupo amino. Los anillos heterocíclicos insaturados preferidos incluyen furanil, tiofuranil, pirrolil, piridil, pirimidil, pirazinil, benzoxazola, benztiazola, quinolinil, y anillos heteroaromáticos similares. Anillos heterocíclicos saturados preferidos incluyen anillos de piperidil, aziridinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrofurano, pirrolil, y tetrahidrotiofen-il. El término "heterociclo sustituido" o "anillo heterocíclico sustituido" significa que el anillo heterocíclico anteriormente descrito está sustituido con, por ejemplo, uno o más, y de preferencia uno o dos, sustituyentes que son iguales o diferentes, dichos sustituyentes preferentemente pueden ser grupos de halógeno, hidroxi, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo Ci a C4, alcoxi d a C , alcoxi sustituido d a C4, alcoxi-alquilo, acil d a C , aciloxi d a C4, carboxi, alcoxicarbonil, carboximetil, hidroximetil, alcoxi-alquilo amino, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), carboxamida, carboxiamida N-(alquilo d a C6), carboxiamida N,N-di(alquilo d a C6), trifluorometil, N-((alquilo d a C6)sulfonil)amino, N-(fenilsulfonil)amino, o sustituidos con un anillo fusionado, tal como un benzo-anillo. En muchas modalidades de grupos heterocíclicos sustituidos, el grupo cicloalquilo sustituido tendrá 1 , 2, 3 o 4 grupos sustituyentes independientemente seleccionados de grupos de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2) C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, ¡sopropoxi, y trifluorometoxi.

Un grupo "arilo" se refiere a un radical monocíclico, bicíclico enlazado o biclclico fusionado o grupo que comprende al menos un anillo de "benceno" aromático de seis miembros. Los grupos de arilo preferentemente comprenden átomos de carbón de entre 6 y 12 anillos, y están ejemplificados por grupos de fenil, bifenil, naftil, indanil, y tetrahidronaftil. Los grupos de arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con varios grupos de sustituyentes orgánicos y/o inorgánicos, en donde el grupo arilo sustituido en combinación con todos los sustituyentes comprende entre 6 y 18, o preferentemente entre 6 y 16 átomos de carbón en total. Grupos de sustituyentes opcionales preferidos incluyen 1 , 2, 3 o 4 grupos de sustituyentes independientemente seleccionados de grupos de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. El término "heteroarilo" significa un derivado de arilo heterocíclico que preferentemente contiene un conjugado de cinco miembros o seis miembros y un sistema de anillo aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y/o nitrógeno, insertado en el anillo heterocíclico insaturado y conjugado. Los grupos de heteroarilo incluyen regiones heteroaromáticas monocíclicas, heteroaromáticas bicíclicas enlazadas o heteroaromáticas bicíclicas fusionadas. Ejemplos de heteroarilos incluyen piridinil, pirimidinil y pirazinil, piridazinil, pirrolil, furanil, tiofuranil, oxazoloil, isoxazoloil, ftalimido, tiazolil, quinolinil, isoquinolinil, indolil o un furano o tiofurano directamente enlazado a un anillo de fenil, piridil o pirrolil y anillos heteroaromáticos insaturados y conjugados similares. Cualquier sistema de anillo de heteroarilo monocíclico, bicíclico enlazado o bicíclico fusionado que tiene las características de aromaticidad en términos de distribución de electrón a través del sistema de anillo se incluye en esta definición. Típicamente, los sistemas de anillo heteroaromáticos contienen átomos de carbón de 3-12 anillos y heteroátomos de 1 a 5 anillos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre. El término "heteroarilo sustituido" significa que el heteroarilo antes descrito está sustituido con, por ejemplo, uno o más, y preferentemente uno o dos, sustituyentes que son iguales o diferentes, dichos sustituyentes de preferencia pueden ser grupos de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo Ci a C6, alquilo sustituido d a C7, alcoxi d a C7, alcoxi sustituido Ci a C7, alcoxi-alquilo, acil d a C , acil sustituido d a C7, aciloxi Ci a C7, carboxi, alcoxicarbonil, carboximetil, hidroximetil, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), carboxamida, carboxiamida N-(alquilo d a C6), carboxiamida N,N-di(alquilo d a Cß), trifluorometil, N-((alquilo d a Cß)sulfonil)amino, N-(fenilsulfonil)amino. En muchas modalidades de la grupos de heteroarilo sustituidos, el grupo cicloalquilo sustituido tendrá 1 , 2, 3 o 4 grupos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. De manera similar, "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se refieren a sistemas aromáticos y heteroaromáticos que están acoplados a otro residuo a través de una cadena de carbón, incluyendo cadenas de carbón sustituidas o no sustituidas, saturadas o insaturadas, típicamente de 1-6C. Estas cadenas de carbón también pueden incluir un grupo carbonil, haciéndolas así capaces de proporcionar sustituyentes como una región acil. De preferencia, el arilalquilo o heteroarilalquilo es un grupo alquilo sustituido en cualquier posición por un grupo arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. Los grupos preferidos también incluyen benzil, 2-feniletil, 3-fenil-propil, 4-fenil-n-butil, 3-fenil-n-amil, 3-fenil-2-butil, 2-piridinilmetil, 2-(2-piridinil)etil y similares. El término "arilalquilo sustituido" denota un grupo arilalquilo sustituido en la porción alquilo con uno o más, y de preferencia uno o dos, grupos de preferencia elegidos de grupos de halógeno, hidroxi, oxo, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), guanidino, anillo heterocíclico, anillo heterocíclico sustituido, alquilo d a C6, alquilo sustituido d a C6, alcoxi d a C7, alcoxi sustituido d a C7, alcoxi-alquilo, acil d a C7, acil sustituido d a C7, aciloxi d a C7, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoílo, carboxamida, carboxamida N-(alquilo d a C6), carboxiamida N,N- (dialquilo d a C6), ciano, N-(alquilosulfonil Ci a C6)amino, tiol, alquiltio d a C4, alquilosulfonil d a C4; y/o el grupo fenil puede sustituirse con uno o más, y de preferencia uno o dos, sustituyentes de preferencia elegidos de grupos de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo d a C6, alquilo sustituido d a C6, alcoxi d a C7, alcoxi sustituido d a C7, alcoxi-alquilo, acil d a C7, acil sustituido d a C7, aciloxi d a C7, carboxi, alcoxicarbonil, carboximetil, hidroximetil, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), carboxamida, carboxiamida N-(alquilo C, a C6), carboxiamida N,N-di(alquilo d a C6), trifluorometil, N-((alquilo C, a C6)sulfon¡l)amino, N-(fenilsulfonil)amino, alquileno cíclico C2 a C7 o un grupo fenil, sustituido o no sustituido, para un grupo bifenil resultante. Los grupos alquilo o fenil sustituidos pueden ser sustituidos con uno o más, de preferencia uno o dos, sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos del término "arilalquilo sustituido" ¡ncluye grupos tales como 2-fenil-1-cloroetil, 2- (4-metoxifenil)etil, 4-(2,6-dihidroxi fenil)-n-hexil, 2-(5-ciano-3-metoxifenil)-n-pentil, 3-(2,6-dimetilfenil)propil, 4-cloro-3-aminobenzil, 6-(4-metoxifenil)-3-carboxi-n-hexil, 5-(4-aminometilfenil)-3-(aminometil)-n-pentil, 5-pentil-3-oxo-n-pent-1-il y similares. El término "arilalquileno" especifica un arilalquilo, como se define anteriormente, donde el radical arilalquilo está enlazado en dos posiciones conectando dos grupos adicionales separados. La definición incluye grupos de la fórmula: -fenil-alquilo- y alquil-fenil-alquilo-. Sustituciones en el anillo de fenil pueden ser 1,2, 1,3 o 1,4. El término "arilalquileno sustituido" es un arilalquileno comos e define anteriormente que está además sustituido de preferencia por un grupo de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, alquiltio d a C4, alquilsulfóxido C-, a C4, alquilsulfonil Ci a C4, alquiltio sustituido d a C , alquilsulfóxido sustituido d a C4, alquilsulfonil sustituido d a C4, alquilo C, a C6, alcoxi Ci a C , alquilo sustituido d a C6, alcoxi-alquilo d a C , oxo, amino(monosustituido), amino(disustituido), trifluorometil, carboxi, alcoxicarbonil, fenil, fenil sustituido, feniltio, fenilsulfóxido, fenilsulfoníl, amino, o amino protegido en el anillo fenil o en el grupo alquilo. El término "fenil sustituido" especifica un grupo de fenil sustituido con una o más, y de preferencia una o dos, regiones de preferencia elegidas de los grupos que consisten de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo Ci a C6, alquilo sustituido Ci a C6, alcoxi Ci a C7, alcoxi sustituido C, a C7, alcoxi-alquilo, acil Ci a C7, acil sustituido Ci a C7, aciloxi Ci a C7, carboxi, alcoxicarbonil, carboximetil, hidroximetil, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), carboxamida, carboxiamida N-(alquilo Ci a C6), carboxiamida N,N-di(alqu¡lo Ci a Cß), trifluorometil, N-((alquilo d a C6)sulfonil)amino, N-(fenilsulfonil)amino o fenil, en donde el fenil está sustituido o no sustituido, de forma que, por ejemplo, un bifenil resulte. En muchas modalidades de los grupos de fenil sustituidos, el grupo cicloalquilo sustituido tendrá 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes independientemente seleccionados de grupos de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. El término "fenoxi" denota un fenil enlazado a un átomo de oxígeno. El término "fenoxi sustituido" especifica un grupo de fenoxi sustituido con una o más, y de preferencia una o dos, regiones de preferencia elegidas de los grupos que consisten de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C7, alcoxi sustituido d a C7, alcoxialquilo, acil Ci a C7, aciloxi Ci a C7, carboxi, alcoxicarbonil, carboximetil, hidroximetil, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), carboxamida, carboxiamida N-(alquilo Ci a C6), carboxiamida N,N-di(alquilo Ci a C8), trifluorometil, N-((alquilo d a C6)sulfonil)amino y N-(fenilsulfonil)amino. El término "fenilalcoxi sustituido" denota un grupo fenilalcoxi en donde la porción alcoxi es sustituida con uno o más, y de preferencia uno o dos, grupos preferentemente seleccionados de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, amino, amino(monosustituido), amino(disustituído), guanidino, anillo heterocíclico, anillo heterocíclico sustituido, alcoxi Ci a C7, alcoxi-alquilo, acil Ci a C7, aciloxi Ci a C , nitro, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoílo, carboxamida, carboxiamida N-(alquilo Ci a C6), carboxiamida N,N-(dialquilo Ci a Cß), ciano, N-((alquilsulfonil Ci a C6)amino, tiol, alquiltio Ci a C4, alquilsulfonil Ci a C4; y/o el grupo fenil puede estar sustituido con uno o más, y de preferencia uno o dos, sustituyentes de preferencia elegidos de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C7, alcoxi-alquilo, acil Ci a C7, aciloxi Ci a C7, carboxi, alcoxicarbonil, carboximetil, hidroximetil, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), carboxamida, carboxiamida N-(alquilo Ci a C6), carboxiamida N,N-di(alquilo Ci a C6), trifluorometil, N-((alquilo Ci a C6)sulfonil)amino, N-(fenilsulfonil)amino o un grupo fenil, sustituido o no sustituido, para un grupo bifenil resultante. Los grupos alquilo o fenil sustituidos pueden ser sustituidos con uno o más, y de preferencia con uno o dos, sustituyentes que pueden ser ¡guales o diferentes. El término "naftil sustituido" especifica un grupo naftil sustituido con una o más, y de preferencia una o dos, regiones en el miso anillo o en diferentes anillos elegidos de los grupos que consisten en halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C7, alcoxi-alquilo, acil Ci a C , aciloxi Ci a C , carboxi, alcoxicarbonil, carboximetil, hidroximetil, amino, amino(monosustituido), am¡no(disustituido), carboxamida, carboxiamida N-(alquilo C a C6), carboxiamida N,N-di(alquilo Ci a Cß), trifluorometil, N-((alquilo Ci a C6)sulfonil)amino o N-(fenilsulfonil)amino. Los términos "halo" y "halógeno" se refieren a los átomos de flúor, cloro, bromo, o yodo.

Puede haber uno o más halógenos, que son iguales o diferentes. Los halógenos preferidos son cloro y flúor. Aunque muchos de los compuestos de la invención que tienen átomos de halógeno como sustituyentes son altamente efectivos para enlazar los receptores de sabor relevantes, tales compuestos orgánicos halogenados en algunos casos pueden tener propiedades toxicológicas indeseables cuando se administran a un animal in vivo. Por lo tanto, en muchas modalidades de los compuestos de fórmula (I), si un átomo de halógeno (incluyendo un átomo de flúor o cloro) está listado como un posible sustituyente, un grupo alternativo y preferido de sustituyentes expresamente contemplado en el presente documento NO incluiría los grupos halógenos. El término "amino(monosustituido)" se refiere a un grupo (NHR) amino en donde el grupo R se elige del grupo que consiste de fenil, fenil sustituido Cß - C10, alquilo Ci a Cß, alquilo sustituido Ci a C6, acil C a C7l acil sustituido Ci a C7, alquenilo C2 a C7, alquenilo sustituido C2 a C7, alquinilo C2 a C7, alquinilo sustituido C2 a C7, fenilalquilo C7 a C?2, fenilalquilo sustituido y anillo heterocíclico. El amino(monosustituido) puede adicionalmente tener un grupo protector de amino como comprendido en el término "amino(monosustituido) protegido". El término "amino(disustituido)" se refiere a un grupo amino (NR2) con dos sustituyentes independientemente elegidos de un grupo que consiste de fenil, fenil sustituido C6 - d0, alquilo Ci a C6, alquilo sustituido C, a Ce, acil Ci a C7, alquenilo C2 a C7, alquinilo C2 a C7, fenilalquilo C7 a C?2, fenilalquilo sustituido C7 a Ci2. los dos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. El término "grupo protector amino" como se usa en el presente documento se refiere a sustituyentes del grupo amino comúnmente empleados para bloquear o proteger la funcionalidad amino mientras hace reaccionar otros grupos funcionales de la molécula. El término "amino(monosustituido) protegido" significa que existe un grupo protector amino en el átomo de nitrógeno amino monosustituido. Además, el término "carboxamida protegida" significa que existe un grupo protector amino en el nitrógeno carboxamida. De manera similar, el término "carboxamida N-(alquilo Ci - C6) protegida" significa que existe un grupo protector amino en el nitrógeno carboxamida. El término "alquiltio" se refiere a grupos -SR en donde R es un grupo orgánico Ci - C7 o Ci - C4 opcionalmente sustituido, de preferencia un alquilo, cicloalquilo, arilo o grupo heterocíclico, tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, t-butiltio y grupos similares. El término "alquilsulfóxido" indica grupos -S02R en donde R es un grupo orgánico Ci - C7 o Ci - C opcionalmente sustituido, de preferencia un alquilo, cicloalquilo, arilo o grupo heterocíclico, tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, t-butiitio y grupos similares, tales como metiisulfóxido, etiisulfóxido, n-propilsulfóxido, isopropilsulfóxido, n-butilsulfóxido, sec-butilsulfóxido y similares. El término "alquilsulfonil" indica grupos -S(OR) en donde R es un grupo orgánico Ci - C o Ci - C4 opcionalmente sustituido, que incluye por ejemplo grupos tales como metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, isopropilsulfonil, n-butilsulfonil, t-butilsulfonil y similares. Los términos "feniltio", "fenilsulfóxido" y "fenilsulfonil" especifican un sulfóxido (-S(O)-R), o sulfona (-S02R) en donde el grupo R es un grupo fenil. Los términos feniltio sustituido", "fenilsulfóxido sustituido" y "fenilsulfonil sustituido" significan que el fenil de esos grupos puede ser sustituido como se describe anteriormente en relación con el "fenil sustituido". El término "alcoxicarbonil" significa un grupo "alcoxi" adjunto a un grupo carbonil, (-C(O)- OR, en donde R es un grupo alquilo, de preferencia un grupo alquilo Ci - C . El término "alcoxicarbonil sustituido" denota un alcoxi sustituido enlazado al grupo carbonil, cuyo alcoxi puede ser sustituido como se describe anteriormente en relación con el alquilo sustituido. El término "fenileno" significa un grupo fenil donde el radical fenil está enlazado en dos posiciones conectando dos grupos adicionales separados. Ejemplos de "fenileno" incluyen 1 ,2- fenileno, 1,3-fenileno y 1 ,4-fenileno. . El término "alquileno sustituido" significa un grupo alquilo donde el radical alquilo está enlazado en dos posiciones conectando dos grupos adicionales separados y además portando un sustituyente adicional. Ejemplos de "alquileno sustituido" incluyen aminometileno, 1-(amino)-1,2- etil, 2-(amino)-1, 2-etil, 1-(acetamida)-1 , 2-etil, 2-(acetamida)-1 , 2-etil, 2-hidroxi-1, 1-etil, 1-(amino)-1,3-propil. El término "fenileno sustituido" significa un grupo fenil donde el radical fenil está enlazado en dos posiciones conectando dos grupos adicionales separados, en donde el fenil está sustituido como se describe anteriormente en relación con el "fenil sustituido". Los términos "alquileno cíclico", alquileno cíclico sustituido" heteroalquileno cíclico" y "heteroalquileno cíclico sustituido" definen un grupo cíclico o radical enlazado a ("fusionado con") un radical fenil que resulta en un grupo de anillo bicíclico fusionado o radical, los miembros no fusionados del anillo alquileno o heteroalquileno cíclico pueden contener uno o dos enlaces dobles, o a menudo están saturados, además, los miembros no fusionados del anillo alquileno o heteroalquileno cíclico, pueden tener uno o dos grupos metileno o metilo reemplazados por uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, o grupos NH, NR, S(O) o S02, donde R es un grupo alquilo inferior. El grupo alquileno o heteroalquileno cíclico puede ser sustituido una o dos veces por el mismo o diferentes sustituyentes de preferencia seleccionados del grupo que consiste de las siguientes regiones: hidroxi, hidroxi protegido, carboxi, carboxi protegido, oxo, oxo protegido, aciloxi Ci a C4, formil, acil Ci a C7, alquilo Ci a Cß, alcoxi Ci a C7, alquiltio Ci a C4, alquilsulfóxido Ci a C4, alquilsulfonil Ci a C , halo, amino, amino protegido, amino(monosustituido), amino(monosustituido) protegido, amino(disustituido), hidroximetil o un hidroximetil protegido. El grupo alquileno o heteroalquileno cíclico fusionado en el radical benceno puede contener dos a diez miembros de anillo, pero de preferencia contiene de tres a seis miembros. Ejemplos de grupos alquileno cíclico saturado son 2,3-dihidro-indanil y un sistema de anillo tetralin. Cuando los grupos cíclicos están insaturados, ejemplos incluyen un anillo naftil o grupo indolil o radical. Ejemplos de grupos cíclicos fusionados que contienen cada uno un átomo de nitrógeno y uno o más enlaces dobles, de preferencia uno o dos enlaces dobles, son cuando el radical benceno se fusiona a un grupo o radical piridil, piranil, pirrolil, piridinil, dihidropirolil o dihidropiridinil. Ejemplos de grupos cíclicos fusionados que contienen cada uno un átomo de oxígeno y uno o dos enlaces dobles se ilustran por un anillo de radical benceno fusionado a un anillo furanil, piranil, dihidrofuranil o dihidropiranil. Ejemplos de grupos cíclicos fusionados que contienen cada uno un átomo de azufre y contienen uno o dos enlaces dobles son cuando el radical benceno es fusionado a un anillo tienil, tiopiranil, dihidrotienil o dihidrotiopiranil. Ejemplos de grupos cíclicos que contienen dos heteroátomos seleccionados de azufre y nitrógeno y uno o más enlaces dobles son cuando el anillo de radical benceno se fusiona a un anillo tiazolil, isotiazolil, dihidrotiazolil o dihidroisotiazolil. Ejemplos de grupos cíclicos que contienen dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno y uno o dos enlaces dobles son cuando el anillo de benceno se fusiona a un anillo oxazolil, isoxazolil, dihidrooxazolil o dihidroisoxazolil. Ejemplos de grupos cíclicos que contienen dos heteroátomos de nitrógeno y uno o dos enlaces dobles ocurren cuando el anillo de benceno se fusiona a un anillo pirazolil, inidazolil, dihidropirazolil o dihidroinidazolil o pírazinil. El término "carbamoílo" se refiere a un grupo carbamato o radical, que a menudo deriva de la reacción de un compuesto ísocianato orgánico R NCO con un alcohol R2-OH, para producir un compuesto de carbamato que tiene la estructura RrNH-C(0)-OR2 en donde la naturaleza de los radicales Ri y R2 se define adicionalmente por las circunstancias. Uno o más compuestos de la invención puede estar presente como una sal. El término "sal" comprende aquellas sales que se forman con los aniones de carboxilato y nitrógenos de amina e incluye sales formadas con los aniones orgánicos e inorgánicos y cationes discutidos a continuación. Además, el término incluye sales que se forman por reacciones ácido-base estándar con grupos básicos (tales como nitrógeno que contiene heterociclos o grupos amino) y ácidos orgánicos e inorgánicos. Dichos ácidos incluyen hidroclórico, hidrofluórico, trifluoroacético, sulfúrico, fosfórico, acético, succínico, cítrico, láctico, maléico, fumárico, palmítico, cólico, pamóico, múcico, D-glutámico, D-camfórico, glutámico, ftálico, tartárico, láurico, esteárico, salicílico, metanosulfónico, bencenosulfónico, sórbico, pícrico, benzoico, cinámico y ácidos similares. El término "catión orgánico e inorgánico" se refiere a contra-iones cargados positivamente para el anión carboxilato de una sal de carboxilato. Los contra-iones inorgánicos cargados positivamente incluyen pero no están limitados a los metales terrestres álcali y alcalinos (tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, etc.) y otros cationes metálicos divalentes y trivalentes tales como bario, aluminio, y similares, y cationes amonio (NH4)+. Los cationes orgánicos incluyen cationes amonio derivados del tratamiento ácido o alquilación de aminas primaria-, secundaria o terciaria tales como trimetilamina, ciclohexilamina; y los cationes orgánicos, tales como dibenzilamonio, benzilamonío, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbenzilamonio, dibenziletilenediamonio, y cationes similares. Ver, por ejemplo, "Sales Farmacéuticas", Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19, que se incorpora en el presente documento como referencia. Otros cationes comprendidos por el término anterior incluyen la forma protonada de procaína, quinina y N-metilglucosamina, y las formas protonadas de aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. Además, se hace referencia a cualquier forma zwitteriónica de los presentes compuestos formados por un ácido carboxílico y un grupo amino con este término. Por ejemplo, un catión para un anión carboxilato existirá cuando R2 o R3 sean sustituidos por un grupo metil(amonio cuaternario). Un catión preferido para el anión carboxilato es el catión de sodio. Los compuestos de la invención también pueden existir como solvatos e hidratos, así, estos compuestos pueden cristalizarse con, por ejemplo, aguas de hidración, o una, un número de, o cualquier fracción de molécula del solvente líquido madre. Los solvatos e hidratos de dichos compuestos se incluyen dentro del alcance de esta invención. El término "aminoácido" incluye cualquiera de los veinte aminoácidos que ocurren naturalmente o la forma D de cualquiera de los aminoácidos que ocurren naturalmente. Además, el término"aminoácido" también incluye otros aminoácidos que ocurren de manera no natural además de los aminoácidos D, que son equivalentes funcionales de los aminoácidos que ocurren naturalmente. Dichos aminoácidos que ocurren de manera no natural incluyen, por ejemplo, norleucina ("Nle"), norvalina ("Nva"), naftalanina L- o D-, ornitina ("Orn"), homoarginina (homoArg) y otros bien conocidos en la técnica de péptido, tales como los descritos en M. Bodanzsky, "Principios de Síntesis de Péptido", 1ra. Y 2da. Ed. revisada, Springer-Verlag, Nueva york, NY, 1984 y 1993, y Stewart y Young, "Síntesis de Péptido de Fase Sólida", 2da. Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984, ambas incorporadas al presente documento como referencia. Los aminoácidos y los aminoácidos análogos pueden comprarse comercialmente (Sigma Chemical Co.; Advanced Chemtech) o sintetizarse usando métodos conocidos en la técnica.

"Cadena de aminoácido" se refiere a cualquier cadena lateral de los "aminoácidos" anteriormente descritos. "Sustituido" en el presente documento significa una región sustituida, tal como un hidrocarburo, por ejemplo, alquilo o benzil sustituido en donde al menos un elemento o radical, por ejemplo, hidrógeno, es reemplazado por otro, por ejemplo, un hidrógeno es reemplazado por un halógeno como en el clorobenzil. Un residuo de una especie química, como se usa en la especificación y reivindicaciones concluyentes, se refiere a un fragmento estructural, o a una región que es el producto resultante de la especie química en un esquema de reacción particular o formulación subsiguiente o producto químico, sin importar si el fragmento estructural o región es realmente obtenido de la especie química. Así, un residuo de glicol etileno en un poliéster se refiere a una o más unidades repetidas -OCH2CH20- en el poliéster, sin importar si el glicol etileno se usa para preparar el poliéster. El término "residuo orgánico" o "grupo orgánico" define un carbón que contiene residuo o grupo, es decir un residuo que comprende al menos un átomo de carbón. Los residuos orgánicos pueden contener varios heteroátomos, o estar enlazados a otra molécula a través de un heteroátomo, incluyendo oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o similares. Ejemplos de residuos orgánicos incluyen pero no están limitados a alquilo o alquilos sustituidos, alcoxi o alcoxi sustituido, hidroxialquilos y alcoxialquilos, amino mono o di-sustituido, grupos amino, CN, C02H, CHO, COR6, C02R6, SR6, S(0)R6, S(0)2R6, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo; en donde R6 es un alquilo. Ejemplos más específicos de especies de grupos orgánicos o residuos incluyen pero no están limitados a grupos o residuos NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, CH2OCH3, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3 o CH2N(CH3)2. Los residuos orgánicos pueden comprende 1 a 18 átomos de carbón, 1 a 15 átomos de carbón, 1 a 12 átomos de carbón, 1 a 8 átomos de carbón, 1 a 6 átomos de carbón o 1 a 4 átomos de carbón. Por el término "cantidad efectiva" de un compuesto como se proporciona en el presente documento se quiere decir una cantidad suficiente de uno o más compuestos en una composición que es suficiente para proporcionar la regulación deseada de una función biológica deseada, tal como una expresión de gen, función de proteína, o más particularmente la inducción de la percepción de sabor Umami o dulce en un animal o un humano. Como se señalará a continuación, la cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, condición general del sujeto, identidad específica y formulación de la composición comestible, etc. Así, no es posible especificar una "cantidad efectiva" exacta. Sin embargo, una cantidad efectiva apropiada puede ser determinada por alguien con habilidad ordinaria en la técnica usando sólo experimentación de rutina. Se debe notar que, como se usa en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto claramente dicte lo contrario. Así, por ejemplo, referencia a "un compuesto aromático" incluye mezclas de compuestos aromáticos. A menudo, los rangos se expresan en el presente documento como desde "aproximadamente" un valor particular, y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. Cuando dicho rango es expresado, otra modalidad ¡ncluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, por uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otra modalidad. Se entenderá adicionalmente que los puntos límite de cada uno de los rangos son significativos en relación al otro punto límite, e independientemente del otro punto límite. "Opcional" y "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia descrito a continuación puede o no puede ocurrir, y que al descripción incluye instancias donde dicho evento o circunstancia ocurre e instancias donde no. Por ejemplo, la frase "alquilo inferior opcionalmente sustituido" significa que el grupo de alquilo inferior puede o no puede ser sustituido y que la descripción ¡ncluye el alquilo inferior no sustituido y el alquilo inferior donde existe la sustitución.

Los Compuestos Amida de la Invención Los compuestos de la invención son todos compuestos orgánicos (que contienen carbón) que tienen todos al menos un grupo "amida" en el mismo, tienen la siguiente estructura general, a la cual se hará referencia en lo sucesivo como los compuestos amida que tienen la fórmula (I) que se muestra a continuación: ~ ? Los compuestos amida de fórmula (I) no incluyen compuestos amida que son conocidos por ocurrir naturalmente en sistemas biológicos o alimentos, tales como péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, ciertas azúcares amino y/o polisacaridas amino, glicopéptidos o glicoproteínas o similares. Los compuestos amida de fórmula (I) de la invención son hechos por el hombre y compuestos amida sintéticos artificiales, aunque los solicitantes no excluyen la posibilidad de que compuestos de fórmula (I) puedan concebiblemente ser preparados a propósito, ya sea en su forma específica o en la forma de un péptido o de "pro-droga" de proteína modificada formados por seres humanos utilizando uno o más métodos de biotecnología moderna. Par las diversas modalidades de los compuestos de fórmula (I), los grupos R , R2 y R3 pueden ser y son independientemente definidos además y/o limitados en varias manera, como se detallará ahora, para formar y/o incluir un número sustancial de subgéneros y/o especies de compuestos de fórmula (I). En el presente documento se contempla específicamente que cualquiera de los subgéneros y/o especies de compuestos de fórmula (I) descritos en el presente documento pueden, ya sea en su forma específica o como una sal comestiblemente aceptable, ser combinados en una cantidad efectiva con un producto comestible o medicinal o precursor de los mismos por medio de los procesos y/o métodos descritos en cualquier parte del presente documento, o por cualquier otro proceso que sería aparente para aquellos de habilidad ordinaria en la preparación de productos comestibles o medicinales o precursores de los mismos, para formar un producto comestible o medicinal de sabor sabroso y/o dulce modificado, o un precursor de los mismos. En algunas modalidades de los compuestos de fórmula (I), R1 es un residuo de hidrocarburo que puede contener uno o más heteroátomos de un residuo orgánico, y R2 y R3 son cada uno independientemente H o un residuo de hidrocarburo que puede contener uno o más heteroátomos; más preferentemente, R1, R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, -R OH, -R4CN, -R4C02H, -R4C02R5, -R4COR5, -R C0NR5R6, -R4NR5R8, -R4N(R5)C0R6, -R4SR5, -R4SOR5, -R4S02R5, -R4S02NR5R6 y -R4N(R5)S02R6, o grupos opcionalmente sustituidos de los mismos y de preferencia uno de R2 o R3 es H; en donde R4 es independientemente un residuo de hidrocarburo que puede contener uno o más heteroátomos, de preferencia independientemente seleccionados de un alquileno (Ci - C6) pequeño o alcoxialquileno (Ci - C6); y en donde cada una de R5 y Re es independientemente H o un residuo de hidrocarburo que puede contener uno o más heteroátomos, de preferencia independientemente seleccionados de un alquilo (Ci - C6) pequeño o alcoxialquilo (Ci - C6). En muchas modalidades de los compuestos de fórmula (I), R1 comprende un residuo orgánico o basado en hidrocarburo que tiene al menos tres átomos de carbón y opcionalmente uno a 20, 15, 10, 8, 7, 6 o 5 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno, azufre, halógenos o fósforo. En muchas modalidades de los compuestos de fórmula (I), una de R2 y R3 es opcionalmente H, y una o ambas de R2 y R3 comprende un residuo orgánico o basado en hidrocarburo que tiene al menos tres átomos de carbón y opcionalmente uno a diez heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno, azufre, halógenos o fósforo. Los compuestos de fórmula (I) son "moléculas relativamente pequeñas" como comparadas con muchas moléculas biológicas, y a menudo pueden tener una variedad de limitaciones en su tamaño físico absoluto, peso molecular y características físicas en general, para que puedan ser al menos un poco solubles en medios acuosos, y son de tamaño apropiado para enlazarse efectivamente con los receptores de sabor T1R1/T1R3 o T1R2/T1R3 heterodiméricos relevantes, que comparten una sub-unidad de proteína T1R3 común. Aunque no desea estar unida a ninguna teoría, se cree que el MSG se enlaza a la subunidad T1R1 de los receptores de sabor "sabroso" T1R1/T1R3, y diversos endulzantes conocidos se enlazan a la sub-unidad T1R2 de los receptores de dulce T1R2/T1 R3. De acuerdo con esto, nuestro descubrimiento inesperado y sorprendente de que los compuestos mida de fórmula (I) pueden compartir muchas características físicas y químicas que se sobreponen, y a veces pueden enlazarse a uno o ambos receptores de sabroso y dulce, es tal vez razonable en retrospectiva y/o racional desde un punto de vista químico/ bioquímico/ biológico. Como ejemplo de las propiedades químicas y físicas y/o limitaciones físicas/químicas que se sobreponen en las amidas sabrosas y/o dulces de fórmula (I), en la mayoría de las modalidades de los compuestos de fórmula (I), el peso moléculas de los compuestos de fórmula (I) debe ser de alrededor de 800 gramos por mole, o en modalidades relacionadas adicionales menor que o igual a aproximadamente 700 gramos por mole, 600 gramos por mole, 500 gramos por mole, 450 gramos por mole, 400 gramos por mole, 350 gramos por mole, o 300 gramos por mole. De manera similar, los compuestos de fórmula (I) pueden tener rangos preferidos de peso molecular, tales como por ejemplo de aproximadamente 175 a aproximadamente 500 gramos por mole, de aproximadamente 250 a aproximadamente 350 gramos por mole. En una serie de modalidades relacionadas, R1 tiene entre 3 y 16 átomos de carbón o 4 y 14átomos de carbón o 5 y 12 átomos de carbón, y 0,1 ,2,3,4 o 5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno, azufre, flúor o cloro, y/o al menos una de R2 o R3 ha sido 3 y 16 átomos de carbón y 0,1 ,2,3,4 o 5 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígenos, nitrógeno, azufre, flúor o cloro; o de preferencia al menos una de R2 o R3 tiene entre 4 y 14 átomos de carbón y 0,1 ,2,3,4 o 5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno, azufre, flúor; o incluso de preferencia, al menos una de R2 o R3 tiene entre 5 y 12 átomos de carbón y 0,1 ,2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Además de las características y/o limitaciones físicas y químicas generales descritas anteriormente, que pueden estar compartidas por los diversos subgéneros de los compuestos sabrosos y dulces de fórmula (I), los compuestos de fórmula (I) también pueden compartir características estructurales químicas específicamente definidas o grupos o residuo químicos, como se describe además a continuación. Por ejemplo, en algunas modalidades, R1, R2 y R3 pueden ser independientemente seleccionadas del grupo que consiste de un arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, -R40H, -R40R5, -R4CN, -R4C02H, -R4C02R5, -R4COR5, -R4SR5 Y -R4S02R5, y derivados opcionalmente sustituidos de los mismos que comprenden 1 , 2, 3 o 4 carbonilo, grupos amino, hidroxil o grupos halógeno, y en donde R4 y R5 son residuos de hidrocarburo C1-C6. En modalidades adicionales relacionadas de los compuestos de amida de fórmula (I), R1, R2 y R3 pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo de arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, y derivados opcionalmente sustituidos de los mismos que comprenden 1 , 2, 3 o 4 carbonilo, grupos amino, hidroxil, o cloro, o grupos flúor. En ambas modalidades que acabamos de mencionar, una alternativa y conjunto preferido de grupos sustituyentes opcionales serían sustituyentes. seleccionados independientemente de grupos sustituyentes de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3 metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi.

Los Grupos R2 v/o R3 En muchas modalidades de los compuestos de fórmula (I), una de R2 y R3 es hidrógeno y el otro grupo R2 o R3 es un residuo orgánico o grupo. Por lo tanto debe entenderse que una declaración a continuación que "al menos una de R2 y R3..." contempla como una modalidad que una de R2 y R3 s hidrógeno y la otra de R2 y R3 tiene la estructura que se describe a continuación, y como otra modalidad que ambas de R2 y R3 tienen la estructura descrita. En muchas modalidades, al menos una de R2 y R3 es un residuo orgánico ramificado o cíclico que tiene un átomo de carbón directamente enlazado a ambos (a) el átomo de nitrógeno amida y (b) dos átomos de carbón adicionales de otros residuos orgánicos, que son residuos orgánicos ramificados o cíclicos que comprenden átomos de hidrógeno adicionales y hasta 10 átomos de carbón adicionales opcionales, y opcionalmente desde cero a cinco heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno, azufre, flúor, y cloro. Dichos grupos ramificados R2 y R3 incluyen radicales orgánicos que tienen la fórmula: en donde na y nb son independientemente seleccionados de 1 ,2, y 3, y cada uno de los residuos sustituyentes R2a o R2b es independientemente seleccionado de hidrógeno, un halógeno, un hidroxi, o un residuo que contiene carbón que opcionalmente tiene desde cero hasta cinco heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno, azufre, y un halógeno. En algunas de dichas modalidades, R2a o R2b son grupos sustituyentes independientemente seleccionados, pero en otras modalidades uno o más radicales R2a o R2b pueden ser enlazados juntos para formar estructuras de anillos. En algunas de dichas modalidades de los compuestos de fórmula (I), al menos una de R2 y R3es un radical alquilo ramificado que tiene 5 a 12 átomos de carón, o al menos uno de R2 y R3 es un anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo que comprende 5 a 12átomos de carbón de anillo. En dichas modalidades de R2 y R3 el radical alquilo ramificado o el anillo cicloalquilo o cicloalquenilo puede ser opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, o 4 grupos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. En otras modalidades de los compuestos amida de fórmula (I), al menos una de R2 y R3 es un radical "benzílico" que tiene la estructura en donde Ar es un anillo aromático o heteroaromático tal como fenil, piridil furanil, tiofuranil, pirrolil o sistemas de anillos aromáticos similares, m es 0, 1 , 2, o 3 y cada una de R2' es independientemente seleccionado de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi, y cada grupo sustituyepte R apuede ser independientemente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, -R OH, -R40 R5. -R4CN, -R4C02H, -R4C02R5, -R4COR5, -R4SR5, y R4S02R5. En muchas modalidades de los compuestos de fórmula (I), al menos una de R2 o R3 es un alquilo ramificado C3 - C?0. En muchas de dichas modalidades, la otra de R2 o R3 es un hidrógeno. Estos alquilos ramificados C3 - C?0 se ha encontrado que son grupos R2 altamente efectivos para los compuestos amida sabrosos y dulces. En algunas modalidades, R3 es un alquilo ramificado C4-C8. Ejemplos de dichos alquilos ramificados incluyen las siguientes estructuras.

En modalidades adicionales los alquilos ramificados pueden contener opcionalmente, insertado en lo que sería una cadena de alquilo, uno o dos heteroátomos tales como átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre para formar aminas, éteres, y/o tioéteres, sulfóxidos, o sulfotas, respectivamente, o uno o dos sustituyentes heteroatómicos enlazados a las cadenas de alquilo independientemente seleccionados de grupos hidroxi, flúor, cloro, bromo, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SCH3, SEt, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi.

En modalidades adicionales de los compuestos de fórmula (I), al menos una de R2 o R3 es un ácido carboxílico a-sustituido o éster alquilo inferior del ácido carboxílico a-sustituido. De preferencia, al menos una de R2 o R3 es un éster alquilo inferior (especialmente metil) del ácido carboxílico a-sustituido. En algunas de dichas modalidades preferidas, el residuo del ácido carboxilico a-sustituido o éster del ácido carboxílico a-sustituido corresponde al de un a-aminoácido óptimamente activo y que ocurre naturalmente o un éster del mismo, o su enantiómero opuesto. En muchas modalidades de los compuestos de fórmula (I), al menos una de R2 o R3 es un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxil, NH2, SH, halógeno o un radical orgánico Ci - C . En modalidades relacionadas, los sustituyentes para el anillo arilo o heteroarilo son seleccionados de alquilo, alcoxil, alcoxi-alquilo, OH, CN, C02H, CHO, COR6, C02R6, SR6, halógeno, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo; y R6 es alquilo Ci - C6. de preferencia el anillo arilo o heteroarilo es sustituido con 1 , 2, 3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. En algunas modalidades de los compuestos de fórmula (I), al menos una de R2 o R3 es un anillo fenil, piridil, furanil, tiofuranil, o pirrolil opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. En muchas modalidades de los compuestos de fórmula (I), al menos una de R2 o R3 es un cicloalquilo, cicloalquenilo o anillo heterocíclico saturado que tiene átomos de carbón de 3 a 10 anillos, opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, alquilo Ci - C4, haloalquilo d - C4, alcoxi Ci - C , haloalcoxi Ci - C4, hidroxi y halógeno. En algunas modalidades adicionales, al menos una de R2 o R3 es un anillo ciclopentil, ciciohexil, cicloheptil, ciclooctil o anillo piperidil opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. En algunas modalidades preferidas, al menos una de R2 o R3 es un anillo ciciohexil, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos sustituyentes de grupos NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, alquilo Ci - C4, haloalquilo Ci - C , alcoxi Ci - C4, haloalcoxi d - C , hidroxi y halógeno, y la otra de R2 o R3 es hidrógeno. Por ejemplo, en muchas de dichas modalidades, R3 es hidrógeno y R2 puede tener una de las siguientes estructuras: en donde R2 y R2 son independientemente seleccionadas de grupos hidroxi, fluoro, cloro, bromo, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3) SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi, o de preferencia grupos metil. Ejemplos de dichos anillos ciciohexil de metil sustituido tienen la fórmula En muchas modalidades de los compuestos de fórmula (I), especialmente compuestos que tienen actividad mejoradota para otros endulzantes, o actividad mejoradota para compuestos sabrosos tales como MSG, R3 es hidrógeno y R2 es un anillo ciclopentil o ciciohexil que tiene un anillo fenil fusionado en el mismo, es decir, un radical de anillo 1 -(1,2, 3,4) tetrahidronaftaleno o un radical de anillo 2,3-dihidro-1H-indeno que tienen las estructuras: (R")n en donde n es 0,1,2 o 3 y cada R2 puede ser enlazada al anillo aromático o al no aromático. En otras modalidades, cada R2 está enlazada al anillo aromático como se muestra a continuación: En las modalidades tetrahidronaftalenil e indanil mostradas anteriormente, cada R2 puede ser independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxil, NH2, SH, halógeno, o un radical orgánico Ci - C4. En modalidades alternativas pero relacionadas, cada R2 puede ser independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxil, NH2, SH, halógeno, alquilo Ci - C , haloalquilo Ci - C4, haloalcoxi Ci - C4, alcoxil Ci - C4, alcoxi-alquilo Ci - C4, hidroxi-alquilo Ci - C«, OH, NH2, NHR6, NR62, CN, C02H, C02R6, CHO, COR6, SH, SR6 y halógeno, en donde R6 es un alquilo Ci - C4. En algunas modalidades preferidas, cada R2 puede ser independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. En algunas modalidades al menos una de R2 o R3 es un anillo 1 -(1 ,2,3,4) tetrahidronaftaleno con ciertos patrones de sustitución preferidos. En particular, en algunas modalidades de los compuestos de fórmula (I) al menos una de R2 o r3 es un anillo ciciohexil que tiene una de las fórmulas: en donde cada R puede ser independientemente seleccionada de los grupos anteriormente descritos. De manera similar, en algunas modalidades preferidas, al menos una de R2o R3 puede incluir una de las estructuras: En algunas de las modalidades al menos una de R2 o R3 es un anillo no sustituido 1- (1 ,2,3,4) tetrahidronaftaleno en forma racémica u óptimamente activa, como se muestra a continuación: De manera similar en las serie indanil R2 puede tener las estructuras o los sustituyentes R2 pueden ser enlazados al anillo aromático como se muestra a continuación, o en modalidades más específicas, R2 puede tener una de las estructuras ejemplares mostradas a continuación; En algunas modalidades de los compuestos amida de la invención, los sistemas de anillo tetrahidronaftaleno e indano de los grupos R2 descritos anteriormente pueden ser modificados para comprender uno o más heteroátomos o grupos heteroatómicos en los sistemas de anillo bicíclico, para formar nuevos análogos heterocíclicos y bicíclicos de los sistemas de anillo tetrahidronaftaleno e indano, para formar nuevos grupos R2. Por ejemplo, es posible sustituir un átomo de nitrógeno por uno de los anillos aromáticos del grupo tetrahidronaftaleno para formar nuevos radicales tetrahidroquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo que tienen estructuras como se muestra a continuación: en donde los grupos R2 pueden ser enlazados a los anillos aromáticos o no aromáticos, y pueden ser definidos en cualquiera de las formas que se describe anteriormente en relación con los grupos tetrahidronaftaleno. Será aparente para aquellos de habilidad ordinaria en la técnica que al menos un átomo de nitrógeno adicional puede ser insertado similarmente para formar grupos heteroarilo adicionales e isoméricos, tales como los siguientes grupos ejemplares R2: Los grupos indanil R descritos anteriormente pueden ser modificados de manera similar con uno o más átomos de nitrógeno para formar grupos R2 heteroarilo bicíclico adicionales, tales como por ejemplo las siguientes estructuras: Adicionalmente, uno o más heteroátomos o grupos heteroatómicos pueden insertarse en los grupos ciclopentil o ciciohexil de los grupos tetrahidronaftalenilo o indanilo descritos anteriormente para formar heteroarilos bicíclicos fusionados adicionales, que incluyen pero no están limitados a las estructuras ejemplares listadas a continuación: en donde n es 0, 1 , 2, o 3, cada R puede definirse en cualquiera de las formas descritas anteriormente, y Xh es O, S, S02, NH o NRh, en donde Rh es un radical orgánico Ci - C . Ejemplos de dichos grupos R2 se listan a continuación: También se entenderá por aquellos con habilidad ordinaria en la técnica que el isomerismo óptico y/o diastereomérico puede ocurrir en los anillos de cinco o seis miembros insaturados de los grupos R2 descritos anteriormente, y en muchos otros de los grupos R1, R2 y R3 divulgados en el presente documento, y que los diferentes isómeros ópticos (enantiómeros) y/o diastereómeros pueden tener diferentes actividades biológicas con respecto a los receptores de sabor sabroso o dulce relevantes. La predicción de qué diastereómero o enantiómero de un grupo R2 particular tiene más probabilidad de ser biológicamente efectivo puede ser difícil, y el hallazgo de que un iómero en particular es más efectivo para un sistema de anillo puede no significar necesariamente que un isómero análogo de un grupo sustituido de manera diferente será similarmente efectivo. Los solicitantes sin embargo han encontrado que en muchas modalidades, los compuestos de fórmula (I) son particularmente efectivos como mejoradores de dulzor cuando R2 comprende un tetrahidronaftalenil, indanil, tetrahidroquinolinil, tetrahidronaftalenil sustituido o no sustituido o los análogos heterocíclicos relacionados divulgados anteriormente cuando comprenden un exceso enantiomérico de las configuraciones ópticas absolutas ilustradas en los dibujos que aparecen a continuación: Alguien de habilidad ordinaria está consciente de que la designación de un compuesto en particular como "R" o "S" bajo el sistema de nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog para compuestos óptimamente activos puede depender de la naturaleza exacta y número de grupos sustituyentes, pero los compuestos de fórmula (I) que tienen ligandos R2 bicíclicos y las configuraciones ópticas absolutas mostradas en los dibujos que aparecen inmediatamente arriba son típicamente "R" en el carbón óptimamente activo mostrado anteriormente, y esos compuestos normalmente dan enlaces superiores a los receptores de dulce T1R2/T1R3. Se debe hacer notar sin embargo que los isómeros opuestos "S" sí tienen normalmente alguna actividad, aunque típicamente menor, para enlazar receptores de dulce T1 R2/T1R3 y/o compuestos mejoradores de dulce. Los solicitantes han encontrado también que los receptores sabrosos T1R1/T1R3 a menudo muestran una tendencia notable hacia compuestos enlazados más fuertemente de fórmula (I) que tienen los grupos R2 que se muestran sobre las configuraciones opuestas "S", a saber: Una vez más, aunque los receptores de sabroso T1 R1/T1R3 a menudo muestran una preferencia significativa hacia los isómeros "S" de los compuestos que comprenden los grupos R2 mostrados anteriormente, los isómeros "R" pueden retener actividad biológica significativa aunque disminuida como estimuladores del sabor sabroso o compuestos mejoradores del sabor sabroso para el MSG. La tabal de datos que se muestra a continuación proporciona ejemplos relevantes de datos sobre el enlace de enantiómeros opuestos a los receptores de sabor sabroso T1R1/T1R3, para ilustrar este punto.

Cuando la especificación, las reivindicaciones y/o los dibujos de este documento indiquen que un compuesto está presente en forma óptimamente activa, como se implica por la discusión y los dibujos que aparecen inmediatamente arriba, se debe entender que los compuestos indicados de fórmula (I) están presentes en al menos un pequeño exceso enantiomérico (es decir, mas de aproximadamente 50% de las moléculas tienen la configuración óptica indicada). Modalidades adicionales de preferencia comprenden un exceso enantiomérico del isómero indicado de la menos 75%, o 90%, o 95%, o 98%, o 99%, o 99.5%. Dependiendo de la diferencia en las actividades biológicas, el costo de producción, y/o cualquier diferencia en toxicidad entre los dos enantiómeros, para un compuesto dado puede ser ventajoso producir y vender para consumo humano una mezcla racémica de los enantiómeros, o un pequeño o gran exceso enantiomérico de uno de los enantiómeros de un compuesto dado. En otras modalidades de los compuestos amida de fórmula (I), incluyendo los compuestos sabrosos de oxalamida de fórmula (I) como se divulga a continuación, una de R2 y R3 es hidrógeno, y la otra de R2 y R3 es un radical piridinilo sustituido con alquileno que tiene la estructura: en donde p es 1 o 2; y n es 0, 1 o 2, y R2 puede ser cualquiera de los grupos sustituyentes que se define anteriormente. En otras modalidades de los compuestos amida de fórmula (I), en algunas modalidades de los compuestos de fórmula (I), los grupos R2 y R3 no son hidrógeno y están unidos juntos para hacer un anillo amino heterocíclico opcionalmente sustituido, ejemplos del cual se muestran a continuación: y n es 0, 1 o 2 y R2 puede ser cualquiera de los grupos sustituyentes definidos anteriormente. Como se describirá adicionalmente a continuación, las ureas son un subgénero de los compuestos amida de fórmula (I) que pueden tener de preferencia dichas modalidades cíclicas de los grupos R2 /R3, y dichos compuestos son particularmente útiles como compuestos mejoradores de lo dulce y/o estimuladores.

Compuestos Amida que Comprenden Grupos Arilo o Heteroarilo R1 En muchos subgéneros preferidos de los compuestos amida de fórmula (I) que tienen una o ambas actividades agonistas receptoras de sabroso y dulce, en un subgénero preferido de los compuestos amida R1 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Más específicamente, existen muchos subgéneros de los compuestos amida de fórmula (I) que tienen la siguiente fórmula (II): (p) en donde A comprende un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, y m es 0, 1 , 2, 3 o 4.

En dichos compuestos de fórmulas (I) y/o (II), cada R1 puede ser independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidroxil, NH2, SH, halógeno, y un radical orgánico Ci - C4.

En modalidades relacionadas, cada R1 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, hidroxialquilo, OH, CN, C02H, C02R6, CHO, COR6, SR6, halógeno, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; y R6 es alquilo Ci -C6. En algunas modalidades relacionadas pero alternativas de los compuestos de fórmulas (I) y/o (II), cada R1 y/o cada R2 puede ser independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxil, NH2, SH, halógeno, alquilo Ci - C4, haloalquilo Ci - C4, haloalcoxi Ci - C4, alcoxil Ci - C4, alcoxi-alquilo d - C4, hidroxi-alquilo O, - C4, OH, NH2, NHR6, NR62, CN, C02H, C02R6, CHO, COR6, SH, SR6 y halógeno, en donde R6 es alquilo Ci - C4. En muchas modalidades preferidas de los compuestos de fórmulas (I) y/o (II), cada R1 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de grupos hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, n-propil, n-butil, 1-metil-propil, isobutil, t-butil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. En muchos compuestos de fórmula (II), R2 puede ser cualquiera de las estructuras contempladas anteriormente, o similares. En algunas modalidades, el grupo A de fórmula (II) comprende un anillo de arilo, es decir, contiene en algún lugar dentro de su estructura al menos un anillo de fenil aromático de seis miembros. Los arilos incluyen al menos anillos benceno y naftaleno, que pueden no estar, pero en muchas modalidades están, sustituidas adicionalmente con al menos 1, 2 o 3 grupos sustituyentes R1 , que pueden estar definidos por cualquiera de las alternativas recitadas anteriormente. En dichas modalidades el anillo de bencenil y naftalenil puede, pero no necesariamente está enlazado directamente al átomo de carbón carbonilo del compuesto amida. En muchas modalidades de los compuestos de fórmula (II), el grupo A es un anillo de fenil que está directamente enlazado al átomo de carbón carbonilo del grupo amida, y R3 es H, para formar un compuesto de benzamida que tiene la fórmula que se muestra a continuación: En dichos compuestos de fórmula (II), R puede ser cualquiera de las estructuras contempladas anteriormente, o similares. Dichos compuestos que tienen grupos alquilo R2 ramificados son mejoradores del sabor sabroso y/o estimuladores del sabor sabroso preferidos. Dichos compuestos que tienen cualquiera de tetrahidronaftaleno, indanil, o R2 heterocíclíco estructuralmente relacionado opcionalmente sustituido como se divulga anteriormente son compuestos mejoradores del sabor dulce altamente efectivos. En algunas modalidades preferidas de los compuestos en donde A es un anillo bencenil, uno o dos de los grupos sustituyentes R1 pueden ser enlazados juntos para formar un anillo alquilenodioxi saturado en un anillo fenil, como se ejemplifica con los siguientes subgéneros preferidos (lia) y (llb): Ola) (Ilb) en donde Ria y Rib son independientemente hidrógeno o un alquilo inferior, o alternativamente R?a y Rib son independientemente hidrógeno o metil, o alternativamente ambas Ría y Rib son hidrógeno. En muchas modalidades de los compuestos amida de fórmula (II), A es un anillo heteroarilo, y típicamente un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado. Los heteroarilos bicíclicos fusionados están tipificados por los siguientes benzofuranos (fórmula lie) y benzotiofuranos (fórmula lid): en donde m es 0, 1 , 2, o 3 y cada R1 puede estar enlazado a los anillos de fenil o heteroarilo y cada R1 es independientemente seleccionada de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. Ejemplos adicionales de heteroarilos bicíclicos fusionados como grupos A están tipificados por los siguientes compuestos benzoxazola (fórmula He) y (fórmula llf): en donde R?a y R?b son independientemente hidrógeno o un alquilo inferior. En muchas modalidades de los compuestos amida de fórmula (II), A es un anillo heteroarilo monocíclico. Los compuestos amida heteroarilo monocíclicos que pueden usarse como un grupo A en la fórmula (II) están tipificados por las siguientes estructuras: N J/AC en donde m es 0, 1 , 2 o 3. En dichos compuestos de fórmula (II), cada R1 puede ser independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxil, NH2, SH, halógeno y radical orgánico d - C4. En algunas modalidades relacionadas pero alternativas de los compuestos de fórmula (II), cada R1 puede ser independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxil, NH2, SH, halógeno, alquilo Ci - C4, haloalquilo Ci - C , haloalcoxi Ci - C4, alcoxil d - C , alcoxi-alquilo Ci - C4, hidroxi-alquilo Ci - C4, OH, NH2, NHR6, NR 62, CN, C02H, C02R6, CHO, COR6, SH, SR6 y halógeno, en donde R6 es alquilo Ci - C4. En muchas modalidades preferidas cada R1 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, n-propil, n-butil, 1-metil-propil, isobutil, t-butil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. En dichos compuestos de fórmula (II), R2 puede ser cualquiera de las estructuras contempladas arriba, o similares. En algunas modalidades preferidas de los compuestos amida heteroarilo monocíclico, A es un anillo de furano, tiofurano u oxazola sustituido, para formar compuestos que tienen fórmulas en donde m es 0, 1 , 2 o 3. En algunas de dichas modalidades, m es 1 o 2 y cada R1 puede ser independientemente sustituida con hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, n-propil, n-butil, 1-metil-propil, isobutil, t-butil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi.

En muchas modalidades de los compuestos de los diversos subgéneros de fórmula (II) descritos inmediatamente arriba, al menos una de R2 o R3 puede ser un alquilo ramificado C3 - C?0; un ácido carboxílico a-sustituido o un éster alquilo inferior del ácido carboxílico s- sustituido; un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi; un ciciohexil, opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 grupos metil. Los compuestos isoxazola de fórmula (Mi) pueden ser inesperadamente superiores como compuestos mejoradores del sabor dulce cuando R1' es un radical orgánico Ci - CB, tal como por ejemplo alquilo Ci - C8 (normal o ramificado), alcoxil Ci - C8, alcoxi-alquilo Ci - C8, hidroxi-alquilo Ci - C8, amino-alquilo Ci - C8, o un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido Ci - C8 que tiene un anillo aromático de cinco o seis miembros. En algunas modalidades adicionales, el grupo R1 del anillo isoxazola es hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, n-propil, n-butil, 1-metil-propil, isobutil, t-butil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, CH2OCH3, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, o grupo CH2N(CH3)2. En algunas modalidades, los compuestos isoxazola de fórmula (lli) comprenden un grupo R2 que es un anillo 1 -(1 ,2, 3,4) tetrahidronaftaleno, un anillo 2,3-dihidro-1H-indeno o uno de sus compuestos análogos heterocíclicos que tiene una de las fórmulas que se muestra a continuación: en donde n es 0, 1, 2 o 3, de preferencia 1 o 2, y cada R2 puede ser enlazada a un anillo aromático o no aromático y es independientemente seleccionada de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi; como se describió anteriormente con respecto a los compuestos amida generales de fórmula (I). En sus aplicaciones como mejoradores del sabor dulce, típicamente se prefiere que los compuestos de fórmula (I la-i) que comprenden los grupos R2 bicíclicos ilustrados arriba comprenden al menos un exceso enantiomérico de la configuración óptica "R" como se ilustra a continuación: En contraste, cuando compuestos que tienen fórmulas (lla-i) con grupos R bicíclicos tales como los anteriores se emplean como estimuladores del sabor "Umami" o como agentes para mejorar el sabor Umami del SG, se ha encontrado que el uso de grupos R2 indanil bicíclico o tetrahidronaftil que comprenden la configuración opuesta "S", como se ejemplifica a continuación, puede ser ventajoso: Los subgéneros de compuestos amida aromáticos o heteroaromáticos de fórmula (II) descritos inmediatamente arriba contienen muchos agonistas excelentes de los receptores de sabor sabroso ("umami") T1R1 T1R3, y/o receptores de sabor dulce T1R2/T1R3, en concentraciones muy bajas del compuesto amida en el orden de concentraciones micromolares o menores, y puede inducir una sensación notable de un sabor umami sabroso en humanos y/o pueden servir como mejoradores del sabor umami sabroso del MSG, o mejorar significativamente la efectividad de una variedad de endulzantes conocidos, especialmente endulzantes basados en sacarida. De acuerdo con esto, muchos de los compuestos amida aromáticos o heteroaromáticos de fórmula (II) pueden utilizarse como agentes saborizantes sabrosos o dulces o mejoradores del sabor sabroso o dulce cuando se ponen en contacto con una amplia variedad de productos comestibles y/o composiciones, o sus precursores, para producir composiciones comestibles o medicinales de sabor modificado, como se describe en cualquier parte del presente documento. En otro subgénero de los compuestos de fórmula (I), el compuesto amida tiene fórmula (lll): (TE) en donde A comprende un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; m es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R1 es independientemente seleccionada de alquilo, alcoxil, alcoxi-alquilo, hidroxialquilo, OH, CN, C02H, CHO, COR6, C02R6, SH, SR6, halógeno, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo y R6 es alquilo Ci - C6; B es un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; m' es 0, 1 , 2, 3 o 4; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alcoxil, alcoxi-alquilo, OH, CN, C02H, CHO, COR6, C02R6, SR6, halógeno, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo; y R6es alquilo Ci - C6. En los compuestos de fórmula (lll), los grupos sustituyentes R1 y R opcionales también pueden ser independientemente seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. En los compuestos de fórmula (lll), los anillos A y B comprenden un anillo de arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros. Para el anillo A, cualquiera de las diversas modalidades de los anillos A recitados arriba para los compuestos de fórmula (II), incluyendo fenil y los heteroarilos monocíclicos y bicíclicos pueden ser apropiados. En algunas modalidades bicíclicas, el anillo A de los compuestos de fórmula (lll) tienen las siguientes estructuras: en donde R?a y R1 son independientemente hidrógeno o un alquilo inferior. En los compuestos de fórmula (lll), los anillos B son típicamente un anillo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros monocíclico opcionalmente sustituido, tal como un fenil, piridil, furanil, tiofuranil, pirrolil y monociclos similares. En algunas modalidades los compuestos de fórmula (lll) en donde B es fenil, es decir, en donde el compuesto amida es rápidamente derivado de un precursor anilina sustituido, como se muestra a continuación para el subgénero del compuesto (Illa): Un número de compuestos derivados de anilina de fórmula (Illa) parecen haber sido previamente sintetizados, pero se cree que era previamente desconocido en la técnica que dichos compuestos puedan usarse como compuestos saborizantes de umami y/o dulce efectivos, en concentraciones del orden de milimolar o menor, o en el orden de concentraciones micromolares, ver por ejemplo el compuesto A1 en la Tabla 1 a continuación. Compuestos de Urea En otro subgénero de los compuestos amida de fórmula (I), los compuestos amida son los compuestos urea que tienen la fórmula (IV): en donde R7, R8 y R9 son cada uno un residuo de hidrocarburo que puede contener uno o más heteroátomos o un residuo inorgánico, y de preferencia es independientemente seleccionado de los grupos arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido, o uno de R7 o R8 puede ser y a menudo es H. Como alguien de habilidad ordinaria en la técnica apreciará, estos compuestos urea son un subgénero de los compuestos amida de fórmula (I) en donde R7 y R8 y el átomo de nitrógeno enlazado al mismo son equivalentes a los grupos R1 de fórmula (I) que son residuos orgánicos, y R9 es el equivalente de los radicales R2 y/o R3 de fórmulas (I) y/o (II). En algunas modalidades de los compuestos urea de fórmula (IV), R7 y R8 juntos forman un anillo heteroclclico o heteroarilo que tiene átomos de 5, 6 o 7 anillos que pueden ser opcionalmente sustituidos con 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. Ejemplos de dichos compuestos urea pueden tener las fórmulas (IVa) y (IVb): (IVa) (IVb) en donde m y n son independientemente 0, 1 , 2 o 3 y cada R1 y R2 pueden definirse en cualquiera de las maneras que aparecen anteriormente para los compuestos de fórmula (I). En muchas modalidades, R1 y R2 pueden ser independientemente seleccionadas de fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. En algunas modalidades, n es 0. Sin embargo, se ha descubierto inesperadamente que ciertas modalidades de los compuestos urea de fórmula (IVa) mostrados anteriormente (que comprenden anillos dihidroindole) son particularmente efectivos como mejoradores del sabor dulce de endulzantes conocidos si m es 1 , 2 o 3, y uno o dos sustituyentes R2 pequeños para el anillo dihidroindole son ordenados en ciertas geometrías preferidas. De acuerdo con esto, en algunas modalidades preferidas, los compuestos urea de fórmula (IVa) tienen las estructuras que se muestran a continuación: en donde m es 1 , 2, o 3, y cada una de R1 y R2 pueden ser independientemente seleccionadas de fluoro, cloro, bromo, NH2l NHCH3, N(CH3)2, SEt, SCH3, metil, etil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi, o dos grupos R1 juntos forman un anillo metilenodioxi. En modalidades preferidas de estos compuestos, R2 es metil o metoxi. En algunas modalidades, el radical anilina del compuesto urea dihidroindole tiene la estructura: en donde R1 , R1" y R1 " son independientemente seleccionadas de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metil, y metoxi (siempre que por lo menos una de R1 , R1 y R1 no sea hidrógeno), de preferencia, el radical anilina tiene la fórmula: en donde R1 y R1 son independientemente seleccionadas de fluoro, cloro, bromo, metíl y metoxi. En ciertas modalidades preferidas, el radical anilina tiene la fórmula: En modalidades adicionales de compuestos urea de fórmula (IV), R9 y una de R7 y R8 son independientemente seleccionadas de arilalquenilos, heteroarilalquenilos, arilalquilos, heteroarilalquilos, alquilos, alcoxi-alquilos, alquenilos, cicloalquilos, cicloalquenilos, arilos y heteroarilos, cada uno de esos grupos que contienen carbón puede ser opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. En modalidades adicionales de compuestos urea de fórmula (IV), R9 y una de R7 y R8 son independientemente seleccionadas de arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo, cada uno de los cuales puede comprender opcionalmente uno a cinco heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno, azufre, cloro y flúor. En modalidades adicionales de compuestos urea de fórmula (IV), R9 y una de R7 y R8 son independientemente seleccionadas de alquilo, fenil, ciciohexil o piridil, cada uno de los cuales puede comprender opcionalmente uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. En modalidades adicionales de compuestos urea de fórmula (IV), al menos una de R7 y R8 tiene una de las fórmulas heteroaromáticas: en donde m es 0, 1 , 2 o 3 y cada R1 independientemente seleccionada de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. En dichas modalidades, R9 es de preferencia un alquilo ramificado C3 - C10, arilalquilo o un cicloalquilo que puede ser opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. Los compuestos amida de fórmula (II) pueden ser fácilmente sintetizados a partir de precursores de ácido carboxílico arilo o heteroarilo bien conocidos y/o comercialmente disponibles. En modalidades adicionales de compuestos urea de fórmula (IV), al menos una de R7 y R8 es un anillo fenil opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. En dichas modalidades, R9 es de preferencia un alquilo ramificado C3 - Cío, arilalquilo o un cicloalquilo que puede ser opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. En modalidades adicionales de compuestos urea de fórmula (IV), R9 es un alquilo ramificado C3 - C?0. En modalidades adicionales de compuestos urea de fórmula (IV), R9 tiene la estructura: en donde B es un anillo fenil, piridil, furanil, tiofuranil, pirrol, ciclopentil, ciciohexil, o piperidil, m es 0, 1 , 2 o 3, y cada R2 es independientemente seleccionada de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi, y R9a se selecciona del grupo que consiste de un alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, - R4OH, -R 0 R5, -R4CN, -R4C02H, -R4C02R5, -R COR5, -R4SR5, Y -R4S02R5 que comprenden 1 a 12 átomos de CARBÓN. Se ha descubierto que ciertos subgéneros de compuestos urea de fórmula (IV) son inesperadamente efectivos mejoradores y/o estimuladores Umami de SG. Los compuestos urea relevantes tienen fórmula (IVe) se muestran a continuación: (Nc) en donde i) R7 es un anillo fenil opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi, o donde dos de los sustituyentes forman un anillo metilenodioxi, y ii) R9 es un radical C3 - Cío seleccionado de un alquilo ramificado, arilalquilo o cicloalquilo, en donde el radical C3 - Cío opcionalmente comprende 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, bromo, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. En algunas modalidades de compuestos de fórmula (IVe), R9 tiene una de las siguientes estructuras: en donde Rs- y R9- son independientemente seleccionadas de hidroxi, fluoro, cloro, bromo, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi, y de preferencia R9. y R9» son metil. En otras modalidades de ureas Umami de fórmula (IVe), R9 es un alquilo ramificado C -C8, que puede incluir por ejemplo las siguientes estructuras: En modalidades adicionales de ureas Umami de fórmula (IVe), R9 tiene una de las siguientes estructuras: En algunas modalidades de las ureas Umami de fórmula (IVe), R7 tiene la estructura: en donde Rr y R7- son independientemente seleccionadas de hidroxi, fluoro, cloro, bromo, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi, y en modalidades preferidas, R7 tiene una de las estructuras: Compuestos de Oxalamida En otro subgénero de los compuestos amida de fórmula (I), el compuesto amida es un compuesto oxalamida que tiene la fórmula (V): R (V) en donde R10 y R30 son cada una independientemente seleccionadas de un residuo de hidrocarburo que puede contener uno o más heteroátomos, o de preferencia, R10 y R30 son independientemente seleccionadas del grupo que consiste de arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclo-alquilo o grupos opcionalmente sustituidos de los mismos, y R20 y R40 cada uno independientemente H o un residuo de hidrocarburo que puede contener uno o más heteroátomos; de preferencia R20 y R40 son H o alquilo Ci - C3 o grupos opcionalmente sustituidos de los mismos. Más preferentemente R20 y R40 son H. Además, pueden haber 0, 1 , 2, 3 o 4 grupos sustituyentes opcionales para R10 y R30 independientemente seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SCH3, SEt, metil, etil, ísopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. En modalidades preferidas de los compuestos oxalamida de fórmula (V), R 0 y R30 son independientemente seleccionados de residuos de hidrocarburo que tienen por lo menos tres átomos de carbón y opcionalmente uno a diez heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno, azufre, halógenos o fósforo, y en donde R20 y R40 son independientemente seleccionadas de hidrógeno y un residuo de hidrocarburo que tiene al menos tres átomos de carbón y opcionalmente uno a diez heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno, azufre, halógenos o fósforo. En muchas modalidades preferidas de los compuestos oxalamida de fórmula (V), R20 y R40 son hidrógeno. En dichas modalidades, R10 y R30 pueden ser independientemente seleccionadas del grupo que consiste de arilalquilos, heteroarilalquilos, cicloalquil-alquilos y heterociclo-alquilos que comprenden cinco a 15 átomos de carbón, en donde cada una de R10 y R30 pueden comprender opcionalmente uno a uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxí, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. En muchas modalidades de los compuestos oxalamida de fórmula (V), los compuestos oxalamida tienen la fórmula (Va): en donde A y B son independientemente un arilo, heteroarilo, cicloalquiio o un heterocíclico que comprende átomos de 5 a 12 anillos, m y n son independientemente 0, 1 , 2, 3 o 4-8; R20 y R40 son hidrógeno, R50 es hidrógeno o un alquilo o un residuo de alquilo sustituido que comprende uno a cuatro átomos de carbón; R60 está ausente o es un alquíleno sustituido Ci - C5; R70 y R80 son independientemente seleccionadas del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxil, alcoxil-alquilo, OH, SR9, halógeno, CN, N02, C02R9, COR9, CONR9R10, NR9R10, NR9COR10, SOR9, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico; R9 y R10 son independientemente seleccionadas de H, alquilo Ci - Cß, cicloalquilo C3 - C6, y alquenilo En modalidades preferidas de los compuestos oxalamida de fórmula (Va), R60 es un grupo -CH2CH2, A y B son independientemente seleccionadas de anillos fenil, piridil, furanil, tiofuranil y pirrolil y R ° y R80 son independientemente seleccionadas de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxí, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. En algunas modalidades de los compuestos oxalamida de fórmula (Va), A y B son independientemente anillo fenil, piridil, furanil, benzofuranil, pirrol, benzotiofeno, piperidil, ciclopentil, ciciohexil o cicloheptil; m y n son independientemente 0, 1 , 2 o 3; R20 y R40 son hidrógeno; R50 es hidrógeno o metil; R60 es un alquileno Ci - C5 o de preferencia C2; R70 y R80 son independientemente seleccionadas de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. En muchas modalidades de compuestos oxalamida de fórmula (V), el compuesto oxalamida tiene la fórmula (Vb): (Vb) en donde A es un anillo fenil, piridil, furanil, pirrol, piperidil, ciclopentil, ciciohexil o cicloheptil; m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3; R50 es hidrógeno o metil; P es 1 o 2; y R70 y R80 son independientemente seleccionadas del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi, o dos de R70 juntas forman un anillo metilenodioxi. En algunas modalidades de compuestos oxalamida de fórmula (Vb), el radical piridil-R80 tiene la estructura: En ciertas modalidades preferidas de los compuestos amida de fórmula (V), el compuesto oxalamida tiene la fórmula (Vc): (Vc) en donde Ar1 es un anillo arilo o heteroarilo sustituido que comprende cinco a 12 átomos de carbón; Rso es hidrógeno o metil; n es 0, 1, 2 o 3; cada R80 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. En algunas modalidades de los compuestos oxalamida de fórmula (Vc), Ar1 es un fenil 2-, 3-, o 4-mono-sustituido, fenil 2,4-, 2,3-, 2,5-, 2,6-, 3,5-, o 3,6- disustituido, fenil 3-alquil-4-sustituido, un fenil tri-sustituido en donde los grupos sustituyentes son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi, o dos sustituyentes adyacentes juntos formar un anillo metilenodioxi en el anillo fenil. En algunas modalidades de los compuestos oxalamida de fórmula (Vc), Ar1 es un anillo heteroarilo sustituido que comprende 5 a 12 átomos de carbón y en donde los grupos sustituyentes son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. En ciertas modalidades preferidas de los compuestos amida de fórmula (V), el compuesto oxalamida tiene la fórmula (Vd): (R7\ en donde A es un anillo arilo o heteroarilo sustituido que comprende cinco a 12 átomos de carbón; R50 es hidrógeno o metil; n es 0, 1, 2, o 3; cada R80 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. De preferencia, A es un anillo fenil, piridil, furanil, pirrol, piperidil, ciclopentil, ciciohexil, o cicloheptil opcionalmente sustituido con 1 , 3 o 3 grupos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. En ciertas modalidades preferidas de los compuestos amida de fórmula (V), el compuesto amida tiene la fórmula (Ve): (Ve) en donde m y n son independientemente 0, 1, 2, o 3; R y R son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxil, alcoxi-alquilo, OH, SR , halógeno, CN, N02, C02R9, COR9, CONR9R10, NR9R10, NR9COR10, SOR9, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y R9 y R10 son independientemente seleccionadas de H, alquilo Ci - C6, cicloalquilo C3 - C6, y grupos alquenilo Ci - Ce. De preferencia, R70 y R80 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. De preferencia, el radical piridil-R80 del compuesto oxalamida de fórmula (Ve) tiene la estructura: Como se puede notar al inspeccionar los ejemplos adjuntos que aparecen en el presente documento, los compuestos oxalamida de fórmulas (Va)-(Ve) son excelentes agonistas de los receptores de sabor sabroso ("umami") T1R1/T1R3 en muy bajas concentraciones del orden de concentraciones micromolares o menores, inducen una sensación notable del sabor sabroso umami en humanos y/o pueden servir como mejoradores del sabor sabroso umami del MSG. De acuerdo con esto, los compuestos oxalamida de fórmulas (Vc), (Vd) y (Ve) pueden ser utilizados como agentes saborizantes sabrosos o mejoradores del sabor sabroso cuando entran en contacto con una amplia variedad de productos comestibles y/o composiciones, o sus precursores, como se describe en cualquier parte del presente documento. Compuestos Acilamida En otro subgénero de los compuestos amida de fórmula (I), el compuesto amida es un compuesto archílamida que tiene la fórmula (VI): (VI) en donde A es un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; m es 0, 1 , 2, 3 o 4; cada R1 es independientemente seleccionada de alquilo, alcoxil, alcoxi-alquilo, OH, CN, C02H, C02R6, CHO, COR6, SR6, halógeno, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo, y R2 puede ser cualquiera de las diversas modalidades de R2 descritas en el presente documento con respecto a las amidas de fórmula (I). En algunos de los compuestos archilamida de fórmula (VI), A es un anillo de fenil y m es 1, 2, 3 o 4, o de preferencia m es 1 o 2, y R puede ser independientemente seleccionada de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. En algunos de los compuestos archilamida de fórmula (VI), R2 es un alquilo C3 - C?0, o un éster alquilo del ácido carboxílico a- sustituido.

Compuestos Comestible o Farmacéuticamente Aceptables Muchos de los compuestos amida de fórmula (I) o sus diversos subgéneros enumerados comprenden grupos ácidos o básicos, de manera que dependiendo del carácter ácido o básico ("pH") de las composiciones comestibles o medicinales en el que están formulados, pueden estar presentes como sales, que son de preferencia comestiblemente aceptables (es decir, designadas como generalmente reconocidas como seguras, o GRAS) o sales farmacéuticamente aceptables (muchas de las cuales has sido reconocidas por la Administración Federal de Alimentos y Medicamentos). Los compuestos amida de fórmula (I) que tienen grupos ácidos, tales como ácidos carboxílicos, tienden (en un pH fisiológicamente casi neutro) a estar presentes en solución en la forma de carboxilatos aniónicos, y por lo tanto tendrán en modalidades preferidas un catión asociado comestible y/o farmacéuticamente aceptable, muchos de los cuales son conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Dichos cationes comestible y/o farmacéuticamente aceptables incluyen cationes metálicos álcali (cationes de litio, sodio y potasio), cationes metálicos terrestres alcalinos (magnesio, calcio y similares), o cationes de amonio (NH )+ o amono orgánicamente sustituido tales como cationes (R-NH3)+. Los compuestos amida de fórmula (I) que tienen grupos sustituyentes básicos, tales como grupos heterocíclicos que contienen amino o nitrógeno, tenderán (en un pH fisiológicamente casi neutro, o en el pH ácido común en muchos alimentos) a estar presentes en solución en la forma de grupos amonio catiónicos, y por lo tanto tendrán en modalidades preferidas un anión asociado comestible y/o farmacéuticamente aceptable, muchos de los cuales son conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Dichos grupos aniónicos comestible y/o farmacéuticamente aceptables incluyen la forma aniónica de una variedad de ácidos carboxílicos (acetatos, citratos, tatratos, sales aniónicas o ácidos grasos, efe), haluros (especialmente fluoruros o cloruros), nitratos y similares. Los compuestos amida de fórmula (I) y sus diversos subgéneros de preferencia deberían ser comestiblemente aceptables, es decir, considerados apropiados para el consumo en alimentos o bebidas, y también deberían ser farmacéuticamente aceptables. El método típico para demostrar que un compuesto saborizante es comestiblemente aceptable es hacer que el compuesto sea probado y/o evaluado por un Panel de Expertos de la Asociación de Fabricantes de Sabor y Extracto y sea declarado como "Generalmente Reconocido como Seguro" ("GRAS"). El proceso de evolución FEMA/GRAS para compuestos saborizantes es complejo pero bien conocido por aquellos con habilidad ordinaria en las técnicas de preparación de productos alimenticios, como lo discute Smith er al. en el artículo titulado "Sustancias Saborizantes GRAS 21", Tecnología de los Alimentos, 57(5), páginas 46-59, Mayo 2003, los contenidos completos del cual se incorporan en el presente documento como referencia. Cuando es evaluado por el proceso FEMA/GRAS, un nuevo compuesto saborizante es normalmente probado por cualquier efecto tóxico adverso en ratas de laboratorio cuando se da a comer a dichas ratas por al menos 90 días en una concentración multiplicada por 100, o por 1000, o incluso concentraciones mayores que la concentración máxima permitida propuesta del compuesto en una categoría particular de productos alimenticios que se consideran para ser aprobados. Por ejemplo, dichas pruebas de los compuestos amida de la invención pueden involucrar combinar el compuesto amida con alimento para ratas y darlo de comer a ratas tales como ratas Crl:CD(SD)IGS BR, en una concentración de aproximadamente 100 miligramos/kilogramo de peso corporal/día durante 90 dias, y después sacrificar y evaluar a las ratas por medio de diversos procedimientos de pruebas médicas para mostrar que el compuesto amida de fórmula (I) no causa efectos tóxicos adversos en las ratas.

Los Compuestos de la invención como Mejoradores del Sabor Sabroso o Dulce Los compuestos amida de fórmula (I) y sus diversos subgéneros y especies de compuestos, como se describe anteriormente tienen la intención de ser compuestos saborizantes de sabor sabroso o dulce o modificadores de sabor para productos comestibles o medicinales. Como es aparente en las enseñanzas y ejemplos del presente documento, muchos compuestos de fórmula (I) son agonistas de un receptor de "sabroso" hT1R1/hT1R3, o un receptor de dulce hT1R2/hT1R3, al menos en concentraciones de compuesto amida relativamente altas, y de acuerdo con esto muchos de los compuestos amida de fórmula (I) pueden tener utilidad como saborizantes sabrosos o dulces o mejoradores de sabor, en su propio derecho, al menos en concentraciones relativamente altas. Sin embargo, es preferible usar lo menos posible de dichos saborizantes artificiales, para minimizar el costo y cualquier efecto secundario indeseable en la salud de administración de los compuestos de fórmula (I) en niveles de concentración altos. De acuerdo con esto, es deseable probar los compuestos de fórmula (I) por su efectividad como agonistas de receptor de sabor en niveles de concentración bajos, para identificar los mejores y más efectivos compuestos amida dentro de los compuestos de fórmula (I). Como se divulga en WO 03/001876, y publicación de patente de Estados Unidos US 2003-0232407 A1, y como se describe en lo sucesivo, ahora existen procedimientos de laboratorio para medir las actividades agonistas de compuestos para receptores de "sabroso" hT1R1/T1R3 y de dulce hT1R2/T1R3. Dichos métodos de medición típicamente miden un "EC50", es decir la concentración en la cual el compuesto causa 50% de activación del receptor relevante. De preferencia, los compuestos amida de fórmula (I) que son modificadores de sabor sabroso tienen un EC50 para el receptor hT1R1/hT1R3 de menos de aproximadamente 10 µM. Más preferentemente, dichos compuestos amida tienen un EC50 para el receptor hT1R1/hT1R3 de menos de aproximadamente 5 µM, 3 µM, 2 µM, 1 µM, o 0.5 µM. De preferencia, los compuestos amida de fórmula (I) que son modificadores de sabor dulce o mejoradores de sabor dulce tienen un EC50 para el receptor hT1R2/hT1R3 de menos de aproximadamente 10 µM. Más preferentemente, dichos compuestos amida tienen un EC50 para el receptor hT1R2/hT1 R3 de menos de aproximadamente 5 µM, 3 µM, 2 µM, 1 µM, o 0.5 µM. En algunas modalidades, fos compuestos amida de fórmula (I) son moduladores de sabor sabroso o mejoradores de la actividad agonista del glutamato de monosodio para un receptor hT1R1/hT1R3. En lo sucesivo se describe un procedimiento de análisis para las llamadas proporciones EC50, es decir, para disolver un compuesto de fórmula (I) en agua que contiene MSG, y medir el grado en el cual el compuesto amida disminuye la cantidad de MSG requerido para activar 50% de los receptores hT1R1/hT1R3 disponibles. De preferencia, los compuestos amida de fórmula (I), cuando se disuelven en una solución de agua que comprende aproximadamente 1 µM del compuesto amida disminuirá el EC50 observado de glutamato de monosodio para un receptor hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293-GO15 por al menos 50%, es decir, el compuesto amida tendrá una proporción EC50de al menos 2.0, de preferencia 3.0, 5.0 o 7.0. Aunque ningún análisis de proporción EC50 específico para mejoradores del sabor dulce ha sido desarrollado, se cree que los compuestos amida de fórmula (I), y más específicamente muchas de las amidas de fórmula (II) pueden modular el enlace de un endulzante conocido tal como por ejemplo sucrosa, fructosa, glucosa, eritritol, isomait, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, un terpenoide natural conocido, flavonoide, o endulzante de proteína, aspartame, sacarina, acesulfame-K, un ciclamato, sucralosa, alitame o eritritol para un receptor hT1R2/hT1R3. Análisis apropiados para dichas propiedades de mejoramiento de dulce pueden ser fácilmente desarrollados por alguien de habilidad ordinaria en las técnicas al usar las líneas de células apropiadas que expresan los receptores hT1R2/hT1R3. Los análisis anteriormente identificados son útiles al identificar el más potente de los compuestos amida de fórmula (I) para propiedades mejoradotas o modificadoras de sabor dulce y/o sabroso, y los resultados de dichos análisis se cree se correlacionan bien con la percepción de lo sabroso o dulce real en animales y humanos, pero ultimadamente los resultados de los análisis pueden ser confirmados, al menos para el más potente de los compuestos de fórmula (I), por pruebas de gusto de humanos. Dichos experimentos de prueba de gusto en humanos pueden ser cuantificados y controlados al probar compuestos candidatos en soluciones acuosas, en comparación con soluciones acuosas de control, o alternativamente al probar las amidas de las invenciones en composiciones alimenticias reales. De acuerdo con esto, para poder identificar el más potente de los modificadores de sabor sabroso o agentes, o mejoradores del sabor Umami del MSG en una composición comestible o medicinal, una solución de agua que comprende una cantidad modificadora de sabor sabroso del compuesto amida debe tener un sabor sabroso como lo juzga la mayoría del panel de al menos ocho probadores humanos de sabor. En correspondencia, para poder identificar el más potente de los mejoradores de sabor sabroso de fórmula (I), una solución de agua que comprende una cantidad modificadora de sabor sabroso de un compuesto amida de fórmula (I) y 12 mM de glutamato de monosodio, tendrían un sabor sabroso aumentado en comparación con una solución de agua de control que comprende 12 mM de glutamato de monosodio, como lo determina la mayoría del panel de al menos ocho probadores humanos de sabor. De preferencia, para poder identificar el más potente de los mejoradores de sabor sabroso, una solución de agua que comprende una cantidad modificadora de sabor sabroso (de preferencia aproximadamente 30, 10, 5 o 2 ppm) del compuesto amida de fórmula (I) y 12 mM de glutamato de monosodio tendrán un sabor sabroso aumentado en comparación con una solución de agua de control que comprende 12 mM de glutamato de monosodio y 100 µM de monofosfato inosina, como lo determina la mayoría del panel de al menos ocho probadores humanos de sabor. Procedimientos similares de prueba de gusto humano pueden usarse para identificar cual de los compuestos de fórmula (I) es el más efectivo agente de sabor dulce o agente mejorador de sabor dulce. Los modificadores de sabor dulce preferidos de fórmula (I) pueden ser identificados cuando un producto comestible o medicinal modificado tiene un sabor más dulce que un producto comestible o medicinal de control que no comprende el compuesto amida, como lo juzga la mayoría de un panel de al menos ocho probadores humanos de sabor. Los mejoradores de sabor dulce preferidos de fórmula (I) pueden ser identificados cuando una solución de agua que comprende una cantidad de estimulador dulce de un endulzante conocido seleccionado del grupo que consiste de sucrosa, fructosa, glucosa, eritritol, isomait, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, un terpenoide natural conocido, flavonoide, o endulzante de proteína, aspartame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, sucralosa y alitame, y una cantidad modificadora de sabor dulce del compuesto amida (de preferencia aproximadamente 30, 10, 5 o 2 ppm) tiene un sabor más dulce que una solución de agua de control que comprende una cantidad estimuladora de dulce de un endulzante conocido, como lo juzga la mayoría de un panel de al menos ocho probadores humanos de sabor. En dichos experimentos de prueba de sabor, la sucrosa estaría de preferencia presente en una concentración de aproximadamente 6 gramos/ 100 mililitros, una mezcla 50:50 de glucosa y fructosa estaría de preferencia presente en una concentración de aproximadamente 6 gramos/ 100 mililitros, el aspartame estaría de preferencia presente en una concentración de aproximadamente 1.6 mM, el acesulfame-K estaría de preferencia presente en una concentración de aproximadamente 1.5 mM, el ciclamato estaría de preferencia presente en una concentración de aproximadamente 10 mM, la sucralosa estaría de preferencia presente en una concentración de aproximadamente 0.4 mM, o el alimate estaría de preferencia presente en una concentración de aproximadamente 0.2 mM.

Uso de los Compuestos de Fórmula (I) para Preparar Composiciones Comestibles Los sabores modificadores de sabor, agentes saborizantes, mejoradores de sabor, agentes saborizantes sabrosos ("umami") y/o mejoradores de sabor, los compuestos de fórmula (I) y sus diversos subgéneros y especies de compuestos tienen aplicación en alimentos, bebidas y composiciones medicinales en donde los compuestos sabrosos o dulces se utilizan convencionalmente. Estas composiciones incluyen composiciones para el consumo humano o animal. Esto incluye alimentos para el consumo de animales agrícolas, mascotas y animales de zoológico. Aquellos de habilidad ordinaria en la técnica de preparar y vender composiciones comestibles (es decir, alimentos comestibles y bebidas, o precursores o modificadores de sabor de los mismo) están conscientes de la gran variedad de clases, subclases y especies de composiciones comestibles, y utilizan términos bien conocidos y reconocidos en la técnica para referirse a aquellas composiciones comestibles mientras intentan preparar y vender varias de dichas composiciones. Una lista tal de términos de la técnica se enumeran a continuación, y se contempla específicamente en la misma que los diversos subgéneros y especies de compuestos de fórmula (I) podrían usarse para modificar o mejorar los sabores sabroso y/o dulce de la siguiente lista de composiciones comestibles, ya sea individualmente o en todas las combinaciones o mezclas razonables de los mismos: Una o más confiterías, confitería de chocolate, tabletas, barras rellenas, barras individuales/ barras suaves empaquetadas, surtidos en caja, surtidos en caja estándar, miniaturas envueltas en cucuruchos, chocolates de estación, chocolates con juguetes, alfajores, otras confiterías de chocolate, mentas, mentas estándar, mentas fuertes, dulces cristalizados, pastillas, chicles, gelatinas y chiclosos, caramelos, caramelos y turrones, confiterías medicadas, paletas, regaliz, otras confiterías de azúcar, gomas, gomas de mascar, chicles azucarados, chicles sin azúcar, gomas funcionales, chicles para hacer bombas, pan, pan empacado/ industrial, pan sin empacar/ artesanal, postres, pasteles, pasteles empacados/ industriales, pasteles sin empacar/ artesanales, galletas, galletas cubiertas de chocolate, galletas tipo sandwich, galletas rellenas, galletas sabrosas y galletas saladas, sustitutos de pan, cereales para desayuno, cereales listos para comer, cereales familiares para desayuno, hojuelas, muesli, otros cereales listos para comer, cereales para desayuno para niños, cereales calientes, helado, helado de consumo inmediato, helado de leche de porción individual, helado de agua de porción individual, helado de leche de varias porciones, helado de agua de varias porciones, helado para llevar a casa, helado de leche para llevar a casa, postres de helado, helado a granel, helado de agua para llevar a casa, yogurt congelado, helado artesanal, productos lácteos, leche, leche fresca/ pasteurizada, leche entera fresca/ pasteurizada, leche semi- descremada fresca/ pasteurizada, leche de larga duración/ tratada a temperatura muy alta, leche entera de larga duración/ tratada a temperatura muy alta, leche semi-descremada de larga duración/ tratada a temperatura muy alta, leche sin grasa de larga duración/ tratada a temperatura muy alta, leche de cabra, leche condensada/ evaporada, leche condensada/ evaporada simple, leche de sabor, funcional u otra leche condensada, bebidas de leche saborizadas, bebidas de leche saborizadas sólo lácteas, bebidas de leche saborizadas con jugo de frutas, leche de soya, bebidas de leche agria, bebidas de lácteos fermentados, crema para café, leche en polvo, bebidas de leche en polvo saborizadas, crema, queso, queso procesado, queso procesado untable, queso procesado no untable, queso no procesado, queso no procesado untable, queso duro, queso duro empaquetado, queso duro no empaquetado, yogurt, yogurt simple/ natural, yogurt de sabor, yogurt de frutas, yogurt probiótico, yogurt para beber, yogurt para beber regular, yogurt para beber probiótico, postres fríos y a temperatura ambiente, postres con base láctea, postres con base de soya, botanas fría, queso fresco y quark, queso fresco y quark simple, queso fresco y quark saborizado, queso fresco y quark sabroso, botanas dulces y sabrosas, botanas de frutas, papas fritas, botanas extrudidas, tortilla/ totopos de maíz, palomitas, pretzels, nueces, otras botanas dulces y sabrosas, barras de botana, barras de granóla, barras para desayuno, barras de energía, barras de fruta, otras barras de botana, productos de reemplazo de comida, productos adelgazantes, bebidas de convalecencia, comidas listas, comidas enlatadas listas, comidas congeladas listas, comidas deshidratadas listas, comidas frías listas, mezclas de cena, pizza congelada, pizza fría, sopa, sopa enlatada, sopa deshidratada, sopa instantánea, sopa fría, sopa tratada a altas temperaturas, sopa congelada, pasta enlatada, pasta seca, pasta fría/ fresca, fideos, fideos simples, fideos instantáneos, fideos instantáneos en taza/ plato, fideos instantáneos en paquete, fideos fríos, fideos de botana, comida enlatada, carne enlatada y productos de carne, pescado/ mariscos enlatados, vegetales enlatados tomates enlatados, frijoles enlatados, fruta enlatada, comidas listas enlatadas, sopa enlatada, pasta enlatada, otras comidas enlatadas, comida congelada, carne roja procesada enlatada, aves procesadas enlatadas, pescado/ mariscos procesados congelados, vegetales procesados congelados, sustitutos de carne congelada, papas congeladas, papas fritas horneadas, otros productos de papas horneadas, papas congeladas no horneadas, productos de repostería congelados, postres congelados, comidas listas congeladas, pizza congelada, sopa congelada, fideos congelados, otros alimentos congelados, alimentos secos, mezclas de postres, comidas listas secas, sopa deshidratada, sopa instantánea, pasta seca, fideos simples, fideos instantáneos, fideos instantáneos en taza/ plato, fideos instantáneos en paquete, comida fría, carnes procesadas frías, productos de pescado/ mariscos fríos, pescado procesado frío, pescado cubierto frío, pescado ahumado frío, paquete de almuerzo frío, comidas listas frías, pizza fría, sopa fría, pasta fría/ fresca, fideos fríos, aceites y grasa, aceite vegetal y de semilla, grasas para cocinar, mantequilla, margarina, aceites y grasas untables, aceites y grasas untables funcionales, salsas, aderezos y condimentos, pastas y purés de tomate, cubos de caldo, cubos de caldo, granulos de gravy, caldos líquidos, hierbas y especias, salsas fermentadas, salsas a base de soya, salsas para pasta, salsas líquidas, salsas secas /mezclas en polvo, catsup, mayonesa, mayonesa regular, mostaza, aderezos para ensalada, aderezos para ensalada regulares, aderezos para ensalada bajos en grasa, vinagretas, dips, productos encurtidos, otras salsas, aderezos y condimentos, comida para bebé, fórmula de leche, fórmula de leche estándar, fórmula de leche de seguimiento, fórmula de leche para niños, fórmula de leche hipoalergénica, comida para bebé preparada, comida para bebé seca, otra comida para bebé, untables, mermeladas y conservas, miel, untables de chocolate, untables a base de nuez y untables a base de levadura. De preferencia, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse para modificar o mejorar el sabor sabroso o dulce de uno o más de los siguientes subgéneros de composiciones comestibles: confiterías, productos de repostería, helados, productos lácteos, botanas dulces y sabrosas, barras de botana, productos de reemplazo de comidas, comidas listas, sopas, pastas, fideos, alimentos enlatados, alimentos congelados, alimentos secos, alimentos fríos, aceites y grasas, alimentos para bebé, o untables, o una mezcla de los mismos. En general se producirá una composición ingerible que contenga una cantidad suficiente de al menos un compuesto dentro del alcance de la fórmula (I) o sus diversos subgéneros descritos anteriormente para producir una composición que tiene las características de sabor o gusto deseadas tales como características de sabor "sabroso" o "dulce". Normalmente al menos una cantidad moduladora de sabor sabroso, una cantidad moduladora de sabor dulce , una cantidad de agente saborizante sabroso, una santidad de agente saborizante dulce, una cantidad de mejorador de sabor sabroso, una cantidad de mejorador de sabor dulce de uno o más de los compuestos de fórmula (I) se añadirá al producto comestible o medicinal, opcionalmente en la presencia de agentes de sabor sabroso conocidos tales como MSG, o endulzantes conocidos, para que el producto comestible o medicinal de sabor sabroso o dulce modificado tenga un sabor sabroso y/o dulce aumentado en comparación con el producto comestible o medicinal preparado sin el compuesto amida, como lo juzgan seres humanos o animales en general, o en el caso de prueba de formulaciones, como lo juzga la mayoría del panel de al manos ochos probadores humanos de sabor, vía los procedimientos descritos en cualquier parte del presente documento. La concentración de agente saborizante sabroso o dulce necesario para modular o mejorar el sabor del producto comestible o medicinal o composición por supuesto variará dependiendo de muchas variables, incluyendo el tipo específico de composición ingerible, qué agentes saborizantes sabrosos o dulces conocidos están también presentes y las concentraciones de los mismos, y el efecto del compuesto particular en dichos compuestos sabrosos. Como se ha notado, una aplicación significativa de los compuestos de fórmula (I) es para modular (inducir, mejorar o inhibir) el sabor sabroso u otras propiedades del gusto de otros estimuladores del sabor sabroso natural o sintético, tales como el MSG. Un rango amplio pero también bajo de concentraciones del compuesto amida de fórmula (I) normalmente se requeriría, es decir de aproximadamente 0.001 ppm a 100 ppm, o rangos alternativos más estrechos de aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 10 ppm, de aproximadamente 0.01 ppm a aproximadamente 30 ppm, de aproximadamente 0.05 ppm a aproximadamente 15 ppm, de aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 5 ppm, de aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 3 ppm. En muchas modalidades, el MSG también estaría presente en una concentración de al menos 10 ppm, de preferencia 100 o 1000 ppm. Ejemplos de alimentos y bebidas en donde los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser incorporados incluyendo a modo de ejemplo la Categoría de Sopa Líquida, la Categoría de Alimentos Deshidratados y Culinarios, la Categoría de Bebidas, la Categoría de Alimentos Congelados, la Categoría de Alimentos de Botana, y sazonadores o mezclas de sazonadores. La "Categoría de Sopa Líquida" significa sopas líquidas/ aguadas sin importar la concentración o el contenedor, incluyendo sopas congeladas. Para el propósito de esta definición, sopa(s) significa un alimento preparado de carne, pollo, pescado, vegetales, granos, frutas u otros ingredientes, cocidos en un líquido que puede incluir piezas visibles de alguno o todos los ingredientes. Puede ser clara (como un caldo) o espesa (como una crema), suave, en puré o con trozos, lista para servir, semi-condensada o condensada y puede servirse caliente o fría, como primer tiempo o como el platillo principal de una comida o como una botana entre comidas (tomada como una bebida). La sopa puede usarse como un ingrediente para preparar otros componentes de la comida y puede variar desde un caldo (consomé) hasta una salsa (sopas a base de crema o queso). La "Categoría de Alimentos Deshidratados y Culinarios" significa: (i) productos para ayudar a cocinar tales como: polvos, granulos, pastas, productos líquidos concentrados, incluyendo caldo concentrado, caldo y productos tipo caldo en cubos comprimidos, tabletas o polvo o forma granulada, que se venden por separado como un producto terminado o como un ingrediente dentro de un producto, salsas y mezclas de recetas (sin importar la tecnología); (ii) productos de solución de comida tales como: sopas secas deshidratadas y congeladas, incluyendo mezclas de sopas deshidratadas, sopas instantáneas deshidratadas, comidas y entradas individuales incluyendo pasta, papas y platos de arroz; y (iii) productos para adorno de alimentos tales como: condimentos, marinados, aderezos de ensaladas, ingredientes para ensaladas, dips, empanizados, mezclas de pasta, untables a temperatura ambiente, salsas de barbacoa, mezclas de recetas líquidas, concentradas, salsas o mezclas de salsas, incluyendo mezclas de recetas para ensaladas, vendidas como producto final o como un ingrediente dentro del producto, ya sea deshidratado, líquido o congelado. La "Categoría de Bebidas" significa bebidas mezclas de bebidas y concentrados, incluyendo pero sin limitarse a bebidas alcohólicas y no-alcohólicas listas para beber y bebidas en polvo. Otros ejemplos de alimentos y bebidas dentro de los compuestos de acuerdo con la invención pueden incorporarse incluyendo a modo de ejemplo bebidas carbonadas y no- carbonadas, por ejemplo, sodas, jugos de frutas o verduras, bebidas alcohólicas y no-alcohólicas, productos de confitería, por ejemplo, pasteles, galletee pays, dulces, gomas de mascar, gelatinas, helados, sorbetes, pudines, mermeladas, jaleas, aderezos de ensalada, y otros condimentos, cereal y otros alimentos para desayuno, frutas enlatadas y salsas de frutas y similares.

Adicionalmente, los compuestos sujeto pueden usarse en preparaciones de sabor para añadirse a alimentos y bebidas. En instancias preferidas la composición comprenderá otro sabor o modificador de gusto tal como un estimulador de lo sabroso.

Métodos para Modificar el Sabor de Composiciones Comestibles y Medicinales En muchas modalidades, las invenciones se refieren a métodos para modular el sabor sabroso o dulce de un producto comestible o medicinal que comprende: a) proporcionar al menos un producto comestible o medicinal, o uno o más precursores del mismo, y b) combinar el producto comestible o medicinal o uno o más precursores del mismo con al menos una cantidad moduladora de sabor sabroso o una cantidad moduladora de sabor dulce de al menos un compuesto amida que no ocurre naturalmente, o una sal comestiblemente aceptable del mismo, para formar un producto comestible o medicinal modificado; en donde el compuesto amida tiene la fórmula: R3 ? en la cual el compuesto amida es una amida de fórmula (I), o cualquiera de sus diversos subgéneros o compuestos de especies descritos en el presente documento, en donde R1, R2 y R3 pueden definirse en las muchas maneras descritas anteriormente. Ejemplos de dichos métodos incluyen pero no se limitan a los métodos que se expresan a continuación. En algunas modalidades ejemplares, la invención se refiere a un método para mejorar el sabor dulce de un producto comestible o medicinal que comprende: a) proporcionar al menos un producto comestible o medicinal, o uno o más precursores del mismo, y b) combinar el producto comestible o medicinal o uno o más precursores del mismo con al menos una cantidad moduladora de sabor dulce de al menos un compuesto amida que no ocurre naturalmente, o una sal comestiblemente aceptable del mismo, para formar un producto comestible o medicinal modificado; en donde el compuesto amida tiene la estructura en donde A es un anillo arilo o heteroarilo que tiene átomos de 3 a 12 anillos; m es O, 1 , 2, 3 o 4; cada R1 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de alquilo Ci - C4, haloalquilo Ci - C , haloalcoxi Ci - C4, alcoxil Ci - C4, alcoxi-alquilo Ci - C4, hidroxi-alquilo O, - C4, OH, NH2, NHR6, NR62, CN, C02H, C02R6, CHO, COR6, SH, SR6 y halógeno, en donde R6 es alquilo Ci - C4; R2 tiene la fórmula en donde n es 0, 1 , 2, 3 o 4, y cada R puede enlazarse al anillo aromático o no-aromático y es independientemente seleccionada de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. En modalidades relacionadas pero nuevas, la invención se refiere a métodos para mejorar dulce de un producto comestible o medicinal que comprende: a) proporcionar al menos un producto comestible o medicinal, o uno o más precursores del mismo, y b) combinar el producto comestible o medicinal con uno o más precursores del mismo con al menos un compuesto amida aromático o heteroaromático, o una sal comestiblemente aceptable del mismo, para formar un producto comestible o medicinal modificado que comprende al menos aproximadamente 0.001 ppm del compuesto amida; en donde el compuesto amida tiene la estructura: en donde A es un anillo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros; m es 1 , 2, o 3; cada R1 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxil, NH2, SH, halógeno y un radical orgánico Ci - C8; R2 es un radical que tiene la estructura en donde R2 comprende la configuración óptica indicada en exceso enantiomérico, n es 1 , 2 o 3, cada R2 puede enlazarse al anillo aromático o no-aromático de R2 y cada R2 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxil, NH2, SH, halógeno o un radical orgánico Ci - C4; y en donde el producto comestible o medicinal modificado además comprende al menos una cantidad de agente saborizante dulce de uno o más agentes saborizantes dulces naturales, semi-sintéticos o sintéticos, o una mezcla de los mismos. En dichos métodos, R2 de preferencia tiene una de las estructuras: en donde cada R2 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C00CH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi. Adicionalmente, en dichos métodos, el grupo A es de preferencia un grupo fenil, o tiene la fórmula: en donde R es hidrógeno, hidroxil, NH2, SH, halógeno, alquilo Ci - C8, haloalquilo Ci - C8, haloalcoxi d - C8, alcoxil Ci - C8l alcoxi-alquilo Ci - C8, hidroxi-alquilo Ci - C8, OH, NH2, NHR6, NR62, CN, C02H, C02R6, CHO, COR6, SH, SR6 y halógeno, en donde R6 es alquilo Ci - C4. En modalidades adicionales, R1 es alquilo Ci - C8. En otras modalidades adicionales, el R1 del anillo isoxazola es de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, n-propil, n-butil, 1-metil-propil, isobutil, t-butil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, CH2OCH3, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, o CH2N(CH3)2. En modalidades adicionales, la invención se refiere a métodos para aumentar el sabor dulce de un producto comestible o medicinal que comprende: a) proporcionar al menos un comestible, o uno o más precursores del mismo, y b) combinar el producto comestible o medicinal o uno o más precursores del mismo con al menos un compuesto amida heteroaromático, o una sal comestiblemente aceptable del mismo, para formar un producto comestible o medicinal modificado que comprende al menos 0.001 ppm del compuesto amida; en donde el compuesto amida tiene la estructura: en donde A es un anillo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros; m es 0, 1 , 2, 3 o 4; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxil, NH2, SH, halógeno, o un radical orgánico Ci - C8, R2 es un radical tetrahidroquinolinil o tetrahidroisoquinolinil que tiene la estructura en donde n es 0, 1, 2 o 3, cada R2 puede enlazarse al anillo aromático o no-aromático de R2 y cada R2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxil, NH2| SH, halógeno, o un radical orgánico Ci - C4. En dichos métodos, en donde R2 puede ser de preferencia un radical que tiene la estructura: en donde el radical R2 está presente en la configuración óptica indicada en exceso enantiomérico. En otras modalidades adicionales, la invención se refiere a métodos para aumentar el sabor dulce de un producto comestible o medicinal que comprende: a) proporcionar al menos un comestible, o uno o más precursores del mismo, y b) combinar el producto comestible o medicinal o uno o más precursores del mismo con al menos un compuesto amida aromático o heteroaromático, o una sal comestiblemente aceptable del mismo, para formar un producto comestible o medicinal modificado que comprende al menos 0.001 ppm del compuesto amida ; en donde el compuesto amida tiene la estructura en donde A es un anillo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros; m es O, 1 , 2, 3 o 4; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidroxil, NH2, SH, halógeno, o un radical orgánico Ci - C4, R2 es un radical heterocíclico bicíclico que tiene la estructura en donde n es 0, 1, 2 o 3, cada R2 puede enlazarse al anillo aromático o no-aromático de R2 y cada R2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxil, NH2, SH, halógeno, o un radical orgánico Ci - C4, y Xh es O, S, SO, S02, NH, o NRh, en donde Rh es un radical orgánico Ci - C4. En dichas modalidades, R2 de preferencia puede tener la fórmula: en donde cada R2 está enlazada al anillo fenil del radical R2, n es 0, 1, o 2 y cada R2 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi y el ligando R de preferencia puede estar presente en un exceso enantiomérico de la configuración "R", como se ejemplifica con los siguientes radicales R2 específicamente enumerados: Una vez más, en dichas modalidades, el grupo A es de preferencia un grupo fenil, o tiene la fórmula: en donde R es hidrógeno, hidroxil, NH2, SH, halógeno, alquilo Ci - C8, haloalquilo Ci - C8, haloalcoxi Ci - C8, alcoxil Ci - C8, alcoxi-alquilo Ci - C8, hidroxi-alquilo Ci - C8, OH, NH2, NHR6, NR62, CN, C02H, C02R6, CHO, COR6, SH, SR6 y halógeno, en donde R6 es alquilo Ci - C4. En modalidades adicionales, R1 es alquilo Ci - CB. En otras modalidades adicionales, el R1 del anillo isoxazola es de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, n-propil, n-butil, 1-metil-propil, isobutil, t-butil, vinil, trifluorometíl, metoxi, etoxi, ¡sopropoxi, trifluorometoxi, CH2OCH3, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, o CH2N(CH3)2.

En modalidades adicionales, la invención se refiere a métodos para mejorar el sabor dulce de un producto comestible o medicinal que comprende: a) proporcionar al menos un comestible o producto medicinal, o uno o más precursores del mismo, y b) combinar el producto comestible o medicinal o uno o más precursores del mismo con al menos un compuesto urea, o una sal comestiblemente aceptable del mismo, para formar un producto comestible o medicinal modificado que comprende al menos aproximadamente 0.001 ppm del compuesto urea; c) en donde el producto comestible o medicinal modificado además comprende un endulzante natural o artificial conocido, en donde el compuesto urea tiene la fórmula: en donde m es 1 , 2 o 3, y cada R1 y R2 es independientemente seleccionada de fluoro, cloro, bromo, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SEt, SCH3, metil, etil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi, o dos grupos R1 juntos forman un anillo metilenodioxi. En modalidades adicionales, la invención se refiere a métodos para mejorar el sabor sabroso de un producto comestible o medicinal que comprende: a) proporcionar al menos un comestible, o uno o más precursores del mismo, y b) combinar el producto comestible o medicinal o uno o más precursores del mismo con al menos aproximadamente 0.001 ppm de al menos un compuesto amida aromático o heteroaromático, o una sal comestiblemente aceptable del mismo, para formar un producto comestible o medicinal modificado, y c) en donde el producto comestible o medicinal modificado opcionalmente comprende un glutamato de monosodio añadido artificialmente; en donde el compuesto amida aromático o heteroaromático tiene la estructura en donde A es un anillo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros; m es 1, 2, 3 o 4; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxil, NH2, SH, halógeno, o un radical orgánico d - C8, o un grupo arilo o heteroarilo monocíclíco, R2 es un radical 1-indanil que tiene la estructura: en donde n es 1 o 2, y cada R2 puede enlazarse al anillo aromático o no-aromático de R2 y cada R2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxil, NH2, SH, halógeno, o un radical orgánico d - C4. En dichas modalidades, R2 es un radical óptimamente activo 1-indanil que tiene la estructura en donde R comprende la configuración óptica indicada en exceso enantiomérico, y cada R2 está enlazada al anillo aromático de R2. En dichas modalidades, n es de preferencia 1, y/o R2 es de preferencia seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, ísopropoxi y grupos trifluorometoxi. En dichas modalidades, el grupo A es de preferencia fenil, como se ejemplifica por las siguientes estructuras especificas: En otras modalidades adicionales, la invención se refiere al método para mejorar el sabor sabroso de un producto comestible o medicinal que comprende: a) proporcionar al menos un comestible, o uno o más precursores del mismo, y b) combinar el producto comestible o medicinal o uno o más precursores del mismo con al menos un compuesto urea, o una sal comestiblemente aceptable del mismo, para formar un producto comestible o medicinal modificado que comprende al menos aproximadamente 0.001 ppm del compuesto urea, y c) en donde el producto comestible o medicinal modificado opcionalmente comprende un glutamato de monosodio añadido artificialmente; en donde el compuesto urea tiene la estructura: (IVe) y en donde i) R7 es un anillo fenil opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi, o donde dos de los sustituyentes forman un anillo metilenodioxi, y ii) R9 es un radical C3 - Cío seleccionado de un alquilo ramificado, arilalquilo o cicloalquilo, en donde el radical C3 - C?0 opcionalmente comprende 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, bromo, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3l SCH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. La invención también se refiere a los productos comestibles o medicinales modificados producidos por los procesos divulgados anteriormente. La invención también se refiere a procesos similares para producir productos comestibles o medicinales bien conocidos por aquellos con habilidad ordinaria en la técnica. Los compuestos amida de fórmula (I) y sus diversos subgéneros pueden ser combinados con o aplicados a los productos comestibles o medicinales o precursores de los mismos en cualquiera de las innumerables maneras conocidas por los cocineros, preparadores de alimentos en todo el mundo o productores de productos comestibles o medicinales. Por ejemplo, los compuestos amida de fórmula (I) pueden disolverse o dispersarse en uno de muchos líquidos, sólidos u otros portadores comestiblemente aceptables, tales como agua en pH neutro, ácido o base, jugos de frutas o verduras, vinagre, marinados, cerveza, vino, agua natural/ emulsiones grasas tales como leche o leche condensada, manteca o aceites comestibles, ácidos grasos, ciertos oligómeros de bajo peso molecular de glicol propileno, esteres de gliceril de ácidos grasos y dispersiones o emulsiones de dichas sustancias hidrofóbicas en medios acuosos, sales tales como cloruro de sodio, harinas vegetales, solventes tales como etanol, diluyentes comestibles sólidos tales como polvos vegetales o harinas, y similares, y luego combinados con precursores de los productos comestibles o medicinales, o aplicados directamente a los productos comestibles o medicinales.

Creación de los Compuestos Amida de Fórmula (I) Los materiales iniciales usados para preparar los compuestos de la invención, es decir, las diversas subclases estructurales y especies de los compuestos amida de fórmula (I) y sus precursores sintéticos, especialmente los ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos benzoicos, isocianatos, y las diversas aminas, anilinas, aminoácidos, etc., a menudo eran compuestos conocidos, o hechos por métodos conocidos en la literatura, o están comercialmente disponibles en varias fuentes bien conocidas por aquellos con habilidad ordinaria en la técnica, como por ejemplo, Sigma-Aldrich Corporation de St. Louis Missouri EUA y sus subsidiarias Fluka y Riedel-de Haén, en sus diversas oficinas en todo el mundo, y otros proveedores bien conocidos tales como Fisher Scientific, TCI America de Filadelfia PA, ChemDiv de San Diego CA, Chembridge de San Diego CA, Asinex de Moscú Rusia, SPECS/BIOSPECS de Holanda, Maybridge de Cornwall Inglaterra, Acros, TimTec de Rusia, Comgenex de San Francisco Sur CA y ASDI Biosciences de Newark Delaware. Será aparente para el artesano con habilidad que los métodos para preparar precursores y la funcionalidad relacionada con los compuestos reclamados en el presente documento se describen generalmente en la literatura. El artesano con habilidad dada la literatura y la divulgación está bien equipado para preparar cualquiera de los materiales iniciales necesarios y/o compuestos reclamados. En algunos de los ejemplos citados a continuación, los materiales iniciales no estaban fácilmente disponibles, y por lo tanto fueron sintetizados, y la síntesis de los materiales iniciales está por lo tanto ejemplificada. Se reconoce que el artesano con habilidad en la técnica de la química orgánica puede fácilmente llevar a cabo manipulaciones sin dirección adicional, esto es, está dentro del alcance y práctica del artesano con habilidad llevar a cabo estas manipulaciones. Éstas incluyen la reducción de compuestos carbonilo a sus correspondientes alcoholes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrofílicas como nucleofílicas, eterificaciones, esterificaciones, saponificaciones, nitrataciones, hidrogenaciones, aminaciones reductivas y similares. Estas manipulaciones se discuten en textos estándar tales como Advanced Organic Chemistry de Marzo (3ra edición, 1985, Wiley-lnterscience, Nueva York), Reagents for Organic Synthesis, de Feiser y Feiser, Advanced Organic Chemistry, de Carey y Sundberg y similares, las divulgaciones completas de las cuales se encuentran incorporadas en el presente documento en su totalidad como referencia por sus enseñanzas con respecto a los métodos para sintetizar compuestos orgánicos. El artesano con habilidad fácilmente apreciará que ciertas reacciones se llevan mejor a cabo cuando otra funcionalidad está enmascarada o protegida en la molécula, evitando así cualquier reacción secundaria indeseable y/o aumento en la producción de la reacción. A menudo el artesano con habilidad utiliza grupos protectores para lograr dichas producciones aumentadas o para evitar las reacciones indeseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también dentro del alcance del artesano con habilidad. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden encontrarse por ejemplo en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ra Ed., John Wiley & Sons (1999). Las siguientes abreviaciones tienen los significados indicados: CH3CN = Acetonitrilo CHCI3 = Cloroformo DIC = NN'-Diisopropilcarbodiimida DIPEA = Diisopropiletilamina DMAP = 4-(dimetilamino)-piridina DMF = N.N-dimetilformamida EDCl = hidrocloruro de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida DCM = Diclorometano ES IMS = espectometría de masa de rocío de electrón Et3N = trietilamina EtOAc = acetato etílico EtOH = Alcohol Etílico Fmoc = N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo- HCI = Ácido de hidrocloruro H2S04 = Ácido sulfúrico HOBt = 1-Hidroxibenzotriazola MeOH = Alcohol Metílico MgS04 = sulfato de magnesio NaHC03 = bicarbonato de sodio NaOH = Hidróxído de Sodio Na2 S04 = Sulfato de Sodio Ph = fenil r.t. = temperatura ambiente SPOS = síntesis orgánica de fase sólida THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía de capa delgada Abreviaciones del grupo alquilo Me = metil Et = etil n-Pr = propil normal i-Pr = isopropil n-Bu = butil normal i-Bu = isobutil t-Bu = butil terciario s-Bu = butil secundario n-Pen = pentil normal i-Pen = isopentil n-Hex = hexil normal i-Hex = isohexil Abreviaciones de reactivos soportados por polímeros PS-Trisamina = Tris-(a-aminoetil)amina polistireno PS-NCO = polistireno de metilisocianato PS-TsNHNH2 = polistireno de toluensulfonilhidrazona Métodos Sintéticos Los siguientes Esquemas y ejemplos se proporcionan para guía del lector, y representan una variedad de métodos para hacer los compuestos amida divulgados en el presente documento. Los métodos divulgados son sólo ejemplares, no limitantes, y será aparente para alguien de habilidad ordinaria en la técnica que otros métodos, muchos de los cuales son conocidos en la técnica, pueden emplearse para preparar compuestos amida de varias modalidades de la invención. Dichos métodos incluyen específicamente químicas basadas en fase sólida, incluyendo química combinatoria. Las amidas a menudo se preparan por la condensación de los ácidos carboxílicos y/o sus derivados (tales como esteres, haluros ácidos, etc.) con aminas primarias o secundarias, a menudo en la presencia de agentes deshidratantes, agentes acoplantes y/o catalistas apropiados. Grandes números de materiales iniciales, tale como aminas primarias y secundarias, y ácidos carboxílicos y sus derivados, pueden ser fácilmente sintetizados por métodos conocidos en la literatura o están fácilmente disponibles de manera comercial. En algunos casos, los métodos de síntesis de ciertos materiales iniciales ácidos amino o carboxílicos se dan a continuación.

Esquema 1a Como se muestra en el esquema 1a, los derivados amina (I) pueden prepararse a partir del acoplamiento de derivados ácidos (II) con aminas (II), por ejemplo en la presencia de reactivos acoplantes tales como hidrocloruro 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida y una base. En el método A, una carbodiimida de polímero soportado (PS) se usa. El método B usa una carbodiimida de no-polímero soportado.

Esquema 1b - Método Alternativo para Preparar Amidas haluro X = Como se muestra en el esquema 1b, los derivados de amida (I) son alternativamente preparados a partir del acoplamiento de haluros ácidos, esteres o anhídridos (IV) con aminas (II) en la presencia de una base.

Esquema 1c - Síntesis de Amidas Vía Análisis Combinatorios El siguiente procedimiento se usó y puede usarse para sintetizar amidas en un análisis combinatorio. • Uso de acetonitrilo como solvente de sistema. • Pesar aminas en ampollas de 8 mL. • Usando Tecan, disolver aminas a 100 mM en DCM/CH3CN (1 :2, desde cuba). • Pesar ácido en ampollas de 8 mL. • Usando Tecan, disolver ácidos a 110 mM en DCM/CH3CN (1:2, desde cuba). • Precargar el plato Greiner de 1.2 mL con 30 mg de resina PS-carbodiimida usando el plato Peli 1400 Case Titer II. Usar acetonitrilo como el solvente de sistema para síntesis. • Añadir 200 mL (20 mmol, 1 equiv.) de amina a cada pocilio de los platos de síntesis.

• Añadir 200 mL (22 mmol, 1.1 equiv.) de ácido a cada pocilio de los platos de síntesis.

• Añadir 110 mL (22 mmol, 1.1 equiv.) de HOBt (0.20 M en DMF) a cada pocilio de los platos de síntesis por pipeta de 8 canales. Sellar platos con tapa y agitar (velocidad normal) a temperatura ambiente durante la noche. Cargar 20 mg/ pocilio de resina PS-Trisamina en los platos de síntesis usando cargador de plato Titer thin-l. Ajustaría cantidad de resina con base en la carga. Añadir 200 mL de DCM/CH3CN al plato. Sellar los platos con aluminio y agitar (velocidad rápida) a temperatura ambiente durante la noche. Usar metanol como solvente de sistema para transferencia al plato de almacenamiento. Transferir 150 mL al plato de almacenamiento luego lavar 2 veces con 150 mL de metanol (agitar lentamente durante 5 min.). Desempeñar transferencias desde la parte superior en cada pocilio. (Altura de la aguja -2). • Secar los platos en Genevac. • Ensamblar platos analíticos (2.5 mM teórico) y admitir para análisis. • Disolución de platos ensamblados con base en resultados analíticos.

Esquema 1c. Preparación de Oxalamidas Como procedimiento general, se permite a una amida reaccionar con el cloruro oxalil etílico en la presencia de una amina terciaria en solvente orgánico, tal como dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y dimetilformamida a temperatura ambiente durante 0.5 - 2 horas. Entonces la segunda amida es añadida y la suspensión es calentada a 80°C usando baño de aceite durante la noche o a 160°C en un reactor de microondas durante 5 minutos. La mezcla e reacción puede someterse a HPLC preparativo, o un estímulo acuoso y el producto crudo típicamente puede ser fácilmente purificado por recristalización, cromatografía de columna de flash, u otros métodos bien conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica para lograr la oxalamida pura. Las producciones reportadas a continuación no fueron optimizadas.

Esquema 1d. Preparación de Ureas R> -NCO + RPH -£=_ PS-NCO/PS.NH., R„NH AR'F ? R8 ' rt' 0 n 50°C , 5h Esquema 2 x',x2 y X3 son independientemente alquilo o alcoxi ejemplo, la reacción de los ácidos sustituidos o no-sustituidos 2,3-diaminopropiónicos (V) con 2,3- diones (VI) bajo condiciones de calentamiento en la presencia de producciones base, después de la acidificación, el ácido sustituido pirazina-2-carboxílico (Vil). El ácido es condensado con diversas aminas (lll) para producir la amida deseada (Xlll) usando las condiciones mostradas en el Esquema 1a.

Esquema 3 ,X X'es alquilo, haluro, alcoxi o tioalquilo.

El esquema 3 describe un método para la preparación de derivados de benzofurano (Xll).

Por ejemplo, la reacción de 2-hidroxíbenzaledehidos (IX) con éster dietílico del ácido 2-bromo-malónico (X) bajo condiciones de calor en la presencia de producciones de base sustituidas por ácido sustituido benzofurano-2-carboxílico (XI). El ácido es condensado con diversas aminas (lll) para producir la amida deseada (Xll) usando las condiciones mostradas en el Esquema 1a.

X5 es H, alquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo-alquilo X6 es alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo X es haluro.

El esquema 4 describe métodos de preparación de una anida alcoxialquilo (XX). En un método el anhídrido ftálico (Xlll) se calienta con el alcohol amino (XIV) para dar el alcohol (XV) que entonces reacciona con el haluro alquilo (XVI) en presencia de una base para producir el alcoxi (XVII). El tratamiento de la ftalamida (XVII) con hidracina produce la amina deseada (XVIII) que es además condensada con el ácido (II) como se describe en el esquema 1a para proporcionar la alcoxialquilamida (XX). Alternativamente el ácido (II) es condensado con el alcohol amino (XIV) usando el método descrito en el esquema 1a para proporcionar el alcohol (XIX) que es además alquilatado para dar (XX).

Esquema 5 X es haluro X7 es H, alquilo, alcoxialquilo, arilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo Xs y Xg son cada una independientemente H, alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo.

El esquema 5 describe un método para la preparación de amino-amida (XXIV). El alquil haluro (IV) es tratado con aminoácido (XXI) como se describe en el esquema 1b para dar el ácido correspondiente (XXII) que es además condensado con amina (XXIII) como se describe en el esquema 1a para proporcionar el derivado amino amida (XXIV).

Esquema 6 El esquema 6 describe métodos para la preparación de una benzooxazola (XXVIII). El amino fenol (XXV) puede ser condensado con una variedad de reactivos para formar la benzoxazola (XXVI) que tiene una amplia variedad de sustituyentes X9 usando un método descrito en la literatura (ver, por ejemplo, J. Med. Chem. 28 (1985) 1255) y/o por el método citado en los ejemplos 39 a 47. La benzooxazola intermedia (XXVI) es entonces condensada con amina (V) usando el método descrito en el esquema 1a para dar la amida (XXVII). Alternativamente la amida (XXVII) se prepara primero condensando el amino fenol (XXV) con la amina (V) para dar el aminofenol intermedio (XXVIII) que es además convertido en benzooxazola (XXVII) usando los diversos métodos descritos anteriormente. Una muy amplia variedad de derivados de ácido carboxílico que son precursores apropiados de los grupos R1 de las amidas de fórmulas (I), y varios subgéneros de los compuestos de fórmula (I) están fácilmente disponibles por métodos o fácil adaptación de métodos conocidos en la técnica anterior, o están comercialmente disponibles. En particular, los compuestos de ácido carboxílico arilo o heteroarilo que son precursores de los compuestos de fórmula (II) a menudo están fácilmente disponibles de manera comercial, o a través del uso de metodologías sintéticas bien conocidas. De manera similar, muchos compuestos amino que son precursores apropiados de los compuestos amida de fórmula (I) están fácilmente disponibles de manera comercial o a través de métodos de síntesis conocidos. Sin embargo, divulgados en los esquemas y/o ejemplos a continuación están los métodos para sintetizar ciertos precursores de construcción de bloque iniciales de los grupos R1 y R2.

Esquema 7: Preparación de 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -aminas sustituidas racémicas (XXX) (XXXI) (XXXII) Como se muestra en el esquema 7, las 1, 2, 3,4-tetrahidronaftalen-1 -aminas racémicas (XXXII) pueden ser fácilmente preparadas al convertir 3,4-dihidronaftalen-1(2/-/)-ones sustituidos (en donde sustituyentes R independientemente seleccionados pueden estar presentes en cualquier anillo) en la oxima (XXXII) por tratamiento con hidroxilamina. La hidrogenación de las oximas en presencia de Ra/Ni en MeOH-NH3, o reducción con varios agentes reductores conocidos, fácilmente proporciona los derivados de 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina sustituida racémica (XXXII). Los indanones sustituidos racémicos son fácilmente producidos por una secuencia de reacción análoga, como se muestra anteriormente.

Esquema 8: Preparación de 3,4-dlhidronaftalen-1(2H)-one sustituido ] (XXXIV) (XXX) Muchos dihidronaftalenones sustituidos están fácilmente disponibles de manera comercial o pueden ser preparados usando muchos métodos convencionales, tales como los ilustrados anteriormente.

Esquema 9: Preparación enantioselectiva de 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1 -aminas sustituidas Relujo Tolueno Como se describe en el esquema 9, los derivados de 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-aminas sustituidas con quiral (enantiómeros S, o enantiómeros R) pueden ser preparados a partir de las cetonas dihidronaftalenil tales como (XXX) usando síntesis asimétrica (ver Stalker, R. A. et al., Tetrahedron 2002, 58, 4837-4849). La cetona (XXX) se convierte en amina quiral (Va o Vb) por condensación con S- o f?-fenilglicinol respectivamente. La amina es entonces reducida enantioselectivamente a la amina con borohidruro de sodio, seguido del desdoblamiento oxidativo del auxiliar quiral, para proporcionar el amino de las configuraciones ópticas ilustradas con exceso enantiomérico mayor a 99%.

Esquema 10: Preparación de Isoindolinas Sustituidas: El esquema 10 describe un método para preparar isoindolinas sustituidas (XXXV) a partir de anhídridos itálicos sustituidos por tratamiento de los anhídridos itálicos con una solución amonia concentrada para dar la ftalamida sustituida (ver Noyes, W. A., Porter, P. K. Org. Syn., Coll. Vol. 7,457), seguido por la reducción de la ftalamida con complejo de sulfuro metil borano (ver Gawley, R. E., Chemburkar, S. R., Smith, A. L, Anklekar, T. V. J. Org. Chem. 1988, 53, 5381).

Esquema 11: Preparación de Quinolina sustituida e Isoquinolinas Una variedad de tetralinas heteroaromáticas sustituidas pueden ser sintetizadas a partir de los ácidos carboxílicos piridina (XXXVa-c). La reacción del ácido carboxílico con dietilamina en la presencia de HOBt y EDCl proporciona una amida aromática activada, que permite la mutilación orto de la amida cunado es tratada con s-BuLi, TMEDA y Mel (ver Date, M.; Watanabe, M.; Furukawa, S. Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 902-906). Las dietilamidas metiladas pueden ser entonces ciclisadas al dihidroquinolin-8(5H)-one o dihidroisoquinolin-5(6H)-one deseado por tratamiento con s-BuLi, TMEDA y silano de etoxidimetilvinil. La conversión de la cetona a la quinolina-8-amina racémica o enantioméricamente pura o isoquinolina-5-amina deseada (XVa-c) puede lograrse como se describe en los esquemas 6 o 9.

Esquema 12: Síntesis de tetrahidroquinolinas y tetrahidroisoquinolinas no sustituidas Las tetrahidroquinolinas y tetrahidroisoquinolinas no sustituidas pueden ser sintetizadas como se describe por McEachern y colaboradores (ver Skupinska, K. A.; McEachern, E. J.; Skerlj, R. T.; Bridger, G. J. J. Org. Chem. 2002, 67, 7890-7893) empezando a partir de precursores de quinolina o isoquinolina sustituida con amino. La acetilación de la quinolina o isoquinolina amino, seguida de la hidrogenación del anillo ciciohexil en la presencia del catalista Adam, seguida de la deacetilación proporciona los amino-ciclohexanos racémicos que pueden ser resueltos con lipasa antartica candida (CALB) en presencia de EtOAc vía acetilación enantioselectiva del isómero R solamente. La separación de la acetamida-R del amino-S y luego la deacetilación proporciona las aminas-S enantioméricamente puras deseadas, y las aminas-R pueden obtenerse por hidrólisis de las acetamidas-R. (Ver Skupinska, K. A.; McEachern, E. J.; Baird, I. R.; Skerlj, R. T.; Bridger, G. J. J. Org. Chem. 2003, 68, 3546-3551).

Esquema 13: Síntesis de Precursores 1 , 2, 3, 4-tetrahidroquinolina-4-amina y 3,4-dihidro-2H- tiocromen-4-amina sustituidas de R2.

XXXXa: X = NH2 XXXXIa: X = NH XXXXHa: X = NH XXXX : X = SH XXXXIb: X = S XXXXH : X = S XXXXIa La síntesis de precursores 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina y 3,4-dihidro-2/-/-tiocromen-4-amina de R2, pueden lograrse vía una adición Michael de anilina (XXXXa) o tiofenol (XXXXb) al ácido acrílico (ver Ahn, Y.; Cohén, T. J. Org. Chem. 1994, 59, 3142-3150), seguido de la ciclización con ácido polifosfórico (PPA) para proporcionar las cetonas heterocíclicas ciclisadas (XXXXIa y XXXXIb) (ver Higuchi, R. I.; Edwards, J. P.; Caferro, T. R.; Ringgenberg, J. D.; King, J. W.; Hamann, L. G.; Arienti, K. L.; Marschke, K. B.; Davis, R. L.; Farmer, L. J.; Jones, T. K. Bioorg. Med. Chem. Le... 1999, 9, 1335-1340 y Kinoshita, H.; Kinoshita, S.; Munechika, Y.; Iwamura, T.; Watanabe, Sh.-I.; Kataoka, T. Eur. J. Org. chem. 2003, 4852-4861). La alquilación de la cetona amino de nitrógeno (XXXXIa) proporciona una cetona ?/-alquilatada (XXV), y las aminas deseadas (XXIVa, XXIVb y XXVI) pueden obtenerse en mezclas racémicas por el método del esquema 7 ir usando enantioselectivamente el método descrito en el esquema 9. La oxidación del 2,3-dihidrotiocromen-4-one (XXXXIb) al sulfóxido puede lograrse con el tratamiento de cantidades limitadas de dimetildioxirano, mientras el tratamiento con exceso del agente oxidante resulta en la formación de la sulfona (ver Patonay, T.; Adam, W.; Lévai, A.; Kóvér, P.; Németh, M.; P, E.-M.; Peters, K. J. Org. Chem. 2001, 66, 2275-2280). Las aminas enantioméricamente puras deseadas (XXIX y XXX) pueden ser sintetizadas como se esboza en el esquema 9. En vista de las divulgaciones, enseñanzas, tratados y referencias citadas anteriormente, todas las cuales se encuentran incorporadas en el presente documento como referencia, alguien con habilidad ordinaria en la técnica de la química orgánica sintética está ampliamente equipado para preparar los compuestos necesarios y/o reclamados por los métodos dados en literatura y esta divulgación.

Medición de la Actividad Biológica de los Compuestos de la Invención Las tecnologías y análisis basados en células, tales como los divulgados en WO 02/064631, y WO 03/001876, y la Publicación de Patente de Estados Unidos US 2003-0232407 A1 se usaron para probar inicialmente una amplia variedad de clases de compuestos para actividad agonista y antagonista de los receptores de sabor "sabroso" T1R1/T1R3, o receptores de sabor "dulce" T1 R2/T1R3 que se han expresado en líneas de célula apropiadas. Una vez que se obtuvieron "respuestas" para los compuestos amida en dichas líneas de célula, los mismos ensayos y también ciertas células y/o análisis basados en receptores se usaron como herramientas analíticas para medir la habilidad de los compuestos de fórmula (I) para mejorar el sabor sabroso del MSG o el sabor dulce de endulzantes conocidos tales como sucrosa, fructosa, y se usaron para proporcionar datos empíricos para guiar un proceso interactivo de sintetización y prueba de variantes estructurales de los compuestos amida, en combinación con pruebas de sabor ocasionales hechas por humanos de compuestos de alto interés, para diseñar, probar e identificar especies y géneros de compuestos con niveles aumentados y optimizados de actividades biológicas deseables. Muchas modalidades de las invenciones se refieren a la identificación de compuestos y clases específicos de los compuestos amida de fórmula (I) que modulan (aumentan o disminuyen) la actividad del receptor de sabor sabroso (receptor umami) T1R1/T1 R3 (de preferencia hT1R1/hT1R3), solo o en combinación con otro compuesto que activa el hT1 R1/hT1R3, por ejemplo, el MSG. Particularmente, en muchas modalidades la invención se refiere a las amidas de fórmula (I) que modulan la actividad de hT1R1/hT1R3 (receptor umami humano) in vitro y/o in vivo. En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos que modulan la percepción humana del sabor sabroso (umami), solo o en combinación con otro compuesto o saborizante, cuando se añade a un producto comestible o medicinal o composición. Muchas modalidades de las invenciones se refieren a la identificación de clases y/o especies de compuestos amida de fórmula (I) que modulan (aumentan o disminuyen) la actividad del receptor de sabor dulce T1R2/T1R3 (de preferencia hT1R2/hT1R3) solo o en combinación con otro compuesto que activa el hT1R2/hT1R3, o de otra forma induce un sabor dulce, por ejemplo, sucrosa, glucosa, fructosa, y similares. Particularmente, la invención se refiere a las amidas de fórmula (I) que modulan la actividad de hT1R2/hT1R3 (receptor dulce humano) in vitro y/o in vivo. En otro aspecto, la ¡nvención se refiere a compuestos que modulan la percepción humana del sabor dulce, solo o en combinación con otro compuesto o composición saborizantes, cuando se añade a u producto comestible o medicinal o composición. En algunas modalidades de la invención, se ha descubierto de manera muy inesperada que al menos algunos de los compuestos amida de fórmula (I) pueden modular la percepción humana del sabor umami y dulce, solos o en combinación con otro compuesto o composición saborizante, cuando se añade a un producto comestible o medicinal o composición.

Análisis de Activación del Receptor de Sabor Umami hT1R1/hT1R3 In Vitro Para poder identificar nuevos agentes saborizantes sabrosos y mejoradores, incluyendo compuestos con actividades agonistas y mejoradoras de lo sabroso (actividad dual), los compuestos de fórmula (I) fueron probados en análisis primarios y análisis secundarios incluyendo análisis de mejoramiento y respuesta de dosis del compuesto. En un análisis primario para habilidad potencial para modular el sabor umami, los compuestos amida de fórmula (I) que pueden ser agentes saborizantes sabrosos en su propio derecho o mejoradores de sabor del MSG son identificados y se dan puntuaciones de sus actividades como porcentajes de la intensidad MSG máxima (%). En respuesta de dosis del compuesto, un EC50 se calcula para reflejar la potencia del compuesto como un agonista o mejorador de lo sabroso.

Un derivado de línea de célula HEK293 (Ver por ejemplo, Chandrashekar, et al., Cell (2000) 100: 703-711) que establemente expresa Ga15 y hT1R1/hT1R3 bajo un promotor ¡nducible (ver WO 03/001876 A2) se usó para identificar compuestos con propiedades estimuladoras de sabor sabroso. Los compuestos cubiertos en este documento fueron inicialmente seleccionados con base en su actividad sobre la línea de célula hT1R1/hT1R3-HEK293-Ga15. La actividad se determinó usando un análisis de imágenes fluorométrico autómata en un instrumento FLIPR (Lector de Plato de Intensidad Fluorométrica, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) (nombrado análisis FLIPR). Las células de un clon (nombrado clon 1-17) fueron sembradas en platos 384-pocillo ( a aproximadamente 48,000 células por pocilio) en un medio que contiene un medio Eagle modificado Dulbecco (DMEM) suplementado con GlutaMAX (Invitrogen, Carlsbad, CA) 10% suero fetal bovino dializado (Invitrogen, Carlsbad, CA) 100 Unidades/ ml de Penicilina G, 100 µg/ ml de Estreptomicina (Invitrogen, Carlsbad, CA) y 60 pM de mifepristone (para inducir la expresión de hT1R1/hT1R3, (ver WO 03/001876 A2). Las células 1-17 fueron cultivadas por 48 horas a 37°C. Las células 1-17 fueron entonces cargadas con el tinte de calcio Fluo-3AM (Molecular Probes, Eugene, OR), 4 µM en un suero neutralizado con fosfato (D-PBS) (Invitrogen, Carlsbad, CA), durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Después del reemplazo con 25 µl D-PBS, la estimulación se desempeñó en el instrumento FLIPR y a temperatura ambiente por la adición de 25 µl D-PBS suplementados con diferentes estímulos en concentraciones correspondientes a dos veces el nivel final deseado. El receptor de actividad fue cuantificado al determinar los aumentos de fluorescencia máximos (usando una excitación de 480 nm y una emisión de 535 nm) después de la normalización en la intensidad de fluorescencia basal medida ante de la estimulación. Para análisis de respuesta de dosis, se presentaron estímulos en duplicados en 10 diferentes concentraciones que variaban entre 1.5 nM y 30 µM. Las actividades se normalizaron para la respuesta obtenida con 60 mM de glutamato de monosodio, una concentración que genera una respuesta del receptor máxima. Los EC50 (concentración de un compuesto que causa 50% de activación del receptor) se determinaron usando un algoritmo de regresión no lineal, donde se permitió variar a la pendiente de Hill, las asíntotas inferiores y asíntotas superiores. Resultados idénticos se obtuvieron cuando se analizaron los datos de respuesta de dosis usando software comercialmente disponible para el análisis de regresión no linear tal como GraphPad PRISM (San Diego, California). Para poder determinar la dependencia de hT1R1/hT1R3 para la respuesta de la célula a diferentes estímulos, los compuestos seleccionados fueron sometidos a análisis similares en células 1-17 que no habían sido inducidas para expresión del receptor con mifepristone (nombradas como células 1-17 no-inducidas). Las células 1-17 no inducidas no muestran ninguna respuesta funcional en el análisis FLIPR al glutamato de monosodio o a otras sustancias estimuladoras de lo sabroso. Los compuestos fueron presentados a células umami no-inducidas en 10 µM- o tres veces la estimulación máxima usada en el análisis de respuesta de dosis. Los compuestos cubiertos en este documento no muestran ninguna respuesta funcional cuando usan células umami no-inducidas en el análisis FLIPR. En algunos aspectos de la presente invención, un EC50 de menos de aproximadamente 10 mM es indicativo de compuestos que inducen actividad T1R1/T1R3 y se considera un agonista de los sabroso. De preferencia un agonista de lo sabroso tendrá valores EC50 de menos de aproximadamente 1 mM; y más preferentemente tendrá valores EC50 de menos de aproximadamente 20 µM, 15 µM, 10 µM, 5 µM, 3 µM, 2 µM, 1 µM, 0.8 µM, o 0.5 µM. En experimentos de análisis de actividad de mejoramiento del sabor umami, que produce una medida de "porcentaje EC50" de que tan efectivamente los compuestos amida de la invención mejoran el sabor sabrosos (típicamente MSG) que ya se encuentra en una solución de prueba. Una serie de medidas de la respuesta de dosis se corre en soluciones que comprenden sólo MSG, luego una segunda respuesta de dosis se corre con el MSG en combinación con cantidades predeterminadas de un compuesto candidato de fórmula (I) al mismo tiempo. En este análisis, las concentraciones que aumentan de glutamato de monosodio (que varían de 12 µM a 81 µM) se presentaron, en duplicados, en la presencia o ausencia de una concentración fija del compuesto de prueba. Las concentraciones de compuestos típicas probadas fueron 30 µM, 10 µM, 3 µM, 1 µM, 0.3 µM, 0.1 µM y 0.03 µM. La eficacia relativa de los compuestos de fórmula (I) para mejorar el receptor se determinó al calcular la magnitud de un cambio en el EC50 para el glutamato de monosodio. El mejoramiento se definió como una proporción (EC50R) correspondiente del EC50 de glutamato de monosodio, determinado en la ausencia del compuesto de prueba, dividido entre el EC50 del glutamato de monosodio, determinado en la presencia del compuesto de prueba. Los compuestos que exhiben un EC50R > 2.0 fueron considerados mejoradores. Establecido alternativamente, la "proporción EC50" como se compara con el MSG se calcula con base en las siguientes definiciones: Proporción EC50 vs. MSG = EC50 (MSG)/ EC50 (MSG + [Compuesto]) en donde "[compuesto]" se refiere a la concentración del compuesto de fórmula (I) usado para generar (o mejorar o potenciar) la respuesta de dosis del MSG. Se debe hacer notar que la proporción EC50 medida puede depender de alguna forma en la concentración del compuesto mismo. Los mejoradores de lo sabroso preferidos tendrían una alta Proporción EC50 vs. MSG en una concentración baja del compuesto mismo. De preferencia los experimentos de proporción EC50 para medir el mejoramiento umamí se hacen en una concentración de un compuesto de fórmula (I) entre aproximadamente 10 µM a aproximadamente 0.1 µM, o de preferencia de 1.0 µM o 3.0 µM. Una proporción EC50 de más de 1 es indicativa de un compuesto que modula (potencia) la actividad hT1R1/hT1R3 y es un mejorador de lo sabroso. Más preferentemente, los compuestos mejoradores del sabor sabroso de fórmula (I) tendrán valores de proporción ECS0 de al menos 1 Al, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 8.0 o 10.0 o incluso mayores. En un aspecto, la extensión de la modulación de lo sabroso de un compuesto particular se evalúa con base en su efecto en la activación del MSG del T1R1/T1R3 in vitro. Se anticipa que análisis similares pueden ser diseñados usando otros compuestos conocidos para activar el receptor T1R1/T1R3. Compuestos específicos y clases genéricas de compuestos que han mostrado modular el hT1R1/T1R3 con base en sus proporciones EC50 evaluadas de acuerdo con la fórmula anterior se identifican en la descripción detallada de la invención, los ejemplos y las reivindicaciones.

Los procedimientos usados para las pruebas de sabor en humanos de los compuestos umami/sabroso de fórmula (I) se reportan a continuación. Análisis de EC50 comparables para actividad de los compuestos de fórmula (I) para el agonismo del receptor de lo dulce y/o percepción del sabor dulce en humanos también se reportan a continuación.

Análisis de Activación del Receptor de Sabor Dulce hT1R2/hT1R3 In Vitro Un derivado de línea de célula HEK293 (Chandrashekar, J., Mueller, K. L., Hoon, M. A., Adler, E., Feng, L, Guo, W., Zucker, C. S., Ryba, N. J., Célula, 2000, 100, 703-711) que expresa establemente GD15 y hT1 R2/hT1 R3 (Li, X., Staszewski, L, Xu, H., Durick, K., Zoller, M., Adler, E., Proc Nati Acad Sci EUA 2002, 99, 4692-4696), ver también Patente Mundial No. WO 03/00187 A2) se usó para identificar compuestos con propiedades mejoradoras del sabor dulce. Los compuestos cubiertos en este documento fueron inicialmente seleccionados con base en su actividad en la línea de célula hT1R2/hT1R3 (Li, et al. vide supra). La actividad se determinó usando un análisis de imágenes fluorométrico autómata en un instrumento FLIPR (Lector de Plato de Intensidad Fluorométrica, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) (nombrado análisis FLIPR). Las células de un clon (nombradas células S-9) fueron sembradas en plato de 384 pocilios (aproximadamente 50,000 células por pocilio) en un medio que contiene DMEM de Baja Glucosa (Invitrogen, Carlsbad, CA), 10% de suero de feto de bovino dializado (Invitrogen, Carlsbad, CA), 100 Unidades/ ml de Penicilina G y 100 Dg/ml Streptomycin (Invitrogen, Carlsbad, CA) (Li, et al. vide supra) ver también Patente Mundial No. WO 03/001876 A2). Las células S-) fueron cultivadas durante 24 horas a 37°C. Las células S-9 fueron entonces cargadas con el tinte de calcio Fluo-3AM (Molecular Probes, Eugene, OR), 4 DM en un suero neutralizado con fosfato (D-PBS) (Invitrogen, Carlsbad, CA), durante 1 hora a temperatura ambiente. Después del reemplazo con 25 D1 D-PBS, la estimulación se desempeñó en el instrumento FLIPR y a temperatura ambiente por la adición de 25 DI de D-PBS suplementado con diferentes estímulos en concentraciones correspondientes a dos veces el nivel final deseado. La actividad del receptor fue cuantificada al determinar los aumentos de fluorescencia máximos (usando una excitación de 480 nm y una emisión de 535 nm) después de la normalización a intensidad de fluorescencia basal medida antes de la estimulación.

Para análisis de respuestas de dosis, los estímulos fueron presentados en duplicados de 10 diferentes concentraciones que variaban de 60 nM a 30 DM. Las actividades fueron normalizadas a la respuesta obtenida con 400 mM fructosa-D, una concentración que genera una respuesta del receptor máxima. Los EC50 se determinaron usando un algoritmo de regresión no lineal (usando un software de Senomyx, Inc.) donde se permitió variar a la pendiente de Hill, las asíntotas inferiores y asíntotas superiores. Resultados idénticos se obtuvieron cuando se analizaron los datos de respuesta de dosis usando software comercialmente disponible para el análisis de regresión no linear tal como GraphPad PRISM (San Diego, California). Para poder determinar la dependencia de hT1R2/hT1R3 para la respuesta de la célula a diferentes estímulos, los compuestos seleccionados fueron sometidos a análisis similares en células HEK293-GD15 (que no expresan el receptor de dulce en humanos). Las células HEK293-GD15 no muestran ninguna respuesta funcional en el análisis FLIPR a la fructosa-D o a otros endulzantes conocidos. De manera similar, los compuestos cubiertos en este documento no inducen ninguna respuesta funcional cuando usan células HEK293-GD15 en el análisis FLIPR.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar una variedad de modalidades ejemplares de la invención y no tienen la intención de ser limitantes de ninguna manera. Para los propósitos de este documento, se puede hacer una rápida referencia a los compuestos individualmente divulgados en los siguientes ejemplos 1-174 y que corresponden a las tablas A-E por el número del ejemplo. Por ejemplo, como se muestra inmediatamente a continuación, el ejemplo 1 divulga una síntesis de un compuesto particular (N-(reptan-4- il)benzo[d][1,3]dioxola-5-carboxamida), y los resultados de los análisis experimentales de su efectividad biológica, a cuyo compuesto se hace y puede hacer referencia fácilmente como Compuesto 1. De manera similar, al primer compuesto ilustrado en la Tabla A se le puede hacer referencia en cualquier parte del presente documento como Compuesto A1.

Eiemplo 1 N-(reptan-4-il)benzofdlf1.31dioxola-5-carboxamida A una solución de heptan-4-amino (8.06 mL, 54 mmol) en trietilamino (15.3 mL, 108 mmol) y diclorometano (135 mL), se añadió por goteo a 0°C, una solución de cloruro de benzo[1 ,3]dioxola-5-carbonilo (10 g, 54 mmol) disuelta en diclorometano (135 mL). La mezcla de reacción fue revuelta durante 1 hora. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó sucesivamente con 1 N aq. HCl, 1 N aq. NaOH, agua, salmuera, (MgS04) seco y concentrado. El residuo fue recristalizado en EtOAc y Hexanos para lograr 6.9 g de N-(heptan-4-il)benzo[d][1,3]dioxola-5-carboxamida (48.3%) como sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.92 (t, 6H), 1.38 (m, 6H), 1.53 (m 2H), 4.11 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 6.01 (s, 2H) 7.98 (d, 1 H), 7.27 (s, d, 2H), MS(M+H, 264). El compuesto tenía EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.2 µM, y cuando presente a 0.03 µM mejoró la actividad del glutamato de monosodio con una proporción EC 0 de 6.92.

Eiemplo 2 N-(2-metilheptan-4-il)benzordiri.31dioxola-5-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 1 usando cloruro de benzo[d][1 ,3]dioxola-5- carbonilo y 2-metilheptan-4-amina (ejemplo 2a). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.93 (m, 9H); 1.38 (m, 5H); 1.53 (m, 1H); 1.66 (m, 1H); 4.21 (m, 1H); 5.61 (d, 1H); 6.01 (s, 2H); 6.82 (d, 1H); 7.26 (m, 2H); MS (278 M+H). a. preparación de 2-metilheptan-4-amino: A una solución de 2-metilheptan-4-one (4.24 g, 33.07 mmol) en metanol (60 mL), se añadieron acetato de amonio (25.50 g, 330.71 mmol) y cianoborohidrato de sodio (2.08 g, 33.07 mmol). La mezcla de reacción se revolvió a temperatura ambiente por aproximadamente 24 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y basificó con 15% NaOH acuoso y se extrajo con éter. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y evaporó para dar 3.3 g de 2-metilheptan-4-amino (77%). MS (M+H, 130). El compuesto tenía EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en la línea de célula HEK293 de 0.22 µM.

Eiemplo 3 N-(2-metilhexan-3-il)benzordiri.31dioxola-5-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 1 usando cloruro de benzo[d][1,3]dioxola-5- carbonilo y 2-metilhexan-3-amino (ejemplo 3a). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.93 (m, 9H); 1.37 (m, 3H); 1.56 (m, 1H); 1.83 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 5.67 (d, 1H); 6.02 (s, 2H); 6.82 (d, 1H); 7.28 (m, 2H). MS (M+H, 264). a. 2-metilhexan-3-amino se preparó usando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 2a empezando de 3-metilhexan-3-one. Producción: 40%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.86 (d, 3H); 0.91 (m, 6H); 1.20-1.29 (m, 2H); 1.38-1.47 (m, 2H); 1.47 (s, 2H); 1.58 (m, 1H); 2.51 (m, 1H). MS (M+H, 116).

El compuesto tenía EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en la línea de célula HEK293 de 0.61 µM.

Eiemplo 4 N-(2,3-dimetilciclohexil)benzordiri.31dioxola-5-carboxamida 2,3-dimetilciclohexanamino (20 µmol) y ácido benzo[d][1,3]dioxola-5-carboxílico (1.1 eq) fueron cada uno disueltos en acetonitrilo/ diclorometano (200 µL, 2:1). Resina PS-Carbodiimida (2 eq) se cargó en un plato Greiner de 96 pocilios de 1.2 mL, seguido por la adición de amino y soluciones acidas. Hidroxibenzotriazola (1.1 eq) se disolvió en DMF (100 mL) y se añadió al pocilio de reacción. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una vez que la reacción fue completada, la resina PS-Trisamino (1.5 eq) se añadió a la mezcla de reacción y se permitió a la solución agitarse durante la noche a temperatura ambiente. Acetonítrilo (200 mL) se añadió al pocilio de reacción, y la solución clara superior se transfirió a un nuevo plato. La solución se evaporó para dar N-(2,3-dimetilciclohexil)benzo[d][1,3]dioxola-5-carboxamida. MS (M+H, 276.20). El compuesto tenía EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en la línea de célula HEK293 de 0.45 µM, y cuando presente en 1 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 8.4.

Eiemplo 5 N-(5-metilhexan-3-iHbenzord1H,31dioxola-5-carboxam¡da Preparado de manera similar al ejemplo 1 usando cloruro de benzo[d][1 ,3]dioxola-5-carbonilo y 5-metilhexan-3-amino (ejemplo 5a). Producción: 48%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.94 (m, 9H); 1.37 (t, 3H); 1.45 (m, 1H); 1.64 (m, 2H); 4.13 (m, 1H); 5.61 (d, 1 H); 6.01 (s, 2H); 6.82 (d, 1H); 7.27 (m, 2H). MS (M+H, 264). a. 2-metilhexan-3-amino se preparó usando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 2a empezando de 5-metilhexan-3-one. Producción: 54%. MS (M+H, 116). El compuesto tenía EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en la línea de célula HEK293 de 0.57 µM.

Eiemplo 6 (R)-metil-2-(benzofdiri.31dioxola-6-carboxamida)-4-metilpentanoato Preparado de manera similar al ejemplo 1 usando cloruro de benzo[d][1 ,3]dioxola-5-carbonilo e hidrocloruro de éster metílico D-leucina. Producción: 83%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.98 (m, 6H); 1.63-1.67 (m, 1H); 1.71-1.76 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.83 (m, 1H); 6.03 (s, 2H); 6.38 (d, 1H); 6.83 (d, 1H), 7.32 (s, 1H); 7.33 (d, 1H). MS (M+H, 294). m.p: 89-90°C. El compuesto tenía EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.34 µM, y cuando presente a 0.1 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 4.9.

Eiemplo 7 N-(1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1-il)benzoídin.3ldioxola-5-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido benzo[d][1,3]dioxola-5-carboxílico y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amino. MS (M+H, 296.6). El compuesto tenía EC5o para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.71 µM, y cuando presente a 0.3 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 7.8.

Eiemplo 8 (R)-N-(1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)benzofdip.3ldioxola-5-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido benzo[d][1 ,3]dioxola-5-carboxílico y (R)-aminoleucinol. MS (M+H, 266.1). El compuesto tenía EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 9 µM, y cuando presente a 3 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 2.

Eiemplo 9 Ácido (R)-N-(1-metoxi-4-metilpentan-2-iHbenzordip,31dioxola-5-benzordiri,31dioxola-5- carboxílico Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando (R)-1-metoxi-4-metil y pentan-2-amino (ejemplo 9a). Producción: 55%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.95 (m, 6H); 1.43 (m, 1 H); 1.55 (m, 1H), 1 65 (m, 1H), 3 36 (s, 3H), 3 46 (m, 2H), 4 33 (m, 1H), 6 01 (s, 2H), 6 13 (d, 1H), 6 82 (d, 1H), 7 28 (m, 2H) MS (M+H, 280) a (R)-1 -metox?-4-met?lpentan-2-am?no A una solución de (R)-2-(1-metox?-4met?lpentan-2-?l)?so?ndol?na-1 ,3-d?one (ejemplo 9b) (3 87 g, 14 84 mmol) en metanol (30 mL), se añadió hidrato hidro zado (0 866 ml, 17 81 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 45°C por aproximadamente 3 horas La mezcla fue acidificada con 2N HCl y revuelta a 45°C por 30 min La solución fue enfriada a temperatura ambiente, filtrada y evaporada El residuo se inició con 2N NaOH y se extrajo con éter, secó sobre MgS04, filtro y evaporo para dar 1 51 g de (R)-1-metox?-4-met?lpentan-2-am?no Producción 77% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 91 (m, 6H), 1 17 (m. 2H), 1 58 (s, 2H), 1 71 (m, 1H), 3 02 (m, 1H), 3 10 (m, 1H), 3 32 (m, 1 H), 3 35 (s, 3H) b (R)-2-(1 -metox?-4-met?lpentan-2-?l)?so?ndol?na-1 ,3-d?one (R)-2-(1-h?drox?-4-met?lpentan-2-?l)?so?ndol?na-1 ,3-d?one (ejemplo 9c) (5 88 g, 23 87 mmol) se disolvió en THF seco (25 mL) y hexametil-fosforamida (30 mL) y la solución se enfrio a 0°C El hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1 15 g, 28 65 mmol) se añadió y después de 10 minutos el yodometano (7 43 ml, 119 35 mmol) se añadió por goteo y la solución se calentó lentamente a temperatura ambiente y se revolvió durante la noche La mezcla de reacción se vertió en hielo/ agua, se extrajo con EtAOc, se lavó con salmuera, se seco sobre MgS04, se filtró y evaporó El residuo se purificó en gel de sílice (20% EtAOc en hexano) para dar 3 92 g de (R)-2-(1 -metox?-4- met?lpentan-2-?l)?so?ndol?na-1,3-d?one (63%) c (R)-2-(1-h?drox?-4-met?lpentan-2-?l)?so?ndol?na-1 ,3-d?one El anhídrido itálico (10 30 g, 69 55 mmol) y D-Leucinol (8 15 g, 69 55 mmol) se mezclaron en THF (100 mL), la mezcla de reacción se calentó a 85°C y se hirvió a reflujo durante 18 horas Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la solución se extrajo con Et AOC, los extractos se lavaron con 1 N HCl, agua, NaHC03 acuoso agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron para dar 8 1 g de (R)-2-(1-h?drox?-4-met?lpentan-2-?l)?so?ndol?na- 1 ,3-d?one (47%) 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 94 (m, 6H), 1 54 (m, 2H), 1 99 (m, 1 H), 3 86 (m, 1H), 4 04 (m, 1H), 4 47 (m, 1H), 7 72 (m, 2H), 7 83 (m, 2H) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 3.5 µM.

Eiemplo 10 (R)-metil 2-(benzordin.31dioxola-6-carboxamida)-3-metilbutanoato Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido benzo[d][1 ,3]dioxola-5-carboxílico y (R)-metil 2-amino-3-metilbutanoato. Producción: 50% MS (M+H; 280.1). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.16 µM.

Eiemplo 11 Fosfato de dihidrógeno 2-(benzordin,31dioxola-5-carboxamida-4-metilpentil N-(1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)benzo[d][1 ,3]dioxola-5-carboxamida (ejemplo 11a) (0.57 mmol, 151 mg) se disolvió en acetonitrilo anhidro (2 ml) y 1 ml de 0.45 M de solución de tetrazola en acetonitrilo se añadió bajo nitrógeno y se revolvió por 5 min. Luego 0.627 (1.1 eq, 207 µl) de dibenzil diisopropil fosforoamidita se añadió por goteo bajo nitrógeno. La mezcla se revolvió por 1h. El solvente se evaporó y un intermedio crudo se disolvió en DCM y lavó dos veces con 2% carbonato de potasio y salmuera y se secó con sulfato de sodio. El material se secó y oxidizó con 5 ml de Pert-butilhidroperóxido (4 M de solución en nonato) por 30 min. El solvente se evaporó y el intermedio dibenzilester se purificó (TLC preparativo). Los grupos benzilo se hidrolizaron usando ácido trifluoroacético (3 ml de una mezcla de 95% TFA y 5% agua, 1 5h, rt) El producto final se seco proporcionando 69 mg (35%) de material puro 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 88-0 90 (t, 6H), 1 23-1 27 (m, 2H), 1 36-1 37 (m, 1H), 1 53-1 62 (m, 2H), 3 93 (s, 1H), 3 98 (ms, 1H), 4 32 (s 1H), 5 90 (s, 2H), 6 66-6 67 (d, 1H), 6 98-6 99 (b, 2H), 7 14 (s, 2H), 31P d 0 51 (s) MS (M+H, 346 0) a N-(1-h?drox?-4-met?lpentan-2-?l)benzo[d][1 ,3]d?oxola-5-carboxam?da se preparó de manera similar al ejemplo 4 a partir de ácido piperonílico y 2-am?no-4-met?l-pentan-1-ol El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 10 9 µM Eiemplo 12 N-(hexan-3-il)-4-metoxi-3-metilbenzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 4-metox?-3-met?lbenzó?co y hexan- 3-am?no (ejemplo 28a) 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 94 (m, 6H), 1 41 (m, 4H), 1 46 (m, 1 H), 1 64 (m, 1H), 2 24 (s, 3H), 3 87 (s, 3H), 4 08 (m, 1H), 5 69 (d, 1H), 6 83 (d, 1H), 7 54 (s, 1H), 7 62 (d, 1H) MS (M+H, 250) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 12 µM Eiemplo 13 (R)-N-(1-(dimetilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il)benzofdin .3ldioxola-5-carboxamida Ácido (R)-2-(benzo[d][1 ,3]d?oxola-6-carboxam?da)-4-met?lpentanó?co (ejemplo 13a) (52 mg, 0 19 mmol) en DMF (4 mL) y dimetil amino (2M en Metanol, 36 µL, 2 eq) se condensaron en presencia de HOBt (26 mg, 1 eq) y de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-d?met?lam?noprop?l)-carbod??m?da (44 mg, 1 2 eq) a temperatura ambiente durante la noche Esta mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en etilacetato y lavó sucesivamente con NaHC03 saturado y agua, se secó sobre MgS04, filtró y evaporó para dar 48 6 mg de producto (84%) El material fue adicionalmente purificado usando RPHPLC 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 93-0 94 (d, 3H), 1 03-1 05 (d, 3H), 1 48-1 52 (m, 1H), 1 59-1 63 (m, 1H), 2 98 (s, 3H), 3 14 (s, 3H), 5 17-5 21 (m, 1H), 6 01 (s, 2H), 6 80-6 82 (d, 1H), 6 89-6 91 (d, 1H) 7 29-3 30 (d, 1H), 7 33-7 35 )dd, 1H) MS (M+H, 307 2) a Ácido (R)-2-(benzo[d][1 ,3]d?oxola-6-carboxam?da)-4-met?lpentanó?co Preparado de manera similar al ejemplo 1 usando cloruro de benzo[d][1 ,3]d?oxola-5-carbonilo y D-Leucina Producción 55% MS (M+H, 280 2) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1 06 µM Eiemplo 14 2-(benzo[dlM ,31dioxola-6-carboxamida)pentil acetato A una solución de N-(1-h?drox?pentan-2-?l)benzo[d][1 ,3]d?oxola-5-carboxam?da (ejemplo 14a) (59 8 mg, 0 238 mmol) en diclorometano (5 mL) se añadió tpetilamino (166 mL, 1 19 mmol) El acetil anhídrido (112 5 mL, 1 19 mmol) se añadió lentamente y la mezcla se revolvió bajo argón a temperatura ambiente durante la noche La solución se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro La filtración seguida de la eliminación del solvente bajo presión reducida logró 50 8 mg de 2-(benzo[d][1 ,3]d?oxola-6-carboxam?da)pent?l acetato (73%) H NMR (500 MHz, CDCI3) D 0 95 (t, 3H, J = 7 2 Hz), 1 43 (m, 2H), 1 57 (m, 2H), 2 1 (s, 3H), 4 11 (dd, 1 H, J = 3 5 Hz, J = 11 5 Hz), 4 27 (dd, 1 H, , J = 3 5 Hz, J = 11 4 Hz), 4 29 (m, 1 H), 6 02 (s, 2H), 6 1 (m, 1H), 6 82 (d, 1H, J = 8 4 HZ), 7 27 (m, 2H) MS (M+H, 294) a N-(1-h?drox?pentan-2-?l)benzo[d][1 ,3]d?oxola-5-carboxam?da se preparó de manera similar al ejemplo 4 usando ácido benzo[d][1 ,3]d?oxola-5-carboxíl?co y 2-am?nopentan-1-ol Producción 76% MS (M+H, 252) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 11 9 µM, y cuando presente a 3 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 4 1 Eiemplo 15 (R)-N-(4-met¡l-1-oxo-1-(2-pirid¡n-3-il)etilamina)pentan-2-il)benzordiri,31dioxola-5-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 13 usando 2-(3-p?pd?l)et?lam?na y ácido (R)-2- (benzo[d][1 ,3]d?oxola-6-carboxam?da)-4-met?lpentanó?co (ejemplo 13a) (MS M+ 384 2) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1 7 µM Eiemplo 16 N-((R)-1-(2-(h¡droximetil)pirrolidin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)benzordip.31dioxola-5- carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 13 usando propinol R/S y ácido (R)-2-(benzo[d][1,3]dioxola-6-carboxamída)-4-metilpentanóico (ejemplo 13a). (MS M+ 363.2). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 3 µM.

Eiemplo 17 N-(heptan-4-¡l)-6-met¡lbenzofdlf¡,31dioxola-5-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 6-metilbenzo[d][1 ,3]dioxola-5- carboxílico y reptan-4-amino. MS (M+H, 278.67). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.11 µM.

Eiemplo 18 N-(heptan-4-il)-2-metilbenzofdiri,31dioxola-5-carboxamida N-(heptan-4-il)-3,4-dihidrobenzamida (ejemplo 18a) (0.5 mmol) se disolvió en tolueno (1 6 mL). Monohidrato de ácido P-Toluenosulfónico (0.3 eq) se añadió a la reacción, seguido de la adición de acetaldehído (2 eq). La reacción se desempeñó usando microonda (180C, 300W) y corrió por 10 minutos. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (1ML) y purificó por HPLC. Producción 20%, MS (M+H 278.10). a. N-(heptan-4-il)-3,4-dihidroxibenzamida se preparó en una manera similar al ejemplo 4 usando ácido 3,4-dihidroxibenzóico y reptan-4-amino. Producción: 25%. MS (M+H, 252.1). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.1 µM, y cuando presente a 0.03 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 3.68.

Ejemplo 19 Etil 2-(5-(heptan-4-ilcarbamoílo)benzordip .31dioxol-2-il) acetato N-(heptan-4-il)-3,4-dihidroxibenzamida (ejemplo 18a) (0.29 mmol, 75 mg) se disolvió en acetona seca con 6 eq de exceso (242 mg) de carbonato de potasio luego 1.2 eq de exceso (36 µl) de éster etílico de ácido propíónico se añadió y una mezcla fue hervida a reflujo por 24 h. El solvente fue evaporado y un sólido fue disuelto en diclorometano y extraído con 10% de NaHC03 y agua. El producto crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para dar 72 mg del producto deseado (71%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.91-0.94 (t, 6H), 1.23-1.30 (m, 4H), 1.37- 1.41 (4H), 2.97-2.98 (d, 2H), 3.70-3.74 (dd, 2H), 4.12-4.17 (m, 1H), 4.2-4.24 (m, 3H), 5.61-5.64 (d, 1 H), 6.58-6.60 (t, 1 H), 6.79-6.81 (d, 1 H), 7.23 (s, 1H), 7.60-7.85 (b, 1H). MS (M+H, 350.1). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 14 µM, y cuando presente a 3 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 2.5.

Eiemplo 20 N-(heptan-4-il)-2.2-dimetilbenzofdiri.31dioxola-5-carboxamida Preparado en una manera similar al ejemplo 4 usando sodio 2,2-d?met?lbenzo[d][1 ,3]d?oxola-5-carbox?lato y 4-hept?lam?no (ejemplo 20a) Producción 30% 1H NMR D 0 92 (t, 6H, J = 7 2 Hz), 1 42 (m, 6H), 1 53 (m, 2H), 1 68 (s, 6H), 4 12 (m, 1H), 5 61 (d, 1H, J = 8 9 Hz), 6 72 (d, 1H, J = 8 Hz), 7 16 (d, 1H, , J = 1 5 Hz), 7 22 (dd, 1H, J = 1 5 Hz, J = 17 Hz) MS (M+H, 292) a Sodio 2,2-d?met?lbenzo[d][1 ,3]d?oxola-5-carbox?lato y 4-hept?lam?no Etil 2,2-d?met?lbenzo[d][1 ,3]d?oxola-5-carbox?lato (ejemplo 20b) (461 mg, 2 08 mmol) se revolvió en dioxano (16 mL) y 1 0N NaOH acuoso (4 16 mL) por 20 horas a temperatura ambiente El solvente se removió bajo presión reducida para lograr el producto deseado (449 mg) (M-H, 193) b Etil 2,2-d?met?lbenzo[d][1 ,3]d?oxola-5-carbox?lato Etil 3,4-d?h?drox?banzoato (910 9 mg, 5 mmol) se combinó con 2,2-d?metox?propano (1 23 mL, 10 mmol) y una cantidad catalítica de ácido sulfónico p-tolueno en tolueno La mezcla se calentó a reflujo usando el separador Dean-Stark por 20 horas Después de retirar el solvente bajo presión reducida, el crudo se disolvió en etil acetato y se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro La purificación por cromatografía en gel de sílice usando un hexano gradiente etil acetato, 90 10 a 75 25, logro un polvo blanco (539 1 mg, 49%) 1H NMR (CDCI3) Q 1 36 (t, 3H, J = 7 2 Hz), 1 69 (s, 6H), 4 32 (q, 2H, J = 7 1 Hz, J = 14 2 Hz), 6 74 (d, 1 H, d, J = 8 2 Hz) 7 38 (d, 1H, , J = 1 7 Hz), 7 61 (dd, 1H, J = 1 8 Hz , J = 8 3 Hz) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 2 7 µM Ejemplo 21 N-(heptan-4-il)-2-isopropilbenzofdU1,31dioxola-5-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 2-?soprop?lbenzo[d][1 ,3]d?oxola-5-carboxí co (ejemplo 21a) y 4-hept?lam?no Producción 34% %) 1H NMR (CDCI3) Q 0 92 (t, 6H, J = 7 2 Hz), 1 04 (d, 6H, J = 6 9 Hz), 1 40 (m, 6H), 1 43 (m, 2H), 2 15 (m, 1 H), 4 11 (m, 1 H), 5 62 (d 1H. J = 8 9 Hz), 5 96 (d, 1 H, J = 4 4 Hz), 6 75 (d, 1H, J = 8 0 Hz), 7 19 (d, 1H, , J = 1 8 Hz), 7 22 (d, 1H, J = 1 9 Hz), 7 23 (d, 1H, J = 1 6 Hz) MS (M+H, 291) a ácido 2-?soprop?lbenzo[d][1 ,3]d?oxola-5-carboxíl?co ácido 3,4-d?h?drobenzó?co (154 12 mg, 1 mmol) e isobutilaldehído (182 µL, 2 mmol) se combinaron en tolueno (3 mL) y cantidades catalíticas de ácido sulfónico p-tolueno se añadieron La mezcla fue sometida al microondas por 10 minutos a 180°C con un poder establecido en 275 La solución se filtró y evaporo para lograr 100 mg del producto deseado (48%) MS (M-H, 207) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 11 5 µM, y cuando presente a 3 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 2 2 Eiemplo 22 2,2-difluoro-N-(heptan-4-il)benzordiri .31 dioxola-5-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 2,2-d?fluorobenzo[d][1 ,3]d?oxola-5- carboxilico y 4-hept?lam?na (M+H, 300 2) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.51 µM, y cuando presente a 1 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 2.87.

Eiemplo 23 Ácido 2.3-Dihidro-benzori ,41dioxina-6-carboxílico (1 -propil-butiQ-amida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina-6- carboxílico y heptan-4-amino. MS (M+H, 278.2). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.49 µM.

Eiemplo 24 N-(heptan-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzofbiri,41dioxep¡na-7 -carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina-6- carboxílico y heptan-4-amino. MS (M+H, 292.2). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 6.4 µM.

Ejemplo 25 Amida benzofurano-2-carboxílico(1-propilbutil) Preparado de manera similar al ejemplo 1 usando cloruro de benzofurano-2-carbon?lo y heptan-4-am?no Producción 73% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 93 (t, 6H, J = 7 2 Hz), 1 41 (m, 8H), 3 01 (s, 3H), 4 18 (m, 1H), 6 29 (d, 1 H, J = 9 94 Hz), 7 20 (d, 1 H, J = 8 62 Hz), 7 37 (m, 2H), 7 44 (s, 1H), MS (M+H, 260) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 0 88 µM, y cuando presente a 0 3 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 2 6 Eiemplo 26 N-(heptan-4-il)-5-metilbenzofurano-2 -carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 5-met?lbenzofurano-2-carboxíl?co (ejemplo 26a) y heptan-4-am?no Producción 46% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 94 (t, 6H, J = 7 2 Hz), 1 41 (m, 10H), 2 44 (s, 1H), 4 18 (m, 1H), 6 29 (d, 1H, J = 8 6 Hz), 7 21 (d, 1H, J = 8 4 Hz), 7 37 (m, 2H), 7 44 (s, 1H), MS (M+H, 274) a ácido 5-met?lbenzofurano-2-carboxíl?co 2-H?drox?-5-met?lbenzaldeh?do (544 2 mg, 4mmol) se combinaron con dietilbromomalonato (1 mL, 6 mmol) y carbonato de potasio (1 1 g, 8 mmol) en cetona etil metílica (5 mL) y la mezcla fue calentada a reflujo durante la noche El solvente se removió por evaporación rotativa para lograr un aceite crudo El aceite fue entonces tomado en una solución de 10% de hidróxido de potasio en etanol (10 mL) y calentado a reflujo por 45 minutos. El solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo fue entonces tratado con una solución 2.0 N de H2S04. El ácido libre fue entonces extraído con grandes cantidades de acetato etílico. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del acetato etílico logró 566 mg de 5-Metil-2-carboxibenzofurano (80%) de un polvo amarillento. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): Q 2.44 (s, 3H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.45 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 7.5 Hz). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.94 µM.

Ejemplo 27 (R)-metil 4-metil-2-(5-metílbenzofurano-2-carboxamida)pentanoato Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 5-metilbenzofurano-2-carboxílico (ejemplo 26a) y éster metílico D-leucina. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): D 0.98 (d. 3H, J = 6.26 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.17 Hz), 1.56 (s, 3H), 1.76 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.86 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.23 (dd, 1H, J = 8.54 Hz, J = 1.55 Hz), 7.40 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H, J = 1.72 Hz, J = 0.9 Hz). MS 304 (M+H, 304). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.11 µM.

Eiemplo 28 N-(hexan-3-il)-5-metilbenzofurano-2 -carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando 5-met?lbenzofurano-2-carboxíl?co (ejemplo 26a) y hexano-3-am?no (ejemplo 28a) Producción 49% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) D 0 94 (m, 6H), 1 40-1 68 (m, 6H), 2 36 (s, 3H), 4 07 ( , 1H), 5 74 (d, 1H, J = 8 97 Hz), 7 16 (d, 1 H, J = 7 80 Hz), 7 31 (dd, 1H, J = 1 73 Hz, J = 1 73 Hz), 7 66 (d, 1H, J = 1 72 Hz) MS (M+H, 260) a Hexan-2-am?no se preparó usando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 2a empezando a partir de hexan-3-one Producción 58% 1H NMR (CDCI3) D 0 94 (m, 6H), 1 36- 1 58 (m, 6H), 2 83 (m, 1H), 3 12 (s, 2H) MS (102, M+H) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 74 µM Eiemplo 29 N-(hexan-3-il)-5-metoxibenzofurano-2-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 5-metox?benzofurano-2-carboxíl?co y hexano-3-am?no (ejemplo 28a) Producción 32% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) D 0 96 (m. 6H). 1 40-1 67 (m, 6H), 3 85 (s, 3H), 4 09 ( , 1H), 6 28 (d, 1H), 7 01 (dd, 1H), 7 08 (d, 1H), 7 38 (m, 2H) MS (276, M+H) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 4 µM Eiemplo 30 (R)-metil 3-ciclohexil-2-(5-metoxibenzofurano-2-carboxamida) propanoato Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 5-metoxibenzofurano-2-carboxílico y (R)-metil 2-amino-3-ciclohexilpropanoato. Producción: 45%. MS (M+H, 260.3). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.14 µM.

Eiemplo 31 5-metoxi-N-(5-metilhexano-3-il)benzofurano-2 -carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 5-metoxibenzofurano-2-carboxílico y 5-metilhexano-3-amino (ejemplo 5a). Producción: 67%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): D 0.96 (m, 9H), 1.39-1.52 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.17 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.38 ( , 2H). MS (290, M+H). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.04 µM.

Eiemplo 32 Preparación de (R)-metil 4-cloro-2-(5-metilbenzofurano-2-carboxamida)pentanoato Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 5-clorobenzofurano-2-carboxílico y éster metílico D-leucina. MS (M+H, 324). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.82 µM.

Eiemplo 33 (R)-metil 4-metil-2-,3-metilbenzofurano-2-carboxamida)pentanoato Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 3-metilbenzofurano-2-carboxílico y éster metílico D-leucina. MS (M+H, 304). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.18 µM.

Eiemplo 34 N-(heptan-4-il)benzofbltiofeno-2-carboxamida .

Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido benzo[b]t?ofeno-2-carboxíl?co y 4-heptilamino MS (M+H, 276) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 21 µM Eiemplo 35 N-(heptan-4-il)-1H-indole-2-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 1H-?ndole-2-carbox?l?co y 4- heptilamino MS (M+H, 259) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 6 8 µM Ejemplo 36 (R)-metil 4-metil-2-(5-metil-1H-indole-2-carboxamida)pentanoato Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 5-Met?l-1H-?ndole-2-carboxíl?co y éster metílico D-leucina Producción 50% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) D 0 98 (d, 3H, J = 6 3 Hz), 1 00 (d, 3H, J = 6 1 Hz), 2 44 (s, 3H), 3 784 (s, 3H), 4 87 (m, 1 H), 6 56 (d, 1 H, J = 8 39 Hz), 6 85 (dd, 1H, _/ = 1 94 Hz, J = 0 68 Hz), 7 12 (dd, 1H, J = 8 46 Hz, J = 1 55 Hz), 7 31 (d, 1H, J = 8 45 Hz), 7 42 (s, 1H) MS (M+H, 303) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 6 6 µM Eiemplo 37 N-(heptan-4-il-1 -metil-1 H-indole-2-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 1-Met?l-1H-?ndole-2-carboxíl?co y 4- heptilamino Producción 45% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) D 0 95 (t, 6H, J = 7 2 Hz), 1 46 (m, 4H), 1 57 (m, 4H), 4 05 (s, 3H), 4 15 (m, 1H), 5 85 (d, 1H), 6 80 (s, 1H), 7 14 (t, 1 H, J = 7 4 Hz), 7 31 (t, 1H, J = 7 5 Hz), 7 38 (d, 1H, J = 8 4 Hz), 7 62 (d, 1H, J = 8 Hz) MS (M+H, 273) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1 79 µM Eiemplo 38 N-(heptan-4-il)-1H — benzofdlimidazola-5-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 1H-benzo[d]?m?dazsla-5- carboxí co y 4-he?t?lam?no Producción 80% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) D 0 94 (t, 6H, J = 7 2 Hz), 1 42 (m, 6H), 1 57 (m, 2H), 4 21 (m, 1H), 6 18 (m, 1H), 7 64 (m, 2H), 8 16 (m, 1 H), 8 28 (s, 1 H) MS (M+H, 260) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 18 6 µM Eiemplo 39 Ácido benzooxazola-5-carboxílico(1-propilbutil)amida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido benzooxazola-5-carboxíl?co (ejemplo 39a) y 4-hept?lam?no 1H NMR (500 MHz, CDCI3) ¡ 8 16 (d, J = 5 4 Hz, 1 H), 7 89 (d, J = 8 6 Hz, 1H), 7 64 (d, = 8 6 Hz, 1H), 5 82 (d, J = 8 6 Hz, 1H), 4 10-4 22 (m, 1H), 1 58-1 62 (m, 4H), 1 40-1 49 (m, 4H), 0 95 (t , J = 72 Hz, 6H), ESIMS 261 (M+H) a ácido benzooxazola-5-carboxíl?co Una mezcla de ácido 3-am?no-4-h?drox?benzó?co (500 mg, 3 26 mmol) y trimetil ortoformato (5 mL) se calentó a 65°C por 2 h bajo argón La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, filtró y lavó con hexanos El filtrado se concentró al vacio para lograr un producto como un sólido blanco (78 mg, 15%) 1H NMR (500 MHz, CDCI3) Q 8 57 (d, J = 1 5 Hz, 1H), 8 20 (dd, J = 8 4, 1 8 Hz, 1H), 8 20 (s, 1H), 7 67 (d, J = 9 0 Hz, 1H) MS (M+H, 164) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1 91 µM Ejemplo 40 Ácido 2-met¡l-benzooxazola-5-carboxílico(1-propil-butil)amida Preparado de manera similar al ejemplo 4 empezando de ácido 2-met?l benzooxazola-5- carboxílico (ejemplo 40) y 4-hept?lam?no ? NMR (500 MHz, CDCI3) d 8 00(d, J = 1 6 Hz, 1H), 7 77 (d, J = 8 5, 1 6 Hz, 1H), 7 50 (d, J = 8 5 Hz, 1H), 5 79 (d, J = 8 9 Hz, 1H para NH), 4 10-4 22 /m, 1H), 2 66 (s, 3H), 1 58-1 65 ( , 4H), 1 38-1 55 (m, 4H), O 94 (t, J = 7 2 Hz, 6H), MS(APCI, M+1) 275 2 a ácido 2-met?l benzooxazola-5-carboxíl?co Una mezcla de ácido 3-am?no-4-hidroxibenzóico (1 5 g, 9 79 mmol) y tpmetil ortoacetato (15 mL, gran exceso) se calentó a 65°C por 5 hrs bajo argón La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, filtró, lavó con hexanos El filtrado se concentró al vacío para lograr el producto como un sólido amarillo (1 4 g 80%), ? NMR (500 MHz, CD3OD) d 8 26 (d, = 1 7 Hz, 1H), 8 07 (dd, J = 8 5, 1 6 Hz, 1H), 7 67 (d, J = 8 2 Hz, 1H), 2 67 (s, 1H), MSíAPCI, M+1) 178 10 El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 33 µM Ejemplo 41 Ácido 2-etil-benzooxazola-5-carboxílico (1-propil-butiP-amida Una mezcla de 3-am?no-4-h?drox?-N-(1-prop?lbut?!)benzam?da (ejemplo 41a) y tpmetil ortopropmato se calentó a 65°C por 5 hr bajo N2 La mezcla de reacción fue enfpada a temperatura ambiente y concentrada al vacío El residuo resultante fue purificado en gel de sílice vía TLC- Preparativo (3% MeOH en CH2CI2) para lograr el producto como un sólido blanco (42 mg, 73%) mp 107-108°C, MS(APCI, M+1) 289 10 a 3-am?no-4-h?drox?-N-(1-prop?lbut?l)benzam?da se preparó en una manera similar al ejemplo 4 usando ácido 3-am?no-4-h?drox?benzó?co y 4-hept?lam?no Producción 57% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 93 (t, 6H), 1 26-1 51 (m, 8H), 4 09 ( , 1H), 6 74 (m, 1H), 7 05 (s, 1 H), 7 43 (m, 2H), 7 77 (m, 2H) MS (251 , M+H) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 68 µM Eiemplo 42 Ácido 2-metoxi-benzooxazola-5-carboxílico (1 -propil-butiD-amida Preparado de manera similar al ejemplo 41 usando 3-amino-4-hidroxi-N-(1-propilbutil)benzamida (ejemplo 4aa) y tetrametilortocarbonato. Producción 60%. mp 137-138°C; MS (M+H, 291.10). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.69 µM.

Eiemplo 43 Ácido 2-etoxi-benzooxazola-5-carboxílico (1 -propil-butiQ-amida Preparado de manera similar al ejemplo 41 usando 3-amino-4-hidroxi-N-(1- propilbutil)benzamida (ejemplo 41a) y tetraetoximetano: mp 128-129°C; MS (M+H, 305.1). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 5 µM.

Eiemplo 44 N-(heptan-4-il)-2-(metiltio)benzord1oxazola-5-carboxamida A una solución de N-(Heptan-4-?l)-2-(mercapto)benzo[d]oxazola-5-carboxam?da (ejemplo 44a) (50 mg, 0 17 mmol) en DMF (3 mL) a 0°C se añadió K2C03 (29 mg, 0 17 mmol) y Mel (29 mg, 020) La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante la noche El solvente se removió bajo presión reducida El residuo fue diluido con diclorometano y lavado con agua, secado (Na2S04), filtrado, concentrado al vacío, purificado vía PTLC (15% EtOAc en hexanos) para lograr el producto como un sólido blanco (50 mg, 96%) mp 113 114°C, 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7 94 (d, A 1 8 Hz, 1H), 7 73 (dd, J = 8 5, 1 6 Hz, 1H), 746 (d, J = 8 4 Hz, 1H), 5 76 (d, J = 8 4 Hz, 1H) 4 15-4 25 (m, 1H), 2 77 (s, 3H), 1 58-1 65 (m, 2H), 1 1 38-1 55 (m, 6H), 0 94 (t, J = 7 2 Hz, 6H), MS(APCI, M+) 3072 a N-(Heptan-4-?l)-2-(mercapto)benzo[d]oxazola-5-carboxam?da A una solución 3- am?no-4-h?drox?-N-(1-prop?lbut?l)benzam?da (ejemplo 41a) (250 mg, 1 0 mmol) en EtOH se añadió KSCSOEt (160 mg, 1 0 mmol) La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante la noche El solvente se removió bajo presión reducida Y el residuo se tomó en agua La mezcla resultante se acidificó con HOAC a pH ~ 5 y luego se filtró El residuo se lavó con agua para lograr el producto como un sólido blanco (160 mg, 55%) MS (M+H, 293 1) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 3 1 µM Ejemplo 45 Ácido clorometil benzooxazol-5-carboxílico (l-propil-butil)amida Preparado de manera similar al ejemplo 41 usando 3-am?no-4-h?drox?-N-(1- prop?lbut?l)benzam?da (ejemplo 41a) y tpmetil cloro-ortoacetato Producción 65% mp 108 5-109°C MS (M+H, 309 05) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 23 µM Eiemplo 46 Ácido 2-metil-benzooxazola-6-carboxílico (1-propil-butiOamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 2-met?l benzooxazol-6-carboxíl?co (ejemplo 46a) y 4-hept?lam?no Producción 50% 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 8 19 (d, J = 1 4 Hz, 1H), 8 05 (dd, J = 8 3, 1 5 Hz, 1H), 763 (d, J = 8 2 Hz, 1H), 2 68 (s, 1H), MS (M+1 , 178 10) a ácido 2-met?l benzooxazol-6-carboxíl?co se preparó en una manera similar al ejemplo 40a a partir de ácido 4-am?no-3-h?drox?benzó?co (50%) 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 8 19 (d, J = 1 4 Hz, 1H), 8 05 (dd, J = 8 3, 1 5 Hz, 1H), 763 (d, J = 8 2 Hz, 1H), 2 68 (s, 1H), MS (M+1 , 178 10) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 2 1 µM Eiemplo 47 Ácido 2-clorometil-benzooxazola-6-carboxílico (l-propil-butil)-amida Preparado de manera similar al ejemplo 41 usando 3-am?no-4-h?drox?-N-(1- prop?lbut?l)benzam?da (ejemplo 47a) y tpmetil cloro-ortoacetato El producto se obtuvo como un sólido blanco (45 mg, 73%) mp 137 0-137 5°C, MS (M+H, 309 5) a 3-am?no-4-h?drox?-N-(1-prop?lbut?l)benzam?da se preparó de manera similar al ejemplo 41a a partir de ácido 4-am?no-3-h?drox?benzó?co Producción 50% ? NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 91 (t, 6H), 1 41 (m, 6H), 1 54 (m, 2H), 4 13 (m, 1H), 5 81 (d, 1H), 6 63 (d, 1H), 6 95 (d, 1H), 7 82 (s, 1H) MS (251 , M+H) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 0 45 µM Eiemplo 48 4-metil-3-metilsulfonil-N-(1-propilbutil)benzamida Preparado de manera similar el ejemplo 4 usando ácido 4-met?l-3-(met?lt?o)benzó?co (ejemplo 48a) y 4-hept?lam?no Producción 50% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 93 (t, 6H, J = 7 2 Hz), 1 40-1 41 (m, 8H), 2 35 (s, 3H), 2 51 (s, 1H), 4 15 (m, 1H), 5 75 (d, 1H, J = 8 5 Hz), 7 15 (d, 1 , J = 7 8 Hz), 7 31 (d, 1H, J = 7 8 Hz), 7 65 (d, 1h, J = 1 5 Hz) MS (M+H, 280) a ácido 4-met?l-3-8met?lt?o)benzó?co Ácido 3-am?no-4-met?lbenzó?co fue suspendido en agua helada (55 mL), y HCl concentrado (8 56 mL) se añadió lentamente Una solución acuosa de nitrito de sodio (2 4 g en 5 5 mL) se añadió a la suspensión sobre un período de 15 minutos y la mezcla se revolvió por otros 15 minutos Entonces, una solución acuosa de acetato de sodio (9 31 g en 18 mL) se añadió por goteo Entonces se permitió a la reacción proceder por 45 min Un precipitado naranja pesado se obtuvo El precipitado se filtró y lavó con pequeñas porciones de agua helada El solido se combinó con una solución de xantogenato de potasio (11 93 g) y carbonato de potasio (8 22 g) en 250 L de agua El vaso de reacción se colocó en un baño de aceite precalentado a 70°C y la mezcla se revolvió por 25 minutos La solución rojiza sacó del baño y revolvió por 15 minutos o hasta que la temperatura llegó a 30°C Hidróxido de sodio (0 782 g) se añadió y revolvió hasta disolver Dimetilsulfato (5 70) se añadió La mezcla se revolvió por 1 hora a temperatura ambiente y luego se hirvió a reflujo brevemente La eliminación del solvente bajo presión reducida produjo un sólido naranja. El sólido se trató con una solución 2.0 N de H2S04 y se I extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con agua y luego se secaron sobre MgS04 anhidro. El solvente se retiró bajo presión reducida para dar un sólido crudo rojizo. El sólido se absorbió en gel de sílice y purificó por cromatografía de columna (gradiente 5 a 50% acetato etílico en hexano) para dar ácido 4-metil-3-(metiltio)benzóico como polvo amarillo pálido (2 g). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 2.39 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 1.5 Hz). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.21 µM.

Eiemplo 49 (R)-metil 4-metil-2-(4-metil-3-(metiltio)benzoamida)pentanoato Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 3-metil-4-(metiltio)benzóico (ejemplo 48a) y éster metílico D Leucina. Producción: 45%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.97 (d, 3H, J = 6.36 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.64-1.77 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.85 (m, 1H), 6.50 (d, 1H, J = 8.10 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 7.83 Hz), 7.38 (dd, 1H, = 7.77 Hz, J = 1.78 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 1.65 Hz). MS (M+H, 310). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.1 µM.

Eiemplo 50 (R)-metil 4-metil-2-(4-(metiltio)benzoamida)pentanoato Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 4-(met?lt?o)benzó?co y ester metílico D Leucina MS (M+H, 296) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 16 µM Eiemplo 51 N-(heptan-4-il)-3-metil-4-,metiltio)benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 3-met?l-4-(met?lt?o)benzo?co (ejemplo 51a) y 4-hept?lam?no ? NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 93 (t, 6H), 1 37-1 46 (m, 6H), 1 54- 1 56 (m, 2H), 2 35 (s, 3H), 2 49 (s, 3H), 4 17 (m, 1H), 5 73 (d, 1H), 7 14 (d, 1 H), 7 52 (s, 1H), 7 58 (d, 1H) MS (280, M+H) m p 129-131"C a ácido 3-met?l-4-(met?lt?o)benzó?co se preparó usando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 48a a partir de ácido 3-am?no-4-met?lbenzó?co Producción 30% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 2 36 (s, 3H), 2 53 (s, 3H), 7 17 /d, 1H), 7 85 (s, 1H), 7 93 (d, 1 H) El compuesto tenia un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 12 µM Eiemplo 52 4-metoxi-3-metil-N-(2-metilheptan-4-il)benzamida Preparado de manera similar como se describe en el ejemplo 4 usando ácido 4-metox?-3-metilbenzóico y 2-met?l-4-heptanam?no (ejemplo 2a) Producción 45% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 93 (m, 9H), 1 39 (m, 5H), 1 53 (m, 1H), 1 67 (m, 1H), 2 24 (s, 3H), 3 86 (s, 3H), 4 23 (m, 1H), 5 64 (d, 1H), 6 82 (d, 1H), 7 54 (s, 1H), 7 61 (d, 1H) MS (278, M+H) El compuesto tenia un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 0 1 µM Eiemplo 53 4-metoxi-3-metíl-N-(5-metilhexan-3-il)benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 4-metox?-3-met?lbenzo?co y 5- met?lhexano-3-am?no (ejemplo 5a) 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 94 (m, 9H), 1 38 (m, 2H), 1 47 (m, 1H), 1 65 (m, 2H), 2 24 (s, 3H), 3 86 (s, 3H), 4 16 (m, 1H), 5 65 (d, 1H), 6 83 (d, 1H), 7 54 (s, 1H), 761 (d, 1H) MS (264, M+H) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 0 09 µM Eiemplo 54 4-metoxi-N-(1-(4-metoxifenil)butil)-3-metilbenzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 3-met?l-4-metox?-benzó?co y 1-(4- metox?fen?l)butan-1-am?no (ejemplo 54a) Producción 52% NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 94 (t, H), 1 31-1 41 (m, 2H), 1 82-1 92 (m, 2H), 2 22 (s, 3H), 3 79 (s, 3H), 3 86 (s, 3H), 5 11 (m, 1H), 6 14 (d, 1H), 6 81 (d, 1H), 6 88 (d, 2H), 7 28 (d, 2H), 7 53 (s, 1H), 7 61 (d, 1H) MS (328, M+H) a 1-(4-metox?fen?l)-butan-1-am?no se preparó como se describe en el ejemplo 2a a partir de 1-(4-metox?fen?l)butan-1 -one Producción 90% MS (M+H, 180) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 3 14 µM Eiemplo 55 (R)-4-metoxi-3-metil-N-(3-metil-1-(3-metil-1,2.4-oxadiazol-5-il)but¡l)benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 3-met?lbenzó?co y 3-met?l-1-(3- met?l-[1 ,2,4]oxad?azol-5-?l)-but?lam?no (ejemplo 55a) MS (M+H, 318) a (R)-3-met?l-1-(3-met?l-1 ,2,4-oxad?azol-5-?l)butan-1-am?no Boc-D-Leu-OH (0 23 g, 1 mmol) se trató con N- hidroxiacetamidina (74 mg, 1 eq) y DIC (155, µL, 1 eq) en dioxano (2 mL) a temperatura ambiente durante la noche Otra porción de DIC (1 equiv) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 110°C por 4 horas Después de remover el solvente, el residuo se trató con 50% TFA/ DCM (a mL) por 1 h y luego el solvente fue evaporado La mezcla cruda fue purificada por HPLC preparativo (columna C-18, fase móvil MeOH-H20 y ácido fórmico como modificador) para dar 75 mg del amino producción 45%) ? NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 95 (d, 3H), 1 70-1 78 (m, 1H), 1 92-1 98 (m, 2H), 2 39 (s, 3H), 3 50 (b, 2H, NH2), 4 65 (t, 1H) MS (M+H, 170) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 5 4 µM Eiemplo 56 4-etoxi-N-(heptan-4-il)-3-metilbenzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 4-etox?-3-met?l benzoico (ejemplo 56a) y 4-hept?lam?no Producción 75% H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 93 (t, 6H), 1 37-1 45 (m, 6H), 1 53-1 59 (m. 2H), 2 24 (s, 3H), 4 07 (q, 2H), 4 15 (m, 1H), 5 67 (d, 1 H), 6 80 (d, 1 H), 7 54 (s, 1H), 7 58 (d, 1H) MS (278, M+H) a ácido 4-etox?-3-met?l benzoico ácido 4-h?drox?-3-met?l benzoico (10 g) se disolvió en DMF (400 mL) seguido de la adición de carbonato de sodio (3 eq) Yoduro de etilo (3 eq) se disolvió en DMF (50 L) se añadió por goteo a la mezcla de reacción y la solución se revolvió durante la noche Después que la reacción fue completada, el solvente fue evaporado El residuo se disolvió en acetato de etilo y lavo con agua La capa orgánica fue aislada y evaporada El residuo se disolvió en 200 mL de metanol/ agua (3 1) Hidróxido de litio (3 eq) se añadió y se le permitió revolverse durante la noche Al completarse la hidrólisis, el solvente fue removido y el producto fue cristalizado usando mezcla de acetato/ hexano para dar 8 2 g de ácido 4-etox?-3-met?l benzoico Producción 70%, MS (M-H, 179 20) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 17 µM Ejemplo 57 4-etoxi-N-(1-metoxipentan-2-il)-3-metilbenzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 4-etox?-3-met?l benzoico (ejemplo 56a) y 1-metox?pentan-2-am?no (ejemplo 57a) Producción 33% MS (M+H, 280 1) a 1-metox?pentan-2-am?no se preparó de manera similar al ejemplo 9a a partir de 2- (1-metox?pentan-2-?l)?so?ndol?na-1 ,3-d?ones (ejemplo 57b) Producción 67% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 91 (t, 3H), 1 24-1 25 (m, 4H), 1 52 (s, 2H), 2 94 (m, 1H), 3 12 (t, 1H), 3 33 (m, 1H), 3 35 (s, 3H) b 2-(1-metox?pentan-2-?l)?so?ndol?na-1 ,3-d?one se preparó de manera similar al ejemplo 9b a partir de 2-(1-h?drox?pentan-2-?l)?so?ndol?na-1,3-d?one (ejemplo 57c) Producción 82% NMR (500 MHz, CDCL,) d 0 91 (t, 3H), 1 32 (m, 2H), 1 64 ( , 1H), 2 03 (m, 1H), 3 31 (s, 3H), 3 54 (m, 1H), 3 98 (t, 1H), 4 50 (m, 1H), 7 70 ( , 2H), 7 82 (m, 2H) c 2-(1-h?drox?pentan-2-?l)?so?ndol?na-1 ,3-d?one se preparó de manera similar al ejemplo 9c usando ?sobenzofurano-1,3-d?one y a-am?nopentan-1-ol Producción 62% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 92 (t, 3H), 1 33 (m, 2H), 1 76 (m, 1H), 1 95 (m, 1H), 3 88 (m, 1 H), 4 06 (m, 1H), 4 39 (m, 1H), 7 72 (m, 2H), 7 83 (m, 2H) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 69 µM Ejemplo 58 4-hidrox¡-3-met¡l-N-(1-propil-butil)-benzamida Preparado de manera similar como se describe en el ejemplo 4 usando ácido 4-h?drox?-3- etil benzoico y 4-hept?lam?no MS (M+H, 250 2) El compuesto tenia un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 92 µM Eiemplo 59 N-(heptan-4-il)-4-(2-metoxietoxi)-3-metilbenzamida Hidroxido de potasio (4 mmol9 se disolvió en etanol (5 mL) y calentó a 80°C 4-h?drox?-3-met?l-N-(1-prop?l-but?l)-benzam?da (ejemplo 58) (1 mmol) se añadió a la solución seguido por cloroetanol (3 mmol) La reacción se revolvió durante la noche a 80°C La mezcla de reacción se concentró y disolvió en 5% ácido cítrico La mezcla se revolvió por 1 hora La mezcla acuosa se extrajo tres veces con acetato etílico El acetato etílico combinado se lavó con agua y secó sobre sulfato de sodio La capa orgánica se concentró y purificó por HPLC para producir 39% de N-(heptan-4-?l)-4-(2-metox?etox?)-3-met?lbenzam?da MS (M+H, 308 25) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 0 21 µM Eiemplo 60 (R)-metil-2-(3-fluoro-4-metoxibenzamida)-4-metilpentanoato Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 3-fluoro-4-metox?benzó?co y éster metílico D-leucina MS (M+H, 298) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 3 µM Eiemplo 61 3-cloro-4-metoxi-N-(pentan-3-il)benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando acido 3-pent?lam?no y 3-cloro-4-metox? benzoico Producción 40% MS (M+H, 256 20) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 56 µM, y cuando presente a 0 3 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 6 28 Eiemplo 62 (R)-metil 2-(3-cloro-4-metoxibanzamida)-4-metilpentanoato Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 3-cloro-4-metox? benzoico e hidrocloruro de éster metílico D-leucina MS (M+H, 314 10) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 0 08 µM, y cuando presente a 0 01 µM mejoro la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 13 18 Eiemplo 63 (R)-3-cloro-4-metoxi-N-(1-pentaniletil)benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando (R)-l-fen?letanam?no y acido 3-cloro-4-metoxi benzoico MS (M+H, 290 0) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 2 5 µM, y cuando presente a 0 3 µM mejoro la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 2 7 Eiemplo 64 4-cloro-3-metil-N-(1-propil-butil)-benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 4-cloro-4-met?l benzoico y heptan- 4-am?po MS (M+H, 268) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 8 µM Eiemplo 65 3,4-Dimetoxi-N-(1-propil-butil)-benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 3,4-d?metox? benzoico y heptan-4- amino MS (M+H, 279 37) El compuesto tenia un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 36 µM Ejemplo 66 (R)-metil-2-(4-fluoro-3-metilbenzamido)-4-metilpentanoato Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 4-fluoro-metilbenzóico y éster metílico D-leucina. MS (M+H, 282). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.32 µM.

Eiemplo 67 4-metoxi-3.5-d¡metil-N-(2-metilheptan-4-il)benzam¡da Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 4-metoxi-3,5-dimetilbenzóico y 2- metilheptan-4-amino (ejemplo 2a). MS (M+H, 292.2). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.85 µM.

Eiemplo 68 3.4-dimetil-N-(2-metilhexan-3-il)benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 3,4-d?met?lbenzó?co y hexan-3-amino (ejemplo 3a) 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 94 (m, 9H), 1 39 (m, 3H), 1 56 (m, 1H), 1 84 (m, 1H), 2 30 (s, 3H), 2 31 (s, 3H), 4 04 (m, 1H), 5 76 (d, 1H), 7 18 (d, 1 H), 7 46 (d, 1 H), 7 55 (s, 1H), MS (248, M+H) El compuesto tenia un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 0 11 µM Eiemplo 69 3,4-dimetil-N-(2-metilheptan-4-il)benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 3,4-d?met?lbenzó?co y 2- met?lheptan-4-am?no (ejemplo 2a) ? NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 94 (m, 9H), 1 40 (m, 5H), 1 53 (m, 1H), 1 68 (m, 1H), 2 29 (s, 3H), 2 30 (s, 3H), 4 24 (m, 1H), 5 69 (d, 1H), 7 17 (d, 1H), 7 46 (d, 1H), 7 54 (s, 1H), MS (262, M+H) El compuesto tenia un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 13 µM Ejemplo 70 3,4-dimetil-N-(5-metilhexan-3-il)benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 3,4-d?met?lbenzó?co y 5- met?lhexan-3-am?no (ejemplo 5a) ? NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 94 (m, 9H), 1 38 (m, 2H), 1 46 (m, 1H), 1 65 (m, 2H), 2 29 (s, 3H), 2 30 (s, 3H), 4 18 (m, 1H), 5 70 (d, 1H), 7 17 (d, 1H), 7 46 (d, 1H), 7 55 (s, 1H) MS (248, M+H) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 17 µM Eiemplo 71 (R)-N-(1-metoxi-4-metilheptan-2-il)-3,4-dimetilbenzamida A una solución de (R)-N-(1-h?drox?-4-met?lpentan-2-?l)-3,4-d?met?lbenzam?da (1 59 g, 6 39 mmol) (ejemplo 71a) en DMF seco (20 mL) se agregó NaOH en polvo (281 mg, 7 mmol) y la solución se revolvió a 0°C por 2 hrs Yodometano (1 eq, 6 39 mmol) se añadió en DMF (10 ml) por goteo sobre un período de 1 hr La temperatura se mantuvo a 0°C y la mezcla se revolvió por 1 hr La reacción se templó al añadir 300 ml de agua La capa acuosa se extrajo con diclorometano, se secó sobre MgS04 y evaporó El residuo se purificó por cromatografía de flash en gel de sílice (acetato toquen-etílico, 5-20% gradiente) para dar 1 23 g de (R)-N-(1-metox?-4-met?lpentan-2-?l)- 3,4-d?met?lbenzam?da (73%) 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 94-0 97 (t, 6H), 1 41-1 47 (M, 1 H), 1 54-1 60 (m, 1H), 1 64-1 68 (m, 1H), 2 29 (d, 6H), 3 36 (s, 3H), 3 45-3 50 (m, 2H), 4 34-4 39 (m, 1H), 6 23-6 25 (d, 1 H), 7 16-7 17 (d, 1H), 7 47-749 (dd, 1H), 7 56 (s, 1H) MS (M+H, 264 3) a (R)-N-(1-h?drox?-4-met?lpentan-2-?l)-3,4-d?met?lbenzam?da se preparó de manera similar como se describe en el ejemplo 4 usando ácido 3,4-d?met?lbenzo?co y con (R)- aminoleucinol Producción 75% MS (M+H, 250 3) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 2 µM Eiemplo 72 (R)-N-(1-metoximetoxi)-4-metilpentan-2-il)-3,4-dimetilbenzamida A una solución de (R)-N- (1-h?drox?-4-met?lpeptan-2-?l)-3,4-d?met?lbenzam?da (ejemplo 71a) (0 24 mmol) disuelta en DMF seco (2 mL) se añadió a 0°C NaOH en polvo (0 36 mmol, 14 5 mg, 1 5 eq) y la mezcla se revolvió por 1 hr a 0°C Luego se añadió cloro-metoxi-metano (19 3 µl 1 eq) y la reacción se revolvió a 0°C por 1 hora La reacción fue templada con agua (30 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano La fase orgánica se secó sobre MgS04 y evaporó El producto crudo se purificó con TLC preparativo (20% etil acetato/hexanos) para dar 37 7 mg de (R)-N-(1-metox?metox?)-4-met?lpentan-2-?l)-3,4-d?met?lbenzam?da (53%) 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 98- 1 00 (t, 6H), 1 49-1 53 (m, 1 H), 1 58-1 64 (m, 1H), 1 69-1 73 (m, 2H), 2 32-2 33 (d, 6H), 3 38-3 39 (t, 3H), 3 64-3 72 (ddd, 2H), 4 41-4 44 (m, 1H), 4 65-4 69 (dd, 2H), 6 37-6 39 (d, 1H), 7 19-7 21 (d, 1 H), 7 50-7 52 (dd, 1 H), 7 60 (sb, 1 H) MS (M+H, 294 3) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1 06 µM Eiemplo 73 N-(1-metoximetil-2-metil-propil)-3.4-dimetilbenzamida Preparado de manera similar al ejemplo 71 usando N-(1-h?drox?-3-met?lbutan-2-?l)-3,4- dimetilbenzamida (ejemplo 73a) y yoduro de metilo Producción 87% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 97-1 00 (dt, 6H), 1 96-2 00 (m, 1H), 2 29 (s, 3H), 2 30 (s, 3H), 3 35 (s, 3H), 3 42-3 45 (dd, 1H), 3 60-3 62 (dd, 1H), 4 01-4 05 (m, 1H), 6 31-6 33 (d, 1H), 7 16-7 18 (d, 1H), 7 48-7 50 (dd, 1H), 7 56-7 57 (d, 1H) MS (M+H, 250) a N-(1-h?drox?-3-met?lbutan-2-?l)-3,4-d?met?lbenzam?da se preparó de manera similar al ejemplo 71a usando ácido 3,4-d?met?lbenzó?co y 2-am?no-3-met?lbutan-1-ol Producción 75% MS (M+H, 236 2) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 87 µM Eiemplo 74 (R)-metil 2-(2-metoxi-4-(metirtio)benzamida)-4-metilpentanoato Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 2-metox?-4-(met?lt?o)benzo?co y ester metílico D-leucina MS (M+H, 326) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 15 8 µM Eiemplo 75 N-(2-metilheptan-4-il)benzordiri,31dioxola-5-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 3-(4-Metox?-fen?l)-acpl?co y 5- met?lhexan-3-am?no (ejemplo 5a) Producción 59% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 93 (m, 9H), 1 33 (t, 2H), 1 43 (m, 1 H), 1 58-1 67 (m, 2H), 3 83 (s, 3H), 4 11 (m, 1 H), 5 19 (d, 1 H), 6 25 (d, 1 H), 6 88 (d, 2H), 744 (d, 2H), 7 58 (d, 1H) MS (276, M+H) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 24 µM Eiemplo 76 N-(1-Etil-propil)-3-r4-(2-hidroxi-etoxi)-fenillarchilamida N-(1-Et?l-prop?l)-3-(4-h?drox?-fen?l)-acr?lam?da (ejemplo 76a) (044 mmol, 103 mg) se disolvió en etanol absoluto con KOH (0 7 mmol, 37 mg) La mezcla se revolvió a 80°C por 1 hr Luego 2- cloro-etanol (1 76mmol, 118 µL) se añadió por goteo y la mezcla fue hervida a reflujo durante la noche Después de la evaporación el producto crudo se disolvió en diclorometano y lavó con agua y 5% ácido cítrico La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 73 mg del producto deseado (60%) 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 92-0 95 (t, 6H), 1 25 (s, 1H), 1 40-1 46 (m, 2H), 1 59-1 64 (m, 2H), 3 93-3 94 (m, 1H), 3 95-3 98 (m, 2H), 4 09-4 11 (m, 2H), 5 28-5 30 (d, 1H), 6 26-6 29 (d, 1H), 6 88-6 90 (d, 2H), 743-7 45 (d, 2H) 7 56-7 59 (d, 1H) MS (M+H, 278 1) a N-(1-Et?l-prop?l)-3-(4-h?drox?-fen?l)-acplam?da se preparó de manera similar como se describe en el ejemplo 4 a partir de acido 4-h?drox?-c?nám?co y 3-pent?lam?na MS (M+H, 234 10) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 5 8 µM Eiemplo 77 (E)-N-(heptan-4-il)-3-(tiofen-2-il)acrilamida Preparado de manera similar como se describe en el ejemplo 4 usando ácido (E)-3-(t?ofen-2-?l)acríl?co y 4-hept?lam?no MS (M+H, 252) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 44 µM Eiemplo 78 (R,E)-metil 4-metil-2-oct-2-enamidopentanoato Preparado de manera similar como se describe en el ejemplo 4 a partir de ácido (E)-oct-2- enóico y éster metílico D-leucina MS (M+H, 270) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 92 µM Ejemplo 79 3-(4-Metoxi-fenil)-N-(3-metil-1-propil-butil)-acrilamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 3-(4-metox?-fen?l)-acríl?co y 3-met?l-1-prop?l-but?lam?da (ejemplo 2a) Producción 65% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 90-0 95 (m, 9H), 1 30-1 39 (m, 5H), 1 49-1 50 (m, 1H), 1 64-1 67 (m, 1H), 3 82 (s, 3H), 4 17-4 18 (m, 1H), 5 18-5 20 (d, 1H), 6 22-6 26 (d, 1H), 6 86-6 89 (d, 2H), 7 42-7 45 (d, 2H), 7 56-7 59 (d, 1H) MS (M+H, 290 1) El compuesto tenia un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 1 84 µM Eiemplo 80 N-(1-Metoximetil-3-metil-butil)-3-(4-metoxi-fenil)-acrilamida P Preparado de manera similar como se describe en el ejemplo 71 a partir de acido 3-(4- metox?-fen?l)-acríl?co y D-leucinol Producción 41% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 93-0 96 (t, 6H), 1 38-1 42 (m, 1H), 1 48-1 54 (m, 1H), 1 63-1 66 ( , 1H), 3 36 (s, 3H), 341-3 46 (m, 2H), 3 82-3 83 (s, 3H), 4 29-4 31 (m, 1H), 5 69-5 71 (d, 1H), 6 24-6 27 (d, 1H), 6 87-6 89 (d, 2H), 7 43 (s, 1H), 7 44 (s, 1H), 7 56-7 59 (d, 1H) MS (M+H, 292 1) El compuesto tenia un EC50 para la activación de un receptor u ami hT1R1/hT1R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 0 90 µM Eiemplo 81 N-(1-Benzil-2-hidroxi-etil)-3-(4-metoxi-fenil)-acrilamida Preparado de manera similar como se describe en el ejemplo 4 a partir de ácido 3-(4-metoxi-fenil)-acrílico y D-fenilalaninol. MS (M+H, 312.3). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.1 µM. Eiemplo 82 3-(4-Etoxi-fenil)-N-(1-etil-propil)-acrilamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 3-(4-etoxi-fenil)-acrílico y 3-pentilamino. MS (M+H, 262.2). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.35 µM.

Eiemplo 83 Éster metílico del ácido 4-metil-2-(3-tiofen-2-il-acrilo¡lamino)-pentanóico Preparado de manera similar como se describe en el ejemplo 4 a partir de ácido 3-tiofen-2- il-acrílico y éster metílico D-leucina. MS (M+H, 282.2). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.59 µM.

Eiemplo 84 Ácido 4-metil-pent-2-enóico (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-amida Preparado de manera similar como se describe en el ejemplo 4 a partir de ácido 4-metil-pent-2-enóico y 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino. MS (M+H, 244.2). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.5 µM.

Eiemplo 85 3-(2-Fluoro-fenil)-N-(1-propil-butil)-acrilamida Preparado de manera similar como se describe en el ejemplo 4 a partir de ácido 3-(2- fluoro-fenil)-acrílico y 4-heptilamino. MS (M+H, 264.2). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.16 µM.

Eiemplo 86 3-(2-Metoxi-fenil)-N-(1-propil-butil)-acrilamida Preparado de manera similar como se describe en el ejemplo 4 a partir de ácido 3-(2-metoxi-fenil)-acrílico y 4-heptilamino. MS (M+H, 276.2). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.90 µM.

Eiemplo 87 3-(3,4-Dímetoxi-fenil)-N-(1-propil-butil)-acrilamida dimetoxi-fenil)-acrílico y 4-heptilamino. MS (M+H, 306.2). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.97 µM, y cuando prense te a 0.3 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50de 2.4.

Eiemplo 89 3-(2-Metoxi-fenil)-N-(2-metil-ciclohexil)-acrilamida Preparado de manera similar como se describe en el ejemplo 4 a partir de ácido 3-(2- metoxi-fenil)-acrílico y 2-metil-ciclohexilamino. MS (M+H, 274.2). El compuesto tenía un ECS0 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 3.4 µM.

Eiemplo 90 N-(heptan-4-il)benzofuran-5-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido benzofurano-5-carboxílico y heptan-4-amino. Producción: 41%. MS (M+H, 260.2). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.19 µM.

Eiemplo 91 N-(heptan-4-il)-5,6-dimetilpicolinam¡da Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 5,6-dimetilpicolínico (ejemplo 91a) y 4-heptilamino. Producción: 49%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.91-0 94 (t, 6H), 1.38-1.48 (m, 1H), 1.49-1.61 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.11-4.13 (m, 1H), 7.52-7.53 (d, 1H), 7.93-7.94 (d, 1H). MS (M+H, 249.1). a. ácido 5,6-dimetilpicolínico: 5,6-dimetilpicolinonitrilo (ejemplo 91b) se hirvió a reflujo en HCl concentrado (15 mL) durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo sólido fue coevaporado varias veces con EtOH. El secado proporcionó 453 mg de ácido 5,6-dimetil?icolínico (80%) como un sólido blanco. MS (M+H, 152.1) b. 5,6-dimetilpicolinonitrilo: 2,3-lutidina (13.25 mmol) se hirvió a reflujo durante la noche con 18 ml de AcOH glaciar y 16 ml de peróxido de hidrógeno, el solvente fue evaporado y el residuo fue co-evaporado dos veces con agua, basificado con Na3C03 y extraído con cloroformo.

La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 y evaporado para dar 1.45 g de un producto cristalizado. El producto (615 mg, 5 mmol) se hizo reaccionar con trimetilsilano carbonitrilo (5.5 mmol) en diclorometano (10 mL) a temperatura ambiente por 5 min seguido de la adición de cloruro de dimetilcarbamoílo (5 mmol) y la solución fue revuelta a temperatura ambiente por 3 días. La mezcla de reacción fue tratada con 10% de carbonato de potasio (10 mL), la capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída 2 veces con diclorometano. La fase orgánica fue secada sobre Na2S04 y evaporada para dar 495 mg de 5,6-dimetilpicolinonitrilo (75%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 2.35 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 7.43-7.45 (d, 1H), 7.51-7.52 (d, 1 H); 13C: d 19.71 , 22.80, 117.87, 126.36, 130.60, 136.58, 137.66, 159.84). MS (M+H, 133.1). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 2.8 µM.

Eiemplo 92 4-(dietilamino )-N-(heptan-4-il)benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 4-dimetilamino benzoico y 4- heptilamino. (31%). ? NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.92 (t, 6H, J = 7.17 Hz), 1.18 (t, 6H, J = 7.04 Hz), 1.41 (m, 4H), 1.55 ( , 4H), 3.39 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 6.64 (d, 2H, J = 10.26 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 10.26 Hz). MS (M+H, 291). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 7.6 µM.

Eiemplo 93 (R)-metil 2-(2,6-dimetoxi¡sonicotinamida)-4-metilpentanoato Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 2,6-d?metox?-?son?cot?n?co y éster metílico D-leucma NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 92 (d, 3H, J = 7 27 Hz), 0 93 (d, 3H, J = 7 26 Hz), 1 41-1 58 (m, 8H), 3 95 (s, 3H), 4 08 (s, 3H), 4 15 (m, 1H), 643 (d, 1H, J = 8 32 Hz), 7 47 (m, amplio, 1H), 8 41 (d, 1H, J = 8 34 Hz) MS (M+H, 311) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1 91 µM Ejemplo 94 N-(heptan-4-il)-6-metoxinicotinamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando sodio 6-metox?n?cot?nato (ejemplo 94a) y 4-hept?lam?no Producción 44% MS (M+H, 251) a metil 6-metox?n?cot?nato (2 097 g, 12 56 mmol) fue disuelto en dioxano (30 mL) Una solución acuosa de NaOH (1 0N, 25 L) se añadió a la solución y la mezcla se revolvió a temperatura ambiente durante la noche El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar 2 2 g de sodio 6-metox?n?cot?nato El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 2 66 µM Eiemplo 95 Ácido 5,6-dimetilpirazina-2 -carboxílico (l-propilbutil)amida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 5,6-d?met?l-p?raz?na-2-carboxíl?co (ejemplo 95a) y 4-hept?lam?no 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 91-0 94 (t, 6H), 1 35-1 42 (m, 4H), 1 48-1 51 (m, 2H), 1 55-1 60 (m, 2H), 2 57-2 60 (d, 6H), 4 13-4 16 (m, 1H), 7 52-7 53 (d, 1 H), 9 09 (s, 1H), MS (M+H, 250) a ácido 5,6-d?met?l-p?raz?na-carboxíl?co A una solución de ácido 2,3-diaminopropiónico (1 0 g, 9 6 mmol) en metanol (20 mL) se añadió butano-2,3-d?one (728 µL, 11 5 mmol) y NaOH (1 4 g, 56 6 mmol) La mezcla fue hervida a reflujo por 2 h y luego enfriada a temperatura ambiente mientras se burbujeaba aire por 1 hora El precipitado blanco fue filtrado y el producto gelatinoso fue concentrado al vacío El producto crudo fue tomado en diclorometano, lavado con 10% ácido cítrico, secado sobre MgS04 y filtrado El solvente fue removido bajo presión reducida para dar ácido 5,6-d?met?l-p?raz?na-2-carboxíl?co como sólido volátil El compuesto se usó en el siguiente paso El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1 01 µM Eiemplo 96 2-cloro-N-(heptan-4-il)-6-metilnicotinamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 2-cloro-6-met?ln?cotín?co y 4-heptilamino MS (M+H, 269) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 3 9 µM Eiemplo 97 2-ciano-N-(heptan-4-il)-4-metoxi benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 2-c?ano-4-metox?benzó?co y 4- heptilamino Producción 73% 1H NMR (500 MHz, CD3OD) D 0 94 (t, 6H, J = 7 3 Hz), 1 38 (m, 4H), 1 53 (m, 4H), 4 02 (s, 3H), 4 12 (m, 1H), 7 27 (d, 1H, J = 9 40 Hz), 8 11 (d, 2H, J = 2 21 Hz) MS (M+H, 275) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1 39 µM, y cuando presente en 1 µM mejoro la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 4 52 Eiemplo 98 (R)-metil 2-(2.3-dimetilfurano-5-carboxamida)-4-metilpentanoato Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 4,5-d?met?l-furan-2-carbox?l?co y ester metílico D-leucina Producción 27% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 96 (t, 6H), 1 66 (m, 3H), 1 96 (s, 3H), 2 26 (s, 3H), 3 75 (s, 3H), 4 78 (m, 1H), 6 51 (d, 1H), 6 89 (s, 1H) MS (M+H, 268) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 0 59 µM Eiemplo 99 N-(heptan-4-il)-1,3-dimetil-1H-pirazola-5-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 1 ,3-d?met?l-1H-p?razola-5-carboxílico y 4-hept?lam?no 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 90 (t, 6H, J = 7 2 Hz), 1 41 (m, 4H), 1 50 (m, 4H), 2 27 (s, 3H), 3 77 (s, 3H), 4 09 (m, 1H), 6 49 (d, 1H), 6 53 (s, 1H) MS (M+H, 238) El compuesto tenia un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 7 8 µM Ejemplo 100 N-(heptan-4-il)-2-metiltiazola-4-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 1 ,3-d?met?l-1H-p?razola-5- carboxílico y 4-hept?lam?no MS (M+H, 241) El compuesto tenia un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 7 2 µM Eiemplo 101 N-(heptan-4-il)quinolina-6-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido qu?nol?na-6-carboxíl?co y 4-heptilamino 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 96 (t, J = 7 2 Hz, 6H), 1 42-1 58 (m, 6H), 1 62-1 70 (m, 2H), 4 18-4 20 (m, 1 H), 5 95 (d, J = 9 0 Hz, 1H), 7 49 (br s, 1 H), 8 04 (dd, J = 8 5, 1 5 Hz, 1H), 8 17 (d, J = 8 5 Hz, 1 H), 8 27 (d, J = 8 2 Hz, 1H), 8 30 (s, 1H), 8 99 (br s, 1H), MS (M+H, 271 2) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 3 2 µM Eiemplo 102 N-(heptan-4-il)quinolina-3-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido qu?nol?na-3-carboxíl?co y heptilamino 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 96 (t, J = 7 3 Hz, 6H), 1 40-1 58 (m, 6H), 1 60-1 67 (m, 2H), 4 20-4 30 (m, 1H), 6 01 (d, J = 8 8 Hz, 1H), 7 61 (t, J = 7 5, 1H), 7 80 (t , J = 7 6 Hz, 1H), 7 90 (d, J = 8 1 Hz, 1H), 8 15 (d, J = 8 5 Hz, 1H), 8 57 (d, J = 1 2 Hz, 1H), 9 26 (br s, 1 H), MS (M+H, 271 2) El compuesto tema un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 15 8 µM Eiemplo 103 N-(heptan-4-il)isoquinolina-3-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido ?soqu?nol?na-1-carboxíl?co y heptamino ? NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 98 (t, J = 7 05 Hz, 6H), 1 42-1 56 (m, 6H), 1 58-1 66 (m, 2H), 4 20-4 32 (m, 1H), 5 83 (d, J = 9 1 Hz, 1H), 7 36 (d, J = 4 2, 1 H), 7 60 (t, J = 7 7 Hz, 1 H), 7 75 (t, J = 7 7 Hz, 1H), 8 11 (d, J = 8 5 Hz, 1H), 8 18 (d, J = 8 4 Hz, 1H), 8 88 (d, J = 4 9, 1H), MS(APCI, M+) 271 2 El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 14 2 µM Eiemplo 104 4-Metoxi-N-(1-metoximetil-3-metil-butil)-3-metil-benzamida Preparado de manera similar como se describe en el ejemplo 71 a partir de ácido 4-metox?- 3-met?l-benzó?co y D-leucinol Producción 86% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 94-0 97 (t, 6H), 1 42-1 47 (m, 1 H), 1 54-1 60 (m, 1 H), 1 64-1 68 (m, 2H), 2 24 (s, 3H), 3 37 (s, 3H), 3 46-3 48 (m, 2H), 3 87 (s, 3H), 4 35-4 38 (m, 1H), 6 14-6 16 (d, 1H), 6 82-6 84 (d, 1H), 7 56 (d, 1 H), 7 61-7 63 (dd, 1 H) MS (M+H, 280 3) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 24 µM Eiemplo 105 N-(4-(trifluorometoxi)benzil)tiofeno-2-carboxamida Preparado de manera similar como se describe en el ejemplo 4 a partir de ácido t?ofeno-2-carboxi co y (4-(tpfluorometox?)fen?l)metanam?no MS (M+H, 303) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 2 4 µM Eiemplo 106 N-(2-(furan-2-ilmetiltio)etil)-4-metoxi-3-metilbenzamida Preparado de manera similar como se describe en el ejemplo 4 a partir de ácido 4-metox?- 3-met?lbenzo?co y 2-(furan-?lmet?lt?o)etanam?no Producción 58% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 2 23 (s, 3H), 2 76 (t, 2H, J = 6 37 Hz), 3 59 (q, 2H, J = 12 2 Hz), 3 76 (s, 2H), 3 86 (s, 3H), 6 22 (dd, 1 H, J = 3 49 Hz, J = 2 67 Hz), 6 30 (dd, 1H, J = 3 04 Hz, J = 1 78 Hz), 6 46 (m, 1H, amplio), 6 83 (d, 1 H, A 8 51 Hz), 7 34 (dd, 1H, J = 1 97 Hz, J = 1 Hz), 7 56 (d, 1H, J = 1 72 Hz), 7 61 (dd, 1 H, J = 8 53 Hz, J = 2 25 Hz) MS (M+H, 306) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 5 6 µM Eiemplo 107 Ácido tiofeno-3-carboxílico 4-trifluorometoxi-banzilamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido t?ofeno-3-carbox?l?co y 4-tpfluorometoxi-benzilamino MS (M+H, 302 0) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 2 2 µM, y cuando presente en 3 µM mejoro la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 8 5 Ejemplo 108 Ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico 2,4-dimetoxi-benzilamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 3-met?l-t?ofeno-2-carboxíl?co y 2,4- dimetoxi-benzilammo MS (M+H, 292 2) El compuesto tema un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 5 6 µM, y cuando presente en 3 µM mejoro la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 5 8 Eiemplo 109 Ácido 5-piridin-2-il-tiofeno-2-carboxilico 2.4-dimetoxi-benzilamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 5-p?pd?n-2-?l-t?ofeno-2-carboxíl?co y 2,4-d?metox?-benz?lam?no MS (M+H, 355 2) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 2 86 µM, y cuando presente en 3 µM mejoro la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 8 Ejemplo 110 Ácido 2-metil-2H-pirazola-3-carboxílico 2,4-dimetoxi-benzilamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 4-met?l-2H-p?razola-3-carbox?l?co y 2,4-d?metox?-benz?lam?no MS (M+H, 276 2) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 6 µM, y cuando presente en 3 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 7 9 Eiemplo 111 4-Hidroxi-3-metil-N-(1-metil-3-fenil-propil)-benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 4-h?drox?-3-met?l-benzó?co y 1- met?l-3-fen?l-prop?lam?no MS (M+H, 284 2) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 2 7 µM, y cuando presente en 0 3 µM mejoro la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 7 Ejemplo 112 Ácido benzofl ,31dioxola-5-carboxílico f2-(4-etil-fen¡l)-et¡namida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido benzo[1 ,3]dioxola-5-carboxílico y 2-(4-etil-fenil)-etilamino. MS (M+H, 298.2). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 3.86 µM.

Eiemplo 113 4-Metoxi-3-metil-N-(1-fenil-butil)-benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 4-metoxi-3-metil-benzóico y 1- fenil-butilamino. MS (M+H, 298.2). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 2.5 µM.

Eiemplo 114 4-Metoxi-3-metil-N-(1-piridin-2-¡l-butil)-benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 4-metox?-3-met?l-benzó?co y 1-p?pd?n-2-?l-but?lam?no 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 91-0 92 (t, 3H), 1 25-1 3 (m, 2H), 1 85-1 9 (m, 2H), 3 86 (s, 3H), 5 25-5 3 (m, 1H), 6 80-6 82 (d, 1H), 7 2-7 3 (m, 2H), 7 42-7 44 (d, 1 H), 7 6-7 7 (m, 3H), 8 6 (d, 1 H) MS (M+H, 299 1) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1 54 µM Eiemplo 115 Ácido benzof1.31dioxola-5-carboxílico f1-(4-metoxi-fenil)-butill-amida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido benzo[1 ,3]d?oxola-carboxíl?co y 1- (4-metox?-fen?l)-but?lam?no NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 93-0 95 (t, 3H), 1 30-1 39 (m, 2H), 1 80- 1 90 (m, 2H), 3 79 (s, 3H), 5 08-5 09 (dd, 1H), 6 00 (s, 2H), 6 10-6 12 (d, 1H), 6 79-6 80 (d, 1H), 6 87 (s, 1H), 6 88 (s, 1H), 7 25-7 28 (m, 4H) MS (M+H, 328 1) El compuesto tema un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 4 12 µM Eiemplo 116 4-Etoxi-N-M-(4-metoxi-fenil)-butin-3-metil-benzamida Preparado de manera si o 4-etox?-3-met?l-benzo?co y 1-(4- metox?-fen?l)-but?lam?no 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 93-0 96 (t, 3H), 1 31-1 41 (m, 2H), 1 41- 1 45 (t, 3H) 1 82-1 92 (m, 2H), 2 28 (s, 3H), 3 79 (s, 3H), 4 04-4 08 (q, 2H), 5 10-5 12 (d, 1H), 6 12- 6 14 (d, 1H), 6 78-6 80 (d, 1H), 6 87 (s, 1H), 6 88 (s, 1H), 7 26-7 29 (m, 2H), 7 52-7 53 (d, 1H), 7 57-7 59 (d, 1H) MS (M+H, 342 1) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hTl Ri/hTiR3 expresado en una línea de célula HEK293 de 3 9 µM Eiemplo 117 4-Metoxi-N-f1-(R)-(4-metoxi-fenil)-etip-3-metil-benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 4-metox?-3-met?l-benzó?co y 1-(R)- (4-metox?-fen?l)-et?lam?no MS (M+H, 300 1) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 2 8 µM Eiemplo 118 Ácido benzof 1,3ldioxola-5-carboxílico indan-1 -¡lamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido benzo[1 ,3]d?oxola-5-carboxíl?co e ?ndan-1-?lam?no MS (M+H, 282 2) El compuesto tenia un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1 2 µM, y cuando presente en 0 3 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 5 33 Ejemplo 119 4-metoxi-3-metil-N-(pentan-3-il)benzamida Preparado de manera similar como se describe en el ejemplo 4 a partir de acido 4-metox?-3-met?lbenzó?co y pentan-3-am?no MS (M+H, 236) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 4 µM Eiemplo 120 3-metil-N-(p-tolietil)furan-2-carboxamida Preparado de manera similar como se describe en el ejemplo 4 a partir de ácido 3- met?lfuran-2-carboxíl?co y 2-p-tol?et?lam?no MS (M+H, 244) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 6 µM, y cuando presente en 1 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 3 3 Eiemplo 121 N-(2.4-dimetoxibenzil)-2-(1H-pirrol-1-il)benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando 1-(2-(1H-p?rrol-1-?l)fen?l)etanona y 2,4-dimetoxi-benzilamino MS (M+H, 337 2) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1 66 µM, y cuando presente en 1 µM mejoro la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 11 Eiemplo 121-1 (S)-N-(2,3-D¡hidro-1H-inden-1-¡l)-4-metoxi-3-metilbenzamida Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 4-metox?-3-met?lbenzó?co y (S)- 2,3-d?h?dro-1H-?nden-1-am?no Producción 63% ? NMR (500 MHz, dMSO) d 1 94-1 99 (m, 1 H), 2 17 (s, 3H), 2 41-2 46 (m, 1H), 2 82-2 87 (m, 1H), 2 96-3 01 (m, 1H), 3 83 (s, 3H), 5 53-5 57 (dd, 1 H), 6 98-6 99 (d, 1 H), 7 16-7 23 (m, 3H), 7 26-7 27 (m, 1 H), 7 75-7 80 (m, 2H), 8 54-8 55 (d, 1 H) MS (M+H, 282) El compuesto tenia un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 08 µM Eiemplo 121-2 (R/S)-4-Metoxi-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-3-metilbenzamida " Preparado de manera similar al ejemplo 4 usando ácido 4-metox?-3-met?lbenzó?co y 5- metox?-2,3-d?h?dro-1H-?nden-1-am?no (ejemplo 121-2a) (47%) MS (M+H, 312) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.08 µM.

Eiemplo 121-2a: 5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1 -amino 5-Metoxi-2,3-dihidroinden-1-one (1 g, 6.17 mmol) se añadió a una solución de hidroxilamino HCl (730 mg, 10.5 mmol) en 10 ml de agua. La mezcla se llevó a 70°C y una solución se acetato de sodio (1.4 g, 16.7 mmol) en 7 mL de H20, 14 ml de MeOH, 3 ml de THF se añadió. Después de revolver por 1.5 h a 70°C, 10 ml de H20 se añadieron para producir un precipitado y la suspensión se dejó remover por 2 h. El precipitado se recolectó por filtración para dar oxima 5-metoxi-2,3-dihidroinden-1-one casi cuantitativamente y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La oxima (0.5 g, 2.82 mmol) se disolvió en MeOH y una cantidad catalítica de níquel Raney y 25 mL de solución amonia en MeOH se añadieron. La reacción se revolvió a r.t. durante la noche bajo H2. El compuesto acuoso fue filtrado sobre celite y concentrado al vacío, diluido con EtOAc, lavado con agua y salmuera, secado sobre MgS04, filtrado, y concentrado al vacío para dar un amino mencionado crudo (producción, 45%). El amino crudo se usó sin purificación adicional. Compuestos "amida" adicionales que fueron sintetizados y probados experimentalmente y que se encontró tenían un nivel relativamente alto de efectividad como un activador de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK 293. Los resultados de dicha prueba se muestran a continuación en la Tabla A. 203 207 209 210 Numerosos compuestos amida de fórmula (I) que caen dentro del subgénero de compuestos "oxalamida" descritos en cualquier parte del presente documento también fueron sintetizados y probados expepmentalmente por su efectividad como activadores de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 Ejemplo 122 Procedimiento general A para la preparación de una oxalamida Síntesis de N-(2-metoxi-benzil)-N'-(2-piridin-2-il-etil)-oxalamida 2-Metox?benz?l amino (5 mmol) se mezcló con tnetilamino ( 2 equi ) en Dioxano anhidro Cloruro de oxalil etílico (1 equiv ) se añadió y la mezcla se sacudió a temperatura ambiente por 0 5- 2 horas Luego 2-(2-p?pd?n?l)et?l ammo (1 equiv ) se añadió y la suspensión se calentó a 80°C durante la noche La solución se concentró y el residuo se disolvió en acetato etílico y lavo con agua La capa orgánica se secó por sulfato de sodio y el solvente fue evaporado para dar el producto crudo, que fue purificado por cromatografía de columna flash para lograr el compuesto mencionado producción 70%, m p 118-119°C, m/e = 314 [M+1], 1H NMR (CDCL,) rj 3 02 (t, 2H), 3 86 (s, 3H), 4 47 (d, 2H), 6 80-6 90 (m, 2H), 7 14-7 18 (m, 2H), 7 20-7 30 (m, 2H), 7 55-7 62 (m, 1H), 7 55-7 62 (m, 1H), 7 75-7 83 (m, 1H), 8 05-8 12 (m, 1H), 8 55-8 63 (m, 1H) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 34 µM, y cuando presente en 0 3 µM mejoro la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 18 85 Eiemplo 123 N-(2,4-dimetoxi-benzil)-N'-(2-piridin-2-il-etil)-oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 122 usando 2,4-d?metox?benz?l amino, cloruro de oxalil etílico y 2-(2 p?r?d?n?l)et?l amino Producción 72%, m p 123-124°C, m/e = 344 [M+1], 1H NMR (CDCI3) d 3 02 (t, 2H), 3 73 (dd, 2H), 3 78 (s, 3H), 3 82 (s, 3H), 4 38 (d, 2H), 6 40 (dd, 1H), 6 44 (d, 1H), 7 14 (m, 3H), 7 59 (m, 1H), 7 82 (t, 1H), 8 11 (t, 1H), 8 56 (d, 1H), 13C NMR 5 36 9, 38 9, 39 4, 55 6, 55 6, 98 8, 104 1 , 117 8, 121 9, 123 5, 130 7, 136 8, 149 6, 158 8, 158 8, 159 6, 160 1 , 161 0 El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 09 µM, y cuando presente en 0 3 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 6 51 Eiemplo 124 N-(3-Metil-tiofen-2-ilmetil)-N'-(2-piridin-2-il-etil)-oxalamida Jco Preparado de manera similar al ejemplo 122 usando (3-metil-tiofen-2-il)-metilamino, cloruro oxalil etílico y 2-(2-piridinil)etil amino. Producción 40%; m.p. 122- 124°C; m/e = 304 [M+1]; 1H NMR (DMSO-d6): d 2.19 (s, 3H), 2.92-2.95 (t, 2H), 3.48-3.52 (dd, 2H), 4.37-4.38 (d, 2H), 6.79-6.80 (d, 1H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.67-7.71 (dt, 1H), 8.48-8.49 (d, 1H), 8.87-8.89 (t, 1H), 9.25-9.28 (t, 1H). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.37 µM.

Eiemplo 125 Procedimiento general B para la síntesis de una oxalamida N-(4-metil-benzil)-N'-(2-piridin-2- il-etil)-oxalamida 4-Metilbenzil amino (1 mmol) se permitió que reaccionara con cloruro oxalil etílico (1 equiv.) en la presencia de trietil amino (2 equiv.) en acetonitrilo a temperatura ambiente por 0.5 - 1 hora. Luego 2-(2-piridinil)etil amino (1 equiv.) se añadió y la suspensión fue calentada a 160°C en un reactor de microondas por 5 minutos. La mezcla de reacción se sometió a HPLC preparativo para dar la oxalamida mencionado pura: producción 60%; m.p. 152.154°C; m/e = 298 [M+1]; 1H NMR (CDCI3): d 2.33 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 4.43 (d, 2H), 7.10-7015 (m, 4H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.65-7.73 (m ,2H), 8.12 (b, 1H), 8.60 (d, 1H). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.41 µM.

Eiemplo 126 N-(2-Metil-4-metoxibenzil)-N'-(2-piridin-2-il-etil)-oxalamida 0 Preparado de manera similar al ejemplo 122 usando 2-metil-4-metoxibenzil amino, cloruro oxalil etílico y 2-(2-piridinil)etil amino. Producción: 51%; m.p. 133-134°C; m/e = 328 [M+1]; 1H NMR (CDCI3): d 2.29 (s, 3H), 3.04 (t, 2H), 3.74-3.77 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 6.69-6.73 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.51 (t, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.58 (d, 1H). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.11 µM.

Eiemplo 127 N-(2,4-Dimetoxi-benzil)-N'-(3-piridin-2-il-propil)-oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando 2,4-dimetoxibenzil amino, cloruro oxalil etílico y 3-(2-piridinil)etil amino. Producción: 60%; m/e = 358 [M+1j; 1H NMR (CDCI3): d 1.99- 2.04 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.36 (dd, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.60 (d, 2H), 6.41-6.45 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.89 (t, 1H), 8.54 (d, 1H). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.84 µM.

Eiemplo 128 N-(4-Metoxibenzil)-N'-(2-piridin-2-il-etil)-oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando 4-metox?benz?l amino, cloruro oxalil etílico y 2-(2-p?pd?n?l)et?l amino Producción 50%, m p 156-158°C, 1H NMR 3 05 (t, 3H), 3 72-3 77 (m, 2H), 3 79 (s, 3H), 4 40 (d, 2H), 6 86 (d, 2H), 7 16-7 22 ( , 4H), 7 65-7 69 (m, 3H), 8 15 (b, 1H), 8 62 (d, 1H) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 75 µM Eiemplo 129 N-(2,4-Dimetoxibenzil)-N'-(2-(3-metilpiridin-2-il)etil)oxalamida o yC Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando 2,4-d?metox?benz?l amino, cloruro oxa l etílico y 2-(3-met?lp?r?d?n-2-?l)et?l amino (ejemplo 129a) Producción 10%, m/e = 358 [M+1], 1H NMR (CDCI3) d 2 28 (s, 3H), 3 01 (t, 2H), 3 75-3 82 (m, 2H), 3 79 (s, 3H), 3 82 (s, 3H), 4 39 (d, 2H), 6 41 (dd, 1H), 6 44 (d, 1H), 7 10 (t, 1H), 7 15 (d, 1H), 745 (d, 1H), 7 81 (bs, 1H), 8 28 (bs, 1 H), 8 40 (d, 1H) a 2-(3-Met?lp?r?d?n-2-?l)et?l amino A una solución de 2-(3-met?lp?r?d?n-2-?l)aceton?tr?lo (ejemplo 129b) (95 mg, 0 72 mmol) en THF (0 5 mL) se añadió 1 M BH3THF (2 2 mL, 2 2 mmol) por goteo a temperatura ambiente La mezcla resultante fue calentada en un reactor de microondas a 130°C por 7 min Luego, 6 N HCl acuoso (1mL) fue añadido por goteo a temperatura ambiente La mezcla resultante fue calentada en un reactor de microondas a 120°C por 4 min La mezcla de reacción fue lavada con Et20 (3x3 mL), luego enfriada a 0°C y 10 N NaOH acuoso (0 8 mL) fue añadido La solución acuosa fue saturada con K2C03 El producto fue extraído con CHCL3 (6x5 mL) Los extractos orgánicos fueron secados (1 1 K2C03/Na2S?4), filtrados, concentrados al vacío para lograr un aceite (85 mg, 86%), que se usaron directamente en el ejemplo 8 m/e = 137 [M+1] b 2-(3-Met?lp?pd?na-2-?l)aceton?tr?lo A una solución de n-BuLi (2 5 N en hexanos, 7 92 mL, 19 8 mmol) a -78°C bajo N2 se añadió THF seco (75 mL), seguido inmediatamente por una solución de MeCN seco (1 15 mL, 21 78 mmol) en THF anhidro (30 mL) por un período de 5 min La mezcla de reacción resultante fue revuelta continuamente a -78°C por 1 h Luego 2-bromo-3-metilpipdina (516 mg, 3 mmol) se añadió La mezcla de reacción resultante fue revuelta a -78°C por 1h, luego calentada a temperatura ambiente, y templada con agua El solvente orgánico fue evaporado al vacío, disuelto en CH2CI2 La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada (MgS0 ), concentrada, purificada vía cromatografía de columna (20% EtOAc en hexanos) para lograr el producto cuantitativamente m/e = 133 [M+1] El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1 64 µM Eiemplo 130 N-(2,5-dimetil-furan-3-ilmetil)-N'-(2-piridin-2-il-etil)-oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 122 usando 2,5-d?met?l-furan-3-?lmet?lam?no, cloruro oxalil etílico y 2-(2-p?r?d?n?l)et?l amino Producción 51%, m p 112- 115°C, m/e = 302 [M+1], 1H NMR (DMSO-d6) d 2 14 (s, 3H), 2 18 (s, 3H), 2 91-2 94 (t, 2H), 3 47-3 51 (dd, 2H), 3 98-3 99 (d, 2H), 5 89 (s, 1H), 7 20-7 25 (m, 2H), 7 68-7 71 (dt, 1H), 848-8 49 (d, 1H), 8 81-8 84 (t, 1H), 8 97- 9 00 (t. 1 H) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1 01 µM Eiemplo 131 N-(1 ,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetil)-N'-(2-piridin-2-il-etil)-oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 122 usando 1 ,5-d?met?l-1 H-p?rrol-2-?lmet?l amino, cloruro oxahl etílico y 2-(2-p?pd?n?l)et?l amino Producción 25%, m p 147-149°C, m/e = 301 [M+1], 1H NMR (DMSO-dB) d 2 11 (s, 3H), 2 92-2 95 (t, 2H), 3 38 (s, 3H), 3 48-3 52 (q, 2H), 4 24-4 25 (d, 2H), 5 64-5 65 (d, 1 H), 5 79-5 65 (d, 1H), 7 20-7 25 (m, 2H), 7 68-7 71 (dt, 1 H), 8 48-8 49 (d, 1H), 8 82-8 86 (m, 2H) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 2 3 µM Eiemplo 132 N-(2-metoxi-4-metilbenzil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalam¡da Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando (2-metox?-4-met?lfen?l)metanoam?no (ejemplo 132a), cloruro oxalil etílico y 2-(2-p?r?d?n?l)et?l amino, producción 20% m p 128-131 °C, m/e = 328 [M+1], 1H NMR (CDCI3) 2 33 (s, 3H), 3 02 (t, 2H), 3 73 (m, 2H), 3 84 (s, 3H), 4 42 (d, 2H), 6 70 (m, 2H), 7 14 (m, 3H), 7 60 (m, 1H), 7 86 (s, 1H), 8 09 (s, 1H), 8 56 (d, 1H) a (2-metox?-4met?lfen?l)metanoam?no A una solución de 2-metox?-4-met?lbenzam?da (ejemplo 132b) (200 mg, 1 21 mmol) en THF (0 5 mL) se añadió 1 M BH3«THF (2 4 ml, 2 42 mmol) lentamente a temperatura ambiente La mezcla resultante fue calentada en un reactor de microondas a 130°C por 7 min Luego 6N de HCl acuoso (1 mL) se añadió por goteo a temperatura ambiente La mezcla resultante fue calentada en un reactor de microondas a 120°C por 4 min La mezcla de reacción fue lavada con Et20 (3x3 mL), luego enfriada a 0°C y 10 N de NaOH acuoso (0 8 mL) se añadió La solución acuosa fue saturada con K2C03 El producto fue extraído con CHCI3 (6x5 mL) Los extractos orgánicos fueron secados (1 1 K2C03/Na2S04), filtrados, concentrados al vacío para lograr 180 mg de (2-metox?-4-met?lfen?l)metanoam?no que se usó directamente en el ejemplo 11 b 2-metox?-4-met?lbenzam?da ácido 2-metox?-4-met?lbenzó?co (500 mg, 3 01 mmol) se mezcló con hidrocloruro de 1-et?l-3-(3-d?met?lam?noprop?l)carbod??m?da (577 mg, 3 01 mmol) y 1- hidroxibenzotpazola (407 mg, 3 01 mmol) en 25 ml de diclorometano a r t y revolvió por 5 min 2M solución amonia en metanol (4 5 ml, 9 03 mmol) se añadió, la mezcla de reacción se revolvió a r t por aproximadamente 5 hr luego fue diluida con diclorometano, lavada con 1N HCl, saturado NaHC03, agua y salmuera, secada sobre MgS0 , filtrada y evaporada para dar 440 mg de 2- metox?-4-met?lbenzam?da, producción 88% El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 04 µM Eiemplo 133 N-(2,4-dimetilbenzil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando (2,4-d?met?lfen?l)metanoam?no (ejemplo 133a), cloruro oxalil etílico y 2-(2-p?r?d?n?l)et?l amino, producción 60%, m p 148-149°C, m/e = 312 [M+1], 1H NMR (CDCI3) 2 28 (s, 3H), 2 30 (s, 3H), 3 05 (t, 2H), 3 76 (dd, 2H), 443 (d, 2H), 6 99 (m, 2H), 7 11 (d, 1H), 7 17 (m, 2H), 7 54 (s, 1H), 7 62 (m, 1H), 8 17 (s, 1H), 8 58 (d, 1H) a (2,4-D?met?lfen?l)metanoam?no 1 M de solución de hidruro de aluminio de litio en THF (15 2 ml, 15 2 mmol) se colocó en un matraz pre-secado bajo argón a 0°C, una solución de 2,4-d?met?lbenzon?tr?lo (0 1 g, 7 6 mmol) en 15 ml de éter anhidro fue añadido por goteo prudentemente Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó lentamente a r t y revolvió por 3 hr y luego se enfrió a 0°C, sulfato de sodio anhidro se añadió y 1 ml de agua se añadió por goteo prudentemente La mezcla se diluyó con acetato etílico, la materia insoluble se filtro, el filtrado fue lavado con agua y salmuera, secado sobre MgS04, filtrado y evaporado para dar 1 03 g de (2,4-d?met?lfen?l)metanoam?no puro en producción cuantitativa sin purificación El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 07 µM Eiemplo 134 N-(4-etoxi-2-metoxibenzil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalam¡da Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando (4-etox?-2-metox?fen?l)metanoam?no (ejemplo 134a), cloruro oxa l etílico y 2-(2-p?pd?n?l)et?l amino, producción 10%, m p 117-118°C, m/e = 358 [M+1], 1H NMR (CDCI3) 1 40 (t, 3H), 3 03 (t, 2h), 3 74 (dd, 2H), 3 82 (s, 3H), 4 01 (dd, 2H), 4 39 (d, 2H), 6 39 (d, 1 H), 6 44 (s, 1H), 7 15 (m, 3H), 7 61 (m, 1 H), 7 81 (s, 1 H), 8 10 (s, 1 H), 8 56 (d, 1H) a (4-etox?-2-metox?fen?l)metanoam?no A una solución de 4-etox?-2- metoxibenzaldehido (ejemplo 134b) (880 mg, 4 88 mmol) en 50 ml de metanol anhidro, se añadió acetato de amonio (7 5 g, 97 60 mmol) y cianoborohidruro de sodio (613 mg, 9 76 mmol) La mezcla de reacción se revolvió a r t por aproximadamente 4 hr luego fue concentrada en un evaporador rotativo, el residuo fue diluido con agua y basificado con 15% NaOH acuoso, extraído con acetato etílico, lavado con agua y salmuera, secado sobre MgS04, filtrado y el solvente fue evaporado, el residuo fue cromatografiado por columna en gel de sílice (DCM/MeOH 9 1) para lograr 150 mg de producto, producción 17% (El método no fue optimizado) b 4-Etox?-2-metox?benzaldeh?do A una solución de 4-h?drox?-2-metox?benzaldeh?do (1 0 g, 6 57 mmol) en 10 ml de acetona, se añadió carbonato de potasio (0 91 g, 6 57 mmol) e yodoetano (1 6 ml, 19 71 mmol), la mezcla de reacción fue revuelta a r t durante la noche La acetona se removió en un evaporador rotativo, el residuo fue diluido con agua y acetato etílico, extraído con acetato etílico, lavado con salmuera, secado sobre MgS04, filtrado y evaporado para dar un producto crudo, que fue cromatografiado por columna en gel de sílice (acetato etílico/ hexano = 1 4) para dar 943 mg de producto, producción 80% El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 1 µM Eiemplo 135 N-(4-Metoxi-3-metilbenzil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando (4-metox?-3-met?lfen?l)-metanoam?no (ejemplo 135a), cloruro oxahl etílico y 2-(2-p?pd?n?l)et?l amino, producción 112%, m p 145-147°C, m/e = 328 [M+1], 1H NMR (CDCI3) 2 19 (s, 3H), 3 04 (t, 2H), 3 76 (dd, 2H), 3 81 /s, 3H), 4 37 (d, 2H), 6 76 (d, 1H), 7 06 (m, 2H), 7 16 (m, 2H), 7 61 (m, 1H), 7 66 (s, 1H), 8 18 (s, 1H), 8 58 (d, 1H) a 4-Metox?-3-met?lfen?l)metanoam?no Preparado de manera similar al ejemplo 134a usando 4-metox?-3-met?lbenzaldeh?do, acetato de amonio y cianoborohidruro de sodio en MeOH, producción 22% (110 mg) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.04 µM.

Eiemplo 136 N-(2-clorobenzil)-N'-(2-(piridin-2-il)et¡l)oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando (2-clorofenil)metanoamino, cloruro oxalil etílico y 2-(2-píridinil)etil amino; producción 45%; m/e = 318 [M+1]. El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.01 µM.

Ejemplo 137 N-((2,3-dihidrobenzorb1[1,4ldioxin-5-il)metil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil) oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 122 usando (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5- ?l)metanoamino, cloruro oxalil etílico y 2-(2-piridinil)etil amino; producción 50%; m/e = 342 [M+1]. El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.3 µM.

Eiemplo 138 N-(benzordiri.31dioxol-5-ilmetil-N'-(2-(pir¡din-2-il)etil)oxalam¡da Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetanoamino, cloruro oxalil etílico y 2-(2-piridinil)etil amino; producción 35%; m/e = 328 [M+1]. El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.5 µM.

Eiemplo 139 N-(4-Et¡lbenzil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando 4-etilbenzilamino, cloruro oxalil etílico y 2-(2-piridinil)etil amino; producción 38%; m/e = 312 [M+1]. El compuesto tenía un EC 0 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.79 µM.

Eiemplo 140 N-(Benzofuran-5-ilmetil)-N'-(2-piridin-2-il)etil)oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando benzofuran-5-ilmetilamino, cloruro oxalil etílico y 2-(2-piridinil)etil amino; producción 64%; m/e = 324 [M+1]. El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.78 µM.

Eiemplo 141 N-((4-Metoxicarbonilfenil)metil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 122 usando 4-metoxicarbonilfenil metilamino, cloruro oxalil etílico y 2-(2-piridinil)etil amino; producción 52%; m/e = 342 [M+1]. El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 3.63 µM.

Eiemplo 142 N-((2-Carbamoilfenil)metil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalamida O Y^ Preparado de manera similar al ejemplo 122 usando 2-carbamoílfenil metilamino, cloruro oxalil etílico y 2-(2-piridinil)etil amino; producción 48%; m/e = 342 [M+1]. El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 8.5 µM.

Ejemplo 143 N-(2,4-Dimetoxibenzil)-N'-(1-(piridin-2-il)propan-2-il)oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando 2,4-dimetoxibenzilamino, cloruro oxalil etílico y 1-(piridin-2-il)propan-2-il amino (ejemplo 143a); producción 34%; m/e = 357 [M+1]. a. 1-(Piridin-2-il)propan-2-il amino: Preparado de manera similar al ejemplo 129a usando 2-(piridin-2-il)propanonítrilo (ejemplo 143b); el producto crudo fue usado directamente en el ejemplo 143; producción 53%; m/e = 137 [M+1]. b. 2-(piridin-2-il)propanonitrilo: 5 mmól 'de 2-(piridin-2-il)acetonitrilo fue disuelto en 8 ml de THF anhidro y colocado en un baño de hielo. Potasio t-butóxido (1 equiv) fue'añadido y la reacción fue revuelta por 30 minutos. Yoduro de metilo (1 equiv) fue disuelto en 5 mL de THF anhidro y añadido lentamente durante 30 minutos. La reacción se revolvió durante la noche a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado y la mezcla cruda fue disuelta en acetato etílico y lavado con agua. La capa de acetato etílico fue evaporada y el producto fue purificado por TLC preparativo (30% acetato etílico/ hexano); producción 71%; m/e = 133 [M+1]. El compuesto tenía un EC 0 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.4 µM.

Eiemplo 144 N-(2,4-Dimetoxibenzil)-N'-(2-(piridin-2-il)propil)oxalamida .0 Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando 2,4-dimetoxibenzilamino, cloruro oxalil etílico y 2-(piridin-2-il)propilamino (ejemplo 144a); producción 35%; m/e = 357 [M+1]. a. 2-(piridin-2-il)propilamino: 10 mmol de 2-metilpíridina fue disuelto en THF anhidro y mantenido en condición inerte a 0°C. Butil litio (1.2 equiv) se añadió por goteo y revolvió por 15 minutos adicionales a 0°C mientras se permitió que la temperatura regresara a temperatura ambiente. Después de revolver a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción fue enfriada otra vez a 0°C y acetonitrilo (2 equiv) se añadió por goteo. La reacción se revolvió durante la noche a temperatura ambiente. Después de enfriar la reacción a 0°C, 30 mL de metanol se añadieron a la mezcla de reacción. Borohidruro de sodio (3 equiv) se añadió en porción lentamente a 0°C. La reacción se revolvió por otra hora dejando que la temperatura aumentara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída exhaustivamente con acetato etílico. Los extractos combinados fueron lavados con agua, salmuera y secados sobre sulfato de sodio. La solución fue concentrada y disuelta en éter. El producto fue extraído con 3 N de HCl acuoso y el extracto ácido fue lavado con éter y convertido en básico con NaOH. El producto fue extraído exhaustivamente con éter. Los extractos de éter combinados fueron lavados con agua y secados sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado para producir producto suficientemente puro; producción 47%; m/e = 137 [M+1]. El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.07 µM.

Eiemplo 145 N-(2-Metoxibenzil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando 2-metilbenzilamino, cloruro oxalil etílico y 2-(piridin-2-il)etilamino; m/e = 298 [M+1]; 1H NMR (CDCI3): d 2.32 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 3.78 (dt, 2H), 4.46 (d, 2H), 7.15-7.26 (m, 6H), 750-755 (m, 1 H), 7.62-7.67 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 1 H), 8.60 (d, 1H). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.59 µM.

Eiemplo 146 N-(2.3-Dimetoxibenzil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando 2,3-dimetoxibenzilamino, cloruro oxalil etílico y 2-(piridin-2-il)etilamino; m/e = 343 [M+1]. El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.69 µM.

Eiemplo 147 N-(2-(Metiltio)benzin-N'-(2-(p¡ridin-2-il)etil)oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando 2-metiltiobenzilamino, cloruro oxalil etílico y 2-(piridín-2-il)etilamino; m/e = 330 [M+1]; 1H NMR (CDCI3): d 2.49 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 3.77 (dt, 2H), 4.55 (d, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 715-720 (m, 2H), 7.22-727 (m, 3H), 762 (t, 1H), 7.78- 7.83 (m, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H), 8.56 (d, 1H). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.96 µM.

Eiemplo 148 N-(2,3-Dimetoxibenzil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando 2-hidroxibenzilamino, cloruro oxalil etílico y 2-(piridín-2-il)etilamina; m/e = 300 [M+1]. El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 3.11 µM.

Eiemplo 149 N-(Benzofdiri.31dioxol-4-ilmetil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil amino (ejemplo 149a), cloruro oxalil etílico y 2-(píridin-2-il)etilamina; producción 12%; m/e = 328 [M+1]; 1H NMR (CDCI3): d 3.12 (m, 2H), 3.77-3.80 (m, 2H), 4.46-4.47 (d, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.74-6.79 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 3H), 8.10-8.15 (m, 1H), 8.58-8.59 (m, 1H). a. Benzo[d][1,3]dioxol-4-metíl amino: Preparado de manera similar al ejemplo 134a a partir de benzo[d][1,3]dioxola-4-carbaldehido y acetato de amonio. El material crudo contenía app. 20% del producto (m/e = 152.2 [M+1]) y se usó directamente en el ejemplo 149. El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.17 µM.

Eiemplo 150 N-(Benzorb1tiofen-2-ilmetil)-N'-(2-(p¡r¡d¡n-2-il)etil)oxalarnida Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando benzo[b]tiofen-2-ilmetanoamino, cloruro oxalil etílico y 2-(piridin-2-il)etil amino; producción 32%; m/e - 240 [M+1]; 1H NMR (DMSOde): d 2.92-2.95 (t, 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 4.55-4.56 (d, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.47-8.49 (d, 1H), 8.88-8.90 (t, 1H), 9.29-9.31 (t, 1H). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.74 µM.

Ejemplo 151 N-(Benzofdltiazol-2-ilmet¡l)-N' (2-(piridin-2-il)etil)oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando benzo[d]tiazol-2-ilmetanoamino, cloruro oxalil etílico y 2-(piridin-2-il)etil amino; producción 33%; m/e = 341 [M+1]; 1H NMR (DMSOde): d 2.95-2.98 (t, 2H), 3.52-3.57 (m, 2H), 4.72-4.73 (d, 2H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.25-7.27 (d, 1H), 7.40-7.44 (t, 1H), 7.48-7.51 (t, 1H), 7.69-7.72 (dt, 1H), 7.95-7.96 (d, 1H), 8.05-8.07 (d, 1H), 8.49- 8.50 (d, 1H), 8.96-8.98 (t, 1 H), 9.67-9.70 (t, 1H). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 4.4 µM.

Eiemplo 152 N-»5-Metilfuran-2-il)metil)-N2-(2-(piridip-2-il)etil)oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando (5-met¡lfuran-2-il)metanoamino, cloruro oxalil etílico y 2-(piridin-2-il)etil amino; producción 38%; m/e - 288 [M+1]; 1H NMR (DMSOde): d 2.20 (s, 3H), 2.92-2.95 (t, 2H), 3.48-3.52 (m, 2H), 4.23-4.24 (d, 2H), 5.96-5.97 (d, 1H), 6.06-6.07 (d, 1 H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.68-7.71 (t, 1H), 8.48-8.49 (d, 1H), 8.85-8.87 (t, 1H), 9.04-9.07 (t, 1 H). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 4.9 µM.

Eiemplo 153 N-((2-Met¡lfuran-3-il)metil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 125 usando (2-metilfuran-3-il)metanoamino (ejemplo 153a), cloruro oxalil etílico y 2-(piridin-2-il)etil amino; producción 50%; m/e = 288 [M+1]; 1H NMR (DMSO-dß): d 2.23 (s, 3H), 2.91-2.94 (t, 2H), 3.48-3.52 (q, 2H), 4.05-4.06 (d, 2H), 6.30-6.31 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.38-7.39 (d, 1H), 7.67-7.71 (dt, 1H), 8.48-8.49 (d, 1 H), 8.83-8.86 (t, 1H), 9.04-9.07 (t, 1 H). a. (2-Metilfuran-3-il)metanoamino: Una solución de 10 mmol (1.256 ml) de metil 2- metilfuran-3-carboxilato y 38.9 mmol (2.1 g) de NaOMe en 20 ml de formamida se revolvió a 100°C por 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (20 ml) y extrajo con acetato etílico (3x). El extracto se secó sobre MgS04 y concentró para dar 1.05 g (83%) de 2-metilfuran-3-carboxamida como aceite (m/e = 126.2 [M+1]). La amida se disolvió en THF seco (10 ml) y añadió por goteo a 15 ml de 1M LiAIH4 con 15 ml de THF a 0°C bajo argón. Entonces la mezcla fue revuelta por 5 hrs a 60°C. Después del enfriamiento, 50% de THF acuoso (30 ml) se añadió a la mezcla a 5-10°C. El precipitado resultante fue removido por filtración y la solución filtrada fue secada y concentrada para dar un producto aceitoso. (0.93 g, 84%). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.82 µM.

Eiemplo 154 N-(2,4-Dimetox¡benzil)-N'-(2-(4-metilpiridin-2-il)etil)oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 122 usando 2,4-dimetoxibenzilamino, cloruro oxalil etílico, y 2-(4-metilpirid¡n-2-il)etil amino (ejemplo 154a); producción 11%; m/e = 358 [M+1J; m.p. 144-145°C; 1H NMR (CDCI3): d 2.31 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 3.71 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.39 (d, 2H), 6.40 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.81 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H). a. 2-(4-Metilpiridin-2-il)etil amíno: Preparado de manera similar al ejemplo 129 usando 2-(4-metilpiridin-2-il)acetonitrilo (ejemplo 154b); producción 83%; m/e = 137 [M+1]. b. 2-(4-Metilpiridin-2-il)acetonitrilo: Preparado de manera similar al ejemplo 129b usando 2-bromo-4-metilpiridin, acetonitrilo y n-BuLi; producción 88%; m/e = 133 [M+1]. El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.64 µM.

Eiemplo 155 N-(2,4-D¡metoxibenzil)-N'-(2-(5-metilpiridin-2-¡l)et¡l)oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 122 usando 2,4-dimetoxibenzilamino, cloruro oxalil etílico, y 2-(5-metilpiridin-2-il)etil amino (ejemplo 155a); producción 9%; m/e = 358 [M+1]; m.p. 124- 125°C; 1H NMR (CDCI3): d 2.30 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 3.70 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.38 (d, 2H), 6.40 (dd, 1H), 6.44 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.81 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1 H), 8.38 (d, 1 H). a. 2-(5-Metilpiridin-2-il)etil amino: Preparado de manera similar al ejemplo 129a usando 2-(5-metilpiridin-2-il)acetonitrilo (ejemplo 155b); producción 40%; m/e = 137 [M+1]. b. 2-(5-Metilpiridin-2-il)acetonitrilo: Preparado de manera similar al ejemplo 129b usando 2-bromo-5-metilpiridin, acetonitrilo y n-BuLi; producción 68%; m/e = 133 [M+1], El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.07 µM.

Eiemplo 156 N-(2.4-Dimetox¡benzil)-N'-.2-.tiofen-2-il)etil)oxalamida Preparado de manera similar al ejemplo 122 usando 2,4-dimetoxíbenzilamino, cloruro oxalil etílico, y 2-(tiofen-2-il)etil ami producción 72%; m/e = 349 [M+1]; m.p. 146-147°C; 1H NMR (CDCI3): d 3.06 (t, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 6.41 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H).

El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 4.87 µM.

Eiemplo 157 N1-(2-metoxi-4-metilbenzil)-N2-(2-(5-metilpiridin-2-il)etil)oxalamida 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): d 2.29 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.71 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.83 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.68 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J, = 1.8 Hz, J2 = 7.8 Hz), 7.85 (1H, br t), 8.06 (1H, br t), 8.38 (1H, s, J = 7.5 Hz). 13C NMR (CDCI3> 500 MHz) : 18.3, 21.8, 36.5, 39.1 , 39.6, 55.5, 11.5, 121.3, 122.3, 123.0, 129.9, 131.3, 137.4, 139.6, 150.0, 155.7, 157.7, 159.7, 160.1. Análisis Elemental: Calculado para C18H2?N303.1/4 H20: C, 65.97; H, 6.85; N, 12.15. Se encontró: C, 66.10; H, 7.34; N, 12.17. MS (342, M+1). Polvo blanco, punto de fusión = 133.5- 134°C. El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.03 µM. El compuesto fue sintetizado vía la secuencia de reacción ilustrada en el diagrama mostrado a continuación, y los detalles de cada uno de los seis pasos sintéticos se proporcionan subsecuentemente a continuación.

Paso N . , Br n-BuU. CHjCN/THF AP H-/THF, ß0oC, 16 hr. -78 t - rt 2).ßN HCI, 70«C.2hr. X9T Paso 4 xr CN 1). ß Paso 5 Paso 6 Paso 1: A una solución de ácido 2-hidroxi-4-metilbenzóico (25 g, 0.164 mmol) en acetona (350 mL) se añadió K2C03 (68 g, 0.492 mmol) seguido de Mel (41 mL, 0.656 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 48 hrs. Después de enfriar a r.t. la mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado se evaporó para dar el metil 2-metoxi-4-metilbenzoato crudo. KOH (11.3 g, 1.2 eq) se disolvió en MeOH (300 mL) y el éster crudo se añadió a la mezcla y la solución se calentó a reflujo 48 hrs. Después de enfriar la mezcla de reacción fue acidificada con HCl acuoso (1N) y extraída con acetato etílico. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre MgS04, filtrada y evaporada. El residuo fue triturado con acetato etílico/ hexano para dar 20 g de ácido 2-metox¡-4-metilbenzóico como un sólido blanco crema (85% producción) Paso 2: A una mezcla de ácido 2-metoxi-4-metilbenzóico (20 g, 120.4 mmol), EDC (23.1 g, 120.4 mmol) y HOBt (16.3 g, 120.4 mmol) en diclorometano (1 L) se añadió NH3 (7N en MeOH, 52 L, 3 eq) por goteo. La mezcla de reacción fue revuelta a temperatura ambiente durante la noche luego lavada sucesivamente con HCl (1N), NaHC03 acuoso saturado, agua y salmuera, secado sobre MgS0 , filtrada y evaporada. El residuo fue recristalizado a partir de acetato etílico/ hexano para dar 16.5 gr de 2-metoxi-4-metilbenzamída (83% producción).

Paso 3: A una solución de 2-metoxi-4-metilbenzamida (14.55 g, 88.08 mmol) en THF seco (50 mL) se añadió por goteo complejo Borano-tetrahidrofurano (1.0 M en THF, 220 mL, 2.5 eq ) a 0°C bajo atmósfera N2. La mezcla de reacción fue entonces calentada a 60°C durante la noche. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente, HCl acuoso (6 N, 37 mL) se añadió cuidadosamente y la mezcla de reacción fue entonces calentada a 70°C por 2 hrs. Después de enfriar, se añadió agua y la solución resultante fue lavada con éter. La capa acuosa fue basificada con NaOH acuoso a 0°C y saturada con K2C03 luego extraída con acetato etílico. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre MgS0 , filtrada y evaporada para dar 8.5 g de (2-metox¡-4-metilfenil)metanoamino. (64% producción) Paso 4: A una solución de acetonitrilo anhidro (10.1 mL, 191.83 mmol, 3.3 eq) en THF seco (500 mL) se añadió por goteo n-BuLi (2.5 M en Hexano, 69.8 mL, 174.39 mmol, 3 eq) a -78°C bajo atmósfera N2. La suspensión blanca resultante fue revuelta a -78°C por 1 hr, y luego una solución de 2-bromo-5-metilpiridina (10.0 g, 58.13 mmol, 1 eq) en THF seco se añadió. La mezcla de reacción se mantuvo a -78°C por 1 hr luego se calentó lentamente a r.t. y revolvió por otra hora. Hielo/ agua se añadió y la capa fue separada. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada sobre MgS0 , filtrada y evaporada para dar 18 g de 2-(5-metilpiridin-2-il)acetonítrilo crudo. Ya que el producto es muy volátil, no se secó bajo alto vacío y todavía contiene algo de solvente. Paso 5: A una solución de 18 g de 2-(5-metilpiridin-2-il)acetonitrilo crudo en THF seco (100 mL) se añadió por goteo complejo Borano-tetrahidrofurano (1.0 M en THF, 232 mL, 232.5 mmol, 4 eq) a 0°C bajo atmósfera N2. La mezcla de reacción fue entonces calentada a 60°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, HCl acuoso (6 N, 40 mL) se añadió cuidadosamente y la mezcla de reacción fue entonces calentada a 70°C por 2 hrs. Después de enfriar, se añadió agua y la solución resultante fue lavada con éter. La capa acuosa fue basificada con NaOH acuoso (10 N) a 0°C y saturada con K2C03 luego extraída con éter (5 x 100 mL). La capa orgánica fue secada sobre MgS04, filtrada y evaporada para dar 7.6 g de 2-(5-metilpiridin-2- ?l)etanamino crudo. (96% producción en crudo) Cuando se evaporó el éter, la temperatura del baño de agua se mantuvo a 25°C ya que el punto de ebullición del amino es probablemente alrededor de 100°C.

Paso 6: Una mezcla de 2g de (2-metoxi-4-metilfenil)metanoamino (del paso 3) y Et3N (3.7 mL, 2 eq) en CH3CN seco (45 mL) se enfrió a 0°C bajo atmósfera N2 y etil 2-cloro-2-oxoacetato (1.47 mL, 1 eq) se añadió por goteo. Después que la adición se completó, la mezcla de reacción fue revuelta a temperatura ambiente por 4 horas y 2-(5-metilpiridin-2-il)etanamino (2.52 g, 1.4 eq, del paso 5) se añadió. La reacción fue calentada a reflujo por 24 horas. Después de enfriar el solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato etílico y lavo sucesivamente con agua y salmuera, secó sobre MgS04, filtró y evaporó. El residuo fue cromatografiado en gel e sílice (eluente: 25-35% acetona en hexano) y recristalizado a partir de acetato etílico/ hexano y etanol/ agua para dar 650 mg de N1-(2-metoxi-4-metilbenzil)-N2-(2-(5-metilpiridin-2-il)etil) oxalamida (15%). Compuestos "oxalamida" adicionales fueron sintetizados y probados experimentalmente y se encontró que tenían un nivel relativamente alto de efectividad como un activador de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293. Los resultados de dicha prueba se muestran a continuación en la Tabla B.

Numersos compuestos amida de fórmula (I) que caen dentro del subgénero de compuestos "urea" descritos en cualquier parte del presente documento como fórmula (I) también fueron sintetizados y probados experimentalmente para efectividad como activador de un receptor umami hT1 R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293.

Eiemplo 158 1-(4-clorofenil)-3-(heptan-4-il)urea A una solución de heptan-4-amino (0.18 mL, 1 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se añadió 1-cloro-2-isocianatobenceno (0.12 mL, 1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se revolvió por 2 h. Un sólido blanco se precipitó fuera. La mezcla de reacción fue filtrada. El sólido fue lavado con CH2CI2 para lograr 1-(4-clorofenil)-3-(heptan-4-il)urea (180 mg, 67%) como un sólido blanco, mp. 135-136°C. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.93 (t, 6H), 1.45 (m, 6H), 1.53 (m, 2H), 3.80 (br s, 1H), 4.33 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.95 (td, 1H), 7.23 (dt, 1H), 7.33 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H). MS(M+H, 269). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umamí hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.37 µM, y cuando presente a 1 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción de EC50 de 4.95.

Eiemplo 159 1-(2,4-dimetoxifenil)-3-(heptan-4-il)urea Preparado de manera similar al ejemplo' 158 usando heptan-4-amino y 1-isocianato-2,4-dimetoxibenceno. Producción: 88%. mp: 172-173°C. ? NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.93 (t, 6H), 1.45 (m, 8H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.71 (d, 1H). MS (M+H. 295). El compuesto tenía un EC 0 para la activación de un receptor umami hT1 R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.98 µM, y cuando presente a 0.3 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción de EC50 de 7.61.

Eiemplo 160 1-(4-etoxifenil)-3-(2-piridin-2-il)etil)urea Preparado de manera similar al ejemplo 158 usando 2-(piridin-2-il)etanamino y 1-etoxi-4- isocianatobenceno. Producción: 95%. mp: 163-164°C. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 1.43 (t, 3H), 3.03 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 4.03 (q, 2H), 5.69 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.64 (dt, 1H), 8.43 (dd, 1H). MS (M+H, 286). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 4.1 µM, y cuando presente a 1 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción de EC50 de 4.2.

Eiemplo 161 1-(4-isopropilfenil)-3-(2-piridin-2-il)etil)urea Preparado de manera similar al ejemplo 158 usando 2-(piridin-2-il)etanamíno y 1-isocianato-4-isopropilbenceno. Purificado vía cromatografía de columna (1% MeOH en CH2CI3 a 3% MeOH en CH2CI2) para lograr 1-(4-isopropilfeníl)-3-(2-(piridin-2-íl)etil)urea (130 mg, 50%) como un sólido blanco, mp: 72-73°C. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 1.25 (d, 6H), 2.89 (m, 1H), 3.06 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 5.80 (br s, 1H), 6.55 (br s, 1H), 7.19 (m, 5H), 7.24 (d, 1H), 7.68 (dt, 1H), 8.46 (d, 1H). MS (M+H, 284). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.98 µM. Compuestos "urea" adicionales fueron sintetizados y probados experimentalmente y se encontró que tienen un nivel de efectividad relativamente alto de efectividad como un activador de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea e célula HEK293. Los resultados de dicha prueba se muestran a continuación en la Tabla C.

Numerosos compuestos amida de fórmula (I) que caen dentro del subgénero de compuestos "acplamida" descritos en cualquier parte del presente documento también fueron sintetizados y probados expepmentalmente para efectividad como activador de un receptor umami hT1R1/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 Los resultados de esa prueba se muestran a continuación en la Tabla D Experimentos de Sabor Umami/ Sabroso Usando Panelistas Humanos: Selección General de Panelistas Selección básica de probadores de sabor sensorial Panelistas potenciales fueron probados por sus habilidades para clasificar y calificar intensidades de soluciones que representaban los cinco sabores básicos Los panelistas clasificaron y calificaron la intensidad de cinco diferentes concentraciones de cada uno de los siguientes cinco compuestos sucrosa (dulce), cloruro de sodio (salado), ácido cítrico (agrio), cafeína (amargo) y glutamato de monosodio (sabroso) Para poder ser seleccionados para participar en la prueba, los panelistas necesitaban calificar y clasificar correctamente muestras para intensidad, con un número razonable de errores Pruebas Preliminares de Sabor Los panelistas seleccionados en el procedimiento anterior se consideraron como calificados para desempeñar procedimientos de Prueba Preliminar de Sabor Las pruebas preliminares de sabor se usaron para evaluar nuevos compuestos por intensidad de sabores básicos y sabores extraños Un pequeño grupo de panelistas (n = 5) probo aproximadamente 5 concentraciones del compuesto (rango típicamente entre 1-100 µM, en ciclos de medio-giro, por ejemplo, 1 , 3, 10, 30 y 100 µM) en agua y en una solución de 12 mM MSG para evaluar el mejoramiento Los panelistas calificaron los cinco sabores básicos (dulce, salado, agrio, amargo y sabroso) así como sabores extraños (tales como químico, metálico, azufre) en una escala de magnitud marcada Las muestras se sirvieron en porciones de 10 mL a temperatura ambiente El propósito de las prueba es determinar la concentración más alta en la cual no hay sabores extraños que se puedan objetar, y determinar si un sabor sabroso obvio o un mejoramiento de sabor sabroso existe en cualquiera de las concentraciones probadas Si el compuesto es efectivo y no tiene sabores extraños que se puedan objetar, es probado por una persona entrenada (panel de expertos) en un estudio mayor Selección de panelistas entrenados Un panel de expertos entrenados se usó para evaluar adicionalmente compuestos que habían sido probados en la prueba preliminar de sabor Los pane stas para el panel entrenado fueron seleccionados de un grupo mayor de panelistas calificados en sabores Los panelistas fueron además entrenados acerca del sabor sabroso al calificar y clasificar experimentos usando combinaciones de MSG e IMP Los pane stas completaron una serie de pruebas de clasificación, calificación y diferencia de referencia con soluciones sabrosas. En experimentos de clasificación y calificación, los panelistas evaluaron concentraciones fáciles de MSG (0, 6, 18, 36 mM) y concentraciones más difíciles de MSG (3, 6, 12, 18) en agua. Prueba de compuestos con Panel Entrenado: Los compuestos probados por el panel entrenado fueron evaluados experimentos de diferencia de referencia. A los panelistas se les dio una muestra de referencia (12 mM MSG + 100 µM IMP) y se les pidió que calificaran las muestras en una escala de -5 a +5 en términos de la diferencia en sabor sabroso a partir de la referencia (puntuación: -5 = mucho menos sabor sabroso que la referencia; 0 = mismo sabor sabroso que la referencia; +5 mucho más sabor sabroso que la referencia). Las muestras de prueba fueron soluciones con cantidades variables de MSG, IMP y el compuesto. Típicamente, cada sesión compara la muestra de referencia con numerosas muestras de prueba. Las pruebas típicamente incluyen varias muestras con concentraciones variables de MSG e IMP, así como una muestra ciega de la referencia misma, para evaluar la exactitud del panel. Los resultados de las pruebas de sabor se describen en la tabla 3 a continuación y muestran qué compuestos de la invención se ha encontrado que proporcionan sabor sabroso o mejoramiento del sabor sabroso en 3 µM + MSG cuando se compara con 100 µM IMP + MSG. Los compuestos se probaron contra la referencia en las muestras con y sin 12 mM de MSG. Todas las muestras se presentaron en volúmenes de 10 ml a temperatura ambiente. Dos sesiones fueron completadas para cada compuesto probado para evaluar la reproducibilidad del panel. Prueba de Sabor en Prototipo de Producto: se puede hacer de manera similar a como se describe anteriormente.

Tabla 3. Resultados de la Prueba de Sabor Sabroso Eiemplo de Amida Dulce Numerosos compuestos amida de fórmula (I) fueron sintetizados y experimentalmente probados por su efectividad como activador de un receptor "dulce" hT1R2/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293. Ejemplos de la prueba de síntesis y efectividad biológica en términos de medidas de EC50 Dulce para dichos compuestos dulces se enlistan a continuación. Además, muchas de las amidas "dulces" de fórmula (I) también fueron revisadas por su actividad en el EC 50 umami y análisis de proporción EC50, y como se ilustra a continuación, algunos de los compuestos amida de fórmula (I) tienen actividad significativa y potencial para simultáneamente servir como mejoradores de sabor sabroso y dulce para su uso en productos comestibles y medicinales y composiciones.

Eiemplo 162 2,3,5,6-tetrafluoro-4-metil-N-(2-metil-N-(2-metilciclohexil)benzamida Ácido 2,3,5,6-tetrafluoro-p-tolu?co (4 00 g, 19 22 mmol), HOBt (5 19 g, 38 44 mmol) y EDCl (4 42 g, 23 06 mmol) se mezclaron en 200 ml de DCM anhidro y 30 ml de DMF anhidro La mezcla se enfrió a 0°C y se le permitió revolverse bajo Ar por 15 minutos A la mezcla se añadió 2-metilciclohexanamino (3 05 mL, 23 06 mmol) y a la mezcla de reacción de reacción se le permitió calentarse lentamente a temperatura ambiente y se revolvió durante la noche La mezcla de reacción fue diluida con DCM, lavada con 1N HCl, agua, NaHC03 acuoso, agua y salmuera, se secó sobre MgS0 , la filtración y eliminación del solvente m vacuo, logró el producto como una Recrista zacion sólida amarillo pálido (EtOH/H20) y el secado al vacío dio 5 23 g del compuesto mencionado como un sólido blanco (mezcla de 2 diastómeros, 90%) 1H NMR (CDCI3) d 0 95, 1 01 (d, J = 7 0, 6,6 Hz, 3H), 1 1-1 2 (m, 9H), 2 29 (m, 3H), 3 70, 4 29 (m, 1H), 5 65, 5 92 (m, 1H) MS (304 1 , M+H) m p 202-204°C El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1 R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 39 µM Eiemplo 163 (S)-2,3,5,6-tetrafluoro-4-metil-N-(3-metilbutan-2-il)benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 162 usando (S)-3-met?lbutan-2-am?no y ácido 2,3,5,6-tetrafluro-p-tolu?co (93%) 1H NMR (CDCI3) d 0 98 (d, J = 6 9 Hz, 6H), 1 18 (d, J = 6 8 Hz, 3H), 2 29 (m, 3H), 4 09 (m, 1H), 5 72 (bs, 1H) MS (304 1, M+H) m p 146-147°C El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.6 µM.

Eiemplo 164 N -c¡cloheptil-2,3.5,6-tetrafluoro-4-metilbenzamida Preparado de manera similar al ejemplo 162 usando cicloheptilamino y ácido 2,3,5,6-tetrafluro-p-toluico (94%). 1H NMR (CDCI3) d 1.53 (m, 6H), 1.57 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 2.28 (m, 3H), 4.17 (m, 1H), 5.85 (bs, 1H). MS (304.1, M+H) m.p. 164-165°C El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.85 µM.

Eiemplo 165 N-(2,4-dimetilpentan-3-il)-2,3.5,6-tetrafluoro-4-metilbenzamida Preparado de manera similar al ejemplo 162 usando 2,4-dimetilpentan-3-amino y ácido 2,3,5,6-tetrafluro-p-toluíco (90%). 1H NMR (CDCI3) d 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.85 (m, 2H), 2.29 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 5.52 (bd, 1H). MS (306.1 , M+H) m.p. 184-187°C El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1 R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.81 µM.

Eiemplo 166 A/-(5,7-dimet¡l-1,2.3.4-tetrahidronaftalen-1-il)-3-metilisoxazola-4-carboxamida A una solución de ácido 3-met?l?soxazola-4-carboxíl?co (83 mg, 0 0 67 mmol), HOBt (100 mg, 0 74 mmol) y EDCI?CI (142 mg, 0 74 mmol) en DMF (4 mL), se añadió 5,7-d?met?l-1 , 2,3,4-tetrah?dronaft?l-1-am?no (ejemplo 166a) (130 mg, 0 74 mmol) La mezcla de reacción fue revuelta por 24h a rt, en ese tiempo el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna flash (10 1 Hex EtOAc) para lograr 134 mg de ?/-(5,7-d?met?l-1 , 2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?l)-3-met?l?soxazola-4-carboxam?da (70%) como un sólido esponjoso 1H NMR (500 Mhz, DMSO-d6) d 1 74 (m, 2H), 1 86 (m, 2H), 2 16 (s, 3H), 2 19 (s, 3H), 2 43 (s, 3H), 2 55 (m, 2H), 5 10 (m, 1H), 6 86 (s, 1H), 6 89 (s, 1H), 8 60 (d, 1H. J = 8 40 Hz), 9 27 (s, 1H) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) d 10 6, 19 1 , 20 6, 25 8, 29 4, 46 9, 115 4, 126 4, 129 1 , 132 6, 134 1 , 135 8, 136 6, 158 5, 159 6, 159 9 MS(M+H, 285) Mp 57-58°C a 5,7-d?met?l-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-am?no Una cantidad catalítica de níquel Raney (suspensión en agua) se lavó con MeOH seco bajo argón en un matraz de fondo redondo A una solución de Ni Raney lavado en amonio metanólico (25 mL, 7N), se añadió 5,7-d?met?l-3,4- d?h?dronaftalen-1(2H)-one oxima (ejemplo 166b) (420 mg, 2 22 mmol), y la mezcla se revolvió bajo un globo de H2 por 20 hr Al completar, la reacción fue filtrada con celite, el filtrado fue concentrado al vacío, diluido con EtOAc, lavado con agua y salmuera, secado sobre MgS04, filtrado y el solvente fue removido bajo presión reducida para lograr 360 mg de 5,7-d?met?l-1 , 2,3,4- tetrah?dronaftalen-1-am?no (93%), 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1 66-1 83 (m, 4H), 1 96 (m, 2H), 2 19 (s, 3H), 2 28 (s, 3H), 2 55 (m, 1H), 2 66 (m, 1H), 3 97 (m, 1 H), 6 88 (s, 1H), 7 09 (s, 1H) b Preparación de 5,7-d?met?l-3,4-d?h?dronaftalen-1(2H)-one oxima A una mezcla de 5,7-d?met?l-3,4-d?h?dronaftalen-1(2H)-one (2 O g, 11 48 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamino (1 6 g, 19 73 mmol) en 10 ml de agua a 70°C, se añadió MeOH (14 mL), THF (3 mL) y una solución de acetato de sodio (2 53 g, 30 83 mmol, en 7 mL de H20) Se continuó revolviendo por 85 min a 70°C, en ese tiempo un precipitado fue formado y 10 ml de agua se añadieron La mezcla resultante se revolvió a temperatura ambiente por 2 hr Al completarse, el producto se recolectó por filtración para lograr 2 12 g de 5,7-d?met?l-3,4-d?h?dronaftalen-1(2H)-one oxima (98%) MS (M+H, 190) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 76 µM Eiemplo 167 3-cloro-2-hidroxi-/V-(5-metoxi-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1-il)benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 166 usando 5-metox?-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1- amino (ejemplo 167a) Producción 40% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1 73 (m, 1 H), 1 83 (m, 1 H), 1 96 (m, 2H), 2 61 (m, 2H), 3 78 (s, 3H), 5 27 ( , 1 H), 6 78 (d, 1 H, J = 7 82 Hz), 6 86 (m, 2H), 7 14 (t, 1H, J = 7 98 Hz), 7 60 (dd, 1 H, J = 7 88, 1 30 Hz), 7 94 (dd, 1 H, J = 8 03, 1 39 Hz), 9 30 (d, 1H, J - 8 06 Hz), 13 80 (s, 1H) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) d 19 5, 22 7, 28 9, 47 4, 55 3, 108 6, 115 8, 118 7, 119 8, 121 1 , 125 9, 126 2, 126 4, 133 8, 137 3, 156 7, 156 8, 168 7 MS(M+H, 332) Mp 175-176°C a 5-metox?-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-am?no Preparado de manera similar al ejemplo 166a usando 5-metox?-3,4-d?h?dronaftalen-1(2H)-one Producción 94% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1 63-1 79 (m, 4H), 1 94 (m, 2H), 2 60 (m, 1H), 2 71 (m, 1H), 3 82 (s, 3H), 3 97 (m, 1H), 6 71 (d, 1H), 7 02 (d, 1H). 7 17 (t, 1H) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 21 µM Eiemplo 168 2,6-dimetil-N-(2-metilciclohexil)benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 162 usando ácido 2,6-d?met?lbenzó?co y 2- metilciclohexilamino Producción 59% 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 88-0 94 (3H, dd), 1 14-1 89 (9H, m), 2 21-2 22 (6H, d), 3 39-3 45 (1 H, m), 7 02-7 03 (2H, d), 7 12-7 15 (1H, t), 8 11-8 13 (1 H, d) MS (M+H, 246 2) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1 88 µM Eiemplo 169 4-metoxi-2,6-dimetil-N-(2-metilciclohexil)benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 166 usando ácido 4-metox?-2,6-d?met?lbenzó?co (ejemplo 169a) y 2-met?lc?clohex?lam?no 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0 86-0 92 (3H, dd), 1 00- 1 85 (m, 9H), 2 18-2 19 (6H, d), 3 33-3 45 (1H, m), 3 71-3 72 (3H, d), 6 59 (2H, s), 7 98-8 05 (1H, ) MS (276 2, M+H) a ácido 4-metox?-2,6-d?met?lbenzó?co 2-Bromo-5-metox?-1 ,3-d?met?lbenceno (ejemplo 169b) (3 38 g, 15 79 mmol) se disolvió sin purificación adicional en 100 ml de THF seco La mezcla se enfrió a -78°C y bajo argón n-butiltio (1 6 M solución en hexanos, 9 9 ml, 15 8 mmol) se añadió por goteo durante 15 min y la mezcla se revolvió por 15 min más a -78°C Luego trozos pequeños de hielo seco se añadieron y la mezcla se revolvió 20 mm a -78°C Luego el enfriado se removió y la mezcla se revolvió mientras que la evolución de dióxido de carbono continuó Luego la mezcla se vertió sobre hielo (100 ml) y acidificó usando 6N, HCl La capa orgánica fue separada y la fase de agua fue extraída con EtOAc Los extractos orgánicos fueron combinados, lavados con salmuera, agua, secados sobre MgS04 y concentrados al vacío El producto ácido 4-metox?-2,6-dimetilbenzóico se obtuvo como un sólido blanco (2 7 g, 95%) (M+H, 181) b 2-Bromo-5-metox?-1,3-d?met?lbenceno 20 mmol de 1-metox?-3,5-d?met?lbenceno (2 82 ml) se disolvió en 100 ml de acetonitplo seco seguido de 22 mmol (3 56 g) de N- bromosuccmimida La mezcla fue revuelta a temperatura ambiente durante la noche Luego el solvente fue evaporado bajo presión reducida y un sólido fue filtrado y lavado con hexanos proporcionando 2-bromo-5-metox?-1 ,3-d?met?lbenceno (3 9 g, 927o) como sólido blanco 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 2 41 (6H, s), 3 78 (3H, s), 6 67 (2H, s) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 2 1 µM Eiemplo 170 (R)-N-d ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)furan-3-carboxamida A una solución de ácido furan-3-carboxíl?co (100 mg, 0 68 mmol), HOBt (240 mg, 1 78 mmol) y EDCI-HCI (196 mg, 1 03 mmol) en CH2CI2 (8 ml) y DMF (1 5 mL) a 0°C se añadió (R)- 1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-am?no (160 µL, 1 06 mmol) La reacción se revolvió a rt por 24 h, después de lo cual se añadió CH2CI2 La solución resultante se lavó con NaHC03 saturado, H20, salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío La recpsta zación a partir de EtOH/H20 logró CR -?/-(1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?l)-2,5-d?h?drofuran-3-carboxam?da 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1 89 (m, 3H), 2 12 (m, 1H), 2 84 (m, 2H), 5 35 (m, 1H), 5 96 (br d, 1H, J = 7 75 Hz), 6 59 (dd, 1H, J = 1 90, 0 86 Hz), 7 13 (m, 1H), 7 19 (m, 2H), 7 32 ( , 1H), 7 43 (t, 1 H, J = 1 73 Hz), 7 93 (m, 1H) MS (M+H, 242) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1 R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 6 6 µM Eiemplo 171 (r/?)-5-met¡l-?/-(1.2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)isoxazola-4-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 170 usando ácido 5-met?l?soxazola-4-carboxíl?co Purificado con TLC preparativo (5 1 Hex EtOAc) 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1 80 (m, 3H), 2 12 (m, 1H), 2 74 (s, 3H), 2 85 (m, 2H), 5 35 (m, 1H), 5 89 (br d, 1H, J =7 75 Hz), 7 10 (m, 1H), 7 18 (m, 2H), 7 32 (m, 1H), 8 26 (s, 1H) MS (M+H, 257) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1 R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 8 1 µM Eiemplo 172 N-(4-cloro-2-metilfenil)isoindolina-2-carboxamida A una solución de isoindolina (238 mg, 2 0 mmol) en 1 ,4-d?oxano (10 mL) seco se añadió 4-cloro-2-met?lfen?l isocianato (335 mg, 2 0 mmol) bajo argón a temperatura ambiente La mezcla de reacción fue entonces revuelta a RT durante la noche El solvente fue evaporado bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por recpstalización a partir de etanol para dar el compuesto mencionado (540 mg, 94%) como un sólido blanco 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 2 24 (s, 2H), 4 76 (s, 4H), 7 20 (dd, J = 2 5, 8 5 Hz, 1H), 7 27 (d, J = 2 5 Hz, 1 H), 7 30-7 32 (m, 2H), 7 34-7 37 (m, 2H), 7 42 (d, J = 8 5 HZ, 1H), 7 84 (s, 1H), 13C NMR (DMSO-d6) d 17 7, 51 9, 122 8, 125 6, 126 8, 127 3, 128 1 , 129 5, 134 7, 136 8, 154 2, MS(MH+, 287), EA calculado para C16H15CIN20 C, 67 02, H, 5 27, N, 9 77, encontrado C, 66 82, H, 5 41 , N, 9 92 El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 89 µM Eiemplo 173 N-(4-metoxi-2-metilfenil)isoindolina-2-carboxamida A una solución de isoindo na (576 mg, 4 0 mmol) en 1 ,4-d?oxano seco (20 mL) se añadió 4-metox?-2-met?lfen?l isocianato (815 mg, 5 0 mmol) bajo argón a temperatura ambiente La mezcla de reacción fue entonces revuelta a RT durante la noche El solvente fue evaporado bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/ hexanos 1 1) para dar el compuesto mencionado (1 18 g, 84%) como un sólido blanco 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 2 19 (s, 3H), 3 72 (s, 3H), 4 73 (s, 4H), 6 72 (dd, J = 2 5 Hz, 8 5 Hz, 1 H), 6 78 (d, J = 2 5 HZ, 1 H), 7 17 (d, J = 8 5 HZ, 1H), 7 30-7 32 (m, 2H), 7 34-7 36 (m, 2H), 7 74 (s, 1H), 13C NMR (DMSO-d6) d 18 2, 51 9, 55 1 , 110 9, 115 1 , 122 8, 127 2, 127 8, 130 6, 135 1 , 137 0, 154 9, 156 5, MS(MH+, 283), EA calculado para C17H18N202 C, 72 32, H, 6 43, N, 9 92, encontrado C, 72 16, H, 6 82, N, 9 98 El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 4 5 µM Eiemplo 174 N-(3,4-metilenedioxifenil)isoindolina-2-carboxamida A una solución de 3,4-(met?lened?ox?)an?l?na (150 mg, 1 09 mmol) en DCM seco (4 mL) se añadió por goteo cloroformato de fenil (0 138 ml, 1 09 mmol) y tpetilamino (0 153 ml, 1 09 mmol) Después de que la mezcla de reacción fue revuelta a r t por 8 hr , isoindo na (0 123 ml, 1 09 mmol) y tpetilamino (0 153 ml, 1 09 mmol) se añadieron, y la mezcla de reacción se revolvió durante la noche El solvente fue entonces removido bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexano 1 3) para dar el compuesto mencionado (185 mg, 60%) como un sólido blanco m p 165-166°C 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) 4 82 (s, 4H), 5 93 (s, 2H), 6 20 (s, 1H), 6 73 (s, 2H), 7 17 (s, 1H), 7 30 (m, 4H) MS (MH+, 283) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1 05 µM Eiemplo 175 Ácido 3-metil-isoxazola-4-carboxílico (1.2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -iD-amida A una solución de ácido 3-met?l (0 52 g, 4 06 mmol) en DCM (15 mL) y DMF (2 mL), se añadió HOBt (1 1 g, 8 14 mmol) y EDCl (0 896 g, 4 67 mmol) La solución amarilla clara se enfrió a 0°C y se le permitió revolverse bajo Ar por 15 minutos A la solución se le añadió (R)-1-am?no-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftaleno (0 73 mL, 5 04 mmol) y se permitió a la mezcla de reacción calentarse lentamente a temperatura ambiente y se revolvió durante la noche La disolución con DCM (50 mL) fue seguida por una extracción acuosa (NaHC03, agua, salmuera (50 mL)), secado sobre MgS04, filtración y eliminación del solvente al vacío La cromatografía con gel de sílice (0 - 25% Hexano EtOAc) logró el compuesto mencionado (650 mg, 62 5%) como un sólido pegajoso 1H NMR (CDCI3) d 1 88 (m, 3H), 2 12 (m, 1 H), 2 51 (s, 3H), 2 81 (m, 2H), 5 32 (m 1 H), 5 99 (bd, 1H), 7 13 (m, 1 H), 7 20 (m, 2H), 7 20 (m, 2H), 13C NMR (CDCI3) d 11 22, 20 15, 29 41 , 30 35, 47 93, 116 73, 126 72, 127 88, 128 88, 129 65, 136 25, 138 00, 158 45, 160 28 ESIMS 257 (M*H) EA calculado para C15H16N202 C, 70 29, H, 6 29, N, 10 93, encontrado C, 70 61 , H, 6 11 , N, 11 09 El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 5 8 µM Eiemplo 176 Rj-A/'fSJ-Dimetil-I^.S^-tetrahidronaftalen-l-iD-S-metilisoxazola^-carboxamida A una solución de ácido 3-met?l?soxazola-4-carboxíl?co (41 7 mg, 0 339 mmol) en 3 mL DMF se añadió EDCI-HCI (71 mg, 0 373 mmol) y HOBt (50 mg, 0 373 mmol) La mezcla fue revuelta a rt por 20 mm, en dicho tiempo (Rj-5,7-d?met?l-1,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-am?no (ejemplo a) (65 mg, 0 37 mmol) se añadió La mezcla de reacción fue revuelta a rt durante la noche, diluida con EtOAc, lavada sucesivamente con 1N HCl, H20, NaHC03 saturado, H20 y salmuera La solución resultante fue secada sobre MgS04, filtrada, concentrada al vacío y cromatografiaza por columna flash (15-20% EtOAc en hexano) para producir fRJ-?/-(5,7-d?met?l-1 ,2,3,4- tetrah?dronaftalen-1-?l)-3-met?l?soxazola-4-carboxam?da (55 mg), 57% de (S -2-((R)-5,7-d?met?l-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?lam?no)-2-fen?letanol (ejemplo b) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1 74 (m, 2H), 1 86 (m, 2H), 2 16 (s, 3H), 2 19 (s, 3H), 2 43 (s, 3H), 2 55 (m, 2H), 5 10 (m, 1H), 6 86 (s, 1 H), 6 89 (s, 1 H), 8 60 (d, 1 H, J = 8 40 Hz), 9 27 (s, 1 H) 13C NMR (DMSO-d6) d 10 6, 19 1 , 19 6, 20 6, 25 8, 29 4, 46 9, 115 4, 126 4, 129 1 , 132 6, 134 1 , 135 8, 136 6, 158 5, 159 6, 159 9 MS (M+H, 285) Mp = 124-125°C a Preparación de ( J-5,7-d?met?l-1,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-am?no A una solución de CS -2-((R)-5,7-d?met?l-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?lam?no)-2-fen?letanol (ejemplo b) (100 mg, 0 339 mmol) en 2 5 mL de MeOH a rt se añadió metilamino (1 4 mL, 2 M solución en MeOH) y ácido periódico (200 mg, 0 880 mmol, en 2 mL H20) La mezcla de reacción fue revuelta a rt por 4h, en ese tiempo se extrajo con éter A los extractos de éter combinados se añadió 2 mL, de 2N HCl, y la mezcla bifásica se revolvió por 30 mm, se concentro al vacío, y la fase acuosa restante se lavo con éter, basifico con 6 N de solución NaOH a 0°C, se extrajo con éter, secó sobre K2C03, filtro y concentro al vacío para producir 65 mg de ( J-5,7-d?met?l-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-am?no crudo, llevado a la siguiente etapa sin purificación adicional b Preparación de Sj-2- ('RJ-5,7-d?met?l-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?lam?no)-2- feniletanol A una solución de (SJ-2-(5,7-d?met?l-3,4-d?h?dronaftalen-1(2H)-?l?deneam?no)-2- feniletanol (ejemplo c) (908 mg, 3 10 mmol) disuelta en 15 mL de THF anhidro se añadió acido acético glaciar La mezcla se enfrió a 0°C, en ese tiempo NaBH4 se añadió lentamente La reacción fue mezclada bajo Ar a 0°C por 2h, en ese tiempo 15 mL de CH2CI2 se añadieron seguidos de 10 mL de NaHC03 saturado La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con NaHC03 saturado (4 x 20 mL) y salmuera (1x) La solución se seco sobre MgS04, filtró, concentró al vacío y purificó por cromatografía de columna flash (4 1 Hex EtOAc) para producir (SJ-2-(YR)-5,7-d?met?l- 1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?lam?no)-2-fen?letanol como un sólido céreo blanco (30% de tetralona) H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1 42 (m, 1H), 1 55 (m, 2H), 1 90 (m, 1H), 2 11 (s, 3H), 2 22 (s, 3H), 2 35 (ddd, 1 H, J = 17 32, 10 84, 6 47 Hz), 2 57 ( , 1 H), 3 25 (ddd, 1 H, J = 10 63, 8 90, 6 01 Hz), 3 41 (dt, 1H, J = 10 70, 4 65 Hz), 3 50 (bs, 1 H), 3 86 (dd, 1 H, J = 8 70, 4 23 Hz), 4 93 (t, 1 H, J = 5 44 Hz), 6 82 (s, 1H), 6 85 (s, 1H), 7 24 (td, 1H, J = 7 22, 1 22 Hz), 7 34 (t, 2H, J = 742 Hz), 7 42 (dd, 2H, J = 7 08, 1 28 Hz) MS (M+H, 296) c Preparación de (SJ-2-(5,7-d?met?l-3,4-d?h?dronaftalen-1(2/-/)-?l?deneam?no)-2-feniletanol A un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con un separador Dean-Stark y condensador de reflujo se añadió 5,7-d?met?l tetralona (540 mg, 3 10 mmol), (SJ-fen?lgl?c?nol (468 mg, 3 40 mmol), monohidrato de ácido toluenosulfónico (30 mg, 0 16 mmol) y xilenos (30 mL) La reacción se hirvió a reflujo por 8h, enfrió a rt, diluyó con tolueno y lavó sucesivamente con NaHC03 saturado (1x), H20 (5x) y salmuera (1x) La solución resultante fue secada sobre MgS04, filtrada, concentrada al vacío y llevada a la siguiente etapa sin purificación adicional El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1 R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 52 µM Eiemplo 177 R)-3-cloro-2-hidroxi-?/-(5-metoxi-1,2,3.4-tetrahidronaftalen-1-il) benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 176 empezando desde 5-metox?-3,4- d?h?dronaftalen-1 (2H)-one El acoplamiento de amida se desempeñó usando ácido 3-clorosal?síl?co Producción 275 en general 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1 73 (m, 1 H), 1 83 (m, 1 H), 1 96 (m, 2H), 2 61 (m, 2H), 3 78 (s, 3H), 5 27 (m, 1H), 6 78 (d, 1H, J = 7 82 Hz), 6 86 (m, 2H), 7 14 (t, 1 H, J = 7 98 Hz), 7 60 (dd, 1 H, J = 7 88, 1 30 Hz), 7 94 (dd, 1H, J = 8 03, 1 39 Hz), 9 30 (d, 1 H, J = 8 06 Hz), 13 80 (s, 1H) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) d 19 5, 22 7, 28 9, 47 4, 55 3, 108 6, 115 8, 118 7, 119 8, 121 1 , 125 9, 126 2, 126 4, 133 8, 137 3, 156 7, 156 8, 168 7 MS(M+H, 332) Mp 175-176°C El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 18 µM Eiemplo 178 3-Cloro-2-h¡droxi-A/-(7-met¡l-1.2.3,4-tetrahidronaftalen-1-il)benzamida A una solución de ácido 3-clorosal?síl?co (33 mg, 0 19 mmol), HOBt (28 mg, 0 21 mmol) y EDCI?CI (40 mg, 0 21 mmol) disuelta en 1 mL de DMF se añadió una solución de 7-met?l-1 , 2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-am?no (ejemplo a) (33 mg, 0 20 mmol) en 1 mL de DMF La mezcla resultante fue revuelta a rt por 24h, en ese tiempo fue concentrada al vacío y purificada con LCMS preparativo para producir 3-cloro-2-h?drox?-?/-(7-met?l-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?l)benzam?da como un sólido blanco 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1 74 (m, 1H), 1 82 (m, 1H), 1 97 (m, 2H), 2 21 (s, 3H), 2 73 (m, 2H), 5 26 (m, 1H), 6 89 (m, 1H), 6 98 (s, 1H), 7 02 (t, 2H, J = 8 32 Hz), 7 60 (m, 1H), 7 95 (m, 1H), 9 32 (m, 1H), 13 83 (s, 1H) MS(M+H, 316) a Preparación de 7-met?l-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-am?no Una cantidad catalítica de níquel Raney (suspensión en agua) se lavó con MeOH seco bajo argón en un matraz de fondo redondo A una solución del Ni Raney lavado en amonio metabólico (15 mL, 7N), se añadió 7-met?l- 3,4-d?h?dronaftalen-1(2H)-one oxima (ejemplo b) (218 mg, 1 24 mmol), y la mezcla se revolvió bajo un globo de H2 por 20h Al completarse, la reacción fue filtrada a través de celite, el filtrado fue concentrado al vacio, diluido con EtOAc, lavado con agua y salmuera, secado sobre MgS04, filtrado y el solvente fue retirado bajo presión reducida para lograr 7-met?l-1 , 2,3,4- tetrah?dronaftalen-1-am?no como un jarabe café, llevado ala siguiente etapa sin purificación adicional MS(M+H, 161) b A una solución de 7-met?l-3,4-d?h?dronaftalen-1(2H)-one (200 mg, 1 24 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamino (148 mg, 2 12 mmol) en 1 08 mL de H20, 1 52 mL de MeOH y 320 µL de THF se añadió una solución de acetato de sodio (274 mg, 3 34 mmol) disuelto en 760 µL de H20 La mezcla fue revuelta a 70°C por 2h, enfriada a rt y diluida con 2 mL de H20 La mezcla resultante fue revuelta por 96 h, el agua se quitó con pipeta del jarabe resultante y el H20 resultante se hizo azeótropo con tolueno para producir un jarabe café, llevado a la siguiente etapa sin purificación adicional El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1 R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1 48 µM Eiemplo 179 3-cloro-2-hidroxi-A/-(2-metil-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -iDbenzamida Preparado de manera similar al ejemplo 178 empezando a partir de 2-met?l-3,4- d?h?dronaftalen-1(2r-/)-one para producir dos mezclas de productos isoméricos (170 mg, 49%) MS(M+H, 316) Mp de mezcla 161-162°C Producto A 1H NMR (500 MHz, DMSO-dß) d 1 00 (d, 3H, J = 6 80 Hz), 1 64 (qd, 1 H, J = 11 47, 5 90 Hz), 2 09 (m, 1 H), 5 39 (dd, 1 H, J = 9 08, 4 77 Hz), 6 89 (t, 1H, J = 7 94 Hz), 7 17 (m, 4H), 7 59 (dd, 1H, J = 7 88, 1 38 Hz), 8 00 (dd, 1H, J = 8 17, 1 42 Hz), 8 96 (d, 1H, J = 9 07 Hz), 13 70 (s, 1H) i3C NMR (125 MHz, DMSO-d6) d 17 0, 25 5, 28 4, 32 6, 39 0, 49 9, 115 9, 118 6, 121 1 , 125 9, 126 5, 127 2, 128 8, 129 5, 133 8, 133 9, 136 3, 137 0, 156 6, 168 8 Producto B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1 00 (d, 3H, J = 6 80 Hz), 1 64 (qd, 1 H, J = 11 47, 5 90 Hz), 2 09 (m, 1 H), 5 39 (dd, 1 H, J = 9 08, 4 77 Hz), 6 89 (t, 1 H, J = 7 94 Hz), 7 17 (m, 4H), 7 59 (dd, 1 H, J = 7 88, 1 38 Hz), 8 00 (dd, 1 H, J = 8 17, 1 42 Hz), 8 96 (d, 1 H, J = 8 92 Hz), 13 85 (s, 1H) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) d 19 0, 28 4, 29 7, 34 4, 54 2, 115 7, 118 8, 121 2, 125 9, 126 0, 126 7, 127 2, 128 6, 133 9, 136 6, 137 0, 156 9, 169 6 El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 38 µM Eiemplo 180 3-Cloro-2-hidroxi-? -(5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 178 iniciando a partir de 5-h?drox?-3,4- d?h?dronaftalen-1(2H)-one, y el enantiómero puro fue aislado usando purificación quiral HPLC MS(M+H, 318) Mp 148-151°C El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1 17 µM Eiemplo 181 3-cloro-A/-(5-etoxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-h¡droxibenzamida Preparado de manera similar al ejemplo 178 iniciando a partir de 5-etox?-3,4- d?h?dronaftalen-1 (2H)-one (ejemplo a) El acoplamiento de amida fue desempeñado usando ácido 3-met?l?soxazola-4-carboxíl?co 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1 33 (t, 3H, J = 6 98 Hz), 1 73 (m, 2H), 1 89 (m, 2H), 2 42 (s, 3H), 2 60 (m, 2H), 4 01 (m, 2H), 5 12 (m, 1H), 6 81 (t, 2H, J = 8 65 Hz), 7 11 (t, 1 H, J = 7 94 Hz), 8 62 (d, 1H, J = 8 51 Hz), 9 26 (s, 1H) MS(M+H, 301) a Preparación de 5-etox?-3,4-d?h?dronaftalen-1(2H)-one A una solución de 5-h?drox?-3,4-d?h?dronaftalen-1(2H)-one (600 mg, 370 mmol) y K2C03 (2 56 g, 18 5 mmol) en 18 mL DMF, se añadió yoduro de etilo (1 48 mL, 18 5 mmol) La reacción fue calentada a 180°C por 20 min en un reactor de microondas Al completarse, la reacción fue diluida con EtOAc, lavada con 1N HCl (2x), salmuera, secada sobre MgS04, filtrada y concentrada al vacío Los cristales rojos resultantes fueron purificados por cromatografía de columna flash (2 1 Hex EtOAc) para obtener 5-etox?-3,4-d?h?dronaftalen-1(2H)-one como un sólido amarillo claro (490 mg, 70%) 1H NMR (500 MHz, DMSOde) d 1 36 (t, 3H, J = 6 95 Hz), 2 01 (quint, 2H, J = 6 48 Hz), 2 54 ( , 2H), 2 81 (t, 2H, J = 6 12 Hz]), 4 07 (q, 2H, J = 7 00 Hz), 7 19 (dd, 1H, J = 8 02, 0 80 Hz), 7 28 (t, 1H, J = 8 02 Hz), 7 46 (dd, 1 H, J = 7 72, 0 96 Hz) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 4 5 µM Eiemplo 182 CR)-3-Metil-?/-(5-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)isoxazola-4-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 178 iniciando a partir de 5-met?l-3,4- d?h?dronaftalen-1(2H)-one1 EL acoplamiento de amida fue desempeñado usando ácido 3- met?l?soxazola-4-carboxíl?co El enantiómero puro fue aislado usando purificación quiral HPLC H 1 Zhang, X , De Los Angeles, J E , He, M -Y , Dalton, J T , Shams, G , Leí, L , Patil, P N , Feller, D R , Millar, D D Hsu, F -L J Med Chem 1997, 40, 3014-3024 NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 1.75 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 8.62 (d, 1H, J = 8.51 Hz), 9.25 (s, 1H). MS(M+H, 271). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 2.80 µM.

Eiemplo 183 R)-3-Cloro-2-hidroxi-? -(6-metoxi-1,2.3,4-tetrahidronaftalen-1-il)benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 178 iniciando a partir de 6-metox¡-3,4- dihidronaftalen-1 (2H)-one. El enantiómero puro fue aislado usando purificación quiral HPLC. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 1.74 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.23 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 2.60 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 8.60, 2.78 Hz), 6.87 (t, 1H, J = 8.03 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.52 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 7.88, 1.38 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 8.13, 1.43 Hz), 9.25 (d, 1H, J = 8.34 Hz), 13.83 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): d 20.1 , 29.1 , 29.6, 46.9, 55.0, 112.5, 113.1 , 115.8, 118.6, 121.1 , 126.2, 128.4, 129.2, 133.8, 138.7, 156.8, 158.2, 168.7. MS(M+H, 332). Mp 111-113°C. El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1 R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.85 µM.

Eiemplo 184 í' ?)-3-Cloro-2-hidroxi-?/-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -iDbenzamida Preparado de manera similar al ejemplo 178 iniciando a partir de 7-metox?-3,4-d?h?dronaftalen-1 (2H)-one El enantiómero puro fue aislado usando purificación quiral HPLC 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1 74 (m, 1H), 1 82 (m, 1H), 1 97 (m, 2H), 2 71 (m, 2H), 3 66 (s, 3H), 5 24 (m, 1 H), 6 70 (d, 1 H, J = 2 69 Hz), 6 79 (dd, 1 H, J = 8 44, 2 78 Hz), 6 87 (t, 1 H, J = 7 96 Hz), 7 06 (d, 1H, J = 8 46 Hz), 7 60 (dd, 1 H, J = 7 88, 1 28 Hz), 7 95 (dd, 1H, J = 8 01 , 2 60 Hz), 9 33 (m, 1H), 13 75 (s, 1H) MS(M+H, 332) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 26 µM Eiemplo 185 ÍR)-3-cloro-N-(3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-iP-2hidroxibenzamida Preparado de manera similar al ejemplo 178 iniciando a partir de 2,3-d?h?drocromen-4-one El enantiómero puro fue aislado usando purificación quiral HPLC 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 2 12 (m, 2H), 4 27 (m, 2H), 5 33 (m, 1 H), 6 81 (d, 1 H, J = 8 27 Hz), 6 89 (td, 2H, J = 7 49, 0 72 Hz), 7 17 (d, 2H, A 7 40 Hz), 7 60 (d, 1H, J = 7 32 Hz), 7 93 (d, 1H, J = 8 03 Hz), 9 40 (br s, 1 H), 13 65 (s, 1H) MS(M+H, 304) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en una linea de célula HEK293 de 1 03 µM Eiemplo 186 3-cloro-2-hidroxi-?/-(5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-¡Dbenzamida Preparado de manera similar al ejemplo 178 iniciando a partir de 5-metox?-2-met?l-3,4-d?h?dronaftalen-1 (2/-/)-one (ejemplo a) para proporcionar una mezcla de dos juegos de enantiómeros Par enantiomérico A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0 92 (d, 3H, J = 6 78 Hz), 1 67 (m, 1 H), 1 76 (m, 1 H), 2 02 (m, 2H), 2 80 (m, 1H), 3 79 (s, 3H), 5 34 (m, 1 H), 6 79 (d, 1 H, J = 7 69), 6 84 (d, 1 H, J = 7 82 Hz), 7 13 (t, 1H, J = 7 90 Hz), 7 56 (m, 1 H), 7 93 (m, 1 H), 8 90 (br s, 1 H) MS(M+H, 346) Par enantiomérico B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0 99 (d, 3H, J = 6 47 Hz), 1 55 (m, 1H), 1 67 (m, 1 H), 1 76 (m, 1H), 2 02 (m, 2H), 2 80 (m, 1H), 3 78 (s, 3H), 4 92 (m, 1 H), 6 72 (d, 1 H, J = 7 85 Hz), 6 84 (m, 1H), 7 13 (m, 1H), 7 56 (m, 1 H), 7 93 (m, 1 H), 9 25 (br s, 1 H) MS(M+H, 346) a Preparación de 5-metox?-2-met?l-3,4-d?h?dronaftalen-1 (2/-/)-one A una solución de LDA (2 85 mL, 2 0 M de solución de heptano/ THF/ etilbenceno) en 2 mL de THF a -78°C se añadió una solución de 5-metox?-3,4-d?h?dronaftalen-1(2H)-one (1 00 g, 5 70 mmol) en 2 mL de THF La mezcla se revolvió a -78°C por 20 min, en dicho tiempo Mel se añadió por goteo La reacción se calentó a rt por más de 17h y se templó con NH4CI saturado La suspensión se extrajo con Et202, seco sobre MgS0 , filtró, concentro al vacío y cromatografió por columna flash (9 1 Hex EtOAc) para producir 5-metox?-2-met?l-3,4-d?h?dronaftalen-1(2 -/)-one como un aceite claro (374 mg, 35%) 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1 24 (d, 3H, J = 6 72 Hz), 1 83 (m, 1 H), 2 20 (dq, 1 H, J = 13 32, 4 50 Hz), 2 58 (m, 1H), 2 74 (ddd, 1H, J = 16 66, 11 35, 4 92 Hz), 3 08 (dt, 1H, J = 17 80, 4 32 Hz), 3 86 (s, 3H), 7 00 (dd, 1H, J = 7 90, 0 70 Hz), 7 26 (t, 1H, J = 7 82 Hz), 7 64 (dd, 1H, J = 7 86, 0 72 Hz) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 50 µM Eiemplo 187 rRj-S-etil-? 'fS-metoxi-I.S.S.^-tetrahidronaftalen-l-iDisoxazola^-carboxamida A una solución de ácido 3-et?l?soxazola-4-carboxíl?co (ejemplo a) (30 mg, 0 21 mmol), HOBt (41 mg, 0 30 mmol) y EDCI?CI (58 mg, 0 30 mmol) disuelta en 2 mL de DMF se añadió (R)-5- metox?-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-am?no (ejemplo c) (53 mg, 0 30 mmol) La reacción se revolvió a rt por 24 h, en ese tiempo se concentró al vacío y purificó con TLC preparativo (10 1 Hex EtOAc) para proporcionar ('RJ-3-et?l-/V-(5-metox?-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?l)?soxazola-5-carboxam?da como un sólido blanco 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1 30 (t, 3H, J - 7 20 Hz), 1 84 (m, 2H) 1 97 (m, 2H), 2 68 (m, 2H), 2 96 (q, 2H, J = 7 60 Hz), 3 81 (s, 3H), 5 21 (m, 1H), 6 80 (d, 1H, J = 7 60 Hz), 6 85 (d, 1H, = 7 60 Hz), 7 14 (d, 1H, J = 8 00 Hz), 8 98 (s, 1H) MS(M+H, 301) a Preparación de ácido 3-et?l?soxazola-4-carboxíl?co A una solución de etil 3- et?l?soxazola-4-carbox?lato (ejemplo b) (422 mg, 2 49 mmol) en a mL de 1 1 EtOH H20, se añadió NaOH (110 mg, 2 74 mmol) La reacción se revolvió a rt por 24h, en ese tiempo se neutralizó con 1N HCl, extrajo con EtOAc, secó sobre MgS04, filtró y concentró al vacío para producir un sólido blanco llevado a la siguiente etapa sin purificación adicional b Preparación de etil 3-et?l?soxazola-4-carbox?lato A una solución preparada por el método de McMurry, J E , Org Syn Coll Vol 6, 781 , de etil 3-(p?rrol?d?n-1-?l)acr?lato (2 0 g, 11 8 mmol), Et3N (4 7 mL) y nitropropano (1 38 mL, 15 4 mmol) en 12 mL de CHCI3 a 0°C, se añadió una solución POCI3 (1 21 mL, 13 00 mmol) en 2 5 mL de CHCI3 vía embudo de adición por más de 3 h al completarse la adición de mezcla POCI3, la reacción se calentó a rt, revolvió por 20 h y templó con H20 La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con 1N NaOH y salmuera La solución resultante se secó sobre MgS04, filtró, concentró al vacío y purificó por cromatografía de columna flash (4 1 Hex EtOAc) para producir etil 3-et?l?soxazola-4-carbox?lato como un sólido blanco (1 43 g, 72%) H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (t, 3H, J = 7 62 Hz), 1 28 (t, 3H , J = 7 30 Hz), 2 85 (q, 2H, J = 7 47 Hz), 4 26 (q, 2H, J = 6 98 Hz), 9 51 (s, 1 H), 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) d 11 9, 14 0, 18 5, 60 5, 79 1 , 160 8, 162 7, 164 7, 164 8 c Preparación de ('R)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-am?no A una solución de CS^-CCRJ-S-metoxi-I.S.S^-tetrahidronaftalen-l-ilamino^-pentiletanol (ejemplo d) (3 22 g, 10 83 mmol) en 70 mL de MeOH a 0°C se añadió metilammo (7 5 mL, 40% solución en H20) y ácido periódico (6 4 g, 28 15 mmol, en 50 mL H20) La mezcla de reacción se revolvió a rt por 4h, en ese tiempo se extrajo con éter A los extractos de éter combinados se añadió 30 mL de 2N HCl, y la mezcla bifásica se revolvió por 30 min, concentró al vacío, y la fase acuosa restante se lavo con éter, basificó con 6 N NaOH solución a 0°C, extrajo con éter, secó sobre K2C03, filtró y concentró al vacío para producir 1 72 g de crudo (RJ-d-metoxi-l, 2, 3,4-tetrah?dronaftalen-1 -arrimo (90%) llevado a la siguiente etapa sin purificación adicional d Preparación de (,S)-2- ('R -5-metox?-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?lam?no)-2- feniletanol A una solución de NaBH4 (781 mg, 20 63 mmol), disuelta en 40 mL THF anhidro bajo Ar a 0°C, se añadió ácido acético glaciar (3 48mL, 60 10 mmol) por goteo La mezcla se revolvió a 0°C por 15 min o hasta que la evolución del gas se completó Una solución de (S,)-2-(5-?metox?-3,4- d?h?dronaftalen-1(2H)-?l?deneam?no)-2-pent?letanol (ejemplo e) (5 3 g, 17 94 mmol) disuelta en 25 mL THF anhidro se añadió a la mezcla NaBH (OAc)3, y la reacción se revolvió por 3 h a 0°C Al completarse, la reacción se templó por adición de K2C03 saturado, diluyó con EtOAc, y la capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró, concentró al vacío y purificó por cromatografía de columna flash (15-25% EtOAc en Hex) para producir (S>2-(?Rj-5,7-d?met?lJ ,2,3,4-tetrah?dronaftalenJ- ?lam?no)-2-fen?letanol como un sólido céreo blanco (3 22 g, 60 % de tetralona) 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 1 70 (m, 3H), 1 84 (m, 1 H), 2 51 (m, 1 H), 2 74 (m, 1 H), 3 50 (dd, 1 H, J = 10 73, 7 95 Hz), 3 71 (dd, 1H, J = 10 76, 4 67 Hz), 3 77 (m, 1H), 3 81 (s, 3H), 3 99 (dd, 1H, J = 7 95, 4 60 Hz), 6 72 (d, 1H, J = 7 98 Hz), 6 96 (d, 1H, J = 7 70 Hz), 7 15 (t, 1 H, J = 7 90 Hz), 7 29 (m, 1 H), 7 36 (m, 4H) MS(M+H, 298) e Preparación de SJ-2-(5-metox?-3,4-d?h?dronaftalen-1(2H)-?l?deneam?no)-2-pentiletanol A un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con un separador Dean-Stark y condensador de reflujo se añadió 5-metox? tetralona (3 7 g, 21 0 mmol), (Sj-fenilg cinol (3 17 g, 23 1 mmol), monohidrato ce ácido toluenosulfónico (200 mg, 1 05 mmol) y xilenos (40 mL) La reacción se hirvió por reflujo durante la noche, enfrió a rt, diluyó con tolueno y lavó sucesivamente con NaHC03 saturado (1x), H20 (5x) y salmuera (1x) La solución resultante se secó sobre MgS04, filtró, concentró al vacío y llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 50 µM Eiemplo 188 (,R -3-prop¡l-?/-(5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)isoxazola-4-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 187 usando ácido 3-prop?l?soxazola-4-carboxíl?co H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1 01 (t, 3H, J = 7 60 Hz), 1 74 (sext, 2H, J = 8 00 Hz), 1 83 (m, 2H), 1 96 (m, 2H), 2 67 (m, 2H), 2 90 (t, 2H, J = 7 20 Hz), 3 80 (s, 3H), 5 20 (m, 1H), 6 80 (d, 1H, J = 7 60 Hz), 6 85 (d, 1 H, J = 7 60 Hz), 7 14 (d, 1 H, J = 8 00 Hz), 8 98 (s, 1 H) MS(M+H, 315) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 24 µM Eiemplo 189 CR)-3-butil-A/-(5-metoxi-1,2,3.4-tetrahidronaftalen-1-il)¡soxazola-4-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 187 usando ácido 3-but?l?soxazola-4-carboxíl?co 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 0 96 (t, 3H, J = 7 20 Hz), 1 40 (sext, 2H, J = 6 80 Hz), 1 69 (quint, 2H, J = 7 60 Hz), 1 84 (m, 2H), 1 97 (m, 2H), 2 67 (m, 2H), 2 92 (t, 2H, J = 7 20 Hz), 3 80 (s, 3H), 5 20 (m, 1 H), 6 80 (d, 1H, J = 7 60 Hz), 6 85 (d, 1 H, J = 7 60 Hz), 7 14 (d, 1 H, J = 8 00 Hz), 8 98 (s, 1H) MS(M+H, 329) El compuesto tenia un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 36 µM Eiemplo 190 <'R -3-metil-A/-(5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-¡l)isoxazola-4-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 187 usando ácido 3-met?l?soxazola-4-carbox? co 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1 84 (m, 3H), 1 97 (m, 3H), 2 48 (s, 3H), 3 80 (s, 3H), 5 21 (m, 1 H), 6 80 (d, 1 H. J = 7 60 Hz), 6 85 (d, 1H, J = 7 60 Hz), 7 14 (d, 1 H, J = 8 00 Hz), 8 98 (s, 1H) MS(M+H, 387) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 95 µM Eiemplo 191 (S)-2-alil-2.3.5.6-tetrafluoro-N-(3-metilbutan-2-iPbenzamida En un vial de proceso Smith se añadió ácido 2,3,5,6-tetrafluro-4-al?lbenzó?co (238 mg, 1 02 mmol), HOBt (260 mg, 2 13 mmol), EDCl (225 mg, 1 18 mmol), tpetilamino (0 160 mL, 1 15 mmol), ACN (2 5 mL) y DMF (0 5 mL) A la solución se añadió (S)-3-met?lbutan-2-am?no (163 3 uL, 1 24 mmol) y la solución se selló y transfirió al microondas Después de calentar en el microondas (150°C, 5 min tiempo de espera fijo), la mezcla de reacción se diluyó con DCM, lavó con 1N HCl, agua NaHC03 acuoso, agua y salmuera, se secó sobre MgS04, filtro y el solvente se retiró al vacío para dar el producto crudo como un sólido amarillo pálido La recnstalización a partir de EtOH/H20 dio el compuesto mencionado como agujas blancas (105 mg, 34%) 1H NMR (500 MHz, DMSO-dß) d 0 88 (d, J = 6 8 Hz, 6H), 1 07 (d, J = 6 8 Hz, 3H), 1 70 (m, 1 H), 3 50 (d, J = 6 Hz, 2H), 3 83 (m, 1 H), 5 02 (d, J = 17 Hz, 1 H), 5 10 (dd. J = 1 3, 10 1 Hz, 1 H), 5 94 (m, 1 H), 8 64 (d, J = 8 6 Hz, 1 H) MS (304 1 , M + H) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 14 µM Eiemplo 192 (S)-2,3,5,6-tetrafluoro-N-(3-metilbutan-2-iP-4-propilbenzamida En un vial de proceso Smith se añadió (S)-4-al?l-2,3,5,6-tetrafluro-N-(3-met?lbutan-2-?l)benzam?da (ver ejemplo 191) (80 3 mg, 0 26 mmol), formato de amonio (86 mg, 5 eq), Pd/C (10%, 9 2 mg) y EtOH (2 5 mL) La solución se selló y transfirió al microondas Después de calentar en el microondas (140°C, 6 min tiempo de espera fijo), la mezcla de reacción se diluyó con acetonitplo (2 mL), filtró a través de celite, y los solvente volátiles se retiraron al vacío para dar el producto crudo como un sólido amarillo pálido (93 mg) La recnstalización a partir de EtOH/agua dio el compuesto mencionado como cristales suaves blancos (45 mg, 56%) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0 88 (s, 9H), 0 90 (m, 9H), 1 05 (d, J = 6 8 Hz, 3H), 1 60 ( , 2H), 1 70 (m, 1 H), 2 71 (t, J = 7 5 Hz, 2H), 3 80 (m, 1 H), 8 64 (d, J = 8 8 Hz, 1H) MS (306 3, M + H) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 14 µM Eiemplo 193 N-(4-bromo-2,6-difluorofeniD-4-metilisoindolina-2-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 172 usando 2,6-d?fluoro-4-bromofen?l isocianato y 4-met?l?so?ndol?na (Ejemplo 193a) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 2 25 (s, 3H), 4 65 (s, 2H), 4 71 (s, 2H), 7 10 (d, J = 7 4 Hz, 1 H), 7 16 (d, J = 7 4 Hz, 1 H), 7 22 (t, J = 7 4 Hz, 1 H), 7 52 (d, J = 7 1 Hz, 2H), 8 29 (s, 1H) MS (MH+, 369, 367) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 02 µM Ejemplo 193a: 4-Metilisoindolina: Una solución de 3-met?lftal?m?da (1 61 g, 10 0 mmol, ejemplo 193b) y complejo de sulfuro de metil borano (2 0 M solución en THF, 20 mL, 40 0 mmol) en THF seco (20 mL) se hirvió por reflujo bajo argón por 48 h después de enfriarse a 0°C, la mezcla de reacción fue cuidadosamente templada con MeOH (10 mL), y luego con 3 N HCl (10 mL) La solución fue entonces hervida a reflujo por otras 2 h, y enfriada a 0°C otra vez con un baño de hielo, y neutralizada con 3 N NaOH La mezcla se extrajo con Et20 (3X), y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre NaOH sólido La evaporación del solvente dio 4-met?l?so?ndol?na cruda como un aceite café que se usó directamente en la síntesis de urea sin purificación adicional MS (MH +, 134) Ejemplo 193b: 3-Metilftalimida: Un polvo revuelto con anhidro 3-met?lftál?co (3 24 g, 20 0 mmol) se trató con solución de amonio concentrado (~ 28%, 10 mL) La solución fue gradualmente calentada a 250°C hasta que la mezcla estaba en un estado fusión tranquila Se requirió de aproximadamente una hora antes de que toda el agua se fuera y aproximadamente otra hora antes de que la temperatura de la mezcla de reacción alcanzara 250°C y la mezcla fuera una masa fundida homogénea La mezcla de reacción caliente se enfrió y solidificó para dar 3-met?lftal?m?da como un sólido blanco crudo que era prácticamente puro sin tratamiento adicional La muestra analítica se purificó por sublimación para dar 3-met?lftal?m?da como un sólido blanco 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 2 59 (s, 3H), 7 59 (d, J = 74 Hz, 1H), 761 (d, J = 74 Hz, 1H), 7 67 (t, J = 7 4 Hz, 1 H), 10 35 (b, 1H) MS (MH+, 162) Eiemplo 194 N-(2,6-difluoro-4-metilfenil)-4-metilisoindolina-2-carboxamida Cloruro de metilmagnesio (3 0 M en THF, 0 1 mL, 0 3 mmol) se añadió lentamente a ZnCI2 anhidro (68 mg, 0 3 mmol) en THF seco (1 mL) bajo argón La suspensión blanca resultante se revolvió a 50 °C por 3 h En un matraz separado una solución de N-(4-bromo-2,6-d?fluorofen?l)-4- met?l?so?ndol?na-2-carboxam?da (ejemplo 192) (37 mg, 0 1 mmol) en THF seco (2 mL) se trató secuencialmente con PdCI2(dppf) (8 mg, 0 01 mmol) y Cul (9 mg, 0 05 mmol) bajo argón La suspensión de zinc alquilo que se había estado revolviendo a 50 °C por 3 h se añadió lentamente a la solución anterior La mezcla de reacción se revolvió entonces a 65°C durante la noche Después de que se enfrió a temperatura ambiente, la solución de reacción fue templada con una solución acuosa de NH4CI, y extraída con cloruro metileno (2X) Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron sobre Na2S04 Después de la evaporación del solvente, el residuo fue purificado por cromatografía en sílice (EtOAc/Hexano 2 8) para dar el compuesto mencionado (24 mg, 79%) como un sólido blanco 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2 23 (s, 3H), 2 30 (s, 3H), 4 66 (s, 2H), 4 70 (s, 2H), 6 95 (d, J = 8 6 Hz, 2H), 7 08 (d, J = 7 4 Hz, 1H), 7 13 (d, J = 7 4 Hz, 1H), 7 19 (t, J = 7 4 Hz, 1 H), 8 09 (s, 1 H) MS (MH+, 303) El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0 60 µM Eiemplo 195 N-(2,6-difluoro-4-metox¡fen¡D-4-metilisoindolina-2-carboxamida Una solución de N-(4-bromo-2,6-d?fluorofen?l)-4-met?l?so?ndol?na-2-carboxam?da (ejemplo 192) (22 mg, 0 06 mmol) en DMF seco (2 mL) fue tratada secuencialmente con CuBr (6 mg, 0 04 mmol) y MeONa (25% solución en MeOH, 5 0 equiv ) bajo argón La mezcla de reacción se revolvió entonces a 110°C por 1 h bajo argón Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue neutralizada con 1 N HCl, y extraída con EtOAc /2X) La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera y secada sobre Na2S04 Después de la evaporación del solvente, el residuo fue purificado por cromatografía en sílice primero eluida con 20% de EtOAc en hexano para dar el compuesto mencionado (7 mg, 37%) como un sólido blanco H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 2 23 (s, 3H), 3 76 (s, 3H), 4 65 (s, 2H), 4 70 (s, 2H), 6 76 (d, J = 9 4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1 H). MS (MH+, 319). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de .067 µM.

Eiemplo 196 N-(4-bromo-2.6-difluorofeniD-4-nitroisoindolina-2-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 172 usando 2,6-difluoro-4-bromofenil isocianato y 4-nitroisoindolina (Ejemplo 196a). MS (MH\ 398, 400). Ejemplo 196a: 4-Nitroisoindolina: Una solución de 3-nitroftalimida (1.95 g, 10.0 mmol) y complejo de sulfuro metil borano (2.0 M de solución en THF, 20 mL, 20.0 mmol) en THF seco (20 L) se hirvió por reflujo bajo argón por 48 h. Después de enfriarse a 0°C, la mezcla de reacción fue cuidadosamente templada con MeOH (10 mL) y luego con 3 N HCl (10 mL). La solución se hirvió entonces por reflujo por otras 3 h, y enfrió a 0°C otra vez con baño de hielo, y neutralizó con solución de amonio concentrada. La mezcla fue extraída con Et20 (3X), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, secaron sobre Na2S04. La evaporación del solvente dio 4-nitroisoindolina cruda como un aceite café que se usó directamente en la síntesis de urea sin tratamiento adicional. MS (MH+, 165). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1 R2/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.07 µM.

Eiemplo 197 N-(4-bromo-2.6-difluorofeniD-5-metilisoindolina-2-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 172 usando 2,6-difluoro-4-bromofenil ¡socianato y 5-metilisoindolina (Ejemplo 197a). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 2.32 (s, 3H), 4.69 (b, 4H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.25 (s, 1 H). MS (MH+, 369, 367). Ejemplo 197a: 5-Metilisoindolina: Una solución de 5-metilftalimida (1.61 g, 10.0 mmol) y complejo de sulfuro metil borano (2.0 M de solución en THF, 15 mL, 30.0 mmol) en THF seco (10 mL) se hirvió por reflujo bajo argón por 3 días. Después de enfriarse a 0°C, la mezcla de reacción fue cuidadosamente templada con MeOH (5 mL) y luego con 3 N HCl (10 mL). La solución se hirvió entonces por reflujo por otras 2 h, y enfrió a 0°C otra vez con baño de hielo, y finalmente neutralizó con 3 N NaOH. La mezcla de reacción fue extraída con Et20 (3X), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre NaOH sólido. La evaporación del solvente al vacío dio 5-metiloisoindolina cruda como un aceite café que se usó directamente en la síntesis de urea sin purificación adicional. MS (MH +, 134). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.52 µM.

Eiemplo 198 5-Bromo-N-(4-bromo-2,6-difluorofeniDisoindolina-2-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 172 usando 2,6-difluoro-4-bromofenil ¡socianato y 5-bromoisoindolina (Ejemplo 198a). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 4.69 (bs, 2H), 4.73 (bs, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H). MS (MH+, 433, 431, 435). Ejemplo 198a: 5-Bromoisoindolina: Preparado de manera similar al ejemplo 192a usando 4-bromoftalimida. MS (MH+, 198, 200). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.42 µM.

Eiemplo 199 N-(3,4-(metilenodioxi)fenil)-4-metilisoindolina-2-carboxamida Preparado de manera similar al ejemplo 172 usando 3,4-(metilenodioxi)fenil ¡socianato y 4-metilisoindolina (Ejemplo 197a). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 2.26 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.09-7.22 (m, 3H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H). MS (MH\ 297). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1 R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.95 µM.

Eiemplo 200 (R)-N-(3,3-dimet¡lbutan-2-il)-2,6-dimetil-4-(metiltio)benzamida Preparado de manera similar al ejemplo 13 usando (R)-3,3-dimetilbutan-2-amino y ácido 2,6-dimetil-4-(metiltio)benzóico (ejemplo 200a). Producción: 23%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.90 (s, 9H), 1.03-1.05 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.87-3.90 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.99-8.00 (d, 1 H). MS (M+H, 280). Ejemplo 200a: ácido 2,6-dimetil-4-(metiltio)benzóico: 3,5-Dimetíltioanisola (6.6 mmol) en 100 ml de acetonitrilo seco se mezcló con N-bromosuccinimia (6.6 mmol) y revolvió durante la noche a r.t. El solvente se retiró al vacío y el residuo sólido se trató con hexanos. Un sólido se filtró, lavó con hexanos y fracciones de hexano fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida proporcionando aceite amarillo (99%). El bromuro crudo se secó al vacío y luego diluyó con 75 ml de THF seco. La solución se enfrió a -78°C bajo argón y 2.5 M de solución de n-BuLi en hexanos (6.7 mmol) se añadió por goteo en un período de 30 min. Entonces la mezcla se revolvió por 30 min adicionales y pequeñas piezas de hielo seco se sumergieron en la solución. Después de 30 min el baño de enfriamiento se removió y la mezcla se dejó calentar a r.t. y revolvió por 2 h. La mezcla se vertió sobre 100 ml de hielo picado y acidificó usando 6N HCl a pH 1. La fase orgánica se separó y la fase de agua se extrajo con etilacetato. Los extractos orgánicos fueron combinados y lavados con salmuera y agua, secados sobre MgS04 y concentrados al vacío, proporcionando un sólido blanco (98%). 1H NMR (500 MHz, dMSO): d 2.23 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 6.96 (s, 2H), 13.0 (bs, 1H). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.02 µM.

Eiemplo 201 2.6-dimetil-N-(2-metilciclohexiP-4-propoxibenzamida 4-Hidroxi-2,6-dimetil-N-(2-metilciclohexil)benzamida (ejemplo 201a) (0.38 mmol) se disolvió en 2 ml de una solución de EtOH absoluto y 50 mg de KOH. La mezcla se revolvió a 80°C por 1 h y luego yoduro de propil (1.5 mmol) se añadió a la mezcla caliente por goteo. La mezcla se revolvió a 80°C durante la noche. El solvente se evaporó y el material se purificó en gel de sílice. Producción 57%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.91-0.97 (m, 6H), 1.03-1.04 (m, 1H), 1.14-1.18 (m, 2H), 1.24-1.26 (m, 1H), 1.35-1.36 (m, 1H), 1.55-1.6 (m, 1H), 1.67-1.73 (m, 4H), 1.84-1.86 (m, 1 H), 2.18 (s, 6H), 3.32 (s, 3H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.88-3.90 (t, 2H), 6.58 (s, 2H), 7.98-8.00 (d, 1H). MS (M+H, 304). Ejemplo 201a: 4-hidroxi-2,6-dimetil-N-(2-metilciclohexil)benzamida: 4-Metoxi-2,6-dimetil-N-(2-metilciclohexil)benzamida (ejemplo 69) (3 mmol) se disolvió en 30 ml de DCM seco y enfrió a -78°C bajo argón. 1M de solución de BBr3 en DCM (3.3 mmol) se añadió por goteo y el baño de enfriamiento se retiró. La mezcla se revolvió a r.t. por 34 h y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en etilacetato y lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS0 y concentró al vacío proporcionando el producto como una espuma blanca (95%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.90-0.91 (s, 3H), 1.03-1.05 (s, 3H), 1.00-1.03 (m, 1H), 1.13-1.17 (m, 2H), 1.25-1.27 (m, 1H), 1.35-1.37 (m, 1H), 1.60-1.62 (d, 1H), 1.62-1.72 (m, 2H). 1.83-1.85 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 3.36-3.42 (m, 1 H), 6.40 (s, 2H), 7.93-7.95 (d, 2H). MS (M+H, 262). El compuesto tenía un EC50 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 0.69 µM.

Eiemplo 202 4-(furan-2-¡l)-2,6-dimetil-N-(2-metilciclohexil)benzamida 3,5-dimetil-4-(2-metilciclohexilcarbamoil)fenil trifluorometanosulfonato (ejemplo 202a) (0.25 mmol) se disolvió en 10 ml de tolueno, 2 ml de EtOH y 1.5 ml de agua. Ácido furan-2-ilborónico (0.25 mmol) y K2C03 (0.5 mmol) se añadió y la mezcla fue desgasificada usando una corriente de argón (20 min). Luego un catalista Pd(PPh3)4 se añadió y la mezcla se hirvió a reflujo durante la noche a 80°C. Los solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en etilacetato y lavó con agua.

Los extractos orgánicos se combinaron, secaron sobre MgS04 y evaporaron bajo presión reducida. El material crudo se purificó en un plato TLC preparativo proporcionando el producto como un sólido blanco (40%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 1.04-1.06 (s, 3H), 1.13-1.80 (m, 8H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 3.70-3.73 (m. 1H), 5.43t5.45 (d, 1H), 6.46-6.47 (m, 1H), 6.62-6.63 (d, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.45-7.46 (d, 1H). MS (M+H, 312).' Ejemplo 202a: 3,5-dimetil-4-(2-metilciclohexilcarbamoil)fenil trifluorometanosulfonato.' A una solución de 4-Hidroxi-2,6-dimetil-N-(2-metilciclohexil)benzamida (ejemplo 200a) (7.65 mmol) en DCM (50 ml) se añadió piridina (9.18 mmol). La solución se enfrió a 0°C y anhídrido tríflico (9.18 mmol) se añadió por goteo. Entonces la mezcla de reacción se calentó lentamente a r.t. y revolvió durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM, lavo con 1N HCl acuoso, NaHC03 saturado, salmuera y la fase orgánica se secó sobre MgS0 . EL solvente se retiró bajo presión reducida proporcionando el producto como un sólido blanco (20%). El compuesto tenía un EC 0 para la activación de un receptor de dulce hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293 de 1.02 µM.

Numerosos compuestos amida de fórmula (I) también fueron sintetizados y experimentalmente probados por su efectividad como activador de un receptor "dulce" hT1R2/hT1R3 expresado en una línea de célula HEK293. Los resultados de dicha prueba se muestran a continuación en la Tabla E.

Tabla E - Amidas mejoradoras de sabor dulce Tabla E - Amidas mejoradoras de sabor dulce Medida del Sabor Dulce y Mejoramiento del Sabor Dulce Usando Panelistas Humanos Propósito Invenstigar la intensidad de diferentes sabores y sabores extraños de un compuesto experimental Determinar la concentración máxima del compuesto experimental que no genera una característica indeseable o sabor extraño Vision General Diversas concentraciones del compuesto experimental (normalmente soluciones acuosas que contienen 1 , 3, 10 y 30 uM concentraciones del compuesto experimental, y opcionalmente 50 uM y/o 100 uM) son probadas individualmente por sujetos humanos entrenados y calificadas según su intensidad en diversos atributos de sabor El compuesto experimental también puede ser probado cuando está disuelto en una solución "estimuladora clave" Procedimiento Una cantidad apropiada del compuesto experimental se disuelve en agua que típicamente también contiene 0 1% etanol, que se utiliza para ayudar a la dispersión inicial del compuesto en la solución madre acuosa Cuando es apropiado, el compuesto experimental también puede disolverse en soluciones acuosas de un "estimulador clave" (por ejemplo, 4% sucrosa, 6% sucrosa, 6% fructosa/glucosa o 7% fructosa/glucosa, en pH 7 1 o 2 8) Cinco sujetos humanos se usaron para las pruebas preliminares de sabor Los sujetos tienen una habilidad demostrada para probar los atributos de sabor deseados, y están entrenados para usar la Escala de Magnitud Marcada (LMS) desde 0 (Dulzura Apenas Detectable) hasta 100 (La mas Fuerte Dulzura Imaginable) Los sujetos se abstuvieron de comer o beber (excepto agua) por al menos 1 hora antes de la prueba Los sujetos comieron galletas saladas y se enjuagaron con agua cuatro veces para limpiar su boca antes de las pruebas de sabor Las soluciones acuosas se dispersaron en volúmenes de 10 ml en tazas de muestra de 1 onza y se sirvieron a los sujetos a temperatura ambiente Las muestras del compuesto experimental se disolvieron en un estimulador clave apropiado (por ejemplo, 4% sucrosa, 6% fructosa o 6% fructosa/glucosa, típicamente en pH 7 1) en diversas concentraciones del compuesto experimental también se pueden servir a los sujetos Los sujetos también recibieron una muestra de referencia del estimulador clave (por ejemplo, sucrosa, fructosa o fructosa/glucosa, típicamente en pH 7 1) en diferentes concentraciones para comparación Los sujetos probaron las soluciones, empezando con la concentración más baja, y calificaron la intensidad de los siguientes atributos en la Escala de Magnitud Marcada (LMS) para sabores dulces, salados, agrios, amargos, sabrosos (umami) y otros (sabores extraños) Los sujetos se enjuagaron tres veces con agua entre pruebas Si una concentración particular generaba una característica indeseable o sabor extraño, pruebas subsiguientes de concentraciones superiores eran eliminadas Después de un descanso, los sujetos probaron una solución del estimulador clave (por ejemplo, 4% sucrosa, 6% fructosa o 6% fructosa /glucosa, típicamente en pH 7 1) sin el compuesto experimental Luego las soluciones de estimulador clave más compuesto experimental se probaron en orden ascendente de concentración La solución estimuladora clave puede volverse a probar para comparar con las soluciones de estimulador clave + compuesto experimental si es necesario La discusión entre los panelistas está permitida La concentración máxima de un compuesto experimental que no genera una característica que se puede objetar o sabor extraño es la concentración más alta en la que un compuesto en particular será probado en experimentos sensoriales subsecuentes Para confirmar los resultados de la prueba preliminar, la prueba puede repetirse con otro grupo pequeño de panelistas La prueba preliminar de perfilación siempre es la primera prueba desempeñada en un nuevo compuesto experimental Dependiendo de los resultados de la prueba preliminar de perfilación, más pruebas cuantitativas adicionales pueden desempeñarse para caracterizar mejor el compuesto experimental Procedimientos de Prueba de Sabor en Humanos de "Diferencia de Referencia" Propósito Determinar cómo la intensidad de una muestra de prueba de un compuesto experimental difiere de una muestra de referencia en términos de dulzura Este tipo de estudio requiere de un panel mayor (típicamente 15-20 sujeto) para poder obtener datos estadísticamente significativos Vision General Un grupo de 10 o más panelistas prueban pares de soluciones donde una muestra es la "referencia" (que típicamente no incluye un compuesto experimental y es una sustancia aprobada o sustancia Generalmente Reconocida Como Segura (GRAS), es decir, un endulzante) y una muestra es la "Prueba" (que puede o no incluir un compuesto experimental) Los sujetos califican la diferencia de intensidad de la muestra de prueba comparada con la muestra de referencia del atributo clave en una escala de -5 (mucho menos dulce que la referencia) a +5 (mucho más dulce que la referencia) Una puntuación de 0 indica que la muestra de prueba es igual de dulce que la referencia Procedimiento: Diez o más sujetos se usaron para las pruebas de "Diferencia de Referencia" Los sujetos fueron previamente familiarizados con el sabor atributo clave y están entrenados para usar la escala de -5 a +5 Los sujetos se abstuvieron de comer o beber (excepto agua) por al menos 1 hora antes de la prueba Los sujetos comieron galletas saladas y se enjuagaron con agua cuatro veces para limpiarse la boca * Las soluciones de prueba pueden incluir el compuesto experimental en agua, el compuesto experimental más el estimulador clave (por ejemplo, 4% sucrosa, 6% sucrosa, 6% fructosa, 6% fructosa/glucosa o 7% fructosa/glucosa, en pH 7 1 o 2 8) y un rango de solamente soluciones estimuladoras clave como referencias Las muestras de estimulador clave sin compuesto experimental se usan para determinar si el panel esta calificando con precisión, es decir, la referencia se prueba contra ella misma (ciega) para determinar qué tan preciso esta calificando el panel en un día cualquiera de prueba Las soluciones son repartidas en volúmenes de 10 ml en tazas de muestra de 1 onza y servidas a los sujetos a temperatura ambiente Los sujetos primero prueban la muestra de referencia e inmediatamente después la muestra de prueba y califican la diferencia en intensidad del atributo clave en la escala de Diferencia de Referencia (-5 a +5) Todas las muestras son expectoradas Los sujetos pueden volver a probar las muestras pero sólo pueden usar el volumen de la muestra dado Los sujetos deben enjuagarse al menos dos veces con agua entre pares de muestras Comer una galleta salada entre los pares de muestra puede requerirse dependiendo de las muestras probadas Las puntuaciones para cada prueba se promedian entre los sujetos y se calcula el estándar de error La precisión del panel puede determinarse usando la puntuación de la prueba de referencia ciega ANOVA y múltiples pruebas de comparación (tal como la prueba de Diferencia Honestamente Significativa de Turkey) puede usarse para determinar diferencias entre pares, siempre que la muestra de referencia sea la misma entre todas las pruebas Si el par de prueba idéntico se prueba en otra sesión, una prueba t de Alumno (apareada, de dos colas, alfa = 0 05) puede usarse para determinar si existe alguna diferencia en las calificaciones entre sesiones Un número de endulzantes de referencia diferentes se han utilizado para la medición de mejoramiento de sabor dulce Por ejemplo, para probar (R)-3-met?l-N-(1 , 2,3, 4-tetrah?dronaftalen-1- ?l)?soxazola-4-carboxam?da, se uso una muestra de referencia que consiste de 4% de sucrosa, que tiene un nivel de dulzura mayor que el límite (es decir, 2% de sucrosa), y una dulzura en la región de percepción del sabor dulce donde los sujetos humanos son más sensibles a cambios pequeños en la percepción del sabor dulce Para la prueba de 2,3,5,6-tetrafluoro-4-met?l-N-(2- met?lc?clohex?l)benzam?da, una mezcla 50 50 de fructosa glucosa se usó para modelar mejor soluciones de jarabe de maíz de alta fructosa comúnmente utilizadas en la industria de las bebidas Una mezcla de 6% fructosa/glucosa se demostró que era aproximadamente igual en percepción de sabor dulce a 6% de sucrosa, que está dentro del rango donde los panelistas son sensibles a pequeños cambios en la percepción de sabor dulce Después de estudios iniciales en 6% fructosa/glucosa en pH 7 1 , los estudios cambiaron para evaluar el desempeño del compuesto en un prototipo de producto más similar a una bebida de cola, es decir de concentraciones mayores de endulzante y pH más bajo Los resultados en algunas pruebas de sabor en humanos de los compuestos de amida dulces de la invención en composiciones acuosas tienen la intención de modelar la composición de una bebida carbonatada como se muestra a continuación en la Tabla F.

Tabla F. Resultados de la Prueba de Sabor Dulce Eiemplo 203 Preparación de Sopa Usando una Solución Madre de Etanol Un compuesto de la invención se diluye usando etanol de prueba 200 a 1000x la concentración deseada en una sopa. El compuesto puede ser sonícado y calentado (si es estable) para asegurar completa solubilidad en etanol. La sopa a base de caldo se hace al añadir 6 g de base de caldo vegetal en 500 mL de agua caliente en un recipiente de cristal o cerámica de gres. El agua se calienta a 80°C. La concentración de MSG en el caldo diluido es de 2.2 g/L y no se añade IMP. Después de que la base de caldo se diluye, la solución madre de etanol se añade a la base de sopa. Por cada 500 mL de sopa, 0.5 mL de etanol madre a 1000x se añade para una concentración final de etanol de 0.1%. Si el etanol interfiere con el sabor de la sopa, una concentración mayor de solución madre de etanol puede prepararse siempre que el compuesto sea soluble.

Eiemplo 204 Preparación de Papas Fritas Una mezcla de sal de un compuesto de la invención se hace al mezclarse con sal para que 1.4% de la mezcla de sal añadida w/w a las papas fritas resulte en la concentración deseada del compuesto. Para 1 ppm final del compuesto en papas fritas, 7 mg del compuesto se mezclan con 10g de sal. El compuesto es molido usando un mortero y un martillo para tronzar con la sal y el compuesto y la sal se mezclan bien. Las papas fritas se parten en pequeños trozos uniformes usando un mezclador. Por cada 98.6 g de papas fritas, 1.4 g de la mezcla de sal se eliminan. Los trozos de papas fritas se calientan primero en un microondas por 50 segundos o hasta que estén calientes. Los trozos se esparcen en un gran pedazo de papel aluminio. La mezcla de sal se esparce uniformemente sobre las papas fritas. Las papas fritas son entonces colocadas en una bolsa de plástico asegurando que toda la sal también se coloca en la bolsa. La mezcla de sal y las papas fritas se agitan para asegurar que la sal se esparza uniformemente sobre las papas fritas.

Eiemplo 205 Preparación de Galletas Un compuesto de la invención se diluye en etanol de prueba 200 a 1000x la concentración deseada en el producto final. El compuesto puede ser sonicado y calentado (si es estable) para asegurar la completa solubilidad en etanol. La solución que contiene el compuesto de la invención es entonces mezclado con otros ingredientes líquidos (es decir, agua, huevo liquido, y saborizantes) hasta que estén bien mezclados. La mezcla es mezclada con un emulsificador seco tal como lecitina y además mezclado con manteca. La manteca se mezcla con componentes secos (es decir, harina, azúcar, sal, cocoa) que han sido bien mezclados. La masa se extiende en porciones en una charola para hornear y se hornean a la temperatura deseada hasta que están listas.

Eiemplo 206 Preparación de Jugo Un compuesto e la invención se diluye usando etanol de prueba 200 a 1000 la concentración deseada en jugo. El compuesto además se mezcla con el componente de alcohol de sabores naturales y/o artificiales para hacer una "clave". El sabor clave se mezcla con una porción de concentrado de jugo para asegurar la homogeneidad. El resto del concentrado de jugo se diluye con agua y se mezcla. Los endulzantes, tales como HFCS (Jarabe de Maíz de Alta Fructosa), aspartame, o sucralosa se mezclan y combinan. La porción de sabor/ compuesto se añade como paso final y se mezcla.

Eiemplo 207 Jugo de Tomate con Especias o Mezcla Bloodv Mary Un compuesto de la invención se añade como un ingrediente seco a una mezcla de especias, que puede opcionalmente incluir glutamato de monosodio, y se mezclan perfectamente. La mezcla de especias se dispersa en una porción de pasta de tomate, se mezcla y dicha pasta mezclada se vuelve a mezclar con la pasta restante. La pasta entonces se diluye con agua para hacer jugo de tomate con especias o mezcla Bloody Mary, que opcionalmente puede ser procesada a altas temperaturas por un tiempo corto.

Eiemplo 208 Pruebas de Sabor en Humanos de Jugo de Tomate Bajo en Sodio Las pruebas de sabor en humanos se llevaron a cabo para poder evaluar la habilidad de los compuestos de la invención para mejorar el sabor sabroso del jugo de tomate bajo en sodio (que naturalmente comprende algo de glutamato de monosodio).

Muestra de Procedimiento de Preparación Las muestras finales de jugo de tomate para las pruebas de sabor se prepararon para que comprendieran 90% (por volumen) de jugo de tomate madre bajo en sodio pre-fabpcado (pH 4-2, 80-100 mg Na/ 8oz, 16mM de MSG que ocurre naturalmente), 5% (por volumen) de soluciones madre formuladas para producir los niveles finales seleccionados de sodio en el jugo final y 5% (por volumen) de una solución madre del compuesto de la invención Los compuestos oxalamida seleccionados de la invención se disolvieron en LSB (tampón de fosfato bajo en sodio), para proporcionar una solución madre de 20 veces la concentración final en el jugo de tomate final La concentración deseada final de sodio del jugo de tomate final fue en la mayoría de los experimentos de 73 6 mM (400 mg de sodio en 8 onzas de jugo), por lo tanto una solución madre de NaCI se hizo en 1 48 M de NaCI El pH para las soluciones madre se ajustó a 4 2 usando 1 M de solución de ácido cítrico, y las soluciones madre se sonicaron para asegurar que los compuestos aditivos fueran completamente disueltos Para producir una muestra final de 1000 mL de muestra de jugo de tomate para la prueba de sabor, 50 mL de la solución madre del compuesto de prueba y 50 mL de cloruro de sodio se añadieron a 900 mL del jugo de tomate madre bajo en sodio pre-fabpcado Pruebas de Sabor en Humanos Dieciséis sujetos humanos se usaron en las pruebas de sabor Los sujetos se abstuvieron de comer o beber (excepto agua) por al menos 1 hora antes de la prueba Los sujetos comieron una galleta salada y se enjuagaron con agua para limpiarse la boca antes de iniciar la prueba Muestras de 15 mL se sirvieron en tazas de 2 onzas a temperatura ambiente Los panelistas se enjuagaron con agua entre las muestras y se les animó a que comieran una galleta salada para eliminar todos los sabores antes de seguir con la siguiente muestra Las muestras fueron presentadas en orden aleatorio contrabalanceado dentro de cada sesión de prueba (con diferentes códigos ciegos) Se le pidió a los panelistas evaluar la cualidad umami (sabor sabroso) y hacer comentarios sobre las muestras en una escala lineal no estructurada (puntuación de 0-10) en sesiones duplicadas. Tuvieron descansos de 5 minutos entre sesiones de prueba y un total de 4 sesiones en un período de 2 días. Las muestras probadas se muestran a continuación Muestras Probadas 400 mg Na / 8 onzas de jugo de tomate 400 mg Na + 3 uM de Compuesto 123 / 8 onzas de jugo de tomate 400 mg Na + 3 uM de Compuesto 157 / 8 onzas de jugo de tomate Las puntuaciones se promediaron para todos los panelistas y sesiones y evaluaron usando ANOVA de dos vías (Factores: panelistas y muestras) y la prueba de comparación múltiple de Duncan (alpha = 0.05) para determinar las diferencias significativas en calificaciones de intensidad. Los resultados de resumen a continuación.

Tabla G. Resultados de Pruebas de Sabor de Jugo de Tomate Será aparente para aquellos con habilidad en la técnica que varias modificaciones y variaciones pueden hacerse en la presente invención sin alejarse del alcance o espíritu de la invención. Otras modalidades de la invención serán aparentes para aquellos de habilidad en la técnica al considerar la especificación y práctica de la invención divulgada en el presente documento. La intención de la especificación y los ejemplos es que se considere solamente como ejemplar, con el verdadero alcance y espíritu de la invención indicado en las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para incrementar el sabor dulce de un producto comestible o medicinal que comprende: a) proporcionar por lo menos un producto comestible o medicinal, o uno o más precursores del mismo, y b) combinar el producto comestible o medicinal o uno o más precursores del mismo con por lo menos un compuesto amida aromático o heteroaromático, o una sal comestiblemente aceptable del mismo, para formar un producto comestible o medicinal que comprende por lo menos aproximadamente 0.001 ppm del compuesto de amida; en donde el compuesto amida tiene la estructura: en donde A es un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; m es 1 , 2 o 3; cada R1 es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidroxil, NH2, SH, halógeno, un radical orgánico C?-C8; R2 es un radical que tiene la estructura: en donde R2 comprende la configuración óptica indicada en exceso enantiomérico, n es 1 , 2 o 3, cada R2 puede ser vinculado con cualquier anillo aromático o no aromático de R , y cada R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxil, NH2, SH, halógeno, o un radical orgánico C^C, y en donde el producto comestible o medicinal modificado además comprende al menos una cantidad de agente sabopzante dulce de uno o más agentes sabopzantes dulces naturales, semi-sintéticos, o sintéticos o una mezcla de los mismos 2 El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el radical R2 tiene la configuración óptica indicada en al menos 90% de exceso enantiomérico 3 El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde cada R y cada Rz es seleccionada independientemente del grupo que consiste en hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, SEt, metil, etil, isopropil, n-propil, n-butil, 1-met?l-propil, isobutil, t-butil, vinil, tpfluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, y grupos de tpfluorometoxi 4 El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde A es un anillo de fenil 5 El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el radical A tiene una de las siguientes fórmulas 6. El método de conformidad con la reivindicación 5, en donde m es 1 o 2, y cada R1 es seleccionada independientemente de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, S(0)CH3, SEt, metil, etil, isopropil, n-propil, n-butil, 1-metil-propil, isobutil, t-butil, vinil, trifluorometil, etoxi, isopropoxi, y grupos de trifluorometoxi. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el radical A tiene la estructura: en donde R1 es hidrógeno, hidroxil, NH2, SH, halógeno, alquilo haloalquilo C Cß, haloalcoxi C C8, alcoxil d-Cß, alcoxi-alquilo C Ca, hidroxi-alquilo 0.,-CB, OH, NH2, NHR6, NR62, CN, C02H, C02R6, CHO, COR8, SH, SR6, S(0)R6, S(0)2R6, y halógeno, en donde R6 es alquilo Ct-C 8 El método de conformidad con la reivindicación 7, en donde R1 es un alquilo C^Cs 9 El método de conformidad con la reivindicación 7, en donde R1 es hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, S(0)CH3 S(0)2CH3, SEt, metil, etil, isopropil, n-propil, n-butil, 1-met?l-prop?l, isobutil, t-butil, vinil, tpfluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, tpfluorometoxi, CH2OCH3, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3,o un grupo CH2N(CH3)2 10 El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto amida tiene una de las siguientes formulas (R)-N-(5-metox?-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?l)-3-prop?l?soxazola-4-carboxam?da, (R)-3-but?l-N-(5-metox?-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?l)?soxazola-4-carboxam?da, (R)-3-et?ll-N-(5-metox?-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?l)?soxazola-4-carboxam?da, (R)-N-(5,7-d?met?l-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?l)-3-met?l?soxazola-4-carboxam?da, (R)-3-cloro-2-h?drox?-N-(5-metox?-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1-?l)benzam?da, o (R)-3-cloro-2-h?drox?-?/-(7-metox?-1 ,2,3,4-tetrah?dronaftalen-1 -?l)benzam?da 11 El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde los agentes sabopzantes dulces naturales, semí sintéticos, o sintéticos son seleccionados de un grupo que consiste de sucrosa, fructosa, glucosa, entritol, isomait, lactitol, manitol, sorbitol, xi tol, aspartame, sacarina, acesulfame-K, sucralosa, y alitame, o una mezcla de los mismos 12 El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en donde el producto comestible o medicinal modificado tiene un sabor más dulce que un producto comestible o medicinal de control que no comprende el compuesto amida, cuando juzgado por la mayoría de un panel de por lo menos ocho probadores humanos de sabor 13 El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el producto comestible o medicinal es seleccionado de un grupo que consiste de confiterías, productos de repostería, helados, productos lácteos, bocadillos dulces y sabrosos, botanas en barra, productos de reemplazo de comida, comidas preparadas, sopas, pastas, fideos, alimentos enlatados, comida congelada, comida deshidratada, comida fría, aceites y grasas, comida para bebés, y untables 14 El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el producto comestible o medicinal modificado comprende uno o más carnes, aves, pescados, vegetales, granos o frutas 15 El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el producto comestible o medicinal modificado es comida congelada, comida sin cocinar, o toda o parte de una comida cocinada 16 El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el producto comestible o medicinal modificado es una sopa, una sopa deshidratada o concentrada, o una sopa seca 17 El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el producto comestible o medicinal modificado es un alimento de botana 18 El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el producto comestible o medicinal modificado es un producto de ayuda de cocina, un producto de solución de comida, un producto mejorador de comida, un sazonador, o una mezcla sazonadora 19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el producto comestible o medicinal modificado es pastel, galleta, pay, dulce, goma de mascar, gelatina, helado, sorbete, pudín, mermelada, jalea, aderezo para ensalada, condimento, cereal, fruta enlatada, o salsa de fruta. 20. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en donde el producto comestible o medicinal modificado es una bebida, mezcla de bebida, o un concentrado de bebida. 21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el producto comestible o medicinal modificado es refresco o jugo. 22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el producto comestible o medicinal modificado es una bebida alcohólica. 23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el producto comestible o medicinal modificado es un producto de higiene bucal. 24. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el compuesto amida está presente en el producto comestible o medicinal modificado en una concentración de aproximadamente 0.01 ppm a aproximadamente 30 ppm. 25. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el producto comestible o medicinal modificado tiene un sabor más dulce que el producto comestible o medicinal de control que no comprende el compuesto, como juzgado por la mayoría de un panel de por lo menos ocho probadores humanos de sabor. 26. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el compuesto amida tiene un EC50 para enlazar un receptor hT1 R2/hT1 R3 expresado en una línea de célula HEK293-Ga15 de menos de aproximadamente 2µM. 27. Un producto comestible o medicinal producido por el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26. 28. Un método para mejorar el sabor dulce de un producto comestible o medicinal que comprende: a) proporcionar al menos un producto comestible o medicinal, o uno o más precursores del mismo, y b) combinar el producto comestible o medicinal o uno o más precursores del mismo con al menos un compuesto urea, o una sal comestiblemente aceptable del mismo, para formar un producto comestible o medicinal modificado que comprende al menos aproximadamente 0.001 ppm del compuesto urea; c) en donde el producto comestible o medicinal modificado además comprende un endulzante conocido natural o artificial, en donde el compuesto urea tiene la fórmula: en donde m es 1 ,2, o 3, y cada R1' y R2 es independientemente seleccionado de fluoro, cloro, bromo, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SEt, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, metil, etil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, o dos grupos R1 que forman juntos una anillo de metilenodioxi. 29 El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde el compuesto urea tiene la fórmula 30 El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde R2 es metil o metoxi 31 El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde el radical anilina tiene la fórmula en donde R1 , R1 y R1 son seleccionados independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metil y metoxi 32 El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde el radical anilina tiene la fórmula en donde R1 y R1 son seleccionadas independientemente del fluoro, cloro bromo, metil y metoxi 33 El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde los grupos R1 juntos forman un radical de anillo metilenodioxi que tiene la fórmula 34 El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde el compuesto urea comprende de aproximadamente 0 1 ppm hasta 100 ppm del producto comestible o medicinal modificado, y en donde el producto comestible o medicinal modificado tiene un sabor más dulce que un producto comestible o medicinal de control que no comprende un compuesto urea, como juzgado por la mayoría de un panel de por lo menos ocho probadores humanos de sabor 35 El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, en donde los agentes sabonzantes dulces sintéticos, semi-sintéticos o naturales se seleccionan del grupo que consiste en sucrosa, fructosa, glucosa, eptptol, isomait, lactitol, manitol, sorbitol, xihtol, aspartame, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, sucralosa, y a tame o una mezcla de los mismos 36 El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, en donde el producto comestible o medicinal modificado tiene un sabor más dulce que un producto comestible o medicinal de control que no comprende el compuesto amida, como juzgado por la mayoría de un panel de por lo menos ocho probadores humanos de sabor 37 El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, en donde el producto comestible o medicinal modificado es seleccionado del grupo que consiste de confiterías, productos de repostería, helados, productos lácteos, botanas dulces y sabrosas, botanas en barra, productos de reemplazo de comida, comida preparada, sopas, pastas, fideos, alimentos enlatados, comida congelada, comida deshidratada, comida fría, aceites y grasas, comida para bebés, y untables 38. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, en donde el producto comestible o medicinal modificado comprende una o más carnes, aves, pescados, vegetales, granos o frutas. 39. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, en donde el producto comestible o medicinal modificado es comida congelada, comida sin cocinar o comida completa o parcialmente cocinada. 40. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, en donde el producto comestible o medicinal modificado es una sopa, sopa deshidratada o concentrada, o una sopa seca. 41. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, en donde el producto comestible o medicinal modificado es un alimento de botana. 42. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, en donde el producto comestible o medicinal modificado es un producto de ayuda de cocina, producto de solución de comida, producto mejorador de comida, sazonador, o mezcla sazonadora. 43. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, en donde el producto comestible o medicinal modificado es pastel, galleta, pay, dulce, goma de mascar, gelatina, helado, sorbete, pudín, mermelada, jalea, aderezo para ensalada, condimento, cereal, fruta enlatada, o salsa de fruta. 44. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, en donde el producto comestible o medicinal modificado es una bebida, mezcla de bebida, o un concentrado de bebida. 45 El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, en donde el producto comestible o medicinal modificado es un refresco o jugo 46 El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, en donde el producto comestible o medicinal modificado es una bebida alcohólica 47 El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, en donde el producto comestible o medicinal modificado es un producto de higiene bucal 48 Un producto comestible o medicinal producido por el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-47 49 Una composición comestible que comprende más de aproximadamente 0 001 ppm de uno o más de los compuestos 3-et?l-N-(heptan-4-?l)benzam?da, 5-et?l-N-(heptan-4-?l)-4-(metox?met?l)furano-2-carboxam?da, 3,4-d?met?l-N-(2-met?lc?clohex?l)benzam?da, 2-am?no-3-metox?-N-(2-met?lc?clohex?l)benzam?da, N-(heptan-4-?í)-3-(met?lt?o)benzam?da, o N-(heptan-4-?l)-1 ,2,3,4-tetrah?droqu?nol?na-7-carboxam?da, o una sal comestiblemente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos 50 Una composición comestible que comprende más de aproximadamente 0 001 ppm de uno o más de los compuestos (S)-N-(2,3-d?h?dro-1 H-?nden-1-?l)-4-metox?-3-met?lbenzam?da, 4-metox?-N-(5-metox?-2,3-d?h?dro-1H-?nden-1-?l)-3-met?lbenzam?da, (S)-4-metox?-N-(5-metox?-2,3-d?h?dro-1H-?nden-1-?l)-3-met?lbenzam?da, 2-am?no-3-metox?-N-(5-metox?-2,3-d?h?dro-1H-?den-1-?l)benzam?da, 2-amino-3-metoxi-N-(6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)benzamida; (S)-2-amino-3-metoxi-N-(6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)benzamida; (S)-2-amino-3-metoxi-N-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)benzamida; o una sal comestiblemente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos. 51. Una composición comestible o medicinal que comprende un producto comestible o medicinal o uno o más precursores del mismo, y al menos aproximadamente 0.0001 ppm de un compuesto amida que tiene la estructura: en donde A es un anillo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros; m es 1 ,2, o 3; cada R1 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxil, NH2, SH, halógeno, un radical orgánico C Cß; R2 es un radical que tiene la estructura: en donde R2 comprende la configuración óptica indicada en exceso enantiomérico, n es 1 , 2 o 3, cada R2 puede ser enlazada a cualquier anillo aromático o no aromático de R2, cada R2 e independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxíl, NH2, SH, halógeno, o un radical orgánico CrC4; o una sal comestiblemente aceptable de los mismos. en donde el producto comestible o medicinal modificado además comprende al menos una cantidad de agente sabonzante dulce de uno o más agentes sabonzantes dulces naturales, semi-sintéticos o sintéticos, o una mezcla de los mismos 52 Un producto comestible o medicinal modificado que comprende al menos un producto comestible o medicinal, o uno o más precursores del mismo, y al menos aproximadamente 0 001 ppm de al menos un compuesto urea que tiene la fórmula en donde m es 1 , 2 o 3, y cada una de R1 y R2 es independientemente seleccionada de fluoro, cloro, bromo, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SEt, SCH3 S(0)CH3, S(0)2CH3, metil, etil, tpfluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, y tpfluorometoxi, o dos grupos R1 que forman juntos un anillo de metilenodioxi, o una sal comestiblemente aceptable de los mismos 53 Un producto comestible o medicinal modificado que comprende al menos un producto comestible y medicinal, o uno o más precursores del mismo, y al menos aproximadamente 0 001 ppm de al menos un compuesto que tiene la estructura en donde A es un anillo aplo o heteroarllo de cinco o seis miembros, es 1 ,2, 3 o 4; cada R1 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxil, NH2, SH, halógeno, un radical orgánico CrC8; R comprende un anillo tetrahidronaftaleno o indano modificado para comprender uno o más heteroátomos de grupos heteroatómicos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. 54. El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con la reivindicación , en donde R tiene la estructura: en donde n es 1 , 2 o 3, cada R2 puede ser enlazada con cualquier anillo aromático o no- aromático de R2 y cada R2 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxil, NH2, SH, halógeno, un radical orgánico C C4. 55. El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con la reivindicación 3, en donde R2 tiene una de las estructuras: en donde n es 1 , 2 o 3, cada R2 puede ser enlazada con cualquier anillo aromático o no- aromático de R2 y cada R2 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxil, NH2, SH, halógeno, un radical orgánico CrC4. 56. El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con la reivindicación , en donde R A t:iene la estructura: en donde n es 0, 1 , 2 o 3, Xh es O, S, SO, S02, NH o NRh, en donde Rh es un radical orgánico CrC4, cada R2 puede ser enlazada con cualquier anillo aromático o no-aromático de R2 y cada R2 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxil, NH2, SH, halógeno, un radical orgánico CrC4. 57. El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con la reivindicación 3, en donde R2 tiene la estructura: en donde n es 0, 1 , 2 o 3, en donde Rh es un radical orgánico CrC4, y cada R2 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxil, NH2, SH, halógeno, un radical orgánico CrC4. 58 El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con la reivindicación , en donde R2 tiene la estructura: en donde n es 1 , 2 o 3, cada R2 puede ser enlazada con cualquier anillo aromático o no- aromático de R2 y cada R2 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxil, NH2, SH, halógeno, un radical orgánico C C4. 59. El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con la reivindicación 3, en donde R tiene la estructura: en donde n es 1 , 2 o 3, Xh es O, S, SO, S02, NH o NRh, cada R2' puede ser enlazada con cualquier anillo aromático o no-aromático de R2 y cada R2 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de hidroxil, NH2, SH, halógeno, un radical orgánico CrC4. 60 El producto comestible o medicinal modificado de cada una de las reivindicaciones 54-59, en donde el radical orgánico CrC4 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, tnfluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, y tpfluorometoxi 61 El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53-60, en donde A es un anillo fenil 62 El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con la reivindicación 53, en donde el radical orgánico CrC8es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)Z, COOCH3, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, tpfluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, y tnfluorometoxi 63 El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53-60, en donde el radical A tiene una de las siguientes fórmulas 64 El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con la reivindicación 63, en donde el radical orgánico CrC8es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, fluoro, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOCH3, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, SEt, metil, etil, isopropil, vinil, tpfluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, y tpfluorometoxi 65 El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53-64, en donde el producto comestible o medicinal además comprende al menos una cantidad de agente sabopzante dulce de uno o más agentes sabonzantes dulces naturales, semi-sintéticos o sintéticos o una mezcla de los mismos 66 El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53-64, en donde los agentes saboreantes dulces naturales, semi-sintéticos o sintéticos comprenden sucrosa, fructosa, glucosa, eritptol, isomait, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, asparte, sacarina, acesulfame-K, ciclamato, sucralosa y alitame o una mezcla de los mismos 67. El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53-64, en donde el producto comestible o medicinal modificado comprende una o más carnes, aves, pescados, vegetales, granos o frutas. • 68. El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53-64, en donde el producto comestible o medicinal modificado es un alimento congelado, alimento no cocinado, o un alimento completa o parcialmente cocinado. 69. El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53-64, en donde el producto comestible o medicinal modificado es una sopa, una sopa deshidratada o concentrada, o una sopa seca. 70. El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53-64, en donde el producto comestible o medicinal modificado es una alimento de botana. 71. El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53-64, en donde el producto comestible o medicinal modificado es un producto de ayuda para cocinar, un producto e solución de comida, un producto mejorador de comida, un sazonador, o una mezcla de sazonador. 72. El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53-64, en donde el producto comestible o medicinal modificado es un pastel, galleta, pay, goma de mascar, gelatina, helado, sorbete, pudín, mermelada, jalea, aderezo de ensalada, condimento, cereal, fruta enlatada o salsa de fruta. 73. El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53-64, en donde el producto comestible o medicinal modificado es una bebida, una mezcla de bebida, o un concentrado de bebida. 74. El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53-64, en donde el producto comestible o medicinal modificado es un refresco o jugo. 75. El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53-64, en donde el producto comestible o medicinal modificado es una bebida alcohólica. 76. El producto comestible o medicinal modificado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53-64, en donde el producto comestible o medicinal modificado es un producto de higiene oral.