JP5043271B2 - ペプチドベースの化合物 - Google Patents
ペプチドベースの化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5043271B2 JP5043271B2 JP2001575615A JP2001575615A JP5043271B2 JP 5043271 B2 JP5043271 B2 JP 5043271B2 JP 2001575615 A JP2001575615 A JP 2001575615A JP 2001575615 A JP2001575615 A JP 2001575615A JP 5043271 B2 JP5043271 B2 JP 5043271B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cys
- amino acid
- group
- linker
- tfa
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 57
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 39
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 40
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 20
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 19
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 7
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical group C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N N-Methyl-arginine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UQTZMGFTRHFAAM-ZETCQYMHSA-N 3-iodo-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(I)=C1 UQTZMGFTRHFAAM-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N N(6)-acetyl-L-lysine Chemical compound CC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 abstract description 54
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 11
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 26
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 24
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 16
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 16
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 15
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 15
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 13
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 13
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 12
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 12
- -1 Amino Chemical group 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 6
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 4
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVPPZASKIXGUJQ-UHFFFAOYSA-N n-propyl azide Chemical compound CCCN=[N+]=[N-] TVPPZASKIXGUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000781681 Protobothrops flavoviridis Disintegrin triflavin Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000001967 indiganyl group Chemical group [H][In]([H])[*] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002843 nonmetals Chemical class 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- OCNPXKLQSGAGKT-UHFFFAOYSA-N propyl benzenesulfonate Chemical compound CCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OCNPXKLQSGAGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- IXAYZHCPEYTWHW-IBGZPJMESA-N (2r)-3-tert-butylsulfanyl-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CSC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 IXAYZHCPEYTWHW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- KSDTXRUIZMTBNV-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 KSDTXRUIZMTBNV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- CHXRIVJFJWPWMR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-methyl-3-nitrosobutane Chemical compound O=NC(C)C(C)(C)Cl CHXRIVJFJWPWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 0 NCCOCCOCCNC(CNC(C(CSCC(N[C@@](CC(O)=O)C(NC(CSSC[C@@](C(N[C@]1Cc2ccccc2)=O)NC([C@](CC(O)=O)NC(CNC([C@](CCCN*(N)=N)N2)=O)=O)=O)C2=O)=O)=O)NC1=O)=O)=O Chemical compound NCCOCCOCCNC(CNC(C(CSCC(N[C@@](CC(O)=O)C(NC(CSSC[C@@](C(N[C@]1Cc2ccccc2)=O)NC([C@](CC(O)=O)NC(CNC([C@](CCCN*(N)=N)N2)=O)=O)=O)C2=O)=O)=O)NC1=O)=O)=O 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000005293 ferrimagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical class 0.000 description 2
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- BMJRTKDVFXYEFS-XIFFEERXSA-N (2s)-2,6-bis(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CCCCNC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 BMJRTKDVFXYEFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- VCFCFPNRQDANPN-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 VCFCFPNRQDANPN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QTWZCODKTSUZJN-LJAQVGFWSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C(C(C)=C1C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)CC2 QTWZCODKTSUZJN-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- PMBVHCCVEPYDSN-BADCMNFISA-N (3s,7r,10s,13s,16r,17s,18r)-17,18-dichloro-13-ethyl-3,10-bis(hydroxymethyl)-7-phenyl-1,4,8,11,14-pentazabicyclo[14.3.0]nonadecane-2,5,9,12,15-pentone Chemical compound C1([C@H]2CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N3C[C@@H](Cl)[C@@H](Cl)[C@H]3C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N2)=O)CC)=CC=CC=C1 PMBVHCCVEPYDSN-BADCMNFISA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSQGIHJSHIAWIW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methyl-2-nitrosobutane Chemical compound CC(C)C(CCl)N=O NSQGIHJSHIAWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLBBKEHLEPNMMF-SSUNCQRMSA-N 129038-42-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 XLBBKEHLEPNMMF-SSUNCQRMSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFJNVIPVOCESGZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dipyridin-2-ylpyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1C1=CC=CC=N1 JFJNVIPVOCESGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-[carboxymethyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(=O)NC RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTHGIYFSMNNHSC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl nitrate Chemical compound CC(C)CCO[N+]([O-])=O NTHGIYFSMNNHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYDHALFDTPCOOU-UHFFFAOYSA-N 3-nitrosopentane Chemical compound CCC(CC)N=O ZYDHALFDTPCOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000022211 Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930195709 D-tyrosine Natural products 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014756 Endometrial hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N H3HP-DO3A Chemical compound CC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052775 Thulium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000005744 arteriovenous malformation Effects 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000015624 blood vessel development Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 108010071623 chloropeptide Proteins 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 108010045325 cyclic arginine-glycine-aspartic acid peptide Proteins 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 108010025752 echistatin Proteins 0.000 description 1
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 1
- 238000007337 electrophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002902 ferrimagnetic material Substances 0.000 description 1
- 239000003302 ferromagnetic material Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Substances OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002907 paramagnetic material Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000005287 template synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/082—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being a RGD-containing peptide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は新規なペプチド系化合物、並びに治療的に有効な処置および診断撮像技術におけるにおけるその使用に関する。より詳細に言えば、本発明は血管新生に関連した受容体、特にインテグリン受容体(例えばαvβ3インテグリン受容体)に結合するターゲッティングベクターとして使用される、ペプチド系化合物の使用に関する。従って、このような造影剤は、例えば悪性疾患、心疾患、炎症関連疾患、リューマチ性関節炎およびカポシ肉腫の診断のために使用することができる。更に、このような薬剤は、これら疾患の治療にも使用することができる。
【0002】
新たな血管は、二つの異なる機構、即ち、血管形成または血管新生によって形成され得る。血管新生は、既存の血管からの分岐による新たな血管の形成である。このプロセスのための主な刺激は、組織内細胞への不十分な栄養および酸素(低酸素症)の供給である。細胞は、血管新生因子を分泌することにより応答し、該因子には多くのものが含まれる。その一例は、屡々、血管内皮増殖因子(VEGF)と称されるものである。これらの因子は、基底膜のタンパク質を分解するタンパク質分解酵素、およびこれらの潜在的に有害な酵素の作用を制限する阻害因子の分泌を開始させる。血管新生因子の他の顕著な効果は、内皮細胞を転移および分割することである。内腔の反対側において、血管周囲の連続的なシートを形成する基底膜に結合する内皮細胞は有糸分裂を受けない。付着性の喪失および血管新生因子受容体からの信号の喪失の組合された効果により、内皮細胞は転移し、増殖し、再配列され、最終的には新たな血管の回りに基底膜を合成する。
【0003】
血管新生は、創傷治癒および炎症プロセスを含む組織の成長および再建において顕著である。腫瘍は、その増殖速度を維持するために、それらがミリメータサイズに達したときには血管新生を開始させなければならない。血管新生は、内皮細胞およびその環境における特徴的な変化によって達成される。これら細胞の表面は、転移の準備のために再構築され、隠れた構造が、基底膜が分解する場所に露出され、加えてタンパク質分解に影響し且つこれを制御する種々のタンパク質に露出される。腫瘍の場合、通常は、得られる血管網は鋭いキンクおよび動静脈シャントの形成と共に無秩序化される。また、血管新生の阻害は、抗腫瘍療法のための有望な戦略であると思われる。また、血管新生を伴う変質は診断のためにも非常に有望であり、その明白な例は悪性疾患であるが、その概念は、アテローム硬化症を含む炎症および種々の炎症関連疾患にも有望であり、初期アテローム硬化病巣のマクロファージは血管新生因子の潜在的な供給源である。これらの因子はまた、心筋梗塞部位における血管再生にも関与し、これは短時間のうちに狭窄が解除されるときに生じる。
【0004】
血管再生または血管新生、新たな血管の発生または増殖に関連した望ましくない症状の更なる例は、以下に示すとおりである。この点に関しては、WO98/47541も参照される。
【0005】
血管新生に関連した疾患および兆候は、例えば、乳癌、皮膚癌、直腸結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、または卵巣癌のような、癌および転移の異なる形態である。他の疾患および兆候は、炎症(例えば慢性炎症)、アテローム硬化症、リューマチ性関節炎、および歯肉炎である。
【0006】
血管新生に関連した更なる疾患および兆候は、動静脈奇形、星細胞腫、絨毛癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、血管腫(小児、毛細管)、肝細胞腫、子宮内膜肥厚、虚血性心筋症、カポシ肉腫、黄斑変性症、メラノーマ、神経芽細胞腫、閉塞性末梢動脈疾患、骨関節炎、乾癬、網膜症(糖尿病性、増殖性)、強皮症、および潰瘍性大腸炎である。
【0007】
血管新生には、内皮細胞および周囲組織に特有の受容体が関与する。これらのマーカーは、VEGFおよびインテグリン科の受容体を含んでいる。免疫組織化学的研究により、種々のインテグリン類(おそらく最も重要なのはα型)が血管頂部表面に発現され[Conforti, G.., et al. (1992) Blood 80: 37-446]、循環するリガンドによるターゲッティングに利用可能であること[Pasqualini, R., et al. (1997) Nature Biotechnology 15: 542-546]が示された。α5β1は、フィブロネクチンマトリックスの組立て促進、およびフィブロネクチンへの細胞付着の開始に重要なインテグリンである。それはまた、細胞転移[Bauer, J.S., (1992) J. Cell Biol. 116: 477-487]、並びに腫瘍の浸潤および転移[Gehlsen, K.R., (1988) J. Cell Biol. 106: 925-930]において重要な役割を果たす。
【0008】
インテグリンαvβ3は、血管新生に関連することが知られた受容体の一つである。αvβ3インテグリン受容体の拮抗剤/リガンドの相互作用はアポトーシスを誘起し、血管増殖を阻害するから、刺激された内皮細胞はこの受容体に依存して、血管新生の厳しい期間を生き延びるものと思われる。
【0009】
インテグリンはヘテロ二量体分子であり、そのαおよびβサブユニットが細胞膜の脂質二重層を貫通する。αサブユニットはその細胞害鎖上に四つのCa2+結合ドメインを有しており、βサブユニットはシステインに富む多くの細胞外ドメインを有している。
【0010】
細胞付着に関与する多くのリガンド(例えばフィブロネクチン)は、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸のトリペプチド配列(RGD)を含んでいる。このRGD配列は、該配列を提示するリガンドと細胞表面受容体との間の主要な認識部位として作用すると思われる。該リガンドおよび受容体の間の二次的相互作用は、この相互作用の特異性を向上することが一般に信じられている。これらの二次的相互作用は、リガンドと前記RGD配列に直ぐ隣接した受容体との間、または前記RGD配列から離れた部位で生じるであろう。
【0011】
RGDペプチド類は、或る範囲のインテグリン受容体に結合し、臨床的条件における応用に重要な多くの細胞内事象を調節する能力を有している。(Ruoslahti, J. Clin. Invest., 87: 1-5 (1991))。おそらく、RGDペプチドおよびその擬似物の最も広範に研究された効果は、それらが血小板インテグリンGpIIbIIIaをターゲッティングする場合の、抗血栓剤としてのそれらの使用に関するものである。
【0012】
αvβ3またはαvベータ5拮抗剤の投与による組織での血管新生の阻害は、例えば抗体またはRGD含有ペプチドを使用したWO 97/06791およびWO 95/25543に記載されている。EP 578083は、一連の単環状RGD含有ペプチドを記載しており、またWO 90/140103はRGD抗体を特許請求の範囲に記載している。Haubner et al.は、J. Mucl. Med. (1999); 40: 1061-1071において、単環状RGD含有ペプチドに基づく腫瘍ターゲッティングのための新規な分類のトレーサを記載している。しかし、全身オートラジオグラフィー撮像を用いた生体内分布の研究によって、「123I-標識したペプチドは、非常に迅速な血液クリアランス速度および主に肝胆排泄ルートを有し、高いバックグラウンドを生じることが明らかになった。
【0013】
また、複数の架橋を含む環状RGDペプチド類が、WO 98/54347およびWO 95/14714に記載されている。インビボ・バイオパンニング(WO 97/10507)から誘導されたペプチドは、種々のターゲッティング適用のために使用されてきた。配列CDCRGDCFC(RGD-4C)は、その架橋位置が特定されていないが、ドキシルビシン(WO 98/10795)のような薬物、核酸およびアデノウイルスを細胞にターゲッティングするために使用されてきた(WO 99/40214、WO 99/39743、WO 98/54347、WO 98/54346、US 5846782参照)。しかし、複数のシステイン残基を含むペプチドは、複数のジスルフィド異性体を生じ得る欠点を有している。RGD-4Cのような四つのシステイン残基をもったペプチドは、三つの異なるジスルフィド折り畳み形態を形成する可能性を有する。これらの異性体は、RGDファルマコフォアが三つの異なるコンホメーションを取るので、インテグリン受容体について種々の親和性を有するであろう。
【0014】
従って、血管新生に関連したインテグリン受容体のインビボでの効率的なターゲッティングおよび撮像は、化学的に頑丈で安定な、選択的高親和性RGD系ベクターを必要とする。更に、バックグラウンドに関する問題を低減するためには、排泄ルートは撮像剤を設計するときの重要な因子である。これらの厳格な条件は、本発明に記載した二環系構造によって満たされる。
【0015】
一つの側面において、本発明は、式Iによって定義される新規なペプチド系化合物を提供する。これらの化合物は、インテグリン受容体に対する親和性、例えばインテグリンαvβ3に対する親和性をもったベクターとしての有用性を有する。
【0016】
式Iの化合物は少なくとも二つの架橋を有し、一方の架橋はジスルフィド結合を形成し、他方の架橋はチオエーテル(スルフィド)結合を形成し、これら架橋は「入れ子状態の」(nested)配置中にベクター部を含む。
【0017】
従って、本発明の化合物は、ベクター部当たり最大一つのジスルフィド架橋を有する。本発明により規定される化合物は、驚くべきことに、インヴィヴォにおいてラベル付けの間、例えばテクネチウムを用いたラベル付けの間に使用される状況下において安定である。
【0018】
これらの新規化合物は、像を造る目的と同様、治療学的に有効な処置において使用され得る。
【0019】
R1およびX1−8の定義により、式Iは、任意にL部および/またはR部を伴う(V)k部を有する化合物を含有する。
【0020】
Vは二環式ベクターであり、Lはリンカー(linker)部であり、Rは検出可能な部(リポーター(reporter))、例えば像形成処置において検出可能、であり、例えば、ヒト又は血管化のヒト以外の動物体(例えば、哺乳類、鳥類又は爬虫類体)のインヴィヴォにおいて像を造る(V)kLR構成のような造影剤として、あるいは治療薬として使用される。
【0021】
本発明により提供される新規なペプチドベースの化合物は式Iにより規定される化合物、およびその薬学的に許容されるすべての塩である。
【0022】
【化6】
式中、Gはグリシンを表し、
Dはアスパラギン酸を表し、
R1は−(CH2)n−又は−(CH2)n−C6H4−、好ましくは−(CH2)n−を表し(式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10を表す。)、
hは1又は2の正の整数を表し、
X1は結合又は1、2、3、4もしくは5個のアミノ酸残基、好ましくは1又は2個のアミノ酸残基を表すものであって、該アミノ酸残基は各々独立して任意に前記薬剤の薬物動態もしくは血液クリアランス速度を適切に変更する官能基側鎖(例えば炭水化物基)で誘導されていてもよく、前記側鎖は好ましくは、血清アルブミンに対する親和力を有するC1-22−アルキル又はC1-22パーフルオロアルキル鎖、ポリエチレングリコールポリマー及び/又は疎水性基であり、該アミノ酸残基は各々独立して任意に、i)リンカー(L)基、又はii)キレート剤、又はiii)キレート剤に結合したリンカー(L)基を介してインヴィヴォ像形成に適したリポーター(R)基と結合していてもよい。
【0023】
X1は、好ましくはアスパラギン酸、チロシン、チロシン−アスパラギン酸、リジン、グルタミン酸、アセチル−リジン、アスパラギン、セリン、トレオニン、またはグルタミン、もしくはこれらの誘導体である。
【0024】
X2およびX4は独立に、ジスルフィド結合を形成し得るアミノ酸残基を表し、好ましくはシステイン又はホモシステイン残基である。
【0025】
X3はアルギニン、N−メチルアルギニン又はアルギニン模倣体を表し、好ましくはアルギニン又はN−メチルアルギニン残基である。
【0026】
X5は疎水性アミノ酸又はその誘導体を表し、好ましくはチロシン、フェニルアラニン、3−ヨード−チロシン、またはナフチルアラニン残基であり、より好ましくはフェニルアラニン又は3−ヨード−チロシン残基である。
【0027】
X6はチオール含有アミノ酸残基を表し、好ましくはシステイン又はホモシステイン残基である。
【0028】
kは正の整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10を表し、好ましくは正の整数1、2、3又は4であり、より好ましくは正の整数1である。
【0029】
X7はリンカー(L)基又は1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個のアミノ酸残基(任意にリンカー(L)部の一部であってもよい。)を表し、好ましくはX7は1個のアミノ酸残基であって、
該アミノ酸残基は各々独立して任意に前記薬剤の薬物動態もしくは血液クリアランス速度を適切に変更する官能基側鎖(例えば炭水化物基)で誘導されていてもよく、前記側鎖は好ましくは、血清アルブミンに対する親和力を有するC1-22−アルキル又はC1-22パーフルオロアルキル鎖、ポリエチレングリコールポリマー及び/又は疎水性基であり、該アミノ酸残基は各々独立して任意に、i)リンカー(L)基、又はii)キレート剤、又はiii)キレート剤に結合したリンカー(L)基を介してインヴィヴォ像形成に適したリポーター(R)基と結合していてもよく、或いはX7は存在しない。
【0030】
好ましくは、少なくとも1のリンカー(L)部は1又は2以上のエチレングリコールユニットを含有し、および/または、好ましくはX7は、グリシン残基を含有するか、あるいは存在しない。
【0031】
X8はリポーター(R)部または−NH2を表し、もしくは存在しない。
【0032】
特に好ましいキレート試薬は、以下に示す式a、b、cおよびdにより規定されるが、式Iにおいて規定される化合物は、表1に規定されるキレート試薬もまた含有し得る。
【0033】
【化7】
好ましいキレート試薬およびリンカーユニットの例は式eおよびfとして示される。
【0034】
【化8】
本発明のある側面において、キレートは放射性核種に結合する、あるいは結合することが可能な官能基部分である。ヌクレオチドの錯形成反応において好ましく規定されるキレート試薬(好ましくは99mテクネチウム)を以下の表1に列挙する。
【0035】
【表1−1】
【0036】
【表1−2】
【0037】
【表1−3】
本発明のある側面において、キレートは、求核性置換または求電子付加反応のいずれかにより、あるいはキレート試薬の使用により18Fの同位体、又はCuの同位体に結合する、あるいは結合することが可能な官能基部分である。従って、生成する化合物は、陽電子放射断層撮影法(PET)イメージングにおいて使用され得る。
【0038】
本明細書において記載されたベクター共役のベクター構成要素は、好ましくは遊離アミノ又は遊離カルボキシル末端を有さない。これによりこれらの化合物に、酵素の分解に対する抵抗に有意な増加がもたらされ、結果として多くの公知の遊離ペプチドと比較してインヴィヴォにおける安定性が増加する。
【0039】
リポーターRは、X1および/またはX7を介してV(Lを介して)に連結し得る。好ましくは、連結点は、ターゲットに対するVの生物学的活性又はVの結合親和力が実質的にあるいは有意に減少しないよう選択される(RなしのVと比較した場合におけるVの生物学的活性又は結合親和力に関して)。最も好ましくは、RはVに連結される。
【0040】
本明細書において使用する「アミノ酸」なる用語は、最も広い意味に用いられ、L−アミノ酸、D−アミノ酸、化学修飾されたアミノ酸、N−メチル、Cα−メチル及びアミノ酸側鎖模倣体、及びナフチルアラニン等の天然には存在しないアミノ酸を言い、好ましくは、天然に存在するアミノ酸又は天然アミノ酸の模倣体である。
【0041】
式Iの化合物の好ましい態様を、以下に化合物II〜IXにより例示する。
【0042】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
ここで、化合物Vおよび化合物VIはテクネチウムのラベル付けに好適であり、化合物IIはヨードの放射性同位体をラベル付けされ得、化合物IIIはヨードの放射性同位体のラベル付けに好適なチロシン残基を有する。化合物VIIは、アルギニンおよびフェニルアラニン残基が各々、ベクター構成要素の酵素安定性を増加させるN−メチルアルギニンおよびナフチルアラニンで置換されるベクター−キレート共役を含む。化合物IVは、ヨードの放射性ラベル付けに、フェニルアラニンの代わりにチロシンを含み、C−末端グリシンは除去され、カルボキシペプチダーゼによるベクターの分解を減少させるためにアミド結合により酸官能基が置換されている。
【0043】
規定される式Iは1又は複数のベクター(V)を含む。
【0044】
ここで、X1は結合、または1、2、3、4又は5のアミノ酸残基を表し、ここでアミノ酸残基は各々独立して任意に前記薬剤の薬物動態もしくは血液クリアランス速度を適切に変更する官能基側鎖で誘導され、
X2−6は式Iにおいて規定した通りであり、
X7は1、2、3,4、5、6、7、8、9又は10のアミノ酸残基を表し、もしくは存在せず、
X8は存在しない。
【0045】
多くの場合において、ベクターVにおけるアミノ酸はL−形態であることが好ましい。しかしながら、本発明におけるいくつかの態様においては、ベクターVにおける1、2、3又はそれ以上のアミノ酸は好ましくはD−形態である。かかるD−形態アミノ酸の包含は、ベクターの血清安定性に関して重大な影響を有し得る。X1の位置にD−チロシンを有するベクターに関して特に参照される。
【0046】
本発明によると、式Iに規定されるアミノ酸残基のいずれかは、好ましくは天然に存在するアミノ酸を表し、独立にD又はL立体配座である。
【0047】
化合物II〜VIIは、好ましくは以下に示すような立体特異性配座を有する。
【0048】
【化14】
【化15】
【化16】
本発明の化合物のいくつかは、高親和性RGDベースのベクターである。本明細書において用いる用語「高親和性RGDベースのベクター」とは、αvβ3インテグリンに関する競合結合測定法において、100nM未満、好ましくは10nM未満、最も好ましくは5nM未満のKiを有する化合物を言い、そこでKi値は公知の高親和性リガンドエチスタチン(echistatin)との競合により決定された。このような競合測定の実行は、当該分野において周知である。
【0049】
本発明はまた、1又は2以上の薬学的に許容される補助薬、賦形剤又は希釈剤と共に、一般式(I)の化合物またはその塩を有効量(例えば、インヴィヴォで像をつくる際に像コントラストを増強するために有効な量)含有する医薬組成物を提供する。
【0050】
本発明は更に、1又は2以上の薬学的に許容される補助薬、賦形剤又は希釈剤と共に、一般式(I)の化合物、又はその酸添加塩を有効量含有する、疾患の治療のための医薬組成物を提供する。
【0051】
上述した通り、式Iの化合物はベクター、リンカーおよびリポーター部を有し得る。リンカー部は1つのベクターを1つのリポーターに結合する役割を果たし得、あるいは1より多くのベクターおよび/または1より多くのリポーターを一緒に結合する役割を果たし得る。同様に、リポーター又はベクターは1より多くのリンカーに結合され得る。この方法における複数のリポーター(例えば1ベクターに連結した数個のリンカー−リポーター部)の使用は、造影剤の検出性を増加させることを可能とし得(例えばその放射性不透明度、エコー発生性、リラキシビティ(relaxivity)を増加させることによる)、あるいは1より多くの像形成モダリティにおいて検出されることを可能とし得る。この方法における複数のベクターの使用は、例えば、造影剤のターゲット効率を増加させ得、あるいは造影剤/治療薬が1よりも多くのサイト(例えば異種受容体を有する薬剤につき異なった受容体)をターゲットとすることを可能とし得る。
【0052】
生物分解性リンカーおよび生物ポリマーを含む、幅広いリンカーを使用し得る。
【0053】
造影剤のリンカー構成要素は、最も単純なところにおいて、ベクターおよびリポーター部間の結合である。しかしながら、より一般的にはリンカーは、1又は2以上のベクターと1又は2以上のリポーターとを電子対を共有して、あるいは電子対を共有せず結合しているモノ−又はマルチ分子骨格構造(例えば、直線状、環状、枝分かれ状又は網状の分子構造)であって、電子対を共有して、あるいは電子対を共有せず結合している(例えば、同等に結合している)、もしくはかかる部分をカプセルに入れ、とらえ、あるいはしっかり固定して内部に組み込まれた、又は付属性基を有する分子構造を提供し得る。本発明の一つの好ましい態様において、式中、1又は複数のアミノ酸が個々のリンカー構成要素の一部である式Iの化合物が提供される。
【0054】
このように、リポーターユニットと所望のベクターとの結合は、電子対を共有した、あるいは電子対を共有せず結合する手段により達成され得、通常、リポーターおよび/またはベクターに位置する1又はそれ以上の官能基を有する相互作用を含む。本目的のために使用され得る化学的反応性官能基の例としては、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト基、カルボキシル、およびカルボニル基と共に、炭水化物基、ビシナルジオール、チオエーテル、2−アミノアルコール、2−アミノチオール、グアニジニル、イミダゾリルおよびフェノール基が含まれる。
【0055】
リポーターおよびベクターの電子対を共有するカップリングは、故に係る官能基と反応することが可能な反応性部分を含む結合剤(linking agent)の使用に影響され得る。
【0056】
リポーターおよび/またはベクター中の官能基が所望により反応に先立ち他の官能基に変換され得ることは理解され得る。
【0057】
膜挿入の媒介となり得る構成要素を含むペプチド、リポ−オリゴ糖類又はリポペプチドリンカーにカップリングされるベクターもまた有用となり得る。
【0058】
追加の結合物質を添加することなく直接的な電子対を共有する二つの反応性化学性基の結合を引き起こす(例えば、カルボジイミドを用いて、あるいは酵素的に引き起こされたアミド結合の形成)、いわゆるゼロ長(zero-length)結合剤は、所望により本発明において使用され得、該結合剤は、例えば電子対を共有しないリポーター−ベクター結合を引き起こすビオチン/アビジン系のような試薬であり得、また静電気的相互作用を引き起こす試薬であり得る。
【0059】
しかしながら、最も一般的には、該結合剤はスペーサー構成要素により接続された2又はそれ以上の反応性部(例えば、上述したような)を含有し得る。かかるスペーサーの存在により、二官能リンカーが特定の官能基と一分子内でもしくは異なる二つの分子間で反応することを可能とし、これによりこれら二つの構成要素間における結合が生成し、リポーター−ベクター共役への外因性リンカー誘導物質がもたらされる。結合剤における反応性部は同じであってもよいし(ホモ二官能試薬)、異なっていてもよく(ヘテロ二官能試薬又は、ヘテロ多官能試薬(いくつかの異なる反応性部が存在する。))、分子内又は分子間のいずれかにおいて、いくつかの化学種間における電子対を共有する結合をもたらし得る多様性のあるポテンシャル試薬を提供する。
【0060】
結合剤によりもたらされる外因物質の性状は、ターゲット能および最終生成物の一般的安定性に重大な関係を有し得る。従って、化学結合を起こしやすい結合を導入することが好ましく、例えば生物分解性又は化学的感度のよい、もしくは酵素による結合開裂サイトを包含するスペーサーアームを含むことができる。あるいは、該スペーサーはポリマー成分を含有し得、該ポリマー成分は、例えば界面活性剤として作用し試薬の安定性を強化するものであることができる。スペーサーはまた反応性部分(例えば上述したような表面架橋結合を強化するもの)を含むことができる。スペーサー構成要素はまた、デキストラン、好ましくはポリ(エチレングリコール)(一般的にPEGと言われる)等の高分子構造を含有し得る。スペーサー構成要素に加えて、PEGはまた、ベクターのインヴィヴォにおける特性を修正するために用いられ得る。
【0061】
他の典型的スペーサー構成要素は、酵素による結合開裂サイトを含み得、又は含まない、構造多糖類、貯蔵多糖類、ポリアミノ酸とそのメチル並びにエチルエステル、ポリペプチド、オリゴ糖類およびオリゴヌクレオチドを含む。
【0062】
好ましい結合基は、以下から選択される(但し、これらは限定するものではない。)ベクター反応性基から誘導される。
【0063】
ベクターにおいて、カルボキシル、アルデヒド、アミン(NHR)、アルコール、メルカプト基、活性メチレン等と直接的に反応し得る基、例えば活性ハロゲン含有基、
ベクター反応性基を含む修飾されたベクター分子、すなわち、例えばベクターを酸化してアルデヒド又はカルボン酸にするなど、反応性基を含むように修飾された反応性基を含むベクターと容易に反応し得る基、および
架橋剤を使用することにより、反応性基を含むベクターに、あるいは上記のように修飾されたベクターに結合され得る基、である。
【0064】
好ましい有用な結合剤は、ピース・ケミカル・カンパニー・イミューノテクノロジー・カタログ−プロテイン・モディフィケーション・セクション(Pierce Chemical Company Immunotechnology Catalog−Protein Modification Section), 1995および1996に挙げられているような、様々なヘテロ二官能架橋剤から誘導される。
【0065】
上記に加えて結合剤はまた、全部または一部において、ヌクレオチド及びヌクレオチド残基の相補的構造を含有し又は誘導され得、天然に存在するもの及び修飾されたもの双方であり、好ましくは異物に結合したオリゴヌクレオチド構造である。
【0066】
本発明において使用される結合剤は、通常、ベクターとリポーター、又はリポーターとリポーターとの、ある程度の特異性を有する結合をもたらし得、また治療学的に活性な1又は2以上の活性剤を結合するためにもまた使用され得る。
【0067】
本願の内容において用いられ得るリンカーの更なる例は、WO98/47541の第32頁〜第54頁に記載されており、参照によりこれらの開示のすべてを取り込む。その結果、上記該当頁に開示された各々かつすべてのリンカーあるいはその部分は、本明細書に開示された発明の一部であるとみなされる。
【0068】
本発明の造影剤におけるリポーター部は、インヴィヴォにおける診断的像形成処置において直接的に、または間接的に検出することが可能なすべての部分であり得る。好ましくは、造影剤は、一つのリポーターを含む。好適な部分は、検出可能な放射線を発する、または該放射線の発生を引き起こし得る部分(例えば、放射性減衰、蛍光性励起、スピン共鳴励起等による)、局部的な電磁界に作用する部分(例えば、常磁性体、超超磁性体、フェリ磁性体又は強磁性体)、放射線エネルギー(例えば、発色団又は発蛍光団)を吸収し又は発散する部分、粒子(気胞を含有する液体を含む)、重元素並びにその化合物、検出可能な物質を発生する部分である。
【0069】
診断的像形成様式により検出可能な極めて広範囲の物質が当該分野において知られており、リポーターは用いられる造形性様式に従い選択されうる。従って、例えば、超音波像形成においては、音波発生物質又は音波発生物質を発生することが可能な物質が通常は選択され得る。ベクターは、ガスが充填された微少な泡に取り込まれるために、リンカーを介して好適な脂質リポーター/キャリアーに連結され得る。このような微少な泡は、超音波造形性をターゲットとするために用いられ得る。X線像形成において、リポーターは概して重原子(例えば、原子量38以上)であるか、または重原子を含み得、MR像形成において、リポーターはゼロでない核スピン同位体(例えば19F)か、あるいは不対電子を有する物質であり得、故に常磁性、超超磁性、フェリ磁性又は強磁性特性を有し得、光像形成において、リポーターは光散乱体(例えば、彩色された、又は彩色されていない粒子)、光吸収体、又は光発生体であり得、磁気測定像形成において、リポーターは検出可能な磁気特性を有し得、電気的インピーダンス像形成において、リポーターは電気的インピーダンスに影響し得、シンチグラフィー、SPECT、PET等において、リポーターは放射性核種であり得る。
【0070】
好適なリポーターの例は、診断的像形成論文から広く知られており、例えば磁性を帯びた鉄酸化物粒子、気胞を含有するX線造影剤、キレート化された常磁性金属(例えばGd、Dy、Mn、Fe等)等である。
【0071】
一般的に述べられているように、リポーターは(1)キレート化可能な金属又は多原子からなる金属含有イオン(すなわち、TcO等)であって、前記金属は高原子番号金属(例えば、原子番号が37より大きい)である;常磁性体(例えば、遷移金属又はランタニド);又は放射性同位体である、(2)電子対を共有して結合した非金属種であって、不対電子サイトである(例えば、遊離基中の酸素又は炭素);高原子番号の非金属;又は放射性同位体、(3)高原子番号の原子を含有する、又は協同磁性作用を示す(例えば超常磁性体、フェリ磁性体、又は強磁性体)、又は放射性核種を含有する、多原子クラスター又は結晶、(4)発色団(該発色団に蛍光性又は燐光性である種が含まれる)、例えば無機又は有機構造、特に複合金属イオン又は広範囲に非局在化された電子系を有する有機基、又は(5)例えば広範囲に非局在化された電子系により、特性を変化させる電気的インピーダンスを有する構造又は基、である。
【0072】
特に好ましいリピーター基の例を以下においてより詳細に記載する。
【0073】
キレート化された金属リピーターは、好ましくは、金属放射性核種、常磁性金属イオン、蛍光性金属イオン、重金属イオン及びクラスターの群から選択される。
【0074】
好ましい金属放射性核種には、90Y、99 mTc、111In、47Sc、67Ga、51Cr、177mSn、67Cu、167Tm、97Ru、188Re、177Lu、199Au、203Pb及び141Ceが含まれる。
【0075】
好ましい常磁性金属イオンには、遷移金属及びランタニド金属のイオンが含まれ(例えば原子番号6〜9、21〜29、42、43、44、又は57〜71)、特にはCr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb及びLuであり、より好ましくはMn、Cr、Fe、Gd及びDyであり、特に好ましくはGdである。
【0076】
金属イオンは、望ましくはリンカー基上又は粒子内もしくは粒子上(例えば気胞もしくは、気孔又は気孔を有しない無機もしくは有機固体)のキレート基によりキレート化され、該キレート基として、特には直線状、大環状、テルピリジン(terpyridine)及びN2S2キレートであり、例えばDTPA、DTPA−BMA、EDTA、D03A及びTMTがある。好適なキレート基の更なる例が、US-A-4647447, WO89/00557, US-A-5367080, US-A-5364613等に記載されている。
【0077】
リンカー基又は粒子はそのようなキレート基を1又は2以上含み得、所望により1以上の金属種により金属付加される(例えば異なる像形成様式において検出可能なリポーターを提供するために)。
【0078】
キレート試薬を金属付加する方法は当業者が通常行う程度の技術である。3つの一般的な方法のいずれかにより金属をキレート部に含ませることができる:直接的な取り込み、テンプレート合成および/または金属交換反応であり、直接的な取り込みが好ましい。
【0079】
従って、金属イオンは、例えば、単にさらすのみにより、あるいは
キレート試薬を含む部分の水溶液を、好ましくはpHが約4〜約11の範囲である水溶液中に含有される金属塩と混合することにより、容易にキレート試薬と複合化され得ることが好ましい。前記塩はいずれの塩でもよいが、例えばハロゲン塩のような金属の水可溶性塩であり、より好ましくは、金属イオンがキレート試薬と結合するのを妨げない塩から選択される。キレート試薬含有部分は、好ましくはpHが約5〜約9の間である水溶液中にあり、より好ましくはpHが約6〜約8である。最適なpHを得るために、キレート試薬含有部分はクエン酸塩、アセテート、リン酸塩及びホウ酸塩等のバッファー塩と共に混合され得る。好ましくは、バッファー塩は、その後に起こる金属イオンとキレート試薬との結合を妨げないよう選択される。
【0080】
診断的像形成において、ベクター−リンカー−リポーター(V)kLR構造は、好ましくは、キレート試薬に対して金属放射性核種イオンを、診断的像形成の適用において有効な比率で含有する。好ましい態様において、キレート試薬1モル当たりの金属イオンのモル比は約1:1000〜約1:1である。
【0081】
放射線療法への適用において、(V)kLRは、好ましくは、キレート試薬に対して金属放射性核種イオンを、治療上の適用において有効な比率で含有する。好ましい態様において、キレート試薬1モル当たりの金属イオンのモル比は約1:100〜約1:1である。例えば、放射性核種はSc、Fe、Pb、Ga、Y、Bi、Mn、Cu、Cr、Zn、Ge、Mo、Ru、Sn、Sr、Sm、Lu、Sb、W、Re、Po、Ta及びTlの放射性同位体から選択され得る。
【0082】
好ましい放射性核種には、44Sc、64Cu、67Cu、212Pb、68Ga、90Y、153Sm、212Bi、186Re及び188Reが含まれる。これらのなかで、90Yが特に好ましい。これらの放射性同位体は原子でもよいが、好ましくはイオンである。
【0083】
以下の同位体、又は対になっている同位体は、放射性同位体を識別するための方法論あるいはキレート化剤を変更することなく、像形成と治療の双方において使用することができる:47Sc21;141Ce58;188Re75;177Lu71;199Au79;47Sc21;131I53;67Cu29;131I53及び123I53;188Re75及び99mTc43;90Y39及び87Y39;47Sc21及び44Sc21;90Y39及び123I53;146Sm62及び153Sm62;および90Y39及び111In49。
【0084】
キレート部はキレートの根幹となる官能基を介して、あるいはキレートの1又はそれ以上の金属が配位結合している基の利用により、又は酸キレートとアミン、もしくはヒドロキシルを有するリンカー根幹との間のエーテル結合の形成により、連結され得、例えばPCT/ EP 96/ 00565の、ポリリジン−ポリDTPA、ポリリジン−ポリDOTA及びいわゆる拡大ポリキレート(magnifier polychelant)である。かかる部分は1又は2以上のベクター基と直接的に(例えば、ポリキレートリンカーにおけるアミン、酸又はヒドロキシル基を利用する)、またはおいてモノキレートリンカーについて上記したような二官能リンカー化合物を介して共役され得る。
【0085】
粒状(あるいは分子アグリゲート、例えば小胞)のリンカーによりキレート化された種において、キレートは例えば連結していないモノ、又は粒子内に包含されるポリキレート(Gd DTPA−BMA又はGd HP−DO3A等)であり得、または電子対を共有した結合により、もしくは小胞の膜を有するモノ/ポリキレート上のアンカー基(例えば、脂肪親和性基)の相互作用のいずれかにより、粒子と共役したモノ又はポリキレートであり得る。(PCT /GB 95/02378 の実施例を参照のこと。)
好ましい非金属原子のリポーターには、123I、131I及び18F等の放射性同位体のほか、ゼロでない核スピン原子(例えば19F)、並びに重原子(例えばI)が含まれる。
【0086】
かかるリポーター(好ましくは、複数のリポーターであり、例えば2〜200)は、リンカーの根幹と、従来の化学合成技術を用いて直接的に、もしくは支持基(例えばトリヨードフェニル基)を介し、電子対を共有して結合され得る。
【0087】
本発明の一態様において、ヨウ素又はフッ素の放射性同位体の使用が具体的に検討された。例えば、仮にベクター又はリンカーが、反応を形成する電子対共有結合においてヨウ素又はフッ素により化学的に置換され得る置換基(例えば、ヒドロキシフェニル又はp−ニトロベンゾイルを含む置換基)を含有する場合に、かかる置換基はヨウ素又はフッ素各々の放射性同位体を用いて当業者に周知の方法によりラベル付けされ得る。これらの種は、治療においても、また診断的像形成における適用においても使用され得る。同時に、同じベクター−リンカー上のキレート試薬に連結された金属もまた、治療においても、また診断的像形成における適用においても使用され得る。
【0088】
上述した金属キレートに関し、かかる金属原子リポーターはリンカーに連結され得、あるいは粒状リンカー内又は粒状リンカー上(例えば、小胞内)におかれ得る(WO 95/ 26205 及び GB 9624918.0参照)。
【0089】
金属リポーターに連結した上記タイプのリンカーは、非金属原子リポーターのために、非金属原子リポーター又はキレート基の一部又は全部に代わるリポーターを有する基と共に使用され得る。
【0090】
本発明において好ましい(V)kLR試薬はリポーターに直接的に又は間接的に、例えば、電子対を共有して結合されたヨード放射性同位体を用いて、直接的に又は有機リンカー基を介して連結された、もしくは粒状リポーター又はリンカー−リポーターに連結された金属キレートと共に、連結した受容体ターゲットベクターを有し得る。例えば、超常磁性結晶(例えば、PCT/ GB97/ 00067に開示されているように、任意にコートされている。)、又は小胞。ミセル又はリポソームを含有するヨー化物造影剤。
【0091】
本発明の好ましい態様は、一般式(I)の放射性同位体を用いてラベル付けされた試薬に係わり、特には腫瘍の像形成における使用に関するものである。
【0092】
本発明の診断的試薬は特別な像形成技術を用いて記載されたコントラストを生ずるのに充分な量をもって像を形成するために患者に投与され得る。リポーターが金属の場合においては、通常、患者の体重1キログラム当たりキレート化された像形成金属イオン0.001〜5.0mmolが一回分の投与量として適切なコントラスト増強を達成するために効果的である。リポーターが放射性核種の場合においては、通常、0.01〜100mCiの投与量が、体重70kgに対して充分であり得る。
【0093】
治療に使用するための本発明の化合物の投与量は、治療状況に依存するが、一般的には、1pmol/kg 〜1mmol/kg体重のオーダーであり得る。
【0094】
従って、本発明による化合物は、投与のために、生理的に許容されるキャリアー又は賦形剤を用い、当該分野における技術レベルの方法において充分に調製されうる。例えば、本発明の化合物は、任意に薬学的に許容される賦形剤と共に、水溶性媒体に懸濁され、あるいは溶解され得、次いで得られた溶液又は懸濁液は撹拌される。
【0095】
式Iの化合物は、疾患の治療において治療学的に効果的であり、同様にインヴィヴォにおいて像を形成する際に検出可能であり得る。従って、例えば、リポーター部上のベクターは、治療上の効果(例えば放射性核種リポーターの放射線療法効果の効き目による)、発色団(又は発蛍光団)リポーターの光力学的治療における効果、あるいはベクター部の化学療法効果を有し得る。
【0096】
治療学的組成物の製造における、並びに、ヒト又はヒト以外の動物の身体における治療又は予防的治療、好ましくは癌の治療方法における式Iの化合物の使用は、本発明の更なる側面を表すものと考えられる。
【0097】
本発明の内容において使用され得るリポーターの更なる例としては、WO 98/ 47541の63〜66頁、70〜86頁に開示があり、この開示のすべては本明細書において参照により取り込まれる。その結果、上記該当頁に開示された各々かつすべてのリンカーあるいはその部分は、本明細書に開示された発明の一部であるとみなされる。
【0098】
更なる側面から見ると、本発明は、前記造影剤の生体対象への投与と、少なくとも前記対象の一部における像の発生を含む診断方法において使用するための造影剤の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
【0099】
更に別の側面から見ると、本発明は、生きたヒトまたは非ヒト動物(好ましくは哺乳類または鳥類)対象の画像を生成する方法であって、造影剤を前記対象に投与する(例えば血管系の中に)ことと、例えば、X線、MR、超音波、シンチグラフィー、PET、SPECT、電気的インピーダンス、光、または磁気撮像施設により、前記造影剤が分布された前記対象の少なくとも一部の画像を生成させることとを含み、前記造影剤として式Iの薬剤が使用される方法を提供する。
【0100】
更に別の側面から見ると、本発明は、式Iで定義した化合物を含む造影剤組成物を策に投与されたヒトまたは非ヒト動物対象の、向上した画像を生成する方法であって、前記対象の少なくとも一部の画像を生成することを含む方法を提供する。
【0101】
更なる側面から見たとき、本発明は、癌、好ましくは血管新生に関連する症状と戦う薬物を用いたヒトまたは非ヒト対象の治療効果をモニターする方法であって、前記対象に、式Iで定義された薬剤を投与すること、細胞受容体、好ましくは内皮細胞受容体、特にαvβ3受容体による前記薬剤の取り込みを検出することとを含み、前記投与および検出は、任意に且つ好ましくは、前記薬物での治療の前、最中および後に繰り返し行われる方法を提供する。
【0102】
更なる側面から見たとき、本発明は、式Iの薬剤を調製するための方法であって、ベクターVを、診断撮像法において検出可能な化合物またはキレート剤に接合することと、もし必要であれば、得られた接合体中に存在するキレート基を、診断撮像法において検出可能な金属イオンで金属化することとを含む方法を提供する。
【0103】
本発明の化合物は、全て既知の化学合成法を使用して合成することができるが、特に有用なのは、自動ペプチド合成機を用いたMerrifieldの固相法(J. Am. Chem. Soc., 85: 2149 (1964))である。複数の架橋を含むベクターは、ベクターの最終折り畳み形態に関して曖昧さが存在しないように、示差的システイン保護基を使用して合成される。このペプチド類およびペプチドキレート類は、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して精製してもよく、またインビトロでのスクリーニングで試験する前に、質量スペクトル分析および分析的HPLCによって特徴付けしてもよい。
【0104】
【実施例】
以下に示す実施例(これらは本発明を限定するものではない)により本発明を更に詳細に説明する。
【0105】
例1:化合物V1aの合成
1 a)ClCH2CONH−Asp−Cys (MBzl)−Arg−Gly−Asp−Cys(MBzl)−Phe−Cys−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH2の合成
【化17】
ペプチドを、O−ビス−(アミノエチル)エチレングリコールトリチル樹脂を出発物質として0.25mmolスケールにつき、1mmolのアミノ酸とクロル酢酸カートリッジを用い、ABI 433A自動ペプチドシンセサイザーで合成した。アミノ酸とクロル酢酸をカップリング前にHBTUを用いて予め活性化した。TIS(5%)、H2O(5%)、及びフェノール(2.5%)を含むTFA中で、2時間20分かけて樹脂からペプチド及び側鎖保護基(MBzLを除く)を同時に除去した。
【0106】
作業後、250mgの粗ペプチドを得た(HPLC分析:勾配、20分間5〜50%B、A=H2O/0.1%TFA及びB=CH3CN/0.1%TFA;カラム、VYDAC C18218TP54;検出、UV 214nm;生成物保持時間、20.55分)。更に生成物の特性を、MALDI質量分析法を用いて調べた。計算値:M+H、1389、実測値:1392。
【0107】
1 b)シクロ[−CH2CONH−Asp−Cys (MBzl)−Arg−Gly−Asp−Cys (MBzl)−Phe−Cys]−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH2の合成
【化18】
250mgのClCH2CONH−Asp−Cys (MBzl)−Arg−Gly−Asp−Cys (MBzl) −Phe−Cys−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH2を水/アセトニトリル中に溶解した。アンモニア溶液を用いて混合溶液をpH8に調整し、20時間撹拌した。凍結乾燥後、240mgの粗ペプチドを得た(HPLC分析:勾配、20分間5〜50%B、A=H2O/0.1%TFA及びB=CH3CN/0.1%TFA;カラム、VYDAC C18218TP54;検出、UV 214nm;生成物保持時間、19.45分)。更に生成物の特性を、MALDI質量分析法を用いて調べた。計算値:M+H、1353、実測値:1358。
【0108】
1 c)[Cys2-6]シクロ[−CH2CONH−Asp−Cys−Arg−Gly−Asp−Cys−Phe−Cys]−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH2の合成
【化19】
100mgのシクロ[−CH2CONH−Asp−Cys (MBzl)−Arg−Gly−Asp−Cys (MBzl)−Phe−Cys]−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH2をTHA(10ml)中に溶解し、次いでこれをアニソール(200μl)、DMSO(5ml)及びTFA(90ml)の予め加熱された溶液に加えた。混合物を60℃で60分間撹拌し、次いでTFAを真空中で除去し、ジエチルエーテルを添加してペプチドを沈澱させた。
【0109】
HPLC(VYDAC C18 218TP1022 カラム)による予備的な精製を行った(流速9mL/minにおいて40分間、0〜30%B、A=H2O/0.1%TFA及びB=CH3CN/0.1%TFA)。凍結乾燥後、26mgの純物質を得た(HPLC分析:勾配、0〜35%B、A=H2O/0.1%TFA及びB=CH3CN/0.1%TFA;カラム、VYDAC C18218TP54;検出、UV 214nm;生成物保持時間、14.33分)。更に生成物の特性を、MALDI質量分析法を用いて調べた。計算値:M+H、1143、実測値:1148。
【0110】
1 d)[Cys 2-6]シクロ[CH2CONH−Asp−Cys−Arg−Gly−Asp−Cys−Phe−Cys]−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH2とN3S−アジパートキレートとの共役 − 化合物V1a:
【化20】
アセトニトリル(5ml)に溶解している6.5mgのN3S −アジパートキレート化活性エステルを、DPBS(5ml、pH7.4)に溶解してる5.1mgの[Cys 2-6]シクロ[CH2CONH−Asp−Cys−Arg−Gly−Asp−Cys−Phe−Cys]−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH2に加えた。混合物を3日間撹拌した。
【0111】
HPLC(VYDAC C18 218TP1022 カラム)による予備的な精製を行った(流速9mL/minにおいて40分間、5〜30%B、A=H2O/0.1%TFA及びB=CH3CN/0.1%TFA)。凍結乾燥後、4.3mgの純物質を得た(HPLC分析:10分、勾配、5〜50%B、A=H2O/0.1%TFA及びB=CH3CN/0.1%TFA;カラム、Phenomenex Luna 3μ C18 (2) 50 x 4.6 mm;検出、UV 214nm;生成物保持時間、6.55分)。更に生成物の特性を、MALDI質量分析法を用いて調べた。計算値:M+H、1150、実測値:1546。
【0112】
1 e)化合物V1aのテクネチウムラベル付け
窒素が充填された容器(vial)中に、水(50μg)に溶解した化合物V1a(50μg)、150μLのグルコン酸ナトリウム溶液(6mLH2Oに25mg)、100μLの酢酸アンモニウム(pH4.0、50mM)、1mLのTcO4溶液(500MBq)及び50μLのSnCl2溶液(100mLH2Oに20mg)を加えた。ITLC及びHPLCによる分析前に混合物を75℃において20分間加熱した。
【0113】
例2:[Cys 2-6]シクロ[CH2CONH−Asp−Cys−Arg−Gly−Asp−Cys−Phe−Cys]−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH2とPn216キレートとの共役(化合物Va)
2 a)Pn216キレートの合成
クロロ−ニトロソ中間体(3−クロロ−3−メチル−2−ニトロソブタン)
2−メチル−2−ブテン(18.5mL)と硝酸イソアミル(19.5mL)との混合物を撹拌し、−10℃に冷却し、温度を0℃以下に注意深く維持しながら塩酸(17.5mL)を加えて濃縮した。反応物を当該温度で30分間撹拌した。生成した沈殿物を濾過して収集し、5mLのエタノール(−20℃)で4回洗浄し、真空中で乾燥することにより、白色固体のクロロ−3−メチル−2−ニトロソブタンを得た。
【0114】
2 b)Pn216−(3 ,3, 11, 11−テトラメチル−7−アミノエチル−4, 7, 10, トリアザトリデカン−2, 12−ジオンジオキシム)
tris−(2−アミノエチル)アミンのアセトニトリル溶液(20mL)に、重炭酸ナトリウム(2.2g、26mmol)を加えた。3−クロロ−3−メチル−2−ニトロソブタン(1.8g、13mmol)の乾燥アセトニトリル溶液を0℃においてゆっくり加えた。反応混合物を室温において4時間撹拌したままにし、次いで濾過した。濾液をアセトニトリルで洗浄し、該濾液を蒸発した。粗生成物をアセトニトリルに溶解し、HPLCにより精製し、Pn216を得た。収率 0.88g、19%。
【0115】
2 c)Pn216−琥珀酸中間体の合成
【化21】
琥珀酸無水物 (100)
Pn216 (358)
テトラフルオロチオフェノール (182)
DCCI (206)
Pn216(0.5g、1.4mmol)をDMF(5mL)に溶解し、攪拌しながらDMF(10mL)中の琥珀酸無水物(0.015g、1.5mmol)を分けて加えた。反応物をそのまま16時間攪拌し続け、所望の生成物への完全な変換を得た。続くHPLCクロマトグラフィーにおいて高収率で純酸を得た。
【0116】
2 d)Pn216−琥珀酸のテトラフルオロチオフェノールエステル誘導体の合成
【化22】
HATU(8.3mg、0.022mmol)およびNMM(0.007mL、0.066mmol)をDMF(1.0mL)中のPn216酸(10mg、0.022mmol)に添加した。混合物を5分間攪拌し、次いでTFTP(0.022mmol、4mg)を添加した。該溶液を30分間攪拌し、次いで反応混合物を20%アセトニトリル/H2O(3mL)で希釈し、生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、続く凍結乾燥により所望の生成物6mgを得た。
【0117】
2 e)ペプチドの合成については、例1のa)〜c)を参照することができる。
【0118】
2 f)ペプチドとPn216キレートとの共役
【化23】
5mgのPn216キレート活性エステル、2μlのN−メチルモルホリンおよび6mgの[Cys 2-6]シクロ[CH2CONH−Asp−Cys−Arg−Gly−Asp−Cys−Phe - Cys]−Gly−NH (CH2CH2O)2CH2CH2NH2をN, N−ジメチルホルムアミド(0.5ml)に溶解した。混合物を24時間攪拌した。
【0119】
反応混合物のHPLC(Phenomenex Luna 5u C18 (2) 250 x21.20 mm カラム)による予備的な精製を行った(流速10mL/minで10分間、5〜50%B、A=H2O/0.1%TFAおよびB=CH3CN/0.1%TFA)。凍結乾燥後、3.5mgの純物質を得た(HPLC分析:勾配、10分間、5〜50%B、A=H2O/0.1%TFAおよびB=CH3CN/0.1%TFA;カラム、Phenomenex Luna 3μ C18 (2) 50 x 4.6 mm;検出、UV 214 nm;生成物保持時間、4.47分)。更に生成物の特性を、質量分析法を用いて調べた。計算値:M+H、1569.7、実測値:1569.7。
【0120】
2 g)化合物は上記1 e)において述べた方法と類似の方法においてテクニチウム(99mTc)でラベル付けされ得る。
【0121】
例3:Pn216キレートで脂肪酸修飾されたベクター
3 a)Dde−Lys−Cys (tBu)−Arg (Pmc)−Gly−Asp (OtBu)−Cys (tBu)−Phe−Cys (Trt)−Gly−(O−ビス−(アミノエチル)エチレングリコールトリチル)樹脂のアセンブリー (i)
保護ペプチドを、O−ビス−(アミノエチル)エチレングリコールトリチル樹脂を出発物質として0.3mmolスケールにつき、1mmolのアミノ酸カートリッジを用い、ABI 433A自動ペプチドシンセサイザーでアセンブルした。アミノ酸をカップリング前にHBTUを用いて予め活性化した。
【0122】
3 b)ClCH2CO−Lys(ヘキサノイル)−Cys (tBu)−Arg−Gly−Asp−Cys (tBu)−Phe−Cys−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH2(ii) の合成
0.1mmolの樹脂(i)をヘキサン酸無水物のDMF溶液で17時間処理した。樹脂からのDde保護基の除去を、ヒドラジン一水和物の2%DMF溶液を用い、3分間で4回行った。次いで前記樹脂をクロル酢酸無水物のDMF溶液を用いて60分間処理した。
【0123】
TIS(5%)、H2O(5%)、及びフェノール(2.5%)を含むTFA中で、2時間かけて樹脂からペプチド及び側鎖保護基(MBzLを除く)を同時に除去した。
【0124】
作業後、100mgの粗ペプチドを得た(HPLC分析:勾配、10分間5〜50%B、A=H2O/0.1%TFA及びB=CH3CN/0.1%TFA;カラム、Phenomenex Luna 3μ C18 (2) 50 x 4.6 mm;流速、2ml/分;検出、UV 214 nm;生成物保持時間、7.81分)。更に生成物の特性を、質量分析法を用いて調べた。計算値:M+H、1404.7、実測値:1404.6。
【0125】
3 c)シクロ[CH2CO−Lys (ヘキサノイル)−Cys (tBu)−Arg−Gly−Asp−Cys (tBu)−Phe−Cys]−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH2(iii)の合成
【化24】
100mgの化合物(ii)を水/アセトニトリル中に溶解した。混合物をアンモニア溶液を用いてpH8に調整し、20時間攪拌した。作業後、104mgの粗ペプチドを得た(HPLC分析:勾配、10分間5〜50%B、A=H2O/0.1%TFA及びB=CH3CN/0.1%TFA;カラム、Phenomenex Luna 3μ C18 (2) 50 x 4.6 mm;流速、2ml/分;検出、UV 214 nm;生成物保持時間、7.67分)。更に生成物の特性を、質量分析法を用いて調べた。計算値:M+H、1368.7、実測値:1368.7。
【0126】
3 d)[Cys 2-6]シクロ[CH2CO−Lys (ヘキサノイル)−Cys - Arg−Gly−Asp−Cys−Phe−Cys]−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH2(iv)の合成
【化25】
50mgの化合物(iii)を、アニソール(100μm)、DMSO(1ml)およびTFA(50ml)溶液を用いて室温において30分間処理し、次いでTFAを真空中において除去し、ジエチルエーテルを添加してペプチドを沈殿させた。
【0127】
粗物質のHPLC(Phenomenex Luna 5u C18 (2) 250 x21.20 mm カラム)による予備的な精製を行った(流速10mL/minで10分間、5〜50%B、A=H2O/0.1%TFAおよびB=CH3CN/0.1%TFA)。凍結乾燥後、9mgの純物質を得た(HPLC分析:10分間、勾配、5〜50%B、A=H2O/0.1%TFAおよびB=CH3CN/0.1%TFA;カラム、Phenomenex Luna 3μ C18 (2) 50 x 4.6 mm;流速2ml/分;検出、UV 214 nm;生成物保持時間、5.38分)。更に生成物の特性を、質量分析法を用いて調べた。計算値:M+H、1254.5、実測値:1254.6。
【0128】
3 e)[Cys 2-6]シクロ[CH2CO−Lys (ヘキサノイル)−Cys−Arg−Gly−Asp−Cys−Phe - Cys]−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH−Pn216(v)の合成
【化26】
9mgの化合物(iv)、11mgのPn216キレート活性エステルおよび8μlのN−メチルモルホリンをDMF(1ml)中に溶解した。混合物を3.5時間攪拌した。
【0129】
反応混合物のHPLC(Phenomenex Luna 5u C18 (2) 250 x21.20 mm カラム)による予備的な精製を行った(流速10mL/分で40分間、5〜50%B、A=H2O/0.1%TFAおよびB=CH3CN/0.1%TFA)。凍結乾燥後、5.2mgの純物質を得た(HPLC分析:10分間、勾配、5〜50%B、A=H2O/0.1%TFAおよびB=CH3CN/0.1%TFA;カラム、Phenomenex Luna 3μ C18 (2) 50 x 4.6 mm;流速2ml/分;検出、UV 214 nm;生成物保持時間、5.83分)。更に生成物の特性を、質量分析法を用いて調べた。計算値:M+H、1680.8、実測値:1680.7。
【0130】
例4:Pn216キレートを用いたPEG修飾ベクター
4 a)ClCH2CO−Lys (PEG2000)−Cys (tBu)−Arg−Gly−Asp−Cys (tBu)−Phe−Cys−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH2(vi)の合成
【化27】
0.1mmolの樹脂(i)を、CH3O−PEG−NHCOCH2CH2COOH(HATUを用いて予め活性化されている)を用いて16時間処理した。樹脂からのDde保護基の除去を、ヒドラジン一水和物の2%DMF溶液を用い、3分間で4回行った。次いで前記樹脂をクロル酢酸無水物のDMF溶液を用いて60分間処理した。
【0131】
TIS(5%)、H2O(5%)、及びフェノール(2.5%)を含むTFA中で、2時間かけて樹脂からペプチド及び側鎖保護基(tBuを除く)を同時に除去した。
【0132】
作業後、100mgの粗ペプチドを得た(HPLC分析:勾配、10分間5〜50%B、A=H2O/0.1%TFA及びB=CH3CN/0.1%TFA;カラム、Phenomenex Luna 3μ C18 (2) 50 x 4.6 mm;流速、2ml/分;検出、UV 214 nm;生成物保持時間、5〜9分から多重ピーク)。更に生成物の特性を、MALDI質量分析法を用いて調べた。計算値:M+H、3313、実測値:2785。
【0133】
4 b)シクロ[CH2CO−Lys (PEG2000)−Cys (tBu)−Arg−Gly−Asp−Cys (tBu)−Phe−Cys]−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH2(vii)の合成
【化28】
110mgの化合物(vi)を水/アセトニトリルに溶解した。混合物をアンモニア溶液を用いてpH8に調整し、20時間撹拌した。作業後、90mgの粗ペプチドを得た(HPLC分析:勾配、10分間5〜50%B、A=H2O/0.1%TFA及びB=CH3CN/0.1%TFA;カラム、Phenomenex Luna 3μ C18 (2) 50 x 4.6 mm;流速、2ml/分;検出、UV 214 nm;生成物保持時間、5〜9分から多重ピーク)。更に生成物の特性を、MALDI質量分析法を用いて調べた。計算値:M+H、3277、実測値:2627。
【0134】
4 c)[Cys2-6] シクロ [CH2CO−Lys (PEG2000)−Cys−Arg−Gly−Asp−Cys−Phe−Cys]−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH2(viii)の合成
60mgの化合物(vii)を、室温においてアニソール(200μl)、DMSO(2ml)およびTFA(100ml)の溶液を用いて30分間処理し、次いで真空中においてTFAを除去し、ジエチルエーテルの添加によりペプチドを沈澱させた。
【0135】
粗物質のHPLC(Phenomenex Luna 5μ C18 (2) 250 x 21.20 mm カラム)による予備的な精製を行った(流速10mL/分において40分、5〜50%B、A=H2O/0.1%TFA及びB=CH3CN/0.1%TFA)。凍結乾燥後、30mgの純物質を得た(HPLC分析:勾配、10分間5〜50%B、A=H2O/0.1%TFA及びB=CH3CN/0.1%TFA;カラム、Phenomenex Luna 3μ C18 (2) 50 x 4.6 mm;流速、2ml/分;検出、UV 214 nm;生成物保持時間、5分においてブロードピーク)。
【0136】
4 d)[Cys2-6] シクロ [CH2CO−Lys (PEG2000)−Cys−Arg−Gly−Asp−Cys−Phe−Cys]−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH2とPn216キレートとの共役(ix)
【化29】
20mgの化合物(viii)、11mgのPn216キレート活性エステルおよび8μlのNMMをDMF(1ml)に溶解した。混合物を24時間撹拌した。
【0137】
反応混合物のHPLC(Phenomenex Luna 5μ C18 (2) 250 x 21.20 mm カラム)による予備的な精製を行った(流速10mL/分において40分、5〜50%B、A=H2O/0.1%TFA及びB=CH3CN/0.1%TFA)。凍結乾燥後、10.7mgの純物質を得た(HPLC分析:勾配、10分間5〜50%B、A=H2O/0.1%TFA及びB=CH3CN/0.1%TFA;カラム、Phenomenex Luna 3μ C18 (2) 50 x 4.6 mm;流速、2ml/分;検出、UV 214 nm;生成物保持時間、5〜8分からブロードピーク)。更に生成物の特性を、質量分析法を用いて調べた。計算値:M+H、3589、実測値:3270。
【0138】
例5:Pn44を用いたベクター
5 a)1, 1, 1,−トリ(フェニルスルホニルオキシメチル)エタンの調製
1, 1, 1,−tris トリヒドロキシメチル(120g、1.0mol)を、ジクロロメタン(1000mL)およびピリジン(237g、1mol)に溶解し、氷/メタノール浴で−5℃において、温度が10℃を上回らないような速度で、フェニルスルフォニルクロリド(528g、3mol)を少しずつ滴下して処理した。次いで反応物を室温まで暖めて一晩おいた。次いで反応物を5N塩酸を用いて振り動かし、有機相を分離し、ジクロロメタンを用いて水相を再抽出し、有機抽出物を合わせた。ジクロロエタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中でこれを濃縮し、ゴム質の1, 1, 1,−トリ(フェニルスルホニルオキシメチル)エタン(540g、1mol)を得た。
【0139】
5 b)1, 1, 1,−トリ(アジドメチル)エタンの調製
ジメチルホルムアミド(300ml)中の1, 1, 1,−トリ(フェニルスルホニルオキシメチル)エタン(25g、700mmol)を、500ml RBフラスコ中でアジ化ナトリウム(41g、630mmol、9eq)を用いて処理し、混合物を撹拌しながら7時間120℃において加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、50%飽和ブライン溶液(250ml)およびジエチルエーテル(250ml)を加えた。有機層を50%飽和ブライン溶液(250ml)を用い洗浄して分離し、Na2SO4で乾燥しこれを濃縮し、粘性のある黄色液体の1, 1, 1,−トリ(アジドメチル)エタンを得た(5.51g、28.2mmol、収率40%)。
【0140】
NMR H1 (CDCl3), 1.0 (3H, s, CH3), 3.3 (6H, s, CH3)。
【0141】
5 c)1, 1, 1,−トリ(アミノメチル)エタンの調製
エタノール(140ml)中の1, 1, 1,−トリ(アジドメチル)エタン(5.51g、28.2mmol)を、遊離した窒素を除去するために水素の流動下、大気圧下において炭(2g)に担持された10%パラジウムを用いて処理し、15時間これを水素化した。反応物をセライトパッドを用いて濾過して触媒を除去し、真空下においてこれを濃縮し、黄色液体の1, 1, 1,−トリ(アジドメチル)エタン(2.53g、21.6mmol、収率76%)を得た。
【0142】
NMR H1 (CDCl3), 0.8 (3H, s, CH3), 1.18 (6H, s, 3xNH2), 2.6 (6H, s, 3xNH2)。
【0143】
NMR C13 (CDCl3), 20.1 CH3, 31.7 C, 48.8 CH2。
【0144】
5 d)Pn44の調製
乾燥メタノール(10ml)中の1, 1, 1,−トリ(アミノメチル)エタン(10g、85.3mmol)溶液を、0℃の窒素下において、乾燥メタノール(50ml)中の3−クロロ−3−メチル−2−ニトロソブタン(23.14g、1706mmol、2eq)懸濁液に徐々に加えた。混合物を0℃において40分間撹拌し、室温まで暖め、次いで60℃で3時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、5日間撹拌した。最終的に混合物を3時間還流温度において加熱し、その後、真空下において溶媒を除去した。残渣を2M HCl(150ml)に溶解し、エーテルで抽出した(3x100ml)。次いで水層を6M NaOHを用いてpH10に塩基性化し、これをジクロロメタンを用いて抽出した(3x100ml)。合わされた有機層を室温に放置することにより、白色固体が沈澱した。この固体を濾過により取り除き、NMRにより3付加化合物(tri-adduct)であることがわかった。濾液を1/3までに濃縮し、冷却装置内に放置した。別の白色固体がこの溶液から沈澱した。これを濾過して分離し、1H−NMRによりPn44であることがわかった。濾液を再度濃縮し、更にPn44の一部を溶液から結晶化させた。(全収率:6.981g、26%)
NMR H1 (CDCl3), 0.9 (3H, s, CH3), 1.25 (6H, d, 4xCH3), 1.8 (6H, s, 2xCH3), 2.4 (2H, d, 2xCH), 2.54 (2H, d, 2xCH), 2.95 (2H, s, CH2), 4.95 (6H, s, OH).
MS C15H33N5O2 M+H=316 実測値 316。
【0145】
5 e)PN44−コハク酸中間体の合成
例2cに記載した通りである。
【0146】
5 f)PN44のテトラフルオロチオフェノールエステル誘導体−コハク酸の合成
例2dに記載した通りである。
【0147】
5 g)[Cys 2-6]シクロ[−CH2CONH−Asp−Cys−Arg−Gly−Asp−Cys−Phe−Cys]−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH2の合成
例1a−1cを参照することができる。
【0148】
5 h)[Cys 2-6]シクロ[−CH2CONH−Asp−Cys−Arg−Gly−Asp−Cys−Phe−Cys]−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH2−Pn44の合成
【化30】
7mgのPn44キレート活性エステル、5μlのNMMおよび10mgの[Cys 2-6]シクロ[−CH2CONH−Asp−Cys−Arg−Gly−Asp−Cys−Phe−Cys]−Gly−NH−(CH2CH2O)2CH2CH2NH2をNMP(1ml)に溶解した。混合物を3時間撹拌した。
【0149】
反応混合物のHPLC(Phenomenex Luna 5μ C18 (2) 250 x 21.20 mm カラム)による予備的な精製を行った(流速10mL/分において40分、5〜50%B、A=H2O/0.1%TFA及びB=CH3CN/0.1%TFA)。凍結乾燥後、9.8mgの純物質を得た(HPLC分析:勾配、10分間5〜50%B、A=H2O/0.1%TFA及びB=CH3CN/0.1%TFA;カラム、Phenomenex Luna 3μ C18 (2) 50 x 4.6 mm;流速、2ml/分;検出、UV 214 nm;生成物保持時間、4.38分)。更に生成物の特性を、質量分析法を用いて調べた。計算値:M+H、1540.7、実測値:1540.6。
【0150】
例6:ビス−[Cys 2-6], シクロ[−CH2CONH−Asp−Cys2−Arg−Gly−Asp−Cys6−Phe−Cys]−Ahx−Lys −(シクロ[−CH2CONH−Asp−Cys2−Arg−Gly−Asp−Cys6−Phe−Cys]−Ahx)−NH (CH2CH2O)2CH2CH2NH−Pn216の合成
【化31】
二量体ペプチドを、O−ビス−(アミノエチル)エチレングリコールトリチル樹脂を出発物質として0.1mmolスケールにつき、1mmolのアミノ酸カートリッジを用い、ABI 433A自動ペプチドシンセサイザーでアセンブルした。アミノ酸をカップリング前にHBTUを用いて、Fmoc−Lys (Fmoc)−OH, Fmoc−Ahx−OH (Ahx = アミノヘキサン酸), Fmoc−Cys (Trt) −OH, Fmoc−Phe−OH, Fmoc−Cys (tBu)−OH, Fmoc−Asp (O−tBu)−OH, Fmoc−Gly−OH, Fmoc−Arg (Pmc)−OH, Fmoc−Cys (tBu)−OH, Fmoc−Asp (O−tBu)−OH, クロロ酢酸無水物の順で、予め活性化した。次いで半保護ペプチドをTIS(5%)、フェノール(5%)およびH2O(5%)を含むTFA中で、固体支持体からとった。次いで、Vydac C18 カラムにおけるHPLC精製後、粗クロロ−ペプチドを20%アセトニトリル/水(pH8)で環化し、単環式t−ブチル保護中間体(以下に示す)を生じた。
【0151】
【化32】
純中間体に、0.1mLのアニソールを含む10%DMSO/TFA溶液を加えた。ペプチド混合物を1時間撹拌し、過剰TFA蒸発させた後に、ジエチルエーテルを添加して生成物(以下に示す)を沈澱させた。
【0152】
【化33】
次いでこの生成物(5mg)を、2%NMMを含有する1mLのDMFに溶解し、例1から5mgのPn216活性エステル5mgを加えた。共役反応はHPLCにより追随され、16時間後完全になったことがわかった。次いでペプチド溶液を、水を用いてトータルで8mLになるまで希釈し、Phenomenex Luna 5u C18 (2) 250 x 10 mm カラムに充填した(流速、5ml/分において30分、5〜50%B、A=H2O/0.1%TFA及びB=CH3CN/0.1%TFA)。凍結乾燥後、所望の目的生成物2mgを得た(HPLC分析:勾配、10分間、5〜50%B、A=H2O/0.1%TFA及びB=CH3CN/0.1%TFA;カラム、Phenomenex Luna 3μ C18 (2) 50 x 4.6 mm;流速、2ml/分;検出、UV 214 nm;生成物保持時間、9.8分)。更に生成物の特性を、ES−MSを用いて調べた。計算値:M+H、1805、実測値:1805。
Claims (9)
- インテグリン受容体に対する親和力を有する一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Dはアスパラギン酸であり、
hは1又は2の正の整数であり、
X1は1又は2個のアミノ酸残基であって、該アミノ酸残基は各々独立して任意に、i)リンカー(L)基、又はii)キレート剤、又はiii)キレート剤に結合したリンカー(L)基を介してインヴィヴォ像形成に適した放射性核種リポーター(R)基と結合しており、
X2及びX4は独立にシステイン又はホモシステイン残基であり、
X3はアルギニン又はN−メチルアルギニンであり、
X5はチロシン、フェニルアラニン、3−ヨード−チロシン又はナフチルアラニン残基であ、
X6は−(CH2)h−S−基と一体でシステイン又はホモシステイン残基から選択されるチオール含有アミノ酸残基を表し、
X 7は1個以上のエチレングリコール単位を含有するリンカー(L)基であり、
X8は放射性核種リポーター(R)基又は−NH2 であるか、或いは存在せず、
X 1 及びX 7 におけるLは独立に1個以上のエチレングリコール単位を含有するリンカー基である。 - X1がアスパラギン酸、チロシン、チロシン−アスパラギン酸、リジン、グルタミン酸、アセチル−リジン、アスパラギン、セリン、トレオニン又はグルタミンである、請求項1に記載の化合物。
- X5がフェニルアラニン又は3−ヨード−チロシン残基である、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- 以下のいずれかのキレート剤を含有する、請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の化合物。
- キレート剤が放射性核種に結合することができる、請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の化合物。
- テクネチウム、ヨウ素又はCuの放射性同位体、又は18F同位体に結合することができる、請求項5に記載の化合物。
- アミノ酸残基のいずれかが独立して天然に存在するアミノ酸である、請求項1乃至請求項6のいずれか1項に記載の化合物。
- アミノ酸残基のいずれかが独立してD又はL立体配座である、請求項7に記載の化合物。
- 以下のいずれかの式で規定される、請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0009042.3 | 2000-04-12 | ||
GB0009042A GB0009042D0 (en) | 2000-04-12 | 2000-04-12 | Contrast agents |
GB0025070.4 | 2000-10-12 | ||
GB0025070A GB0025070D0 (en) | 2000-10-12 | 2000-10-12 | Contrast agents |
PCT/NO2001/000146 WO2001077145A2 (en) | 2000-04-12 | 2001-04-06 | Integrin binding peptide derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003531835A JP2003531835A (ja) | 2003-10-28 |
JP2003531835A5 JP2003531835A5 (ja) | 2011-08-04 |
JP5043271B2 true JP5043271B2 (ja) | 2012-10-10 |
Family
ID=26244091
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001575615A Expired - Lifetime JP5043271B2 (ja) | 2000-04-12 | 2001-04-06 | ペプチドベースの化合物 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7351790B2 (ja) |
EP (1) | EP1272507B1 (ja) |
JP (1) | JP5043271B2 (ja) |
KR (2) | KR100866666B1 (ja) |
CN (1) | CN1230441C (ja) |
AT (1) | ATE298763T1 (ja) |
AU (2) | AU2001250683B2 (ja) |
CA (1) | CA2405469C (ja) |
DE (1) | DE60111733T2 (ja) |
DK (1) | DK1272507T3 (ja) |
ES (1) | ES2244607T3 (ja) |
HK (1) | HK1052711A1 (ja) |
NO (1) | NO331741B1 (ja) |
NZ (1) | NZ521735A (ja) |
PT (1) | PT1272507E (ja) |
WO (1) | WO2001077145A2 (ja) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2001250683B2 (en) * | 2000-04-12 | 2006-06-29 | Ge Healthcare As | Peptide-based compounds |
NO20004795D0 (no) * | 2000-09-26 | 2000-09-26 | Nycomed Imaging As | Peptidbaserte forbindelser |
CA2452923C (en) * | 2001-07-10 | 2012-02-07 | Amersham Health As | Peptide-based compounds for targeting integrin receptors |
CA2481231A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-23 | University Of Utah Research Foundation | Colon tumor specific binding peptides |
EP1493747B1 (en) * | 2002-04-11 | 2012-12-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Process for producing modified peptide |
GB0224799D0 (en) * | 2002-10-25 | 2002-12-04 | Amersham Plc | Improved complex compositions |
NO20030115D0 (no) | 2003-01-09 | 2003-01-09 | Amersham Health As | Kontrastmiddel |
NO20033115D0 (no) | 2003-07-08 | 2003-07-08 | Amersham Health As | Peptid-baserte forbindelser |
GB0317815D0 (en) | 2003-07-30 | 2003-09-03 | Amersham Health As | Imaging agents |
DE602005017475D1 (de) | 2004-03-04 | 2009-12-17 | Ge Healthcare As | Konjugate von angiotensin-peptid analoga und chelatbildner für diagnose und therapie |
CA2568601A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Ge Healthcare As | Peptide-based compounds |
PL1765863T3 (pl) | 2004-06-16 | 2012-05-31 | Ge Healthcare As | Związki oparte na peptydach |
AU2005265048B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-06-16 | Elamleh, David R. | Intravascular imaging device and uses thereof |
ES2358745T3 (es) * | 2004-11-22 | 2011-05-13 | Ge Healthcare As | Agentes de contraste para señalar matriz extracelular. |
GB0428012D0 (en) * | 2004-12-22 | 2005-01-26 | Hammersmith Imanet Ltd | Radiolabelling methods |
WO2006073314A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Ge Healthcare As | Optical imaging |
US8986650B2 (en) | 2005-10-07 | 2015-03-24 | Guerbet | Complex folate-NOTA-Ga68 |
WO2007042504A2 (fr) | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Guerbet | Composes comprenant une partie de reconnaissance d'une cible biologique, couplee a une partie de signal capable de complexer le gallium |
CN101528270A (zh) * | 2006-08-28 | 2009-09-09 | 通用电气健康护理有限公司 | 基于68Ga标记的肽的放射性药物 |
EP2101826B1 (en) * | 2006-12-11 | 2010-06-23 | GE Healthcare AS | Radiolabelled peptide based compounds and uses thereof |
US20090004119A1 (en) * | 2007-06-27 | 2009-01-01 | Ge Healthcare As | Polymers |
DE102007036570A1 (de) | 2007-08-03 | 2009-02-19 | Siemens Ag | Screeningtest zur Erkennung von Prostataerkrankungen sowie Vorrichtung und Diagnosesubstanz zur Durchführung des Tests |
US20100178245A1 (en) * | 2009-01-13 | 2010-07-15 | Arnsdorf Morton F | Biocompatible Microbubbles to Deliver Radioactive Compounds to Tumors, Atherosclerotic Plaques, Joints and Other Targeted Sites |
FR2942227B1 (fr) | 2009-02-13 | 2011-04-15 | Guerbet Sa | Utilisation de tampons pour la complexation de radionucleides |
FR2968999B1 (fr) | 2010-12-20 | 2013-01-04 | Guerbet Sa | Nanoemulsion de chelate pour irm |
FR2980364B1 (fr) | 2011-09-26 | 2018-08-31 | Guerbet | Nanoemulsions et leur utilisation comme agents de contraste |
FR3001154B1 (fr) | 2013-01-23 | 2015-06-26 | Guerbet Sa | Magneto-emulsion vectorisee |
WO2017069627A1 (en) * | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Universiteit Twente | Integrin binding peptides and uses thereof |
EP3668532A4 (en) * | 2017-08-19 | 2021-09-01 | Ohio State Innovation Foundation | INNOVATIVE PEPTIDE BASED CANCER IMAGING AGENTS |
WO2020007822A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Conservatoire National Des Arts Et Metiers (Cnam) | Bismuth metallic (0) nanoparticles, process of manufacturing and uses thereof |
EP3970801A4 (en) * | 2019-05-14 | 2022-11-02 | Ichimaru Pharcos Co., Ltd. | RAS INHIBITOR PEPTIDE |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4647447A (en) | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
EP0299795B1 (en) | 1987-07-16 | 1992-03-18 | Nycomed As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
US5753627A (en) * | 1988-12-05 | 1998-05-19 | Novartis Ag | Use of certain complexed somatostatin peptides for the invivo imaging of somatostatin receptor-positive tumors and metastasis |
US5364613A (en) | 1989-04-07 | 1994-11-15 | Sieving Paul F | Polychelants containing macrocyclic chelant moieties |
IE901736L (en) | 1989-05-17 | 1990-11-17 | Fuller H B Licensing Financ | Polypeptide-antibody conjugate for inhibiting cell adhesion |
US5367080A (en) | 1990-11-08 | 1994-11-22 | Sterling Winthrop Inc. | Complexing agents and targeting radioactive immunoreagents useful in therapeutic and diagnostic imaging compositions and methods |
UA43823C2 (uk) | 1992-07-06 | 2002-01-15 | Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН |
US5981478A (en) * | 1993-11-24 | 1999-11-09 | La Jolla Cancer Research Foundation | Integrin-binding peptides |
US5753230A (en) | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
CN1148812A (zh) | 1994-03-28 | 1997-04-30 | 尼科梅德成像有限公司 | “脂质体” |
US5846782A (en) | 1995-11-28 | 1998-12-08 | Genvec, Inc. | Targeting adenovirus with use of constrained peptide motifs |
GB9420390D0 (en) | 1994-10-10 | 1994-11-23 | Nycomed Salutar Inc | Liposomal agents |
WO1997006791A1 (en) | 1995-08-14 | 1997-02-27 | The Scripps Research Institute | METHODS AND COMPOSITIONS USEFUL FOR INHIBITION OF αvβ5 MEDIATED ANGIOGENESIS |
EP0987275B1 (en) | 1995-09-11 | 2008-01-02 | La Jolla Cancer Research Foundation | Molecules that home to a selected organ or tissue in vivo |
CA2242647A1 (en) | 1996-01-10 | 1997-07-17 | Amersham Health As | Contrast media |
EP0907382A1 (de) | 1996-02-09 | 1999-04-14 | Steinel GmbH & Co. KG | Vorrichtung zum verdunsten eines flüssigen wirkstoffes |
AU4412297A (en) | 1996-09-10 | 1998-04-02 | Burnham Institute, The | Tumor homing molecules, conjugates derived therefrom, and methods of using sa me |
GB9708265D0 (en) * | 1997-04-24 | 1997-06-18 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
HUP0002070A2 (hu) | 1997-05-28 | 2000-10-28 | Genvec, Inc. | Alternatív módon célba juttatott adenovírus |
GB9711115D0 (en) | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Inst Of Child Health | Integrin-targeting vectors having enhanced transfection activity |
WO1999039734A1 (en) | 1998-02-06 | 1999-08-12 | The Uab Research Foundation | Adenovirus vector containing a heterologous peptide epitope in the hi loop of the fiber knob |
AU2662999A (en) | 1998-02-09 | 1999-08-23 | Genzyme Corporation | Nucleic acid delivery vehicles |
AU2001250683B2 (en) * | 2000-04-12 | 2006-06-29 | Ge Healthcare As | Peptide-based compounds |
NO20033115D0 (no) * | 2003-07-08 | 2003-07-08 | Amersham Health As | Peptid-baserte forbindelser |
-
2001
- 2001-04-06 AU AU2001250683A patent/AU2001250683B2/en not_active Ceased
- 2001-04-06 WO PCT/NO2001/000146 patent/WO2001077145A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-06 CN CNB018109411A patent/CN1230441C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-06 JP JP2001575615A patent/JP5043271B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-06 ES ES01924011T patent/ES2244607T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-06 DE DE60111733T patent/DE60111733T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-06 KR KR1020027013674A patent/KR100866666B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-06 EP EP01924011A patent/EP1272507B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-06 AU AU5068301A patent/AU5068301A/xx active Pending
- 2001-04-06 PT PT01924011T patent/PT1272507E/pt unknown
- 2001-04-06 KR KR1020087007515A patent/KR100879702B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-06 AT AT01924011T patent/ATE298763T1/de active
- 2001-04-06 DK DK01924011T patent/DK1272507T3/da active
- 2001-04-06 CA CA2405469A patent/CA2405469C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-06 NZ NZ52173501A patent/NZ521735A/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-11 US US10/269,575 patent/US7351790B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-14 NO NO20024932A patent/NO331741B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-26 HK HK03104595.8A patent/HK1052711A1/zh unknown
-
2008
- 2008-03-24 US US12/053,829 patent/US8404802B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60111733D1 (de) | 2005-08-04 |
HK1052711A1 (zh) | 2003-09-26 |
KR20020087973A (ko) | 2002-11-23 |
WO2001077145A3 (en) | 2002-05-10 |
CN1230441C (zh) | 2005-12-07 |
DK1272507T3 (da) | 2005-10-03 |
ATE298763T1 (de) | 2005-07-15 |
KR100879702B1 (ko) | 2009-01-21 |
CA2405469A1 (en) | 2001-10-18 |
US7351790B2 (en) | 2008-04-01 |
CA2405469C (en) | 2012-03-20 |
KR100866666B1 (ko) | 2008-11-04 |
AU2001250683B2 (en) | 2006-06-29 |
US20030204049A1 (en) | 2003-10-30 |
US8404802B2 (en) | 2013-03-26 |
CN1436195A (zh) | 2003-08-13 |
NZ521735A (en) | 2004-12-24 |
EP1272507B1 (en) | 2005-06-29 |
DE60111733T2 (de) | 2006-05-18 |
ES2244607T3 (es) | 2005-12-16 |
PT1272507E (pt) | 2005-11-30 |
NO20024932D0 (no) | 2002-10-14 |
EP1272507A2 (en) | 2003-01-08 |
AU5068301A (en) | 2001-10-23 |
WO2001077145A2 (en) | 2001-10-18 |
NO331741B1 (no) | 2012-03-19 |
US20080187493A1 (en) | 2008-08-07 |
KR20080036662A (ko) | 2008-04-28 |
JP2003531835A (ja) | 2003-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5043271B2 (ja) | ペプチドベースの化合物 | |
US8258101B2 (en) | Peptide-based compounds | |
US7521419B2 (en) | Peptide-based compounds | |
AU2001250683A1 (en) | Peptide-based compounds | |
AU2001292456A1 (en) | Peptide-based compounds | |
AU2005254915B2 (en) | Peptide-based compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20070119 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20070123 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080402 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101214 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110314 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20110314 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20110314 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110323 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20110614 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111122 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120221 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120228 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120322 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120329 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120518 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120612 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120712 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5043271 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150720 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |