KR20070104456A - 방향족 아미드 및 우레아, 및 단맛 및/또는 감칠맛 향미개질제, 미각 자극 물질 및 맛 증진제로서의 이들의 용도 - Google Patents

Abstract

본원 명세서에 기술된 본 발명은 비천연 아미드 화합물에 관한 것이며, 당해 비천연 아미드 화합물은, 바람직하게는 약 100ppm 또는 이보다 낮은 농도로, 식용 가능한 식품 또는 음료나 약제학적 조성물과 접촉하는 경우, 임의로 통상의 향미제(예: 모노나트륨 글루타메이트) 또는 공지된 천연 및 인공 감미제의 존재하에 또는 이들과 혼합되어, 식품, 음료 및 기타 식용 또는 경구투여용 의약 생성물 또는 조성물에 사용하기 위한, 풍미("감칠맛") 단맛 개질제, 풍미 또는 단맛 향미제 및 풍미 또는 단맛 향미 증진제로서 작용할 수 있다.

감칠맛, 풍미 증진, 비천연 아미드 화합물, 향미제, 감미제.

Description

방향족 아미드 및 우레아, 및 단맛 및/또는 감칠맛 향미 개질제, 미각 자극 물질 및 맛 증진제로서의 이들의 용도{Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers}

본 출원은, 본원 명세서에서 전문이 인용되는 2005년 2월 4일자로 출원된 미국 실용신안등록출원 제11/051,567호에 대해 우선권을 주장한다.

본 발명은 식품, 음료 및, 다른 식용 또는 경구 투여되는 의약 생성물 또는 조성물을 위한, 향미(flavoring) 또는 향미제(flavoring agent) 및, 향미 증진제 또는 맛 증진제(taste enhancer)와 같은 향미 개질제 또는 맛 개질제(modifier), 보다 특히 풍미(savory)["감칠맛(umami)"] 또는 단맛 개질제(sweet taste modifier), 풍미 향미제 또는 단맛 향미제(sweet flavoring agent) 및 풍미 향미 증진제(sweet flavoring agent) 또는 단맛 향미 증진제에 관한 것이다.

수 세기 동안, 다양한 천연 및 비천연 조성물 및/또는 화합물을 이들 조성물 및/또는 화합물을 식용 가능한 식품, 음료 및/또는 경구 투여되는 의약 조성물에 첨가하여 이들 식품, 음료 및/또는 의약 조성물의 맛을 개선시켜 왔다. 단지 몇몇 기본적인 형태의 "맛"이 존재한다고 오랫동안 알려져 왔지만, 맛 인지의 생물학적 및 생화학적 근거는 거의 이해되지 못했고, 대부분의 맛 개선 또는 맛 개질제가 단순한 시행착오의 과정에 의해 발견되었다.

유용한 천연 향미제, 예를 들면, 감미제(예: 수크로즈, 프럭토즈, 글루코즈, 에리트리톨, 이소말트, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 특정 공지된 천연 터페노이드, 플라보노이드 또는 단백질 감미제)를 확인하는데 중요한 최근의 진전이 있어 왔다[참조예: "Noncariogenic Intense Natural Sweeteners" by Kinghorn, et al. (Med Res Rev 18(5) 347-360, 1998)라는 제목의 최근 기사, 이는 통상의 천연 감미제(예: 수크로즈, 프럭토즈 등)보다 훨씬 더 강한 단맛을 지닌 최근 발견된 천연 물질을 논의하고 있다]. 유사하게, 새로운 인공 감미제(예: 아스파르탐, 사카린, 아세설팜-K, 사이클라메이트, 수크랄로즈 및 알리탐 등)를 확인하고 상업화하는데 최근 발전이 있었다[참조: Ager, 등에 의한 최근 기사(Angew Chem Int. Ed. 1998, 37, 1802-1817)]. 상기 언급한 두 문헌의 전문은 공지된 감미제에 대한 당해 분야의 통상의 숙련가의 지식의 적어도 일부를 기술하기 위하여 본 명세서에 참조로 인용되었다.

그러나, 당해 분야는 여전히 새롭고 개선된 향미제를 필요로 한다. 예를 들면, 5개의 공지된 기본적인 맛 중 하나는 모노나트륨 글루타메이트("MSG")의 "풍미(savory)" 또는 "감칠맛(umami)" 향미이다. MSG는 일부 사람들에게는 역반응을 일으키는 것으로 공지되어 있지만, MSG에 대한 인공 대체물을 확인하는데 거의 진 전이 없었다. 몇몇 천연 물질이 풍미 향미제로서 MSG의 효과를 증가시키거나 개선할 수 있으므로, 제시된 향미 적용을 위해 MSG가 덜 필요해진다고 공지되고 있다. 예를 들면, 천연 뉴클레오티드 화합물 이노신 모노포스페이트(IMP) 또는 구아노신 모노포스페이트(GMP)가 MSG의 풍미에 대해 배가의 효과를 갖는 것으로 공지되어 있지만, IMP 및 GMP는 천연 공급원으로부터 분리하여 정제하거나 합성하기가 매우 어렵고 비싸므로, 식품 또는 의약 조성물에서의 대부분의 상업적인 요구에 단지 제한된 실제 적용성을 갖는다. 풍미 미각 자극 물질로서 MSG를 대체하기 위하여 MSG 자체의 풍미 향미를 제공하는 새로운 미각 자극 화합물, 또는 MSG 증진제로서 IMP 또는 GMP를 대체하기 위하여 MSG의 효과를 증진시키는 새로운 화합물은 매우 유용할 수 있다.

유사하게는, 유용할 수 있는 "고강도" 감미제(즉, 이들은 수크로즈보다 여러 배 더 달다)를 발견하거나, 이러한 열량 또는 비열량 감미제가 덜 필요하도록, 공지된 천연 또는 합성 감미제의 당도를 상당히 증가시키는 화합물을 발견하는 것은 매우 높은 유용성 및 가치를 가질 수 있다.

최근, 맛 인지의 근본적인 생물학적 및 생화학적 현상을 일반적으로 및 보다 잘 이해하는데 생명공학에서 실질적인 진전을 보였다. 예를 들면, 맛 수용체 단백질이 최근 맛 인지에 관여하는 포유동물에서 확인되었다. 특히, 맛 인지에 관여하는 것으로 여겨지는 G 단백질 결합된 수용체의 두 개의 상이한 그룹, T2R 및 T1R이 확인되었다(참조예: Nelson, et al., Cell(2001) 106(3):381-390; Adler, et al., Cell(2000) 100(6):693-702; Chandrashekar, et al., Cell(2000) 100:703-711; Matsunami, et al., Number (2000) 404:601-604; Li, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2002) 99:4962-4966; Montmayeur, et al., Nature Neuroscience (2001) 4(S):492-498; 미국 특허 제6,462,148호 및 PCT 공보 제WO 02/06254, 제WO 00/63166 art호, 제WO 02/064631호 및 제WO 03/001876호, 및 미국 특허공보 제US 2003-0232407 A1호). 상기 인용된 기사, 특허출원, 및 허여된 특허들은 T2R 및 T1R 포유동물 맛 수용체 단백질의 확인 및 구조와, 잠재적인 "풍미" 또는 "단맛" 향미제로서 화합물을 선별하기 위하여 생성된 세포주를 사용하고, 세포주에서 이러한 수용체를 인공적으로 발현하는 방법의 기술을 포함하는 그 전문이 모든 목적에 맞도록 본원 명세서에 참조로 인용되었다.

T2R 그룹은 보다 쓴맛 인지에 관여하는 25개 이상의 유전자 그룹을 포함하는 반면에, T1R은 단지 세 개의 멤버, T1R1, T1R2 및 T1R3을 포함한다(참조: Li, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2002) 99:4962-4966). 최근, WO 02/064631 및/또는 WO 03/001876은, 특정한 T1R 멤버가 적절한 포유동물 세포주에서 함께 발현되는 경우에, 기능적인 맛 수용체를 형성하도록 조합된다고 기술하고 있다. 특히, 적절한 숙주 세포에서 T1R1 및 T1R3의 동시-발현으로 모노나트륨 글루타메이트를 포함한, 풍미 맛 자극에 대해 반응하는 기능적 T1R1/T1R3 풍미("감칠맛") 맛 수용체가 생성되는 것으로 밝혀졌다. 유사하게, 적절한 숙주 세포에서 T1R2 및 T1R3의 동시-발현으로 천연 감미제 및 인공 감미제를 포함한 상이한 맛 자극에 대해 반응하는 기능적 T1R2/T1R3 "단맛" 맛 수용체가 생성되는 것으로 밝혀졌다(참조: Li, et al. (Id.)). 상기 인용된 문헌은 또한 표적 화합물의 존재하에 형광분석 영상 화에 의해 T1R1/T1R3 또는 T1R2/T1R3 수용체 활성을 측정하는 검정법 및/또는 고 시스템 효율의 스크린을 기술하고 있다. T1R1/T1R3 "풍미" 맛 수용체 또는 T1R2/T1R3 "단맛" 맛 수용체의 활성을 조절하는 초기 "유도(lead)" 화합물을 확인하기 위하여 상기 기술된 검정법 및/또는 고 시스템 효율 스크리닝법을 한 다음, 하기 기술되는 다양한 발명에 도달하기 위하여 연구, 조사 및 최적화의 길고 복잡하며 반복적인 과정을 진행하였다.

[발명의 요지]

본 발명은 다수의 양태를 가지며, 이들은 전부 화학식 I의 특정한 비천연 아미드 화합물 및/또는 아미드 유도체 화합물을 사용하는 방법 또는 이를 함유하는 조성물에 관한 것이다.

위의 화학식 I에서,

R¹, R² 및 R³은 독립적으로 하기에 다시 상세히 기술되는 바와 같이, 다양한 방법으로 다시 정의될 수 있고, 정의된다. 화학식 I의 아미드 화합물의 모든 양태에서, R¹ 그룹은 3개 이상의 탄소 원자를 포함하는 유기 잔기이며, 하기에 다시 기 술되는 바와 같이, R¹ 그룹의 크기 및/또는 화학적 특성에 대해 다양한 다른 제한을 갖는다. 많지만, 모두는 아닌 양태에 있어서, 화학식 I의 아미드 화합물은 "1급" 아미드이다, 즉 R² 및 R³ 중의 하나는 3개 이상의 탄소 원자를 포함하는 유기 그룹인 반면에, R² 및 R³ 중의 나머지 하나는 수소이다.

화학식 I의 아미드 화합물은 또한 하기에서 다시 기술되는 바와 같이, 아미드 유도체의 특정 아-그룹 또는 아미드에 관련된 유도체 그룹(예: 우레아, 우레탄, 옥살아미드, 아크릴아미드 등)을 포함한다.

화학식 I의 아미드 화합물 중의 일부는 이미 다양한 목적을 위하여 선행 기술 분야에 공지된 방법에 의해 합성되었다. 그럼에도 불구하고, 본 명세서에 기술된 화학식 I의 아미드 화합물중 많은 것은 전혀 앞서 합성되지 않은 신규 화합물이다. 그럼에도 불구하고, 본 발명자의 지식으로, 이러한 아미드가 풍미 또는 단맛 향미제, 또는 풍미 또는 단맛 증진제로서 식용 조성물에 매우 저농도로 사용될 수 있음을 앞서 인지하지 못하였다.

예상외로, 화학식 I의 "아미드" 화합물의 아속 및 그룹(subgenuses and species) 중 다수가, 마이크로몰 또는 보다 낮은 농도 정도의 비교적 낮은 농도에서, 생체외에서 T1R1/T1R3 "풍미"("감칠맛") 수용체 및 T1R2/T1R3 단맛 수용체 중의 하나 또는 둘 다에 결합되고/되거나, 이들 중 하나 또는 둘 다를 활성화시키는 것으로 밝혀졌으며, 이에 대해 아래에 기재한다. 아미드 화합물은 또한 화학식 I의 화합물 중 일부의 실제 사람 맛 시험에 의해 확인된 바와 같이, 생체내에서 동 물 또는 사람의 풍미 또는 단맛 향미 수용체와 유사하게 상호작용하는 것으로 생각된다.

따라서, 하기에 다시 기술되는 화학식 I의 "아미드" 화합물의 아속 및 그룹중 대부분 또는 모두는 유용한 놀라울 정도로 낮은 농도에서, 풍미 또는 단맛 향미제 또는 풍미 또는 단맛 증진제로서 식용 조성물에 사용될 수 있다. 따라서, 일부 양태에 있어서, 본 발명은, 하나 이상의 식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체를 제공하는 단계(a), 식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체를 적어도 풍미 향미 조절량, 또는 단맛 향미 조절량의 하나 이상의 비천연 아미드 화합물 또는 식용으로 허용되는 이들의 염과 배합하여 개질된 식용 또는 의약 생성물을 형성하는 단계(b)를 포함하며, 이때 상기 아미드 화합물이 하기 제시된 바와 같이 화학식 I의 화합물 중의 어느 하나 또는, 하기에 다시 기술되는 바와 같은 이의 다양한 아속 화합물 또는 그룹 화합물의 범위에 속하는, 식용 또는 의약 생성물의 풍미 또는 단맛을 조절하는 방법에 관한 것이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹은 3개 이상의 탄소 원자 및 임의로, 산소, 질소, 황, 할로겐 및 인으로부 터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 유기 또는 탄화수소 잔기를 포함하며,

임의로, R² 및 R³ 중의 하나는 H이고, 다른 R² 및 R³ 중의 하나 이상은 3개 이상의 탄소 원자 및 임의로, 산소, 질소, 황, 할로겐 또는 인으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 유기 또는 탄화수소 잔기를 포함한다.

R¹, R² 및 R³ 그룹의 화학적 및 물리적 특성에 대한 부가의 임의적 제한은 하기에 기술될 것이다.

본 발명은 또한 상기 언급한 방법 및/또는 공정에 의해 제조되는 식용 또는 의약 생성물, 및 반드시 이로써 제한되는 것은 아니지만, 경구 투여하고자 하는 식품, 음료, 의약 생성물과 조성물을 포함하는, 화학식 I의 아미드 화합물 및 이의 전구체를 함유하는 식용 또는 의약 생성물이나 조성물, 또는 이들의 전구체에 관한 것이다.

많은 양태에 있어서, 본 명세서에 추가로 확인되고, 기술되고/되거나, 청구된 하나 이상의 화학식 I의 아미드 화합물, 또는 식용으로 허용되는 이들의 염은 혼합물로 또는 다른 공지된 풍미 또는 단맛 화합물과 함께 사용되거나, 사람 또는 동물 소비를 위하여 식용 가능한 식품, 음료 및 의약용 조성물에서 향미 증진제로서 사용될 수 있다.

일부 양태에 있어서, 화학식 I의 아미드 화합물은 분리하여 맛을 보았을 때 단맛 또는 풍미 향미가 거의 또는 심지어 없지만, 식용 또는 의약용 조성물이나, 이의 전구체에 다른 풍미 또는 단맛 향미제의 효과를 아주 상당히 증진시키기 위하여 매우 저농도로 사용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 본 발명은 또한 본 명세서에 기술된 하나 이상의 아미드 화합물을 향미 조절량으로 함유하는 향미-개질된 식용 또는 의약 생성물에 관한 것이다.

화학식 I의 아미드 화합물 및/또는 이의 다양한 아속 아미드 화합물 중의 다수는 MSG와 함께 또는 단독으로 사용되는 경우에, 시험관내에서의 반응, 및 놀랍게도 저농도에서 사람에서 풍미 맛 인지를 증가시키거나 조절한다. 본 발명의 많은 아미드 화합물은 T1R1/T1R3 수용체 효능제이며, 이에 따라, 놀랍게도 마이크로몰 농도 이하 정도의 낮은 농도에서 식용 조성물중 MSG의 존재 또는 부재하에 독립적으로 사람에서 풍미 맛 인지를 유도할 수 있다. 더욱이, 화학식 I의 많은 아미드 화합물은 다른 천연 및 합성의 풍미 향미제(예: MSG)를 증진, 강화, 조절하거나 유도할 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이들의 용도의 관련 양태에 있어서, 화학식 I의 아미드 화합물중 일부는 마이크로몰 이하의 농도에서 효능있는 T1R2/T1R3 수용체 효능제이지만, 많은 경우에 독립적으로 다른 감미제의 존재하에 사람에서 단맛 인지를 유도하지 못한다. 환언하면, 화학식 I의 아미드 화합물중 일부는 다른 감미제로부터 분리시 단맛 미각 자극 물질로서 사람에 의해 인지되지 못한다. 그럼에도 불구하고, 이들 화학식 I의 아미드 화합물중 많은 것은 사람에서 다른 천연, 반-합성 또는 합성의 단맛 향미제(예: 수크로즈, 프럭토즈, 글루코즈, 에리트리톨, 이소말트, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 특정한 공지된 천연 터페노이드, 플라보 노이드 또는 단백질 감미제, 아스파르탐, 사카린, 아세설팜-K, 사이클라메이트, 수크랄로즈 및 알리탐 등) 또는 이들의 혼합물의 단맛의 인지를 강하게 증진, 강화, 조절 또는 유도할 수 있다.

예상외로, 화학식 I의 화합물의 많은 양태에 있어서, 심지어 관련 생물학적 맛 수용체 단백질이 상당히 상이하다고 여겨짐에도 불구하고, 식용 또는 의약용 조성물의 단맛 및 풍미를 모두 생성하거나 증진시킬 수 있는 아미드 화합물 간에 상당한 구조적 유사성 및/또는 중복이 존재함을 또한 발견하였다. 더욱더 예상외로, 본 명세서에 기술된 화학식 I의 아미드 화합물 중의 적어도 일부는 식용 또는 의약 생성물의 단맛 및 풍미를 모두 유도하거나 증진시킬 수 있음을 발견하였다. 따라서, 일부 측면에 있어서, 본 발명은 공지된 천연 또는 합성 감미제의 향미를 조절하는(예: 유도, 증진 또는 강화) 화학식 I의 화합물 또는 이의 다양한 아속 및 그룹 화합물에 관한 것이다.

어떤 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 이의 다양한 아속 및 그룹 화합물을 함유하는, 신규 화합물, 향미제, 향미 증진제, 향미 개질 화합물 및/또는 조성물에 관한 것이다.

다른 양태에 있어서, 본 발명은 모노나트륨 글루타메이트(MSG) 또는 합성 세이버리 향미제의 향미를 조절(예: 유도, 증진 또는 강화)하는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 다양한 아속 및 그룹 화합물에 관한 것이다.

어떤 양태에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 식용하거나 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는, 사람 또는 동물 소비에 적합한 식용 또는 의약용 조성물, 또는 이의 전구체에 관한 것이다. 이들 조성물은 바람직하게는 식용 제품(예: 식품 또는 음료), 경구 투여하기 위한 의약 생성물 또는 조성물, 및 경구용 위생 제품과, 이들 제품에 부가하는 경우에 특히, 이의 짠맛 및/또는 단맛을 증진(증가)시킴으로써 이의 향미 또는 맛을 조절하는 부가제를 포함한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 범위에 속하는 아미드 화합물의 신규 속 및 그룹과, 유도체, 향미제, 풍미 또는 단맛 향미제 및 이를 함유하는 향미 증진제를 포함한, 식용 또는 의약 생성물이나 조성물에 관한 것이다.

전술한 논의는 단지 본 발명의 특정 측면을 요약한 것으로, 어떠한 방법으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니며, 이로써 간주되어서는 안된다.

본 발명은 하기 본 발명의 다양한 양태의 상세한 설명 및 이에 포함된 실시예와, 반응식 및 표와 이들의 전술 및 하기 설명을 참조로 하여 보다 용이하게 이해할 수 있다. 본 화합물, 조성물 및/또는 방법이 기술되기 전에, 청구의 범위에 의해 달리 특별히 제시되지 않은 한, 관련 분야의 통상의 숙련가라면 이러한 것이 물론 변할 수 있음을 잘 알기 때문에, 본 발명은 특정 식품 또는 식품 제조법, 특정 식용 또는 약제학적 담체나 제형으로, 또는 본 발명의 화합물을 경구 투여하기 위한 식용 또는 의약 생성물이나 조성물로 제형화하는 특별한 방법으로 제한되지 않음을 알아야 한다. 본 명세서에 사용된 용어는 단지 특별한 양태를 기술하기 위한 목적이며, 제한하고자 함이 아님을 또한 알아야 한다.

정의

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "의약 생성물"은 의학적 가치를 갖거나, 의학적으로 활성인 제제(예: 코프 시럽, 코프 드롭, 아스피린 및 씹을 수 있는 의학용 정제)를 포함하는 섭취 가능한 비독성 물질인 고체 및 액체 조성물을 모두 포함한다.

경구용 위생 제품은 치약 또는 구강청정제와 같은 고체 및 액체를 포함한다.

"식용으로, 생물학적으로 또는 의학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 본 화합물의 생물학적 효과를 최대화하도록 분산/희석된 형태로 본 화합물을 투여하기 위하여, 본 화합물의 원하는 용량 형태를 제조하는데 사용되는 고체 또는 액체 매질 및/또는 조성물이다. 식용 가능하게, 생물학적으로 또는 의학적으로 허용되는 담체에는 중성, 산성 또는 염기성 pH의 물, 과일 또는 야채 쥬스, 식초, 마리네드, 맥주, 와인, 천연수/지방 에멀젼(예: 우유 또는 농축 우유), 식용 오일 및 쇼트닝, 지방산, 프로필렌 글리콜의 저분자량 올리고머, 지방산의 글리세릴 에스테르, 및 수성 매질중 이러한 소수성 물질의 분산액 또는 에멀젼, 염(예: 염화나트륨), 밀가루, 용매(예: 에탄올), 고체 식용 희석제(예: 식물성 분말 또는 가루) 또는 다른 액체 비히클; 분산 또는 현탁 보조제; 계면 활성제; 등장성 제제; 농후화제 또는 유화제, 보존제; 고체 결합제 및 윤활제 등과 같은, 많은 통상의 식품 성분이 포함된다.

본 명세서의 "향미(flavor)"는 단맛, 신맛, 짠맛, 쓴맛, 감칠맛(umami) 및 기타를 포함하는, 피험자가 인지할 수 있는 맛 및/또는 냄새를 의미한다. 피험자는 사람 또는 동물일 수 있다.

본 명세서의 "향미제"는 동물 또는 사람에서 향미 또는 맛을 유도하는 화합물 또는 생물학적으로 허용되는 이의 염을 의미한다.

본 명세서의 "향미 개질제"는 동물 또는 사람에서 천연 또는 합성 향미제의 맛 및/또는 냄새를 증진 또는 강화 및 유도함을 포함하여, 조절하는 화합물 또는 생물학적으로 허용되는 이의 염을 의미한다.

본 명세서의 "향미 증진제"는 천연 또는 합성 향미제의 맛 또는 냄새를 증진시키는 화합물 또는 생물학적으로 허용되는 이의 염을 의미한다.

본 명세서의 "풍미 향미(savory flavor)"는 동물 또는 사람에서 MSG(모노나트륨 글루타메이트)에 의해 통상 유도되는 풍미 "감칠맛" 맛을 의미한다.

본 명세서의 "풍미 향미제", "풍미 배합물" 또는 "풍미 수용체 활성화 화합물"은 피험자에서 감지할 수 있는 풍미 향미를 나타내는 화합물 또는 생물학적으로 허용되는 이의 염[예: MSG(모노나트륨 글루타메이트)] 또는 시험관 내에서 T1R1/T1R3 수용체를 활성화하는 화합물을 의미한다. 피험자는 사람 또는 동물일 수 있다.

본 명세서의 "단맛 향미제", "단맛 화합물" 또는 "단맛 수용체 활성화 화합물"은 본 명세서에서 다시 논의되는 바와 같은, 피험자에서 감지할 수 있는 단맛 향미를 나타내는 화합물 또는 생물학적으로 허용되는 이의 염[예: 수크로즈, 프럭토즈, 글루코즈 및 다른 공지된 천연 사카라이드-기본 감미제 또는 공지된 인공 감미제(예: 사카린, 사이클라메이트, 아스파르탐 등)], 또는 시험관 내에서 T1R2/T1R3 수용체를 활성화하는 화합물을 의미한다. 피험자는 사람 또는 동물일 수 있다.

본 명세서의 "풍미 향미 개질제"는 동물 또는 사람에서 천연 또는 합성 풍미 향미제의 풍미를 증진 또는 강화, 유도 및 차단함을 포함하여, 조절하는 화합물 또는 생물학적으로 허용되는 이의 염을 의미한다.

본 명세서의 "단맛 향미 개질제"는 동물 또는 사람에서 천연 또는 합성의 단맛 향미제[예: 수크로즈, 프럭토즈, 글루코즈 및 다른 공지된 천연 사카라이드-기본 감미제 또는 공지된 인공 감미제(예: 사카린, 사이클라메이트, 아스파르탐 등)]의 단맛을 증진 또는 강화, 유도 및 차단함을 포함하여, 조절하는 화합물 또는 생물학적으로 허용되는 이의 염을 의미한다.

본 명세서의 "풍미 향미 증진제"는 동물 또는 사람에서 천연 또는 합성 풍미 향미제[예: MSG(모노나트륨 글루타메이트)]의 풍미를 증진 또는 강화하는 화합물 또는 생물학적으로 허용되는 이의 염을 의미한다.

본 명세서의 "단맛 향미 증진제"는 동물 또는 사람에서 본 명세서에서 다시 논의되는 바와 같은, 천연 또는 합성 단맛 향미제[예: 수크로즈, 프럭토즈, 글루코즈 및 다른 공지된 천연 사카라이드-기본 감미제 또는 공지된 인공 감미제(예: 사카린, 사이클라메이트, 아스파르탐 등)]의 단맛을 증진 또는 강화하는 화합물 또는 생물학적으로 허용되는 이의 염을 의미한다.

본 명세서의 "감칠맛 수용체 활성화 화합물(umami receptor activating compound)"은 감칠맛 수용체(예: T1R1/T1R3 수용체)를 활성화하는 화합물을 의미한다.

본 명세서의 "단맛 수용체 활성화 화합물"은 단맛 수용체(예: T1R2/T1R3 수용체)를 활성화하는 화합물을 의미한다.

본 명세서의 "감칠맛 수용체 조절 화합물"은 감칠맛 수용체를 조절(활성화, 증진 또는 차단)하는 화합물을 의미한다.

본 명세서의 "단맛 수용체 조절 화합물"은 단맛 수용체를 조절(활성화, 증진 또는 차단)하는 화합물을 의미한다.

본 명세서의 "감칠맛 수용체 증진 화합물"은 천연 또는 합성 감칠맛 수용체 활성화 화합물[예: 모노나트륨 글루타메이트(MSG)]의 효과를 증진 또는 강화하는 화합물을 의미한다.

본 명세서의 "단맛 수용체 증진 화합물"은 본 명세서에서 다시 논의되는 바와 같은, 천연 또는 합성 단맛 수용체 활성화 화합물[예: 수크로즈, 프럭토즈, 글루코즈 및 다른 공지된 천연 사카라이드-기본 감미제 또는 공지된 인공 감미제(예: 사카린, 사이클라메이트, 아스파르탐 등)]의 효과를 증진 또는 강화하는 화합물을 의미한다.

본 명세서의 "풍미 향미제 양"은 식용 또는 의약 생성물이나 조성물, 또는 이의 전구체에서 풍미를 유도하기에 충분한 화합물(MSG와 같은 공지된 풍미 향미제 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물을 포함함)의 양을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 경우, 풍미 향미제의 상당히 광범위한 범위는 약 0.001 내지 100ppm, 또는 약 0.1 내지 약 10ppm의 좁은 범위일 수 있다. 풍미 향미제 양의 다른 범위는 약 0.01 내지 약 30ppm, 약 0.05 내지 약 15ppm, 약 0.1 내지 내지 5ppm, 또는 약 0.1 내지 약 3ppm일 수 있다.

본 명세서의 "단맛 향미제 양"은 식용 또는 의약 생성물이나 조성물, 또는 이의 전구체에서 단맛을 유도하기에 충분한 화합물(공지된 감미제 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물을 포함함)의 양을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 경우, 단맛 향미제의 상당히 광범위한 범위는 약 0.001 내지 100ppm, 또는 약 0.1 내지 약 10ppm의 좁은 범위일 수 있다. 단맛 향미제 양의 다른 범위는 약 0.01 내지 약 30ppm, 약 0.05 내지 약 15ppm, 약 0.1 내지 내지 약 5ppm, 또는 약 0.1 내지 약 3ppm일 수 있다.

본 명세서의 "풍미 향미 조절량"은 사람에 의해 인식되기에 충분히, 식용 또는 의약 생성물이나 조성물, 또는 이의 전구체에서 풍미를 변화(증가 또는 감소)시키기에 충분한 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 풍미 향미 조절량의 상당히 광범위한 범위는 약 0.001 내지 100ppm, 또는 약 0.1 내지 약 10ppm의 좁은 범위일 수 있다. 풍미 향미 조절량의 다른 범위는 약 0.01 내지 약 30ppm, 약 0.05 내지 약 15ppm, 약 0.1 내지 내지 약 5ppm, 또는 약 0.1 내지 약 3ppm일 수 있다.

본 명세서의 "단맛 향미 조절량"은 사람에 의해 인식되기에 충분히, 식용 또는 의약 생성물이나 조성물, 또는 이의 전구체에서 단맛을 변화(증가 또는 감소)시키기에 충분한 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 단맛 향미 조절량의 상당히 광범위한 범위는 약 0.001 내지 100ppm, 또는 약 0.1 내지 약 10ppm의 좁은 범위일 수 있다. 단맛 향미 조절량의 다른 범위는 약 0.01 내지 약 30ppm, 약 0.05 내지 약 15ppm, 약 0.1 내지 내지 약 5ppm, 또는 약 0.1 내지 약 3ppm일 수 있다.

본 명세서의 "풍미 향미 증진량"은 이들이 식용 또는 의약 생성물이나 조성물에 모두 존재하는 경우에, 천연 또는 합성 향미제(예: 모노나트륨 글루타메이트(MSG))의 맛을 증진시키기에 충분한 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 풍미 향미 증진량의 상당히 광범위한 범위는 약 0.001 내지 100ppm, 또는 약 0.1 내지 약 10ppm의 좁은 범위일 수 있다. 풍미 향미 증진량의 다른 범위는 약 0.01 내지 약 30ppm, 약 0.05 내지 약 15ppm, 약 0.1 내지 내지 약 5ppm, 또는 약 0.1 내지 약 3ppm일 수 있다.

본 명세서의 "단맛 향미 증진량"은 식용 또는 의약 생성물이나 조성물에서, 본 명세서에 다시 논의되는 바와 같은 천연 또는 합성 향미제[예: 수크로즈, 프럭토즈, 글루코즈 및 다른 공지된 천연 사카라이드-기본 감미제 또는 공지된 인공 감미제(예: 사카린, 사이클라메이트, 아스파르탐 등)]의 맛을 증진시키기에 충분한 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 단맛 향미 증진량의 상당히 광범위한 범위는 약 0.001 내지 100ppm, 또는 약 0.1 내지 약 10ppm의 좁은 범위일 수 있다. 단맛 향미 증진량의 다른 범위는 약 0.01 내지 약 30ppm, 약 0.05 내지 약 15ppm, 약 0.1 내지 내지 약 5ppm, 또는 약 0.1 내지 약 3ppm일 수 있다.

본 명세서의 "감칠맛 수용체 조절량"은 감칠맛 수용체를 조절(활성화, 증진 또는 차단)하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 감칠맛 수용체 조절량의 바람직한 범위는 1 pM 내지 100 mM이고, 가장 바람직하게는 1 nM 내지 100 μM이며, 가장 바람직하게는 1 nM 내지 30 μM이다. 감칠맛 향미 증진량의 상당히 광범위한 범위는 약 0.001 내지 100ppm, 또는 약 0.1 내지 약 10ppm의 좁은 범위일 수 있다. 감칠맛 향미 증진량의 다른 범위는 약 0.01 내지 약 30ppm, 약 0.05 내지 약 15ppm, 약 0.1 내지 내지 약 5ppm, 또는 약 0.1 내지 약 3ppm일 수 있다

"T1R1/T1R3 수용체 조절 또는 활성량"은 T1R1/T1R3 수용체를 조절하거나 활성화하기에 충분한 화합물의 양이다. 이들 양은 바람직하게는 감칠맛 수용체 조절량과 동일하다.

"감칠맛 수용체"는 풍미 화합물에 의해 조절될 수 있는 맛 수용체이다. 바람직하게는, 감칠맛 수용체는 G 단백질 결합된 수용체이며, 보다 바람직하게는 감칠맛 수용체는 T1R1/T1R3 수용체이다.

본 발명의 화합물은 감칠맛 수용체를 조절하며, 바람직하게는 T1R1/T1R3 수용체의 효능제이다. 이 수용체의 효능제는 G 단백질 신호화 케스케이드를 활성화하는 효과를 갖는다. 많은 경우에, 수용체에 대한 화합물의 이 효능제 효과는 또한 맛 시험에서 인지되는 풍미 향미를 일으킨다. 따라서, 이러한 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 식용한 제품중 일부가 견디지 못하는, MSG에 대한 대체품으로서 작용되는 것이 바람직하다.

또한, 이 효능제 효과는 상승적인 풍미 효과의 원인이며, 이는 본 발명의 화합물이 다른 풍미 향미제(예: MSG)와 혼합되는 경우에 일어난다. 뉴클레오티드, IMP 또는 GMP는 MSG에 통상적으로 부가되어 MSG의 풍미 향미를 강화시킴으로써, MSG 단독에 비하여 동일한 풍미 향미를 제공하는데 MSG가 비교적 덜 필요하다. 따라서, 본 발명의 화합물을 다른 풍미 향미제(예: MSG)와 합하여 향미 증진제로서 비싼 뉴클레오티드(예: IMP)를 부가하는 필요성을 유용하게 제거하는 한편, 동시에 풍미 화합물 또는 MSG 단독에 비하여, 동일한 풍미 향미를 제공하는데 필요한 풍미 화합물(예: MSG)의 양을 감소시키거나 제거하는 것이 바람직하다.

본 명세서의 "단맛 수용체 조절량"은 단맛 수용체를 조절(활성화, 증진 또는 차단)하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 단맛 수용체 조절량의 바람직한 범위는 1 pM 내지 100 mM이고, 가장 바람직하게는 1 nM 내지 100 μM이며, 가장 바람직하게는 1 nM 내지 30 μM이다.

"T1R2/T1R3 수용체 조절 또는 활성량"은 T1R2/T1R3 수용체를 조절하거나 활성화하기에 충분한 화합물의 양이다. 이들 양은 바람직하게는 단맛 수용체 조절량과 동일하다.

"단맛 수용체"는 단맛 화합물에 의해 조절될 수 있는 맛 수용체이다. 바람직하게는, 단맛 수용체는 G 단백질 결합된 수용체이며, 보다 바람직하게는, 단맛 수용체는 T1R2/T1R3 수용체이다.

화학식 I의 많은 화합물은 단맛 수용체를 조절할 수 있으며, 바람직하게는 T1R2/T1R3 수용체의 효능제이다. 이 수용체의 효능제는 G 단백질 신호화 케스케이드를 활성화하는 효과를 갖는다. 많은 경우에, 수용체에 대한 화합물의 이 효능제 효과는 또한 맛 시험에서 인지되는 단맛 향미를 일으킨다. 따라서, 이러한 본 발명의 화합물은 본 명세서에 다시 논의되는 바와 같은 수크로즈, 프럭토즈, 글루코즈 및 다른 공지된 천연 사카라이드-기본 감미제 또는 공지된 인공 감미제(예: 사카린, 사이클라메이트, 아스파르탐 등)나, 이들의 혼합물에 대한 대체품으로서 작용되는 것이 바람직하다.

"상승 효과"는 각각의 개개 화합물과 관련된 맛 효과 또는 향미 관련 효과의 합에 비하여, 풍미 및/또는 단맛을 지닌 화합물 또는 수용체 활성화 화합물의 혼합물의 증진된 풍미 및/또는 단맛 향미에 관련된 것이다. 풍미 증진제 화합물의 경우에, MSG의 효과에 대한 상승 효과는 화학식 I의 화합물의 경우, EC₅₀ 비(이후에 정의됨)가 2.0 이상, 또는 바람직하게는 5.0 이상이거나, 10.0 이상 또는 15.0 이상으로 제시할 수 있다. 단맛 증진을 위한 EC₅₀ 검정법은 아직 개발되지 않았지만, 풍미 및 단맛 증진제 화합물 모두의 경우에, 상승 효과는 본 명세서의 다른 곳에서 기술되는 바와 같이, 사람의 맛 시험에 의해 확인할 수 있다.

본 명세서에 기술된 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 경우에, 이러한 키랄 중심의 입체화학은 독립적으로 R 또는 S 배위로, 또는 둘의 혼합으로 존재할 수 있다. 키랄 중심은 다시 R 또는 S나, R, S 또는 d,D,1,L 또는 d,1,D,L로서 나타낼 수 있다. 상응하게, 본 발명의 아미드 화합물은 이들이 광학 활성 형태로 존재할 수 있는 경우에, 실제로 에난티오머의 라세미 혼합물의 형태로, 또는 실질적으로 분할되고 정제된 형태중 별도의 에난티오머 형태로 또는, 상대적인 비의 에난티오머를 포함하는 혼합물로서 존재할 수 있다.

본 명세서에 기술된 화합물에 있어서, 기술된 용어중 어느 하나에 부가되는 접미사 "-엔(-ene)"은 치환체가 화합물 중 두 개의 다른 부분에 결합됨을 의미한다. 예를 들면, "알킬렌"은 (CH₂)_n이고, "알케닐렌"은 이중 결합을 함유하는 이러한 잔기이며, "알키닐렌"은 삼중 결합을 함유하는 이러한 잔기이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "탄화수소 잔기"는 단지 탄소 및 수소 원자만을 함유하는 보다 큰 화학적 화합물에 속하는 화학적 서브-그룹 또는 라디칼을 의미한다. 탄화수소 잔기는 지방족 또는 방향족의 직쇄, 사이클릭, 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있다. 많은 양태에 있어서, 탄화수소 잔기는 제한된 칫수 크기 및 분자량으로 존재하며, 1 내지 18개의 탄소 원자, 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.

탄화수소 잔기는 "치환된"으로 기술되는 경우에, 하나 이상의 독립적으로 선택된 헤테로 원자(예: O, S, N, P), 할로겐(불소, 염소, 브롬 및 요오드) 또는 치환체 잔기의 탄소 및 수소 원자 위에 헤테로 원자를 함유하는 하나 이상의 치환체 그룹(OH, NH₂, NO₂, SO₃H 등)을 함유하거나, 이에 의해 치환된다. 치환된 탄화수소 잔기는 또한 카보닐 그룹, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹 등을 함유하거나, 탄화수소 잔기의 "골격"으로 삽입되는 헤테로 원자를 함유할 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "무기" 그룹 또는 잔기는 탄소를 포함하지 않지만, 바람직하게는 H, O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 포함하는 주기율표로부터의 다른 헤테로 원자, 하나 이상의 할로겐 또는, 알칼리 금속이나 알칼리 토 금속 이온을 함유하는 탄소수가 1 내지 16인 본 명세서에 기술되거나 청구된 유기 분자상의 중성, 양이온성 또는 음이온성 라디칼 치환체를 의미한다. 무기 라디칼의 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, H, Na+, Ca++ 및 K+; 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는 할로겐, OH, SH, SO₃H, SO₃, PO₃H, PO₃ ^-, NO, NO₂ 또는 NH₂ 등이 포함된다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 각각 포화, 하나 이상의 이중 결합으로 불포화 및 하나 이상의 삼중 결합으로 불포화된 직쇄 및 분지형 및 사이클릭 1가 치환체를 포함한다.

"알킬"은 직쇄 또는 분지형 탄소 쇄를 갖는 비-사이클릭 탄화수소 화합물의 구조로부터 수소를 제거하고, 수소 원자를 다른 원자 또는 유기나 무기 치환체 그룹에 의해 치환시킴으로써 알칸으로부터 개념적으로 형성될 수 있는 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 발명의 일부 양태에 있어서, 알킬 그룹은 "C1 내지 C6 알킬"(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 아밀, 3급 아밀 및 헥실 등)이다. 본 발명의 많은 양태는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸 그룹을 포함하는 "C1 내지 C4 알킬" 그룹("저급 알킬" 그룹으로 또한 칭함)을 포함한다. 본 발명의 바람직한 알킬 그룹중 일부는 탄소수가 3개 이상, 바람직하게는 탄소수가 3 내지 16개, 탄소수가 4 내지 14개 또는 탄소수가 6 내지 12개이다.

용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄화수소 그룹 또는 잔기를 나타낸다. 일부 양태에 있어서, 알케닐 그룹은 "C₂ 내지 C₇ 알케닐"이며, 직쇄 및 분지형의 디엔 및 트리엔 뿐만 아니라, 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐을 예로 들 수 있다. 다른 양태에 있어서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자로 제한된다.

용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄화수소 잔기를 나타낸다. 바람직한 알키닐 그룹은 "C2 내지 C7 알키닐"(예: 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 5-헵티닐 및, 엔-인을 포함하는 직쇄 및 분지형의 디- 및 트리-인)이다.

용어 "치환된 알킬", "치환된 알케닐", "치환된 알키닐" 및 "치환된 알킬렌"은 상기 기술한 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알킬렌 그룹 또는 라디칼이 할로겐, 하이드록시, C₁ 내지 C₇ 알콕시, 알콕시-알킬, 옥소, C₃ 내지 C₇ 사이클로알킬, 나프틸, 아미노, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 구아니디노, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 이미다졸릴, 인돌릴, 피롤리디닐, C₁ 내지 C₇ 아실, C₁ 내지 C₇ 아실옥시, 니트로, 카복시, 카바모일, 카복스아미드, N-(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, N,N-디(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, 시아노, 메틸설포닐아미노, 티올, C₁ 내지 C₄ 알킬티오 또는 C₁ 내지 C₄ 알킬설포닐 그룹을 포함할 수 있는, 하나 이상 및, 바람직하게는 1 또는 2개의 유기 또는 무기 치환체 그룹이나 라디칼에의해 치환되는 하나 이상의 수소 원자를 갖는다. 치환된 알킬 그룹은 1회 이상, 및 바람직하게는 1 또는 2회 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 많은 양태에 있어서, 치환체 그룹의 바람직한 그룹은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필,비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹을 포함한다. 상기 치환체 그룹의 리스트를 포함하는 본 발명의 많은 양태에 있어서, 치환체 그룹의 보다 더 바람직한 그룹은 하이드록시, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메톡시 그룹을 포함한다.

상기 치환된 알킬 그룹의 예로는 2-옥소-프로프-1-일, 3-옥소-부트-1-일, 시아노메틸, 니트로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 테트라하이드로피라닐옥시메틸, 트리틸옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, 알릴옥시카보닐메틸, 알릴옥시카보닐아미노메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 3급 부톡시메틸, 아세톡시메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 6-하이드록시헥실, 2,4-디클로로(n-부틸), 2-아미노프로필, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 1-브로모에틸, 2-클로로에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1-요오도에틸, 2-요오도에틸, 1-클로로프로필, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필, 1-브로모프로필, 2-브로모프로필, 3-브로모프로필, 1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, N-벤조일-2-아미노에틸, N-아세틸-2-아미노에틸, N-벤조일-1-아미노에틸 및 N-아세틸-1-아미노에틸 등이 포함된다.

치환된 알케닐 그룹의 예로는 스티레닐, 3-클로로-프로펜-1-일, 3-클로로-부텐-1-일, 3-메톡시-프로펜-2-일, 3-페닐-부텐-2-일 및 1-시아노-부텐-3-일 등이 포함된다. 기하 이성체화는 엄격하지 않지만, 제시된 치환된 이중 결합을 위한 모든 기하 이성체가 포함될 수 있다.

치환된 알키닐 그룹의 예로는 페닐아세틸렌-1-일 및 1-페닐-2-프로핀-1-일 등이 포함된다.

할로알킬은 치환된 알킬 그룹 또는 잔기이며, 이때 상응하는 알킬 그룹중 하나 이상의 수소는 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬 및 요오드)에 의해 치환된다. 바람직한 할로알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 바람직한 할로알킬 그룹의 예로는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸 그룹이 포함된다.

할로알콕시 그룹은 치환된 알콕시 그룹 또는 잔기이며, 이때 알콕시 그룹의 R 그룹으로부터 하나 이상의 수소는 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬 및 요오드)이다. 바람직한 할로알콕시 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 바람직한 할로알콕시 그룹의 예로는 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시 그룹이 포함된다.

용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소 원자에 의해 치환됨으로써, 케톤 라디칼 또는 잔기를 형성하는 두 개의 부가 탄소 원자에 결합된 탄소 원자를 나타낸다.

"알콕시" 또는 "알콕실"은 -OR 라디칼 또는 그룹을 의미하며, 이때 R은 알킬 라디칼이다. 일부 양태에 있어서, 알콕시 그룹은 C₁ 내지 C₈일 수 있고, 다른 양태는 C₁ 내지 C₄ 알콕시 그룹(이때 R은 저급 알킬이다)(예: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급 부톡시 등의 알콕시 그룹)이다. 용어 "치환된 알콕시"는 R 그룹이 치환된 알킬 그룹 또는 잔기임을 의미한다. 치환된 알콕시 그룹의 예로는 트리플루오로메톡시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 알콕시알킬 그룹(예: 메톡시메틸, 메톡시에틸, 폴리옥소에틸렌, 폴리옥소프로필렌 및 유사한 그룹)이 포함된다.

"알콕시알킬"은 -R-O-R' 그룹 또는 라디칼을 의미하며, 이때 R 및 R'는 알킬 그룹이다. 일부 양태에 있어서, 알콕시알킬 그룹은 C₁ 내지 C₈일 수 있고, 다른 양태에 있어서는 C₁ 내지 C₄일 수 있다. 많은 양태에 있어서, R 및 R'는 모두 저급 알킬이고, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급 부톡시 및 유사한 알콕시 그룹이다. 알콕시알킬 그룹의 예로는 메톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필 및 메톡시부틸과 유사한 그룹이 포함된다.

"하이드록시알킬"은 -R-OH 그룹 또는 잔기를 의미하며, 이때 R은 알킬 그룹이다. 일부 양태에 있어서, 하이드록시알킬 그룹은 C₁ 내지 C₈일 수 있고, 다른 양태에 있어서는 C₁ 내지 C₄일 수 있다. 많은 양태에 있어서, R은 저급 알킬이다. 알콕시알킬 그룹의 예로는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필 및 유사한 그룹이 포함된다.

"아실옥시"는 RCO2-에스테르 그룹을 의미하며, 이때 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 그룹 또는 라디칼이고, R 라디칼은 1 내지 7개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 많은 양태에 있어서, R은 알킬 라디칼이고, 이러한 아실옥시 라디칼은 포밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부틸옥시, 피발로일옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시 및 헵타노일옥시 등으로 예시된다. 다른 양태에 있어서, R 그룹은 C₁-C₄ 알킬이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "아실"은 카보닐 그룹을 통해 부가의 유기 잔기에 결합되어 케톤 라디칼 또는 그룹을 형성하는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 관련 헤테로-형태의 정의를 포함한다. 바람직한 아실 그룹은 "C₁ 내지 C₇ 아실"(예: 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 벤조일 등)이다. 보다 바람직한 아실 그룹은 아세틸 및 벤조일이다.

용어 "치환된 아실"은 R 그룹이 하나 이상 및 바람직하게는, 1 또는 2개의 할로겐, 하이드록시, 옥소, 알킬, 사이클로알킬, 나프틸, 아미노, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 구아니디노, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 이미다졸릴, 인돌릴, 피롤리디닐, C₁ 내지 C₇ 알콕시, 알콕시-알킬, C₁ 내지 C₇ 아실, C₁ 내지 C₇ 아실옥시, 니트로, C₁ 내지 C₆ 알킬 에스테르, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 카복스아미드, N-(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, N,N-디(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, 시아노, 메틸설포닐아미노, 티올, C₁ 내지 C₄ 알킬티오 또는 C₁ 내지 C₄ 알킬설포닐 그룹에 의해 치환된 아실 그룹을 나타낸다. 치환된 아실 그룹은 1회 이상, 및 바람직하게는 1 또는 2회, 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다.

C₁ 내지 C₇ 치환된 아실 그룹의 예로는 4-페닐부티로일, 3-페닐부티로일, 3-페닐프로파노일, 2-사이클로헥사닐아세틸, 사이클로헥산카보닐, 2-푸라노일 및 3-디메틸아미노벤조일이 포함된다.

사이클로알킬 잔기 또는 그룹은 사이클릭 모노사이클릭 또는 비사이클릭 탄화수소 화합물에 구조적으로 관련이 있으며, 이때 하나 이상의 수소 원자는 유기 또는 무기 치환체 그룹에 의해 치환된다. 본 발명의 사이클로알킬은 3개 이상, 12개 이하, 또는 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 환 탄소 원자, 또는 보다 바람직하게는 4 내지 6개의 환 탄소 원자를 포함한다. 이러한 사이클로알킬 잔기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 환, 및 포화 비사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭 사이클로알칸(예: 데칼린 그룹, 폴리사이클릭 노르보닐 또는 아다만틸 그룹 등)이 포함된다.

바람직한 사이클로알킬 그룹에는 "C3 내지 C7 사이클로알킬"(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 환)이 포함된다. 유사하게, 용어 "C5 내지 C7 사이클로알킬"은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 환을 포함한다.

"치환된 사이클로알킬"은 할로겐, 하이드록시, C₁ 내지 C₄ 알킬티오, C₁ 내지 C₄ 알킬설폭사이드, C₁ 내지 C₄ 알킬설포닐, C₁ 내지 C₄ 치환된 알킬티오, C₁ 내지 C₄ 치환된 알킬설폭사이드, C₁ 내지 C₄ 치환된 알킬설포닐, C₁ 내지 C₄ 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시, C₁ 내지 C₆ 치환된 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시-알킬, 옥소, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 트리플루오로메틸, 카복시, 페닐, 치환된 페닐, 페닐티오, 페닐설폭사이드, 페닐설포닐 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개, 또는 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되는, 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬 환을 나타낸다. 치환된 사이클로알킬 그룹의 많은 양태에 있어서, 치환된 사이클로알킬 그룹은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 그룹을 갖는다.

용어 "사이클로알킬렌"은 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬을 의미하며, 이때 사이클로알킬 라디칼은 두 개의 별개의 부가 그룹과 함께 연결되는 두 위치에서 결합된다. 유사하게, 용어 "치환된 사이클로알킬렌"은 사이클로알킬 라디칼이 두 개의 별개의 부가 그룹과 함께 연결되고, 하나 이상의 부가 치환체를 추가로 함유하는 두 위치에서 결합되는 사이클로알킬렌을 의미한다.

용어 "사이클로알케닐"은 바람직하게는 1,2 또는 3-사이클로펜테닐 환, 1,2,3 또는 4-사이클로헥세닐 환 또는 1,2,3,4 또는 5-사이클로헵테닐 환을 나타내는 반면에, 용어 "치환된 사이클로알케닐"은 치환체, 바람직하게는 C₁ 내지 C₆ 알킬, 할로겐, 하이드록시, C₁ 내지 C₇ 알콕시, 알콕시-알킬, 트리플루오로메틸, 카복시, 알콕시카보닐 옥소, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 페닐, 치환된 페닐, 아미노 또는 보호된 아미노에 의해 치환되는 상기 사이클로알케닐 환을 나타낸다.

용어 "사이클로알케닐렌"은 상기 정의한 바와 같은 사이클로알케닐 환이며, 이때 사이클로알케닐 라디칼은 두 개의 별개의 부가 그룹과 함께 연결되는 두 위치에서 결합된다. 유사하게, 용어 "치환된 사이클로알케닐렌"은 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, C₁ 내지 C₄ 알킬티오, C₁ 내지 C₄ 알킬설폭사이드, C₁ 내지 C₄ 알킬설포닐, C₁ 내지 C₄ 치환된 알킬티오, C₁ 내지 C₄ 치환된 알킬설폭사이드, C₁ 내지 C₄ 치환된 알킬설포닐, C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₇ 알콕시, C₁ 내지 C₆ 치환된 알킬, C₁ 내지 C₇ 알콕시-알킬, 옥소, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 트리플루오로메틸, 카복시, 알콕시카보닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐티오, 페닐설폭사이드, 페닐설포닐, 아미노 및 치환된 아미노 그룹에 의해 추가로 치환된 사이클로알케닐렌을 의미한다.

용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 환"은 환에 결합된 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 8원 환이며, 이는 또한 환에 삽입되는 1 내지 5개의 환 헤테로 원자(예: 산소, 황 및/또는 질소)를 포함한다. 이들 헤테로사이클릭 환은 포화, 불포화 또는 부분 불포화될 수 있지만, 바람직하게는 포화된다. "아미노-치환된 헤테로사이클릭 환"은 상기 기술한 헤테로사이클릭 환중 어느 하나가 하나 이상의 아미노 그룹에 의해 치환됨을 의미한다. 바람직한 불포화 헤테로사이클릭 환에는 푸라닐, 티오푸라닐, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 퀴놀리닐 및 유사 헤테로방향족 환이 포함된다. 바람직한 포화 헤테로사이클릭 환에는 피페리딜, 아지리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라노, 피롤릴 및 테트라하이드로티오펜-일 환이 포함된다.

용어 "치환된 헤테로사이클" 또는 "치환된 헤테로사이클릭 환"은 상기 기술한 헤테로사이클릭 환이, 예를 들면, 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 티오, 알킬티오, 시아노, 니트로, C₁ 내지 C₄ 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시, C₁ 내지 C₄ 치환된 알콕시, 알콕시-알킬, C₁ 내지 C₄ 아실, C₁ 내지 C₄ 아실옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시메틸, 하이드록시메틸, 알콕시-알킬 아미노, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 카복스아미드, N-(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, N,N-디(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, 트리플루오로메틸, N-((C₁ 내지 C₆ 알킬)설포닐)아미노 또는 N-(페닐설포닐)아미노 그룹일 수 있는 동일하거나 상이한 하나 이상 및 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나, 융합된 환(예: 벤조-환)에 의해 치환됨을 의미한다. 치환된 헤테로사이클릭 그룹의 많은 양태에 있어서, 치환된 사이클로알킬 그룹은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 그룹을 갖는다.

"아릴" 그룹은 하나 이상의 6원 방향족 "벤조" 환을 포함하는 모노사이클릭, 결합된 비사이클릭 또는 융합된 비사이클릭 라디칼 또는 그룹을 의미한다. 아릴 그룹은 바람직하게는 6 내지 12개의 환 탄소 원자를 포함하며, 페닐, 비페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라하이드로나프틸 그룹을 예로 들 수 있다. 아릴 그룹은 다양한 유기 및/또는 무기 치환체 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 이때 모든 이의 치환체와 함께 치환된 아릴 그룹은 6 내지 18개 또는, 바람직하게는 6 내지 16개의 총 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 임의의 치환체 그룹에는 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 그룹이 포함된다.

용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 불포화된 콘쥬게이트 헤테로사이클릭 환에 삽입되는, 산소, 황 및/또는 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원의 콘쥬게이트되고 방향족인 환 시스템을 함유하는 헤테로사이클릭 아릴 유도체를 의미한다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 헤테로방향족, 결합된 비사이클릭 헤테로방향족 또는 융합된 비사이클릭 헤테로방향족 잔기를 포함한다. 헤테로아릴의 예로는 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오푸라닐, 옥사졸로일, 이소옥사졸릴, 프탈이미도, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 또는 페닐에 직접 결합되는 푸란이나 티오푸란, 피리딜, 또는 피롤릴 환 및 유사한 불포화되고 콘쥬게이트된 헤테로방향족 환이 포함된다. 환 시스템을 통한 전자 분포면에서 방향족성의 특성을 갖는 모노사이클릭, 결합된 비사이클릭, 또는 융합된 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템은 이 정의에 포함된다. 통상, 헤테로방향족 환 시스템은 3 내지 12개의 환 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 환 헤테로 원자를 함유한다.

용어 "치환된 헤테로아릴"은 상기 기술한 헤테로아릴이, 예를 들면, 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 티오, 알킬티오, 시아노, 니트로, C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₇ 치환된 알킬, C₁ 내지 C₇ 알콕시, C₁ 내지 C₇ 치환된 알콕시, 알콕시-알킬, C₁ 내지 C₇ 아실, C₁ 내지 C₇ 치환된 아실, C₁ 내지 C₇ 아실옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시메틸, 하이드록시메틸, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 카복스아미드, N-(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, N,N-디(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, 트리플루오로메틸, N-((C₁ 내지 C₆ 알킬)설포닐)아미노 또는 N-(페닐설포닐)아미노 그룹일 수 있는 동일하거나 상이한 하나 이상 및 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환됨을 의미한다. 치환된 헤테로아릴 그룹의 많은 양태에 있어서, 치환된 사이클로알킬 그룹은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 그룹을 갖는다.

유사하게, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 치환되거나 비치환되고, 포화 또는 불포화된 통상 1-6C의 탄소 쇄를 포함한, 탄소 쇄를 통해 다른 잔기에 결합된 방향족 및 헤테로방향족 시스템을 의미한다. 이들 탄소 쇄는 또한 카보닐 그룹을 포함함으로써, 이들이 아실 잔기와 같은 치환체를 제공할 수 있도록 만든다. 바람직하게는, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 아릴 그룹, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴에 의해 특정 위치에서 치환된 알킬 그룹이다. 바람직한 그룹에는 또한 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐-프로필, 4-페닐-n-부틸, 3-페닐-n-아밀, 3-페닐-2-부틸, 2-피리디닐메틸 및 2-(2-피리디닐)에틸 등이 포함된다.

용어 "치환된 아릴알킬"은 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 아미노, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 구아니디노, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 치환된 알킬, C₁ 내지 C₇ 알콕시, C₁ 내지 C₇ 치환된 알콕시, 알콕시-알킬, C₁ 내지 C₇ 아실, C₁ 내지 C₇ 치환된 아실, C₁ 내지 C₇ 아실옥시, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 카복스아미드, N-(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, N,N-(C₁ 내지 C₆ 디알킬)카복스아미드, 시아노, N-(C₁ 내지 C₆ 알킬설포닐)아미노, 티올, C₁ 내지 C₄ 알킬티오 및 C₁ 내지 C₄ 알킬설포닐 그룹으로부터 선택되는 하나 이상, 및 바람직하게는 1 또는 2개의 그룹에 의해 알킬 부분상에서 치환되는 아릴알킬 그룹을 나타내고/내거나; 페닐 그룹은 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 티오, 알킬티오, 시아노, 니트로, C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 치환된 알킬, C₁ 내지 C₇ 알콕시, C₁ 내지 C₇ 치환된 알콕시, 알콕시-알킬, C₁ 내지 C₇ 아실, C₁ 내지 C₇ 치환된 아실, C₁ 내지 C₇ 아실옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시메틸, 하이드록시메틸, 아미노, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 카복스아미드, N-(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, N,N-디(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, 트리플루오로메틸, N-((C₁ 내지 C₆ 알킬)설포닐)아미노, N-(페닐설포닐)아미노, 사이클릭 C₂ 내지 C₇ 알킬렌 또는 생성된 비페닐 그룹을 위한 치환되거나 비치환된 페닐 그룹으로부터 선택되는 하나 이상 및 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환된 알킬 또는 페닐 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 및, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.

용어 "치환된 아릴알킬"의 예로는 2-페닐1-클로로에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 4-(2,6-디하이드록시페닐)-n-헥실, 2-(5-시아노-3-메톡시페닐)-n-펜틸, 3-(2,6-디메틸페닐)프로필, 4-클로로-3-아미노벤질, 6-(4-메톡시페닐)-3-카복시-n-헥실, 5-(4-아미노메틸페닐)-3-(아미노메틸)-n-펜틸 및 5-페닐-3-옥소-n-펜트-1-일 등이 포함된다.

용어 "아릴알킬렌"은 상기 정의한 바와 같은 아릴알킬을 명시하며, 이때 아릴알킬 라디칼은 두 개의 별개의 부가 그룹과 함께 연결되는 두 위치에서 결합된다. 정의는 다음의 그룹을 포함한다: -페닐-알킬- 및 알킬-페닐-알킬-. 페닐 환 상의 치환체는 1,2, 1,3 또는 1,4일 수 있다. 용어 "치환된 아릴알킬렌"은 바람직하게는 페닐 환 또는 알킬 그룹 상에서 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, C₁ 내지 C₄ 알킬티오, C₁ 내지 C₄ 알킬설폭사이드, C₁ 내지 C₄ 알킬설포닐, C₁ 내지 C₄ 치환된 알킬티오, C₁ 내지 C₄ 치환된 알킬설폭사이드, C₁ 내지 C₄ 치환된 알킬설포닐, C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₇ 알콕시, C₁ 내지 C₆ 치환된 알킬, C₁ 내지 C₇ 알콕시-알킬, 옥소, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 트리플루오로메틸, 카복시, 알콕시카보닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐티오, 페닐설폭사이드, 페닐설포닐, 아미노 또는 보호된 아미노 그룹에 의해 다시 치환된 상기 정의한 바와 같은 아릴알킬렌이다.

용어 "치환된 페닐"은 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 티오, 알킬티오, 시아노, 니트로, C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 치환된 알킬, C₁ 내지 C₇ 알콕시, C₁ 내지 C₇ 치환된 알콕시, 알콕시-알킬, C₁ 내지 C₇ 아실, C₁ 내지 C₇ 치환된 아실, C₁ 내지 C₇ 아실옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시메틸, 하이드록시메틸, 아미노, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 카복스아미드, N-(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, N,N-디(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, 트리플루오로메틸, N-((C₁ 내지 C₆ 알킬)설포닐)아미노, N-(페닐설포닐)아미노 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상, 및 바람직하게는 1 또는 2개의 잔기에 의해 치환된 페닐 그룹을 명시하며, 이때 페닐은, 예를 들면, 비페닐을 생성하도록 치환되거나 치환되지 않는다. 치환된 페닐 그룹의 많은 양태에 있어서, 치환된 사이클로알킬 그룹은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 그룹을 갖는다.

용어 "페녹시"는 산소 원자에 결합된 페닐을 나타낸다. 용어 "치환된 페녹시"는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 티오, 알킬티오, 시아노, 니트로, C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₇ 알콕시, C₁ 내지 C₇ 치환된 알콕시, 알콕시-알킬, C₁ 내지 C₇ 아실, C₁ 내지 C₇ 아실옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시메틸, 하이드록시메틸, 아미노, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 카복스아미드, N-(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, N,N-디(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, 트리플루오로메틸, N-((C₁ 내지 C₆ 알킬)설포닐)아미노 및 N-(페닐설포닐)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상, 및 바람직하게는 1 또는 2개의 잔기에 의해 치환된 페녹시 그룹을 명시한다.

용어 "치환된 페닐알콕시"는 알킬 부분이 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 옥소, 아미노, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 구아니디노, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, C₁ 내지 C₇ 알콕시, 알콕시-알킬, C₁ 내지 C₇ 아실, C₁ 내지 C₇ 아실옥시, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 카복스아미드, N-(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, N,N-(C₁ 내지 C₆ 디알킬)카복스아미드, 시아노, N-(C₁ 내지 C₆ 알킬설포닐)아미노, 티올, C₁ 내지 C₄ 알킬티오 및 C₁ 내지 C₄ 알킬설포닐 그룹으로부터 선택되는 하나 이상, 및 바람직하게는 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환되고/되거나; 페닐 그룹은 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 티오, 알킬티오, 시아노, 니트로, C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₇ 알콕시, 알콕시-알킬, C₁ 내지 C₇ 아실, C₁ 내지 C₇ 아실옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시메틸, 하이드록시메틸, 아미노, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 카복스아미드, N-(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, N,N-디(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, 트리플루오로메틸, N-((C₁ 내지 C₆ 알킬)설포닐)아미노, N-(페닐설포닐)아미노 및 생성된 비페닐 그룹을 위한 치환되거나 비치환된 페닐 그룹으로부터 선택되는 하나 이상 및 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐알콕시 그룹을 나타낸다. 치환된 알킬 또는 페닐 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 및, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.

용어 "치환된 나프틸"은 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 티오, 알킬티오, 시아노, 니트로, C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₇ 알콕시, 알콕시-알킬, C₁ 내지 C₇ 아실, C₁ 내지 C₇ 아실옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시메틸, 하이드록시메틸, 아미노, (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 카복스아미드, N-(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, N,N-디(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드, 트리플루오로메틸, N-((C₁ 내지 C₆ 알킬)설포닐)아미노 및 N-(페닐설포닐)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상 및 바람직하게는 1 또는 2개의 잔기에 의해 동일한 환 또는 상이한 환 상에서 치환되는 나프틸 그룹을 나타낸다.

용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 원자를 의미한다. 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐일 수 있다. 치환체로서 할로겐 원자를 갖는 본 발명의 많은 화합물은 관련 맛 수용체에 결합하는데 상당히 효과적임에도 불구하고, 이러한 할로겐화 유기 화합물은 어떤 경우에 생체내 동물에 투여하는 경우에 바람직하지 못한 독성학적 특성을 가질 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 많은 양태에 있어서, 할로겐 원자(플루오로 또는 클로로 원자를 포함함)가 가능한 치환체로서 제시되는 경우에, 본 명세서에 명확히 시도된 치환체의 다른 바람직한 그룹은 할로겐 그룹을 포함하지 않는다.

용어 "(일치환된)아미노"는 아미노 (NHR) 그룹을 의미하며, 이때 R 그룹은 페닐, C₆-C₁₀ 치환된 페닐, C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 치환된 알킬, C₁ 내지 C₇ 아실, C₁ 내지 C₇ 치환된 아실, C₂ 내지 C₇ 알케닐, C₂ 내지 C₇ 치환된 알케닐, C₂ 내지 C₇ 알키닐, C₂ 내지 C₇ 치환된 알키닐, C₇ 내지 C₁₂ 페닐알킬, C₇ 내지 C₁₂ 치환된 페닐알킬 및 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. (일치환된)아미노는 용어 "보호된 (일치환된)아미노"로 포함되는 바와 같이 아미노-보호 그룹을 추가로 가질 수 있다.

용어 "(이치환된)아미노"는 페닐, C₆-C₁₀ 치환된 페닐, C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 치환된 알킬, C₁ 내지 C₇ 아실, C₂ 내지 C₇ 알케닐, C₂ 내지 C₇ 알키닐, C₇ 내지 C₁₂ 페닐알킬 및 C₇ 내지 C₁₂ 치환된 페닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 두 개의 치환체를 갖는 아미노 그룹 (NR2)를 의미한다. 두 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아미노-보호 그룹"은 분자의 다른 작용기와 반응하면서, 아미노 작용성을 차단하거나 보호하는데 통상 사용되는 아미노 그룹의 치환체를 의미한다. 용어 "보호된 (일치환된)아미노"는 일치환된 아미노 질소 원자 상에 아미노-보호 그룹이 존재함을 의미한다. 또한, 용어 "보호된 카복스아미드"는 카복스아미드 질소 상에 아미노-보호 그룹이 존재함을 의미한다. 유사하게, 용어 "보호된 N-(C₁ 내지 C₆ 알킬)카복스아미드"는 카복스아미드 질소 상에 아미노-보호 그룹이 존재함을 의미한다.

용어 "알킬티오"는 -SR 그룹을 의미하며, 이때 R은 임의로 치환된 C₁-C₇ 또는 C₁-C₄ 유기 그룹, 바람직하게는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이다(예: 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 3급 부틸티오 및 유사 그룹).

용어 "알킬설폭사이드"는 -SO₂R 그룹을 나타내며, 이때 R은 임의로 치환된 C₁-C₇ 또는 C₁-C₄ 유기 그룹, 바람직하게는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 3급 부틸티오 및 유사 그룹이다(예: 메틸설폭사이드, 에틸설폭사이드, n-프로필설폭사이드, 이소프로필설폭사이드, n-부틸설폭사이드 및 2급 부틸설폭사이드 등).

용어 "알킬설포닐"은 -S(O)R 그룹을 나타내며, 이때 R은 임의로 치환된 C₁-C₇ 또는 C₁-C₄ 유기 그룹이고, 이는, 예를 들면, 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐, 이소프로필설포닐, n-부틸설포닐 및 3급 부틸설포닐 등을 포함한다.

용어 "페닐티오", "페닐설폭사이드" 및 "페닐설포닐"은 설폭사이드(-S(O)-R) 또는 설폰(-SO₂R)을 나타내며, 이때 R은 페닐 그룹이다. 용어 "치환된 페닐티오", "치환된 페닐설폭사이드" 및 "치환된 페닐설포닐"은 이들 그룹의 페닐이 "치환된 페닐"에 대해 상기 기술한 바와 같이 치환될 수 있음을 의미한다.

용어 "알콕시카보닐"은 카보닐 그룹에 결합된 "알콕시" 그룹(-C(O)-OR)을 의미하며, 이때 R은 알킬 그룹, 바람직하게는 C₁-C₄ 알킬 그룹이다. 용어 "치환된 알콕시카보닐"은 알콕시가 치환된 알킬에 대해 상기 기술한 바와 같이 치환될 수 있는 카보닐 그룹에 결합된 치환된 알콕시를 나타낸다.

용어 "페닐렌"은 페닐 라디칼이 두 개의 별개의 부가 그룹과 함께 결합되는 두 위치에서 결합되는 페닐 그룹을 의미한다. "페닐렌"의 예로는 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌이 포함된다.

용어 "치환된 알킬렌"은 알킬 라디칼이 두 개의 별개의 부가 그룹과 함께 결합되는 두 위치에서 결합되고, 추가로 부가의 치환체를 포함하는 알킬 그룹을 의미한다. "치환된 알킬렌"의 예로는 아미노메틸렌, 1-(아미노)-1,2-에틸, 2-(아미노)-1,2-에틸, 1-(아세트아미도)-1,2-에틸, 2-(아세트아미도)-1,2-에틸, 2-하이드록시-1,1-에틸, 1-(아미노)-1,3-프로필이 포함된다.

용어 "치환된 페닐렌"은 페닐 라디칼이 두 개의 별개의 부가 그룹과 함께 결합되는 두 위치에서 결합되는 페닐 그룹을 의미하며, 이때 페닐은 "치환된 페닐"에 대해 상기 기술한 바와 같이 치환된다.

용어 "사이클릭 알킬렌", "치환된 사이클릭 알킬렌", "사이클릭 헤테로알킬렌" 및 "치환된 사이클릭 헤테로알킬렌"은 페닐 라디칼에 결합("융합")되어, 융합된 비사이클릭 환 그룹 또는 라디칼을 생성하는 사이클릭 그룹 또는 라디칼을 정의한다. 사이클릭 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 환의 비-융합된 원소는 1 또는 2개의 이중 결합을 함유할 수 있거나, 종종 포화된다. 더욱이, 사이클릭 알킬렌 또는 헤테로알킬렌의 비-융합된 원소는 1 또는 2개의 산소, 질소 또는 황 원자나, NH, NR, S(O) 또는 SO₂(여기서, R은 저급 알킬 그룹이다)에 의해 치환되는 1 또는 2개의 메틸렌 또는 메틴 그룹을 가질 수 있다.

사이클릭 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 그룹은 하기의 잔기로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 동일하거나 상이한 치환체에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있다: 하이드록시, 보호된 하이드록시, 카복시, 보호된 카복시, 옥소, 보호된 옥소, C₁ 내지 C₄ 아실옥시, C₁ 내지 C₇ 아실, C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₇ 알콕시, C₁ 내지 C₄ 알킬티오, C₁ 내지 C₄ 알킬설폭사이드, C₁ 내지 C₄ 알킬설포닐, 할로, 아미노, 보호된 아미노, (일치환된)아미노, 보호된 (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 하이드록시메틸 또는 보호된 하이드록시메틸. 벤젠 라디칼에 융합된 사이클릭 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 그룹은 2 내지 10개 환 원소를 함유할 수 있지만, 바람직하게는 3 내지 6개의 원소를 함유한다. 포화 사이클릭 알킬렌 그룹의 예로는 2,3-디하이드로-인다닐 및 테트랄린 환 시스템이 있다. 사이클릭 그룹이 불포화되는 경우에, 그 예로는 나프틸 환 또는 인돌릴 그룹이나 라디칼이 포함된다. 각각 하나의 질소 원자 및 하나 이상의 이중 결합, 바람직하게는 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 융합된 사이클릭 그룹의 예는 벤젠 라디칼이 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 피리디닐, 디하이드로피롤릴 또는 디하이드로피리디닐 그룹 또는 라디칼에 융합될 때이다. 각각 하나의 산소 원자 및 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 융합된 사이클릭 그룹의 예는 푸르나닐, 피라닐, 디하이드로푸라닐 또는 디하이드로피라닐 환에 융합된 벤젠 라디칼 환으로 예시된다. 각각 하나의 황 원자 및 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 융합된 사이클릭 그룹의 예는 벤젠 라디칼이 티에닐, 티오피라닐, 디하이드로티에닐 또는 디하이드로티오피라닐 환에 융합될 때이다. 황 및 질소로부터 선택되는 두 개의 헤테로 원자 및 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 사이클릭 그룹의 예는 벤젠 라디칼이 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디하이드로티아졸릴 또는 디하이드로이소티아졸릴 환에 융합될 때이다. 산소 및 질소로부터 선택되는 두 개의 헤테로 원자 및 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 사이클릭 그룹의 예는 벤젠 환이 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 디하이드로옥사졸릴 또는 디하이드로이소옥사졸릴 환에 융합될 때이다. 두 개의 질소 헤테로 원자 및 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 사이클릭 그룹의 예는 벤젠 환이 피라졸릴, 이미다졸릴, 디하이드로피라졸릴 또는 디하이드로이미다졸릴 환이나 피라지닐에 융합될 때이다.

용어 "카바모일"은 화학식 R₁-NH-C(O)-OR₂의 카바메이트 화합물을 수득하기 위하여 유기 이소시아네이트 화합물 R₁-NCO와 알콜 R₂-OH의 반응(여기서, R₁ 및 R₂ 라디칼의 특성은 상황에 의해 다시 정의된다)으로부터 종종 유도되는 카바메이트 그룹 또는 라디칼을 의미한다.

본 발명의 하나 이상의 화합물은 염으로서 존재할 수 있다. 용어 "염"은 카복실레이트 음이온 및 아민 질소와 형성되는 염을 포함하며, 하기 논의되는 유기 및 무기 음이온과 양이온에 의해 형성되는 염이 포함된다. 더욱이, 용어는 염기성 그룹(예: 질소 함유 헤테로사이클 또는 아미노 그룹) 및 유기 또는 무기산과의 표준 산-염기 반응에 의해 형성되는 염을 포함한다. 이러한 산은 염산, 플루오르화수소산, 트리플루오로아세트산, 황산, 인산, 아세트산, 석신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 무크산, D-글루탐산, D-캄포르산, 글루타르산, 프탈산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 살리사이클산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산 등을 포함한다.

용어 "유기 또는 무기 양이온"은 카복실레이트 염의 카복실레이트 음이온을 위해 양으로 하전된 카운터-이온을 의미한다. 무기 양으로 하전된 카운터-이온에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 알칼리 및 알칼리 토 금속(예: 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등), 다른 2가와 3가 금속성 양이온(예: 바륨, 알루미늄 등) 및 암모늄(NH4+) 양이온이 포함된다. 유기 양이온에는 1급, 2급 또는 3급 아민(예: 트리메틸아민, 사이클로헥실아민)의 산 처리 또는 알킬화로부터 유도되는 암모늄 양이온, 및 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-하이드록시에틸암모늄, 비스(2-하이드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질암모늄, 디벤질에틸렌디암모늄 및 유사 양이온과 같은 유기 양이온이 포함된다(참조: 예를 들면, "Pharmaceutical Salts", Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19; 본 명세서에 참조로 인용됨). 상기 용어에 포함되는 다른 양이온에는 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루코사민의 양성자 첨가 형태, 및 염기성 아미노산(예: 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신 및 아르기닌)의 양성자 첨가 형태가 포함된다. 더욱이, 카복실산 및 아미노 그룹에 의해 형성되는 본 화합물의 쯔비터 이온성 형태를 이 용어로 언급한다. 예를 들면, 카복실레이트 음이온을 위한 양이온은 R² 또는 R³이 (4급 암모늄)메틸 그룹에 의해 치환되는 경우에 존재한다. 카복실레이트 음이온을 위한 바람직한 양이온은 나트륨 양이온이다.

본 발명의 화합물은 또한 용매화물 및 수화물로서 존재할 수 있다. 따라서, 이들 화합물은, 예를 들면, 수화수, 또는 하나, 다수 또는 특정 분획의 모액 용매 분자로 결정화할 수 있다. 이러한 화합물의 용매화물 및 수화물이 본 발명의 범위에 포함된다.

용어 "아미노산"은 20개의 천연 아미노산중 어느 하나 또는 천연 아미노산중 어느 하나의 D-형태를 포함한다. 또한, 용어 "아미노산"은 D-아미노산 외에, 다른 비-천연 아미노산을 포함하며, 이는 천연 아미노산의 작용성 등가물이다. 이러한 비-천연 아미노산에는, 예를 들면, 노르로이신("Nle"), 노르발린("Nva"), L- 또는 D-나프탈라닌, 오르니틴("Orn"), 호모아르기닌(homoArg) 및 펩티드 분야에 잘 공지된 다른 것(예: M. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis", 1st and 2nd revised ed., Springer-Verlag, New York, NY, 1984 and 1993, 및 Stewart and Young, "고체 Phase Peptide Synthesis", 2nd ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984에 기술된 것; 이들 두 문헌은 본 명세서에 참조로 인용된다)이 포함된다. 아미노산 및 아미노산 동족체는 시판 구입하거나(Sigma Chemical Co.; Advanced Chemtech), 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 합성할 수 있다.

"아미노산 측쇄"는 상기 기술한 "아미노산"으로부터의 측쇄를 의미한다.

본 명세서의 "치환된"은 치환된 잔기(예: 탄화수소, 예를 들면, 치환된 알킬 또는 벤질)를 의미하며, 이때 하나 이상의 원소 또는 라디칼, 예를 들면, 수소는 다른 것에 의해 치환된다, 예를 들면, 수소는 클로로벤질에서와 같이 할로겐으로 치환된다.

명세서 및 청구의 범위에 사용되는 바와 같은 화학 그룹의 잔기는 구조적 단편, 또는 구조적 단편이나 잔기가 실제로 화학 그룹으로부터 수득되는 지는 무관하게, 특별한 반응식중 화학 그룹의 생성된 생성물 또는 후속 제형이나 화학적 생성물인 잔기를 의미한다. 따라서, 폴리에스테르중 에틸렌 글리콜 잔기는 에틸렌 글리콜이 폴리에스테르를 제조하기 위하여 사용되는 지와 무관한, 폴리에스테르중 하나 이상의 -OCH₂-CH₂-O- 반복 단위를 의미한다.

용어 "유기 잔기" 또는 "유기 그룹"은 탄소 함유 잔기 또는 그룹, 즉 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 잔기를 정의한다. 유기 잔기는 다양한 헤테로 원자를 함유하거나, 산소, 질소, 황 또는 인 등을 포함한, 헤테로 원자를 통해 다른 분자에 결합될 수 있다. 유기 잔기의 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 알킬 또는 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬, 일 또는 이-치환된 아미노, 아미드 그룹, CN, CO₂H, CHO, COR⁶, CO₂R⁶, SR⁶, S(O)R⁶, S(O)₂R⁶, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되며; 이때 R⁶은 알킬이다. 유기 그룹 또는 잔기의 보다 특정예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, S(O)CH₃, S(O)₂CH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, CH₂OCH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃ 또는 CH₂N(CH₃)₂ 그룹 또는 잔기가 포함된다. 유기 잔기는 1 내지 18개의 탄소 원자, 1 내지 15개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.

본 명세서에 제공되는 화합물의 용어 "유효량"은 바람직한 생물학적 기능(예: 유전자 발현, 단백질 기능, 또는 보다 특히, 동물 또는 사람에서 감칠맛 또는 단맛 인지의 유도)의 원하는 조절을 제공하는데 충분한 조성물 중 하나 이상의 화합물의 충분한 양을 의미한다. 하기에서 지적되는 바와 같이, 필요한 정확한 양은 종, 연령, 피험자의 일반적인 상태 및 식용 조성물의 특정한 특성과 제형 등에 따라 피험자에 따라 변한다. 따라서, 정확한 "유효량"을 명시할 수 없다. 그러나, 적절한 유효량은 단지 통상의 실험을 사용하여 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.

명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태의 표현은, 달리 명확히 제시되지 않는 한, 복수 형태의 표현까지도 포함한다. 따라서, 예를 들면, 방향족 화합물이 언급된다면, 이는 방향족 화합물의 혼합물을 포함한다.

종종, 범위는 본 명세서에서 "약" 한 특별한 값, 및/또는 "약" 다른 특별한 값으로 나타낸다. 이러한 범위를 나타낼 때, 다른 양태는 한 특별한 값으로부터 및/또는 다른 특별한 값까지를 포함한다. 유사하게, 값을 근사치로 나타낼 때, 앞서 "약"을 사용함으로써, 특별한 값은 다른 양태를 형성함을 알 수 있다. 각 범위의 마지막은 다른 마지막 값과 관련하여, 및 다른 마지막 값과 무관하게 모두 중요함을 또한 알아야 한다.

"임의적" 또는 "임의로"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있고, 기술은 이러한 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들면, 구문 "임의로 치환된 저급 알킬"은 저급 알킬 그룹이 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 기술은 치환되지 않은 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬을 모두 포함함을 의미한다.

본 발명의 아미드 화합물

본 발명의 화합물은 모두 내부에 하나 이상의 "아미드" 그룹을 갖고, 하기 화학식을 가지며, 이후에 하기 제시된 화학식 I의 아미드 화합물로서 언급되는 모든 유기(탄소 함유) 화합물이다:

화학식 I

화학식 I의 아미드 화합물은 생물학적 시스템 또는 식품에 천연으로 존재하는 것으로 공지된 아미드 화합물(예: 펩티드, 단백질, 핵산, 특정 아미노 당 및/또는 아미노 다당류, 당펩티드 또는 당단백질 등)을 포함하지 않는다. 출원인이 화학식 I의 화합물을 현대 생명공학 방법중 하나 이상을 사용하여 사람에 의해 이들의 구체화된 형태로 또는 펩티드나 단백질-개질된 "프로드럭" 형태로 목적에 따라 제조할 수 있다는 가능성을 배제했음에도 불구하고, 본 발명의 화학식 I의 아미드 화합물은 사람이 제조하고, 인공적인 합성 아미드 화합물이다.

화학식 I의 화합물의 다양한 양태를 위하여, R¹, R² 및 R³ 그룹이 존재할 수 있고, 실질적인 수의 화학식 I의 화합물의 아속 및/또는 그룹을 형성하고/하거나 포함하기 위하여, 지금 다시 설명하는 바와 같이, 독립적으로 다양한 방식으로 다시 정의되고/되거나 제한된다. 본 명세서에 기술된 화학식 I의 화합물의 아속 및/또는 그룹은 이들의 특정 형태로 또는 식용 가능하게 허용되는 염으로 존재하거나, 본 명세서에 달리 기술된 공정 및/또는 방법에 의해, 또는 식용 또는 의약 생성물이나 이의 전구체의 제조시 통상의 숙련가에게 확실한 다른 방법에 의해 식용 또는 의약 생성물이나 이의 전구체와 유효량으로 합하여 풍미 및/또는 단맛 향미 개질된 식용 또는 의약 생성물이나, 이의 전구체를 형성하도록 본 발명에서 구체적으로 시도하였다.

화학식 I의 화합물의 일부 양태에 있어서, R¹은 하나 이상의 헤테로 원자 또는 무기 잔기를 함유할 수 있는 탄화수소 잔기이고, R² 및 R³은 각각 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 탄화수소 잔기이며, 보다 바람직하게는 R¹, R² 및 R³은 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 알콕시-알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -R⁴OH, -R⁴CN, -R⁴CO₂H, -R⁴CO₂R⁵, -R⁴COR⁵, -R⁴CONR⁵R⁶, -R⁴NR⁵R⁶, -R⁴N(R⁵)COR⁶, -R⁴SR⁵, -R⁴SOR⁵, -R⁴SO₂R⁵, -R⁴SO₂NR⁵R⁶ 및 -R⁴N(R⁵)SO₂R⁶이나, 이의 임의로 치환된 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R² 또는 R³중 하나는 H이며, 이때 각각의 R⁴는 각각 독립적으로 바람직하게는 독립적으로 작은 (C₁-C₆) 알킬렌 또는 (C₁-C₆) 알콕시알킬렌으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 탄화수소 잔기이고, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 H 또는, 바람직하게는 작은 (C₁-C₆) 알킬 또는 (C₁-C₆) 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 탄화수소 잔기이다.

화학식 I의 화합물의 많은 양태에 있어서, R¹은 3개 이상의 탄소 원자 및 임의로, 산소, 질소, 황, 할로겐 및 인으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 20, 15, 10, 8, 7, 6 또는 5개의 헤테로 원자를 갖는 유기 또는 탄화수소-기본 잔기를 포함한다.

화학식 I의 화합물의 많은 양태에 있어서, R² 및 R³중 하나는 임의로 H이며, R² 및 R³중 하나 또는 모두는 3개 이상의 탄소 원자 및 임의로, 산소, 질소, 황, 할로겐 및 인으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10개의 헤테로 원자를 갖는 유기 또는 탄화수소-기본 잔기를 포함한다.

화학식 I의 화합물은 많은 생물학적 분자에 비하여 비교적 "작은 분자"이며, 종종 이들의 전반적인 절대 물리적 크기, 분자량 및 물리적 특성에 대해 다양한 제한을 가짐으로써, 이들이 수성 매질에 적어도 다소 가용성이 될 수 있도록 하고, 통상의 T1R3 단백질 서브 단위를 공유하는, 관련 헤테로 이량체성 T1R1/T1R3 또는 T1R2/T1R3 맛 수용체에 효과적으로 결합하기 위하여 적절한 크기를 가질 수 있다.

이론에 결부시키려는 의도는 전혀 없지만, MSG는 T1R1/T1R3 "풍미" 맛 수용체의 T1R1 서브 단위에 결합되고, 몇몇 공지된 감미제는 T1R2/T1R3 단맛 수용체의 T1R2 서브 단위에 결합되는 것으로 여겨진다. 따라서, 화학식 I의 아미드 화합물이 많은 중복되는 물리적 및 화학적 특징을 공유할 수 있고, 종종 풍미 수용체 및 단맛 수용체 중의 하나 또는 모두에 결합될 수 있다는 예상밖의 놀라운 발견은 아마도 화학적/생화학적/생물학적 관점으로부터 소급된 타당하고/하거나 합리적인 것이다.

화학식 I의 화합물의 대부분의 양태에 있어서, 풍미 및/또는 단맛을 지닌 화학식 I의 아미드에 대한 중복되는 물리적 및 화학적 특성 및/또는 물리적/화학적 제한의 예로서, 화학식 I의 화합물의 분자량은 mole당 약 800g 미만이거나, 다른 관련 양태에 있어서는 mole당 약 700g 이하, mole당 600g, mole당 500g, mole당 450g, mole당 400g, mole당 350g 또는 mole당 300g이어야 한다.

유사하게, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, mole당 약 175 내지 약 500g, mole당 약 200 내지 약 450g, mole당 약 225 내지 약 400g, mole당 약 250 내지 약 350g과 같이, 바람직한 분자량 범위를 가질 수 있다.

관련된 일련의 양태에 있어서, R¹은 탄소수가 3 내지 16 또는 4 내지 14이거나, 5 내지 12이고, 산소, 질소, 황, 불소 및 염소로부터 선택된 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로 원자를 갖고/갖거나, R² 또는 R³중 하나 이상은 탄소수가 3 내지 16이고, 산소, 질소, 황 및 염소로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로 원자를 갖거나, 바람직하게는 R² 또는 R³중 하나 이상은 탄소수가 4 내지 14이고, 산소, 질소, 황 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로 원자를 갖거나, 보다 더 바람직하게는 R² 또는 R³중 하나 이상은 탄소수가 5 내지 12이고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는다.

단맛 및 풍미를 지닌 화학식 I의 화합물의 다양한 아속에 의해 공유될 수 있는 상기 기술한 일반적인 물리적 및 화학적 특성 및/또는 제한 이외에, 화학식 I의 화합물은 또한 하기에 다시 기술되는 바와 같이, 보다 특히 한정할 수 있는 화학적인 구조적 특성 또는 화학적 그룹이나 잔기를 공유할 수 있다.

예를 들면, 일부 양태에 있어서, R¹, R² 및 R³은 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 알콕시-알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -R⁴OH, -R⁴OR⁵, -R⁴CN, -R⁴CO₂H, -R⁴CO₂R⁵, -R⁴COR⁵, -R⁴SR⁵ 및 -R⁴SO₂R⁵과, 1, 2, 3 또는 4개의 카보닐, 아미노 그룹, 하이드록실 또는 할로겐 그룹을 포함하는 임의로 치환된 이의 유도체(여기서, R⁴ 및 R⁵는 C₁-C₆ 탄화수소 잔기이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.

화학식 I의 아미드 화합물의 다른 관련 양태에 있어서, R¹, R² 및 R³은 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 알콕시-알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 그룹과, 1, 2, 3 또는 4개의 카보닐, 아미노 그룹, 하이드록실 또는 염소나 불소 그룹을 포함하는 임의로 치환된 이의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 직전 언급한 두 양태에 있어서, 임의 치환체 그룹의 다른 바람직한 세트는 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 치환체 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체이다.

R ² 및/또는 R ³ 그룹

화학식 I의 화합물의 많은 양태에 있어서, R² 및 R³중 하나는 수소이고, R² 또는 R³중 다른 하나는 유기 잔기 또는 그룹이다. 따라서, "R² 및 R³중 하나 이상..."이란 하기의 언급은 R² 및 R³중 하나는 수소이고, R² 및 R³중 다른 하나는 이어서 기술되는 구조를 갖는 한 양태로서, 및 R² 및 R³ 모두가 기술된 구조를 갖는 다른 양태로서 시도됨을 알아야 한다.

많은 양태에 있어서, R² 및 R³중 하나 이상은 (a) 아미드 질소 원자 및 (b) 부가의 수소 원자 및 10개 이하의 임의의 부가 탄소 원자와, 임의로 산소, 질소, 황, 불소 및 염소로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하는 분지쇄 또는 사이클릭형 유기 잔기인, 다른 유기 잔기로부터의 두 개의 부가 탄소 원자 모두에 직접 결합되는 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 사이클릭형 유기 잔기이다. 이러한 분지형 R² 및 R³ 그룹은 하기 화학식의 유기 라디칼을 포함한다:

위의 화학식에서, na 및 nb는 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택되고, 각각의 R^2a 또는 R^2b 치환체 잔기는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시 또는, 임의로 산소, 질소, 황 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 탄소-함유 잔기로부터 선택된다. 이러한 양태에 있어서, R^2a 또는 R^2b는 독립적인 치환체 그룹이지만, 다른 양태에 있어서는, R^2a 또는 R^2b 라디칼중 하나 이상은 함께 결합되어 환 구조를 형성한다.

화학식 I의 화합물의 이러한 양태에 있어서, R² 및 R³중 하나 이상은 탄소수가 5 내지 12인 분지형 알킬 라디칼이거나, R² 및 R³중 하나 이상은 환 탄소수가 5 내지 12인 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 환이다. R² 및 R³의 이러한 양태에 있어서, 분지형 알킬 라디칼 또는 사이클로알킬이나, 사이클로알케닐 환은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 다른 양태에 있어서, R² 및 R³중 하나 이상은 화학식

의 구조를 갖는 "벤질릭"(여기서, Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 환(예: 페닐, 피리딜, 푸라닐, 티오푸라닐, 피롤릴 또는 유사한 방향족 환 시스템)이고, m은 0, 1, 2 또는 3이며, R^2'는 각각 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고, R^2a 치환체 그룹은 각각 독립적으로 알킬, 알콕시-알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, -R⁴OH, -R⁴OR⁵, -R⁴CN, -R⁴CO₂H, -R⁴CO₂R⁵, -R⁴COR⁵, -R⁴SR⁵ 및 -R⁴SO₂R⁵로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다)이다.

화학식 I의 화합물의 많은 양태에 있어서, R² 또는 R³중 하나 이상은 C₃-C₁₀ 분지형 알킬이다. 이러한 많은 양태에 있어서, R² 또는 R³중 다른 것은 수소이다. 이들 C₃-C₁₀ 분지형 알킬은 풍미 및 단맛을 지닌 아미드 화합물에 대해 상당히 효과적인 R² 그룹인 것으로 밝혀졌다. 일부 양태에 있어서, R³은 C₄-C₈ 분지형 알킬이다. 이러한 분지형 알킬의 예들은 다음 화학식의 구조들을 포함한다:

다른 양태에 있어서, 분지형 알킬은, 알킬 쇄였던 것에 삽입되어, 아민, 에테르 및/또는 티오에테르, 설폭사이드 또는 설폰을 각각 형성하기 위한 1 또는 2개의 헤테로 원자(예: 질소, 산소 또는 황 원자)를 임의로 함유할 수 있거나, 상기한 알킬 쇄에 결합되는 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자 치환체를 함유한다.

화학식 I의 화합물의 다른 양태에 있어서, R² 또는 R³중 하나 이상은 α-치환된 카복실산 또는 α-치환된 카복실산 저급 알킬 에스테르이다. 바람직하게는, R² 또는 R³중 하나 이상은 α-치환된 카복실산 저급 알킬(특히, 메틸) 에스테르이다. 바람직한 양태에 있어서, α-치환된 카복실산 또는 α-치환된 카복실산 에스테르 잔기는 천연으로 존재하고 광학 활성인 α-아미노산 또는 이의 에스테르의 것, 또는 이의 반대 에난티오머에 상응한다.

화학식 I의 화합물의 많은 양태에 있어서, R² 또는 R³중 하나 이상은 하이드록실, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₄ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이다. 관련 양태에 있어서, 아릴 또는 헤테로아릴 환에 대한 치환체는 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, OH, CN, CO₂H, CHO, COR⁶, CO₂R⁶, SR⁶, 할로겐, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, R₆은 C₁-C₆ 알킬이다. 바람직하게, 아릴 또는 헤테로아릴 환은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 그룹에 의해 치환된다.

화학식 I의 화합물의 일부 양태에 있어서, R² 또는 R³중 하나 이상은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐, 피리딜, 푸라닐, 티오푸라닐 또는 피롤릴 환이다.

화학식 I의 화합물의 많은 양태에 있어서, R² 또는 R³중 하나 이상은 NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 환 탄소 원자가 3 내지 10개인 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 포화 헤테로사이클릭 환이다. 다른 양태에 있어서, R² 또는 R³중 하나 이상은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 환 또는 피페리딜 환이다.

일부 바람직한 양태에 있어서, R² 또는 R³중 하나 이상은 NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알콕시, 하이드록시 및 할로겐 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환되는 사이클로헥실 환이며, R² 또는 R³중 다른 하나는 수소이다. 예를 들면, 이러한 일부 양태에 있어서, R³은 수소이고, R²는 다음 화학식을 갖는 구조 중의 하나 일 수 있다:

위의 화학식에서, R^2' 및 R^2''는 각각 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 선택되거나, 바람직하게는 메틸 그룹이다. 이러한 메틸 치환된 사이클로헥실 환은 화학식

을 갖는다.

화학식 I의 화합물, 특히 다른 감미제에 대한 증진제 활성 또는 풍미 화합물(예: MSG)에 대한 증진제 활성을 갖는 화합물의 많은 양태에 있어서, R³은 수소이고, R²는 이에 융합된 페닐 환을 갖는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 즉 하기 화학식을 갖는 1-(1,2,3,4)-테트라하이드로나프탈렌 환 라디칼 또는 2,3-디하이드로-1H-인덴 환 라디칼이다:

위의 화학식에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R^2'는 각각 방향족 또는 비방향족 환에 결합될 수 있다. 다른 양태로, 각각의 R^2'는 하기 제시된 바와 같이 방향족 환에 결합된다:

상기 제시된 테트라하이드로나프탈레닐 및 인다닐 양태에 있어서, R^2'는 각각 독립적으로 하이드록시, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₄ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 다르지만 관련된 양태에 있어서, R^2'는 각각 독립적으로 하이드록시, NH₂, SH, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알콕시-알킬, C₁-C₄ 하이드록시-알킬, OH, NH₂, NHR₆, NR⁶ ₂, CN, CO₂H, CO₂R⁶, CHO, COR⁶, SH, SR⁶ 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 이때 R⁶은 C₁-C₄ 알킬이다. 일부 바람직한 양태에 있어서, R^2'는 각각 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.

어떤 양태에 있어서, R² 또는 R³ 중 하나 이상은 특정 바람직한 치환 패턴을 갖는 1-(1,2,3,4)-테트라하이드로나프탈렌 환이다. 특히, 화학식 I의 화합물의 어떤 양태에 있어서, R² 또는 R³중 하나 이상은 화학식

의 사이클로헥실환(여기서, R^2'는 각각 독립적으로 위에서 정의한 그룹으로부터 선택될 수 있다)이다. 유사하게 바람직한 양태로, R² 또는 R³ 중의 하나 이상은 화학식

중 하나를 포함할 수 있다.

일부 양태에 있어서, R² 또는 R³ 중의 하나 이상은 하기 제시된 바와 같은, 라세미 또는 광학 활성 형태인 비치환된 1-(1,2,3,4)-테트라하이드로나프탈렌 환이다:

.

유사하게, 인다닐 그룹에서, R²는 화학식

을 갖거나, R^2' 치환체는 화학식

에 제시된 바와 같이 방향족 환에 결합되거나, 보다 특별한 양태로, R²는 하기 제시된 예시 화학식 중 하나를 가질 수 있다:

.

본 발명의 아미드 화합물의 일부 양태에 있어서, 상기 기술된 R² 그룹의 테트라하이드로나프탈렌 및 인단 환 시스템은 하나 이상의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자성 그룹을 비사이클릭 환 시스템으로 포함하여 새로운 R² 그룹을 형성하도록 새로운 테트라하이드로나프탈렌 및 인단 환 시스템의 헤테로사이클릭 및 비사이클릭 동족체를 형성하도록 개질할 수 있다. 예를 들면, 테트라하이드로나프탈레닐 그룹의 방향족 환중 하나를 질소로 치환하여 하기 제시된 화학식의 신규 테트라하이드로퀴놀리닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐 라디칼을 형성할 수 있다:

.

위의 화학식에서, R^2' 그룹은 방향족 또는 비방향족 환에 결합될 수 있고, 테트라하이드로나프탈레닐 그룹과 관련하여 상기 기술한 방법중 어느 하나로 정의될 수 있다. 하나 이상의 부가 질소 원자를 유사하게 삽입하여 부가의 이성체성 헤테로아릴 그룹, 예를 들면, 하기 예시된 R² 그룹을 형성할 수 있음을 당해 분야의 숙련가는 알 수 있을 것이다:

.

상술한 인다닐 R² 그룹은 유사하게 하나 이상의 질소 원자로 개질시켜, 예를 들면, 하기의 화학식과 같은 부가의 비사이클릭 헤테로아릴 R² 그룹을 형성할 수 있다:

.

또한, 하나 이상의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자성 그룹을 상기 기술한 테트라하이드로나프탈레닐 또는 인다닐 그룹의 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 그룹으로 삽입하여 이로써 제한되는 것은 아니지만, 하기 제시된 예시 화학식을 포함하는, 부가의 융합된 비사이클릭 헤테로아릴을 형성할 수 있다:

위의 화학식에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R^2'는 각각 상기 기술한 방법중 어느 하나로 정의할 수 있으며, X_h는 O, S, SO, SO₂, NH 또는 NR_h이고, 이때 R_h는 C₁-C₄ 유기 라디칼이다. 이러한 R² 그룹의 예는 하기에 제시된다:

통상의 숙련가는 또한 광학 이성체화 및/또는 디아스테레오머 이성체화가 상술한 R² 그룹의 불포화 5 및 6원 환에서 및 본 명세서에 기술된 R¹, R² 및 R³ 그룹 중 많은 다른 것에서 일어날 수 있고, 상이한 광학 이성체(에난티오머) 및/또는 디아스테레오머는 관련된 단맛 풍미 맛 수용체에 대해 상이한 생물학적 활성을 가질 수 있음을 이해할 것이다. 특별한 R² 그룹의 디아스테레오머 또는 에난티오머가 대부분 생물학적으로 효과적일 것 같다는 예상은 어려울 수 있으며, 한 특별한 이성체가 하나의 환 시스템에 대해 보다 효과적이라는 발견은 상이하게 치환된 그룹의 유사한 이성체가 유사하게 효과적이라는 것을 반드시 의미하지 않을 수 있다.

그럼에도 불구하고, 출원인은 많은 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물이 특히, R²가 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로나프탈레닐, 인다닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로나프탈레닐 또는, 이들이 하기 도면에 제시된 절대 광학적 배위의 에난티오머 과량을 포함하는 경우에 상기 기술한 관련 헤테로사이클릭 동족체를 포함하는 경우에 단맛 증진제로서 효과적이다:

통상의 숙련가라면 광학 활성 화합물에 대한 명명법의 칸-인골드-프렐로그 시스템(Cahn-Ingold-Prelog system)하에 "R" 또는 "S"로서 특별한 화합물의 지정이 치환체 그룹의 정확한 특성 및 수에 따라 좌우될 수 있지만, 바로 위의 도면에 제시된 비사이클릭 R² 리간드 및 절대 광학적 배위를 갖는 화학식 I의 화합물은 통상 상기 제시된 광학 활성 탄소에서 "R"이고, 이러한 화합물은 대개 T1R2/T1R3 단맛 수용체에 대해 우수한 결합을 제공함을 알 것이다. 그러나, 통상 반대 "S" 이성체는 통상 보다 낮음에도 불구하고, T1R2/T1R3 단맛 수용체를 결합시키고/시키거나, 단맛 증진제 화합물로서의 활성을 가짐을 알아야 한다.

출원인은 또한 T1R1/T1R3 풍미 수용체가 종종 상기 제시된 R² 그룹이 반대 "S" 배위, 즉 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물을 보다 강하게 결합시키려는 두드러진 경향을 보임을 발견하였다:

또한, T1R1/T1R3 풍미 수용체가 종종 상기 제시된 R² 그룹을 포함하는 화합물의 "S" 이성체에 대해 상당히 선호도를 나타내었지만, "R" 이성체는 MSG에 대한 풍미 미각 자극 물질 또는 풍미 증진제로서의 생물학적 활성을 감소시킴에도 불구하고, 상당히 유지될 수 있다. 하기의 데이터 표는 이점을 설명하기 위하여 T1R1/T1R3 풍미 수용체에 대한 반대 에난티오머의 결합에 대해 관련 데이터의 예를 제공한다.

본 문헌의 명세서, 청구의 범위 및/또는 도면이 바로 위의 논의 및 도면에 의해 함축된 바와 같이, 화합물은 광학 활성 형태로 존재함을 제시하고 있을 때, 제시된 화학식 I의 화합물은 적어도 작은 에난티오머 과량(즉, 분자의 약 50% 이상이 표시된 광학적 배위를 갖는다)으로 존재함을 알아야 한다. 다른 양태는 바람직하게는 표시된 이성체를 75% 이상 또는 90%, 또는 95%, 또는 98%, 또는 99% 또는 99.5%의 에난티오머 과량으로 포함한다. 제시된 화합물에 대한 생물학적 활성의 차, 제조 경비 및/또는 두 에난티오머 간의 독성 차에 따라, 사람의 소비를 위하여 에난티오머의 라세미 혼합물, 또는 제시된 화합물의 에난티오머의 작거나 큰 에난티오머 과량의 것을 제조하여 파는 것이 유용할 수 있다.

하기 기술된 바와 같은 화학식 V의 풍미 옥살아미드 화합물을 포함한, 화학식 I의 아미드 화합물의 다른 양태에 있어서, R² 및 R³중 하나는 수소이고, R² 및 R³중 다른 하나는 화학식

의 알킬렌 치환된 피리디닐 라디칼(여기서, p는 1 또는 2이고, n은 0, 1 또는 2이며, R^2'는 상기 정의한 치환체 그룹중 어느 하나일 수 있다)이다.

화학식 I의 화합물의 일부 양태 중, 화학식 I의 아미드 화합물의 다른 양태에 있어서, R² 및 R³ 그룹은 수소가 아니고, 함께 결합되어 화학식

로 예시되는 바와 같이, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 아민 환(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R^2'는 상기 정의한 치환체 그룹 중의 어느 하나일 수 있다)을 형성할 수 있다. 후술되는 바와 같이, 우레아는 바람직하게는 R²/R³ 그룹의 이러한 사이클릭 양태를 가질 수 있고, 이러한 화합물은 단맛 증진제 화합물 및/또는 테아스턴트로서 특히 유용한 화학식 I의 아미드 화합물의 아속이다.

아릴 또는 헤테로아릴 R ¹ 그룹을 포함하는 아미드 화합물

아미드 화합물의 바람직한 아속중, 풍미 및 단맛 수용체 효능제 활성중 하나 또는 모두를 갖는 화학식 I의 아미드 화합물의 많은 바람직한 아속에 있어서, R¹은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다. 보다 특히, 화학식 II를 갖는 화학식 I의 아미드 화합물의 많은 아속이 존재한다:

위의 화학식 II에서,

A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 포함하며,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

이러한 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물에 있어서, R^1'는 각각 독립적으로 하이드록시, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₄ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 관련 양태에 있어서, R^1'는 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, 하이드록시알킬, OH, CN, CO₂H, CO₂R⁶, CHO, COR⁶, SR⁶, 할로겐, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R⁶은 C₁-C₆ 알킬이다. 화학식 I 및/또는 II의 화합물의 관련되지만 다른 양태에 있어서, R^1' 및 R^2'는 각각 독립적으로 하이드록시, NH₂, SH, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알콕시-알킬, C₁-C₄ 하이드록시-알킬, OH, NH₂, NHR⁶, NR⁶ ₂, CN, CO₂H, CO₂R⁶, CHO, COR⁶, SH, SR⁶ 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 이때 R⁶은 C₁-C₄ 알킬이다. 화학식 I 및/또는 II의 화합물의 많은 바람직한 양태에 있어서, R^1'는 각각 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 1-메틸-1-프로필, 이소부틸, 3급 부틸, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 화학식 II의 화합물에 있어서, R²는 위에서 고려된 화학식 중의 어느 하나 등일 수 있다.

일부 양태에 있어서, 화학식 II의 A 그룹은 아릴 환을 포함한다, 즉 이의 구조 내에 하나 이상의 6원 방향족 페닐 환을 함유한다. 아릴은 적어도 벤젠 및 나프탈렌 환을 포함하며, 이는 아닐 수도 있지만, 많은 양태에 있어서, 상기 인용한 대안중 어느 하나로 정의될 수 있는, 적어도 1, 2 또는 3개의 R^1' 치환체 그룹에 의해 다시 치환된다. 이러한 양태에 있어서, 벤제닐 및 나프탈레닐 환은 반드시 필요치는 않지만, 아미드 화합물의 카보닐 탄소 원자에 직접 결합될 수 있다.

화학식 II의 화합물의 많은 양태에 있어서, 화학식

의 벤즈아미드 화합물을 형성하기 위하여, A 그룹은 아미드 그룹의 카보닐 탄소 원자에 직접 결합되는 페닐 환이고, R³은 H이다.

이러한 화학식 II의 양태에 있어서, R²는 위에서 고려된 구조중 어느 하나일 수 있다. 분지형 알킬 R² 그룹을 갖는 이러한 화합물은 바람직한 풍미 미각 자극 물질 및/또는 풍미 증진제이다. 상기 기술된 임의로 치환된 테트라하이드로나프탈렌, 인다닐 또는 구조적으로 관련된 헤테로사이클릭 R²를 갖는 이러한 화합물은 상당히 효과적인 단맛 증진제 화합물이다.

A가 벤제닐 환인 화합물의 바람직한 양태에 있어서, R^1' 치환체 그룹중 하나 또는 두 개는 함께 결합되어 하기의 바람직한 아속인 화학식 IIa 및 IIb로 예시되는, 페닐 환상에 포화 알킬렌디옥시 환을 형성할 수 있다.

위의 화학식 IIa 및 IIb에서,

R_1a 및 R_1b는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R_1a 및 R_1b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, R_1a 및 R_1b는 모두 수소이다.

화학식 II의 아미드 화합물의 많은 양태에 있어서, A는 헤테로아릴 환, 및 통상 모노사이클릭 또는 융합된 비사이클릭 헤테로아릴 환이다. 융합된 비사이클릭 헤테로아릴은 하기의 벤조푸란(화학식 IIc) 및 벤조티오푸란(화학식 IId)으로 대표된다:

위의 화학식 IIc 및 화학식 IId에서,

m은 0, 1, 2 또는 3이며,

각각의 R^1'는 페닐 또는 헤테로아릴 환에 결합될 수 있고, R^1'는 각각 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

A 그룹으로서 융합된 비사이클릭 헤테로아릴의 추가의 예는 화학식 IIe 및 화학식 IIf의 벤즈옥사졸 화합물로 대표된다:

위의 화학식 IIe 및 화학식 IIf에서,

R_1a 또는 R_1b는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.

화학식 II의 아미드 화합물의 많은 양태에 있어서, A는 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다. 화학식 II에서 A 그룹으로서 사용될 수 있는 모노사이클릭 헤테로아릴 아미드 화합물은 하기의 화학식으로 대표된다:

.

위의 화학식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이다.

이러한 화학식 II의 화합물에서, R^1'는 각각 독립적으로 하이드록시, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₄ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 화학식 II의 화합물의 관련되지만 다른 양태에 있어서, R^1'는 각각 독립적으로 하이드록시, NH₂, SH, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알콕시-알킬, C₁-C₄ 하이드록시-알킬, OH, NH₂, NHR⁶, NR⁶ ₂, CN, CO₂H, CO₂R⁶, CHO, COR⁶, SH, SR⁶ 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 이때 R⁶은 C₁-C₄ 알킬이다. 많은 바람직한 양태에 있어서, R^1'는 각각 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 1-메틸-1-프로필, 이소부틸, 3급 부틸, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 화학식 II의 화합물에 있어서, R²는 위에서 고려된 화학식중 어느 하나 등일 수 있다.

모노사이클릭 헤테로아릴 아미드 화합물의 바람직한 양태에 있어서, A는 하기 화학식 IIg, IIh 및 IIi의 화합물을 형성하기 위한, 치환된 푸란, 티오푸란 또는 옥사졸 환이다.

위의 화학식 IIg 내지 IIi에서,

m은 0, 1, 2 또는 3이고, 일부 양태에서, m은 1 또는 2이고,

R^1'는 각각 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 1-메틸-1-프로필, 이소부틸, 3급 부틸, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.

바로 위에 기술된 화학식 II의 다양한 아속 화합물의 많은 양태에 있어서, R² 또는 R³중 하나 이상은 C₃-C₁₀ 분지형 알킬; α-치환된 카복실산 또는 α-치환된 카복실산 저급 알킬 에스테르; 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환; 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 사이클로헥실일 수 있다.

화학식 IIi의 이소옥사졸 화합물은 예상외로 R^1'가 C₁-C₈ 유기 라디칼, 예를 들면, C₁-C₈ 알킬(보통 또는 분지형), C₁-C₈ 알콕시, C₁-C₈ 알콕시-알킬, C₁-C₈ 하이드록시-알킬, C₁-C₈ 아미노-알킬, 또는 5원 또는 6원 방향족 환을 갖는 C₁-C₈ 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 경우에 단맛 증진제 화합물로서 우수할 수 있다. 다른 부가적 양태에 있어서, 이소옥사졸 환의 R^1' 그룹은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 1-메틸-1-프로필, 이소부틸, 3급 부틸, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, CH₂OCH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃ 또는 CH₂N(CH₃)₂ 그룹이다.

일부 양태에 있어서, 화학식 IIi의 이소옥사졸 화합물은 1-(1,2,3,4)테트라하이드로나프탈렌 환, 2,3-디하이드로-1H-인덴 환 또는, 하기 제시된 화학식중 하나를 갖는 이들의 헤테로사이클릭 동족체 화합물 중 하나인 R² 그룹을 포함한다:

.

위의 화학식에서, n은 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2이고, R^2'는 각각 방향족 또는 비방향족 환에 결합될 수 있으며, 화학식 I의 일반적인 아미드 화합물에 대해 상기 기술한 바와 같이, 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다. 단맛 증진제로서의 이들의 적용시, 상기 제시된 비사이클릭 R² 그룹을 포함하는 화 학식 IIa-i의 화합물은 적어도 에난티오머 과량의 하기 제시된 바와 같은 "R" 광학적 배위를 포함하는 것이 통상 바람직하다:

대조적으로, 상기와 같은 비사이클릭 R² 그룹을 갖는 화학식 IIa-i의 화합물이 MSG의 "감칠맛" 미각 자극 물질로서 또는 감칠맛 향미를 증진시키기 위한 제제로서 사용되는 경우에, 하기 예시되는 바와 같이, 반대 "S" 배위를 포함하는 비사이클릭 인다닐 또는 테트라하이드로나프틸 R² 그룹의 사용이 유용할 수 있다:

바로 위에 기술된 화학식 II의 방향족 또는 헤테로방향족 아미드 화합물의 아속은 마이크로몰 농도 또는 이보다 낮은 농도 정도로 매우 낮은 농도의 아미드 화합물에서 T1R1/T1R3 풍미("감칠맛") 맛 수용체 및/또는 T1R2/T1R3 단맛 수용체의 많은 우수한 효능제를 함유하고, 사람에서 풍미 감칠맛 향미의 주목할 만한 지각을 유도할 수 있고/있거나, MSG의 풍미 감칠맛 향미의 증진제로서 사용되거나, 다양한 공지된 감미제, 특히 당 기본 감미제의 효과를 상당히 증진시킬 수 있다.

따라서, 화학식 II의 많은 방향족 또는 헤테로방향족 아미드 화합물은 광범위한 식용 제품 및/또는 조성물이나 이들의 전구체와 접촉시 풍미 또는 단맛 향미제나 풍미 또는 단맛 향미 증진제로서 사용되어 본 명세서의 다른 곳에 기술된 바와 같은 맛 개질된 식용 또는 의약용 조성물을 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 다른 아속에 있어서, 아미드 화합물은 하기 화학식 III이다.

위의 화학식 III에서,

A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 포함하고,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며,

R^1'는 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, 하이드록시알킬, OH, CN, CO₂H, CHO, COR⁶, CO₂R⁶, SH, SR⁶, 할로겐, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,

R⁶은 C₁-C₆ 알킬이며,

B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이고,

m'는 0, 1, 2, 3 또는 4이며,

R^2'는 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, OH, CN, CO₂H, CHO, COR⁶, CO₂R⁶, SR⁶, 할로겐, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

화학식 III의 화합물에 있어서, 임의의 R^1' 및 R^2' 치환체 그룹은 또한 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 선택될 수 있다.

화학식 III의 화합물에 있어서, A 및 B 환은 모두 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 포함한다. A 환의 경우, 페닐과 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로아릴을 포함하는, 화학식 II의 화합물에 대해 상기 인용된 A 환의 다양한 양태중 어느 하나가 적합할 수 있다. 비사이클릭 양태에 있어서, 화학식 III의 화합물의 A 환은 하기 화학식을 갖는다:

.

위의 화학식에서, R_1a 및 R_1b는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.

화학식 III의 화합물에 있어서, B 환은 통상 임의로 치환된 모노사이클릭 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환(예: 페닐, 피리딜, 푸라닐, 티오푸라닐, 피롤릴 및 유사 모노사이클)이다. 일부 양태에 있어서, B가 페닐인 화학식 III의 화합물은, 화학식 IIIa의 화합물 아속에 대해 하기 제시된 바와 같이, 아미드 화합물이 치환된 아닐린 전구체로부터 용이하게 유도된다:

화학식 IIIa의 수많은 아닐린 유도체는 앞서 합성된 것으로 나타났지만, 이러한 화합물은 밀리몰 또는 이보다 낮은 농도 정도의, 또는 마이크로몰 농도 정도의 낮은 농도에서 매우 효과적인 감칠맛 및/또는 단맛 향미제 화합물로서 사용될 수 있다고 당해 분야에 이미 공지된 것으로 여겨진다(참조예: 하기 표 A의 화합물 A1).

우레아 화합물

화학식 I의 아미드 화합물의 다른 아속에 있어서, 아미드 화합물은 하기 화학식 IV의 우레아 화합물이다:

위의 화학식 IV에서,

R⁷, R⁸ 및 R⁹는 각각 하나 이상의 헤테로 원자 또는 무기 잔기를 함유할 수 있는 탄화수소 잔기이고, 바람직하게는 이들 각각이 임의로 치환될 수 있는, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 알콕시-알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁷ 또는 R⁸중 하나가 존재할 수 있고, 종종 H이다. 당해 분야의 통상의 숙련가중 하나가 이해하는 것과 같이, 이들 우레아 화합물은 화학식 I의 아미드 화합물의 아속으로, 이때 이에 결합되는 R⁷ 및 R⁸과 질소 원자는 유기 잔기인 화학식 I의 화합물의 R¹ 그룹에 상응하고, R⁹는 화학식 I 및/또는 II의 R² 및/또는 R³ 라디칼의 등가물이다.

화학식 IV의 우레아 화합물의 일부 양태에 있어서, R⁷ 및 R⁸은 함께 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메 톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 5, 6 또는 7개의 환 원소를 갖는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 형성한다. 이러한 우레아 화합물의 예는 하기 화학식 IVa 및 IVb를 가질 수 있다:

위의 화학식 IVa 및 IVb에서,

m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,

R^1' 및 R^2'는 각각 독립적으로 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기술한 방법 중의 어느 하나로 정의될 수 있다. 많은 양태에 있어서, R^1' 및 R^2'는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택될 수 있다. 어떤 양태에 있어서, n은 0이다.

그러나, 예상외로, 상기 제시된 화학식 IVa의 우레아 화합물(디하이드로인돌 환을 포함함)의 특정 양태는 m이 1, 2 또는 3이고, 디하이드로인돌 환에 대한 1 또는 2개의 작은 R^2' 치환체가 특정 유리한 기하로 배열된다면, 공지된 감미제의 단맛의 증진제로서 특히 효과적임을 발견하였다. 따라서, 바람직한 양태에 있어서, 화학식 IVa의 우레아 화합물은 하기 제시한 화학식을 갖는다:

.

위의 화학식에서, m은 1, 2 또는 3이고, R^1' 및 R^2'는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택될 수 있다. 이들 화합물의 바람직한 양태에 있어서, R2'는 메틸 또는 메톡시이다.

일부 양태에 있어서, 디하이드로인돌 우레아 화합물의 아닐린 라디칼은 화학식

(여기서, R^1', R^1'' 및 R^1'''는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 및 메톡시로부터 선택되되, R^1', R^1'' 및 R^1'''중의 하나 이상은 수소가 아니다). 바람직하게는, 아닐린 라디칼은 화학식

(여기서, R^1' 및 R^1''는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 및 메톡시로부터 선택된다)을 갖는다. 특정한 다른 바람직한 양태에 있어서, 아닐린 라디칼은 화학식

을 갖는다.

화학식 IV의 우레아 화합물의 추가 양태에 있어서, R⁹ 및 R⁷과 R⁸중 하나는 각각 독립적으로 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 알콕시-알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각의 탄소 함유 그룹은 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.

화학식 IV의 우레아 화합물의 추가 양태에 있어서, R⁹ 및 R⁷과 R⁸중 하나는 각각 독립적으로 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 산소, 질소, 황, 염소 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 임의로 포함할 수 있다.

화학식 IV의 우레아 화합물의 추가 양태에 있어서, R⁹ 및 R⁷과 R⁸ 중 하나는 각각 독립적으로 알킬, 페닐, 사이클로헥실 또는 피리딜로부터 선택되고, 이들 각 각은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 임의로 포함할 수 있다.

화학식 IV의 우레아 화합물의 추가 양태에 있어서, R⁷과 R⁸중 하나 이상은 하기의 헤테로방향족 화학식 중의 하나를 갖는다:

위의 화학식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, R^1'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 선택된다. 이러한 양태에 있어서, R⁹는 바람직하게는 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C₃-C₁₀ 분지형 알킬, 아리알킬 또는 사이클로알킬이다. 화학식 II의 아미드 화합물은 잘 공지되고/되거나, 용이하게 시판중인 아릴 또는 헤테로아릴 카복실산 전구체로부터 용이하게 합성할 수 있다.

화학식 IV의 우레아 화합물의 추가 양태에 있어서, R⁷과 R⁸중 하나 이상은 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐 환이다. 이러한 양태에 있어서, R⁹는 바람직하게는 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C₃-C₁₀ 분지형 알킬, 아리알킬 또는 사이클로알킬이 다.

화학식 IV의 우레아 화합물의 추가 양태에 있어서, R⁹는 C₃-C₁₀ 분지형 알킬이다. 화학식 IV의 우레아 화합물의 추가 양태에 있어서, R⁹는 하기 화학식을 갖는다:

.

위의 화학식에서, B는 페닐, 피리딜, 푸라닐, 티오푸라닐, 피롤, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 피페리딜 환이고, m은 0, 1, 2 또는 3이며, R^2'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 선택되고, R^9a는 탄소수가 1 내지 12인 알킬, 알콕시-알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, -R⁴OH, -R⁴OR⁵, -R⁴CN, -R⁴CO₂H, -R⁴CO₂R⁵, -R⁴COR⁵, -R⁴SR⁵ 및 -R⁴SO₂R⁵로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또한, 화학식 IV의 우레아 화합물의 특정 아속이 예상외로 MSG의 효과적인 감칠맛 미각 자극 물질 및/또는 증진제임을 발견하였다. 관련 우레아 화합물은 하기 제시된 화학식 IVc를 갖는다:

위의 화학식 IVc에서,

i) R⁷은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐 환이거나, 또는 치환체중 둘이 메틸렌디옥시 환을 형성하고,

ii) R⁹는 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 임의로 포함하는, 분지형 알킬, 아릴알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되는 C₃-C₁₀ 라디칼이다.

화학식 IVc의 화합물의 일부 양태에 있어서, R⁹는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:

.

위의 화학식에서, R_9' 및 R_9''는 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R_9' 및 R_9''는 메틸이다.

화학식 IVc의 감칠맛 우레아의 다른 양태에 있어서, R⁹는 C₄-C₈ 분지형 알킬이고, 이는, 예를 들면, 하기 화학식을 포함할 수 있다:

.

화학식 IVc의 감칠맛 우레아의 추가 양태에 있어서, R⁹는 화학식

중의 하나를 갖는다.

화학식 IVc의 감칠맛 우레아의 일부 양태에 있어서, R⁷은 하기 화학식을 갖 는다:

.

위의 화학식에서, R_7' 및 R_7''는 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직한 양태에 있어서, R⁷은 하기 화학식중 하나를 갖는다:

옥살아미드 화합물

화학식 I의 아미드 화합물의 다른 아속에 있어서, 아미드 화합물은 화학식 V의 옥살아미드 화합물이다.

위의 화학식 V에서,

R¹⁰ 및 R³⁰은 각각 독립적으로 선택된, 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 탄화수소 잔기이거나, 바람직하게는 R¹⁰ 및 R³⁰은 독립적으로 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클-알킬 및 임의로 치환된 이의 그룹들로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R²⁰ 및 R⁴⁰은 각각 독립적으로 H 또는, 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 탄화수소 잔기이며, 바람직하게는 R²⁰ 및 R⁴⁰은 H 또는 C₁-C₃ 알킬이거나, 이의 임의로 치환된 그룹들이다. 보다 바람직하게는, R²⁰ 및 R⁴⁰은 H이다. 더욱이, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 R¹⁰ 및 R³⁰에 대한 0, 1, 2, 3 또는 4개의 임의의 치환체 그룹이 존재할 수 있다.

화학식 V의 옥살아미드 화합물의 바람직한 양태에 있어서, R¹⁰ 및 R³⁰은 3개 이상의 탄소 원자 및 임의로, 산소, 질소, 황, 할로겐 및 인으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10개의 헤테로 원자를 갖는 독립적으로 선택된 탄화수소 잔기이며, R²⁰ 및 R⁴⁰은 수소와, 3개 이상의 탄소 원자 및 임의로, 산소, 질소, 황, 할로겐 및 인으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10개의 헤테로 원자를 갖는 독립적으로 선택된 탄화수소 잔기로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 V의 옥살아미드 화합물의 많은 바람직한 양태에 있어서, R²⁰ 및 R⁴⁰은 수소이다. 이러한 양태에 있어서, R¹⁰ 및 R³⁰은 탄소수가 5 내지 15인 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬-알킬 및 헤테로사이클-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 이때 R¹⁰ 및 R³⁰은 각각 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 임의로 포함할 수 있다.

화학식 V의 옥살아미드 화합물의 많은 양태에 있어서, 옥살아미드 화합물은 화학식 Va를 갖는다:

위의 화학식 Va에서,

A 및 B는 각각 독립적으로 탄소수가 5 내지 12인 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고,

m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 내지 8이며,

R²⁰ 및 R⁴⁰은 수소이고,

R⁶⁰은 존재하지 않거나, C₁-C₅ 알킬렌 또는 C₁-C₅ 치환된 알킬렌이며,

R⁷⁰ 및 R⁸⁰은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, OH, SR⁹, 할로겐, CN, NO₂, CO₂R⁹, COR⁹, CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, SOR⁹, SO₂R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, NR⁹SO₂R¹⁰, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,

R⁹ 및 R¹⁰은 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬 및 C₁-C₆ 알케닐로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 Va의 옥살아미드 화합물의 바람직한 양태에 있어서, R⁶⁰은 CH₂CH₂-그룹이고, A 및 B는 페닐, 피리딜, 푸라닐, 티오푸라닐 및 피롤릴 환으로부터 독립적으로 선택되며, R⁷⁰ 및 R⁸⁰은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 Va의 옥살아미드 화합물의 일부 양태에 있어서, A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피롤, 벤조티오펜, 피페리딜, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 환이며, m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, R²⁰ 및 R⁴⁰은 수소이며, R⁵⁰은 수소 또는 메틸이고, R⁶⁰은 C₁-C₅ 또는 바람직하게는, C₂ 알킬렌이며, R⁷⁰ 및 R⁸⁰은 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 V의 옥살아미드 화합물의 많은 양태에 있어서, 옥살아미드 화합물은 화학식 Vb를 갖는다:

위의 화학식 Vb에서,

A는 페닐, 피리딜, 푸라닐, 피롤, 피페리딜, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 환이며,

m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,

R⁵⁰은 수소 또는 메틸이며,

P는 1 또는 2이고,

R⁷⁰ 및 R⁸⁰은 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁷⁰중 둘은 함께 메틸렌디옥시 환을 형성한다.

화학식 Vb의 옥살아미드 화합물의 일부 양태에 있어서, 피리딜-R⁸⁰ 라디칼은 화학식

을 갖는다.

화학식 V의 아미드 화합물의 특정 바람직한 양태에 있어서, 옥살아미드 화합물은 하기 화학식 Vc를 갖는다:

위의 화학식 Vc에서,

Ar¹은 탄소수가 5 내지 12인 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 환이고,

R⁵⁰은 수소 또는 메틸이며,

n은 0, 1, 2 또는 3이고,

R⁸⁰은 각각 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 Vc의 옥살아미드 화합물의 일부 양태에 있어서, Ar¹은 2-, 3- 또는 4-모노-치환된 페닐, 2,4-, 2,3-, 2,5-, 3,5- 또는 3,6-이치환된 페닐, 3-알킬-4-치환된 페닐, 삼치환된 페닐이며, 이때 치환체 그룹은 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 인접한 두 치환체는 함께 페닐 환 상에서 메틸렌디옥시 환을 형성한다. 화학식 Vc의 옥살아미드 화합물의 일부 양태에 있어서, Ar¹은 탄소수가 5 내지 12인 치환된 헤테로아릴 환이며, 이때 치환체 그룹은 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 V의 아미드 화합무의 특정 바람직한 양태에 있어서, 옥살아미드 화합물은 화학식 Vd를 갖는다:

위의 화학식 Vd에서,

A는 탄소수가 5 내지 12인 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 환이며,

R⁵⁰은 수소 또는 메틸이고,

n은 0, 1, 2 또는 3이며,

R⁸⁰은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게, A는 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 푸라 닐, 피롤, 피페리딜, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 환이다.

화학식 V의 아미드 화합물의 특정 바람직한 양태에 있어서, 옥살아미드 화합물은 화학식 Ve를 갖는다:

위의 화학식 Ve에서,

m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며,

R⁷⁰ 및 R⁸⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, OH, SR⁹, 할로겐, CN, NO₂, CO₂R⁹, COR⁹, CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, SOR⁹, SO₂R⁹, SO2NR⁹R¹⁰, NR⁹SO₂R¹⁰, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R⁹ 및 R¹⁰은 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬 및 C₁-C₆ 알케닐 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

바람직하게, R⁷⁰ 및 R⁸⁰은 독립적으로 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으 로부터 선택된다.

바람직하게는, 화학식 Ve의 옥살아미드 화합물의 피리딜-R⁸⁰ 라디칼은 화학식

을 갖는다.

하기 첨부된 실시예의 검사로 알 수 있는 바와 같이, 화학식 Va 내지 Ve의 옥살아미드 화합물은 마이크로몰 농도 또는 이보다 낮은 농도 정도의 매우 낮은 농도에서 T1R1/T1R3 풍미("감칠맛") 맛 수용체의 우수한 효능제이며, 사람에서 풍미 감칠맛 향미의 두드러진 인지를 유도하고/하거나, MSG의 풍미 감칠맛 향미의 증진제로서 작용할 수 있다. 따라서, 화학식 Vc, Vd 및 Ve의 옥살아미드 화합물은 본 명세서의 어딘가에 기술된 바와 같이, 광범위한 식용 제품 및/또는 조성물이나 이들의 전구체와 접촉시, 풍미 향미제 또는 풍미 향미 증진제로서 사용될 수 있다.

아크릴아미드 화합물

화학식 I의 화합물의 다른 아속에 있어서, 아미드 화합물은 하기 화학식 IV의 아크릴아미드 화합물이다.

위의 화학식 VI에서,

A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이고,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며,

R^1'는 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, OH, CN, CO₂H, CO₂R⁶, CHO, COR⁶, SR⁶, 할로겐, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,

R²는 화학식 I의 아미드에 대해 상기 기술한 R²의 다양한 양태중 하나일 수 있다.

화학식 VI의 아크릴아미드 화합물중 일부에 있어서, A는 페닐 환이고, m은 1, 2, 3 또는 4이거나, 바람직하게는 m은 1 또는 2이며, R^1'는 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 화학식 VI의 아크릴아미드 화합물중 일부에 있어서, R²는 C₃-C₁₀ 알킬 또는 α-치환된 카복실산 저급 알킬 에스테르이다.

식용 또는 약제학적으로 허용되는 화합물

화학식 I의 아미드 화합물 또는 이의 다양한 열거된 아속 그룹중 많은 것이 산성 또는 염기성 그룹을 포함함으로써, 이들이 제형화되는 식용 또는 의약용 조성 물의 산성 또는 염기성 특성("pH")에 따라, 이들은 염으로서 존재할 수 있고, 이는 바람직하게는 식용 가능하게 허용되거나(즉, 일반적으로 안전하거나 GRAS로서 인정된 것으로서 표시되는), 약제학적으로 허용되는 염(이들중 많은 것은 연방 식품의약품국이 승인한 것이다)이다.

산성 그룹(예: 카복실산)을 갖는 화학식 I의 아미드 화합물은 음이온성 카복실레이트의 형태로 용액에 존재(거의 중성 생리학적 pH에서)하려 함으로써, 바람직한 양태로, 관련된 식용 및/또는 약제학적으로 허용되는 양이온을 갖게 되고, 이들중 많은 것은 당해 분야의 통상의 숙련가에게 공지되어 있다. 이러한 식용 및/또는 약제학적으로 허용되는 양이온은 알칼리 금속 양이온(리툼, 나트륨 및 칼륨 양이온), 알칼리 토 금속 양이온(마그네슘, 칼슘 등) 또는 암모늄(NH₄ ⁺)이나, 유기적으로 치환된 암모늄 양이온(예: R-NH₃)⁺ 양이온을 포함한다.

염기성 치환체 그룹(예: 아미노 또는 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹)을 갖는 화학식 I의 아미드 화합물은 양이온성 암모늄 그룹의 형태로 존재(거의 중성 생리학적 pH에서 또는 많은 식품에서 통상적인 산성 pH에서)하려 함으로써, 바람직한 양태로, 관련된 식용 및/또는 약제학적으로 허용되는 음이온을 갖게 되고, 이들중 많은 것은 당해 분야의 통상의 숙련가에게 공지되어 있다. 이러한 식용 및/또는 약제학적으로 허용되는 음이온성 그룹은 다양한 카복실산(아세테이트, 시트레이트, 타트레이트, 지방산의 음이온성 염 등), 할라이드(특히, 플루오라이드 또는 클로라이드) 및 니트레이트 등의 음이온성 형태를 포함한다.

화학식 I의 아미드 화합물 및 이의 다양한 아속 그룹은 바람직하게는 식용 가능하게 허용되어야 한다, 즉 식품 또는 음료에 소비하기에 적합해 보여야 하고, 또한 약제학적으로 허용되어야 한다. 향미제 화합물이 식용 가능하게 허용됨을 설명하는 통상의 방법은 화합물을 더 플레이버 앤드 엑스트랙트 매뉴팩쳐스 어소시에이션(the Flavor and Extract Manufacturers Association)의 전문가 평가단이 시험하고 평가하여, "일반적으로 안전한 것으로 승인함("GRAS"; Generally Recognized As Safe)으로 선언하는 것이다. 향미제 화합물에 대한 FEMA/GRAS 평가법은 복잡하지만, 스미스(Smith) 등이 기사(제목: "GRAS Flavoring Substances 21," Food Technology, 57(5), pgs. 46-59, May 2003; 본 명세서에 참조로 인용됨)에서 논의한 바와 같이, 식품 제조시 통상의 숙련가에게 잘 공지되어 있다.

FEMA/GRAS 방법으로 평가할 때, 새로운 향미제 화합물은 통상 약 90일 이상 동안 승인을 위해 고려되는 식품의 특별한 범주에서 제시된 화합물의 최대 허용 농도보다 100배 또는 1000배나, 심지어 더 높은 농도로 래트에 공급할 때 실험실용 래트에 대한 독성 부작용을 시험한다. 예를 들면, 이러한 본 발명의 아미드 화합물의 시험은 아미드 화합물과 래트 챠우를 결합시키고, 이를 실험실용 래트(예: Crl:CD(SD)IGS BR 래트)에 90일 동안 약 100 ㎎/㎏ 체중/일의 농도로 공급한 다음, 죽이고, 다양한 의학적 시험 방법에 의해 래트를 평가하여 화학식 I의 아미드 화합물이 래트에 대해 독성 부작용을 유발하지 않음을 보이는 단계를 포함한다.

풍미 또는 단맛 맛 증진제로서의 본 발명의 화합물

상기 기술한 바와 같은 화학식 I의 아미드 화합물 및 이의 다양한 화합물 아속 및 그룹은 식용 또는 의약 생성물을 위한 풍미 또는 단맛 맛 향미제 화합물 또는 향미 개질제로 존재하고자 한다. 본 명세서의 교시 및 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, 화학식 I의 많은 화합물은 적어도 비교적 높은 아미드 화합물 농도에서 hT1R1/hT1R3 "풍미" 수용체 또는 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 효능제이고, 이에 따라 많은 화학식 I의 아미드 화합물은 적어도 비교적 높은 농도에서 본래 풍미 또는 단맛 향미제 또는 향미 증진제로서 사용될 수 있다.

그럼에도 불구하고, 고농도 수준에서 화학식 I의 화합물의 투여시 경비 및 바람직하지 못한 건강상 부작용을 모두 최소화하기 위하여 이러한 인공 향미제를 가능한 한 적게 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 화학식 I의 화합물내에서 최상이고 가장 효과적인 아미드 화합물을 확인하기 위하여, 보다 낮은 농도에서 맛 수용체 효능제로서의 이들의 효과에 대해 화학식 I의 화합물을 시험하는 것이 바람직하다. 제WO 03/001876호 및 미국 특허공보 제US2003-0232407 A1호에 기술된 바와 같이, 그리고 하기에 기술되는 바와 같이, hT1R1/hT1R3 "풍미" 및 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체에 대한 화합물의 효능제 활성을 측정하기 위한 실험실 방법이 현재 존재하고 있다. 이러한 측정법은 통상 "EC₅₀", 즉 화합물이 관련 수용체의 50% 활성화를 유발하는 농도를 측정한다.

바람직하게는, 풍미 향미 개질제인 화학식 I의 아미드 화합물은 hT1R1/hT1R3 수용체에 대한 EC₅₀이 약 10 μM 미만이다. 보다 바람직하게는, 당해 아미드 화합 물의 hT1R1/hT1R3 수용체에 대한 EC₅₀이 약 5 μM, 3 μM, 2 μM, 1 μM 또는 0.5 μM 미만이다.

바람직하게는, 단맛 향미 개질제 또는 단맛 향미 증진제인 화학식 I의 아미드 화합물은 hT1R2/hT1R3 수용체에 대한 EC₅₀이 약 10 μM 미만이다. 보다 바람직하게는, 당해 아미드 화합물의 hT1R2/hT1R3 수용체에 대한 EC₅₀이 약 5 μM, 3 μM, 2 μM, 1 μM 또는 0.5 μM 미만이다.

일부 양태에 있어서, 화학식 I의 아미드 화합물은 hT1R1/hT1R3 수용체에 대한 모노나트륨 글루타메이트의 효능제 활성의 풍미 향미 조절제 또는 증진제이다. 소위 EC₅₀ 비, 즉 MSG를 함유하는 물에 화학식 I의 화합물을 용해시키고, 아미드 화합물이 유용한 hT1R1/hT1R3 수용체의 50%를 활성화하는데 필요한 MSG의 양을 저하시키는 정도를 측정하기 위한 검정법이 하기에 기술되어 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 약 1 μM의 아미드 화합물을 포함하는 수용액에 용해시키는 경우에, HEK293-G□15 세포주에서 발현되는 hT1R1/hT1R3 수용체에 대한 모노나트륨 글루타메이트의 관측된 EC₅₀을 50% 이상 감소시킨다, 즉 아미드 화합물의 EC₅₀ 비는 2.0 이상, 바람직하게는 3.0, 5.0 또는 7.0이다.

단맛 증진제에 대한 특별한 EC₅₀ 비 검정법이 아직 개발되지 않았지만, 화학식 I의 아미드 화합물 및, 보다 특히 많은 화학식 II의 아미드가 hT1R2/hT1R3 수용체에 대한 공지된 감미제(예: 수크로즈, 프럭토즈, 글루코즈, 에리트리톨, 이소말 트, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 공지된 천연 터페노이드, 플라보노이드, 또는 단백질 감미제, 아스파르탐, 사카린, 아세설팜-K, 사이클라메이트, 수크랄로즈, 알리탐 또는 에리트리톨)의 결합을 조절할 수 있다고 여겨진다. 이러한 단맛 증진 특성에 대한 적절한 검정법은 hT1R2/hT1R3 수용체를 발현하는 적절한 세포주를 사용함으로써 당해 분야의 통상의 숙련가중 하나에 의해 용이하게 개발될 수 있다.

상기 확인된 검정법은 풍미 및/또는 단맛 맛 개질제 또는 증진제 특성에 대해 가장 효능있는 화학식 I의 아미드 화합물을 확인하는데 유용하며, 이러한 검정법 결과는 동물 및 사람에서 실제 풍미 또는 단맛 맛 인지와 상관관계가 좋은 것으로 여겨지지만, 궁극적으로 검정 결과는 적어도 사람의 맛 시험에 의해 가장 효능있는 화학식 I의 화합물에 대해 확인할 수 있다. 이러한 사람의 맛 시험 실험은 대조용 수용액과 비교하여, 수용액중 지원 화합물을 맛봄으로써, 또는 실제 식품 조성물중 본 발명의 아미드를 맛봄으로써 잘 정량화하고 조절할 수 있다.

따라서, 식용 또는 의약용 조성물중 보다 효능있는 MSG의 감칠맛 향미의 풍미 맛 개질제 또는 제제나, 증진제를 확인하기 위하여, 풍미 향미 개질량의 아미드 화합물을 포함하는 수용액은 8명 이상의 사람으로 이루어진 맛 시험 평가단의 대부분에 의해 풍미 맛을 갖는 것으로 판단되어야 한다.

상응하게, 화학식 I의 보다 효능있는 풍미 맛 증진제를 확인하기 위하여, 풍미 향미 개질량의 화학식 I의 아미드 화합물 및 12 mM 모노나트륨 글루타메이트를 포함하는 수용액은 8명 이상의 사람으로 이루어진 맛 시험 평가단의 대부분이 결정 한 바와 같이, 12 mM 모노나트륨 글루타메이트를 포함하는 대조용 수용액에 비하여 증가된 풍미 맛을 가져야 한다. 바람직하게는, 보다 효능있는 풍미 맛 증진제를 확인하기 위하여, 풍미 향미 개질량(바람직하게는, 약 30, 10, 5 또는 2ppm)의 화학식 I의 아미드 화합물 및 12 mM 모노나트륨 글루타메이트를 포함하는 수용액은 8명 이상의 사람으로 이루어진 맛 시험 평가단의 대부분이 결정한 바와 같이, 12 mM 모노나트륨 글루타메이트 및 100 μM 이노신 모노포스페이트를 포함하는 대조용 수용액에 비하여 증가된 풍미 맛을 가질 것이다.

유사한 사람의 맛 시험법이 화학식 I의 화합물이 보다 효과적인 단맛 맛 제제 또는 단맛 맛 증진제임을 확인하는데 사용될 수 있다. 화학식 I의 바람직한 단맛 맛 개질제는 개질된 식용 또는 의약 생성물이 8명 이상의 사람으로 이루어진 맛 시험 평가단의 대부분에 의해, 아미드 화합물을 포함하지 않는 대조용 식용 또는 의약 생성물보다 더 단맛을 갖는 것으로 판단되는 경우에 확인될 수 있다.

화학식 I의 바람직한 단맛 맛 증진제는 단맛 시험량의 수크로즈, 프럭토즈, 글루코즈, 에리트리톨, 이소말트, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 공지된 천연 터페노이드, 플라보노이드, 또는 단백질 감미제, 아스파르탐, 사카린, 아세설팜-K, 사이클라메이트, 수크랄로즈 및 알리탐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 공지된 감미제 및 단맛 향미 개질량의 아미드 화합물(바람직하게는, 약 30, 10, 5 또는 2ppm)을 포함하는 수용액이 8명 이상의 사람으로 이루어진 맛 시험 평가단의 대부분에 의해, 단맛 시험량의 공지된 감미제를 포함하는 대조용 수용액보다 더 단맛을 갖는 것으로 판단되는 경우에 확인될 수 있다. 이러한 맛 시험 실험에서, 수크 로즈는 바람직하게는 약 6 g/100 ㎖의 농도로 존재하며, 글루코즈 및 프럭토즈의 50:50 혼합물은 약 6 g/100 ㎖의 농도로 존재하고, 아스파르탐은 바람직하게는 약 1.6 mM의 농도로 존재하며, 아세설팜-K는 바람직하게는 약 1.5 mM의 농도로 존재하고, 사이클라메이트는 바람직하게는 약 10 mM의 농도로 존재하며, 수크랄로즈는 바람직하게는 약 0.4 mM의 농도로 존재하거나, 알리탐은 약 0.2 mM의 농도로 존재한다.

식용 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 사용

향미, 향미 개질제, 향미제, 향미 증진제, 풍미("감칠맛") 향미제 및/또는 향미 증진제, 화학식 I의 화합물 및 이의 다양한 아속 및 그룹 화합물은 식품, 음료 및 의약용 조성물에 적용되며, 이때 풍미 또는 단맛 화합물이 통상적으로 사용된다. 이들 조성물은 사람 및 동물 소비를 위한 조성물을 포함한다. 이는 농사용 동물, 애완용 및 동물원 동물에 의한 소비용 식품을 포함한다.

식용 조성물(즉, 먹을 수 있는 식품 또는 음료나, 이들의 전구체 또는 향미 개질제)을 제조하여 판매하는 당해 분야의 통상의 숙련가중 누구는 식용 조성물의 크고 다양한 그룹, 아그룹 및 종류를 잘 알고 있으며, 다양한 이들 조성물을 제조하고 판매하기 위하여 정성을 들이는 반면에, 이러한 식용 조성물을 언급하기 위하여 당해 분야의 잘 공지되고 인지된 용어를 사용한다. 이러한 당해 분야의 용어 리스트는 하기에 명시되며, 본 명세서에는 특히 다양한 화학식 I의 화합물의 아속 및 종류가 단독으로 또는 이의 모든 적합한 혼합물 또는 배합물로, 하기 제시된 식 용 조성물의 풍미 및/또는 단맛 향미를 개질시키거나 증진시키는데 사용될 수 있음을 시도하였다:

하나 이상의 제과류, 쵸콜렛 과자, 정제, 카운트라인, 포장 셀프라인/소프트라인, 포장 모듬, 표준 포장 모듬, 꼬이게 포장된 미니어쳐, 계절성 쵸콜렛, 장난감이 있는 쵸콜렛, 알파조어, 기타 쵸콜렛 과자류, 민트, 기본 민트, 특별한 민트, 끓인 단것, 향정, 껌, 젤리 및 씹는 것, 토피, 카라멜 및 누가, 약용 과자, 롤리팝, 리쿼라이스, 다른 당 과자류, 껌, 츄잉 껌, 가당 껌, 무가당 껌, 기능성 껌, 풍선껌, 빵, 포장/제조된 빵, 비포장/전문가 제조 빵, 쿠키, 쵸콜렛 도포 비스킷, 샌드위치 비스킷, 충전된 비스킷, 풍미 비스킷 및 크랙커, 빵 대용품, 조식용 시리얼, rte 시리얼, 가족 조식용 시리얼, 플레이크, 뮤즐리, 다른 rte 시리얼, 어린이 조식용 시리얼, 핫 시리얼, 아이스크림, 임펄스 아이스크림, 단일 분획 유지 아이스크림, 단일 분획 워터 아이스크림, 멀티-팩 유지 아이스크림, 멀티-팩 워터 아이스크림, 테이크-홈 아이스크림, 테이크-홈 유지 아이스크림, 아이스크림 디저트, 벌크 아이스크림, 테이크-홈 워터 아이스크림, 냉동 요거트, 장식 아이스크림, 유제품, 우유, 신선/저온 살균 우유, 전지 신선/저온 살균 우유, 반탈지 신선/저온 살균 우유, 장기 보존/초고온 살균 우유, 전지 장기 보존/초고온 살균 우유, 반탈지 장기 보존/초고온 살균 우유, 무지방 장기 보존/초고온 살균 우유, 염소 우유, 농축/증발 우유, 플레인 농축/증발 우유, 향미 가공, 기능성 및 다른 농축 우유, 향미 가공 우유 음료, 단지 향미 가공된 유지 우유 음료, 과일 쥬스를 함유하는 향미 가공 우유 음료, 두유, 신맛 우유 음료, 발효 유지 음료, 커피 화이트너, 분유, 향미 가공 분유 음료, 크림, 치즈, 가공 치즈, 퍼짐성이 있는 가공 치즈, 비퍼짐성의 가공 치즈, 비가공 치즈, 퍼짐성이 있는 비가공 치즈, 경질 치즈, 포장 경질 치즈, 비포장 경질 치즈, 요거트, 플레인/천연 요거트, 향미 요거트, 과일 요거트, 프로바이오틱 요거트, 마시는 요거트, 보통 마시는 요거트, 프로바이오틱 마시는 요거트, 냉장 및 저장 안정한 디저트, 유지-기본 디저트, 콩-기본 디저트, 냉장 스낵, 프로마주 프레 및 쿠아르크, 플레인 프로마주 프레 및 쿠아르크, 향미 프로마주 프레 및 쿠아르크, 풍미 프로마주 프레 및 쿠아르크, 단맛 풍미 스낵, 과일 스낵, 칩/크리스프, 압출 스낵, 토틸라/콘 칩, 팝콘, 프레첼, 너트, 기타 단맛 풍미 스낵, 스낵 바, 그라놀라 바, 조식용 바, 에너지 바, 과일 바, 기타 스낵 바, 식사 대용품, 슬리밍 제품, 회복기 음료, 즉석 식사, 즉석 통조림 식사, 냉동 즉석 식사, 건조 즉석 식사, 냉장 즉석 식사, 석식용 믹스, 냉동 피자, 냉장 피자, 스프, 통조림 스프, 탈수 스프, 인스턴트 스프, 냉장 스프, 초고온 살균 스프, 냉동 스프, 파스타, 파스타 통조림, 마른 파스타, 냉장/신선 파스타, 국수, 플레인 국수, 인스턴트 국수, 컵/보울 인스턴트 국수, 포치 인스턴트 국수, 냉장 국수, 스낵 국수, 통조림 식품, 육류 통조림 및 육류 제품, 어류/해조류 통조림, 야채 통조림, 토마토 통조림, 콩 통조림, 과일 통조림, 통조림 스프, 통조림 파스타, 기타 통조림 식품, 냉동 식품, 냉동 처리 레드 육류, 냉동 처리 가금류, 냉동 처리 어류/해조류, 냉동 처리 야채, 냉덩 육류 대체품, 냉동 감자, 오븐에 굽는 감자 칩, 기타 오븐에 굽는 감자 제품, 비-오븐 냉동 감자, 냉동 베이커리 제품, 냉동 디저트, 냉동 즉석 식사, 냉동 피자, 냉동 스프, 냉동 국수, 기타 냉동 식품, 건조 식품, 디 저트 믹스, 건조 즉석 식사, 탈수 스프, 인스턴트 스프, 건조 파스타, 플레인 국수, 인스턴트 국수, 컵/보울 인스턴트 국수, 포치 인스턴트 국수, 냉장 식품, 냉장 가공육, 냉장 어류/해조류 제품, 냉장 가공 어류, 냉장 도포 어류, 냉장 훈제 어류, 냉장 런치 키트, 냉장 즉석 식사, 냉장 피자, 냉장 스프, 냉장/신선 파스타, 냉장 국수, 오일 및 지방, 올리브 오일, 식물성 및 종자 오일, 조리용 지방, 버터, 마가린, 퍼짐성이 있는 오일 및 지방, 기능성의 퍼짐성이 있는 오일 및 지방, 소스, 드레싱과 조미료, 토마토 페이스트 및 퓨레, 부용/스톡 입방체, 스톡 입방체, 그레비 과립, 액체 스톡과 폰드, 허브와 스파이스, 발효 소스, 콩 기본 소스, 파스타 소스, 젖은 소스, 마른 소스/분말 믹스, 케찹, 마요네즈, 보통 마요네즈, 겨자, 샐러드 드레싱, 보통 샐러드 드레싱, 저지방 샐러드 드레싱, 비네그레트, 딥, 피클 제품, 기타 소스, 드레싱과 조미료, 유아용 식품, 우유 식사, 팔로우-온 우유 식사, 유아기 우유 식사, 저자극성 우유 식사, 유아용 제조 식품, 유아용 건조 식품, 스프레드, 잼 및 보존제, 꿀, 쵸콜렛 스프레드, 넛-기본 스프레드 및 이스트-기본 스프레드.

바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 식용 조성물의 하기의 아속중 하나 이상의 풍미 또는 단맛 향미를 개질시키거나 증진시킬 수 있다: 과자류, 베이커리 제품, 아이스크림, 유제품, 단맛 풍미 스낵, 스낵 바, 식사 대용품, 즉석 식품, 스프, 파스타, 국수, 통조림 식품, 냉동 식품, 건조 식품, 냉각 식품, 오일 및 지방, 유아용 식품 또는 스프레드나, 이들의 혼합물.

일반적으로, "풍미" 또는 "단맛" 맛 특성과 같은 원하는 향미 또는 맛을 갖 는 조성물을 제조하기 위하여 상기 기술한 화학식 I의 범위 내에 속하는 하나 이상의 화합물 또는 이의 다양한 아속 그룹을 충분한 양으로 함유하는 섭취 가능 조성물이 제조된다.

통상, 적어도 풍미 향미 조절량, 단맛 향미 조절량, 풍미 향미제량, 단맛 향미제량, 풍미 향미 증진량, 단맛 향미 증진량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 임의로 공지된 풍미 향미제(예: MSG) 또는 공지된 감미제의 존재하에 식용 또는 의약 생성물에 가함으로써, 풍미 또는 단맛 향미 개질된 식용 또는 의약 생성물이 본 명세서의 어딘가에 기술된 방법을 통해, 일반적으로 사람 또는 동물에 의해 판단된 바와 같이, 또는 제형 시험의 경우에, 8명 이상의 사람으로 이루어진 맛 시험 평가단의 대부분이 판단한 것과 같이, 아미드 화합물을 함유하지 않고 제조된 식용 또는 의약 생성물에 비하여, 증가된 풍미 및/또는 단맛을 갖도록 할 수 있다.

식용 또는 의약 생성물이나 조성물의 향미를 조절하거나 개선하는데 필요한 풍미 또는 단맛 향미제의 농도는 물론, 섭취 조성물의 특정 형태, 어떤 공지된 풍미 또는 단맛 향미제가 또한 존재하는 지 및 이의 농도와, 이러한 풍미 화합물에 대한 특별한 화합물의 효과를 포함한, 많은 변수에 따라 변한다. 알 수 있는 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 중요한 적용은 다른 천연 또는 합성 풍미 미각 자극 물질(예: MSG)의 풍미 맛 또는 다른 맛 특성을 조절(유도, 증진 또는 억제)하기 위한 것이다. 화학식 I의 아미드 화합물의 광범위하지만, 또한 낮은 범위의 농도, 즉 약 0.001 내지 100ppm, 또는 약 0.1 내지 약 10ppm, 약 0.01 내지 약 30ppm, 약 0.05 내지 약 15ppm, 약 0.1 내지 약 5ppm 또는 약 0.1 내지 약 3ppm의 보다 좁은 다른 범위가 통상 필요하다. 많은 양태에 있어서, MSG는 또한 약 10ppm 이상, 또는 바람직하게는 100 또는 1000ppm의 농도로 존재한다.

본 발명에 따르는 화합물이 혼입될 수 있는 식품 및 음료의 예는 실예로 더 젖은 스프 카테고리(the Wet Soup Category), 탈수 및 조리 식품 카테고리(the Dehydrated and Culinary Food Category), 음료 카테고리(the Beverage Category), 냉동 식품 카테고리(the Frozen Food Category), 스낵 식품 카테고리(the Snack Food Category) 및 조미료와 조미 혼합물에 의해 포함된다.

"습윤 스프 카테고리"는 냉동 스프를 포함한, 농도 또는 용기와 무관한 젖은/액체 스프를 의미한다. 이 정의를 위해, 스프(들)는 육류, 가금, 어류, 야채, 곡류, 과일 및 다른 성분으로부터 제조되고, 보이는 크기의 이들 성분중 일부 또는 모두를 포함할 수 있는 액체로 조리되는 식품을 의미한다. 이는 맑거나(맑은 스프로서) 또는 진하고(챠우더로서), 부드럽고, 퓌레 또는 덩어리지며, 즉시 먹을 수 있고, 반농축 또는 농축될 수 있으며, 식사의 첫 번째 요리로서 또는 주요 요리로서, 또는 식사 사이 스낵으로서(음료와 같은 한모금), 따뜻하거나 차게 제공할 수 있다. 스프는 다른 식사 구성 요소를 제조하기 위한 성분으로서 사용될 수 있고, 맑은 스프(콩소메) 내지 소스(크림 또는 치즈-기본 스프)의 범위일 수 있다.

"탈수 및 조리 식품 카테고리"는 (i) 쿠킹 보조 제품[예: 파우더, 과립, 페이스트, 압착 입방체, 정제 또는 분말이나 과립 형태인 농축 부용, 부용 및 부용 유사 제품을 포함한 농축 액체 제품; 이들은 가공 제품으로서 또는 제품, 소스 및 조리 믹스중 성분으로서 별도로 판매됨(기술과 무관함)]; (ii) 식사 용액 제품(예: 탈수 스프 믹스, 탈수 인스턴트 스프, 탈수 즉석 조리용 스프, 즉석 조리용 요리, 식사 및 파스타, 감자와 쌀요리를 포함한 단일 서브 앙트레의 탈수 또는 주변 제조물을 포함한 탈수 및 동결 건조 스프) 및 (iii) 식사 장식 제품(예: 조미료, 마리네이드, 샐러드 드레싱, 샐러드 토핑, 딥스, 브레딩, 반죽 믹스, 저장 안정한 스프레드, 바베큐 소스, 액체 조리 믹스, 농축물, 탈수, 액체 또는 동결되든지 간에 가공 제품으로서 또는 제품내에 성분으로서 판매되는, 샐러드용 조리 믹스를 포함한, 소스 또는 소스 믹스)을 의미한다.

"음료 카테고리"는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 알콜성 및 비알콜성 즉석 음료 및 건조 분말 음료를 포함한, 음료, 음료 혼합물 및 농축물을 의미한다.

본 발명에 따르는 화합물을 혼입시킬 수 있는 식품 및 음료의 다른 예는 탄산 및 비-탄산 음료, 예를 들면, 소다, 과일 또는 야채 쥬스, 알콜 및 비-알콜 음료), 제과 제품(예: 케이크, 쿠키, 파이, 캔디, 츄잉검, 젤라틴, 아이스크림, 셔벳, 푸딩, 잼, 젤리), 샐러드 드레싱 및 다른 양념, 시리얼 및 다른 아침용 식품, 과일 통조림 및 과일 소스 등의 예에 의해 포함된다.

또한, 본 화합물은 식품 및 음료에 부가되는 향미 제제에 사용될 수 있다. 바람직한 예로, 조성물은 다른 향미 또는 맛 개질제(예: 향미 미각 자극 물질)를 포함한다.

식용 또는 의약용 조성물의 맛을 개질시키는 방법

많은 양태에 있어서, 본 발명은,

하나 이상의 식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체를 제공하는 단계(a) 및

식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체를 적어도 풍미 향미 조절량 또는 단맛 향미 조절량의 하나 이상의 비-천연 아미드 화합물 또는 식용으로 허용되는 이들의 염과 배합하여 개질된 식용 또는 의약 생성물을 형성하는 단계(b)를 가지며,

상기 아미드 화합물이 화학식 I의 아미드 또는 본 명세서에 기술된 이의 다양한 아속 또는 그룹중 하나를 포함하는, 식용 또는 의약 생성물의 풍미 또는 단맛을 조절하는 방법에 관한 것이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹, R² 및 R³은 또한 상기 기술된 많은 방법으로 정의될 수 있다.

당해 방법의 예는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 하기 제시된 방법을 포함한다.

일부 실험적 양태에 있어서, 본 발명은,

하나 이상의 식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체를 제공하는 단계(a) 및

식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체를 적어도 단맛 향미 조절량의 하나 이상의 하기 화학식 의 비천연 아미드 화합물 또는 식용으로 허용되는 이들의 염과 배합하여 개질된 식용 또는 의약 생성물을 형성하는 단계(b)를 포함하는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛의 증진법에 관한 것이다.

위의 화학식에서,

A는 환 원자수가 3 내지 12인 아릴 또는 헤테로아릴 환이고,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며,

R^1'는 각각 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알콕시-알킬, C₁-C₄ 하이드록시-알킬, OH, NH₂, NHR⁶, NR⁶ ₂, CN, CO₂H, CO₂R⁶, CHO, COR⁶, SH, SR⁶ 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 R⁶은 C₁-C₄ 알킬이며,

R²는 화학식

(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3 이며, R^2'는 각각 방향족 또는 비방향족 환에 결합될 수 있고, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CO₂CH₃, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)을 갖는다.

관련되지만 새로운 양태에 있어서, 본 발명은,

하나 이상의 식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체를 제공하는 단계(a) 및

식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체를 하나 이상의 방향족 또는 헤테로방향족 아미드 화합물 또는 식용으로 허용되는 이들의 염과 배합하여 약 0.001ppm 이상의 아미드 화합물을 포함하는 개질된 식용 또는 의약 생성물을 형성하는 단계(b)를 포함하는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛을 증진시키는 방법으로서,

상기 아미드 화합물은 하기 화학식을 가지며,

개질된 식용 또는 의약 생성물은 하나 이상의 천연, 반합성 또는 합성의 단맛 향미제 또는 이들의 혼합물을 적어도 단맛 향미제 함량으로 추가로 포함하는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛을 증진시키는 방법에 관한 것이다.

위의 화학식에서,

A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이고,

m은 1, 2 또는 3이며,

R^1'는 각각 독립적으로 하이드록실, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₈ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R²는 화학식

의 라디칼(여기서, R²는 표시된 광학적 배위를 에난티오머 과량으로 포함하며, n은 1, 2 또는 3이고, R^2'는 각각 R²의 방향족 또는 비방향족 환에 결합될 수 있으며, R^2'는 각각 독립적으로 하이드록실, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₄ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이다.

당해 방법에서, R²는 바람직하게는 하기 화학식들 중의 하나를 갖는다:

위의 화학식에서, R^2'는 각각 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또한, 당해 방법에서, A 그룹은 바람직하게는 페닐 그룹, 또는 하기 화학식

의 그룹(여기서, R^1'는 수소, 하이드록시, NH₂, SH, 할로겐, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 할로알킬, C₁-C₈ 할로알콕시, C₁-C₈ 알콕시, C₁-C₈ 알콕시-알 킬, C₁-C₈ 하이드록시-알킬, OH, NH₂, NHR⁶, NR⁶ ₂, CN, CO₂H, CO₂R⁶, CHO, COR⁶, SH, SR⁶ 및 할로겐이고, 이때 R⁶은 C₁-C₄ 알킬이다)이다. 다른 양태에 있어서, R^1'는 C₁-C₈ 알킬이다. 또 다른 양태에 있어서, 이소옥사졸 환의 R^1'는 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, 3급 부틸, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, CH₂OCH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃ 또는 CH₂N(CH₃)₂이다.

다른 양태에 있어서, 본 발명은,

하나 이상의 식용 제품이나, 하나 이상의 이의 전구체를 제공하는 단계(a) 및

식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체를 하나 이상의 하기 화학식의 헤테로방향족 아미드 화합물 또는 식용으로 허용되는 이들의 염과 배합하여, 약 0.001ppm 이상의 아미드 화합물을 포함하는 개질된 식용 또는 의약 생성물을 형성하는 단계(b)를 포함하는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법에 관한 것이다.

위의 화학식에서,

A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이고,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며,

R^1'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₈ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R²는 화학식

의 테트라하이드로퀴놀리닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐 라디칼(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R^2'는 각각 R²의 방향족 또는 비방향족 환에 결합될 수 있으며, R^2'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₄ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이다.

당해 방법에서, R²는 바람직하게는 하기 화학식의 라디칼일 수 있다:

위의 화학식에서, R²는 에난티오머 과량으로 표시된 광학적 배위로 존재한다.

또 다른 양태에 있어서, 본 발명은,

하나 이상의 식용 제품 또는 하나 이상의 이의 전구체를 제공하는 단계(a) 및

식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체를 하나 이상의 방향족 또는 헤테로방향족 아미드 화합물 또는 식용으로 허용되는 이들의 염과 배합하여, 약 0.001ppm 이상의 아미드 화합물을 포함하는 개질된 식용 또는 의약 생성물을 형성하는 단계(b)를 포함하며,

상기 아미드 화합물은 하기 화학식을 갖는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법에 관한 것이다.

위의 화학식에서,

A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이고,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며,

R^1'는 각각 독립적으로 하이드록실, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₄ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R²는 화학식

의 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R^2'는 각각 R²의 방향족 또는 비방향족 환에 결합될 수 있으며, R^2'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₄ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 R_h는 C₁-C₄ 유기 라디칼이다)이다.

당해 방법에서, R²는 바람직하게는 하기 화학식의 그룹일 수 있다:

위의 화학식에서, R^2'는 각각 R² 라디칼의 페닐 환에 결합되며, n은 0, 1 또는 2이고, R^2'는 각각 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R² 리간드는 바람직하게는 하기 특히 제시된 R² 라디칼로 예시되는 바와 같이, "R" 배위의 에난티오머 과량으로 존재할 수 있다:

또한, 당해 양태에 있어서, A 그룹은 바람직하게는 페닐 그룹 또는 화학식

(여기서, R^1'는 수소, 하이드록시, NH₂, SH, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₈ 할 로알킬, C₁-C₈ 할로알콕시, C₁-C₈ 알콕시, C₁-C₈ 알콕시-알킬, C₁-C₈ 하이드록시-알킬, OH, NH₂, NHR⁶, NR⁶, CN, CO₂H, CO₂R⁶, CHO, COR⁶, SH, SR⁶ 및 할로겐이고, 여기서 R⁶은 C₁-C₄ 알킬이다)을 갖는다.

다른 양태에 있어서, R^1'는 C₁-C₆ 알킬이다. 또 다른 양태에 있어서, 이소옥사졸 환의 R^1'는 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, 3급 부틸, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, CH₂OCH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃ 또는 CH₂N(CH₃)₂이다.

추가 양태에 있어서, 본 발명은,

하나 이상의 식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체를 제공하는 단계(a) 및

식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체를 하나 이상의 우레아 화합물 또는 식용으로 허용되는 이들의 염과 배합하여, 약 0.001ppm 이상의 우레아 화합물을 포함하는 개질된 식용 또는 의약 생성물을 형성하는 단계(b)를 포함하며,

개질된 식용 또는 의약 생성물이 공지된 천연 또는 인공 감미제를 추가로 포함(c)하고,

우레아 화합물이 하기 화학식을 갖는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛을 증진시키는 방법에 관한 것이다.

위의 화학식에서,

m은 1, 2 또는 3이고,

R^1' 및 R^2'는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, SEt, SCH₃, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되거나, 두 개의 R^1' 그룹은 함께 메틸렌디옥시 환을 형성한다.

추가 양태에 있어서, 본 발명은,

하나 이상의 식용 제품 또는 하나 이상의 이의 전구체를 제공하는 단계(a) 및

식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체를 약 0.001ppm 이상의 하나 이상의 방향족 또는 헤테로방향족 아미드 화합물 또는 식용으로 허용되는 이들의 염과 배합하여 개질된 식용 또는 의약 생성물을 형성하는 단계(b)를 포함하 며,

개질된 식용 또는 의약 생성물은 인공적으로 부가되는 모노나트륨 글루타메이트를 임의로 포함(c)하고,

상기 우레아 화합물이 하기 화학식을 갖는, 식용 또는 의약 생성물의 풍미 맛을 증진시키는 방법에 관한 것이다.

위의 화학식에서,

A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이고,

m은 1, 2, 3 또는 4이며,

R^1'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₈ 유기 라디칼이나, 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R²는 화학식

의 1-인다닐 라디칼(여기서, n은 1 또는 2이고, R^2'는 각각 R²의 방향족 또는 비방향족 환에 결합될 수 있으며, R^2'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₄ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이다.

당해 방법에서, R²는 화학식

의 광학 활성 1-인다닐 라디칼(여기서, R²는 표시된 광학적 배위를 에난티오머 과량으로 포함하며, 각각의 R^2'는 R²의 방향족 환에 결합된다)이다.

당해 양태에 있어서, n은 바람직하게는 1이고/이거나, R^2'는 바람직하게는 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 당해 양태에 있어서, A 그룹은 특정한 화학식

으로 예시되는 바와 같이, 바람직하게는 페닐이다.

다른 부가의 양태에 있어서, 본 발명은,

하나 이상의 식용 제품이나, 하나 이상의 이의 전구체를 제공하는 단계(a) 및

식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체를 하나 이상의 우레아 화합물 또는 식용으로 허용되는 이들의 염과 배합하여, 약 0.001ppm 이상의 우레아 화합물을 포함하는 개질된 식용 또는 의약 생성물을 형성하는 단계(b)를 포함 하며,

개질된 식용 또는 의약 생성물은 인공적으로 부가되는 모노나트륨 글루타메이트를 임의로 포함(c)하고,

상기 우레아 화합물이 화학식 IVc를 갖는, 식용 또는 의약 생성물의 풍미 맛을 증진시키는 방법에 관한 것이다.

화학식 IVc

위의 화학식 IVc에서,

i) R⁷은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐 환이거나, 또는 치환체중 둘이 메틸렌디옥시 환을 형성하고,

ii) R⁹는 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 임의로 포함하는, 분지형 알킬, 아릴알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되 는 C₃-C₁₀ 라디칼이다.

본 발명은 또한 상기 논의한 방법에 의해 제조된 개질된 식용 또는 의약 생성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 당해 분야의 통상의 숙련가에게 잘 공지된 식용 또는 의약 생성물의 유사한 제조방법에 관한 것이다. 화학식 I의 아미드 화합물 및 이의 다양한 아속은 요리사, 전 세계의 식품 제조자, 또는 식용이나 의약 생성물의 생산업자에게 공지된 셀 수 없는 방법으로 식용 또는 의약 생성물이나 이의 전구체와 합하거나, 이에 적용시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 아미드 화합물은 천연, 산성 또는 염기성 pH의 물, 과일 또는 야채 쥬스, 식초, 마리네이드, 맥주, 와인, 천연수/지방 에멀젼(예: 우유 또는 농축 우유), 식용 오일 및 쇼트닝, 지방산, 프로필렌 글리콜의 특정한 저분자량의 올리고머, 지방산의 글리세릴 에스테르, 및 수성 매질중 소수성 물질의 분산액 또는 에멀젼(예: 염화나트륨), 식물성 가루, 용매(예: 에탄올) 및 고체 식용 희석제(예: 식물성 분말 또는 가루) 등과 같은 많은 식용 가능하게 허용되는 액체, 고체 또는 다른 담체에 용해시키거나 분산시킨 다음, 식용 또는 의약 생성물의 전구체와 합하거나, 식용 또는 의약 생성물에 직접 적용시킬 수 있다.

화학식 I의 아미드 화합물의 제조

본 발명의 화합물의 제조시 사용되는 출발 물질, 즉 화학식 I의 아미드 화합물의 다양한 구조적 아그룹 및 종류와, 이들의 합성 전구체, 특히 유기 카복실산 및 벤조산, 이소시아네이트 및 다양한 아민, 아닐린, 아미노산 등은 종종 공지된 화합물이거나, 문헌의 공지된 방법에 의해 제조하거나, 당해 분야의 통상의 숙련가에게 잘 공지된 다양한 공급원[예: Sigma-Aldrich Corporation of St. Louis Missouri USA 및 이들의 다양한 다른 세계적인 회사로 이들의 자회사인 Fluka and Riedel-de Haen 및, 다른 잘 공지된 공급처(예: Fisher Scientific, TCI America of Philadelphia PA, ChemDiv of San Diego CA, Chembridge of San Diego CA, Asinex of Moscow Russia, SPECS/BIOSPECS of the Netherlands, Maybridge of Cornwall England, Acros, TimTec of Russia, Comgenex of South San Francisco CA 및 ASDI Biosciences of Newark Delaware)]으로부터 시판되고 있다.

본 명세서에 청구된 화합물과 관련된 전구체의 제조방법 및 작용성은 일반적으로 문헌에 기술됨을 숙련가는 알 수 있을 것이다. 문헌 및 이러한 기술에 제시된 숙련가가 필요한 출발 물질 및/또는 청구한 화합물을 제조하기 위하여 잘 갖추어져 있다. 하기 인용되는 실시예중 일부에서, 출발 물질은 용이하게 유용치 못하므로 합성하며, 이에 따라 출발 물질의 합성은 예시된다.

유기 화학 분야의 숙련가는 추가의 지시없이 용이하게 조작을 수행할 수 있음을, 즉 이들 조작을 수행하는 것이 숙련가의 범위 및 실행에 잘 속함을 알 것이다. 이들은 카보닐 화합물의 이들의 상응하는 알콜로의 환원, 산화, 아실화, 방향족 치환, 친전자성 및 친핵성, 에테르화, 에스테르화, 비누화, 니트로화, 수소화 및 환원성 아민화 등을 포함한다. 이들 조작은 표준 문헌[예: March's Advanced Organic Chemistry (3d Edition, 1985, Wiley-Interscience, New York), Feiser's Reagents for Organic Synthesis, Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 등; 이들은 유기 화합물의 합성 방법에 관한 이들의 교시를 위해 본 명세서에서 참조로 인용한다]에서 논의된다.

숙련가는 특정 반응이 다른 작용기가 분자내에서 차단되거나 보호됨으로써, 바람직하지 못한 부반응을 피하고/피하거나, 반응의 수율을 증가시킬 때 최상으로 수행됨을 용이하게 알 것이다. 종종, 숙련가는 이러한 증가된 수율을 성취하거나, 바람직하지 못한 반응을 피하기 위하여 보호 그룹을 사용한다. 이들 반응은 문헌에서 발견되며, 또한 숙련가의 범주내에 잘 속한다. 이들 조작중 많은 예가, 예를 들면, 문헌(참조: T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. John Wiley & Sons (1999))에서 확인할 수 있다.

하기의 약어는 제시된 의미를 갖는다:

CH₃CN = 아세토니트릴

CHCl₃ = 클로로포름

DIC = N,N'-디이소프로필카보디이미드

DIPEA = 디이소프로필에틸아민

DMAP = 4-(디메틸아미노)-피리딘

DMF = N,N-디메틸포름아미드

EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드

DCM = 디클로로메탄

ESIMS = 전자분무 질량 분석법

Et₃N = 트리에틸아민

EtOAc = 에틸 아세테이트

EtOH = 에틸 알콜

Fmoc = N-(9-플루오레닐메톡시카보닐-

HCl = 염산

H₂SO₄ = 황산

HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸

MeOH = 메틸 알콜

MgSO₄ = 황산마그네슘

NaHCO₃ = 중탄산나트륨

NaOH = 수산화나트륨

Na₂SO₄ = 황산나트륨

Ph = 페닐

r.t = 실온

SPOS = 고체상 유기 합성

THF = 테트라하이드로푸란

TLC = 박층 크로마토그래피

알킬 그룹 약어:

Me = 메틸

Et = 에틸

n-Pr = 노말 프로필

i-Pr = 이소프로필

n-Bu = 노말 부틸

i-Bu = 이소부틸

t-Bu = 3급 부틸

s-Bu = 2급 부틸

n-Pen = 노말 펜틸

i-Pen = 이소펜틸

n-Hex = 노말 헥실

i-Hex = 이소헥실

중합체 지지 제제 약어:

PS-Trisamine = 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌

PS-NCO = 메틸이소시아네이트 폴리스티렌

PS-TsNHNH₂ = 톨루엔설포닐히드라존 폴리스티렌

합성법

하기의 반응식 및 실시예는 독자의 지침을 위해 제공되며, 본 명세서에 기술된 아미드 화합물의 다양한 제조방법을 나타낸다. 기술된 방법은 제한함이 없이, 단지 예시이며, 당해 분야의 사람 또는 통상의 숙련가는 이들중 많은 것이 당해 분야에 공지되어 있으며, 본 발명의 다양한 양태의 아미드 화합물을 제조하기 위하여 사용될 수 있음을 알 것이다. 이러한 방법은 특히 조합 화학을 포함한, 고체상 기본 화학을 포함한다.

아미드는 종종 탈수제, 커플링제 및/또는 적절한 촉매의 존재하에, 카복실산 및/또는 이들의 유도체(예: 에스테르, 산 할라이드 등)와 1급 또는 2급 아민을 축합시켜 제조한다. 다수의 적합한 출발 물질(예: 1급 및 2급 아민과, 카복실산 및 이들의 유도체)은 문헌에 공지된 방법에 의해 용이하게 합성할 수 있거나, 용이하게 시판되고 있다. 어떤 경우에, 특정 아민 또는 카복실산 출발 물질의 합성법은 하기에 제시된다.

반응식 1a에 제시된 바와 같이, 아미드 유도체(I)는, 예를 들면, 커플링제(예: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드) 및 염기의 존재하에 산 유도체(II)와 아민(III)을 커플링시켜 제조할 수 있다. 방법 A에서, 중합체 지지된(PS) 카보디이미드가 사용된다. 방법 B는 비-중합체 지지된 카 보디이미드를 사용한다.

반응식 1b에 제시된 바와 같이, 아미드 유도체(I)는 염기의 존재하에 산 할라이드, 에스테르 또는 무수물(IV)과 아민(III)을 커플링시켜 또한 제조한다.

반응식 1c - 조합 배열을 통한 아미드의 합성

하기의 방법이 사용되며, 조합 배열로 아미드를 합성하기 위하여 사용될 수 있다.

● 시스템 용매로서 아세토니트릴 사용.

● 8 ㎖ 바이알로 아민 계량

● Tecan을 사용하여, 아민을 DCM/CH₃CN(1:2, 트로프로부터)중 100 mM로 용해

● 8 ㎖ 바이알로 산 계량

● Tecan을 사용하여, 산을 DCM/CH₃CN(1:2, 트로프로부터)중 110 mM로 용해

● Peli 1400 Case 역가 플레이트 II를 사용하여 PS-카보디이미드 수지 30 ㎎과 함께 1.2 ㎖ Greiner 플레이트를 예비 부하시킴. 합성을 위한 시스템 용매로 서 아세토니트릴 사용.

● 합성 플레이트의 각각의 웰에 아민 200 ㎖(20 mmol, 1 당량)를 부가함.

● 합성 플레이트의 각각의 웰에 산 200 ㎖(22 mmol, 1.1 당량)를 부가함.

● 8-채널 피펫에 의해 합성 플레이트의 각각의 웰에 HOBt(DMF중 0.20 M) 110 ㎖(22 mmol, 1.1 당량)를 부가함.

● 플레이트를 캡 매트로 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반한다(정상 속도).

● 역가 플레이트 로더 신(Titer plate loader thin)-I을 사용하여 합성 플레이트로 PS-트리스아민 수지 20 ㎎/well을 부하 - 이의 부하를 기준으로 하여 수지 양을 조절함.

● DCM/CH₃CN 200 ㎖를 플레이트에 부가.

● 플레이트를 호일 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반한다(빠른 속도).

● 저장 플레이트로 옮기기 위한 시스템 용매로서 메탄올 사용.

● 저장 플레이트로 150 ㎖를 옮긴 다음, 메탄올 150㎖로 2회 세척(5분 동안 서서히 교반). 각각의 웰의 상부로부터 전달을 수행한다(니들 높이 -2).

● 플레이트를 Genevac에서 건조시킴.

● 분석 플레이트(2.5 mM 이론치)를 정리하고, 분석을 위해 제출.

● 분석 결과를 기준으로 하여 희석 플레이트를 보충함.

일반적인 방법으로서, 하나의 아민을 유기 용매(예: 디옥산, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란 및 디메틸포름아미드)중 3급 아민의 존재하에 실온에서 0.5 내지 2시간 동안 에틸 옥살릴 클로라이드와 반응시킨다. 그 다음에, 두 번째 아민을 가하고, 현탁액은 오일 조를 사용하여 밤새 80 ℃에서 가열하거나, 마이크로웨이브 반응기에서 160 ℃에서 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 예비 HPLC에 적용시키거나, 수성 후처리할 수 있고, 조생성물은 통상 재결정화, 플래시 칼럼 크로마토그래피, 또는 순수한 옥살아미드를 수득하기 위한 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 다른 방법에 의해 용이하게 정제할 수 있다. 하기 보고된 수율은 최적화하지 못했다.

위의 반응식 2에서,

X¹, X² 및 X³은 각각 독립적으로 알킬 또는 알콕시이다.

반응식 2는 피라진 유도체(III)의 제조방법을 나타내는 것이다. 예를 들면, 염기의 존재하에 가열 조건하에 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디아미노프로피온산(V)과 2,3-디온(VI)의 반응으로 산성화 후에, 치환된 피라진-2-카복실산(VII)을 수득하였다. 산은 반응식 1a에 제시된 조건을 사용하여 다양한 아민(III)과 축합시켜 원하는 아미드(XIII)를 제조한다.

위의 반응식 3에서,

X⁴는 알킬, 할라이드, 알콕시 또는 티오알킬이다.

반응식 3은 벤조푸란 유도체(XII)의 제조방법을 나타내는 것이다. 예를 들면, 염기의 존재하에 가열 조건하에 2-하이드록시벤즈알데히드(IX)와 2-브로모-말 론산 디에틸 에스테르(X)의 반응으로 치환된 벤조푸란-2-카복실산(XI)을 수득하였다. 산은 반응식 1a에 제시된 조건을 사용하여 다양한 아민(III)과 축합시켜 원하는 아미드(XII)를 제조한다.

위의 반응식 4에서,

X₅는 H, 알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬이고,

X₆은 알킬, 알콕시-알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬이며,

X는 할라이드이다.

반응식 4는 알콕시알킬 아미드(XX)의 제조방법을 나타내는 것이다. 한 방법으로, 프탈산 무수물(XIII)을 아미노 알콜(XIV)과 함께 가열하여 알콜(XV)을 수득한 다음, 염기의 존재하에 알킬 할라이드(XVI)와 반응시켜, 알콕시(XVII)를 수득하였다. 프탈이미드(XVII)를 히드라진으로 처리하여 원하는 아민(XVIII)을 생성하고, 다시 반응식 1a에 기술된 방법을 사용하여 아미노 알콜(XIV)과 축합시켜 알콜(XIX)을 제공하며, 이는 다시 알킬화하여 화합물(XX)을 수득하였다.

위의 반응식 5에서,

X는 할라이드이고,

X₇은 H, 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬이며,

X₈ 및 X₉는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴 알킬이다.

반응식 5는 아미도-아미드(XXIV)의 제조방법을 나타내는 것이다. 알킬 할라이드(IV)를 반응식 1a에 기술된 바와 같이 아미노산(XXI)으로 처리하여 상응하는 산(XXII)을 수득하고, 이는 다시 반응식 1a에 기술된 바와 같이 아민(XXIII)과 축합시켜 아미도 아미드 유도체(XXIV)를 제공한다.

반응식 6은 벤조옥사졸(XXVIII)의 제조방법을 나타내는 것이다. 아미노 페놀(XXV)은 다양한 시약과 함께 축합시켜 문헌(참조예: J. Med. Chem. 28 (1985) 1255)에 기술된 방법을 사용하고/하거나, 실시예 39 내지 47에 인용된 방법에 의해 광범위하고 다양한 치한체 X₉를 갖는 벤즈옥사졸(XXVI)을 형성할 수 있다. 그 다음에, 벤조옥사졸 중간체(XXVI)를 반응식 1a에 기술된 방법을 사용하여 아민(V)과 축합시켜 아미드(XXVII)를 수득하였다. 또한, 아미드(XXVII)는 먼저 아미노 페놀(XXV)을 아민(V)과 축합시켜 아미노페놀 중간체(XXVIII)를 수득하고, 상기 기술한 다양한 방법을 사용하여 벤즈옥사졸(XXVII)로 전환시킴으로써 제조한다.

화학식 I의 아미드 및 화학식 I의 화합물의 다양한 아속의 R1 그룹의 적절한 전구체인 매우 광범위한 카복실산 유도체는 선행 기술 분야에 공지된 방법에 의해 또는 이의 용이한 적용에 의해 용이하게 이용가능하거나, 시판되고 있다. 특히, 화학식 II의 화합물의 전구체인 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 카복실산 화합물은 종종 용이하게 시판되고 있거나, 매우 잘 공지된 합성법의 사용을 통해 가능하다. 유사하게, 화학식 I의 아미드 화합물의 적절한 전구체인 많은 아민 화합물은 용이 하게 시판되고 있거나, 공지된 합성법을 통해 가능하다. 그럼에도 불구하고, 하기의 반응식 및/또는 실시예는 R¹ 및 R² 그룹의 특정한 출발 빌딩 블록의 합성법이다.

반응식 7에 제시된 바와 같이, 라세미 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(XXXII)은 하이드록실아민으로 처리함으로써 치환된 3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(여기서, 독립적으로 선택된 R 치환체는 환에 존재할 수 있다)을 옥심(XXXII)으로 전환하여 용이하게 제조할 수 있다. MeOH-NH₃중 Ra/Ni의 존재하에, 옥심의 수소화 또는 다양한 공지된 환원제에 의한 환원으로 용이하게 라세미 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 유도체(XXXII)를 제공한다. 라세미 치환된 인다논은 상기 제시된 바와 같은, 유사한 반응 순서에 의해 용이하게 제조된다.

많은 치환된 디하이드로나프탈레논은 용이하게 시판되고 있거나, 상기 제시된 바와 같은, 많은 통상의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

반응식 9에 기술한 바와 같이, 키랄성의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 유도체(S 에난티오머 또는 R 에난티오머)는 비대칭 합성을 사용하여 디하이드로나프탈레닐 케톤으로부터 제조할 수 있다(참조: Stalker, R. A. et al., Tetrahedron 2002, 58, 4837-4849). 케톤(XXX)은 S- 또는 R-페닐글리시놀과 각각 축합시켜 키랄성 이민(Va 또는 Vb)으로 전환시킨다. 그 다음에, 이민은 나트륨 보로하이드라이드에 의해 아민으로 에난티오 선택적으로 환원시킨 다음, 키랄성 보조제의 산화적 분해에 의해 99% 이상의 에난티오머 과량을 갖는 표시된 광학적 배위의 아민을 제공한다.

반응식 10은 진한 암모니아 용액에 의한 프탈산 무수물의 처리에 의해 치환된 프탈아미드를 수득한 다음(참조: Noyes, W.A., Porter, P. K. Org. Syn., Coll. Vol. 1, 457), 보란 메틸 설파이드 착화합물로 프탈이미드를 환원시킴으로써 치환된 프탈산 무수물로부터 치환된 이소인돌린(XXXV)의 제조방법을 나타내는 것이다(참조: Gawley, R. E., Chemburkar, S. R., Smith, A.L., Anklekar, T.V.J. Org. Chem. 1988, 53, 5381).

다양한 치환된 헤테로방향족 테트랄린은 피리딘 카복실산(XXXVa-c)으로부터 합성할 수 있다. HOBt 및 EDCI의 존재하에 카복실산과 디에틸아민과의 반응으로 활성화된 방향족 아미드가 제공되며, 이는 s-BuLi, TMEDA 및 MeI로 처리시 아미드로 오르토 메틸화시킬 수 있다(참조: Date, M.; Watanabe, M; Furukawa, S. Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 902-906). 그 다음에, 메틸화된 디에틸아미드는 s-BuLi, TMEDA 및 에톡시디메틸비닐실란에 의한 처리에 의해 원하는 디하이드로퀴놀린-8(5H)-온 또는 디하이드로이소퀴놀린-5(6H)-온으로 폐환시킬 수 있다. 케톤의 원하는 라세미 또는 에난티오머적으로 순수한 퀴놀린-8-아민 또는 이소퀴놀린-5-아민(XVa-c)으로의 전환은 반응식 6 또는 반응식 9에 기술된 바와 같이 성취할 수 있다.

치환되지 않은 테트라하이드로퀴놀린 및 테트라하이드로이소퀴놀린은 아미노 치환된 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 전구체로부터 개시하여 문헌(참조: by McEachern 및 공동 연구자들; Skupinska, K. A.; McEachern, E. J.; Skerlj, R.T.; Bridger, G.J.Org. Chem. 2002, 67, 7890-7893)에 기술된 바와 같이 합성할 수 있다. 아미노 퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 아세틸화에 이어, 아담스 촉매의 존재하에 사이클로헥실 환의 수소화 다음에 탈아세틸화로 단지 R 이성체의 에난티오 선택적 아세틸화를 통해 EtOAc의 존재하에 캔디다 안타르티카 리파제(CALB)에 의해 분해될 수 있는 라세미 아미노-사이클로헥산이 제공된다. S-아민으로부터 R-아세트아미드의 분리에 이은 탈아세틸화로 원하는 에난티오머적으로 순수한 S-아민이 제공되며, R-아민은 R-아세트아미드의 가수분해에 의해 수득될 수 있다(참조: Skupinska, K. A.; McEachern, E. J.; Baird, I.R.; Skerlj, R. T.; Bridger, G.J.J.Org. Chem. 2003, 68, 3546-3551).

R²의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민 및 3,4-디하이드로-2H-티오크로멘-4-아민 전구체의 합성은 아크릴산으로의 아닐린(XXXXa) 또는 티오페놀(XXXXb)의 미카엘 부가에 이어지는, 다중 인산(PPA)에 의한 폐환으로 폐환된 헤테로사이클릭 케톤(XXXXIa 및 XXXXIb)을 제공함으로써 성취할 수 있다(참조: Higuchi, R. I.; Edwards, J. P.; Caferro, T. R.; Ringgenberg, J. D.; Kong, J. W.; Haamann, L. G.; Arienti, K. L.; Marschke, K. B.; Davis, R. L.; Farmer, L. J.; Jones, T. K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1335-1340 및 Kinoshita, H.; Munechika, Y.; Iwamura, T.; Watanabe, Sh-I.; Kataoka, T. Eur. J. Org. Chem. 2003, 4852- 4861). 질소 아미노 케톤(XXXXIa)의 알킬화로 N-알킬화된 케톤(XXV)이 제공되며, 원하는 아민(XXIVa, XXIVb 및 XXVI)은 반응식 7의 방법에 의해 또는 반응식 9에 기술된 방법을 사용하여 에난티오 선택적으로 라세미 혼합물로 수득될 수 있다. 설폭사이드로의 2,3-디하이드로티오크로멘-4-온(XXXXIb)의 산화는 한정된 양의 디메틸디옥시란으로 처리함으로써 성취될 수 있는 반면에, 과량의 산화제에 의한 처리는 설폰의 형성을 유발한다(참조: Patonay, T.; Adam, W.; Levai, A.; Kover, P.; Nemeth, M.; P. E.-M.; Peters, K. J. Org. Chem. 2001, 66, 2275-2280). 원하는 에난티오머적으로 순수한 아민(XXIX 및 XXX)은 반응식 9에 제시된 바와 같이 합성할 수 있다.

기술로 비추어, 상기 인용된 교시, 논문 및 문헌은 모두 본 명세서에 참조로 혼입되며, 합성 유기 화학 분야의 통상의 숙련가중 하나는 문헌 및 이 기술에 제시된 방법에 의해 필요하고/하거나, 청구된 화합물을 제조하기 위하여 철저히 갖추어져 있다.

본 발명의 화합물의 생물학적 활성의 측정

제WO 02/064631호 및 제WO 03/001876호와, 미국 특허공보 제US 2003-0232407 A1호에 기술된 것과 같은, 세포 기본 기술 및 검정법은 먼저 적절한 세포주에서 발현된 T1R1/T1R3 "풍미" 맛 수용체 또는 T1R2/T1R3 "단맛" 맛 수용체에 대한 효능제 또는 길항제 활성에 대해 광범위한 화합물 그룹을 스크린하기 위하여 모두 사용된다. 초기 "hits"가 이러한 세포주에서 아미드 화합물에 대해 수득되는 경우에, 동 일한 검정법 및 또한, 특정 세포 및/또는 수용체-기본 검정법이 MSG의 풍미 맛 또는 공지된 감미제(예: 수크로즈, 프럭토즈)의 단맛을 증진시키는 화학식 I의 화합물의 능력을 측정하기 위한 분석 방법으로서 사용되며, 원하는 생물학적 활성의 증가되고 최적화된 수준을 갖는 화합물 종류 및 속을 고안하고, 시험하고, 확인하기 위하여, 관심이 높은 화합물의 임시적인 사람의 맛 시험과 함께, 상호적인 아미드 화합물의 합성 및 구조 변환 시험 방법을 유도하는 실험적 데이터를 제공하기 위하여 사용된다.

본 발명의 많은 양태는 단독으로 또는 hT1R1/T1R3(예: MSG)을 활성화하는 다른 화합물과 함께, T1R1/T1R3(바람직하게는 hT1R1/hT1R3) 풍미 맛 수용체의 활성을 조절(증가 또는 감소)하는 화학식 I의 아미드 화합물의 그룹 및 특별한 화합물의 확인에 관한 것이다. 특히, 많은 양태에 있어서, 본 발명은 시험관내 및/또는 생체내에서 hT1R1/hT1R3(사람의 감칠맛 수용체)의 활성을 조절하는 화학식 I의 아미드에 관한 것이다. 다른 측면으로, 본 발명은 식용 또는 의약 생성물이나 조성물에 가하는 경우에, 단독으로 또는 다른 화합물이나 향미제와 함께, 풍미(감칠맛) 맛의 사람의 인지를 조절하는 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 많은 양태는 단독으로 또는 hT1R2/hT1R3을 활성화하는 다른 화합물과 함께, T1R2/T1R3(바람직하게는 hT1R2/hT1R3) 단맛 수용체의 활성을 조절(증가 또는 감소)하거나, 또는 단맛(예: 수크로즈, 글루코즈 및 프럭토즈 등)을 유도하는 화학식 I의 아미드 화합물의 그룹 및/또는 종류의 확인에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 시험관내 및/또는 생체내에서 hT1R2/hT1R3(사람의 단맛 수용체)의 활성을 조절하는 화학식 I의 아미드에 관한 것이다. 다른 측면으로, 본 발명은 식용 또는 의약 생성물이나 조성물에 가하는 경우에, 단독으로 또는 다른 화합물이나 향미제 조성물과 함께, 단맛의 사람의 인지를조절하는 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 일부 양태에 있어서, 예상외로 적어도 일부 화학식 I의 아미드 화합물은 식용 또는 의약 생성물이나 조성물에 가하는 경우에, 단독으로 또는 다른 화합물이나 향미제 조성물과 함께, 감칠맛 및 단맛의 사람의 인지를 조절할 수 있음을 발견하였다.

시험관내에서 hT1R1 / hT1R3 감칠맛 수용체 활성화 검정

풍미 효능제 및 증진제 활성(이중 활성)을 갖는 화합물을 포함한, 새로운 풍미 향미제 및 증진제를 확인하기 위하여, 화학식 I의 화합물은 화합물 용량 반응 및 증진 검정을 포함한 1차 검정 및 2차 검정에서 스크린한다. 감칠맛을 조절하는 잠재적인 능력에 대한 1차 검정에서, 본래 풍미 향미제 또는 MSG의 풍미 증진제일 수 있는 화학식 I의 아미드 화합물이 확인되었고, 이들의 활성 등급은 최대 MSG 강도(%)의 %로서 제시된다. 화합물 용량 반응에서, EC₅₀은 풍미 효능제 또는 증진제로서의 화합물의 효능을 반영하기 위하여 계산한다.

유도성 촉진제하에(참조: WO 03/001876 A2) Gα15 및 hT1R1/hT1R3을 안정하게 발현하는 HEK293 세포주 유도체(참조예: Chandrashekar, et al., Cell (2000) 100: 703-711)는 풍미 맛 특성을 갖는 화합물을 확인하기 위하여 사용된다.

이 문헌에 포함된 화합물은 hT1R1/hT1R3-HEK293-Gα15 세포주에 대한 이들의 활성을 근거로 먼저 선택된다. 활성은 FLIPR 기기(Fluorometric Intensity Plate Reader, Molecular Devices, SUnnyvale, CA)(FLIPR 검정법으로 나타냄) 상에서 자동화 형광분석 영상화 검정법을 사용하여 결정한다. 하나의 클론으로부터의 세포(클론 I-17로 표시됨)를 GlutaMAX(Invitrogen, Carlsbad, CA), 10% 투석된 태아소 혈청(Invitrogen, Calsbad, CA), 100 Units/㎖ 페니실린 G, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신(Invitrogen, Calsbad, CA) 및 60 pM 미페프리스톤(hT1R1/hT1R3의 발현을 유도하기 위한)으로 보충된 둘벡코 개질된 이글 매질(DMEM)을 함유하는 배지에서 384개의 웰 플레이트(대략 48,000 cell/well)로 씨딩한다(참조: WO 03/001876 A2). I-17 세포를 37 ℃에서 48시간 동안 성장시킨다. 그 다음에, I-17 세포는 실온에서 1.5시간 동안 포스페이트 완충 염수중 칼슘 염료 Fluo-3AM(Molecular Probes, Eugene, OR) 4 μM (D-PBS)(Invitrogen, Calsbad, CA)으로 부하한다. 25 ㎕의 D-PBS로 보충한 후에, 원하는 최종 수준의 2배에 상응하는 농도에서 상이한 자극으로 보완된 25 ㎕의 D-PBS를 가함으로써 FLIPR 기기에서 실온에서 자극을 수행한다. 수용체 활성은 자극 전에 기본 형광 세기의 규정화 후에, 최대 형광 증가(480 ㎚ 여기 및 535 ㎚ 방출을 사용)를 측정하여 정량화한다.

용량-반응 분석시, 자극은 1.5 nM 내지 30 μM 범위의 10개의 상이한 농도에서 이중으로 나타낸다. 활성은 최대 수용체 반응을 나타내는 농도인, 60 mM 모노나트륨 글루타메이트에 의해 수득되는 반응에 대해 규정화한다. EC₅₀(수용체의 50% 활성화를 유발하는 화합물의 농도)은 비-선형 회귀 알고리즘을 사용하여 측정하며, 이때 힐 경사, 바닥 점근선 및 상부 점근선은 변할 수 있다. 비-선형 회귀 분석에 대해 시판중인 소프트웨어(예: GraphPad PRISM; San Diego, California)를 사용하여 용량-반응 데이터를 분석하는 경우에 동일한 결과가 수득된다.

상이한 자극에 대한 세포 반응에 대한 hT1R1/hT1R3의 의존성을 측정하기 위하여, 선택된 화합물은 미페프리스톤에 의한 수용체 발현을 유도하지 않은 I-17 세포(미-유도된 I-17 세포)에 대해 유사한 분석을 수행한다. 미-유도된 I-17 세포는 모노나트륨 글루타메이트 또는 다른 풍미-시험 물질에 대한 FLIPR 검정시 기능적 반응을 보이지 않는다. 화합물은 용량-반응 분석에서 사용된 최대 자극의 3배 또는 10 μM에서 미-유도된 감칠맛 세포로 나타났다. 이 문헌에 포함된 화합물은 FLIPR 검정에서 미-유도된 감칠맛 세포를 사용하는 경우에, 어떠한 기능적 반응도 보이지 않는다.

본 발명의 일부 측면에 있어서, 약 10 mM 보다 낮은 EC50은 T1R1/T1R3 활성을 유도하고, 풍미 효능제로 여겨지는 화합물의 척도이다. 바람직하게는, 풍미 효능제는 EC₅₀ 값이 약 1 mM 미만이고, 보다 바람직하게는 EC₅₀ 값이 약 20 μM, 15 μM, 10 μM, 5 μM, 3 μM, 2 μM, 1 μM, 0.8 μM 또는 0.5 μM 미만이다.

감칠맛 증진 활성 검정 실험에서, 본 발명의 아미드 화합물이 시험 용액에서 이미 풍미 향미제(통상 MSG)를 얼마나 효과적으로 증진시키는 가의 "EC₅₀ 비" 측정치를 생성한다. 일련의 용량 반응 측정은 MSG를 단독으로 포함하는 용액에서 수행한 다음, 동시에 소정량의 화학식 I의 지원 화합물과 혼합된 MSG를 사용하여 제2 용량 반응을 수행한다.

이 검정에서, 모노나트륨 글루타메이트의 증가되는 농도(12 μM 내지 81 mM의 범위)는 시험 화합물의 고정된 농도의 존재 또는 부재하에 이중으로 나타낸다. 시험되는 화합물의 통상의 농도는 30 μM, 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM, 0.1 μM 및 0.03 μM이다. 수용체 증진시 화학식 I의 화합물의 상대적 효능은 모노나트륨 글루타메이트에 대한 EC₅₀의 이동 크기를 계산하여 결정한다. 증진은 시험 화합물의 존재시 측정된 모노나트륨 글루타메이트의 EC₅₀으로 나눈, 시험 화합물의 부재시 측정된, 모노나트륨 글루타메이트의 EC₅₀에 상응하는 비(EC₅₀R)로서 정의된다. EC50R > 2.0을 나타내는 화합물은 증진제로 여겨진다.

다시 언급하면, MSG와 비교되는 "EC₅₀ 비"는 하기의 정의를 기준으로 하여 계산한다.

MSG에 대한 EC₅₀ 비 = EC₅₀ (MSG)/EC₅₀ (MSG + [화합물])

여기서, "[화합물]"은 MSG 용량 반응을 나타내는데(또는 증진시키거나 강화) 사용되는 화학식 I의 화합물의 농도를 의미한다.

측정된 EC₅₀ 비는 화합물 자체의 농도에 따라 다소 좌우될 수 있음을 알아야 한다. 바람직한 풍미 증진제는 사용된 화합물의 낮은 농도에서 높은 EC₅₀ 비 대 MSG를 갖는다. 바람직하게는, 감칠맛 증진을 측정하기 위한 EC₅₀ 비 실험은 약 10 내지 약 0.1 μM, 또는 바람직하게는 1.0 또는 3.0 μM의 화학식 I의 화합물의 농도에서 수행한다.

1보다 큰 EC₅₀ 비는 hT1R1/hT1R3 활성을 조절(강화)하는 화합물의 척도이고, 풍미 증진제이다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 풍미 맛 증진제 화합물은 EC₅₀ 비 값이 1.2, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 8.0 또는 10.0이나, 심지어 더 높다.

한 측면으로, 특별한 화합물의 풍미 조절 정도는 시험관내에서 T1R1/T1R3의 MSG 활성화에 대한 이의 효과를 기준으로 평가한다. 유사한 검정법이 T1R1/T1R3 수용체를 활성화하는 것으로 공지된 다른 화합물을 사용하여 고안될 수 있다.

상기 식에 따라 평가되는 이들의 EC₅₀ 비를 기준으로 하여 hT1R1/hT1R3을 조절하는 것으로 보여지는 화합물의 아속 그룹 및 특별한 화합물이 본 발명의 상세한 설명, 실시예 및 청구의 범위에서 확인된다.

화학식 I의 감칠맛/풍미 화합물의 사람의 맛 시험에 사용되는 방법은 하기에 보고되어 있다. 사람에서 단맛 수용체 효능작용 및/또는 단맛 인지에 대한 화학식 I의 화합물의 활성에 대한 견줄만한 EC₅₀ 검정법이 또한 하기에 보고되어 있다.

시험관내에서 hT1R2 / hT1R3 단맛 수용체 활성화 검정

G□15 및 hT1R2/hT1R3(Li, X., Staszewski, L., Xu, H., Durick, K., Zoller, M., Adler, E. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 4692-4696; 또한 국제 특허 제WO 03/001876 A2호 참조)을 안정하게 발현하는 HEK293 세포주 유도체(참조예: Chandrashekar, J., Mueller, K. L., Hoon, M. A., Adler, E., Feng, L., Guo, W., Zuker, C.S., Ryba, N.J., Cell 2000, 100: 703-711)는 단맛 증진 특성을 갖는 화합물을 확인하기 위하여 사용된다.

이 문헌에 포함된 화합물은 hT1R2/hT1R3-HEK293-G□15 세포주에 대한 이들의 활성을 근거로 먼저 선택된다. 활성은 FLIPR 기기(Fluorometric Intensity Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)(FLIPR 검정법으로 나타냄) 상에서 자동화 형광분석 영상화 검정법을 사용하여 결정한다. 하나의 클론으로부터의 세포(클론 S-9 세포로 표시됨)를 DMEM 저급 글루코즈(Invitrogen, Calsbad, CA), 10% 투석된 태아소 혈청(Invitrogen, Calsbad, CA), 100 Units/㎖ 페니실린 G 및 100 □g/㎖ 스트렙토마이신(Invitrogen, Calsbad, CA)(Li, et al. 상기 참조; 또한 국제 특허 제WO 03/001876 A2호 참조)을 함유하는 배지에서 384개의 웰 플레이트(대략 50,000 cell/well)로 씨딩한다. S-9 세포를 37 ℃에서 24시간 동안 성장시킨다. 그 다음에, S-9 세포는 실온에서 1시간 동안 포스페이트 완충 염수중 칼슘 염료 Fluo-3AM(Molecular Probes, Eugene, OR), 4 □M (D-PBS)(Invitrogen, Calsbad, CA)로 부하한다. 25 □ℓD-PBS로 보충한 후에, 원하는 최종 수준의 2배에 상응하는 농도에서 상이한 자극으로 보완된 25 □ℓD-PBS를 가함으로써 FLIPR 기기에서 실온에서 자극을 수행한다. 수용체 활성은 자극 전에 기본 형광 세기의 규정화 후에, 최대 형광 증가(480 ㎚ 여기 및 535 ㎚ 방출을 사용)를 측정하여 정량화한다.

용량-반응 분석시, 자극은 60 nM 내지 30 □M 범위의 10개의 상이한 농도에서 이중으로 나타낸다. 활성은 최대 수용체 반응을 나타내는 농도인, 400 mM D-프럭토즈에 의해 수득되는 반응에 대해 규정화한다. EC₅₀은 비-선형 회귀 알고리즘(Senomyx, Inc. software를 사용)을 사용하여 측정하며, 이때 힐 경사, 바닥 점 근선 및 상부 점근선은 변할 수 있다. 비-선형 회귀 분석에 대해 시판중인 소프트웨어(예: GraphPad PRISM; San Diego, CA)를 사용하여 용량-반응 데이터를 분석하는 경우에 동일한 결과가 수득된다.

상이한 자극에 대한 세포 반응에 대한 hT1R2/hT1R3의 의존성을 측정하기 위하여, 선택된 화합물은 HEK293-G□15 세포(사람의 단맛 수용체를 발현하지 않음)에 대해 유사한 분석을 수행한다. HEK293-G□15 세포는 D-프럭토즈 또는 다른 공지된 감미제에 대한 FLIPR 검정시 기능적 반응을 보이지 않는다. 유사하게, 이 문헌에 포함된 화합물은 FLIPR 검정에서 HEK293-G□15 세포를 사용하는 경우에, 어떠한 기능적 반응도 유도하지 않는다.

다음 실시예는 본 발명의 다양한 예시 양태를 예시하고자 제공되며, 어떠한 방식으로든 제한하려는 것은 아니다.

이 서류를 위해서, 다음 실시예 1 내지 174 및 상응하는 표 A 내지 E에 개별적으로 기술된 화합물은 속기로 실시예의 번호에 의해 언급할 수 있다. 예를 들어, 즉시 아래에 나타난 바와 같이, 실시예 1은 특정 화합물 (N-(헵탄-4-일)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복스아미드)의 합성, 및 생물학적 효과의 실험적 분석 결과를 기술하고 있으며, 이 화합물은 본원에서 속기 형태로 화합물 1로서 언급할 수 있다. 유사하게, 표 A에 예시된 첫번째 화합물은 본원의 어디에서든 화합물 A1으로 언급할 수 있다.

실시예 1

N-(헵탄-4-일) 벤조 [d][1,3] 디옥솔 -5- 카복스아미드

트리에틸아민(15.3ml, 108mmol) 및 디클로로메탄(135ml) 중의 헵탄-4-아민(8.06ml, 54mmol)의 용액에 0℃에서, 디클로로메탄(135ml)에 용해된 벤조[1,3]디옥솔-4-카보닐 클로라이드(10g, 54mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 1N 수성 염산, 1N 수성 수산화나트륨, 물, 염수로 연속해서 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산 중에 재결정시켜 N-(헵탄-4-일)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복스아미드 6.9g(48.3%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.92 (t, 6H), 1.38 (m, 6H), 1.53 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.27 (s, d, 2H). MS(M+H, 264).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.2μM이고, 0.03μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 6.92이다.

실시예 2

N-(2- 메틸헵탄 -4-일) 벤조 [d][1,3] 디옥솔 -5- 카복스아미드

실시예 1과 유사한 방식으로 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드 및 2-메틸헵탄-4-아민(실시예 2a)을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.93 (m, 9H); 1.38 (m, 5H); 1.53 (m, 1H); 1.66 (m, 1H); 4.21 (m, 1H); 5.61 (d, 1H); 6.01 (s, 2H); 6.82 (d, 1H); 7.26 (m, 2H). MS ( 278, M+H ).

a. 2- 메틸헵탄 -4- 아민의 제조:

메탄올(60ml) 중의 2-메틸헵탄-4-온(4.24g, 33.07mmol)의 용액에 아세트산암모늄(25.50g, 330.71mmol) 및 나트륨 카보하이드라이드(2.08g, 33.07mmol)를 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물로 희석시키고, 15% 수성 수산화나트륨을 사용하여 염기성화시키고, 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 2-메틸헵탄-4-아민 3.3g(77%)을 제공하였다. MS(M+H, 130).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.22μM이다.

실시예 3

N-(2- 메틸헥산 -3-일) 벤조 [d][1,3] 디옥솔 -5- 카복스아미드

실시예 1과 유사한 방식으로 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드 및 2-메틸헥산-3-아민(실시예 3a)을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.93 (m, 9H); 1.37 (m, 3H); 1.56 (m, 1H); 1.83 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 5.67 (d, 1H); 6.02 (s, 2H); 6.82 (d, 1H); 7.28 (m, 2H). MS (M+H, 264).

a. 2-메틸헥산-3-아민은 실시예 2a에 기술된 동일한 방법을 사용하여 2-메틸헥산-3-온에서 출발하여 제조하였다. 수율: 40%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.86 (d, 3H); 0.91 (m, 6H); 1.20-1.29 (m, 2H);1.38-1.47 (m, 2H); 1.47 (s, 2H); 1.58 (m, 1H); 2.51 (m, 1H). MS (M+H,116).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.61μM이다.

실시예 4

N-(2,3- 디메틸사이클로헥실 ) 벤조 [d][1,3] 디옥솔 -5- 카복스아미드

2,3-디메틸사이클로헥산아민(20μmol) 및 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산(1.1당량)을 각각 아세토니트릴/디클로로메탄(200μL, 2:1)에 용해시켰다. PS-카보디이미드 수지(2당량)를 1.2ml 96웰 그라이너(Greiner) 플레이트에 놓은 후, 아민 및 산 용액을 첨가하였다. 하이드록시벤조트리아졸(1.1당량)을 DMF(100ml)에 용해시키고, 반응 웰에 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 일단 반응이 완결되면, PS-트리스아민 수지(1.5당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 아세토니트릴(200ml)을 반응 웰에 첨가하고, 상부의 투명 용액을 새 플레이트로 옮긴다. 용액을 증발시켜 N-(2,3-디메틸사이클로헥실)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복스아미드를 제공한다. MS(M+H, 276.20).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.45μM이고, 1μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 8.4이다.

실시예 5

N-(2- 메틸헥산 -3-일) 벤조 [d][1,3] 디옥솔 -5- 카복스아미드

실시예 1과 유사한 방식으로 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드 및 5-메틸헥산-3-아민(실시예 5a)을 사용하여 제조하였다. 수율: 48%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.94 (m, 9H); 1.37 (t, 3H); 1.45 (m, 1H); 1.64 (m, 2H); 4.13 (m, 1H); 5.61 (d, 1H); 6.01 (s, 2H); 6.82 (d, 1H); 7.27 (m, 2H). MS (M+H, 264).

a. 2-메틸헥산-3-아민은 실시예 2a에 기술된 동일한 방법을 사용하여 5-메틸헥산-3-온에서 출발하여 제조하였다. 수율: 54%. MS(M+H, 116).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.57μM이다.

실시예 6

(R)- 메틸 2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -6- 카복스아미도 )-4- 메틸펜타노에이트

실시예 1과 유사한 방식으로 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드 및 D-류신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 수율: 83%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.98 (m, 6H); 1.63-1.67 (m, 1H); 1.71-1.76 (m, 2H); 3.76 (s, 3H);4.83 (m, 1H); 6.03 (s, 2H); 6.38 (d, 1H); 6.83 (d, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.33 (d, 1H). MS (M+H, 294). 융점: 89 내지 90℃.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.34μM이고, 0.1μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 4.9이다.

실시예 7

N-(1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 벤조 [d][1,3] 디옥솔 -5- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산 및 1,2,3,4-테르라하이드로나프탈렌-1-아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 296.6).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.71μM이고, 0.3μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 7.8이다.

실시예 8

(R)-N-(1- 하이드록시 -4- 메틸헵탄 -2-일) 벤조 [d][1,3] 디옥솔 -5- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산 및 (R)-아미노류시놀을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 266.1).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 9μM이고, 3μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 2이다.

실시예 9

(R)-N-(1- 메톡시 -4- 메틸헵탄 -2-일) 벤조 [d][1,3] 디옥솔 -5- 벤조 [d][1,3] 디옥솔 -5-카복실산

실시예 4와 유사한 방식으로 (R)-1-메톡시-4-메틸 및 펜탄-2-아민(실시예 9a)을 사용하여 제조하였다. 수율: 55%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.95 (m, 6H); 1.43 (m, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.65 (m, 1H); 3.36 (s, 3H);3.46 (m, 2H); 4.33 (m, 1H); 6.01 (s, 2H); 6.13 (d, 1H); 6.82 (d, 1H); 7.28 (m, 2H). MS (M+H, 280).

a. (R)-1- 메톡시 -4- 메틸펜탄 -2-아민

메탄올(30ml) 중의 (R)-2-(1-메톡시-4-메틸펜탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온(실시예 9b)(3.87g, 14.84mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(0.866ml, 17.81mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃까지 약 3시간 동안 가온하였다. 혼합물을 2N 염산을 사용하여 산성화시키고, 45℃에서 30분 동안 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고 증발시켰다. 잔사를 2N 수산화나트륨으로 용해시키고, 에테르로 추출하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 (R)-1-메톡시-4-메틸펜탄-2-아민 1.51g을 제공하였다. 수율: 77%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.91 ( m, 6H ); 1.17 ( m, 2H ); 1.58 (s, 2H ); 1.71 ( m, 1H ); 3.02 ( m, 1H ); 3.10 ( m, 1H ); 3.32 ( m, 1H ); 3.35 ( s, 3H ).

b. (R)-2-(1- 메톡시 -4- 메틸펜탄 -2-일) 이소인돌린 -1,3- 디온

(R)-2-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온(실시예 9c)(5.88g, 23.87mmol)을 무수 THF(25ml) 및 헥사메틸-포스포르아미드(30ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 수소화나트륨(광유 중의 60%, 1.15g, 28.65mmol)을 첨가하고, 10분 후에 요오도메탄(7.43ml, 119.35mmol)을 적가하고, 용액을 서서히 실온으로 가온하고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙/수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 정제시켜(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트) (R)-2-(1-메톡시-4-메틸펜탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온 3.92g(63%)을 제공한다.

c. (R)-2-(1- 하이드록시 -4- 메틸펜탄 -2-일) 이소인돌린 -1,3- 디온

프탈산 무수물(10.30g, 69.55mmol) 및 D-류시놀(8.15g, 69.55mmol)을 THF(100ml) 중에 혼합하고, 반응 혼합물을 85℃에서 가열하고, 18시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 1N 염산, 물, 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 (R)-2-(1-메톡시-4-메틸펜탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온 8.1g(47%)을 제공한다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.94 ( m, 6H); 1.54 ( m, 2H); 1.99 ( m, 1H); 3.86 ( m, 1H); 4.04 ( m, 1H); 4.47 ( m, 1H); 7.72 ( m, 2H); 7.83 ( m, 2H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 3.5μM이다.

실시예 10

(R)- 메틸 2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -6- 카복스아미도 )-3- 메틸부타노에이트

실시예 4와 유사한 방식으로 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산 및 (R)-1-메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트를 사용하여 제조하였다. 수율: 50%. MS(M+H; 280.1).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.16μM이다.

실시예 11

2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -6- 카복스아미도 )-4- 메틸펜틸 디하이드로겐 포스페이트

N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복스아미드(실시예 11a)(0.57mmol, 151mg)를 무수 아세토니트릴(2ml)에 용해시키고, 아세토니트릴 중의 0.45M 테트라졸 용액 1ml를 질소하에 첨가하고, 5분 동안 교반시켰다. 다음에, 디벤질 디이소프로필 포스포로아미다이트 0.627(1.1당량, 207μL)을 질소하에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 조 중간체를 DCM에 용해시키고, 2% 탄산칼륨 및 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰 다. 물질을 건조시키고, 3급-부틸하이드로퍼옥사이드(노난 중의 4M 용액) 5ml로 30분 동안 산화시켰다. 용매를 증발시키고, 디벤질에스테르 중간체를 정제시켰다(분취용 TLC). 벤질 그룹을 트리플루오로아세트산(95% TFA 및 5% 물의 혼합물 3ml, 1.5시간, 실온)을 사용하여 가수분해시켰다. 최종 생성물을 건조시켜 순수한 물질 69mg(35%)을 제공한다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.88-0.90 (t, 6H), 1.23-1.27 (m, 2H), 1.36-1.37 (m, 1H), 1.53-1.62 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 6.66-6.67 (d, 1H), 6.98-6.99 (b, 2H), 7.14 (s, 2H); 31P: δ 0.51(s). MS (M+H , 346.0).

a. N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복스아미드는 실시예 4와 유사한 방식으로 피페로닐산 및 2-아미노-4-메틸펜탄-1-올로부터 제조한다.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 10.9μM이다.

실시예 12

N-( 헥산 -3-일)-4- 메톡시 -3- 메틸벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 4-메톡시-3-메틸벤조산 및 헥산-3-아민(실시예 28a)을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.94 (m, 6H); 1.41 (m, 4H); 1.46 (m, 1H); 1.64 (m, 1H); 2.24 (s, 3H); 3.87(s, 3H); 4.08 (m, 1H); 5.69 (d, 1H); 6.83 (d, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.62 (d, 1H). MS ( M+H, 250).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.12μM이다.

실시예 13

(R)-N-(1-(디메틸아미노)-4- 메틸 -1- 옥소펜탄 -2-일) 벤조 [d][1,3] 디옥솔 -5- 카복스아미드

DMF(4ml) 및 디메틸아민(메탄올 중의 2M, 36μ L, 2당량) 중의 (R)-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-6-카복스아미도)-4-메틸펜타노산(실시예 13a)(52mg, 0.19mmol)을 HOBt(26mg, 1당량) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 염산염(44mg, 1.2당량)의 존재하에 실온에서 밤새 냉각시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 및 물로 연속해서 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 생성물 48.6mg을 제공한다(84%). 물질은 RPHPLC를 사용하여 추가로 정제시켰다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.93-0.94 (d, 3H), 1.03-1.05 (d, 3H), 1.48-1.52 (m, 1H), 1.59-1.63 (m,1H), 2.98 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.17-5.21 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 6.80-6.82 (d, 1H), 6.89-6.91(d, 1H), 7.29-3.30 (d,1H), 7.33-7.35 (dd, 1H). MS (M+H; 307.2).

a. (R)-2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 카복스아미도 )-4- 메틸펜타노산 :

실시예 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드 및 D-류신을 사용하여 제조하였다. 수율: 55%. MS(M+H, 280.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.06μM이다.

실시예 14

2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -6- 카복스아미도 ) 펜틸 아세테이트

디클로로메탄(5ml) 중의 N-(1-하이드록시펜탄-2-일)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복스아미드(실시예 14a)(59.8mg, 0.238mmol)의 용액에 트리에틸아민(166ml, 1.19mmol)을 첨가하였다. 아세틸 무수물(112.5ml, 1.19mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 용액을 중탄산나트륨의 포화 용액, 물 및 염수로 연속해서 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조 시켰다. 여과시킨 후 감압하에 용매를 제거하여 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-6-카복스아미도)펜틸 아세테이트 50.8mg(73%)을 제공한다. ¹H NMR(CDCl₃): δ δ 0.95 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.43(m, 2H), 1.57(m, 2H), 2.1 (s, 3H), 4.11(dd, 1H, J = 3.5 Hz, J = 11.5 Hz), 4.27(dd, 1H, J = 3.5 Hz, J = 11.4 Hz), 4.29 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.1 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.27 (m, 2H). MS (M+H, 294).

a. N-(1-하이드록시펜탄-2-일)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복스아미드를 실시예 4와 유사한 방식으로 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산 및 2-아미노펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. 수율: 76%. MS(M+H, 252).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 11.9μM이고, 3μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 4.1이다.

실시예 15

(R)-N-(4- 메틸 -1-옥소-1-(2-피리딘-3-일) 에틸아미노 )펜탄-2-일) 벤조 [d][1,3] 디옥솔 -5- 카복스아미드

실시예 13과 유사한 방식으로 2-(3-피리딜)에틸아민 및 (R)-2-(벤조[d][1,3] 디옥솔-6-카복스아미도)-4-메틸펜타노산(실시예 13a)을 사용하여 제조하였다. (MS M+ 384.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.7μM이다.

실시예 16

N-((R)-1-(2- 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-4- 메틸 -1- 옥소펜탄 -2-일) 벤조 [d][1,3]디옥솔-5- 카복스아미드

실시예 13과 유사한 방식으로 R/S 프로핀올 및 (R)-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-6-카복스아미도)-4-메틸펜타노산(실시예 13a)을 사용하여 제조하였다. (MS M+ 363.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 3μM이다.

실시예 17

N-(헵탄-4-일)-6- 메틸벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산 및 헵탄-4-아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 278.67).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.11μM이다.

실시예 18

N-(헵탄-4-일)-2- 메틸벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 카복스아미드

N-(헵탄-4-일)-3,4-디하이드록시벤즈아미드(실시예 18a)(0.5mmol)를 톨루엔(1.6ml)에 용해시켰다. p-톨루엔설폰산 일수화물(0.3당량)을 반응물에 첨가한 후, 아세트알데히드(2당량)를 첨가하였다. 반응은 마이크로파(180C, 300W)를 사용하여 수행하고, 10분 동안 수행한다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 메탄올(1ml)에 용해시키고, HPLC에 의해 정제시켰다. 수율: 20%, MS(M+H, 278.10).

a. N-(헵탄-4-일)-3,4-디하이드록시벤즈아미드는 실시예 4와 유사한 방식으로 3,4-디하이드록시벤조산 및 헵탄-4-아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 25%. MS(M+H, 252.1).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.1μM이고, 0.03μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 3.68이다.

실시예 19

에틸 2-(5-헵탄-4- 일카바모일 ) 벤조 [d][1,3] 디옥솔 -2-일)아세테이트

N-(헵탄-4-일)-3,4-디하이드록시벤즈아미드(실시예 18a)(0.28mmol, 75mg)를 6당량 과량(242mg)의 탄산칼륨과 함께 무수 아세톤에 용해시킨 후, 1.2당량 과량(36μL)의 프로피노산 에틸 에스테르를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 10% 중탄산나트륨 및 물로 추출하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 정제시켜 목적 생성물 72mg(71%)을 제공한다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.91-0.94 (t, 6H), 1.23-1.30 (m, 4H), 1.37-1.41 (4H), 2.97-2.98 (d, 2H), 3.70-3.74 (dd, 2H), 4.12-4.17 (m, 1H), 4.2-4.24 (m, 3H), 5.61-5.64 (d, 1H), 6.58-6.60 (t, 1H), 6.79-6.81 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.60-7.85 (b, 1H). MS (M+ H, 350.1).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 14μM이고, 3μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 2.5이다.

실시예 20

N-(헵탄-4-일)-2,2- 디메틸벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 나트륨 2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트 및 4-헵틸아민(실시예 20a)을 사용하여 제조하였다. 수율: 30% ¹H NMR:δ 0.92 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 1.42 (m, 6H), 1.53 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 4.12 (m, 1H), 5.61(d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.72 (d, 1H, J= 8Hz), 7.16 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J = 17 Hz). MS (M+H, 292).

a. 나트륨 2,2- 디메틸벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 카복실레이트 및 4- 헵틸아민 :

에틸 2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트(실시예 20b)(461mg, 2.08mmol)를 디옥산(16ml) 및 1.0N 수성 수산화나트륨(4.16ml) 중에 20시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 목적 생성물(449mg)을 제공한다. (M-H, 193).

b. 에틸 2,2- 디메틸벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 카복실레이트 :

에틸 3,4-디하이드록시벤조에이트(910.9mg, 5mmol)는 톨루엔 중의 2,2-디메톡시프로판(1.23ml, 10mmol) 및 촉매량의 p-톨루엔 설폰산과 합친다. 혼합물을 딘-스타크 트랩을 사용하여 20시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 조 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 연속해서 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 실리카 겔에서 구배 헥산:에틸 아세테이트(90:10)를 사용하여 정제시켜 백색 분말(539.1mg, 49%)을 제공한다. ¹H NMR(CDCl₃): δ1.36 (t, 3H, J = 7.2Hz), 1.69 (s, 6H), 4.32 (q, 2H, J = 7.1 Hz, J = 14.2 Hz), 6.74 (d, 1H, d, J = 8.2Hz), 7.38 (d, 1h, J = 1.7 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 8.3 Hz).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 2.7μM이다.

실시예 21

N-(헵탄-4-일)-2- 이소프로필벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 2-이소프로필벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산(실시예 21a) 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. 수율:34%. ¹H NMR(CDCl₃): δ 0.92 (t, 6H, J = 7.2Hz), 1.04 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.40 (m, 6H), 1.43 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 5.62 (d, 1H, J = 8.9Hz), 5.96 ( d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 1.6 Hz). MS (M+H, 291).

a. 2- 이소프로필벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 카복실산: 3,4-디하이드로벤조산(154.12mg, 1mmol) 및 이소부티르알데히드(182μ L, 2mmol)를 톨루엔 중에서 합치고, 촉매량의 p-톨루엔 설폰산을 첨가하였다. 혼합물에 10분 동안 180℃에서 275로 설정된 힘을 사용하여 적용한다. 용액을 여과시키고 증발시켜 목적 생성물 100mg(48%)을 제공하였다. MS(M-H, 207).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 11.5μM이고, 3μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 2.2이다.

실시예 22

2,2- 디플루오로 -N-(헵탄-4-일) 벤조 [d][1,3] 디옥솔 -5- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. (M+H, 300.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.51μM이고, 1μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 2.87이다.

실시예 23

2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 카복실산 (1-프로필부틸)-아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산 및 헵탄-4-아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 278.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.49μM이다.

실시예 24

N-(헵탄-4-일)-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]디옥세핀 -7- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산 및 헵탄-4-아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 292.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 6.4μM이다.

실시예 25

벤조푸란 -2- 카복실릭(1-프로필부틸)아미드

실시예 1과 유사한 방식으로 벤조푸란-2-카보닐 클로라이드 및 헵탄-4-아민을 사용하여 제조하였다. 수율:73%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.93 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 1.41 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 6.29 (d, 1H, J = 9.94 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.62 Hz), 7.37 (m, 2H), 7.44 (s, 1H). MS (M+H, 260)

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.88μM이고, 0.3μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 2.6이다.

실시예 26

N-(헵탄-4-일)-5- 메틸벤조푸란 -2- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 5-메틸벤조푸란-2-카복실산(실시예 26a) 및 헵탄-4-아민을 사용하여 제조하였다. 수율:46%. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 0.94 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 1.41 (m, 10H), 2.44 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 6.29 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.37(m, 2H), 7.44 (s, 1H). MS (M+H, 274).

a. 5- 메틸벤조푸란 -2- 카복실산: 2-하이드록시-5-메틸벤즈알데히드(544.2mg, 4mmol)를 메틸 에틸 케톤(5ml) 중의 디에틸브로모말로네이트(1ml, 6mmol) 및 탄산칼륨(1.1g, 8mmol)과 합치고, 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 용매를 회전 증발시켜 제거하여 조 오일을 수득하였다. 다음에, 오일을 에탄올(10ml) 중의 수산화칼륨의 10% 용액에 용해시키고, 45분 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 잔사를 2.0N 황산 용액으로 처리하였다. 다음에, 유리된 산을 풍부한 양의 에틸 아세테이트로 처리하였다. 에틸 아세테이트를 제거하여 5-메틸-2-카복시벤조푸란 566mg(80%)을 황색 분말로서 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ2.44 (s, 3H), 7.30 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 7.5 Hz ).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활 성화에 대한 EC₅₀이 0.94μM이다.

실시예 27

(R)- 메틸 4- 메틸 -2-(5- 메틸벤조푸란 -2- 카복스아미도 ) 펜타노에이트

실시예 4와 유사한 방식으로 5-메틸벤조푸란-2-카복실산(실시예 26a) 및 D-류신 메틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.98 (d, 3H, J = 6.26 Hz ), 1.00 (d, 3H, J = 6.17 Hz), 1.56 (s, 3H), 1.76 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.86 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.23 (dd, 1H, J = 8.54 Hz, J = 1.55 Hz ), 7.40 (m, 2H). 7.44 (dd, 1H, J = 1.72, J = 0.9 Hz). MS 304 (M+H, 304).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.11μM이다.

실시예 28

N-( 헥산 -3-일)-5- 메틸벤조푸란 -2- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 5-메틸벤조푸란-2-카복실산(실시예 26a) 및 헥산-3-아민(실시예 28a)을 사용하여 제조하였다. 수율:49%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.94 (m, 6H), 1.40-1.68 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 5.74 (d, 1H, J = 8.97 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 7.80 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 1.73 Hz, J = 1.73 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 1.72 Hz). MS (M+H, 260).

a. 헥산-3-아민은 실시예 2a에 기술된 동일한 방법을 사용하여 헥산-3-온에서 출발하여 제조하였다. 수율:58%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.94 (m, 6H); 1.36-1.58 (m, 6H); 2.83 (m, 1H); 3.12 (s, 2H). MS: (102, M+H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.74μM이다.

실시예 29

N-( 헥산 -3-일)-5- 메톡시벤조푸란 -2- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 5-메톡시벤조푸란-2-카복실산 및 헥산-3-아민(실시예 28a)을 사용하여 제조하였다. 수율:32%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.96 (m, 6H); 1.40-1.67 (m, 6H); 3.85 (s, 3H); 4.09 (m, 1H); 6.28 (d, 1H); 7.01 (dd, 1H); 7.08 (d, 1H); 7.38 (m, 2H). MS ( 276, M+H ).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.4μM이다.

실시예 30

(R)- 메틸 -3- 사이클로헥실 -2-(5- 메톡시벤조푸란 -2- 카복스아미도 ) 프로파노에이트

실시예 4와 유사한 방식으로 5-메톡시벤조푸란-2-카복실산 및 (R)-메틸-2-아미노-3-사이클로헥실프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. 수율:45%. MS(M+H, 260.3).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.14μM이다.

실시예 31

5- 메톡시 -N-(5- 메틸헥산 -3-일) 벤조푸란 -2- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 5-메톡시벤조푸란-2-카복실산 및 5-메틸헥산-3-아민(실시예 5a)을 사용하여 제조하였다. 수율:67%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.96 (m, 9H); 1.39-1.52 (m, 3H); 1.66 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 4.17 (m, 1H); 6.24 (d, 1H); 7.01 (dd, 1H); 7.08 (d, 1H); 7.38 (m, 2H). MS ( 290, M+H ).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.04μM이다.

실시예 32

(R)- 메틸 4- 클로로 -2-(5- 메틸벤조푸란 -2- 카복스아미도 ) 펜타노에이트의 제조

실시예 4와 유사한 방식으로 5-메톡시벤조푸란-2-카복실산 및 D-류신 메틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 324).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.82μM이다.

실시예 33

(R)- 메틸 4- 메틸 -2-(3- 메틸벤조푸란 -2- 카복스아미도 ) 펜타노에이트

실시예 4와 유사한 방식으로 3-메틸벤조푸란-2-카복실산 및 D-류신 메틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 304).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.18μM이다.

실시예 34

N-(헵탄-4-일) 벤조 [b]티오펜-2- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 벤조[b]티오펜-2-카복실산 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 276).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.21μM이다.

실시예 35

N-(헵탄-4-일)-1H-인돌-2- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 1H-인돌-2-카복실산 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 259).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 6.8μM이다.

실시예 36

(R)- 메틸 4- 메틸 -2-(5- 메틸 -1H-인돌-2- 카복스아미도 ) 펜타노에이트

실시예 4와 유사한 방식으로 5-메틸-1H-인돌-2-카복실산 및 D-류신 메틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. 수율:50%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.98(d, 3H, J= 6.3Hz), 1.00(d, 3H, J = 6.1 Hz), 2.44 (s, 3H), 3.784(s, 3H), 4.87(m, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 8.39 Hz), 6.85 (dd, 1H, J =1.94 Hz, J = 0.68 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 8.46 Hz, J = 1.55 Hz), 7.31(d, 1H, J = 8.45 Hz), 7.42 (s, 1H).. MS (MH+, 303).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활 성화에 대한 EC₅₀이 6.6μM이다.

실시예 37

N-(헵탄-4-일)-1- 메틸 -1H-인돌-2- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. 수율:45%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.95 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 1.46 (m, 4H), 1.57 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.14 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8 Hz). MS (M+H, 273).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.79μM이다.

실시예 38

N-(헵탄-4-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실산 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. 수율:80%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.94 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 1.42 (m, 6H), 1.57 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.28 (s, 1H). MS (M+H, 260).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 18.6μM이다.

실시예 39

벤조옥사졸 -5- 카복실산 (1-프로필부틸)아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 벤조옥사졸-5-카복실산(실시예 39a) 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H),5.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 4.10-4.22 (m, 1H), 1.58-1.62 (m, 4H), 1.40-1.49 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 6H); ESIMS:+H).

a. 벤조옥사졸 -5- 카복실산 : 3-아미노-4-하이드록시벤조산(500mg, 3.26mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트(5ml)의 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 아르곤 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 헥산으로 세척한다. 여액을 진공 중에 농축시켜 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(78mg. 15%): ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS (M+H, 164).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.91μM이다.

실시예 40

2- 메틸 - 벤조옥사졸 -5- 카복실산 (1-프로필부틸)아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 2-메틸 벤조옥사졸-5-카복실산(실시예 40) 및 4-헵틸아민에서 출발하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H),5.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H for NH) 4.10-4.22 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.58-1.65 (m, 4H), 1.38-1.55 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 6H); MS(APCI, M+1): 275.2.

a. 2- 메틸 벤조옥사졸 -5- 카복실산 : 3-아미노-4-하이드록시벤조산(1.5g, 9.79mmol) 및 트리메틸 오르토아세테이트(15ml, 다량 과량)의 혼합물을 65℃에서 5 시간 동안 아르곤 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 헥산으로 세척한다. 여액을 진공 중에 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 제공하였다(1.4g, 80%): ¹H NMR (500 MHz , CD₃OD) δ 8.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H); MS(APCI, M+1): 178.10.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.33μM이다.

실시예 41

2-에틸- 벤조옥사졸 -5- 카복실산 (1-프로필부틸)-아미드

3-아미노-4-하이드록시-N-(1-프로필부틸)벤즈아미드(실시예 41a) 및 트리메틸 오르토프로피레이트의 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 질소하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카 겔에서 분취용 TLC(메틸렌 클로라이드 중의 3% 메탄올)를 통해 정제시켜 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(42mg, 73%): 융점 107 내지 108℃; MS(APCI, M+1):289.10.

a. 3-아미노-4-하이드록시-N-(1-프로필부틸)벤즈아미드를 실시예 4와 유사한 방식으로 3-아미노-4-하이드록시벤조산 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. 수율:57%. ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃): δ 0.93 (t, 6H); 1.26-1.51 (m, 8H); 4.09 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 7.05 (s, 1H); 7.43 (m, 2H); 7.77 (m, 2H). MS: ( 251, M+H ).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.68μM이다.

실시예 42

2- 메톡시 - 벤조옥사졸 -5- 카복실산 (1-프로필부틸)-아미드

실시예 41과 유사한 방식으로 3-아미노-4-하이드록시-N-(1-프로필부틸)벤즈아미드(실시예 41a) 및 테트라메틸오르토카보네이트를 사용하여 제조하였다. 수율:60%. 융점 137 내지 138℃; MS(M+H, 291.10).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.69μM이다.

실시예 43

2- 에톡시 - 벤조옥사졸 -5- 카복실산 (1-프로필부틸)-아미드

실시예 41과 유사한 방식으로 3-아미노-4-하이드록시-N-(1-프로필부틸)벤즈아미드(실시예 41a) 및 테트라메틸오르토카보네이트를 사용하여 제조하였다. 융점 128 내지 129℃; MS(M+H, 305.1).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 5μM이다.

실시예 44

N-(헵탄-4-일)-2-( 메틸티오 ) 벤조 [d] 옥사졸 -5- 카복스아미드

DMF(3ml) 중의 N-(헵탄-4-일)-2-(머캅토)벤조[d]옥사졸-5-카복스아미드(실시예 44a)(50mg, 0.17mmol)의 용액에 0℃에서 탄산칼륨(29mg, 0.17mmol) 및 MeI(29mg, 0.20)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 진공 중에 농축시키고, PTLC(헥산 중의 15% 에틸 아세테이트)를 통해 정제시켜 생성물을 백색 고체(50mg, 96%)로서 제공하였다: 융점 113 내지 114℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.1.38-1.55 (m, 6H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 6H); MS(APCI, M+): 307.2.

a. N-(헵탄-4-일)-2-( 머캅토 ) 벤조 [d] 옥사졸 -5- 카복스아미드 : 에탄올 중의 3-아미노-4-하이드록시-N-(1-프로필부틸)벤즈아미드(실시예 41a)(250mg, 1.0mmol)의 용액에 KSCSOEt(160mg, 1.0mmol)을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 다음에, 잔사를 물에 용해시켰다. 수득된 혼합물을 HOAc를 사용하여 pH 약 5로 산성화시킨 후, 여과시킨다. 잔사를 물로 세척하여 생성물을 백색 고체(160mg, 55%)로서 제공하였다. MS(M+H, 293.1).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 3.1μM이다.

실시예 45

클로로메틸 벤조옥사졸 -5- 카복실산 (1-프로필부틸)아미드

실시예 41과 유사한 방식으로 3-아미노-4-하이드록시-N-(1-프로필부틸)벤즈아미드(실시예 41a) 및 트리메틸 클로로-오르토아세테이트를 사용하여 제조하였다. 수율:65%. 융점 108.5 내지 109℃. MS(M+H, 309.05).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.23μM이다.

실시예 46

2- 메틸 - 벤조옥사졸 -6- 카복실산 (1-프로필부틸)아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 2-메틸 벤조옥사졸-6-카복실산(실시예 46a) 및4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. 수율:50%. ¹H NMR (500 MHz , CD₃OD) δ 8.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H); MS (M+1, 178.10).

a. 2-메틸 벤조옥사졸-6-카복실산은 실시예 40a와 유사한 방식으로 4-아미노-3-하이드록시벤조산으로부터 제조한다(50%): ¹H NMR (500 MHz , CD₃OD) δ 8.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H); MS (M+H, 178.10).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 2.1μM이다.

실시예 47

2- 클로로메틸 - 벤조옥사졸 -6- 카복실산(1-프로필부틸)아미드

실시예 41과 유사한 방식으로 3-아미노-4-하이드록시-N-(1-프로필부틸)벤즈아미드(실시예 47a) 및 트리메틸 클로로-오르토아세테이트를 사용하여 제조하였다. 생성물은 백색 고체로서 수득하였다(45mg, 73%): 융점 137.0 내지 137.5℃; MS(M+H, 309.05).

a. 3-아미노-4-하이드록시-N-(1-프로필부틸)벤즈아미드는 실시예 41a와 유사한 방식으로 4-아미노-3-하이드록시벤조산으로부터 제조한다. 수율:50%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.91 (t, 6H); 1.41 (m, 6H); 1.54 (m, 2H); 4.13 (m, 1H); 5.81 (d, 1H); 6.63 (d, 1H), 6.95 (d, 1H); 7.82 (s, 1H). MS: (251, M+H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.45μM이다.

실시예 48

4- 메틸 -3- 메틸설파닐 -N-(1-프로필부틸) 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 4-메틸-3-(메틸티오)벤조산(실시예 48a) 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. 수율:50%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.93 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 1.40-1.41 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.51 ( s, 1H), 4.15 (m, 1H), 5.75 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 1.5 Hz). MS (M+H, 280).

a. 4-메틸-3-(메틸티오)벤조산: 3-아미노-4-메틸벤조산을 빙-수(55ml)에 현탁시키고, 진한 염산(8.56ml)을 서서히 첨가하였다. 아질산나트륨의 수용액(5.5ml 중의 2.4g)을 현탁액에 15분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 추가로 15분 동안 교반시켰다. 다음에, 아세트산나트륨의 수용액(18ml 중의 9.31g)을 적가하였다. 반응을 45분 동안 진행시킨다. 진한 오렌지색 침전을 수득하였다. 침전을 여과시키고, 소량의 빙냉수로 세척한다. 고체를 물 250ml 중의 칼륨 크산토제네이트(11.93g) 및 탄산칼륨(8.22g)의 용액과 합친다. 반응 용기는 예열 유욕 중에 70℃에서 놓고, 혼합물을 25분 동안 교반시켰다. 적색을 띈 용액을 욕 밖으로 꺼내고, 15분 동안 또는 온도가 30℃에 도달할 때까지 교반시켰다. 수산화나트륨(0.782g)을 첨가하고 교반시켜 용해시켰다. 디메틸설페이트(5.70ml)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 간단히 환류시킨다. 용매를 감 압하에 제거하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 황산의 2.0N 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 적색을 띈 조 고체를 제공한다. 고체를 실리카 겔에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피하여(헥산 중의 구배 5 내지 50% 에틸 아세테이트) 정제시켜 4-메틸-3-(메틸티오)벤조산을 담황색 분말(2g)로서 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ2.39 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.79 ( d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 1.5

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.21μM이다.

실시예 49

(R)- 메틸 -4- 메틸 -2-(4- 메틸 -3-( 메틸티오 ) 벤즈아미도 ) 펜타노에이트

실시예 4와 유사한 방식으로 3-메틸-4-(메틸티오)벤조산(실시예 48a) 및 D 류신 메틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. 수율:45%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.97 (d, 3H, J= 6.36Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.64-1.77 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.51(s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.85(m, 1H), 6.50 (d, 1H, J = 8.10 Hz), 7.18 (d, 1H, J =7.83 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 7.77 Hz, J = 1.78Hz), 7.65 (d, 1H, J = 1.65 Hz). MS (M+H, 310).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.1μM이다.

실시예 50

(R)- 메틸 4- 메틸 -2-(4- 메틸티오 ) 벤즈아미도 ) 펜타노에이트

실시예 4와 유사한 방식으로 3-메틸-4-(메틸티오)벤조산(실시예 48a) 및 D 류신 메틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 296).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.16μM이다.

실시예 51

N-(헵탄-4-일)-3- 메틸 -4-( 메틸티오 ) 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 3-메틸-4-(메틸티오)벤조산(실시예 51a) 및 4- 헵틸아민을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.93 (t, 6H); 1.37-1.46 (m, 6H); 1.54-1.56 (m, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 4.17 (m, 1H); 5.73 (d, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.52 (s, 1H);7.58 (d, 1H). MS ( 280, M+H ) 융점: 129-131℃.

a. 3-메틸-4-(메틸티오)벤조산은 실시예 48a와 동일한 방법을 사용하여 3-아미노-4-메틸벤조산에서 출발하여 제조하였다. 수율:30%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 2.36 (s, 3H); 2.53 (s, 3H); 7.17 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.93 (d, 1H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.12μM이다.

실시예 52

4- 메톡시 -3- 메틸 -N-(2- 메틸헵탄 -4-일) 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 4-메톡시-3-메틸벤조산 및 2-메틸-4-헵탄아민(실시예 2a)을 사용하여 제조하였다. 수율:45%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.93 (m, 9H); 1.39 (m, 5H); 1.53 (m, 1H); 1.67 (m, 1H); 2.24 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.23 (m, 1H); 5.64 (d, 1H); 6.82 (d, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.61 (d, 1H). MS ( 278, M+H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.1μM이다.

실시예 53

4- 메톡시 -3- 메틸 -N-(5- 메틸헥산 -3-일) 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 4-메톡시-3-메틸벤조산 및 5-메틸헥산-3-아민(실시예 5a)을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.94 (m, 9H); 1.38 (m, 2H); 1.47 (m, 1H); 1.65 (m, 2H); 2.24 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.16 (m, 1H); 5.65 (d, 1H); 6.83 (d, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.61 (d, 1H). MS ( 264, M+H ).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.09μM이다.

실시예 54

4- 메톡시 -N-(1-(4- 메톡시페닐 )부틸)-3- 메틸벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 3-메틸-4-메톡시벤조산 및 1-(4-메톡시페닐)부탄-1-아민(실시예 54a)을 사용하여 제조하였다. 수율:52%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.94 (t, 3H); 1.31-1.41 (m, 2H); 1.82-1.92 (m, 2H); 2.22 (s, 3H); 3.79 (s, 3H);3.86 (s, 3H); 5.11 (m, 1H); 6.14 (d, 1H); 6.81 (d, 1H); 6.88 (d, 2H). 7.28 (d, 2H); 7.53 (s, 1H); 7.61 (d, 1H). MS (328, M+H ).

a. 1-(4-메톡시페닐)부탄-1-아민은 실시예 2a에 기술된 바와 같이 1-(4-메톡시페닐)부탄-1-온으로부터 제조한다. 수율:90%. MS(M+H, 180).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 3.14μM이다.

실시예 55

(R)-4- 메톡시 -3- 메틸 -N-(3- 메틸 -1-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)부틸) 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 4-메톡시-3-메톡시벤조산 및 3-메틸-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부틸아민(실시예 55a)을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 318).

a. (R)-3- 메틸 -1-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)부탄-1-아민: Boc-D-Leu-OH(0.23g, 1mmol)을 디옥산(2ml) 중의 N-하이드록시아세트아미딘(74mg, 1당량) 및 DIC(155μL, 1당량)로 실온에서 밤새 처리하였다. DIC의 다른 분량(1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 50% TFA/DCM(2ml)으로 1시간 동안 처리한 후, 용매를 증발시켰다. 조 혼합물을 예비 HPLC(C-18 컬럼, 메탄올-물 이동 상 및 개질제로서 포름산)에 의해 정제시켜 아민 75mg을 제공하였다(수율: 45%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.95 (d, 3H), 0.99 (d, 3H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.50 (b, 2H, NH2), 4.65 (t, 1H). MS (M+H, 170).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 5.4μM이다.

실시예 56

4- 에톡시 -N-(헵탄-4-일)-3- 메틸벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 4-에톡시-3-메틸 벤조산(실시예 56a) 및4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. 수율:75%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.93 (t, 6H); 1.37-1.45 (m, 6H); 1.53-1.59 (m, 2H); 2.24 (s, 3H); 4.07 (q, 2H); 4.15 (m, 1H); 5.67 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.58 (d, 1H). MS ( 278, M+H).

a. 4- 에톡시 -3- 메틸 벤조산: 4-하이드록시-3-메틸 벤조산(10g)을 DMF(400ml)에 용해시킨 후, 탄산나트륨(3당량)을 첨가하였다. 요드화에틸(3당량)을 DMF(50ml)에 용해시키고, 반응 혼합물에 적가하고, 용액을 밤새 교반시켰다. 반응이 완결된 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척한다. 유기 층을 분리시키고, 증발시켰다. 잔사를 200ml의 메탄올/물(3:1)에 용해시켰다. 수산화리튬(3당량)을 첨가하고, 밤새 교반시켰다. 가수분해의 완결시에, 용매를 제거하고, 생성물은 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 결정화시켜 4-에톡시-3-메틸 벤조산 8.2g을 제공하였다. 수율:70%, MS(M-H, 179.20).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.17μM이다.

실시예 57

4- 에톡시 -N-(1- 메톡시펜탄 -2-일)-3- 메틸벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 4-에톡시-3-메틸 벤조산(실시예 56a) 및 1-메톡시펜탄-2-아민(실시예 57a)을 사용하여 제조하였다. 수율:33%. MS(M+H, 280.1).

a. 1-메톡시펜탄-2-아민은 실시예 9a와 유사한 방식으로 2-(1-메톡시펜탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온(실시예 57b)으로부터 제조한다. 수율:67%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.91 ( t, 3H ); 1.24 -1.45 (m, 4H ); 1.52 ( s, 2H ); 2.94 ( m, 1H ); 3.12 ( t, 1H ); 3.33 ( m, 1H ); 3.35 ( s, 3H ).

b. 2-(1-메톡시펜탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온은 실시예 9b와 유사한 방식으로 2-(1-하이드록시펜탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온(실시예 57c)으로부터 제조한다. 수율:82%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.91 ( t, 3H ); 1.32 ( m, 2H ); 1.64 ( m, 1H ); 2.03 ( m, 1H ); 3.31 ( s, 3H ); 3.54 ( m, 1H ); 3.98 ( t, 1H ); 4.50 ( m, 1H ); 7.70 ( m, 2H ); 7.82 (m, 2H).

c. 2-(1-하이드록시펜탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온은 실시예 9c와 유사한 방식으로 이소벤조푸란-1,3-디온 및 2-아미노펜탄-1-올을 사용하여 제조하였다. 수율:62%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.92 ( t, 3H ); 1.33 ( m, 2H ); 1.76 ( m, 1H ); 1.95 ( m, 1H ); 3.88 ( m, 1H ); 4.06 ( m, 1H ); 4.39 ( m, 1H ); 7.72 ( m, 2H ); 7.83 ( m, 2H ).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.69μM이다.

실시예 58

4- 하이드록시 -3- 메틸 -N-(1-프로필부틸)- 벤즈아미드

실시예 4에 기술된 것과 유사한 방식으로 4-하이드록시-3-메틸 벤조산 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 250.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.92μM이다.

실시예 59

N-(헵탄-4-일)-4-(2- 메톡시에톡시 )-3- 메틸벤즈아미드

수산화칼륨(4mmol)을 에탄올(5ml)에 용해시키고, 80℃에서 가열하였다. 4-하이드록시-3-메틸-N-(1-프로필부틸)벤즈아미드(실시예 58a)(1mmol)를 용액에 첨가 한 후, 클로로에탄올(3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 5% 시트르산에 용해시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트를 합쳐서 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기 층을 농축시키고, HPLC에 의해 정제시켜 N-(헵탄-4-일)-4-(2-메톡시에톡시)-3-메틸벤즈아미드 39%를 수득하였다. MS(M+H, 308.25).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.21μM이다.

실시예 60

(R)- 메틸 -2-(3- 플루오로 -4- 메톡시벤즈아미도 )-4- 메틸펜타노에이트

실시예 4와 유사한 방식으로 3-플루오로-4-메톡시벤조산 및 D-류신 메틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 298).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.3μM이다.

실시예 61

3- 클로로 -4- 메톡시 -N-(펜탄-3-일) 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 3-펜틸아민 및 3-클로로-4-메톡시 벤조산을 사용하여 제조하였다. 수율: 40%. MS(M+H, 256.20).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.56μM이고, 0.3μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 6.28이다.

실시예 62

(R)- 메틸 -2-(3- 클로로 -4- 메톡시벤즈아미도 )-4- 메틸펜타노에이트

실시예 4와 유사한 방식으로 3-클로로-4-메톡시 벤조산 및 D-류신 메틸 에스테르 염산염을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 314.10).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.08μM이고, 0.01μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 13.18이다.

실시예 63

(R)-3- 클로로 -4- 메틸 -N-(1- 페닐에틸 ) 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 (R)-1-페닐에탄아민 및 3-클로로4-메톡시 벤조산을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 290.0).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 2.5μM이고, 0.3μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 2.7이다.

실시예 64

4- 클로로 -3- 메틸 -N-(1-프로필부틸)- 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 4-클로로-3-메틸 벤조산 및 헵탄-4-아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 268).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.8μM이다.

실시예 65

3,4- 디메톡시 -N-(1-프로필부틸)- 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 3,4-디메톡시 벤조산 및 헵탄-4-아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 279.37).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.36μM이다.

실시예 66

(R)- 메틸 2-(4- 플루오로 -3- 메틸벤즈아미도 )-4- 메틸펜타노에이트

실시예 4와 유사한 방식으로 4-플루오로-3-메틸벤조산 및 D-류신 메틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 282).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.32μM이다.

실시예 67

4- 메톡시 -3,5-디메틸-N-(2- 메틸헵탄 -4-일) 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 4-메톡시-3,5-디메틸벤조산 및 2-메틸헵탄-4-아민(실시예 2a)을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 292.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.85μM이다.

실시예 68

3,4-디메틸-N-(2- 메틸헥산 -3-일) 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 3,4-디메틸벤조산 및 헥산-3-아민(실시예 3a)을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.94 (m, 9H); 1.39 (m, 3H); 1.56 (m, 1H); 1.84 (m, 1H); 2.30 (s, 3H); 2.31 (s, 3H); 4.04 (m, 1H); 5.76 (d, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.55 (s, 1H); MS ( 248, M+H ).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.11μM이다.

실시예 69

3,4-디메틸-N-(2- 메틸헵탄 -4-일) 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 3,4-디메틸벤조산 및 2-메틸헵탄-4-아민(실시예 2a)을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.94 (m, 9H); 1.40 (m, 5H); 1.53 (m, 1H); 1.68 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.30 (s, 3H); 4.24 (m, 1H); 5.69 (d, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.54 (s, 1H). MS (262, M+H ).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.13μM이다.

실시예 70

3,4-디메틸-N-(5- 메틸헥산 -3-일) 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 .방식으로 3,4-디메틸벤조산 및 5-메틸헥산-3-아민(실시예 5a)을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.94 (m, 9H); 1.38 (m, 2H); 1.46 (m, 1H); 1.65 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.30 (s, 3H); 4.18 (m, 1H); 5.70 (d, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.55 (s, 1H). MS ( 248, M+H ).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.17μM이다.

실시예 71

(R)-N-(1- 메톡시 -4- 메틸펜탄 -2-일)-3,4- 디메틸벤즈아미드

무수 DMF(20ml) 중의 (R)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-3,4-디메틸벤즈아미드(1.59g, 6.39mmol)(실시예 71a)의 용액에 분말상 수산화나트륨(281mg, 7mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 요오도메탄(1당량, 6.39mmol)을 DMF(10ml) 중에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 온도는 0℃에서 유지시키고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물은 물 300ml를 첨가하여 급냉시킨다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사는 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피하여(톨루엔-에틸 아세테이트; 5 내지 20% 구배) 정제시켜 (R)-N-(1-메톡시-4-메틸펜탄-2-일)-3,4-디메틸벤즈아미드 1.23g(73%)을 제공한다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.94-0.97 (t, 6H), 1.41-1.47 (M, 1H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.64-1.68 (m, 1H), 2.29 (d, 6H), 3.36 (s, 3H), 3.45-3.50 (m, 2H), 4.34-4.39 (m, 1H), 6.23-6.25 (d, 1H), 7.16-7.17 (d, 1H), 7.47-7.49 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H). MS (M+H, 264.3).

a. (R)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-3,4-디메틸벤즈아미드는 실시예 4에 기술된 것과 유사한 방식으로 3,4-디메틸벤조산 및 (R)-아미노류시놀을 사용하여 제조하였다. 수율: 75%. MS(M+H, 250.3).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.2μM이다.

실시예 72

(R)-N-(1- 메톡시메톡시 )-4- 메틸펜탄 -2-일)-3,4- 디메틸벤즈아미드

무수 DMF(2ml) 중의 (R)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-3,4-디메틸벤즈아미드(실시예 71a)(0.24mmol)의 용액에 분말상 수산화나트륨(0.36mmol, 14.5mg, 1.5당량)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 다음에, 클로로-메톡시-메탄(19.1μL, 1당량)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물은 물(30ml)을 사용하여 급냉시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출 하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물은 분취용 TLC(20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 37.7mg의 (R)-N-(1-메톡시-4-메틸펜탄-2-일)-3,4-디메틸벤즈아미드(53%)을 제공한다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 0.98-1.00 (t, 6H), 1.49-1.53 (m, 1H), 1.58-1.64 (m, 1H), 1.69-1.73 (m, 2H), 2.32-2.33 (d, 6H), 3.38-3.39 (t, 3H), 3.64-3.72 (ddd, 2H), 4.41-4.44 (m, 1H), 4.65-4.69 (dd, 2H), 6.37-6.39 (d, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.50-7.52 (dd, 1H), 7.60 (sb, 1H). MS (M+H , 294.3).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.06μM이다.

실시예 73

N-(1- 메톡시메틸 -2- 메틸 -프로필)-3,4-디메틸- 벤즈아미드

실시예 71과 유사한 방식으로 N-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-3,4-디메틸벤즈아미드(실시예 73a) 및 요드화메틸을 사용하여 제조하였다. 수율: 87%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.97-1.00 (dt, 6H), 1.96-2.00 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.42-3.45 (dd, 1H), 3.60-3.62 (dd,1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 6.31-6.33 (d, 1H), 7.16-7.18 (d, 1H), 7.48-7.50 (dd, 1H), 7.56-7.57 (d, 1H). MS (M+H, 250).

a. N-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-3,4-디메틸벤즈아미드는 실시예 71a와 유사한 방식으로 3,4-디메톡시벤조산 및 2-아미노-3-메틸부탄-1-올을 사용하여 제조하였다. 수율: 75%. MS(M+H, 236.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.87μM이다.

실시예 74

(R)- 메틸 2-(2- 메톡시 -4-( 메틸티오 ) 벤즈아미도 )-4- 메틸펜타노에이트

실시예 4와 유사한 방식으로 2-메톡시-4-(메틸티오)벤조산 및 D-류신 메틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 326).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 15.8μM이다.

실시예 75

N-(2- 메틸헵탄 -4-일) 벤조 [d][1,3] 디옥솔 -5- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 3-(4-메톡시페닐)-아크릴산 및 5-메틸헥산-3-아민(실시예 5a)을 사용하여 제조하였다. 수율: 59%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.93 (m, 9H); 1.33 (t, 2H); 1.43 (m, 1H); 1.58-1.67 (m, 2H); 3.83 (s, 3H); 4.11 (m, 1H); 5.19 (d, 1H); 6.25 (d, 1H); 6.88 (d, 2H);7.44 (d, 2H); 7.58 (d, 1H). MS (276, M+H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.24μM이다.

실시예 76

N-(1-에틸프로필)-3-[4-(2- 하이드록시에톡시 )- 페닐 ]- 아크릴아미드

N-(1-에틸프로필)-3-(4-하이드록시페닐)-아크릴아미드(실시예 76a)(0.44mmol, 103mg)를 무수 에탄올에 수산화칼륨(0.7mmol, 37mg)과 함께 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 다음에, 2-클로로-에탄올(1.76mmol, 118μL)을 적가하고, 혼합물을 밤새 환류시킨다. 증발시킨 후, 조 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 5% 시트르산으로 세척한다. 유기 상을 증발시키고, 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 정제시켜 73mg의 목적 생성물(60%)을 제공한다.

a. N-(1-에틸프로필)-3-(4-하이드록시페닐)아크릴아미드는 실시예 4에 기술된 것과 유사한 방식으로 4-하이드록시-신남산 및 3-펜틸아민으로부터 제조한다. MS(M+H, 234.10).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 5.8μM이다.

실시예 77

(E)-N-(헵탄-4-일)-3-(티오펜-2-일) 아크릴아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 (E)-3-(티오펜-2-일)아크릴산 및 4-헵틸아민으로부터 제조한다. MS(M+H, 252).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.44μM이다.

실시예 78

(R,E)- 메틸 4- 메틸 -2- 옥트 -2- 엔아미도펜타노에이트

실시예 4에 기술된 것과 유사한 방식으로 (E)-옥토-2-에노산 및 D-류신 메틸 에스테르로부터 제조한다. MS(M+H, 270).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.92μM이다.

실시예 79

3-(4- 메톡시페닐 )-N-(3- 메틸 -1-프로필부틸)- 아크릴아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 3-(4-메톡시페닐)아크릴산 및 3-메틸-1-프로필부틸아민(실시예 2a)을 사용하여 제조하였다. 수율: 65%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.90-0.95 (m, 9H), 1.30-1.39 (m, 5H), 1.49-1.50 (m, 1H), 1.64-1.67 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.17-4.18 (m, 1H), 5.18-5.20 (d, 1H), 6.22-6.26 (d, 1H), 6.86-6.89 (d, 2H), 7.42-7.45 (d, 2H), 7.56-7.59 (d, 1H). MS (M+H, 290.1).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.84μM이다.

실시예 80

N-(1- 메톡시메틸 -3- 메틸부틸 )-3-(4- 메톡시페닐 )- 아크릴아미드

실시예 71에 기술된 것과 유사한 방식으로 3-(4-메톡시페닐)아크릴산 및 D-류시놀로부터 제조한다. 수율: 41%. ¹H NMR(500MHz, CDCl₃): δ.93-0.96 (t, 6H), 1.38-1.42 (m, 1H), 1.48-1.54 (m, 1H), 1.63-1.66 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.82-3.83 (s, 3H), 4.29-4.31 (m, 1H), 5.69-5.71 (d, 1H), 6.24-6.27 (d, 1H), 6.87-6.89 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.56-7.59 (d, 1H). MS (M+H, 292.1).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.90μM이다.

실시예 81

N-(1-벤질-2-하이드록시에틸)-3-(4- 메톡시페닐 )- 아크릴아미드

실시예 4에 기술된 것과 유사한 방식으로 3-(4-메톡시페닐)아크릴산 및 D-페닐알라닌올로부터 제조한다. MS(M+H, 312.3).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.1μM이다.

실시예 82

3-(4- 에톡시페닐 )-N-(1-에틸프로필)- 아크릴아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 3-(4-에톡시페닐)-아크릴산 및 3-펜틸아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 262.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.35μM이다.

실시예 83

4- 메틸 -2-(3-티오펜-2-일- 아크릴로일아미노 )- 펜타노산 메틸 에스테르

실시예 4에 기술된 것과 유사한 방식으로 3-티오펜-2-일-아크릴산 및 D-류신 메틸 에스테르로부터 제조한다. MS(M+H, 282.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.59μM이다.

실시예 84

4- 메틸 - 펜트 -2- 에노산 (1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-아미드

실시예 4에 기술된 것과 유사한 방식으로 4-메틸-펜-2-에노산 및 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미드로부터 제조한다. MS(M+H, 244.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.5μM이다.

실시예 85

3-(2- 플루오로페닐 )-N-(1-프로필부틸)- 아크릴아미드

실시예 4에 기술된 것과 유사한 방식으로 3-(2-플루오로페닐)-아크릴산 및 4-헵틸아민으로부터 제조한다. MS(M+H, 264.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.16μM이다.

실시예 86

3-(2- 메톡시페닐 )-N-(1-프로필부틸)- 아크릴아미드

실시예 4에 기술된 것과 유사한 방식으로 3-(2-메톡시페닐)-아크릴산 및 4-헵틸아민으로부터 제조한다. MS(M+H, 276.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.90μM이다.

실시예 87

3-(3,4- 디메톡시페닐 )-N-(1-프로필부틸)- 아크릴아미드

실시예 4에 기술된 것과 유사한 방식으로 3-(3,4-디메톡시페닐)-아크릴산 및 4-헵틸아민으로부터 제조한다. MS(M+H, 306.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.97μM이고, 0.3μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 2.4이다.

실시예 89

3-(2- 메톡시페닐 )-N-(2- 메틸사이클로헥실 )- 아크릴아미드

실시예 4에 기술된 것과 유사한 방식으로 3-(2-메톡시페닐)-아크릴산 및 2-메틸-사이클로헥실아민으로부터 제조한다. MS(M+H, 274.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 3.4μM이다.

실시예 90

N-(헵탄-4-일) 벤조푸란 -5- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 벤조푸란-5-카복실산 및 헵탄-4-아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 41% MS(M+H, 260.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.19μM이다.

실시예 91

N-(헵탄-4-일)-5,6- 디메틸피콜린아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 5,6-디메틸피콜린산(실시예 91a) 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 49%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.91-0.94 (t, 6H), 1.38-1.48 (m, 4H), 1.49-1.61 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.11-4.13 (m, 1H), 7.52-7.53 (d,1H), 7.93-7.94 (d, 1H). MS (M+H, 249.1).

a. 5,6-디메틸피콜린산: 5,6-디메틸피콜리노니트릴(실시예 91b)을 진한 염 산(15ml) 중에 밤새 환류시킨다. 용매는 증발시키고, 고체 잔사를 에탄올과 함께 수회 동시 증발시켰다. 건조시켜 453mg의 5,6-디메틸피콜린산(80%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(M+H, 152.1).

b. 5,6-디메틸피콜리노니트릴: 2,3-루티딘(13.25mmol)은 밤새 빙초산 18ml 및 과산화수소 6ml와 함께 환류시킨다. 용매는 증발시키고, 잔사를 물과 함께 2회 동시 증발시키고, 탄산나트륨을 사용하여 염기성화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고 증발시켜 결정성 생성물 1.45g을 제공한다. 생성물(615mg, 5mmol)을 디클로로메탄(10ml) 중의 트리메틸실란 카보니트릴(5.5mmol)과 실온에서 5분 동안 반응시킨 후, 염화디메틸카바모일(5mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 탄산칼륨(10ml)으로 처리하고, 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고 증발시켜 495mg의 5,6-디메틸피콜리노니트릴(75%)을 제공한다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ2.35 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 7.43-7.45 (d, 1H), 7.51-7.52 (d, 1H); 13C: δ19.71, 22.80, 117.87, 126.36, 130.60, 136.58, 137.66, 159.84). MS (M+H, 133.1).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 2.8μM이다.

실시예 92

4-( 디에틸아미노 )-N-(헵탄-4-일) 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 4-디에틸아미노 벤조산 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 31%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.92(t, 6H, J = 7.17 Hz), 1.18 (t, 6H, J = 7.04 Hz ), 1.41(m, 4H), 1.55( m, 4H), 3.39 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 6.64 (d, 2H, J = 10.26Hz ), 7.64 (d, 2H, J = 10.26 Hz). MS (M+H, 291).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 7.6μM이다.

실시예 93

(R)- 메틸 2-(2,6- 디메톡시이소니코틴아미도 )-4- 메틸펜타노에이트

실시예 4와 유사한 방식으로 2,6-디메톡시-이소니코틴산 및 D-류신 메틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.92 (d, 3H, J=7.27 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 7.26 Hz), 1.41-1.58 (m, 8H), 3.95 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 6.43 (d, 1H, J = 8.32 Hz), 7.47 (m, broad, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 8.34 Hz). MS (M+H; 311).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.91μM이다.

실시예 94

N-(헵탄-4-일)-6- 메톡시니코틴아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 나트륨 6-메톡시니코티네이트(실시예 94a) 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 44%. MS(M+H, 251).

a. 메틸 6-메톡시니코티네이트(2.097g, 12.56mmol)를 디옥산(30ml)에 용해시켰다. 수산화나트륨 수용액(1.0N, 25ml)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 나트륨 6-메톡시니코티네이트 2.2g을 제공한다.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 2.66μM이다.

실시예 95

5,6- 디메틸피라진 -2- 카복실산 (1-프로필부틸)아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 5,6-디메틸피라진-2-카복실산(실시예 95a) 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.91-0.94 (t, 6H), 1.35-1.42 (m, 4H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 2H), 2.57-2.60 (d, 6H), 4.13-4.16 (m, 1H), 7.52-7.53 (d, 1H), 9.09 (s, 1H); MS (M+H, 250).

a. 5,6- 디메틸피라진 -2- 카복실산: 메탄올(20ml) 중의 2,3-디아미노프로피온산(1.0g, 9.6mmol)의 용액에 부탄-2,3-디온(728μL; 11.5mmol) 및 수산화나트륨(1.4g, 56.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 공기를 1시간 동안 도입하면서, 실온으로 냉각시킨다. 백색 침전을 여과시키고, 아교질 생성물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 10% 시트르산으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 5,6-디메틸피라진-2-카복실산을 휘발성 고체로서 제공하였다. 화합물을 후속 단계에서 그대로 사용한다.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.01μM이다.

실시예 96

2- 클로로 -N-(헵탄-4-일)-6- 메틸니코틴아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 2-클로로-6-메틸니코틴산 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 269).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 3.9μM이다.

실시예 97

2- 시아노 -N-(헵탄-4-일)-4- 메톡시벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 2-시아노-4-메톡시벤조산 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 73%. ¹H NMR (CD₃OD): δ 0.94 (t, 6H, J = 7.3 Hz), 1.38 (m, 4H), 1.53 (m, 4H), 4.02 (s, 3H),4.12 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 9.40 Hz), 8.11 (d, 2H, J = 2.21 Hz). MS (M+H, 275).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.39μM이고, 1μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 4.52이다.

실시예 98

(R)- 메틸 2-(2,3- 디메틸푸란 -5- 카복스아미도 )-4- 메틸펜타노에이트

실시예 4와 유사한 방식으로 4,5-디메틸푸란-2-카복실산 및 D-류신 메틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. 수율: 27%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.96 (t, 6H), 1.66 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.78 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.89 (s, 1H). MS (M+H, 268).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.59μM이다.

실시예 99

N-(헵탄-4-일)-1,3-디메틸-1H- 피라졸 -5- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카복실산 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.90 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 1.41 (m, 4H), 1.50 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.53 (s, 1H). MS (M+H, 238).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 7.8μM이다.

실시예 100

N-(헵탄-4-일)-2- 메틸티아졸 -4- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카복실산 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 241).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 7.2μM이다.

실시예 101

N-(헵탄-4-일)퀴놀린-6- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 퀴놀린-6-카복실산 및 4-헵틸아민을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.42-1.58 (m, 6H), 1.62-1.70 (m, 2H), 4.18-4.20 (m, 1H), 5.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.99 (br s, 1H); MS (M+H, 271.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 3.2μM이다.

실시예 102

N-(헵탄-4-일)퀴놀린-3- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 퀴놀린-3-카복실산 및 헵틸아민을 사용하여 제 조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ0.96 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.40-1.58 (m, 6H), 1.60-1.67 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 1H), 6.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.5, 1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.26 (br s, 1H); MS (M+H, 271.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 15.8μM이다.

실시예 103

N-(헵탄-4-일)이소퀴놀린-1- 카복스아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 이소퀴놀린-1-카복실산 및 헵타민을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0.98 (t, J = 7.05 Hz, 6H), 1.42-1.56 (m, 6H), 1.58-1.66 (m, 2H), 4.20-4.32 (m, 1H), 5.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.2, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.9, 1H); MS(APCI, M+): 271.2.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활 성화에 대한 EC₅₀이 14.2μM이다.

실시예 104

4- 메톡시 -N-(1- 메톡시메틸 -3- 메틸부틸 )-3- 메틸 - 벤즈아미드

실시예 71에 기술된 것과 유사한 방식으로 4-메톡시-3-메틸-벤조산 및 D-류시놀로부터 제조한다. 수율: 86%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.94 .97 (t, 6H), 1.42-1.47 (m, 1H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.64-1.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.46-3.48 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.35-4.38 (m, 1H), 6.14-6.16 (d, 1H), 6.82-6.84 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.61-7.63 (dd, 1H). MS (M+H, 280.3).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.24μM이다.

실시예 105

N-(4-( 트리플루오로메톡시 )벤질)티오펜-2- 카복스아미드

실시예 4에 기술된 것과 유사한 방식으로 티오펜-2-카복실산 및 (4-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민으로부터 제조한다. MS(M+H, 303).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 2.4μM이다.

실시예 106

N-(2-푸란-2- 일메틸티오 )에틸)-4- 메톡시 -3- 메틸벤즈아미드

실시예 4에 기술된 것과 유사한 방식으로 4-메톡시-3-메틸벤조산 및 2-(푸란-2-일메틸티오)에탄아민으로부터 제조한다. 수율: 58%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 2.23 (s, 3H), 2.76 (t, 2H, J = 6.37 Hz), 3.59 (q, 2H, J = 12.2 Hz), 3.76 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.22 (dd, 1H, J = 3.49 Hz, J = 2.67 Hz), 6.30 (dd, 1H, J = 3.04 Hz, J = 1.78 Hz), 6.46 (m, 1H, broad), 6.83 (d, 1H, J = 8.51 Hz), 7.34(dd, 1H, J = 1.97 Hz, J = 1 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 1.72 Hz), 7.61(dd, 1H, J = 8.53 Hz, J = 2.25 Hz). MS (M+H, 306 ).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 5.6μM이다.

실시예 107

티오펜-3- 카복실산 4- 트리플루오로메톡시 - 벤질아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 티오펜-3-카복실산 및 4-트리플루오로메톡시-벤질아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 302.0).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 2.2μM이고, 3μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 8.5이다.

실시예 108

3- 메틸 -티오펜-2- 카복실산 2,4- 디메톡시 - 벤질아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 3-메틸-티오펜-2-카복실산 및 2,4-디메톡시-벤질아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 292.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 5.6μM이고, 3μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 5.8이다.

실시예 109

5-피리딘-2-일-티오펜-2- 카복실산 2,4- 디메톡시 - 벤질아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 5-피리딘-2-일-티오펜-2-카복실산 및 2,4-디메톡시-벤질아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 355.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 2.86μM이고, 3μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 8이다.

실시예 110

2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 2,4- 디메톡시 - 벤질아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 및 2,4-디메톡시- 벤질아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 276.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 6μM이고, 3μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 7.9이다.

실시예 111

4- 하이드록시 -3- 메틸 -N-(1- 메틸 -3- 페닐프로필 )- 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 4-하이드록시-3-메틸-벤조산 및 1-메틸-3-페닐-프로필아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 284.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 2.7μM이고, 0.3μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 7이다.

실시예 112

벤조[1,3]디옥솔 -5- 카복실산 [2-(4- 에틸페닐 )-에틸]-아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 및 2-(4-에틸페닐)-에틸아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 298.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 3.86μM이다.

실시예 113

4- 메톡시 -3- 메틸 -N-(1- 페닐부틸 )- 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 4-메톡시-3-메틸-벤조산 및 1-페닐-부틸아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 298.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 2.5μM이다.

실시예 114

4- 메톡시 -3- 메틸 -N-(1-피리딘-2-일-부틸)- 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 4-메톡시-3-메틸-벤조산 및 1-피리딘-2-일-부틸아민을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.91-0.92 (t, 3H), 1.25-1.3 (m, 2H, 1.85-1.9 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.25-5.3 (m, 1H), 6.80-6.82 (d, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.42-7.44 (d, 1H), 7.6-7.7 (m, 3H), 8.6 (d, 1H). MS (M+H, 299.1).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.54μM이다.

실시예 115

벤조[1,3]디옥솔 -5- 카복실산 [1-(4- 메톡시페닐 )-부틸]-아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 및 1-(4-메톡시페닐)-부틸아민을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.93-0.95 (t, 3H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.08-5.09 (dd, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.10-6.12 (d, 1H), 6.79-6.80 (d, 1H), 6.87(s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 4H). MS (M+H, 328.1).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 4.12μM이다.

실시예 116

4- 에톡시 -N-[1-(4- 메톡시페닐 )-부틸]-3- 메틸 - 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 4-에톡시-3-메틸-벤조산 및 1-(4-메톡시페닐)-부틸아민을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.93-0.96 (t, 3H), 1.31-1.41 (m, 2H), 1.41-1.45 (t, 3H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.04-4.08 (q, 2H), 5.10-5.12 (d, 1H), 6.12-6.14 (d, 1H), 6.78-6.80 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.52-7.53 (d, 1H), 7.57-7.59 (d, 1H). MS (M+H, 342.1).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 3.9μM이다.

실시예 117

4- 메톡시 -N-[1-(R)-(4- 메톡시페닐 )-에틸]-3- 메틸 - 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 4-메톡시-3-메틸-벤조산 및 1-(R)-(4-메톡시페닐)-에틸아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 300.1).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 2.8μM이다.

실시예 118

벤조[1,3]디옥솔 -5- 카복실산 인단-1- 일아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 및 인단-1-일아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 282.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.2μM이고, 0.3μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트 에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 5.33이다.

실시예 119

4- 메톡시 -3- 메틸 -N-(펜탄-3-일) 벤즈아미드

실시예 4에 기술된 것과 유사한 방식으로 4-메톡시-3-메틸-벤조산 및 펜탄-3-아민으로부터 제조한다. MS(M+H, 236).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.4μM이다.

실시예 120

3- 메틸 -N-(p- 톨릴에틸 )푸란-2- 카복스아미드

실시예 4에 기술된 것과 유사한 방식으로 3-메틸푸란-2-카복실산 및 2-p-톨릴에탄아민으로부터 제조한다. MS(M+H, 244).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 6μM이고, 1μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 3.3이다.

실시예 121

N-(2,4- 디메톡벤질 )-2-(1H-피롤-1-일) 벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 1-(2-(1H-피롤-1-일)페닐)에탄온 및 2,4-디메톡시-벤질아민을 사용하여 제조하였다. MS(M+H, 337.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.66μM이고, 1μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 11이다.

실시예 121-1

(S)-N-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-4- 메톡시 -3- 메틸벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 4-메톡시-3-메틸-벤조산 및 (S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 MHz, dMSO): δ1.94-1.99 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.41-2.46 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.96-3.01 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.53-5.57 (dd, 1H), 6.98-6.99 (d, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.26-7.27 (m,1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 8.54-8.55 (d, 1H). MS (M+H, 282).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.08μM이다.

실시예 121-2

(R/S)-4- 메톡시 -N-(5- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-3- 메틸벤즈아미드

실시예 4와 유사한 방식으로 4-메톡시-3-메틸-벤조산 및 5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민을 사용하여 제조하였다(실시예 121-2a)(47%). MS(M+H, 312).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.08μM이다.

실시예 121-2a: 5- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-아민

5-메톡시-2,3-디하이드로인덴-1-온(1g, 6.17mmol)을 물 10ml 중의 하이드록실아민 염산(730mg, 10.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃까지 만들고, 물 7ml, 메탄올 14ml, THF 3ml 중의 아세트산나트륨(1.4g, 16.7mmol)의 용액을 첨가하였다. 1.5시간 동안 70℃에서 교반시킨 후, 물 10ml를 첨가하여 침전을 생성시키고, 현탁액을 2시간 동안 교반시켰다. 침전을 여과에 의해 수집하여 5-메톡시-2,3-디하이드로인덴-1-온 옥심을 거의 정량적으로 제공하고, 이는 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용한다. 옥심(0.5g, 2.82mmol)을 메탄올에 용해시키고, 촉매량의 라니 니켈 및 메탄올(7N) 중의 암모니아 용액 25ml를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 수소 하에 교반시켰다. 슬러리를 셀라이트 상에서 여과시키고, 진공 중에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 표제의 조 아민을 제공한다(수율: 45%). 조 아민은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

추가의 "아미드" 화합물을 합성하고, 실험으로 시험하면 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화제로서 비교적 높은 수준의 효율을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이 시험의 결과는 아래에서 표 A에 나타나 있다.

본원의 어디에서든 기술된 "옥살아미드" 화합물의 아속에 해당하는 무수한 화학식 I의 아미드 화합물도 또한 합성하며, HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화제로서 효율에 대해 실험으로 시험한다.

실시예 122

옥살아미드의 제조에 대한 일반적 방법 A

N-(2-메톡시벤질)- N' -(2-피리딘-2-일-에틸)- 옥살아미드의 합성

2-메톡시벤질 아민(5mmol)은 무수 디옥산 중의 트리에틸아민(2당량)과 혼합한다. 에틸 옥살릴 클로라이드(1당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 내지 2시간 동안 교반시켰다. 다음에, 2-(2-피리디닐)에틸아민(1당량)을 첨가하고, 현탁액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨에 의해 건조시키고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 70%, 융점 118 내지 119℃; m/e = 314 [M+1]; ¹H NMR (CDCl₃): δ 3.02 (t, 2H), 3.76 (dt, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.47 (d, 2H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 8.05-8.12 (m, 1H), 8.55-8.63 (m, 1H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.34μM이고, 0.3μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 18.85이다.

실시예 123

N-(2,4- 디메톡시벤질 )- N' -(2-피리딘-2-일-에틸)- 옥살아미드

실시예 122와 유사한 방식으로 2,4-디메톡시벤질 아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(2-피리디닐)에틸 아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 72%, 융점 123 내지 124℃; m/e = 344 [M+1]; ¹H NMR (CDCl₃): δ 3.02 (t, 2H); 3.73 (dd, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.38 (d, 2H) 6.40 (dd, 1H); 6.44 (d, 1H); 7.14 (m, 3H); 7.59 (m, 1H); 7.82 (t, 1H); 8.11 (t, 1H); 8.56 (d, 1H); 13C NMR: δ 36.9, 38.9, 39.4, 55.6, 55.6, 98.8, 104.1, 117.8, 121.9, 123.5, 130.7, 136.8, 149.6, 158.8, 158.8, 159.6, 160.1, 161.0.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.09μM이고, 0.3μM로 존재하는 경우, 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀ 비가 6.51이다.

실시예 124

N-(3- 메틸 -티오펜-2- 일메틸 )- N' -(2-피리딘-2-일-에틸)- 옥살아미드

실시예 122와 유사한 방식으로 (3-메틸-티오펜-2-일)-메틸아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(2-피리디닐)에틸 아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 40%; 융점 122 내지 124℃; m/e = 304 [M+1]; ¹H NMR (DMSO - d6): δ2.19 (s, 3H), 2.92-2.95 (t, 2H), 3.48-3.52 (dd, 2H), 4.37-4.38 (d, 2H), 6.79-6.80 (d, 1H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.67-7.71 (dt, 1H), 8.48-8.49 (d, 1H), 8.87-8.89 (t, 1H), 9.25-9.28 (t, 1H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.37μM이다.

실시예 125

옥살아미드 N-(4- 메틸벤질 )- N' -(2-피리딘-2-일-에틸)- 옥살아미드의 합성에 대한 일반적 방법 B

4-메틸벤질 아민(1mmol)을 트리에틸 아민(2당량)의 존재하에 아세토니트릴 중에 실온에서 0.5 내지 1시간 동안 에틸 옥살릴 클로라이드(1당량)와 반응시킨다. 다음에, 2-(2-피리디닐)에틸 아민(1당량)을 첨가하고, 현탁액을 160℃에서 마이크로파 반응기에서 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 예비 HPLC을 적용하여 순수한 표제 옥살아미드를 제공한다. 수율: 60%; 융점 152 내지 154℃; m/e = 298 [M+1]; ¹H NMR (CDCl₃): δ 2.33 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 4.43 (d, 2H), 7.10-7015 (m, 4H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 8.12 (b, 1H), 8.60 (d, 1H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.41μM이다.

실시예 126

N-(2- 메틸 -4-메톡시벤질)- N' -(2-피리딘-2-일-에틸)- 옥살아미드

실시예 122와 유사한 방식으로 2-메틸-4-메톡시벤질 아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(2-피리디닐)에틸 아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 51%, 융점 133 내지 134℃; m/e = 328 [M+1]; ¹H NMR (CDCl₃): δ 2.29 (s, 3H); 3.04 (t, 2H); 3.74-3.77 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 4.40 (d, 2H); 6.69-6.73 (m, 2H); 7.13-7.18 (m, 3H); 7.51 (t, 1H); 7.60-7.63 (m, 1H); 8.17 (t, 1H); 8.58 (d, 1H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.11μM이다.

실시예 127

N-(2,4- 디메톡시벤질 )- N' -(3-피리딘-2-일-프로필)- 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 2,4-디메톡시벤질 아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 3-(2-피리디닐)프로필 아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 60%; m/e = 358 [M+1]; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.99-2.04 (m, 2H); 2.84 (t, 2H); 3.36 (dd, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.82 (s, 3H) 4.60 (d, 2H); 6.41-6.45 (m, 2H); 7.10-7.17 (m, 3H); 7.57-7.60 (m, 1H); 7.81 (t, 1H); 7.89 (t, 1H); 8.54 (d, 1H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.84μM이다.

실시예 128

N-(4-메톡시벤질)- N' -(2-피리딘-2-일-에틸)- 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 4-메톡시벤질 아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(2-피리디닐)에틸 아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 50%, 융점 156 내지 158℃; ¹H NMR: 3.05 (t, 3H), 3.72-3.77 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.16-7.22 (m, 4H), 7.65-7.69 (m, 3H), 8.15 (b, 1H), 8.62 (d, 1H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.75μM이다.

실시예 129

N-(2,4- 디메톡시벤질 )- N' -(2-(3- 메틸피리딘 -2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 2,4-디메톡시벤질 아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(3-메틸피리딘-2-일)에틸 아민(실시예 129a)을 사용하여 제조하였다. 수율: 10%; m/e = 358 [M+1]; ¹H NMR (CDCl₃): δ 2.28 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 3.75-3.82 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.39 (d, 2H), 6.41 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.81 (bs, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.40 (d, 1H).

a. 2-(3- 메틸피리딘 -2-일)에틸 아민: THF(0.5ml) 중의 2-(3-메틸피리딘-2-일)아세토니트릴(실시예 129b)(95mg, 0.72mmol)의 용액에 1M BH3ㆍTHF(2.2ml, 2.2mmol)을 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 7분 동안 가열하였다. 다음에, 6N 수성 염산(1ml)을 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 4분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로(3 ×3ml) 세척한 후, 0℃로 냉각시키고, 10N 수성 수산화나트륨(0.8ml)을 첨가하였다. 수용액을 탄산칼륨으로 포화시켰다. 생성물을 클로로포름으로(6 ×5ml) 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(1:1 탄산칼륨/황산나트륨), 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 오일(85mg, 86%)을 제공하고, 이는 실시예 8에서 직접 사용하였다. m/e = 137[M+1].

b. 2-(3- 메틸피리딘 -2-일) 아세토니트릴: n-BuLi(헥산 중의 2.5N, 7.92ml, 19.8mmol)의 용액에 -78℃에서 질소하에 무수 THF(75ml)을 첨가한 후에 즉시, 무수 THF(30ml) 중의 무수 MeCN(1.15ml, 21.78mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 계속 교반시켰다. 다음에, 2-브로모-3-메틸피리딘(516mg, 3mmol)을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 가온하고, 물로 급냉시킨다. 유기 용매를 진공 중에 증발시키고, 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피하여(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트) 정제시켜 생성물을 정량적으로 제공한다: m/e = 133[M+1].

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.64μM이다.

실시예 130

N-(2,5-디메틸-푸란-3- 일메틸 )- N' -(2-피리딘-2-일-에틸)- 옥살아미드

실시예 122와 유사한 방식으로 2,5-디메틸-푸란-3-일메틸 아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(2-피리디닐)에틸 아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 51%, 융점 112 내지 115℃; m/e = 302 [M+1]; ¹H NMR (DMSO - d6): δ2.14 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.91-2.94 (t, 2H), 3.47-3.51 (dd, 2H), 3.98-3.99 (d, 2H), 5.89 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.68-7.71 (dt, 1H), 8,48-8.49 (d, 1H), 8.81-8.84 (t, 1H), 8.97-9.00 (t, 1H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.01μM이다.

실시예 131

N-(1,5-디메틸-1H-피롤-2- 일메틸 )- N' -(2-피리딘-2-일-에틸)- 옥살아미드

실시예 122와 유사한 방식으로 1,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸 아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(2-피리디닐)에틸 아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 25%, 융점 147 내지 149℃; m/e = 301 [M+1]; ¹H NMR (DMSO - d6): δ 2.11 (s, 3H), 2.92-2.95 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.48-3.52 (q, 2H), 4.24-4.25 (d, 2H), 5.64-5.65 (d, 1H), 5.79-5.65 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.68-7.71 (dt, 1H), 8.48-8.49 (d, 1H), 8.82-8.86 (m, 2H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 2.3μM이다.

실시예 132

N-(2- 메톡시 -4- 메틸벤질 )- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 (2-메톡시-4-메틸페닐)메탄아민(실시예 132a), 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(2-피리디닐)에틸 아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 20%, 융점 128 내지 131℃; m/e = 328 [M+1]; ¹H NMR(CDCl₃): 2.33 (s, 3H); 3.02 (t, 2H); 3.73 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 4.42(d, 2H); 6.70 (m, 2H); 7.14 (m, 3H); 7.60 (m, 1H); 7.86 (s, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.56 (d, 1H).

a. (2-메톡시-4-메틸페닐)메탄아민: THF(0.5ml) 중의 2-메톡시-4-메틸벤즈아미드(실시예 132b)(200mg, 1.21mmol)의 용액에 1M BH3ㆍTHF(2.4ml, 2.42mmol)을 서서히 실온에서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 7분 동안 가열하였다. 다음에, 6N 수성 염산(1ml)을 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 4분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로(3 × 3ml) 세척한 후, 0℃로 냉각시키고, 10N 수성 수산화나트륨(0.8ml)을 첨가하였다. 수용액을 탄산칼륨으로 포화시켰다. 생성물을 클로로포름으로(6 × 5ml) 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(1:1, 탄산칼륨/황산나트륨), 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 (2-메톡시-4-메틸페닐)메탄아민 180mg을 제공하고, 이는 실시예 11에서 직접 사용하였다.

b. 2- 메톡시 -4- 메틸벤즈아미드 : 2-메톡시-4-메틸벤조산(500mg, 3.01mmol)을 디클로로메탄 25ml 중의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(577mg, 3.01mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(407mg, 3.01mmol)과 실온에서 혼합하고, 5분 동안 교반시켰다. 메탄올(4.5ml, 9.03mmol) 중의 2M 암모니아 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 5시간 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄으로 희석시키고, 1N 염산, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 440mg의 2-메톡시-4-메틸벤즈아미드를 제공한다(수율: 88%).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.04μM이다.

실시예 133

N-(2,4- 디메틸벤질 )- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 (2,4-디메틸페닐)메탄아민(실시예 133a), 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(2-피리디닐)에틸 아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 60%, 융점 148 내지 149℃; m/e= 312 [M+1]; ¹H NMR (CDCl₃): 2.28 (s, 3H); 2.30 (s, 3H); 3.05 (t, 2H); 3.76 (dd, 2H); 4.43 (d, 2H); 6.99 (m, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.17 (m, 2H); 7.54 (s, 1H); 7.62 (m, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.58 (d, 1H).

a. (2,4-디메틸페닐)메탄아민: THF(15.2ml, 15.2mmol) 중의 1M 수소화알루미늄리튬 용액을 미리-건조된 플라스크에 아르곤 하에 0℃에서 놓고; 무수 에테르 15ml 중의 2,4-디메틸벤조니트릴(1.0g, 7.6mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 무수 황산나트륨을 첨가하고, 물 1ml를 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 불용성 물질을 여과시키고, 여액을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 1.03g의 순수한 (2,4-디메틸페닐)메탄아민을 정제하지 않고 정량적 수율:로 제공한다.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.07μM이다.

실시예 134

N-(4- 에톡시 -2-메톡시벤질)- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 (4-에톡시-2-메톡시페닐)메탄아민(실시예 134a), 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(2-피리디닐)에틸 아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 10%, 융점 117 내지 118℃; m/e = 358 [M+1]; ¹H NMR (CDCl₃): 1.40 (t, 3H); 3.03 (t, 2H); 3.74 (dd, 2H); 3.82 (s, 3H); 4.01 (dd, 2H); 4.39 (d, 2H); 6.39 (d, 1H); 6.44 (s, 1H); 7.15 (m, 3H), 7.61 (m, 1H); 7.81 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.56 (d, 1H).

a. (4-에톡시-2-메톡시페닐)메탄아민: 무수 메탄올 50ml 중의 4-에톡시-2-메톡시벤즈알데히드(실시예 134b)(880mg, 4.88mmol)의 용액에 아세트산암모늄(7.5g, 97.60mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(613mg, 9.76mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 4시간 동안 교반시킨 후, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔사를 물로 희석시키고, 15% 수성 수산화나트륨을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피하여(DCM/메탄올 9:1) 생성물 150mg을 제공한다; 수율: 17%(방법은 최적화되지 않았다).

b. 4-에톡시-2-메톡시벤즈알데히드: 아세톤 10ml 중의 4-하이드록시-2-메톡시벤즈알데히드(1.0g, 6.57mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.91g, 6.57mmol) 및 요오도에탄(1.6ml, 19.71mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 아세톤을 회전 증발기 상에서 제거하고; 잔사를 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고; 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트/헥산 = 1:4) 생성물 943mg을 제공한다; 수율: 80%.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.1μM이다.

실시예 135

N-(4- 메톡시 -3- 메틸벤질 )- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 (4-메톡시-3-메틸페닐)메탄아민(실시예 135a), 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(2-피리디닐)에틸 아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 12%, 융점 145 내지 147℃; m/e= 328 [M+1]; ¹H NMR (CDCl₃): 2.19 (s, 3H); 3.04 (t, 2H); 3.76 (dd, 2H); 3.81 (s, 3H); 4.37 (d, 2H); 6.76 (d, 1H); 7.06 (m, 2H); 7.16 (m, 2H); 7.61 (m, 1H); 7.66 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.58 (d, 1H).

a. (4-메톡시-3-메틸페닐)메탄아민: 실시예 134a와 유사한 방식으로 메탄올 중의 4-메톡시-3-메틸벤즈알데히드, 아세트산암모늄 및 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 제조하였다; 수율: 22%(110mg).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.04μM이다.

실시예 136

N-(2- 클로로벤질 )- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 (2-클로로페닐)메탄아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(2-피리디닐)에틸 아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 45%; m/e = 318[M+1].

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.01μM이다.

실시예 137

N-((2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -5-일) 메틸 )- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 122와 유사한 방식으로 (2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메탄아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(2-피리디닐)에틸 아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 50%; m/e = 342[M+1].

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.3μM이다.

실시예 138

N-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메탄아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(2-피리디닐)에틸 아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 35%; m/e = 328[M+1]

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.5μM이다.

실시예 139

N-(4- 에틸벤질 )- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 4-에틸벤질 아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(2-피리디닐)에틸 아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 38%; m/e = 312[M+1].

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.79μM이다.

실시예 140

N-( 벤조푸란 -5- 일메틸 )- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 벤조푸란-5-일메틸아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(2-피리디닐)에틸 아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 64%; m/e = 324[M+1].

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.78μM이다.

실시예 141

N-((4- 메톡시카보닐페닐 ) 메틸 )- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 122와 유사한 방식으로 4-메톡시카보닐페닐메틸아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(2-피리디닐)에틸 아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 52%; m/e = 342[M+1].

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 3.63μM이다.

실시예 142

N-((2- 카바모일페닐 ) 메틸 )- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 2-카바모일페닐메틸아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(2-피리디닐)에틸 아민을 사용하여 제조하였다. 수율: 48%; m/e = 342[M+1].

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 8.5μM이다.

실시예 143

N-(2,4- 디메톡시벤질 )- N' -(1-(피리딘-2-일)프로판-2-일) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 2,4-디메톡시벤질 아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 1-(피리딘-2-일)프로판-2-일 아민(실시예 143a)을 사용하여 제조하였다. 수율: 34%; m/e = 357[M+1].

a. 1-(피리딘-2-일)프로판-2-일 아민: 실시예 129a와 유사한 방식으로 2-(피리딘-2-일)프로판니트릴(실시예 143b)을 사용하여 제조하였다; 조 생성물을 실시예 143에서 직접 사용하였다; 수율: 53%; m/e = 137[M+1].

b. 2-(피리딘-2-일)프로판니트릴: 5mmol의 2-(피리딘-2-일)아세토니트릴을 무수 THF 8ml에 용해시키고, 빙욕에 놓는다. 칼륨 3급-부톡사이드(1당량)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반시켰다. 요드화메틸(1당량)을 무수 THF 5ml에 용해시키고, 서서히 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 조 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 생성물을 분취용 TLC에 의해(30% 에틸 아세테이트/헥산) 정제시켰다; 수율: 71%; m/e = 133[M+1].

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.4μM이다.

실시예 144

N-(2,4- 디메톡시벤질 )- N' -(2-(피리딘-2-일)프로필) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 2,4-디메톡시벤질 아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(피리딘-2-일)프로필 아민(실시예 144a)을 사용하여 제조하였다; 수율: 35%; m/e = 357[M+1].

a. 2-(피리딘-2-일)프로필아민: 10mmol의 2-메틸피리딘을 무수 THF에 용해시키고, 불활성 조건 하에 0℃에서 유지시킨다. 부틸리튬(1.2당량)을 적가하고, 추가로 15분 동안 0℃에서 교반시킨 후, 온도가 다시 실온으로 가도록 둔다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 아세토니트릴(2당량)을 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 메탄올 30ml를 반응 혼합물에 첨가하였다. 나트륨 보로하이드라이드(3당량)를 나누어 서서히 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 추가 시간 동안 교반시키고, 온도가 실온으로 상승하도록 두었다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로만 추출하였다. 추출물을 합쳐서 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 에테르에 용해시켰다. 생성물을 3N 수성 염산으로 추출하고, 산성 추출물을 에테르로 세척하고, 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들었다. 생성물을 에테르로만 추출하였다. 에테르 추출물을 합쳐서 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 충분히 순수한 생성물을 수득하였다; 수율: 47%; m/e = 137[M+1].

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.07μM이다.

실시예 145

N-(2-메톡시벤질)- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 2-메틸벤질아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(피리딘-2-일)에틸 아민을 사용하여 제조하였다; m/e = 298 [M+1]; ¹H NMR (CDCl₃) δ 2.32 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 3.78 (dt, 2H), 4.46 (d, 2H), 7.15-7.26 (m, 6H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H), 8.60 (d, 1H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.59μM이다.

실시예 146

N-(2,3- 디메톡시벤질 )- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 2,3-디메톡시벤질아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(피리딘-2-일)에틸 아민을 사용하여 제조하였다; m/e = 343[M+1].

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.69μM이다.

실시예 147

N-(2-( 메틸티오 )벤질)- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 2-메틸티오벤질아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(피리딘-2-일)에틸 아민을 사용하여 제조하였다; m/e = 330 [M+1]; ¹H NMR (CDCl₃) δ 2.49 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 3.77 (dt, 2H), 4.55 (d, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.62 (t, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H), 8.56 (d, 1H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.96μM이다.

실시예 148

N-(2- 하이드록시벤질 )- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 2-하이드록시벤질아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(피리딘-2-일)에틸 아민을 사용하여 제조하였다; m/e = 300[M+1].

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 3.11μM이다.

실시예 149

N-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -4- 일메틸 )- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일메틸아민(실시예 149a), 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(피리딘-2-일)에틸 아민을 사용하여 제조하였다; 수율: 12%; m/e = 328 [M+1]; ¹H NMR (CDCl₃): δ3.12 (m, 2H), 3.77-3.80 (m, 2H), 4.46-4.47 (d, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.74-6.79 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 3H), 8.10-8.15 (m, 1H), 8.58-8.59 (m, 1H).

a. 벤조[d][1,3]디옥솔 -4- 일메틸 아민: 실시예 134a와 유사한 방식으로 벤조[d][1,3]디옥솔-4-카브알데히드 및 아세트산암모늄으로부터 제조한다. 조 물질은 약 20%의 생성물을 함유하며(m/e = 152.2[M+1]), 실시예 149에서 직접 사용하였다.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.17μM이다.

실시예 150

N-( 벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(피리딘-2-일)에틸 아민을 사용하여 제조하였다; 수율: 32%; m/e = 240 [M+1]; ¹H NMR (DMSO-d₆): δ2.92-2.95 (t, 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 4.55-4.56 (d, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.47-8.49 (d, 1H), 8.88-8.90 (t, 1H), 9.29-9.31 (t, 1H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.74μM이다.

실시예 151

N-( 벤조[d]티아졸 -2- 일메틸 )- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 벤조[d]티아졸-2-일메탄아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(피리딘-2-일)에틸 아민을 사용하여 제조하였다; 수율: 33%; m/e = 341 [M+1]; ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2.95-2.98 (t, 2H), 3.52-3.57 (m, 2H), 4.72-4.73 (d, 2H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.25-7.27 (d, 1H), 7.40-7.44 (t, 1H), 7.48-7.51 (t, 1H), 7.69-7.72 (dt, 1H), 7.95-7.96 (d, 1H), 8.05-8.07 (d, 1H), 8.49-8.50 (d, 1H), 8.96-8.98 (t, 1H), 9.67-9.70 (t, 1H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 4.4μM이다.

실시예 152

N-((5- 메틸푸란 -2-일) 메틸 )- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 (5-메틸푸란-2-일)메탄아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(피리딘-2-일)에틸 아민을 사용하여 제조하였다; 수율: 38%; m/e = 288 [M+1]; ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2.20 (s, 3H), 2.92-2.95 (t, 2H), 3.48-3.52 (m, 2H), 4.23-4.24 (d, 2H),5.96-5.97 (d, 1H), 6.06-6.07 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.68-7.71 (t, 1H), 8.48-8.49 (d, 1H), 8.85-8.87 (t, 1H), 9.04-9.07 (t, 1H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 4.9μM이다.

실시예 153

N-((2- 메틸푸란 -3-일) 메틸 )- N' -(2-(피리딘-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 125와 유사한 방식으로 (2-메틸푸란-3-일)메탄아민(실시예 153a), 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(피리딘-2-일)에틸 아민을 사용하여 제조하였다; 수율: 50%; m/e = 288 [M+1]; ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2.23 (s, 3H), 2.91-2.94 (t, 2H), 3.48-3.52 (q, 2H), 4.05-4.06 (d, 2H), 6.30-6.31 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.38-7.39 (d, 1H), 7.67-7.71 (dt, 1H), 8.48-8.49 (d, 1H), 8.83-8.86 (t, 1H), 9.04-9.07 (t, 1H).

a. (2-메틸푸란-3-일)메탄아민: 포름아미드 20ml 중의 메틸 2-메틸푸란-3-카복실레이트(10mmol, 1.256ml) 및 NaOMe(38.9mmol, 2.1g)의 용액을 100℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수(20ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축시켜 1.05g(83%)의 2-메틸푸란-3-카복스아미드를 오일로서 제공하였다(m/e = 126.2[M+1]). 아미드는 무수 THF(10ml)에 용해시키고, 1M 수소화알루미늄리튬 15ml에 THF 15ml와 함께 0℃에서 아르곤 하에 적가하였다. 다음에, 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 후, 50% 수성 THF(30ml)를 혼합물에 5 내지 10℃에서 첨가하였다. 수득된 침전을 여과에 의해 제거하고, 여과된 용액을 건조시키고 농축시켜 유성 생성물을 제공한다(0.93g, 84%).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.82μM이다.

실시예 154

N-(2,4- 디메톡시벤질 )- N' -(2-(4- 메틸피리딘 -2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 122와 유사한 방식으로 2,4-디메톡시벤질아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(4-메틸피리딘-2-일)에틸 아민(실시예 154a)c을 사용하여 제조하였다; 수율: 11%; m/e = 358 [M+1]; 융점 144-145℃; ¹H NMR (CDCl₃): δ2.31 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 3.71 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.39 (d, 2H), 6.40 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.81 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H).

a. 2-(4- 메톡시피리딘 -2-일)에틸 아민: 실시예 129와 유사한 방식으로 2-(4-메틸피리딘-2-일)아세토니트릴(실시예 154b)을 사용하여 제조하였다; 수율: 83%; m/e = 137[M+1].

b. 2-(4- 메틸피리딘 -2-일) 아세토니트릴: 실시예 129b와 유사한 방식으로 2-브로모-4-메틸피리딘, 아세토니트릴 및 n-BuLi을 사용하여 제조하였다; 수율: 88%; m/e = 133[M+1].

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.64μM이다.

실시예 155

N-(2,4- 디메톡시벤질 )- N' -(2-(5- 메틸피리딘 -2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 122와 유사한 방식으로 2,4-디메톡시벤질아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸 아민(실시예 155a)을 사용하여 제조하였다; 수율: 9%, m/e = 358 [M+1]; 융점 124-125℃; ¹H NMR (CDCl₃): δ2.30 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 3.70 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.38 (d, 2H), 6.40 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.81 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.38 (d, 1H).

a. 2-(5- 메틸피리딘 -2-일)에틸 아민: 실시예 129a와 유사한 방식으로 2-(5-메틸피리딘-2-일)아세토니트릴(실시예 155b)을 사용하여 제조하였다; 수율: 40%; m/e = 137[M+1].

b. 2-(5- 메틸피리딘 -2-일) 아세토니트릴: 실시예 129b와 유사한 방식으로 2-브로모-5-메틸피리딘, 아세토니트릴 및 n-BuLi을 사용하여 제조하였다; 수율: 68%; m/e = 133[M+1].

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.07μM이다.

실시예 156

N-(2,4- 디메톡시벤질 )- N' -(2-(티오펜-2-일)에틸) 옥살아미드

실시예 122와 유사한 방식으로 2,4-디메톡시벤질아민, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 2-(티오펜-2-일)에틸 아민을 사용하여 제조하였다; 수율: 72%; m/e = 349 [M+1]; 융점 146-147℃; ¹H NMR (CDCl₃): δ3.06 (t, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 6.41 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 4.87μM이다.

실시예 157

N1 -(2- 메톡시 -4- 메틸벤질 )- N2 -(2-(5- 메틸피리딘 -2-일)에틸) 옥살아미드

¹ H NMR ( CDCl ₃ , 500 MHz ): δ 2.29 (3H, s); 2.33 (3H, s); 2.97 (2H, t, J = 6.5 Hz); 3.71 (2H, q, J = 6.5 Hz); 3.83 (3H, s); 4.40 (2H, d, J = 6.2 Hz); 6.68 (1H, s); 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz); 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz); 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.40 (1H, dd, J 1= 1.8 Hz, J 2= 7.8 Hz); 7.85 (1H, br t); 8.06 (1H, br t); 8.38 (1H, s, J = 7.5 Hz).

¹³ C NMR ( CDCl ₃ , 500 MHz ): 18.3, 21.8, 36.5, 39.1, 39.6, 55.5, 111.5, 121.3, 122.3, 123.0, 129.9, 131.3, 137.4, 139.6, 150.0, 155.7, 157.7, 159.7, 160.1.

원소 분석: C₁₈H₂₁N₃O₃ㆍ1/4H₂O에 대한 계산치: C, 65.97; H, 6.85; N, 12.15. 실측치: C, 66.10; H, 7.34; N, 12.17. MS (342, M+1). 백색 분말, 융점 133.5 내지 134℃.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.03μM이다.

화합물은 아래 도표에 도시된 반응 순서를 거쳐 합성되며, 6가지 합성 단계 각각에 대한 상세한 설명은 순서대로 아래에 제공한다:

단계 1: 아세톤(350ml) 중의 2-하이드록시-4-메틸벤조산(25g, 0.164mol)의 용액에 탄산칼륨(68g, 0.492mmol)을 첨가한 후, MeI(41ml, 0.656mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시켜 조 메틸 2-메톡시-4-메틸벤조에이트를 제공한다. 수산화칼륨(11.3g, 1.2당량)을 메탄올(300ml)에 용해시키고, 조 에스테르를 혼합물에 첨가하고, 용액을 48시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 염산(1N)을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하여 20g의 2-메톡시-4-메틸벤조산을 크림 백색 고체로서 제공하였다(수율: 85%).

단계 2: 디클로로메탄(1L) 중의 2-메톡시-4-메틸벤조산(20g, 120.4mmol), EDC(23.1g, 120.4mmol) 및 HOBt(16.3g, 120.4mmol)의 혼합물에 암모니아(메탄올 중의 7N, 52ml, 3당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 염산(1N), 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 계속해서 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 16.5g의 2-메톡시-4-메틸벤즈아미드(수율: 83%)를 제공한다.

단계 3: 무수 THF(50ml) 중의 2-메톡시-4-메틸벤즈아미드(14.55g, 88.08mmol)의 용액에 보란-테트라하이드로푸란 착체(THF 중의 1.0M, 220ml, 2.5당량)를 0℃에서 질소 대기 하에 적가하였다. 다음에, 반응 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 수성 염산(6N, 37ml)을 조심해서 첨가한 후, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 수득된 용액을 에테르로 세척한다. 수성 층을 수성 수산화나트륨(10N)을 사용하여 0℃에서 염기성화시키고, 탄산칼륨으로 포화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 8.5g의 (2-메톡시-4-메틸페닐)메탄아민(수율: 64%)을 제공한다.

단계 4: 무수 THF(500ml) 중의 무수 아세토니트릴(10.1ml, 191.83mmol, 3.3당량)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 69.8ml, 174.39mmol, 3당량)을 -78℃에서 질소 대기 하에 적가하였다. 수득된 백색 현탁액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 무수 THF(30ml) 중의 2-브로모-5-메틸피리딘(10.0g, 58.13mmol, 1당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 유지시킨 후, 서서히 실온으로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반시켰다. 빙/수를 첨가하고, 층을 분리시킨다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 18g의 조 2-(5-메틸피리딘-2-일)아세토니트릴을 제공한다. 생성물은 매우 휘발성이므로, 고 진공 하에 건조되지 않으며, 여전히 약간의 용매를 함유한다.

단계 5: 무수 THF(100ml) 중의 조 2-(5-메틸피리딘-2-일)아세토니트릴 18g의 용액에 보란-테트라하이드로푸란 착제(THF 중의 1.0M, 232ml, 232.5mmol, 4당량)를 0℃에서 질소 대기 하에 적가하였다. 다음에, 반응 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 수성 염산(6N, 40ml)을 조심해서 첨가한 후, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 수득된 용액을 에테르로 세척한다. 수성 층을 수성 수산화나트륨(10N)을 사용하여 0℃에서 염기성화시키고, 탄산칼륨으로 포화시킨 후, 에테르로(5 ×100ml) 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 7.6g의 조 2-(5-메틸피리딘-2-일)에탄아민을 제공한다(조 수율: 96%).

에테르를 증발시키는 경우, 수욕 온도는 25℃에서 유지시키는데, 아민의 비점이 아마도 약 100℃이기 때문이다.

단계 6: 무수 시안화메탄(45ml) 중의 (2-메톡시-4-메틸페닐)메탄아민(2g, 단계 3으로부터) 및 Et3N(3.7ml, 2당량)의 혼합물을 0℃로 질소 대기 하에 냉각시키고, 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(1.47ml, 1당량)를 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 2-(5-메틸피리딘-2-일)에탄아민(2.52g, 1.4당량, 단계 5로부터)을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피하고(용출제: 헥산 중의 25 내지 35%), 에틸 아세테이트/헥산 및 에탄올/물로부터 재결정시켜 650mg의 N1-(2-메톡시-4-메틸벤질)-N2-(2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸)옥살아미드(15%)를 제공한다.

추가의 "옥살아미드" 화합물을 합성하고, 실험으로 시험하면 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화제로서 비교적 높은 수준의 효율을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이 시험의 결과는 아래에서 표 B에 나타나 있다.

본원에서 화학식 IV로서 기술되는 "우레아" 화합물의 아속에 속하는 화학식 I의 무수한 아미드 화합물이 또한 합성되고, hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.98μM이다. 세포주에서 발현되는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성제로서의 효율이 실험적으로 시험되었다.

실시예 158

1-(4- 클로로페닐 )-3-(헵탄-4-일) 우레아

CH₂Cl₂(5mL) 중의 헵탄-4-아민 (0.18mL, 1mmol)의 용액에 1-클로로-2-이소시아네이토벤젠(0.12mL, 1mmol)을 실온에서 첨가하였다. 당해 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전 석출되었다. 당해 반응 혼합물을 여과하였다. 당해 고체를 CH₂Cl₂로 세척하여, 융점이 135 내지 136℃인 백색 고체로서 1-(4-클로로페닐)-3-(헵탄-4-일)우레아(180mg, 67%)를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.93 (t, 6H), 1.45 (m, 6H), 1.53 (m, 2H), 3.80 (br s, 1H), 4.33 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.95 (td, 1H), 7.23 (dt, 1H), 7.33 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H). MS(M+H, 269).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.37μM이고, 1μM로 존재하는 경우 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀비가 4.95이다.

실시예 159

1-(2,4- 디메톡시페닐 )-3-(헵탄-4-일) 우레아

헵탄-4-아민 및 1-이소시아네이토-2,4-디메톡시벤젠을 사용하여 실시예 158에서와 유사한 방식으로 제조한다. 수율: 88%. mp: 172-173℃. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.93 (t, 6H), 1.45 (m, 8H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.71 (d, 1H). MS (M+H, 295).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.98μM이고, 0.3μM로 존재하는 경우 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀비가 7.61이다.

실시예 160

1-(4- 에톡시페닐 )-3-(2-(피리딘-2-일)에틸) 우레아

2-(피리딘-2-일)에탄아민 및 1-에톡시-4-이소시아네이토벤젠을 사용하여 실시예 158에서와 유사한 방식으로 제조한다. 수율: 95%. mp: 163-164℃. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ1.43 (t, 3H), 3.03 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 4.03 (q, 2H), 5.69 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.64 (dt, 1H), 8.43 (dd, 1H). MS (M+H,286).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 4.1μM이고, 1μM로 존재하는 경우 모노나트륨 글루타메이트에 대한 효율이 증대되어 EC₅₀비가 4.2이다.

실시예 161

1-(4- 이소프로필페닐 )-3-(2-(피리딘-2-일)에틸) 우레아

2-(피리딘-2-일)에탄아민 및 1-이소시아네이토-4-이소프로필벤젠을 사용하여 실시예 158에서와 유사한 방식으로 제조한다. 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중 1% MeOH 내지 CH₂Cl₂ 중 3% MeOH)로 정제하여 1-(4-이소프로필페닐)-3-(2-(피리딘-2-일)에틸)우레아(130mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다. mp: 72-73℃. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ1.25 (d, 6H), 2.89 (m, 1H), 3.06 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 5.80 (br s, 1H), 6.55 (br s, 1H), 7.19 (m, 5H), 7.24 (d, 1H), 7.68 (dt, 1H), 8.46 (d, 1H). MS (M+H, 284).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.98μM이다.

추가의 "우레아" 화합물들이 합성되고 실험적으로 시험된 결과, HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성제로서 비교적 고도의 효율을 갖는 것으로 밝혀졌다. 당해 시험 결과는 표 C에 나타내었다.

본원 명세서에서 기술되는 "아크릴아미드" 화합물의 아속에 속하는 화학식 I의 무수한 아미드 화합물이 또한 합성되고, HEK293 세포주에서 발현되는 hT1R1/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성제로서의 효율이 실험적으로 시험되었다. 시험 결과는 표 D에 나타내었다.

사람 평가단을 이용한 감칠맛/풍미 실험

일반적인 평가단 선정: 감각적인 맛 시험자들의 기본적인 선별: 잠재적인 평가단들에 대해 5가지 기본 맛을 나타내는 용액의 강도에 대해 등급을 매기고 평가하는 능력을 시험한다. 평가단들은 다음 5가지 화합물들 각각의 5가지 상이한 농도 강도에 대해 등급을 매기고 평가한다: 수크로즈(단맛), 염화나트륨(짠맛), 시트르산(신맛), 카페인(쓴맛) 및 모노나트륨 글루타메이트(풍미). 시험에 참여하도록 선정하기 위해, 평가단들은 적정한 오차 수준으로 샘플의 강도를 정확하게 등급을 매기고 평가해야할 필요가 있다.

예비 맛 시험: 상기 과정에서 선택된 평가단은 예비 맛 시험 과정을 수행하도록 위임되었다. 예비 맛 시험은 신규한 화합물들의 기본 맛과 오프-테이스트(off-taste)의 강도를 평가하는 데 사용한다. 소그룹의 평가단(n = 5)이 물과 12mM MSG 용액 중에서 약 5가지 농도의 화합물(통상 하프-로그(half-log) 사이클에서 1 내지 100μM의 범위, 예를 들면, 1μM, 3μM, 10μM, 30μM 및 100μM)의 맛을 보고 증진 정도를 평가한다. 평가단은 5가지 기본 맛(단맛, 짠맛, 신맛, 쓴맛 및 풍미) 뿐만 아니라 오프-테이스트(예를 들면, 약품, 금속 또는 황)의 등급을 매긴다. 샘플들은 실온에서 10mL 분획으로 제공된다. 시험 목적은 불쾌한 오프-테이스트가 없는 최고 농도를 측정하는 것과, 시험되는 농도 중 어느 농도에서 풍미가 명백하거나 증진되는 지를 측정하는 것이다.

당해 화합물이 효과적이고 불쾌한 오프-테이스트를 갖지 않는 경우, 보다 확대된 연구에서 숙련자(전문 평가자)가 시험한다.

숙련된 평가자 선정: 숙련된 전문 평가자를 통해 예비 맛 시험으로 시험된 화합물들을 추가로 평가한다.

숙련된 평가를 위한 평가단은 위임된 맛 평가단 중의 보다 확대된 그룹으로부터 선정한다. 평가단은 MSG와 IMP와의 조합물을 사용하는 실험에서 등급을 매기고 평가하는 일련의 과정을 종결한다. 등급을 매기고 평가하는 실험에서, 평가단은 용이한 수중 MSG 농도(0mM, 6mM, 18mM, 36mM) 및 보다 어려운 MSG 농도(3mM, 6mM, 12mM, 18mM MSG)를 평가한다.

숙련된 평가단에 의한 화합물 시험: 숙련된 평가단에 의해 시험된 화합물은 기준 실험과는 상이하게 평가된다. 평가단에게 기준 샘플(12mM MSG + 100μM IMP)을 제공하고, 기준 샘플로부터의 풍미 차이의 견지에서 -5 내지 +5의 점수로 샘플의 등급을 매길 것을 요청한다(점수: -5 = 기준 샘플보다 풍미가 훨씬 낮음; 0 = 기준 샘플과 동일한 풍미; +5 = 기준 샘플보다 풍미가 훨씬 높음). 시험 샘플들은 MSG, IMP 및 화합물의 양을 다양하게 한 용액들이다. 전형적으로, 각각의 시험에서 기준 샘플을 무수한 시험 샘플과 비교한다. 이들 시험은 통상 MSG 및 IMP의 농도를 다양하게 한 각종 샘플들을 포함할 뿐 아니라 그 자체가 기준이 되는 블라인드 샘플 1개도 포함한다. 맛 시험 결과는 표 3에 나타내었으며, 100μM IMP + MSG에 비교하는 경우, 본 발명의 화합물은 3μM + MSG에서 풍미 및 풍미 증진을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 당해 화합물들을 12mM MSG를 함유하거나 함유하지 않는 샘플로 기준 샘플에 대해 시험한다. 모든 샘플은 실온에서 10ml 용적으로 제공한다. 각각의 화합물에 대해 2회의 시험을 완료하여 평가자 재현성을 평가한다.

생성물 원형에서의 맛 시험: 상술한 바와 유사하게 수행될 수 있다.

단맛 아미드 실시예

화학식 I의 무수한 아미드 화합물을 합성하고 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 "단맛" 수용체의 활성제로서의 효율에 대해 실험적으로 시험한다. 이러한 단맛 화합물들에 대한 단맛 EC₅₀ 측정의 견지에서 합성 및 생물학적 효율 시험의 실시예가 후술된다. 더욱이, 화학식 I의 "단맛" 아미드의 다수가 감칠맛 EC₅₀ 및 EC₅₀ 비 검정에서의 활성을 위해서도 선별되며, 후술하는 바와 같이, 화학식 I의 아미드 화합물의 일부는 미용 및 의약용 생성물과 조성물에서 사용하기 위한 풍미 증진제 및 단맛 증진제로서 동시에 작용하도록 유의한 활성 및 잠재력을 갖는다.

실시예 162

2,3,5,6- 테트라플루오로 -4- 메틸 -N-(2- 메틸사이클로헥실 ) 벤즈아미드

2,3,5,6-테트라플루오로-p-톨루산(4.00g, 19.22mmol), HOBt(5.19g, 38.44mmol) 및 EDCI(4.42g, 23.06mmol)를 200mL의 무수 DCM 및 30mL의 무수 DMF 속에 혼합시킨다. 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15분 동안 아르곤하에 교반하였다. 당해 혼합물에 2-메틸사이클로헥산아민(3.05mL, 23.06mmol)을 첨가하고, 당해 혼합물을 주변온도로 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다. 당해 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 1N HCl, 물, 수성 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄에서 건조시키고 여과한 다음 진공하에 용매를 제거하여 조 생성물을 담황색 고체로서 수득하고, 재결정화(EtOH/H₂O)한 다음 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(2개의 부분입체이성체의 혼합물, 90%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.95, 1.01 (d, J= 7.0, 6,6 Hz, 3H) 1.1-2.1 (m, 9H), 2.29 (m, 3H), 3.70, 4.29 (m, 1H), 5.65, 5.92 (m, 1H). MS ( 304.1, M+H ). 융점 202-204℃.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.39μM이다.

실시예 163

(S)-2,3,5,6- 테트라플루오로 -4- 메틸 -N-(3- 메틸부탄 -2-일) 벤즈아미드

(S)-3-메틸부탄-2-아민 및 2,3,5,6-테트라플루오로-p-톨루산(93%)을 사용하여 실시예 162와 유사한 방식으로 제조한다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.98 (d, J= 6.9 Hz, 6H) 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 2.29 (m, 3H), 4.09 (m, 1H), 5.72 (bs, 1H).MS ( 304.1, M+H ) 융점 146-147℃.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.6μM이다.

실시예 164

N- 사이클로헵틸 -2,3,5,6- 테트라플루오로 -4- 메틸벤즈아미드

사이클로헵틸아민 및 2,3,5,6-테트라플루오로-p-톨루산(94%)을 사용하여 실시예 162와 유사한 방식으로 제조한다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.53 (m, 6H), 1.57 (m, 4H), 2.03 (m, 2H) 2.28 (m, 3H), 4.17 (m, 1H), 5.85 (bs, 1H).MS (304.1, M+H) 융점 164-165℃.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.85μM이다.

실시예 165

N-(2,4- 디메틸펜탄 -3-일)-2,3,5,6- 테트라플루오로 -4- 메틸벤즈아미드

2,4-디메틸펜탄-3-아민 및 2,3,5,6-테트라플루오로-p-토루산(90%)을 사용하여 실시예 162와 유사한 방식으로 제조한다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.85 (m, 2H), 2.29 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 5.52 (bd, 1H).MS (306.1, M+H) 융점 184-187℃.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R2/hT1R3 감칠맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.81μM이다.

실시예 166

N -(5,7-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3- 메틸이소옥사졸 -4- 카복스아미드

DMF(4mL) 중의 3-메틸이소옥사졸-4-카복실산(83mg, 0.0.67mmol), HOBt (100mg, 0.74mmol) 및 EDCIㆍHCl(142mg, 0.74mmol)의 용액에 5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸-1-아민(실시예 166a)(130mg, 0.74mmol)을 첨가하였다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 그 동안 용매를 ㄱ감압하에 제거하고, 잔사를 플래시-컬럼 크로마토그래피(10:1 Hex:EtOAc)에 의해 정제하여 134mg의 N-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-3-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드(70 %)를 백색 발포성 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ1.74 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 8.40 Hz), 9.27 (s, 1H). ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ10.6, 19.1, 19.6, 20.6, 25.8, 29.4, 46.9, 115.4, 126.4, 129.1, 132.6, 134.1, 135.8, 136.6, 158.5, 159.6, 159.9. MS(M+H, 285). 융점 57-58℃.

a. 5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민: 촉매량의 라니 니켈(수중 슬러리)을 환저 플라스크에서 아르곤 하에 무수 MeOH로 세척하였다. 메탄올성 암모니아(25mL, 7N) 중의 세척된 라니 Ni의 용액에 5,7-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심(실시예 166b)(420mg, 2.22mmol)을 첨가하고, 당해 혼합물을 H₂ 벌룬하에 20시간 동안 교반하였다. 종료시, 당해 반응은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고 EtOAC로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하며, MgSO₄에서 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압하에 제거하여 360mg의 5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(93%)을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1.66-1.83 ( m, 4H ), 1.96 ( m, 2H ), 2.19 ( s, 3H ), 2.28 ( s, 3H ), 2.55 ( m, 1H ), 2.66 ( m, 1H ), 3.97 ( m, 1H ), 6.88 ( s, 1H ), 7.09 ( s, 1H ).

b. 5,7-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심의 제조: 70℃에서 10mL의 물 중의 5,7-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(2.0g, 11.48mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.6g, 19.73mmol)의 혼합물에 MeOH(14mL), THF(3mL) 및 아세트산나트륨 용액(7mL의 H₂O 중의 2.53g, 30.83mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 85분 동안 계속 교반시키면, 그 동안 침전물이 형성되고, 10mL의 물이 첨가된다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 종료시, 생성물을 여과에 의해 수거하여 2.12g의 5,7-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심(98 %)을 수득하였다.. MS (M+H, 190).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.76μM이다.

실시예 167

3- 클로로 -2- 하이드록시 - N -(5- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 벤즈아미드

5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 (실시예 167a)을 사용하여 실시예 166에서와 유사한 방법으로 제조한다. 수율 40%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ1.73 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.27 (m, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 7.82 Hz), 6.86 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J = 7.98 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 7.88, 1.30 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 8.03, 1.39 Hz), 9.30 (d, 1H, J = 8.06 Hz), 13.80 (s, 1H). ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ19.5, 22.7, 28.9, 47.4, 55.3, 108.6, 115.8, 118.7, 119.8, 121.1, 125.9, 126.2, 126.4, 133.8, 137.3, 156.7, 156.8, 168.7. MS(M+H, 332). 융점 175-176℃.

a. 5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민: 5-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 사용하여 실시예 166a에서와 유사한 방법으로 제조한다. 수율 94 %. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1.63-1.79 ( m, 4H ), 1.94 ( m, 2H ), 2.60 ( m, 1H ), 2.71 ( m, 1H ), 3.82 ( s, 3H ), 3.97 ( m, 1H ), 6.71 ( d, 1H ), 7.02 ( d, 1H ), 7.17 ( t, 1H ).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현하는 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.21μM이다.

실시예 168

2,6-디메틸-N-(2- 메틸사이클로헥실 ) 벤즈아미드

2,6-디메틸벤조산 및 2-메틸사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 162와 유사한 방식으로 제조한다. 수율: 59%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.88-0.94 (3H, dd), 1.14-1.89 (9H, m), 2.21-2.22 (6H, d), 3.39-3,45 (1H, m), 7.02-7.03 (2H,d), 7.12-7.15 (1H, t), 8.11-8.13 (1H, d). MS(M+H, 246.2).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC50이 1.88μM이다.

실시예 169

4- 메톡시 -2,6-디메틸-N-(2- 메틸사이클로헥실 ) 벤즈아미드

4-메톡시-2,6-디메틸벤조산 (실시예 169a) 및 2-메틸사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 166에서와 유사한 방법으로 제조한다.. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.86-0.92 (3H, dd), 1.00-1.85 (m, 9H), 2.18-2.19 (6H, d), 3.33-3.45 (1H, m), 3.71-3.72 (3H, d), 6.59 (2H, s), 7.98-8.05 (1H, m). MS ( 276.2, M+H).

a. 4-메톡시-2,6-디메틸벤조산: 2-브로모-5-메톡시-1,3-디메틸벤젠 (실시예 169b)(3.38g, 15.79mmol)을 추가의 정제 없이 100mL의 무수 THF 속에 용해시켰다. 당해 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 아르곤하에 n-부틸리튬(헥산 중 1.6M 용액, 9.9mL, 15,8mmol)을 15분에 걸쳐서 적가하고, 당해 혼합물을 -78℃에서 15분 이상 동안 교반하였다. 이어서, 드라이 아이스 작은 조각들을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각을 중단하고, 이산화탄소가 계속 방출되는 동안은 혼합물을 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음(100mL)에 붓고, 6N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 당해 유기 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 염수 및 물로 세척한 다음, MgSO₄에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성물 4-메톡시-2,6-디메틸벤조산을 백색 고체(2.7g, 95%)로서 수득하였다. (M+H, 181).

b. 2-브로모-5-메톡시-1,3-디메틸벤젠: 20mmol의 1-메톡시-3,5-디메틸벤젠(2.82mL)을 100mL의 무수 아세토니트릴에 용해시킨 다음, 22mmol(3.56g)의 N-브로모석신이미드에 용해시켰다. 당해 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 당해 용매를 감압하에 증발시키고, 고체를 여과한 다음, 헥산으로 세척하여, 2-브로모-5-메톡시-1,3-디메틸벤젠(3.9g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ2.41 (6H, s), 3.78 (3H, s), 6.67 (2H, s).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 2.1μM이다.

실시예 170

(R)-N-(1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)푸란-3- 카복스아미드

0℃에서 CH₂Cl₂(8mL) 및 DMF(1.5mL) 중의 푸란-3-카복실산(100mg, 0.68mmol), HOBt (240mg, 1.78mmol) 및 EDCIㆍHCl(196mg, 1.03mmol)의 용액에 (R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(160mL, 1.06mmol)을 첨가하였다. 당해 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, CH₂Cl₂를 첨가하였다. 생성된 용액을 포화 NaHCO₃, H₂O 및 염수로 세척하고 MgSO₄에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. EtOH/H₂O로부터 재결정화하여 (R)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2,5-디하이드로푸란-3-카복스아미드를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ1.89 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 5.35 (m, 1H), 5.96 (br d, 1H, J = 7.75 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 1.90, 0.86 Hz), 7.13 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (t, 1H, J = 1.73 Hz), 7.93 (m, 1H). MS(M+H, 242).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 6.6μM이다.

실시예 171

( R )-5- 메틸 - N -(1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)이소옥사졸-4- 카복스아미드

5-메틸이소옥사졸-4-카복실을 사용하여 실시예 170에서와 유사한 방식으로 제조한다. 분취용 TLC (5:1 Hex:EtOAc)로 정제하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ1.80 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 5.35 (m, 1H), 5.89 (br d, 1H, J = 7.75 Hz), 7.10 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 8.26 (s, 1H). MS(M+H, 257).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 8.1μM이다.

실시예 172

N-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 이소인돌린 -2- 카복스아미드

무수 1,4-디옥산(10mL) 중의 이소인돌린(238mg, 2.0mmol)의 용액에 4-클로로-2-메틸페닐 이소시아네이트(335mg, 2.0mmol)를 실온에서 아르곤하에 첨가하였다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 에탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물(540mg, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆): δ2.24 (s, 2H), 4.76 (s, 4H), 7.20 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆): δ17.7, 51.9, 122.8, 125.6, 126.8, 127.3, 128.1, 129.5, 134.7, 136.8, 154.2; MS(MH⁺, 287); EA calc'd for C₁₆H₁₅ClN₂O: C, 67.02; H, 5.27; N, 9.77; Found C, 66.82; H, 5.41; N, 9.92.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.89μM이다.

실시예 173

N-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 ) 이소인돌린 -2- 카복스아미드

무수 1,4-디옥산 (20mL) 중의 이소인돌린(576mg, 4.0mmol)의 용액에 4-메톡시-2-메틸페닐 이소시아네이트(815mg, 5.0mmol)를 아르곤하에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피(EtOAc/헥산: 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.18g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ2.19 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.73 (s, 4H), 6.72 (dd, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), ¹³C NMR (DMSO-d₆): δ18.2, 51.9, 55.1, 110.9, 115.1, 122.8, 127.2, 127.8, 130.6, 135.1, 137.0, 154.9, 156.5; MS(MH⁺, 283); C₁₇H₁₈N₂O₂에 대한 EA 계산치: C, 72.32; H, 6.43; N, 9.92; 실측치: C, 72.16; H, 6.82; N, 9.98.

당해 화합물은 HEK293에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 4.5μM이다.

실시예 174

N-(3,4- 메틸렌 디옥시 페닐 ) 이소인돌린 -2- 카복스아미드

무수 DCM(4mL) 중의 3,4-(메틸렌디옥시)아닐린(150mg, 1.09mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(0.138mL, 1.09mmol) 및 트리에틸아민(0.153mL, 1.09mmol)을 적가하였다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 이소인돌린(0.123mL, 1.09mmol) 및 트리에틸아민(0.153mL, 1.09mmol)을 첨가하고, 당해 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 당해 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피(EtOAC/헥산: 1:3)에 의해 정제하여 표제 화합물(185mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. m.p:165-166℃. ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz ): 4.82 ( s, 4H ); 5.93 ( s, 2H ); 6.20 ( s, 1H ); 6.73 (s, 2H ); 7.17 ( s, 1H ); 7.30 ( m, 4H ). MS (MH⁺, 283).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.05μM이다.

실시예 175

3- 메틸 -이소옥사졸-4- 카복실산 (1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-아미드

DCM(15mL) 및 DMF(2mL) 중의 3-메틸-이소옥사졸-4-카복실산(0.52g, 4.06mmol)의 용액에 HOBt(1.1g, 8.14mmol) 및 EDCI(0.896g 4.67mmol)을 첨가하였다. 투명한 황색 용액을 0℃로 냉각시키고, 아르곤하에 15분 동안 교반하였다. 당해 용액에 (R)-1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.73mL, 5.04mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온한 다음, 밤새 교반하였다. DCM(50mL)으로 희석시킨 후, 수성 추출(NaHCO₃, 물, 염수(50mL)한 후, MgSO₄에서 건조시키고 여과한 다음, 진공하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 25% 헥산:EtOAc)하여 표제 화합물(650mg; 62.5%)을 점착성 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.88 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 5.99 (bd, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.20 (m, 2H) 7.20 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 11.22, 20.15, 29.41, 30.35, 47.93, 116.73, 126.72, 127.88, 128.88, 129.65, 136.25, 138.00, 158.45, 160.28. ESIMS: 257 (M⁺H) C₁₅H₁₆N₂O₂:에 대한 EA 계산치: C, 70.29; H, 6.29; N, 10.93; 실측치: C, 70.61; H, 6.11; N, 11.09.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 5.8μM이다.

실시예 176

( R )- N -(5,7-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3- 메틸이소옥사졸 -4- 카복스아미드

3mL DMF 중의 3-메틸이소옥사졸-4-카복실산(41.7mg, 0.339mmol)의 용액에 EDCIㆍHCl(71mg, 0.373mmol) 및 HOBt (50mg, 0.373mmol)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하면서, 그 동안 (R)-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(실시예 a)(65mg, 0.37mmol)을 첨가하였다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고, 1N HCl, H₂O, 포화 NaHCO₃, H₂O 및 염수로 기재 순서대로 세척하였다. 생성된 용액을 MgSO₄에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시킨 다음, 플래쉬-컬럼 크로마토그래피(헥산 중 15 내지 20% EtOAc)하여 (R)-N-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-3-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드 (55mg, 57 % from (S)-2-((R)-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아미노)-2-페닐에탄올(실시예 b)을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ1.74 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 8.40 Hz), 9.27 (s, 1H). ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ10.6, 19.1, 19.6, 20.6, 25.8, 29.4, 46.9, 115.4, 126.4, 129.1, 132.6, 134.1, 135.8, 136.6, 158.5, 159.6, 159.9. MS(M+H, 285). 융점 = 124-125℃.

a. (R)-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민의 제조: 실온에서 2.5mL의 MeOH 중의 (S)-2-((R)-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아미노)-2-페닐에탄올(실시예 b)(100mg, 0.339mmol) 중의 용액에 메틸아민(1.4mL, MeOH 중의 2M 용액) 및 과요오드산(200mg, 0.880mmol; 2mL H₂O 중)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하면서, 그 동안 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 추출물에 2mL의 2N HCl을 첨가한 다음, 생성된 2상 혼합물을 30분 동안 교반하고 진공하에 농축시키며, 잔여 수성 상을 에테르로 세척하고, 0℃에서 6 N NaOH 용액으로 염기성화시키며, 에테르로 추출하고 K₂CO₃에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜, 65mg의 조 (R)-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민을 수득하며, 이는 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.

b. (S)-2-((R)-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아미노)-2-페닐에탄올의 제조: 15mL 무수 THF 중에 용해된 (S)-2-(5,7-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴아미노)-2-페닐에탄올(실시예 c)(908mg, 3.10mmol)의 용액에 빙초산을 첨가하였다. 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키면서, 그 동안NaBH₄를 서서히 첨가하였다. 당해 반응물을 0℃에서 Ar하에 2시간 동안 교반하면서, 그 동안 15mL의 CH₂Cl₂를 첨가한 데 이어서, 10mL의 포화 NaHCO₃을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 포화 NaHCO₃(20mL씩 4회) 및 염수(1회)로 연속적으로 세척하였다. 당해 용액을 MgSO₄에서 건조시키고 여과한 다음, 진공하에 농축시키고 플래쉬-컬럼 크로마토그래피(4:1 Hex:EtOAc)하여 (S)-2-((R)-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아미노)-2-페닐에탄올을 백색 왁스상 고체(테트랄론으로부터의 30%)를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1.42 (m, 1H ), 1.55 (m, 2H ), 1.90 (m, 1H), 2.11 ( s, 3H ), 2.22 (s, 3H ), 2.35 (ddd, 1H, J = 17.32, 10.84, 6.47 Hz), 2.57 (m, 1H), 3.25 (ddd, 1H, J = 10.63, 8.90, 6.01 Hz), 3.41 (dt, 1H, J = 10.70, 4.65 Hz), 3.50 (bs, 1H), 3.86 (dd, 1H, J = 8.70, 4.23 Hz), 4.93 (t, 1H, J = 5.44 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.24 (td, 1H, J = 7.22, 1.22 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 7.42 Hz), 7.42 (dd, 2H, J = 7.08, 1.28 Hz). MS(M+H, 296).

c. (S)-2-(5,7-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴아미노)-2-페닐에탄올의 제조: 딘-스타크 트랩 및 환류 콘덴서가 구비된 50mL 환저 플라스크에 5,7-디메틸 테트랄론(540mg, 3.10mmol), (S)-페닐글리시놀(468mg, 3.40mmol), 톨루엔설폰산 1수화물(30mg, 0.16mmol) 및 크실렌(30mL)을 첨가하였다. 당해 반응물을 8시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시키며 톨루엔으로 ㅎ희석시키고 포화 NaHCO₃(1회), H₂O(5회) 및 염수(1회)로 연속적으로 세척하였다. 생성된 용액을 MgSO₄에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시키며, 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.

The 화합물 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.52μM이다.

실시예 177

( R )-3- 클로로 -2- 하이드록시 - N -(5- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 벤즈아미드

5-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온으로부터 출발하여 실시예 176에서와 유사한 방법으로 제조한다. 당해 아미드 커플링은 3-클로로살리실산을 사용하여 수행한다. 총 수율 27%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ1.73 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.27 (m, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 7.82 Hz), 6.86 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J = 7.98 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 7.88, 1.30 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 8.03, 1.39 Hz), 9.30 (d, 1H, J = 8.06 Hz), 13.80 (s, 1H). ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ19.5, 22.7, 28.9, 47.4, 55.3, 108.6, 115.8, 118.7, 119.8, 121.1, 125.9, 126.2, 126.4, 133.8, 137.3, 156.7, 156.8, 168.7. MS(M+H, 332). Mp 175-176℃.

The 화합물 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.18μM이다.

실시예 178

3- 클로로 -2- 하이드록시 - N -(7- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 벤즈아미드

1mL의 DMF에 용해된 3-클로로살리실산(33mg, 0.19mmol), HOBt (28mg, 0.21mmol) 및 EDCIㆍHCl(40mg, 0.21mmol)의 용액에 1mL의 DMF 중의 7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(실시예 a)(33mg, 0.20mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하면서, 진공하에 농축시키고 제조용 LCMS에 의해 정제하여 3-클로로-2-하이드록시-N-(7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1.74 (m, 1H ), 1.82 (m, 1H ), 1.97 (m, 2H), 2.21 (s, 3H ), 2.73 (m, 2H ), 5.26 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.02 (t, 2H, J = 8.32 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 9.32 (m, 1H), 13.83 (s, 1H). MS(M+H, 316).

a. 7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민의 제조: 촉매량의 라니 니켈(수중 슬러리)을 환저 플라스크에서 아르곤하에 무수 MeOH로 세척하였다. 메탄올 암모니아(15mL, 7N) 중의 세척된 라니 Ni의 용액에 7-메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심(실시예 b)(218mg, 1.24mmol)을 첨가하고, 당해 혼합물을 H₂ 벌룬하에 20시간 동안 교반하였다. 종료시, 당해 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO₄에서 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 감압하에 제거하여 7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민을 갈색 시럽으로서 수득하며, 이는 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용된다. MS(M+H, 161).

b. 1.08mL의 H₂O, 1.52mL의 MeOH 및 320mL의 THF 중의 7-메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(200mg, 1.24mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (148mg, 2.12mmol)의 용액에, 760mL의 H₂O에 용해된 아세트산나트륨(274mg, 3.34mmol)의 용액을 첨가하였다. 당해 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키며, 2mL의 H₂O로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 96시간 동안 교반시키고, 물을 생성된 시럽으로부터 피펫에 의해 제거하고, 잔여 H₂O를 톨루엔으로 공비시켜 갈색 시럽을 수득하며, 이는 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용된다.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.48μM이다.

실시예 179

3- 클로로 -2- 하이드록시 - N -(2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 벤즈아미드

2-메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온으로부터 출발하여 실시예 178에서와 동일한 방식으로 제조하여 이성체 생성물들의 2가지 혼합물(170mg, 49 %)을 수득하였다. MS(M+H, 316). 혼합물의 융점 161-162℃. 생성물 A: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ1.00 (d, 3H, J = 6.80 Hz), 1.64 (qd, 1H, J = 11.47, 5.90 Hz), 2.09 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H, J = 9.08, 4.77 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 7.94 Hz), 7.17 (m, 4H), 7.59 (dd, 1H, J = 7.88, 1.38 Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 8.17, 1.42 Hz), 8.96 (d, 1H, J = 9.07 Hz), 13.70 (s, 1H). ). ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ17.0, 25.5, 28.4, 32.6, 39.0, 49.9, 115.9, 118.6, 121.1, 125.9, 126.5, 127.2, 128.8, 129.5, 133.8, 133.9, 136.3, 137.0, 156.6, 168.8. Product B: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ1.00 (d, 3H, J = 6.80 Hz), 1.64 (qd, 1H, J = 11.47, 5.90 Hz), 2.09 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H, J = 9.08, 4.77 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 7.94 Hz), 7.17 (m, 4H), 7.59 (dd, 1H, J = 7.88, 1.38 Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 8.17, 1.42 Hz), 8.96 (d, 1H, J = 8.92 Hz), 13.85 (s, 1H). ). ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ19.0, 28.4, 29.7, 34.4, 54.2, 115.7, 118.8, 121.2, 125.9, 126.0, 126.7, 127.2, 128.6, 133.9, 136.6, 137.0, 156.9, 169.6.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.38μM이다.

실시예 180

3- 클로로 -2- 하이드록시 - N -(5- 하이드록시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)벤즈아미드

5-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온으로부터 출발하여 실시예 178에서와 유사한 방식으로 제조하고, 순수한 에난티오머를 키랄성 HPLC 정제를 사용하여 분리하였다. MS(M+H, 318). 융점 148-151℃.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.17μM이다.

실시예 181

3- 클로로 - N -(5- 에톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-2- 하이드록시벤즈아미드

5-에톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(실시예 a)으로부터 출발하여 실시예178에서와 유사한 방식으로 제조하였다. 당해 아미드 커플링은 3-메틸이소옥사졸-4-카복실산을 사용하여 수행하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ1.33 (t, 3H, J = 6.98 Hz), 1.73 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 6.81 (t, 2H, J = 8.65 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 7.94 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 8.51 Hz), 9.26 (s, 1H). MS(M+H, 301).

a. 5-에톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온의 제조: 18mL의 DMF 중의 5-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(600mg, 3.70mmol) 및 K₂CO₃ (2.56g, 18.5mmol)의 용액에 에틸 요오다이드(1.48mL, 18.5mmol)를 첨가하였다. 당해 반응물을 전자파 반응기에서 20분 동안 180℃로 가열하였다. 반응물을 전자파 반응기에서 20분 동안 180℃로 가열하였다. 종결시, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl(2회) 및 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성된 적색 결정을 플래쉬-컬럼 크로마토그래피(2:1 Hex:EtOAc)에 의해 정제하여 5-에톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 담황색 고체(490mg, 70%)로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ1.36 (t, 3H, J = 6.95 Hz), 2.01 (quint, 2H, J = 6.48 Hz), 2.54 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.12 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.00 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.02, 0.80 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 8.02 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 7.72, 0.96 Hz).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 4.5μM이다.

실시예 182

( R )-3- 메틸 - N -(5- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)이소옥사졸-4- 카복스아미드

5-메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온[참조: Zhang, X; De Los ANgeles, J.E; He, M.-Y.; Dalton, J.T.; Shams, G; Lei, L.; Patil P.N.; Feller, D.R.; Miller, D.D.; Hsu, F.-L.J.Med.Chem. 1997, 40, 3014-3024]으로부터 출발하여 실시예 178에서와 동일한 방식으로 제조한다. 당해 아미드 커플링은 3-메틸이소옥사졸-4-카복실산을 사용하여 수행한다. 순수한 에난티오머를 키랄성 HPLC 정제를 사용하여 분리시켰다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ1.75 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 8.62 (d, 1H, J = 8.51 Hz), 9.25 (s, 1H). MS(M+H, 271).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 2.80μM이다.

실시예 183

( R )-3- 클로로 -2- 하이드록시 - N -(6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 벤즈아미드

6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온으로부터 출발하여 실시예 178에서와 동일한 방식으로 제조한다. 당해 순수한 에난티오머를 키랄성 HPLC 정제를 사용하여 분리시켰다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ1.74 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.23 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 2.60 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 8.60, 2.78 Hz), 6.87 (t, 1H, J = 8.03 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.52 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 7.88, 1.38 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 8.13, 1.43 Hz), 9.25 (d, 1H, J = 8.34 Hz), 13.83 (s, 1H). ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ20.1, 29.1, 29.6, 46.9, 55.0, 112.5, 113.1, 115.8, 118.6, 121.1, 126.2, 128.4, 129.2, 133.8, 138.7, 156.8, 158.2, 168.7. MS(M+H, 332). Mp 111-113 ⁰C.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.85μM이다.

실시예 184

( R )-3- 클로로 -2- 하이드록시 - N -(7- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 벤즈아미드

7-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온으로부터 출발하여 실시예 178에서와 동일한 방식으로 제조한다. 당해 순수한 에난티오머를 키랄성 HPLC 정제를 사용하여 분리시켰다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ1.74 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 5.24 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 2.69 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 8.44, 2.78 Hz), 6.87 (t, 1H, J = 7.96 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.46 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 7.88, 1.28 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 8.01, 2.60 Hz), 9.33 (m, 1H), 13.75 (s, 1H). MS(M+H, 332).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.26μM이다.

실시예 185

( R )-3- 클로로 - N -(3,4- 디하이드로 -2 H - chromen -4-일)-2- 하이드록시벤즈아미드

2,3-디하이드로크로멘-4-온으로부터 출발하여 실시예 178에서와 동일한 방식으로 제조한다. 당해 순수한 에난티오머를 키랄성 HPLC 정제를 사용하여 분리시켰다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ2.12 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 5.33 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 8.27 Hz), 6.89 (td, 2H, J = 7.49, 0.72 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.40 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 7.32 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.03 Hz), 9.40 (br. s, 1H), 13.65 (s, 1H). MS(M+H, 304).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.03μM이다.

실시예 186

3- 클로로 -2- 하이드록시 - N -(5- 메톡시 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 벤즈아미드

5-메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 (실시예 a)으로부터 출발하여 실시예 178에서와 동일한 방식으로 제조하여 두 세트의 에난티오머의 혼합물을 제공하였다. 에난티오머 쌍 A: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ0.92 (d, 3H, J = 6.78 Hz), 1.67 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.34 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 7.69), 6.84 (d, 1H, J = 7.82 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 7.90 Hz), 7.56 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.90 (br. s, 1H). MS(M+H, 346). 에난티오머 쌍 B: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ0.99 (d, 3H, J = 6.47 Hz), 1.55 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.92 (m, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 7.85 Hz), 6.84 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 9.25 (br. s, 1H). MS(M+H, 346).

a. 5-메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온의 제조: -78℃에서 2mL THF 중의 LDA(2.85mL, 헵탄/THF/에틸벤젠 중 2.0M 용액)의 용액에 2mL THF 중의 5-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(1.00g, 5.70mmol)의 용액을 첨가하였다. 당해 혼합물을 20분 동안 -78℃에서 교반하면서 MeI를 적가하였다. 당해 반응물을 17시간에 걸쳐서 실온으로 가온하고 포화 NH₄Cl로 급냉시켰다. 당해 현탁액을 Et₂O로 추출하고 MgSO₄로 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 농축시킨 다음, 플래쉬-컬럼 크로마토그래피(9:1 Hex:EtOAc)시켜 5-메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 투명한 오일(374mg, 35 %)로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ1.24 (d, 3H, J = 6.72 Hz), 1.83 (m, 1H), 2.20 (dq, 1H, J = 13.32, 4.50 Hz), 2.58 (m, 1H), 2.74 (ddd, 1H, J = 16.66, 11.35, 4.92 Hz), 3.08 (dt, 1H, J = 17.80, 4.32 Hz), 3.86 (s, 3H), 7.00 (dd, 1H, J = 7.90, 0.70 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.82 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 7.86, 0.72 Hz).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.50μM이다.

실시예 187

( R )-3-에틸- N -(5- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)이소옥사졸-4- 카복스아미드

2mL의 DMF에 용해된 3-에틸이소옥사졸-4-카복실산(실시예 a)(30mg, 0.21mmol), HOBt (41mg, 0.30mmol) 및 EDCIㆍHCl(58mg, 0.30mmol)의 용액에 (R)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(실시예 c)(53mg, 0.30mmol)을 첨가하였다. 당해 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하면서 진공하에 농축시키고 분취용 TLC(10:1 Hex:EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-3-에틸-N-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)이소옥사졸-4-카복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ1.30 (t, 3H, J = 7.20 Hz), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.96 (q, 2H, J = 7.60 Hz), 3.81 (s, 3H), 5.21 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 7.60 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 7.60 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.00 Hz), 8.98 (s, 1H). MS(M+H, 301).

a. 3-에틸이소옥사졸-4-카복실산의 제조: 2mL의 1:1 EtOH:H₂O 중의 에틸 3-에틸이소옥사졸-4-카복실레이트(실시예 b)(422mg, 2.49mmol)의 용액에 NaOH (110mg, 2.74mmol)를 첨가하였다. 당해 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하면서 1N HCl로 중화시키고, EtOAc로 추출하며, NgSO₄에서 건조시킨 다음, 여과하여 진공하에 농축시킴으로써 백색 고체를 수득하며, 이는 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용된다.

b. 에틸 3-에틸이소옥사졸-4-카복실레이트의 제조: 0℃에서 12mL의 CHCl₃ 중의 에틸 3-(피롤리딘-1-일)아크릴레이트(2.0g, 11.8mmol), Et₃N(4.7mL) 및 니트로프로판(1.38mL, 15.4mmol)로 이루어지고 맥머리 방법(McMurry, J.E.; Org. Syn. Coll. Vol. 6,781)에 의해 제조된 용액에, 2.5mL의 CHCl₃ 중의 POCl₃(1.21mL, 13.00mmol)의 용액을 부가 깔대기를 통해 3시간에 걸쳐서 첨가하였다. POCl₃ 혼합물 첨가가 종결된 후, 당해 반응물을 실온으로 가온시키고 20시간 동안 교반하고 H₂O로 급냉시킨다. 당해 유기층을 분리하고 1N HCl, 5% NaOH 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 생성된 용액을 MgSO₄에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시키며 플래쉬-컬럼 크로마토그래피(4:1 Hex:EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 3-에틸이소옥사졸-4-카복실레이트를 백색 고체(1.43g, 72 %)로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ1.21 (t, 3H, J = 7.62 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.30 Hz), 2.85 (q, 2H, J = 7.47 Hz), 4.26 (q, 2H, J = 6.98 Hz), 9.51 (s, 1H). ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ11.9, 14.0, 18.5, 60.5, 79.1, 160.8, 162.7, 164.7, 164.8.

c. (R)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민의 제조: 0℃에서 70mL의 MeOH 중의 (S)-2-((R)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아미노)-2-페닐에탄올(실시예 d)(3.22g, 10.83mmol)의 용액에 메틸아민(7.5mL, H₂O 중 40% 용액) 및 과요오드산(6.4g, 28.15mmol, H₂O 50mL 중)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하면서 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 추출물에 30mL의 2N HCl을 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 30분 동안 교반하고 진공하에 농축시키며, 잔여 수성 상을 에테르로 세척하고 0℃에서 6N NaOH 용액으로 염기성화하고, 에테르로 추출하며 K₂CO₃에서 건조시키며, 여과하고, 진공하에 농축시켜 1.72g의 조 (R)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(90%)을 수득하며, 이는 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용된다.

d. (S)-2-((R)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아미노)-2-페닐에탄올의 제조: 0℃에서 아르곤하에 40mL 무수 THF 중의 NaBH₄(781mg, 20.63mmol)의 용액에 빙초산(3.48mL, 60.10mmol)을 적가하였다. 당해 혼합물을 0℃에서 15분 동안 또는 가스 방출이 종결될 때까지 교반하였다. 25mL의 무수 THF에 용해된 (S)-2-(5-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴아미노)-2-페닐에탄올(실시예 e)(5.3g, 17.94mmol)의 용액을 NaBH(OAc)₃ 혼합물에 첨가하고, 당해 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 종료시, 반응물을 포화 K₂CO₃의 첨가에 의해 급냉시키고, EtOAc로 희석시키며, 유기 층을 MgSO4에서 건조시키며 여과하고 진공하에 농축시키고 플래쉬-컬럼 크로마토그래피(헥산 중 5 내지 25% EtOAc)하여 (S)-2-((R)-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아미노)-2-페닐에탄올을 백색 왁스상 고체(3.22g, 테트랄론으로부터 60%)로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1.70 (m, 3H ), 1.84 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H, J = 10.73, 7.95 Hz), 3.71 (dd, 1H, J = 10.76, 4.67 Hz), 3.77 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.99 (dd, 1H, J = 7.95, 4.60 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 7.98 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 7.70 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.90 Hz), 7.29 (m, 1H), 7.36 (m, 4H). MS(M+H, 298).

e. (S)-2-(5-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴아미노)-2-페닐에탄올의 제조: 딘 스타크와 환류 콘덴서가 장착된 50mL 환저 플라스크에 5-메톡시 테트랄론(3.7g, 21.0mmol), (S)-페닐글리시놀(3.17g, 23.1mmol), 톨루엔설폰산 1수화물(200mg, 1.05mmol) 및 크실렌(40mL)을 첨가하였다. 당해 반응물을 밤새 환류시키고 실온으로 냉각시키고 톨루엔으로 희석하고 포화 NaHCO₃(1회), H₂O(5회) 및 염수(1회)로 연속적으로 세척하였다. 생성된 용액을 MgSO₄에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시킨 다음, 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.40μM이다.

실시예 188

( R )-3-프로필- N -(5- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)이소옥사졸-4- 카복스아미드

3-프로필이소옥사졸-4-카복실산을 사용하여 실시예 187에서와 유사한 방식으로 제조한다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ1.01 (t, 3H, J = 7.60 Hz), 1.74 (sext, 2H, J = 8.00 Hz), 1.83 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J = 7.20 Hz), 3.80 (s, 3H), 5.20 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 7.60 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 7.60 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.00 Hz), 8.98 (s, 1H). MS(M+H, 315).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.24μM이다.

실시예 189

( R )-3-부틸- N -(5- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)이소옥사졸-4- 카복스아미드

3-부틸이소옥사졸-4-카복실산을 사용하여 실시예 187에서와 유사한 방식으로 제조한다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ0.96 (t, 3H, J = 7.20 Hz), 1.40 (sext, 2H, J = 6.80 Hz), 1.69 (quint, 2H, J = 7.60 Hz), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J = 7.20 Hz), 3.80 (s, 3H), 5.20 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 7.60 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 7.60 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.00 Hz), 8.98 (s, 1H). MS(M+H, 329).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.36μM이다.

실시예 190

( R )-3- 메틸 - N -(5- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)이소옥사졸-4- 카복스아미드

3-메틸이소옥사졸-4-카복실산을 사용하여 실시예 187에서와 유사한 방식으로 제조한다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ1.84 (m, 3H), 1.97 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.21 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 7.60 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 7.60 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.00 Hz), 8.98 (s, 1H). MS(M+H, 287).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.95μM이다.

실시예 191

(S)-4-알릴-2,3,5,6- 테트라플루오로 -N-(3- 메틸부탄 -2-일) 벤즈아미드

스미쓰 공정 용기(Smith process vial)에 2,3,5,6 -테트라플루오로-4-알릴벤조산(238mg, 1.02mmol), HOBt(260mg, 2.13mmol), EDCI(225mg 1.18mmol), 트리에틸아민(0.160mL, 1.15mmol), ACN(2.5mL) 및 DMF(0.5mL)를 첨가하였다. 당해 용액에 (S)-3-메틸부탄-2-아민(163.3μL, 1.24mmol)을 첨가하고, 당해 용액을 밀봉한 다음, 전자파 장치로 옮긴다. 전자파 장치(150℃, 5분 고정 유지 시간)에서 가열시킨 후, 당해 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1N HCl, 물, 수성 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키며, 여과한 다음, 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. EtOH/H₂O로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 니들(105mg, 34%)로서 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H) 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.70 (m, 1H), 3.50 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.83 (m, 1H), 5.02 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 1.3, 10.1 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H). MS (304.1, M + H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.14μM이다.

실시예 192

(S)- 2,3,5,6- 테트라플루오로 -N-(3- 메틸부탄 -2-일)-4- 프로필벤즈아미드

스미쓰 공정 용기에 (S)-4-알릴-2,3,5,6-테트라플루오로-N-(3-메틸부탄-2-일)벤즈아미드(실시예 191 참조)(80.3mg, 0.26mmol), 암모늄 포르메이트(86mg, 5당량), Pd/C(10%, 9.2mg) 및 EtOH(2.5mL)를 첨가하였다. 당해 용액을 밀봉하고 전자파 장치로 옮겼다. 전자파 장치(140^o C, 6분 고정 유지 시간)에서 가열시킨 후, 당해 반응 혼합물을 아세토니트릴(2mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하며, 휘발성 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 담황색 고체(93mg)로서 수득하였다. EtOH/물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 위스퍼 결정(45mg, 56%)으로서 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (s, 9H), 0.90 (m, 9H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.60 (m, 2 H), 1.70 (m, 1H), 2.71 (t, J = 7. 5 Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 8.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H). MS (306.3, M+H ).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.14μM이다.

실시예 193

N-(4- 브로모 -2,6- 디플루오로페닐 )-4- 메틸이소인돌린 -2- 카복스아미드

2,6-디플루오로-4-브로모페닐 이소시아네이트 및 4-메틸이소인돌린 (실시예 193a)을 사용하여 실시예 172에서와 유사한 방식으로 제조한다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ2.25 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H). MS (MH⁺, 369, 367).

당해 화합물 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.02μM이다.

실시예 193a: 4- 메틸이소인돌린: 무수 THF(20mL) 중의 3-메틸프탈아미드(1.61g, 10.0mmol; 실시예 193b) 및 보란 메틸 설파이드 착화합물(THF 중의2.0M 용액, 20mL, 40.0mmol)의 용액을 48시간 동안 아르곤하에 환류시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 당해 반응 혼합물을 MeOH (10mL)에 이어서 3N HCl(10mL)로 조심스럽게 급냉시켰다. 이어서, 당해 용액을 추가로 2시간 동안 환류시키고 빙욕으로 다시 0℃로 냉각시킨 다음, 3N NaOH로 중화시켰다. 당해 혼합물을 Et₂O(3회)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고 고체 NaOH에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 4-메틸이소인돌린을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 우레아 합성에 바로 사용하였다. MS (MH⁺, 134).

실시예 193b: 3- 메틸프탈이미드: 교반된 3-메틸프탈산 무수물(3.24g, 20.0mmol) 분말을 농축 암모니아 용액(~ 28 %, 10mL)으로 처리하였다. 당해 혼합물이 정적인 융합 상태가 될 때까지 당해 용액을 서서히 250챠로 가열하였다. 모든 수분이 사라질 때까지 약 1시간이 소요되고, 반응 혼합물의 온도가 250℃에 도달하고 당해 혼합물이 균일하게 용융될 때까지 또 다시 약 1시간이 소요된다. 당해 고온 반응 혼합물을 냉각시키고 고화시켜 3-메틸프탈이미드를 회백색 고체로서 수득하며, 이는 추가 처리 없이도 실질적으로 순수하다. 분석용 샘플을 승화에 의해 정제시켜 3-메틸프탈이미드를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ2.59 (s, 3H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 10.35 (b, 1H). MS (MH⁺, 162).

실시예 194

N-(2,6- 디플루오로 -4- 메틸페닐 )-4- 메틸이소인돌린 -2- 카복스아미드

염화메틸마그네슘(THF 중의 3.0M, 0.1mL, 0.3mmol)을 아르곤하에서 무수 THF(1mL) 중의 무수 ZnCl₂(68mg, 0.3mmol)에 서서히 첨가하였다. 생성된 백색 슬러리를 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 무수 THF(2mL) 중의 N-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-메틸이소인돌린-2-카복스아미드(실시예 192)(37mg, 0.1mmol)를 아르곤하에서 PdCl₂(dppf)(8mg, 0.01mmol) 및 CuI(9mg, 0.05mmol)로 순차적으로 처리하였다. 50℃에서 3시간 동안 교반시킨 알킬 아연 슬러리를 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 당해 반응 용액을 수성 NH₄Cl 용액으로 급냉시키고, 염화메틸렌(2회)으로 추출하였다. 당해 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 실리카에서 크로마토그래피(EtOAc/헥산: 2:8)하여 표제 화합물(24mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H). MS (MH⁺, 303).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.60μM이다.

실시예 195

N-(2,6- 디플루오로 -4- 메톡시페닐 )-4- 메틸이소인돌린 -2- 카복스아미드

무수 DMF (2mL) 중의 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-메틸이소인돌린-2-카복스아미드(실시예 192)(22mg, 0.06mmol)의 용액을 아르곤하에서 CuBr(6mg, 0.04mmol) 및 MeONa(MeOH 중 25% 용액, 5.0당량)로 순차적으로 처리하였다. 이이서, 당해 반응 혼합물을 아르곤하에 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 당해 반응 혼합물을 1N HCl으로 중화시키고, EtOAc(2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 당해 잔사를 헥산 중 20% EtOAc로 먼저 용출시키면서 실리카에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(7mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ2.23 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H). MS (MH⁺, 319).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.67μM이다.

실시예 196

N-(4- 브로모 -2,6- 디플루오로페닐 )-4- 니트로이소인돌린 -2- 카복스아미드

2,6-디플루오로-4-브로모페닐 이소시아네이트 및 4-니트로이소인돌린(실시예 196a)을 사용하여 실시예 172에서와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (MH⁺, 398, 400).

실시예 196a: 4- 니트로이소인돌린: 무수 THF(20mL) 중의 3-니트로프탈이미드(1.95g, 10.0mmol) 및 보란 메틸 설파이드 착화합물(THF 중의 2.0M 용액, 20mL, 20.0mmol)을 48시간 동안 아르곤하에 환류시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 당해 반응 혼합물을 MeOH(10mL)에 이어서 3N HCl(10mL)으로 조심스럽게 급냉시켰다. 이어서, 당해 용액을 또 다시 3시간 동안 환류시키고, 다시 빙욕으로 0℃로 냉각시키고, 농축 암모니아 용액으로 중화시켰다. 당해 혼합물을 Et₂O(3회)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고 고체 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 용매를 증발시키면 조 4-니트로이소인돌린이 갈색 오일으로서 수득되며, 이는 추가 처리 없이 우레아 합성에 바로 사용된다. MS (MH⁺, 165).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.07μM이다.

실시예 197

N-(4- 브로모 -2,6- 디플루오로페닐 )-5- 메틸이소인돌린 -2- 카복스아미드

2,6-디플루오로-4-브로모페닐 이소시아네이트 및 5-메틸이소인돌린(실시예 197a)을 사용하여 실시예 172에서와 유사한 방식으로 제조한다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ2.32 (s, 3H), 4.69 (b, 4H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H). MS (MH⁺, 369, 367).

실시예 197a: 5- 메틸이소인돌린: 무수 THF(10mL) 중의 4-메틸프탈이미드(1.61g, 10.0mmol) 및 보란 메틸 설파이드 착화합물(THF 중의 2.0M 용액, 15mL, 30.0mmol)의 용액을 아르곤하에 3일 동안 환류시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 당해 반응 혼합물을 MeOH (5mL)에 이어서 3N HCl(10mL)로 조심스럽게 급냉시켰다. 이어서, 당해 용액을 추가로 2시간 동안 환류시키고, 다시 빙욕으로 0℃로 냉각시키고, 최종적으로 3N NaOH로 중화시켰다. 당해 반응 혼합물을 Et₂O(3회)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 고체 NaOH에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 증발시키면 조 5-메틸이소인돌린이 갈샐 오일로서 수득되며, 이는 추가 정제 없이 우레아 합성에 바로 사용된다. MS (MH⁺, 134).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.52μM이다.

실시예 198

5- 브로모 -N-(4- 브로모 -2,6- 디플루오로페닐 ) 이소인돌린 -2- 카복스아미드

2,6-디플루오로-4-브로모페닐 이소시아네이트 및 5-브로모이소인돌린(실시예 198a)을 사용하여 실시예 172에서와 유사한 방식으로 제조한다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ4.69 (bs, 2H), 4.73 (bs, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H). MS (MH⁺, 433, 431, 435).

실시예 198a: 5- 브로모이소인돌린: 4-브로모프탈이미드를 사용하여 실시예 192a에서와 유사한 방식으로 제조한다. MS (MH⁺, 198, 200).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.42μM이다.

실시예 199

N-(3,4-( 메틸렌 디옥시) 페닐 )-4- 메틸이소인돌린 -2- 카복스아미드

3,4-(메틸렌디옥시)페닐 이소시아네이트 및 4-메틸이소인돌린(실시예 197a)을 사용하여 실시예 172에서와 유사한 방식으로 제조한다.. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ2.26 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.22 (m, 3H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H). MS (MH⁺, 297).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.95μM이다.

실시예 200

(R)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-2,6-디메틸-4-( 메틸티오 ) 벤즈아미드

(R)-3,3-디메틸부탄-2-아민 및 2,6-디메틸-4-(메틸티오)벤조산(실시예 200a)을 사용하여 실시예 13에서와 유사한 방식으로 제조한다. 수율 23%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.90 (s, 9H), 1.03-1.05 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.87-3.90 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.99-8.00 (d, 1H). MS (M+H, 280).

실시예 200a: 2,6-디메틸-4-( 메틸티오 )벤조산: 100mL의 무수 아세토니트릴 중의 3,5-디메틸티오아니솔(6.6mmol)을 N-브로모석신이미드(6.6mmol)와 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 고체 잔사를 헥산으로 처리하였다. 고체를 여과하여 제거하고 헥산으로 세척하며, 헥산 분획을 합하고 감압하에 농축시켜 황색 오일(99%)을 수득하였다. 조 브로마이드를 진공하에 건조시킨 다음, 75mL의 무수 THF로 희석시켰다. 당해 용액을 아르곤하에 -78℃로 냉각시키고, 헥산(6.7mmol) 중 n-BuLi의 2.5M 용액을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 이어서, 당해 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 드라이아이스 작은 조각들을 용액 속으로 함침시켰다. 30분 후, 당해 냉욕을 제거하고, 당해 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 100mL의 분쇄된 얼음에 붓고, 6N HCl을 사용하여 pH　1로 산성화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 및 물로 세척하며, MgSO₄에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 백색 고체(98%)를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, dMSO): δ2.23 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 6.96 (s, 2H), 13.0 (bs, 1H).

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.02μM이다.

실시예 201

2,6-디메틸-N-(2- 메틸사이클로헥실 )-4- 프로폭시벤즈아미드

4-하이드록시-2,6-디메틸-N-(2-메틸사이클로헥실)벤즈아미드(실시예 201a)(0.38mmol)를 완전 EtOH 및 50mg의 KOH의 용액 2mL에 용해시켰다. 당해 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 프로필 요오다이드(1.5mmol)를 당해 고온 혼합물에 적가하였다. 당해 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 당해 용매를 증발하고, 당해 물질을 실리카 겔에서 정제하였다. 수율 57%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.91-0.97 (m, 6H), 1.03-1.04 (m, 1H), 1.14-1.18 (m, 2H), 1.24-1.26 (m, 1H), 1.35-1.36 (m, 1H), 1.55-1.6 (m, 1H), 1.67-1.73 (m, 4H), 1.84-1.86 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 3.32 (s, 3H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.88-3.90 (t, 2H), 6.58 (s, 2H), 7.98-8.00 (d, 1H). MS (M+H, 304).

실시예 201a: 4- 하이드록시 -2,6-디메틸-N-(2- 메틸사이클로헥실 ) 벤즈아미드: 4-메톡시-2,6-디메틸-N-(2-메틸사이클로헥실)벤즈아미드(실시예 69)(3mmol)를 30mL의 무수 DCM에 용해시키고, 아르곤하에 -78℃로 냉각시켰다. DCM(3.3mmol) 중의 BBr₃의 1M 용액을 적가하고, 냉욕을 제거하였다. 당해 혼합물을 실온에서 34시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 생성물을 백색 발포체(95%)로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ0.90-0.91 (s, 3H), 1.03-1.05 (s, 3H), 1.00-1.03 (m, 1H), 1.13-1.17 (m, 2H), 1.25-1.27 (m, 1H), 1.35-1.37 (m, 1H), 1.60-1.62 (d, 1H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.83-1.85 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 3.36-3.42 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 7.93-7.95 (d, 2H). MS (M+H, 262).

당해 화합물운 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 0.69μM이다.

실시예 202

4-(푸란-2-일)-2,6-디메틸-N-(2- 메틸사이클로헥실 ) 벤즈아미드

3,5-디메틸-4-(2-메틸사이클로헥실카바모일)페닐 트리플루오로메탄설포네이트(실시예 202a)(0.25mmol)를 10mL의 톨루엔, 2mL의 EtOH 및 1.5mL의 물에 용해시켰다. 여기에 푸란-2-일 보론산(0.25mmol) 및 K₂CO₃(0.5mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 스트림을 사용하여 탈기시켰다(20분). 이어서, 촉매인 Pd(PPh₃)₄를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 환류시켰다. 당해 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 당해 조 물질을 분취용 TLC 플레이트에서 정제시켜 생성물을 백색 고체(40%)로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δδ04-1.06 (s, 3H), 1.13-1.80 (m, 8H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 3.70-3.73 (m, 1H), 5.43-5.45 (d, 1H), 6.46-6.47 (m, 1H), 6.62-6.63 (d, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.45-7.46 (d, 1H). MS (M+H, 312).

실시예 202a: 3,5-디메틸-4-(2- 메틸사이클로헥실카바모일 ) 페닐 트리플루 오로메탄설폰이트: DCM(50mL) 중의 4-하이드록시-2,6-디메틸-N-(2-메틸사이클로헥실)벤즈아미드(실시예 200a)(7.65mmol)의 용액에 피리딘(9.18mmol)을 첨가하였다. 당해 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플산 무수물(9.18mmol)을 적가하였다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 다음, 밤새 교반하였다. 당해 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N 수성 HCl, 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척한 다음, 유기 상을 MgSO₄에서 건조시켰다. 당해 용매를 감압하에 제거하여 생성물을 백색 고체(20%)로서 수득하였다.

당해 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R2/hT1R3 단맛 수용체의 활성화에 대한 EC₅₀이 1.02μM이다.

화학식 I의 무수한 아미드 화합물이 또한 합성되고, HEK293 세포중에서 발현된 hT1R2/hT1R3의 활성제로서의 효율을 실험적으로 시험하였다.

시험 결과를 표 E에 나타내었다.

사람 평가단을 이용한 단맛 향미 및 단맛 향미 증진 측정

목적: 실험 화합물의 다양한 맛 및 오프-테이스트를 조사하는 것. 바람직하지 않는 특성 또는 오프-테이스트를 이끌어 내지 않는 실험 화합물의 최대 농도를 측정하는 것.

개요: 숙련된 사람 피험자가 다양한 농도의 실험 화합물(통상, 농도가 1μM, 3μM, 10μM 및 30μM인 실험 화합물을 함유하는 수용액; 및 임의로 농도가 50μM 및/또는 100μM임)을 개별적으로 맛보고, 몇 가지 기여 맛의 강도에 대해 등급을 매긴다. 당해 실험 화합물은 또한 "주요 미각 자극 물질(key tastant)" 용액에 용해된 경우로도 맛을 볼 수 있다.

과정: 적절한 양의 실험 화합물을 통상 0.1% 에탄올을 함유하는 물에 용해시킨 다음, 이를 수성 스톡 용액 중의 당해 화합물의 초기 분산액을 보조하는 데 사용된다. 필요한 경우, 실험 화합물을 "주요 미각 자극 물질"(예를 들면, pH 7.1 또는 2.8에서 4% 수크로즈, 6% 수크로즈, 6% 프럭토즈/글루코즈, or 7% 프럭토즈/글루코즈)의 수용액에 용해시킬 수 있다.

5명의 사람 피험자가 예비 맛 시험을 수행한다. 피험자들은 바람직한 기여 맛을 감지할 수 있는 능력을 나타내며, 0(거의 감지되지 않는 단맛) 내지 100(최대한의 가장 강한 단맛)으로 라벨링된 크기 범위(LMS)를 사용하도록 훈련된다. 피험자들은 시험 전 1시간 이상 동안 식품 또는 음료(물은 제외) 섭취가 금지된다. 피험자들은 크랙커를 먹고 물로 4회 헹구어 맛 시험 전에 입을 세정한다.

수용액은 1oz 샘플 컵 속으로 10ml 용적으로 분배되고 실온에서 피험자들에게 공급된다. 다양한 농도에서 적절한 주요 미각 자극 물질(예: 통상 pH 7.1에서, 4% 수크로즈, 6% 프럭토즈 또는 6% 프럭토즈/글루코즈)에 용해된 실험 화합물의 샘플도 피험자들에게 제공될 수 있다. 피험자들은 또한 비교용으로 상이한 농도에서 주요 미각 자극 물질(통상 pH 7.1에서 수크로즈, 프럭토즈, 또는 프럭토즈/글루코즈)의 기준 샘플을 수용한다.

피험자들은 가장 낮은 농도로부터 시작하면서 용액의 맛을 본 다음, 단맛, 짠맛, 신맛, 쓴맛, 풍미(감칠맛) 및 기타 맛(오프-테이스트)에 대한 라벨링된 크기 규모(LMS)에 대한 다음 기여 맛의 강도에 대해 등급을 매긴다. 피험자들은 맛을 보고 그 다음 맛을 보기 전에 물로 3번 입을 헹군다. 특정 농도가 바람직하지 않은 특성 또는 오프-테이스트를 나타내는 경우, 보다 높은 농도에서의 후속 맛보기가 취소된다. 휴식 시간을 거친 후, 피험자는 실험 화합물이 없는 주요 미각 자극 물질(통상 pH 7.1에서 4% 수크로즈, 6% 프럭토즈 또는 6% 프럭토즈/글루코즈)의 용액의 맛을 본다. 이어서, 주요 미각 자극 물질 + 실험 화합물의 용액에 대해 농도를 증가시키면서 맛을 본다. 주요 미각 자극 물질 용액은 필요한 경우 주요 미각 자극 물질 + 실험 화합물의 용액과의 비교를 위해 다시 맛을 볼 수 있다. 평가단간의 논의가 허용된다.

불쾌한 특성 또는 오프-테이스트를 나타내지 않는 실험 화합물의 최대 농도는, 후속 감각 실험에서 특정 화합물의 맛이 시험되는 최대 농도이다. 예비 시험 결과를 확인하기 위해, 또 다른 소그룹의 평가단이 당해 시험을 반복할 수 있다.

당해 예비 프로필 형성 시험은 항상 새로운 실험 화합물에 대해 수행되는 제1 시험이다. 예비 프로필 형성 시험 결과에 따라, 추가의 보다 정량적인 시험은 실험 화합물을 추가로 특성화하기 위해 수행될 수 있다.

"기준 물질로부터의 차이" 사람 맛 시험 과정

목적: 실험 화합물의 시험 샘플의 강도가 단맛의 견지에서 기준 물질의 강도와 얼마나 차이가 나는 지를 측정하는 것. 이러한 타입의 연구는 통계학적으로 유의한 데이타를 수득하기 위해 보다 대규모의 평가단(통상 15 내지 20명의 피험자)을 필요로 한다.

개요: 10명 이상의 평가단이 한 샘플이 "기준 물질"(이는, 통상 실험 화합물을 포함하지 않으며, 승인된 물질이거나 일반적으로 안전한 것으로 인정되는(Generally Recognized As Safe; GRAS) 물질, 즉 감미제이다)이고 한 샘플이 "시험 물질"(이는 실험 화합물 포함하거나 포함하지 않을 수 있다)인 한 쌍의 용액의 맛을 본다. 피험자는 시험 샘플의 강도를 기준 샘플의 강도와 비교해서 주요 기여 맛을 -5(기준 물질보다 훨씬 덜 달다) 내지 +5(기준 물질보다 훨씬 달다)의 규모로 등급을 매긴다. 점수 0은 시험 샘플이 기준 물질과 달기가 동일함을 나타낸다.

과정:

10명 이상의 피험자가 "기준 물질로부터의 차이" 시험을 수행한다. 피험자들은 주요 기여 맛 감지에 이미 익숙하며 -5 내지 +5의 점수를 사용하도록 훈련된다. 피험자들은 시험 전 1시간 이상 동안 식품 또는 음료(물은 제외) 섭취가 금지된다. 피험자들은 크랙커를 먹고 물로 4회 헹구어 입을 세정한다.

시험 용액들은 수중 실험 화합물, 실험 화합물 + 주요 미각 자극 물질(예: pH 7.1 또는 2.8에서 4% 수크로즈, 6% 수크로즈, 6% 프럭토즈, 6% 프럭토즈/글루코즈 또는 7% 프럭토즈/글루코즈), 및 기준 물질로서의 소정 농도 범위의 미각 자극 물질만의 용액을 포함할 수 있다.

실험 화합물이 없는 주요 미각 자극 물질들의 샘플은 평가단이 정확하게 등급을 매기는지를 측정하기 위해 사용한다. 즉, 기준 물질은, 평가단이 소정의 시험일에 얼마나 정확하게 등급을 매기는지를 측정하기 위해 그 자체(블라인드)에 대해 시험된다. 당해 용액은 1oz 샘플 컵 속으로 10ml 용적으로 분배되고 실온에서 피험자들에게 공급된다.

피험자들은 먼저 기분 샘플의 맛을 보고, 바로 이어서 시험 샘플의 맛을 본 다음, 기준 범위로부터의 차이에 대한 주여 기여 맛의 강도 차이에 대해 등급을 매긴다(-5 내지 +5). 모든 샘플들은 기침을 해서 뱉어낸다. 피험자들은 샘플들의 맛을 다시 볼 수는 있지만, 주어진 샘플 용적만을 사용해야 한다. 피험자들은 한 쌍의 샘플을 맛 보는 사이에 물로 2회 이상 입을 헹구어야 한다. 시험된 샘플에 따라, 샘플을 맛 보고 그 다음 샘플을 맛 보는 사이에 크랙커를 먹을 수 있다.

각각의 시험에 대한 점수는 피험자들의 점수를 평균한 것이며, 표준 오차가 계산되었다. 평가단의 정확성은 블라인드 기준 시험으로부터의 점수를 사용하여 측정할 수 있다. 기준 샘플이 모든 시험에서 동일하다면, ANOVA 및 다중 비교 시험(예: 투키의 정직하게 유의한 차이 시험; Tukey's Honestly Significant Difference test)을 사용하여 여러쌍의 샘플들 사이의 차이를 측정할 수 있다. 동일한 시험 쌍이 또 다른 세션에서 시험되는 경우, 학생의 t-시험(한쌍, 2개의 테일을 가짐; 알파 = 0.05)을 사용하여 세션 사이의 등급을 매기는 것에 차이가 있는지를 측정하였다.

다수의 상이한 기준 감미제를 단맛 증진 측정에 사용하였다. 예를 들면, (R)-3-메틸-N-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)이소옥사졸-4-카복스아미드를 시험하기 위해, 4% 수크로즈로 이루어진 기준 샘플을 사용하며, 이는 한계치 단맛(즉, 2% 수크로즈)보다 크고, 사람 피험자가 단맛 인지의 작은 변화에 가장 민감한 단맛 인지 영역에서의 단맛이다. 2,3,5,6-테트라플루오로-4-메틸-N-(2-메틸사이클로헥실)벤즈아미드를 시험하기 위해, 프럭토즈:글루코즈의 50:50 혼합물을 사용하여 음료 산업에서 통상적으로 사용되는 고프럭토즈 옥수수 시럽 용액을 보다 잘 모델링한다. 6% 프럭토즈/글루코즈 혼합물은 6% 수크로즈의 단맛 인지가 거의 동일한 것으로 나타나며, 이는 단맛 인지의 작은 변화에도 민감한 범주의 평가단 내에서 수행된다. pH 7.1에서의 6% 프럭토즈/글루코즈에서의 초기 연구 후, 콜라 음료와 보다 유사한, 즉 감미료 농도는 더 높고 pH는 더 낮은 생성물 원형에서 화합물의 성능을 평가하도록 연구를 변화시켰다.

탄산 음료의 조성물을 모델링하기 위한 수성 조성물에서 본 발명의 단맛 아미드 화합물의 사람 맛 시험 결과의 일부를 표 F에 나타내었다.

실시예 203

에탄올 원액을 사용한 스프 제조

본 발명의 화합물을 200 표준 강도의 에탄올을 사용하여 1000배로 희석하여 스프에서 목적하는 농도로 만든다. 당해 화합물이 에탄올에서 완전히 용해되도록 초음파처리 및/또는 가열(안정한 경우)할 수 있다. 유리 또는 석기 그릇을 사용하여 고온수 500ml에 야채 부용 베이스 6g을 첨가하여 부용 기재로부터의 스프를 제조한다. 물을 80c로 가열하였다. 용해된 부용 중의 MSG의 농도는 2.2g/L이며, IMP는 첨가되지 않는다. 부용 기재가 용해된 후, 에탄올 원액이 스프 기재에 첨가된다. 에탄올이 스프의 맛을 손상시키는 경우에는 화합물이 녹을 수 있는 한 더 높은 농도의 에탄올 용액을 제조할 수 있다.

실시예 204

칩 제조

본 발명의 화합물의 염 혼합물은, 칩에 첨가되는 1.4%(w/w)의 염 혼합물이 목적하는 농도의 화합물에 생성되도록 염과 혼합시켜 제조한다. 칩 상의 화합물의 최종 농도 1ppm에 대하여 7mg의 화합물을 10g의 염과 혼합시킨다. 당해 화합물을 모르타르와 막자를 사용하여 염과 함께 제분하여, 당해 화합물과 염을 균질하게 혼합시킨다. 칩을 블렌더를 사용하여 균일한 작은 조각으로 파단시킨다. 각각 98.6g에 대해, 1.4g의 염 혼합물을 계량 공급하였다. 칩 조각을 우선 전자파 장치에서 50초 동안 또는 따뜻해질 때까지 가열하였다. 이들 조각들을 알루미늄 호일의 큰 조각 위에 펼쳐 놓는다. 염 혼합물을 칩에 고르게 분포시킨다. 이어서, 칩을 플라스틱 봉지에 넣되 모든 염이 봉지 안에 고르게 배치되도록 한다. 이어서, 염 혼합물과 칩을 흔들어서 옆이 칩 위에 고르게 분포되도록 한다.

실시예 205

쿠키 제조

본 발명의 화합물을 200 표준 강도의 에탄올을 사용하여 1000배로 희석하여 최종 생성물에서 목적하는 농도를 만든다. 당해 화합물이 에탄올에서 완전히 용해되도록 초음파처리 및 가열(안정한 경우)할 수 있다. 이어서, 본 발명의 화합물을 함유하는 용액을 기타 액체 성분(즉, 물, 액상 계란 및 향미제)와 혼합하여 잘 섞을 수 있다. 당해 혼합물을 레시틴과 같은 무수 유화제와 혼합하고 쇼트닝과 추가로 혼합한다. 쇼트닝은 무수 성분(즉, 밀가루, 설탕, 소금, 코코아)과 혼합하여 잘 섞인다. 반줄을 베이킹 시트 위에 분배하고 바람직한 온도에서 완성될 때까지 베이킹한다.

실시예 206

주스 제조

본 발명의 화합물을 200 표준 강도의 에탄올을 사용하여 1000배 희석하여 주스에서 바람직한 농도로 만든다. 당해 화합물을 천연 및/또는 인공 향료의 알콜 성분과 추가로 혼합하여 “핵심 물질”을 제조한다. 향미 핵심 물질은 주스 농축물의 일부와 완전히 균질해질 때까지 혼합시킨다. 주스 농축물의 나머지는 물로 희석시키고 혼합하였다. HFCS(고과당 옥수수 시럽), 아스파탐 또는 수크랄로즈와 같은 감미제를 혼합하여 배합한다. 향미제/화합물 분획은 최종 단계로서 첨가하고, 배합한다.

실시예 207

향신료 첨가된 토마토 주스 또는 블러디 매리 믹스(Bloody Mary Mix)

본 발명의 화합물은 임의로 모노나트륨 글루타메이트를 포함할 수 있는 향신료 배합물에 건조 성분으로서 첨가되어 균질하게 배합된다. 향신료 배합물을 토마토 페이스트에 분산시키고 배합한 후, 배합된 페이스트를 추가로 나머지 페이스트에 배합시킨다. 이어서, 당해 페이스트를 물로 희석하여 향신료가 첨가된 토마토 주스 또는 블러디 매리 믹스를 제조하며, 이는 임의로 단시간 동안 고온에서 가공될 수 있다.

실시예 208

나트륨 토마토 주스의 사람 맛 감지 시험

사람 맛 감별 시험은 저나트륨 토마토 주스(천연적으로 상당량의 모노나트륨 글루타메이트를 포함한다)의 풍미를 증진시키기 위한 본 발명의 화합물의 능력을 평가하기 위해 시험된다.

샘플 제조 과정

맛 감별 시험을 위한 최종 토마토 주스 샘플은, 미리 제조된 저나트륨 토마토 주스 원액(pH 4.2, 80~100mg Na/8oz, 16mM의 천연 MSG) 90%, 최종 주스의 선택된 최종 나트륨 농도를 제공하도록 제형화된 원액 5%(용적 기준) 및 본 발명의 화합물 원액 5%(용적 기준)을 포함하도록 제조된다. 선택된 본 발명의 옥살아미드 화합물을 LSB(저나트륨 인산염 완충액)에 용해시키고, 최종 토마토 주스의 목적하는 최종 농도의 20배 정도의 원액을 제공한다. 최종 토마토 주스의 목적하는 최종 나트륨 농도는 대부분의 실험에서 73.6mM(주스 8oz에서 나트륨 400mg)이므로, NaCl 원액은 1.48M NaCl에서 제조된다. 원액의 pH는 1M 시트르산 용액을 사용하여 4.2로 조절하고, 원액을 초음파 처리하여 첨가제 화합물들을 완전히 용해시켰다. 맛 감별 시험을 위한 토마토 주스 샘플의 1,000mL 최종 샘플을 제조하기 위해, 시험 화합물 원액 50mL 및 염화나트륨 50mL를 미리 제조된 저나트륨 토마토 주스 원액 900mL에 첨가하였다.

사람 맛 감별 시험

16명의 사람 피험자를 사용하여 맛 감별 시험을 수행한다. 피험자들은 시험에 임하기 전 1시간 이상 동안 식품 또는 음료(물은 제외)의 섭취가 금지된다. 피험자들은 시험을 시작하기 전에 크랙커를 먹고 물로 헹궈 입을 세정한다. 15mL 샘플을 실온에서 2oz 샘플에 공급한다. 평가단은 샘플을 맛 보고 다음 샘플을 맛 보기 전에 물로 입을 헹구고, 다음 샘플을 맛 보기 전에 크랙커를 먹어서 모든 맛을 제거하도록 독려받는다. 샘플들은 각각의 시험 세션(상이한 블라인드 코드를 가짐) 내에서 무작위 평형화하는 순서로 제공된다. 평가단은 감칠맛(풍미 수준)을 평가하여 2회의 세션에서 비구조화 라인 규모(0 내지 10의 점수)의 샘플에 대한 코멘트를 하도록 요청받았다. 시험 세션 사이에는 5분간의 휴식 시간이 있으며, 2일 동안 총 4회의 세션이 있다. 시험된 샘플을 아래에 주어진 바와 같다.

점수는 평가단과 각 세션들에 대해 평균치를 낸 것이며, 2-방식 ANOVA(인자: 평가단 및 샘플) 및 던칸의 다중 비교 시험(알파 = 0.05)을 사용하여 평가하여 강도의 등급을 매기는 데 있어서의 유의한 차이를 측정하였다. 결과는 아래에 요약하였다.

당해 분야의 숙련가들에게는 본 발명의 범위 또는 요지를 벗어나지 않으면서 다양한 수정 및 변경이 본 발명에서 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 당해 분야의 숙련가들이 본원 명세서에 기재된 본 발명의 상세한 설명 및 실시예를 숙고하면 본 발명의 기타 양태들도 이해할 것이다. 본원 명세서의 상세한 설명 및 실시예는 단지 예시용으로 제시된 것이며, 본 발명의 진정한 범위 및 요지는 후술되는 청구의 범위에 나타내었다.

Claims (76)

1. 하나 이상의 식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체를 제공하는 단계(a) 및 식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체를 하나 이상의 방향족 또는 헤테로방향족 아미드 화합물 또는 식용으로 허용되는 이들의 염과 배합하여 약 0.001ppm 이상의 아미드 화합물을 포함하는 개질된 식용 또는 의약 생성물을 형성하는 단계(b)를 포함하는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법으로서,

   상기 아미드 화합물이 화학식

   

   의 구조[여기서, A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이고, m은 1, 2 또는 3이며, R^1'는 각각 독립적으로 하이드록실, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₈ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R²는 화학식

   

   의 구조를 갖는 라디칼(여기서, n은 1, 2 또는 3이고, R^2'는 각각, R²의 방향족 또는 비방향족 환에 결합될 수 있으며, R^2'는 각각 독립적으로 하이드록실, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₄ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이며 표시된 광학적 배위를 에난티오머 과량으로 포함한다]를 가지며,

   개질된 식용 또는 의약 생성물이 하나 이상의 천연, 반합성 또는 합성의 단맛 향미제 또는 이들의 혼합물을 적어도 단맛 향미제 함량으로 추가로 포함하는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
2. 제1항에 있어서, R² 라디칼이 표시된 광학적 배위를 90% 이상의 에난티오머 과량으로 갖는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
3. 제1항에 있어서, R^1' 및 R^2'가 각각 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, S(O)CH₃, S(O)₂CH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 1-메틸-프로필, 이소부틸, 3급 부틸, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
4. 제1항에 있어서, A가 페닐 환인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
5. 제1항에 있어서, A가 하기 화학식 중의 하나인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.

   
6. 제5항에 있어서, m이 1 또는 2이고, R^1'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, S(O)CH₃, S(O)₂CH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 1-메틸-프로필, 이소부틸, 3급 부틸, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 선택되는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
7. 제1항에 있어서, A가 화학식

   

   의 라디칼(여기서, R^1'는 수소, 하이드록시, NH₂, SH, 할로겐, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 할로알킬, C₁-C₈ 할로알콕시, C₁-C₈ 알콕시, C₁-C₈ 알콕시-알킬, C₁-C₈ 하이드록시-알킬, OH, NH₂, NHR⁶, NR⁶ ₂, CN, CO₂H, CO₂R⁶, CHO, COR⁶, SH, SR⁶, S(O)R⁶, S(O)₂R⁶ 및 할로겐이고, 여기서 R⁶은 C₁-C₄ 알킬이다)인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
8. 제7항에 있어서, R^1'가 C₁-C₈ 알킬인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
9. 제7항에 있어서, R^1'가 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, S(O)CH₃, S(O)₂CH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 1-메틸-프로필, 이소부틸, 3급 부틸, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, CH₂OCH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃ 또는 CH₂N(CH₃)₂ 그룹인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
10. 제1항에 있어서, 아미드 화합물이

    (R)-N-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-3-프로필이소옥사졸-4-카복스아미드;

    (R)-3-부틸-N-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)이소옥사졸-4-카복스아미드;

    (R)-3-에틸-N-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)이소옥사졸-4-카복스아미드;

    (R)-N-(5,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-3-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드;

    (R)-3-클로로-2-하이드록시-N-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)벤즈아미드; 및

    (R)-3-클로로-2-하이드록시-N-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)벤즈아미드 화합물 중의 하나인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 천연, 반-합성 또는 합성의 단맛 향미제가 수크로즈, 프럭토즈, 글루코즈, 에리트리톨, 이소말트, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 아스파르탐, 사카린, 아세설팜-K, 사이클라메이트, 수크랄로즈, 알리탐 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 8명 이상의 사람으로 이루어진 맛 시험 평가단의 대부분에 의해, 아미드 화합물을 포함하지 않는 대조용의 식용 또는 의약 생성물보다 더 단맛을 갖는 것으로 판단되는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
13. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 과자류, 베이커리 제품, 아이스크림, 유제품, 단맛 및 풍미를 지닌 스낵, 스낵 바, 식사 대용품, 즉석 식품, 스프, 파스타, 국수, 통조림 식품, 냉동 식품, 건조 식품, 찬 식품, 오일 및 지방, 유아용 식품 및 스프레드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
14. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 하나 이상의 육류, 가금, 어류, 야채, 곡류 또는 과일을 포함하는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
15. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 냉동 식품, 비조리 식품, 완전 조리 식품 또는 부분 조리 식품인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
16. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성 물이 스프, 탈수 스프, 농축 스프 또는 건조 스프인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
17. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 스낵 식품인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
18. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 쿠킹 보조 제품, 식사 용액 제품, 식사 증진 제품, 조미료 또는 조미 배합물인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
19. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 케이크, 쿠키, 파이, 캔디, 츄잉 검, 젤라틴, 아이스크림, 셔벳, 푸딩, 잼, 젤리, 샐러드 드레싱, 향신료, 시리얼, 과일 통조림 또는 과일 소스인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
20. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 음료, 음료 혼합물 또는 음료 농축물인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
21. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성 물이 소다 또는 쥬스인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
22. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 알콜성 음료인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
23. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 경구용 위생 제품인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
24. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물에 아미드 화합물이 약 0.01 내지 약 30ppm의 농도로 존재하는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
25. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 8명 이상의 사람으로 이루어진 맛 시험 평가단의 대부분에 의해, 화합물을 포함하지 않는 대조용의 식용 또는 의약 생성물보다 더 단맛을 갖는 것으로 판단되는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
26. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, HEK293-Gα15 세포주에서 발현되는 hT1R2/hT1R3 수용체에 결합하기 위한 아미드 화합물의 EC₅₀이 약 2 μM 미만인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증가방법.
27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 제조된 식용 또는 의약 생성물.
28. 하나 이상의 식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체를 제공하는 단계(a) 및 식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체를 하나 이상의 우레아 화합물 또는 식용으로 허용되는 이들의 염과 배합하여 약 0.001ppm 이상의 우레아 화합물을 포함하는 개질된 식용 또는 의약 생성물을 형성하는 단계(b)를 포함하며, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 공지된 천연 또는 인공 감미제를 추가로 포함(c)하는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법으로서,

    상기 우레아 화합물이 화학식

    

    의 화합물(여기서, m은 1, 2 또는 3이고, R^1' 및 R^2'는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, SEt, SCH₃, S(O)CH₃, S(O)₂CH₃, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되거나, 두 개의 R^1' 그룹은 함께 메틸렌디옥시 환을 형성한다)인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진 방법.
29. 제28항에 있어서, 우레아 화합물이 화학식

    

    의 화합물인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
30. 제29항에 있어서, R^2'가 메틸 또는 메톡시인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
31. 제28항에 있어서, 아닐린 라디칼이 화학식

    

    의 라디칼(여기서, R^1', R^1'' 및 R^1'''는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 및 메톡시로부터 선택된다)인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
32. 제28항에 있어서, 아닐린 라디칼이 화학식

    

    의 라디칼(여기서, R^1'및 R^1''는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 및 메톡시로부터 선택된다)인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
33. 제28항에 있어서, R^1' 그룹들이 함께 화학식

    

    의 메틸렌디옥시 환 라디칼을 형성하는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
34. 제28항에 있어서, 우레아 화합물이 약 0.1 내지 약 100ppm의 개질된 식용 또는 의약 생성물을 포함하며, 개질된 식용 또는 의약 생성물은 8명 이상의 사람으로 이루어진 맛 시험 평가단의 대부분에 의해, 우레아 화합물을 포함하지 않는 대조용의 식용 또는 의약 생성물보다 더 단맛을 갖는 것으로 판단되는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
35. 제28항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 천연, 반-합성 또는 합성의 단맛 향미제가 수크로즈, 프럭토즈, 글루코즈, 에리트리톨, 이소말트, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 아스파르탐, 사카린, 아세설팜-K, 사이클라메이트, 수크랄로즈, 알리탐 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
36. 제28항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 8명 이상의 사람으로 이루어진 맛 시험 평가단의 대부분에 의해, 아미드 화합물을 포함하지 않는 대조용의 식용 또는 의약 생성물보다 더 단맛을 갖는 것으로 판단되는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
37. 제28항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 과자류, 베이커리 제품, 아이스크림, 유제품, 단맛과 풍미를 지닌 스낵, 스낵 바, 식사 대용품, 즉석 식품, 스프, 파스타, 국수, 통조림 식품, 냉동 식품, 건조 식품, 찬 식품, 오일 및 지방, 유아용 식품 및 스프레드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
38. 제28항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 하나 이상의 육류, 가금, 어류, 야채, 곡류 또는 과일을 포함하는, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
39. 제28항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 냉동 식품, 비조리 식품, 완전 조리 식품 또는 부분 조리 식품인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
40. 제28항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 스프, 탈수 스프, 농축 스프 또는 건조 스프인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
41. 제28항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 스낵 식품인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
42. 제28항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 쿠킹 보조 제품, 식사 용액 제품, 식사 증진 제품, 조미료 또는 조미 배합물인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
43. 제28항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 케이크, 쿠키, 파이, 캔디, 츄잉 검, 젤라틴, 아이스크림, 셔벳, 푸딩, 잼, 젤리, 샐러드 드레싱, 향신료, 시리얼, 과일 통조림 또는 과일 소스인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
44. 제28항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 음료, 음료 혼합물 또는 음료 농축물인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
45. 제28항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 소다 또는 쥬스인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
46. 제28항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성 물이 알콜성 음료인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
47. 제28항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 식용 또는 의약 생성물이 경구용 위생 제품인, 식용 또는 의약 생성물의 단맛 증진방법.
48. 제28항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 제조된 식용 또는 의약 생성물.
49. 3-에틸-N-(헵탄-4-일)벤즈아미드;

    5-에틸-N-(헵탄-4-일)-4-(메톡시메틸)푸란-2-카복스아미드;

    3,4-디메틸-N-(2-메틸사이클로헥실)벤즈아미드;

    2-아미노-3-메톡시-N-(2-메틸사이클로헥실)벤즈아미드;

    N-(헵탄-4-일)-3-(메틸티오)벤즈아미드 및

    N-(헵탄-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복스아미드로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물, 식용으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 혼합물을 약 0.001ppm 이상 포함하는 식용 조성물.
50. (S)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-4-메톡시-3-메틸벤즈아미드;

    4-메톡시-N-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-메틸벤즈아미드;

    (S)-4-메톡시-N-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-메틸벤즈아미드;

    2-아미노-3-메톡시-N-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)벤즈아미드;

    2-아미노-3-메톡시-N-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)벤즈아미드;

    (S)-2-아미노-3-메톡시-N-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)벤즈아미드; 및

    (S)-2-아미노-3-메톡시-N-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)벤즈아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 식용으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 혼합물을 0.001ppm 이상 포함하는 식용 조성물.
51. 식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체, 및 약 0.0001ppm 이상의 아미드 화합물 또는 식용으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 식용 또는 의약용 조성물로서,

    상기 아미드 화합물이 화학식

    

    의 화합물[여기서, A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이고, m은 1, 2 또는 3이며, R^1'는 각각 독립적으로 하이드록시, NH₂, SH, 할로겐 또는 C₁-C₈ 유기 라디칼이고, R²는 화학식

    

    의 구조를 갖는 라디칼(여기서, n은 1, 2 또는 3이며, R^2'는 각각 R²의 방향족 또는 비방향족 환에 결합될 수 있고, 이는 각각 독립적으로 하이드록실, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₄ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이며 표시된 광학적 배위를 에난티오머 과량으로 포함한다]이고,

    개질된 식용 또는 의약 생성물이 추가로 하나 이상의 천연, 반-합성 또는 합성의 단맛 향미제, 또는 이들의 혼합물을 적어도 단맛 향미제 함량으로 포함하는, 식용 또는 의약용 조성물.
52. 하나 이상의 식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체 및

    약 0.001ppm 이상의 하나 이상의 화학식

    

    의 우레아 화합물(여기서, m은 1, 2 또는 3이고, R^1' 및 R^2'는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, SEt, SCH₃, S(O)CH₃, S(O)₂CH₃, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되거나, 두 개의 R^1' 그룹은 함께 메틸렌디옥시 환을 형성한다) 또는 식용으로 허용되는 이 들의 염을 포함하는, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
53. 하나 이상의 식용 또는 의약 생성물 또는 하나 이상의 이들의 전구체 및

    약 0.001ppm 이상의 하나 이상의 화학식

    

    의 화합물(여기서, A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이고, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, R^1'는 각각 독립적으로 하이드록시, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₈ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R²는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자성 그룹을 포함하도록 개질된 테트라하이드로나프탈렌 또는 인단 환을 포함한다)을 포함하는, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
54. 제53항에 있어서, R²가 화학식

    

    의 구조(여기서, n은 1, 2 또는 3이며, R^2'는 각각 R²의 방향족 또는 비방향족 환에 결합될 수 있고, R^2'는 각각 독립적으로 하이드록실, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₄ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 갖는, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
55. 제53항에 있어서, R²가

    화학식

    

    의 구조들(여기서, n은 1, 2 또는 3이며, R^2'는 각각 R²의 방향족 또는 비방향족 환에 결합될 수 있고, R^2'는 각각 독립적으로 하이드록실, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₄ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 중의 하나를 갖는, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
56. 제53항에 있어서, R²가 화학식

    

    의 구조(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이며, X_h는 O, S, SO, SO₂, NH 또는 NR_h이고, 이때 R_h는 C₁-C₄ 유기 라디칼이며, R^2'는 각각 R²의 방향족 또는 비방향족 환에 결합될 수 있고, R^2'는 각각 독립적으로 하이드록실, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₄ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 갖는, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
57. 제53항에 있어서, R²가 화학식

    

    의 구조(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이며, R_h는 C₁-C₄ 유기 라디칼이고, R^2'는 각각 독립적으로 하이드록실, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₄ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 갖는, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
58. 제53항에 있어서, R²가 화학식

    

    의 구조(여기서, n은 1, 2 또는 3이며, R^2'는 각각 R²의 방향족 또는 비방향족 환에 결합될 수 있고, R^2'는 각각 독립적으로 하이드록실, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₄ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 갖는, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
59. 제53항에 있어서, R²가 화학식

    

    의 구조(여기서, n은 1, 2 또는 3이며, R^2'는 각각 R²의 방향족 또는 비방향족 환에 결합될 수 있고, R^2'는 각각 독립적으로 하이드록실, NH₂, SH, 할로겐 및 C₁-C₄ 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 갖는, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
60. 제54항 내지 제59항 중의 어느 한 항에 있어서, C₁-C₄ 유기 라디칼이 독립적 으로 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, S(O)CH₃, S(O)₂CH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
61. 제53항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 페닐 환인, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
62. 제53항에 있어서, C₁-C₈ 유기 라디칼이 독립적으로 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, S(O)CH₃, S(O)₂CH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
63. 제53항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, A 라디칼이 화학식

    

    의 라디칼인, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
64. 제63항에 있어서, C₁-C₈ 유기 라디칼이 독립적으로 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, COOCH₃, SCH₃, S(O)CH₃, S(O)₂CH₃, SEt, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 개질된 식용 또는 의약 생성 물.
65. 제53항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 천연, 반-합성 또는 합성의 단맛 향미제 또는 이들의 혼합물을 적어도 단맛 향미제 함량으로 추가로 포함하는, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
66. 제53항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 천연, 반-합성 또는 합성의 단맛 향미제가 수크로즈, 프럭토즈, 글루코즈, 에리트리톨, 이소말트, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 아스파르탐, 사카린, 아세설팜-K, 사이클라메이트, 수크랄로즈, 알리탐 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
67. 제53항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 육류, 가금, 어류, 야채, 곡류 또는 과일을 포함하는, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
68. 제53항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 냉동 식품, 비조리 식품, 완전 조리 식품 또는 부분 조리 식품인, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
69. 제53항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 스프, 탈수 스프, 농축 스프 또는 건조 스프인, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
70. 제53항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 스낵 식품인, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
71. 제53항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 쿠킹 보조 제품, 식사 용액 제품, 식사 증진 제품, 조미료 또는 조미 배합물인, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
72. 제53항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 케이크, 쿠키, 파이, 캔디, 츄잉 검, 젤라틴, 아이스크림, 셔벳, 푸딩, 잼, 젤리, 샐러드 드레싱, 향신료, 시리얼, 과일 통조림 또는 과일 소스인, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
73. 제53항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 음료, 음료 혼합물 또는 음료 농축물인, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
74. 제53항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 소다 또는 쥬스인, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
75. 제53항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 알콜성 음료인, 개질된 식용 또는 의약 생성물.
76. 제53항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 경구용 위생 제품인, 개질된 식용 또는 의약 생성물.