MX2007007560A

MX2007007560A - Metodos de radioetiquetacion.

Info

Publication number: MX2007007560A
Application number: MX2007007560A
Authority: MX
Inventors: Matthias Eberhard Glaser; Erik Arstad
Original assignee: Hammersmith Imanet Ltd
Priority date: 2004-12-22
Filing date: 2005-12-09
Publication date: 2007-11-21
Also published as: JP2012254998A; EP1830890A2; US7972588B2; CA2589136A1; JP5743372B2; US20110236311A1; GB0428012D0; EP2266629A1; AU2005317903B8; EP2275145A1; KR20070091626A; CN105012972A; EP2258403A1; NO341638B1; NO20073157L; CN101084020A; US20090311177A1; RU2419627C2; WO2006067376A3; RU2007122804A

Abstract

La presente invencion se refiere a agentes de radiodiagnostico y radioterapeuticos, incluyendo vectores biologicamente activos etiquetados con radionuclidos. Se refiere en forma adicional a metodos y reactivos que etiquetan un vector, tal como un peptido, los cuales comprenden la reaccion de un compuesto de la formula (I) con un compuesto de la formula (II): R*-L2-N, (II), o un compuesto de la formula (III) con un compuesto de la formula (IV) en la presencia de un catalizador Cu (I). Los conjugados etiquetados resultantes son utiles como agentes de diagnostico, por ejemplo como radiofarmaceuticos mas especificamente para utilizarse en una Tomografia de Emision de Positrones (PET) o Tomografia Computarizada de Emision de Fotones Simples (SPECT) o para radioterapia.

Description

1ÉTODQS DE RAD-QET.QUETAG-?- Capppo ® Ha BnveipicSóir. La presente invención se refiere a agentes de radiodiagnóstico y radioterapéuticos, que incluyen vectores biológicamente activos etiquetados con radionúclidos. Se relaciona en forma adicional con métodos y reactivos que etiquetan un vector, tal como un péptido. Los conjugados etiquetados resultantes son útiles como agentes de diagnóstico, por ejemplo, en la forma de radiofarmacéuficos, más específicamente para ufilizarse en Tomografía de Emisión de Positrones (PET) o Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón Simple (SPECT) o para radioterapia. Am?tt®c® l®nftes de -a inveoc-óin La aplicación de pépfidos bioactivos radioetiquetados para la generación de imágenes de diagnóstico, ha ganado importancia en la medicina nuclear. Las moléculas biológicamente activas que interactúan en forma selectiva con tipos de células específicas, son útiles para el suministro de radioactividad a los tejidos objetivo. Por ejemplo, los péptidos radioetiquetados tienen potencial significativo para el suministro de radionúclidos a tejidos con tumoir, con infarto e infectados para la generación de imágenes de diagnóstico y radioterapia. 18F, con su vida media de aproximadamente 110 minutos, es el núclido de emisión de positrones de elección para muchos estudios de generación de imagen de receptor. Por consiguiente, los péptidos bioactivos etiquetados con 18F tienen gran potencial clínico debido a su utilidad en PET para detectar en forma cuantitativa y caracterizar una amplia variedad de enfermedades. Otros radionúclidos útiles incluyen 11C, radioyodo tales como 125l, 123l, 12 l, 13\ y 99mTc. Hasta la fecha, la carencia de métodos generalmente aplicables y rápidos para la etiquefación de péptidos y biomoléculas ha obstaculizado el uso de ios péptidos y biomoléculas, agentes de diagnóstico. Por ejemplo, casi todas las metodologías normalmente utilizadas hasfa la fecha para la efiquetación de péptidos y proteínas con 18F, utilizan esteres activos del sinfón etiquetado con flúor. Ya que los péptidos y proteínas pueden contener una cantidad de grupos funcionales con la capacidad de reaccionar con esteres activos, estos métodos actuales no son específicos del sitio. Por ejemplo, un péptido que contiene estos residuos de lisina tiene tres funciones de amina, todas igualmente reacfivas hacia el sintón etiquetado. Por consiguiente, existe aún la necesidad de agentes de etiquetación tales como grupos prostéticos etiquetados con 18F y metodologías que permitan una rápida interrupción quimioselectiva de una etiqueta, tal como un radionúclido, por ejemplo 18F, particularmente en péptidos, bajo condiciones suaves para proporcionar productos etiquetados con un alto rendimiento radioquímico y pureza. Además, existe la necesidad de metodologías las cuales estén disponibles para automatización, para facilitar la preparación de agentes de diagnóstico en la instalación clínica. Br®v® D®@e?r.pc-6r- do ia B?mv@?p?c-ó?p? La presente invención proporciona un método para etiquetar un vector que comprende la reacción de un compuesto de Da fórmula (I) con un compuesfo de la fórmula (11): V-L1-T vector (!) R*-L2 -N3 (") un compuesfo de la fórmula (lll) con un compuesfo de la fórmula (IV): t-3 — vector (DiD) R*— L4 " (IV) en la presencia de un catalizador Cu (I), en donde: L1, L2, L3, y L4 son cada uno grupos enlazadores; R* es una porción reportera que comprende un radionúclido; para proporcionar un conjugado de la fórmula (V) ó (VI), respectivamente: n sN I N / ~ 14 vector (V) R*-L2 (VI) en donde L1, L2, L3, L4 y R* son tal como se definió anteriormente. Los grupos enlazadores L1, L2, L3, y L4, son cada uno independientemente un grupo hidrocarbilo C1-60, en forma adecuada un grupo hidrocarbilo C^o, incluyendo opcionalmente de 1 a 30 heferoáfomos, en forma adecuada de 1 a 10 heteroátomos tales como oxígeno o nifrógeno. Los grupos enlazadores adecuados incluyen cadenas de alquilo, alquenilo, alquinilo, anillos aromáticos, poliaromáficos y heteroaromáticos, en donde cualquiera de ellos puede ser substituido opcionalmenfe por ejemplo con uno o más de funcionalidad de éter, tioéter, sulfonamida, o amida, monómeros y polímeros que comprenden etilenglicol , aminoácidos o subunidades de carbohidrato. El término "grupo de hidrocarburo" significa un subsfifuyenfe orgánico que consisfe en carbono e hidrógeno, dichos grupos pueden incluir porciones saturadas, insaturadas o aromáticas.

Los grupos enlazadores L1, L2, L3, y L4 pueden ser elegidos para proporcionar buenas farmacocinéticas in vivo, tal como características de excreción favorables en el compuesto resultante de la fórmula (V) ó (VI). El uso de grupos enlazadores con diferentes l?pofilicidades y/o la carga puede cambiar en forma significativa las farmacocinéticas in vivo del péptido para adaptarse a la necesidad de diagnóstico. Por ejemplo, cuando es deseable que un compuesfo de la fórmula (V) ó (VI) sea despejado del cuerpo mediante excreción renal, se utiliza un enlazador hidrofílico, y cuando es deseable que el despeje sea mediante excreción hepafobiliar, se utiliza un enlazador hidrofóbico. Los enlazadores que incluyen una porción de polietilenglicol, han sido descubiertos por alentar el despeje en la sangre, lo cual es deseable en algunas circunstancias. R* es una porción reportera qué comprende un radionúclido, por ejemplo un radionúclido de emisión de positrones. Los radionúclidos de emisión de positrones adecuados para este propósito incluyen 11C, 18F, 75Br, 76Br, 124l, 82Rb, 68Ga, 6 Cu, y 62Cu, de los cuales 11C y 18F son los preferidos. Otros radionúclidos útiles incluyen 123l, 1 5l, 131l, 211At, 99mTc, y 111ln. Los radionúclidos metálicos son incorporados en forma adecuada en un agenfe de quelación, por ejemplo mediante incorporación directa a través de métodos conocidos para los expertos en la técnica. La quelación d® un reportero metálico se lleva a cabo preferentemente antes de la reacción del compuesto de la fórmula (1) ó 8IV) con un compuesto de la fórmula (II) ó (lll), respectivamente, para evitar la quelación del catalizador Cu(D). Los agentes de quelación adecuados comprendidos en R*, incluyen los de la fórmula X: (X) en donde: cada uno de R1A, R2A, R3A, y R A es independientemente un grupo RA; cada grupo RA es independientemente H ó C1.10 alquilo, C3.i0 alquilarilo, C2-10 alcoxialquilo, C-?- 0 hidroxialquilo, C^o alquilamina, C?_10 fluoroalquilo, ó 2 ó más grupos RA, junto con los átomos a los cuales están adheridos forman un anillo carbocíclico, heterocíclico, saturado o insaturado, o R* puede comprender un agente de quelación proporcionado por las fórmulas (i), (ii), (iii), ó (iv): (iii) (iv) Un ejemplo preferido de un agenfe de quelación está representado por la fórmula (v).

(V) Los compuestos de la fórmula (II) ó (IV) que comprenden agentes de quelación de la fórmula X pueden ser radioefiquefados para producir una buena pureza radioquímica (RCP), a temperatura ambiente, bajo condiciones acuosas en condiciones acuosas casi en un pH neutral. En las fórmulas (I) y (lll), y en otros aspectos de la presente invención, a menos que se manifieste específicamente lo contrario, los vectores adecuados para etiquetación son péptidos, los cuales pueden incluir análogos de somatosfafina, tales como octreótido, bombesina, pépfido intestinal vasoacfivo, análogos de péptido quimiotáctico, hormona de estimulación d® a-melanocito, neurotensina, péptido Arg-Gly-Asp, péptido de conexión a pro-insulina humana, insulina, endotelina, angiotensina, bradiquinina, endosfafina, angiostafina, glutafiona, calcifonina, Megainina I y II, hormona de liberación de hormona de lufeinización, gasfrinas, colecisfoquinina, substancia P, vasopresina, formil-norleucil-leucil-fenilalanil-norleucil-firosil-lisina, análogos de Anexina V, péptidos de proteína-1 vasoactivos (VAP-1), y substratos de péptido de caspasa. Los péptidos preferidos para efiquetación son péptidos Arg-Gly-Asp, y sus análogos, tales como los que se describen en las publicaciones WO 01/77415 y WO 03/006491, preferentemente un péptido que comprende el fragmento: más preferentemente el péptido de la fórmula (A): en donde X7 es ya sea -NH. en donde a es un entero de desde 1 hasta 10, preferentemente a es 1. Tal como lo podrán apreciar los expertos en la técnica, los métodos de la presenfe invención también pueden ser utilizados para radioefiquetar otras biomolécutas, tales como proteínas, hormonas, polisacáridos, oligonucleótidos y fragmentos de anticuerpos, células, bacterias, viruses, así como moléculas pequeñas tipo fármaco para proporcionar una variedad de agentes de diagnóstico. En las fórmulas (I) y (lll) y en otros aspectos de la presente invención, a menos que se manifieste específicamente lo contrario, particularmente los vectores adecuados para radioetiquetación son péptidos, proteínas, hormonas, células, bacterias, viruses, y moléculas pequeñas tipo fármaco. La reacción del compuesto de la fórmula (I) con el compuesto de la fórmula (II) o del compuesto de la fórmula (III) con el compuesfo de la fórmula (IV), se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo, un d. alquilalcohol, dimetilformamida, tefrahidrofurano, o dimefilsulfóxido o mezclas acuosas de los mismos, o en agua y a una temperatura no extrema de desde 5 hasta 100°C, preferentemente a temperatura ambiente. El catalizador (Cu(l) se encuentra en una canfidad suficiente para que la reacción progrese, normalmente ya sea en una canfidad catalítica o en exceso, tal como de 0.02 a 1.5 equivalentes molares en forma relativa al compuesfo de la fórmula (!) ó (lll). Los catalizadores Cu(l) adecuados incluyen sales Cu(l) tales como Cul, CuOTf.C6H6 ó [Cu(NCCH3)4][PF6], aunque convenientemente sales Cu(ll) tales como sulfato de cobre (ll) que pueden ser utilizadas en la presencia de un agente de reducción fal como ácido ascórbico o una sal del mismo, por ejemplo, ascorbato de sodio, hidroquinona, quinona, cobre metálico, glutationa, cisteína, Fe2 + , ó Co2+. Cu(l) también se presenta en forma intrínseca en la superficie de partículas de cobre de metales, por lo que el cobre elemental, por ejemplo en la forma de polvo o granulos, también se puede utilizar como catalizador. Se ha descubierto que el utilizar un catalizador Cu(l), particularmente cobre elemental, con un tamaño de partícula controlado, conduce a rendimientos radioquímicos sorprendentemente mejorados. Por lo tanto, en un aspecto de la presenfe invención, el catalizador Cu(l) particularmente el cobre elemental, tiene un tamaño de partícula dentro del rango de desde 0.001 hasta 1 mm, preferentemente de desde 0.1 mm hasta 0.7 m, más preferentemente alrededor de 0.4 mm. La presente invención proporciona un método más quimioselectivo para radioefiquefar cuando el sitio exacto de introducción de ta etiqueta se selecciona previamente durante la síntesis del pépfido o precursor de vecfor. La reacción de ligadura que ocurre en un sitio determinado previamente en el vecfor, proporciona únicamente un producto posible. Esfa metodología es por consiguiente quimioselectiva, y su aplicación se considera genérica para un amplio rango de péptidos, biomoléculas o fármacos de bajo peso molecular. Además, las funcionalidades tanto de alquino co o de azida son estables bajo la mayor parte de las condiciones de reacción y son no reactivas con la mayor parte de funcionalidades d® pépfidos comunes, minimizando de esfa forma los pasos de protección y desprofección requeridos durante la síntesis de etiquetación. Además, el anillo de friazole formado durante la reacción de etiquefación no se hidroliza y es altamente estable para la oxidación y reducción, lo que significa que el vecfor etiquetado fiene alfa estabilidad in vivo. El anillo de friazole también es comparable con una amida en cuanto a tamaño y polaridad, de modo que los péptidos o proteínas etiquetados son buenos mimetizadores de sus contrapartes naturales.

Los compuestos de la fórmula (I) y (III), en donde el vector es un pépfido o proteína, pueden ser preparados a fravés de métodos estándar de síntesis de pépfido, por ejemplo, síntesis de pépfido de fase sólida, por ejemplo, fal como se describe en la publicación de Atherton, E. y Sheppard R. C; "Solid Phase Synthesis"; IRL Press: Oxford, 1989. La incorporación del grupo alquino o azida en un compuesfo de la fórmula (I) ó (OH), se puede lograr a través de la reacción del término-N ó -C del pépfido o con algún ofro grupo funcional contenido denfro de la secuencia de péptidos, cuya modificación no afecta las características de enlace del vecfor. Los grupos alquino o azida se introducen preferentemente a un compuesfo de la fórmula (I) ó (lll) a fravés de la formación de un enlace de amida estable, por ejemplo formado mediante la reacción en una función de amina de pépfido con un ácido activado, o en forma alternativa, la reacción de una función de ácido de pépfido con una función de amina e introducido ya sea durante o después de la síntesis de péptido. Los métodos para incorporar el grupo alquino o azida en vectores tales como células, viruses, bacterias, se puede encontrar en la publicación de H. C. Kob y J. B. Sharpless, Drug Discovery Today, Volumen 8 (24), Diciembre 2003, y las referencias ahí mencionadas. Los intermediarios adecuados útiles para incorporar el grupo alquino o azida en un compuesto de la fórmula (I) ó (lll) incluyen: HOj COjH R^^CC^H .SO.H CO.H arilo Heteroarilo • L3 — NHj N — L3 — C?2H N3— L3-I-CO-H NH, N„— 3- N3 — L3 — OH -L3 — SH En otro aspecto, la presente invención proporciona grupos prostéticos novedosos, útiles para etiquetar vectores tales como péptidos y proteínas, por ejemplo a través de Dos métodos descritos anteriormente. Por consiguiente, se proporciona un compuesto de la fórmula (II) ó la fórmula (IV): R*-L2 -N3 (ll) R*-L4-^ (IV) en donde L2 y L4 son cada uno grupos enlazadores tal como se definió anteriormente y R* es una porción reportera tal como se definió anteriormente. En una modalidad de este aspecto de la presente invención, R* es 18F, de modo que los grupos prostéticos son de la fórmula (lia) y (IVa): R*-L2 -N3 (lia) «F-U^ (IVa) en donde L2 y L4 son cada uno grupos enlazadores tal como se definió anteriormente. Los compuestos preferidos de la fórmula (IV) incluyen: En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesfo de la fórmula (I) ó (lll): ^ L1 vector ) N; L3 — I vector (iü) en donde L1 y L3 son cada uno grupos enlazadores fal como se definió anteriormente, y el vector es tal co o se definió anteriormente. En forma adecuada, en este aspecto de la presente invención el vector es un péptido o proteína. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) y (lll) son aquéllos en donde el vector es un péptido Arg-Gly-Asp ó un análogo del mismo, tal como los que se describen en las publicaciones WO 01/77415 y WO 03/06491, prefereníemeníe un péptido que comprende el fragmento. las preferentemente el péptido de la fórmula (A): en donde X7 es ya sea -NH2 ó en donde a es un entero de 1 a 10, preferentemente a es En un aspecfo adicional, la presenfe invención proporciona vectores etiquetados de las fórmulas (V) y (VI), tal co o se definió anteriormente. Los compuesíos preferidos de las fórmulas (V) y (VI), son aquéllos en donde el vector es un péptido Arg-Gly-Asp o un análogo del mismo, íal como los que se describen en las publicaciones WO 01/77415 y WO 03/006491, prefereníemenfe un péptido que comprende ©I fragmento. las preferentemente el péptido de la fórmula (A): (A) en donde X7 es ya sea-NH2 ó en donde a es un entero de 1 a 10, preferentemente a es Los compuestos de la fórmula (I) en donde R* comprende una radioetiqueta 11C, se pueden preparar, por ejemplo de acuerdo con el esquema: 11CH3i OH O11CH, base N. 11CH3I SH S 1CH, N. base N. 11CH3I NH NH1 CH. base N. 11CH3I J3Na *- N3 ^CH3 base 11CH3I N3— L2~ NuH bas N3- L2- Nu11CH, en donde -NuH es un centro reactivo nucleofílico tal como una funcionalidad hidroxilo, íiol o amina. Los compuestos de la fórmula (II), en donde R* es 18F, se pueden preparar ya sea mediante reacción de fluorinación electrofílica o nucleofílica, por ejemplo: Br , L2- .«F N, L2- Grupo de partida Los métodos de radiofluorinación adecuados para preparar un compuesío de la fórmula (II), incluyen la reacción del precursor que incorpora un grupo de partida (tal como un sulfonaío de alquilo o arilo, por ejemplo, mesilato, íriflaío, o íosilaío; niíro o una sal de frialquilamonio) con 18F en la presencia de un agente de transferencia de fase, tal como un poliéter cíclico, por ejemplo 18-Crown-6 ó Kryptofi? 2.2.2. Esta reacción se puede llevar a cabo en fase de solución (utilizando un solveníe aprófico tal como acetonitrilo en la forma d® solvente) bajo condiciones estándar conocidas en la técnica [por ejemplo, M. J. Welch y C. S. Redvenly "Handbook of Radiopharmaceuíicals", publicado por Wiley], o utilizando un soporte sólido para facilitar la purificación del compuesto de la fórmula (II), uíilizando los méíodos descrifos en la publicación WO 03/002157. Los compuestos de la fórmula (IV) pueden ser preparados a partir de precursores de acetileno adecuados, a fravés de méíodos análogos a los descrifos para la síntesis de compuesíos de la fórmula (II). La presente invención también proporciona una composición radiofarmacéutica que comprende una cantidad efecfiva (por ejemplo, una canfidad efecfiva para procesarse en generación de imagen in vivo, en forma adecuada PET ó SPECT), de un compuesto de la fórmula general (V) ó (VI) tal como se definió anteriormente; junto con uno o más adyuvantes, excipieníes o diluyeníes farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, el vector en el compuesto de la fórmula (V) ó (VI) es un péptido Arg-Gly-Asp ó un análogo del mismo, tal como se describió anteriormente. Una modalidad adicional de la presente invención, se refiere a un compuesto de la fórmula general (V) ó (VI) tal co o se definió anteriormente, para uso médico y particularmeníe para utilizarse en generación de imágenes in vivo (en forma adecuada a través de PET ó SPECT). Preferentemente, el vector en el compuesto de la fórmula (V) ó (VI) es un péptido Arg-Gly-Asp ó un análogo del mismo, tal como se describió anteriormente. Los vectores etiquetados de las fórmulas (V) y (VI), se pueden administrar a pacientes para generación de imágenes in vivo en cantidades suficientes para producir la señal deseada, las dosis de radionúclidos típicos para generación de imágenes PET ó SPECT de desde 0.01 hasta 100 mCi, preferentemente de 0.1 a 50 mCi, normalmente serán suficientes por 70 kilos de peso corporal. Los vectores etiquetados de la fórmula (V) ó (VI), por consiguiente pueden ser formulados para administración ufilizando vehículos o excipientes fisiológicamente acepíables en una forma compleíameníe deníro de las habilidades en la lécnica. Por ejemplo, los compueslos, opcionalmenle con la adición de e?cipientes farmacéuticamenle aceptables, pueden ser suspendidos o disuelfos en un medio acuoso, con la solución o suspensión resultante siendo esterilizada posteriormente. Visto desde un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un vector etiquetado de la fórmula (V) ó (VI) para la fabricación de un farmacéutico para utilizarse en un método de generación de imagen in vivo, en forma adecuada PET; que implica la adminislración del farmacéutico al cuerpo humano o de un animal y la generación de una imagen de al menos parte de dicho cuerpo. Visto desde un aspecfo aún adicional, la present® invención proporciona un méfodo para generar una imagen de un cuerpo humano o de un animal, en donde el méíodo comprende adminisírar un farmacéuíico a dicho cuerpo, por ejemplo, denlro del sistema vascular y generar una imagen de al menos una parte de dicho cuerpo al cual se ha distribuido el farmacéutico utilizando una técnica de generación de imagen in vivo, tal como PET, en donde el farmacéutico comprende un vector etiquetado de la fórmula (V) ó (VI). Visto desde un aspecfo adicional, la preseníe invención proporciona un mélodo para monitorear el efecto de tratamiento de un cuerpo humano o de un animal con un fármaco para combatir una condición, en donde el método comprende administrar al cuerpo un vector etiquelado de la fórmula (V) ó (VI) y deíecíar la capíación del vecíor etiquetado, llevándose a cabo en forma repetida la administración y detección en forma opcional aunque preferentemente, por ejemplo, antes, durante y después del íraíamienío con dicho fármaco. En oíra modalidad de la presente invención, se proporciona un equipo para la preparación de un trazador radiofluorinado que comprende un grupo prostético de la fórmula (II) ó (IV) o un precursor del mismo y un compuesto de la fórmula (I) ó (III). En el uso de estos equipos, el compuesto precursor puede ser convertido al compuesto correspondiente de la fórmula (II) ó (IV), utilizando métodos descritos anteriormente. Los compuestos de la fórmula (II) ó (IV) pueden utilizarse en forma no purificada, aunque preferentemeníe, el compuesto de la fórmula (II) y (IV) puede ser separado de reactivos de desecho pasando la mezcla de reacción a fravés de un cartucho de Extracción de Fase Sólida (SPE), mediante cromatografía o mediante destilación. El compuesto de la fórmula (II) y (IV) posteriormente puede ser agregado a tos compuestos de la fórmula (II) y (IV), respectivameníe, los cuales pueden ser disuelíos en forma adecuada en un solvente adecuado fal co o se describe en Da presenfe invención. Después de la reacción a una íemperatura no e?lrema duraníe de 1 a 90 minutos, el pépfido etiquetado puede ser purificado, por ejemplo, mediante SPE y recolectado. La química aquí descrita íambién puede ser utilizada para preparar bibliotecas de vectores radioetiqueíados adecuados para clasificación como fármacos de diagnósíico o agentes de generación de imagen in vivo. Por lo tanto, se puede hacer reaccionar una mezcla de grupos prostéticos de la fórmula (II) ó (IV) con uno o más compuestos de la fórmula (I) ó (lll), respectivamente, utilizando los métodos descritos anteriormente para producir una biblioteca de vectores radioetiquetados. EJEMPLOS La présenle invención se iluslra por medio de ejemplos en los cuates se utilizan las siguientes abreviaturas: HPLC: cromatografía líquida de alto desempeño. DMF: dimetilsulfó?ido. ESI-MS: espectrometría de masa de ionización por electro-rocío. t. a.: temperatura ambiente. TOF-ESI-MS: tiempo de espectromelría de masa de ionización por eleclro-rocío de vuelo. FT-IR: infrarrojo de transformación Fourier. ppm: partes por millón. TFA: ácido trifluoroacético. ACN: aceíoniírilo.

Preparación de compuestos de referencia R = -^-COOH I -COOH 8 •a ro Ejemplo 1 - Preparación del compuesto (2) - 2-fluoroetano-1 azido Se preparó éster 2-fluoro-etílico de ácido tolueno-4-sulfónico, compuesfo (1) fal como se describe en la publicación de E. U. T. van Velzen y Asociados, en Synthesis (1995) 989-997. El compuesto (1) (128 mg, 0.586 mmol) y la azida de sodio (114 mg, 1.758 mmol) se mezclaron con DMF anhidro (10 ml) y se agitaron a temperafura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró, aunque el producto (2) no fue aislado de la solución de reacción. Eiemplo 2 - Preparación del compuesto (3) - 1 -(2-fluoro-et¡D-4-fenil-1H-M.2.31-triazole Se agregó fenilacetileno (105 µl, 0.977 mmol) en DMF (1 ml) bajo nifrógeno a una solución en agitación de pentahidrato de sulfafo de cobre (II) (12 mg, 0.0489 mmol) y ácido L- ascórbico (16 mg, 0.0997 mmol) en agua (0.3 ml). Después de la adición del compuesto (2) (1.172 mmol) en DMF (5 mi), se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml), y el producto crudo se extractó con diclorometano (3? 5 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio (10%, 3x10 ml) y salmuera (1 ? 5 ml). Después de secar sobre sulfato de sodio, el solveníe se eliminó bajo presión reducida y el material crudo fue purificado ufilizando cromatografía instantánea (sílice, he?ano/eíilaceíaío). Producción: 32 mg (17%) crisiales blancos, p. f. 88-85°C. 1H-RMN (CDCI3): d = 9.70 (m, 1H, CH2), 4.76 (m, 1H, CH2), 4.80 (m, 1H, CH2), 4.89 (m, 1H, CH2), 7.35 (tt, 1.0 Hz, 7.5 Hz, 1H, HAr), 7.44 (m, 2H, HAr), 7.84 (m, 2H, HAr), 7.89 (d, 1Hz, 1H, CH-triazole) ppm. GC-MS: m/z = 191. TOF-ESI-MS: enconlrado m/z = 192.0935 [MH]*, calculado para C10H10N3F [MH]+ m/z = 192.0932. Eiemplo 3 - Preparación del compuesío (4) - 4-f1-(2-fluoro-etil)-1 H-M .2, 3Htriazole-4-in- en ilamina Se agregó 4-etiniIanilina (40 mg, 0.344 mmol) en DMF (0.7 ml) bajo nifrógeno a una solución en agitación de penfal idrato de sulfato cobre (II) (129 mg, 0.516 mmol) y ácido L-ascórbico (182 mg, 1.032 mmol) en agua (1.2 ml). Después de la adición del compuesto (2) (0.287 mmol) en DMF (2.45 ml), se continuó con la agitación a temperaíura ambieníe duranie 4 horas. La mezcla de reacción se extinguió con una solución de hidréxido de sodio (1M, 5 mi). El producto se extractó con acetato de etilo (3 x 5 ml), se lavó con agua (5 ml) y salmuera (2 mi). Después de secar sobre sulfaío de sodio, el solveníe se eliminó bajo presión reducida y el maíerial crudo se purificó utilizando cromatografía instantánea (sílice, hexano/efilacetafo).

Producción: 15 mg (25%) cristales color beige, p.f. 79-82°C. 1H-RMN (CDCI3): d 4.70 (m, 1H, CH2), 4.72 (m, 1H, CH2). 4.77 (m, 1H, CH2), 4.88 (m, 1H, CH2), 6.74 (m, 2H, HAr), 7.63 (m, 2H, HAr), 7.74 (d, 0.1 Hz, 1H, CH-triazole) ppm. TOF-ESI-MS: enconírado m/z = 207.1030 [MH] + , calculado para C.oHnN^ [MH]+ m/z = 207.1040. Ejemplo 4 - Preparación del compuesto (5) - bencilamida de ácido 1-(2-ftuoro-eíin-1 H-M .2.31-íriazole-4-carbo?ílico La bencilamida de ácido propiónico (50 mg, 0.314 mmol) se preparó después del protocolo de G. M. Coppoia y R. E. Damon en la publicación de Synthetic Communications 23 (1993) 2003-2010, se disolvió en DMF (1 ml) y se agregó bajo nifrógeno a una solución en agitación de peníahidrato de sulfato de cobre (II) (3.9 mg, 0.0157 mmol) y ácido L-ascórbico (11 mg, 0.0628 mmol) en agua (0.4 ml). Después de Da adición del compuesto (2) (0.377 mmol) en DMF (3.2 ml), se continuó con la agitación a temperaíura ambien?e durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato de sodio (10%, 5 mi) y el producto crudo se e?tractó con diclorometano (3 ? 5 ml) y se lavó con salmuera (5 ml). Después de secar sobre sulfato de sodio, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el material crudo se purificó mediante recrisíalización a partir de etilacefato/dieíiléíer. Producción: 8 mg (10%) crislales blancos, p. f. 165-167°C. 1H-RMN (CDCI3): d = 4.70 (m, 6H, CH2), 7.34 (m, 5H, HAr), 7.46 (m, 1H, NH), 8.20 (s, 1H, CH-triazole) ppm. TOF-ESI-MS: encontrado m/z = 249.1143 [MH] + , calculado para C12H13N4OF [MH]+ m/z = 249.1146. Eiemplo 5 - Preparación del compuesto (6) - N-bencil-3-M-(2-fluoro-etil)-1H-F1,2,31triazol-4-in-propionamida Bencilamida de ácido pení-4-inoico - Este compuesto se sintetizó ufilizando un método similar al descrito por G. M. Coppola y R. E. Damon (ver ejemplo 4), e?cepto con el aislamiento del intermediario de N-succinimidilo. Producción: 100 mg (53%) agujas color blanco, p. f. 50-55°C. H-RMN (CDCI3): d = 1.98 (m, 1H, alquina-CH), 2.44 ( , 2H, CH2), 2.56 (m, 2H, CH2), 4.46 (d, 2H, CH2N), 7.29-7.25 (m, 5H, HAr) ppm. FT-IR (película): 1651, 1629 cm"1. TOP-ESI-MS: encontrado m/z = 188.1073 [MH] + , calculado para C12H13NO (c[MH]+ m/z = 188.1070. N-benciI-3-[1 -(2-f luoro-etil)- 1H-[1 ,2,3]-triazol-4-il]-propionamida - se agregaron bajo nifrógeno bencilamida de ácido pent-4-inoico (50 mg, 0.267 mmol) en metanol (0.5 ml), compuesto (2) (0.320 mmol) en DMF (2.82 ml), y diisopropilamina (0.233 ml, 1.335 mmol) a una suspensión en agitación de yoduro de cobre (!) en metanol (255 mg, 1.335 mmol) en metanol (0.8 ml). Se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se e?finguió con una solución de hidrogenfosfafo de sodio (1 g) en agua (10 ml) y se filtró a través de Cetita. El product© crudo se e?tracíó con acetato de etilo (3 ? 20 ml), y se lavó con salmuera (20 ml). Después de secar sobre sulfato de sodio, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando sílice y etilacetaío/he?ano. Producción: 19 mg (26%) cristales blancos, p.f. 127-133°C. 1H-RMN (CDCI3): d = 2.66 (t, 7.0 Hz, 2H, CH2), 3.09 (t, 7.0 Hz, 2H, CH2), 4.40 (d, 5.7 Hz, 2H, bencii-CH2), 4.56 (m, 2H, CH2), 4.61 (m, 2H, CH2), 4.70 (m, 2H, CH2), 4.80 (m, 2H, CH2), 6.0 (s, 1H, NH), 7.0-7.3 (m, 5H, HAr), 7.44 (s, 1H, CH-triazole) ppm. TOF-ESl-MS: encontrado: m/z = 277.1474 [MH] + , calculado para C12H13N4OF [MH]+ m/z = 277.1459. Ejemplo 6 - Preparación del compuesto (7) - ácido 4°M-(2-fluaro-et¡l)-1 H-Í1.2.31 triazol -4 -i 11- ben zoico Se agregó bajo nitrógeno 4-etinilbenzoalo de sodio (50 g, 0.297 mmol) en DMF (1.5 ml) a una solución en agiíación de peníahidrato de sulfato de cobre (ll) (3.7 mg, 0.0149 mmol) y ácido L-ascórbico (10.5 mg, 0.0595 mmot) en agua (0.2 ml). Después de la adición del compuesto (2) (0.356 mmol) en DMF (0.76 ml), se continuó con la agiíación a femperatura ambiente duraníe 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con HC (20 ml, 1M). El producto crudo se e?tractó con acetato de etilo (3 ? 10 ml), y se lavó con salmuera (10 ml). Después de secar sobre sulfato de sodio, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el material crudo se recristalizó a partir de etitacetato/he?ano. Producción: 37 mg (52%) cristales blancos, p. f. 236-240°C. 1H-RMN (DMSO.de): d = 4.74 (m, 1H, CH2), 4.80 (m, 2H, CH2), 4.90 (m, 1H, CH2), 8.70 (s, 1Hz, 1H, CH-triazole) ppm. TOF-ESI-MS: encontrado: 236-0838 [MH]*, calculado para CHHTONSOZF [MH]+ m/z = 236.0830. Eiemplo 7 - Preparación del compuesto (8) - ácido 1-(2-fluoro-etil)-1H-p .2.31íriazole-4-carbo?ílico Se agregó bajo niírógeno ácido propiólico (60 µl, 0.977 mmol) en DMF (0.5 ml) a una solución en agitación de pentahidrato de sulfato de cobre (II) (12 mg, 0.0489 mmol) y ácido L-ascórbico (34 mg, 0.135 mmol) en agua (0.4 ml). Después de la adición del compuesío (2) (1.172 mmol) en DMF (2.5 ml), se continuó con la agitación a temperatura ambiente duraníe 4 horas. La mezcla de reacción se e?tinguió con HC (20 ml, 1M) y el producto crudo se e?tracíó con acetato de etilo (3 ? 20 mi). Después de lavar con salmuera (5 ml) y secar con sulfato de sodio, el solveníe se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó mediante recristalización a partir de acetaío de etilo/he?ano. Producción: 16 mg (10%) cristales blancos, p. f. 160-165°C. 1H-RMN (DMSO-de): d = 4.74 (m, 1H, CH2), 4.80 (m, 2H, CH2), 4.90 (m, 1H, CH2), 8.71 (s, 1H, CH-triazole) ppm. TOF-ESI-MS: encontrado m/z = 160.0518 [MH] + , calculado para C5H6N3O2F [MH]+ m/z = 160.0517. Eiemplo 8 - Preparación del compuesto (9) - éster etílico de ácido 2-acetilamino-3-p-(2-fluoro-etil)-1H-ri .2.31triazol-4-ill-propiónico Se agregó bajo nitrógeno éster etílico de ácido 2-acetilamino-pent-4-inoico (200 mg, 1.09 mmol) en metanol (1 ml) a polvo de cobre (200 mg, malla 40) seguido de una solución del compuesto (2) (1.09 mmol) en DMF (3 mi). La mezcla se agitó durante 90 minutos y posteriormente se calentó a una temperalura de 80°C durante 3 horas. El compuesto (9) se aisló a través de cromatografía instantánea de fase inversa (acefonilrilo/agua). Producción: 145 mg (49%) aceite, cristales al momento del almacenamiento a una temperatura de 55-60°C. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.13 (t, 3H, CH2CH3), 1.82 (s, 3H, CH3), 2.97 (dd, 2J = 14.9 Hz, 3J = 8.5 Hz, 1H, CH2-propiónico), 3.07 (dd, 2J = 14.9 Hz, 3J = 6.0 Hz, 1H, CH2-propiónico), 4.05 (m, 2H, OCH2CH3), 4.47 (m, 1H, CH), 4.46 (m, 1H, CH2), 4.64 (m, 1H, CH2), 4.70 (m, 1H, CH2), 4.81 (m, 1H, CH2), 7.89 (s, 1H, triazoIe-CH), 8.31 (d, 1H, NH) ppm. TOF-ESt-MS: encontrado m/z = 273.1372 [MH]*, calculado para CnH17N4O3F [MH]* m/z = 273.1357. Radioquímica Eiemplo 9 - Preparación del compuesto (11) - f18F1-1-azido-2-fluoro-etano Se produjo 18-F-fluoruro a través de un ciclotrón utilizando la reacción nuclear 18O(p,n)18F con irradiación de protones 19 MeV de un objetivo [18O]H2O enriquecido. Después de la irradiación, la mezcla de Kryptofi?® (5 mg), carbonato de potasio (1 mg), y acetonitrilo (1 mi) se agregó a 18F-agua (1 mi). El solvente se eliminó mediante calentamiento a una temperatura de 80°C bajo una corriente de nitrógeno (100 ml(min). Posteriormente, se agregó acetonitrilo (0.5 ml) y se evaporó bajo calentamiento y corriente de nitrógeno. Este procedimiento se repitió dos veces. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó una solución del compuesto (10 ) [1.5 µl; preparado de acuerdo con el método de Z. P. Demko y K. B. Sharpless, Org. Letl. 3 (2001) 4091] en acefonitrilo anhidro (0.2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a una temperatura de 80°C. Se aisló el compuesto (11) con una producción radioquímica corregida por decaimiento de 40+.14 a través de destilación [eficiencia: 76 + 8% (n = 7)]. Ejemplo 10 - Preparación de los compuestos (12)-.16) - 1Í18F1-1- (2-fluoro-etil)-1H-ri .2.31 triazol es Compuesto R R.C.Y.* 12 O 39 %" 13 *TO 7% 14 ~tro <1% Una solución del reactivo de alquino (0.015 mmol) en DMF (0.1 ml) se le agregó a una mezcla de sulfato de cobre (II) (5 equivalentes) y ácido L-ascórbico (20 equivalentes) bajo nitrógeno. Se agregó una solución del compuesío (11) en acetonitrilo (0.2 ml). Después de agitar durante 30 minutos a una temperatura de 80°C, la mezcla de reacción se analizó medianle HPLC. Ejemplo 11 - Preparación del compuesto (18) - ácido r18F1(S)-6-amino-2-.2-((S)-2-í2-((S)-6-amino-2-(r4-(2-f luoro-etil)- H.2.3ltriazole-1-carbonMl-amino}-hexanoilamino)-acetilaminol- 3-fe iI-propioniIamino)-acetila ino)-he?anoico (a-N-Prop?nil)-Lys-Gly-Ph?-Gly-Lys 17 18 El compuesto (17) (1 mg, 1.7 µmol) se disolvió en regulador de fosfato e sodio (pH 6.0, 0.25 M, 0.05 ml). El compuesto (11) (175 µCi, 6.5 MBq) en acetonitrilo (0.05 ml) se agregó después mediante granulos de cobre (400 mg, malla 10-40). La mezcla se calentó durante 5 minutos a una temperalura de 80°C. El análisis HPLC muestra el 86% de péptido radioetiquetado (18). Eiemplo 12 - Preparación del compuesto (20) (i) Preparación del compuesto 19: Cvs2-6; cfCH?CO-Lvsf DL-Pra-Ac)-Cvs-Arq-Gtv-Asp-Cvs-Phe-Cvs]-CCX6-NH Se disolvieron Ac-DL-Pra-OH (31 mg), (7-azabenzotriazole-1 -iIo?i)-tripirrolidino-fosfonio (PyAOP) (104 g) y N-metilmorfolina (NMM) (88 µL) en dimetilformamida (DMF) (3 m!) y la mezcla se agitó durante 5 minutos antes de la adición de CICH2CO-Lys-Cys(íBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-PEG-NH2 (126 mg) preparado tal como se describe en Da Publicación No. WO2005/003166 disuelta en DMF (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos. Se agregó más CICH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-PEG-NH2 (132 mg) y NMM (44 µl) y se continuó con la agitación durante 45 minutos. Posteriormente se evaporó DMF in vacuo, el residuo (5 mi) se diluyó con acetonitrilo (ACN) al 10%/agua (100 mi) y el producto se purificó utilizando HPLC de preparación. Purificación y caracterización La purificación mediante HPLC de preparación (gradiente: 10 a 40% B durante 60 minutos, en donde A = H2O/0.1% TFA y B = ACN/0.1% TFA, rango de flujo: 50 ml/min, columna: Phenomenex Luna 5µ C18 (2) 250 ? 50 mm, detección: UV 214 nm, tiempo de retención del producto: 31.3 min) del residuo diluido produjeron 170 mg de AH-112145. El producto puro fue analizado mediante HPLC analítico (gradiente: 10 a 40% B durante 10 minutos, en donde A = H2O/0.1% TFA, y B = ACN/0.1% TFA, rango de flujo: 0.3 ml/min, columna: Phenomene? Luna 3µ C18 (2) 50 ? 2 mm, detección: UV 214 nm, tiempo de retención del producto: 6.32 min). Se llevó a cabo caracterización adicional del producto utilizando espectrometría de masa por electro-rocío (MH* calculado: 1395.5, MH + , encontrado: 1395.7). (ii) Preparación del compuesto 20 Se disolvió el compuesto (19) (0.5 g, 0.35 µmoS) en regulador de fosfato de sodio (pH 6.0, 50 mM) y se mezcló con una solución del compuesto (11) (25 µl, 728 µCi/25 MBq), y polvo de cobre (200 mg, malla 40). Después de calentar duraníe 15 minuíos a una temperatura de 70°C, la mezcla se analizó mediante HPLC de radio. El producto de conjugación (20) fue aislado utilizando HPLC de semi-preparación (columna Luna C18(2), 100?10 mm, rango de flujo 20 ml/min; solvente A: agua (0.085% de ácido fosfórico v/v), solvente B; agua (30% etanol v/v), gradiente: 50% B a 100% B en 15 minutos. El péptido etiquetado (20) se obtuvo con una producción radioquímica corregida por decaimiento del 10% de una pureza radioquímica de >99%. La identidad del pico del producto radioactivo (k' = 2.03) se confirmó mediante inyección conjunta con una muestra estándar del compuesto (20). Ejemplo 13 - Optimización de parámetros de reacción para la preparación de compuesto (20) Procedimiento general: A una solución del compuesto (19) (0.5 mg, 0.35 µmol) en regulador (50 µl; amortiguador A: fosfato de sodio, pH 6.0, 50 mM; amortiguador B: carbonato de sodio, pH 9.3, 50 mM) se le agregó compuesto (11) (0.1 mCi, 3.7 MBq) en acetonitrilo (100 µl), seguido de catalizador de cobre (catalizador 1: granulos de cobre malla 10+40, catalizador 2: polvo de cobre malla -40, caíalizador 3: polvo de cobre, dendrífico, 3 µm). La mezcla se incubó durante 15 minutos a una temperatura de 80°C y se analizó mediante HPLC. Tabla 2. Eficiencia de efiquetación de compuesto (19) para formar compuesto (20) dependiendo del pH y catalizador (400 mg) tal como se midió mediante HPLC.

*No se encontró pico UV para el precursor de péptido. Tabla 3. Eficiencia de etiquetación de compuesfo (19) para formar compuesfo (20) dependiendo de la cantidad de catalizador 3 en un pH 6.0 (amortiguador A).

La preseníe invención descrila y aquí reivindicada no está limitada en alcance por las modalidades específicas aquí descritas, ya que estas modalidades están proyectadas como ilustración de varios aspectos de la presente invención. Cualesquiera modalidades equivalentes están proyectadas para estar dentro del alcance de ta presente invención. De hecho, varias modificaciones de la presenfe invención además de tas aquí mostradas y descritas podrán ser apreciadas por los e?pertos en la lécnica a partir de la descripción anterior. Dichas modificaciones están proyectadas para estar denfro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S 1. Un método para etiquetar un vector, en donde el método comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (!) con un compuesto de la fórmula (II): %_ L1 vector (
R*-L2 -N3 (li) o, un compuesto de la fórmula (lll) con un compuesto de la fórmula (IV): N; L3— ' vector ' (MI) en la presencia de un catalizador Cu(l), en donde: L1, L2, L3, y L4 son cada uno grupos enlazados; R* es una porción reportera que comprende un radionúclido; para producir un conjugado de la fórmula (V) ó (VI), respectivamente:
R*
(VI) en donde L1, L2, L3, L4, y R* son tal co o se definió anteriormente. 2. Un método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R* comprende un radionúclido de emisión de positrones, preferentemente 1C ó 18F 3. Un método tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2, en donde el vector es un péptido, proteína, hormona, célula, bacteria, virus o molécula pequeña tipo fármaco, en forma más adecuada un péptido. 4. Un método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque el vector es un péptido Arg-Gly-Asp ó un análogo del mismo.
5. Un método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque el vector es un péptido que comprende el fragmento:
6. Un método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque el vector es el péptido de la fórmula (A): en donde X7 es ya sea -NH2 ó en donde a es un entero de desde 1 hasta 10, preferentemente a es 1.
7. Un método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, caracferizado porque el cobre elemental se utiliza como una fuente del catalizador Cu(I).
8. Un método tal como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque el cobre elemental tiene un tamaño de partícula denfro del rango de desde 0.001 hasfa 1 mm, preferentemente de desde 0.1 mm hasta 0.7 mm, más preferentemente de alrededor de 0.4 mm.
9. Un compuesto de la fórmula (II) ó la fórmula (IV): R*-L2 -N3 (11) R*— 14 -^ (IV) en donde L2 y L4 son cada uno grupos enlazadores y R* es una porción reportera tal como se define en Da reivindicación 1 ó 2.
10. Un compueslo de ia fórmula (V) ó (VI): vector (V) (VI) en donde L1, L2, L3, L4, R* y el vector son tal co o se define en cualesquiera de las reivindicaciones de ta 1 a la 6.
11. Un compuesto de ta fórmula (V) ó (VI) tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque el vector es un pépíido Arg-Gly-Asp ó un análogo del mismo.
12. Un compueslo de la fórmula (V) ó (VI) tal como se describe en la reivindicación 10 u 11, caracíerizado porque el vector es un péptido que comprende el fragmento: más preferentemente el péptido de la fórmula (A): en donde X7 es ya sea -NH2 ó en donde a es un entero de desde 1 hasta 10, • referentemente a es 1.
13. Un compuesto de la fórmula (t) ó (lll): %- L1 vector O) 13- vector (US) en donde L1 y L3 son cada uno grupos enlazadores y el vecfor es fal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 12.
14. Una composición radiofarmacéutica que comprende una cantidad efecfiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 12; junto con uno o más adyuvantes, e?cipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
15. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 12 para uso médico.
16. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de Da 10 a ta 12 para la fabricación de un radiofarmacéutico para utilizarse en un método de generación de imagen in vivo.
17. Un método para generar una imagen de un cuerpo humano o de un animal, en donde el método comprende administrar un compuesto tal como se describe en cualesquiera de Das reivindicaciones de la 10 a la 12 a dicho cuerpo, y generar una imagen de al menos parte de dicho cuerpo al cual se ha distribuido el compuesto utilizando PET.
18. Un método para monitorear el efecto de tratamiento de un cuerpo humano o de un animal con un fármaco para combatir una condición asociada con cáncer, preferentemente angiogénesis, en donde el método comprende administrar al cuerpo un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 12, y detectar ta captación del compuesto a fravés de receptores celulares, llevándose a cabo opcional aunque preferentemente la administración y detección, antes, durante, y después del tratamiento con dicho fármaco. R E S U I E N La presente invención se refiere a agentes de radiodiagnóstico y radioterapéuticos, incluyendo vectores biológicamente activos etiquetados con radionúclidos. Se refiere en forma adicional a métodos y reactivos que etiquetan un vector, tal como un péptido, los cuales comprenden la reacción de un compuesto de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (II): R*-L2-N, (II), o un compuesto de la fórmula (lll) con un compuesto de la fórmula (IV) en la presencia de un catalizador Cu (I). Los conjugados etiquetados resultantes son útiles como agentes de diagnóstico, por ejemplo como radiofarmacéuticos más específicamente para utilizarse en una Tomografía de Emisión de Positrones (PET) o Tomografía Compuíarizada de Emisión de Foíones Simples (SPECT) o para radioterapia.