CN1436195A - 结合整联蛋白的肽衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作诊断成象剂或治疗剂的新肽基化合物，其中所述所述药物包含结合整联蛋白受体相关性受体的靶向载体。

Description

结合整联蛋白的肽衍生物
本发明涉及新肽基化合物及其在治疗性有效治疗和诊断成象技术中的用途。更具体地说，本发明涉及所述肽基化合物用作结合血管发生相关性受体(特别是整联蛋白受体，例如αvβ3整联蛋白受体)的导向载体的用途。这些造影剂因此可用于诊断例如恶性肿瘤、心脏病、炎性相关疾病、类风湿性关节炎和卡波济氏肉瘤。而且，这些造影剂还可用于这些疾病的治疗性治疗。
新血管可通过两种不同机制形成：血管生成(vasculogenesis)或血管发生(angiogenesis)。血管发生是通过现有血管分支形成新血管。该过程的主要刺激因素可能是提供给组织细胞的营养物和氧(低氧)不足。细胞通过分泌血管生成因子作出反应，细胞中存在许多血管生成因子，经常提起的一个实例是血管内皮生长因子(VEGF)。这些血管生成因子启动降解基底膜蛋白的蛋白水解酶以及限制这些潜在有害酶作用的抑制剂分泌。血管生成因子的其它显著作用是引起内皮细胞迁移和分裂。附着于基底膜的内皮细胞不进行有丝分裂，其中基底膜在血管腔外侧周围形成连续层。血管内皮细胞不能附着和血管生成因子受体的信号的综合作用引起内皮细胞自身移动、增殖和重排，并最终在新血管周围合成基底膜。
血管发生对组织生长和重建(包括伤口愈合和炎性过程)很重要。肿瘤在达到毫米大小时必须开始血管发生，以便保持其生长速率。血管发生通过内皮细胞及其环境的特征变化实现。这些细胞的表面为准备迁移而重建，隐蔽结构暴露出来，这时除了参与影响和控制蛋白水解的各种蛋白之外，基底膜也发生降解。在肿瘤情况下，产生的血管网络经常紊乱，形成尖结以及动静脉吻合。抑制血管发生也被认为是有前景的抗癌症治疗策略。血管发生伴发的转化对诊断也很有前景，一个明显实例是恶性肿瘤，但理论表明对炎性疾病和包括动脉硬化在内的各种炎性相关疾病也有巨大前景，早期动脉硬化病灶中的巨噬细胞是血管生成因子的潜在来源。这些血管生成因子还涉及心肌梗塞部分的血管重新形成，一旦在短时间内消除狭窄，血管就重新形成。
下文阐明与新血管形成或血管发生(新血管发生或增殖)相关的有害疾病的其它实例。在这方面还参见WO 98/47541。
与血管发生相关的疾病和病症例如为不同形式的癌症和转移，例如乳癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌或卵巢癌。
其它疾病和病症为炎症(例如慢性炎症)、动脉硬化、类风湿性关节炎和齿龈炎。
其它与血管生成相关的疾病和病症是动静脉邻近形成(alformation)、星形细胞瘤、绒膜癌、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、血管瘤(儿童，毛细血管瘤)、肝细胞瘤、子宫内膜增生、心肌局部缺血、卡波济氏肉瘤、黄斑变性、黑素瘤、成神经细胞瘤、阻塞性外周动脉疾病、骨关节炎、牛皮癣、视网膜病(糖尿病性、增殖性视网膜病)、硬皮病、精原细胞瘤和溃疡性结肠炎。
血管发生涉及内皮细胞及周围组织特有的受体。这些标记包括VEGF之类的生长因子受体和整联蛋白受体家族。免疫组织化学研究表明，各种整联蛋白(最重要的可能是αv类)在血管顶表面表达[Conforti，G，等(1992)Blood 80：37-446]，并可用于通过循环配体导向[Pasqualini，R.，等(1997)Nature Biotechnology 15：542-546]。α5β1也是一种重要的整联蛋白，促进纤连蛋白基质组装和促使细胞粘附纤连蛋白。α5β1还在细胞迁移[Bauer，J.S.，(1992)J.Cell Biol.116：477-487]以及肿瘤侵袭和转移[Gehlsen，K.R.，(1988)J. Cell Biol.106：925-930]中起关键作用。
整联蛋白αvβ3是已知与血管发生有关的受体之一。受刺激的内皮细胞在血管发生过程的关键时期内似乎依赖该受体存活，因为αvβ3整联蛋白受体/配体相互作用的拮抗剂诱导凋亡并抑制血管生长。
整联蛋白是异二聚体分子，其中α和β亚单位穿过细胞膜脂双层。α亚单位在其胞外链上具有4个Ca+结合域，而β亚单位具有无数胞外半胱氨酸富集结构域。
许多涉及细胞粘附的配体(例如纤连蛋白)都含有三肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)。RGD序列似乎在存在该序列的配体和细胞表面受体之间起主要识别位点的作用。一般认为，配体和受体之间的次级相互作用增强所述相互作用的特异性。这些次级相互作用可能发生在配体部分和受体之间，这种作用紧邻RGD序列或处于离RGD序列较远的部位。
已知RGD肽结合一系列整联蛋白受体，并具有调节众多在临床中具有应用意义的细胞事件的潜能。(Ruoslahti，J Clin.Invest.，87：1-5(1991))。最广泛研究的RGD肽及其类似物作用可能涉及其作为抗血栓形成剂的用途，其中它们靶向血小板整联蛋白GpIIbIIIa。
例如WO 97/06791和WO 95/25543描述了使用抗体或含RGD肽通过给予αvβ3或αvβ5拮抗剂抑制组织血管发生。EP 578083描述了一系列单环含RGD的肽，而WO 90/14103要求保护RGD抗体。Haubner等在J Nucl.Med.(1999)；40：1061-1071中描述了基于单环含RGD肽的用于肿瘤导向的新型追踪物。但是，使用全身放射自显影成象进行的生物分布研究揭示，125I标记肽的血液清除速率非常快，并且主要为产生高背景的肝胆分泌途径。
WO 98/54347和WO 95/14714还描述了含多个桥的环形RGD肽。体内生物淘选(WO 97/10507)获得的肽已用于各种靶向用途。具有未鉴定桥位的序列CDCRGDCFC(RGD-4C)已用作细胞靶向药物，例如阿霉素(WO 98/10795)、核酸和腺病毒靶向细胞(参见WO99/40214、WO 99/39734、WO 98/54347、WO 98/54346、US 5846782)。但是，含多个半胱氨酸残基的肽可能有多个二硫键异构体存在的不利情况。RGD-4C之类的具有4个半胱氨酸残基的肽可能形成3个不同的二硫键折叠形式。这些异构体对整联蛋白受体的亲和性不同，因为RGD药效基团被迫有三种不同构象。
因此，与体内血管发生有关的整联蛋白受体的有效靶向和成象需要一种基于选择性高亲和RGD的载体，该载体是化学稳固和稳定的。而且，为了减少背景问题，在设计显象剂时分泌途径是重要因素。本发明描述的双环结构满足了这些严格条件。
从一方面看，本发明提供式I定义的新肽基化合物。这些化合物用作具有整联蛋白受体亲和性(例如亲和整联蛋白αvβ3)的载体。
式I化合物包含至少两个桥，其中一个桥形成二硫键，而第二个桥包含硫醚(硫化物)键，其中所述桥将载体部分折叠成‘嵌套’构型。
因此，本发明化合物每个载体部分最多具有一个二硫键。本发明定义的化合物在体内和标记(例如用锝标记)过程使用的条件下令人惊奇地稳定。
这些新化合物可用于治疗性有效治疗以及成象目的。
根据R1和X1-8的定义，式I包括含(V)k部分以及可选的L和/或R部分的化合物，其中
V是双环载体，L是连接部分，R是可检测部分(信息基团)，例如用成象方法可检测的部分，例如以(V)kLR结构用作例如人和血管化非人动物体(例如哺乳动物、鸟类或爬虫类动物体)体内成象的造影剂或用作治疗剂。
本发明提供的新肽基化合物及其药学上可接受的任何盐由式I定义：
其中，G代表甘氨酸，
D代表精氨酸，
R1代表-(CH2)n-或-(CH2)n-C6H4-，优选R1代表-(CH2)-，
n代表正整数1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，
h代表正整数1或2，
X1代表一个键或1、2、3、4或5个氨基酸残基，优选为1或2个氨基酸残基，其中每个氨基酸残基都独立可选地用适于改进所述造影剂的药代动力学或血液清除速率的功能侧链(例如糖部分)衍化，所述侧链优选含有C1-22烷基或C1-22全氟烃基链、聚乙二醇聚合物和/或具有血清白蛋白亲和性的疏水部分，并且
每个氨基酸残基都独立可选地通过i)接头(L)部分或ii)螯合剂或iii)附着于螯合剂的接头(L)部分结合适于体内成象的信息基团(R)部分，
X1优选代表天冬氨酸、酪氨酸、酪氨酸-天冬氨酸、赖氨酸、谷氨酸、乙酰赖氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸或谷氨酰胺或其衍生物，
X2和X4独立代表能够形成二硫键的氨基酸残基，优选为半胱氨酸或高半胱氨酸残基，
X3代表精氨酸、N-甲基精氨酸或精氨酸类似物，优选为精氨酸或N-甲基精氨酸残基，
X5代表疏水氨基酸或其衍生物，优选为酪氨酸、苯丙氨酸、3-碘代-酪氨酸或萘丙氨酸残基，更优选为苯丙氨酸或3-碘代-酪氨酸残基，
X6代表含巯基的氨基酸残基，优选为半胱氨酸或高半胱氨酸残基，
k代表正整数1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选为正整数1、2、3或4，更优选k代表正整数1，
X7代表接头(L)部分或1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸残基(可选地为接头(L)部分的一部分)，优选X7代表一个氨基酸残基，
每个氨基酸残基都独立可选地用适于改进所述造影剂的药物动力学或血液清除速率的功能侧链(例如糖部分)衍化，所述侧链优选含有C1-22烷基或C1-22全氟烃基链、聚乙二醇聚合物和/或具有血清白蛋白亲和性的疏水部分，并且
其中每个氨基酸残基都独立可选地通过i)接头(L)部分或ii)螯合剂或iii)附着于螯合剂的接头(L)部分结合适于体内成象的信息基团(R)部分，或者
X7不存在，而且
优选至少一个单独接头(L)部分包含一个或多个乙二醇单元和/或优选X7包含甘氨酸残基或优选替代形式是X7不存在，以及
X8代表信息基团(R)部分，或者为-NH2，或者不存在。
特别优选的螯合剂定义为式a、b、c和d，参见下文。但是，式I所定义的化合物还可以包含表I所定义的螯合剂。
优选的螯合剂和连接单元实例示于式e和f。
在本发明的某些方面，所述螯合物为结合或能够结合放射性核素的功能部分。下表I列出了用于络合核苷酸的螯合剂的优选定义，优选99m锝。
表I：
Figure A0181094100161
在本发明的某些方面，螯合物是通过亲核取代、亲电加成反应或使用螯合剂结合或能够结合18F同位素或Cu同位素的功能部分。获得的化合物因此可用于正电子发射断层照相法(PET)成象。
本文描述的载体缀合物的载体组分优选没有游离的氨基或羧基末端。这使得这些化合物对酶降解的抗性显著增加，结果它们的体内稳定性强于许多已知游离肽。
信息基团R可通过X1和/或X7连接至V(经L)。最好对连接点进行选择，使得V的生物活性或V对其靶的结合亲和性基本不下降或没有显著下降(与没有R时V的生物活性或结合亲和性相比)。最优选R连接至V。
本文使用的术语‘氨基酸’广义上是指形成蛋白质的L氨基酸、D氨基酸、化学修饰的氨基酸、N-甲基、Cα-甲基和氨基酸侧链模拟物以及非天然氨基酸，例如萘丙氨酸，优选为任何天然存在的氨基酸或其模拟物。
通过以下的化合物II-IX阐述式I化合物的一些优选实施方案：化合物II
Figure A0181094100191
化合物III化合物IV化合物V化合物VI
Figure A0181094100211
化合物VII
Figure A0181094100212
化合物VIII
Figure A0181094100213
化合物IX
Figure A0181094100221
其中化合物V和化合物VI适于锝标记，化合物II可用碘放射性同位素标记，而化合物III具有适于用碘放射性同位素标记的酪氨酸残基。化合物VII包含载体-螯合物缀合物，其中精氨酸和苯丙氨酸残基分别被增加载体组分的酶稳定性的N-甲基精氨酸和萘丙氨酸取代。化合物IV包含用碘放射标记的酪氨酸取代苯丙氨酸，C末端甘氨酸去除，酸官能团被酰胺键取代，以减少羧肽酶对载体的降解。
所定义的式I包含一个或多个载体(V)，
其中X1代表一个键或1、2、3、4或5个氨基酸残基，其中每个氨基酸残基都独立可选地用适于改进所述造影剂的药代动力学或血液清除速率的功能侧链衍化，并且
X2-6如式I所定义，
X7代表1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸残基或不存在，
而X8不存在。
在大多数情况下，优选载体V中的氨基酸为L型。然而，在本发明的某些实施方案中，载体V的1、2、3或更多个氨基酸为D型。包含所述D型氨基酸可对载体的血清稳定性产生显著作用。在这方面特别要提到在位置X1具有D-酪氨酸的载体。
按照本发明，如式I所定义的任一氨基酸残基都优选可为天然存在的氨基酸，并且独立地为D或L构型中的任一种。
化合物II-VII优选具有示于以下的立体有择构象：化合物IIa化合物IIIa化合物IVa化合物Va
Figure A0181094100241
化合物VIa化合物VIIa
本发明的一些化合物是高亲和性RGD型载体。本文使用的术语‘高亲和性RGD型载体’是指在对αvβ3整联蛋白的竞争性结合测定中Ki＜100nM、优选＜10nM、最优选＜5nM的化合物，其中Ki值通过与已知高亲和性配体锯鳞血抑肽(echistatin)竞争进行测定。进行所述竞争测定的方法本领域众所周知。
本发明还提供一种含有效量(例如在体内成象中有效增强图象对比度的量)通式I化合物或其盐和一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂或稀释剂的药用组合物。
本发明还提供一种用于治疗疾病的药用组合物，该组合物含有效量的通式I化合物或其酸加成盐以及一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂或稀释剂。
如上所述，式I化合物可包含载体、连接体和信息基团部分。接头部分可用于连接一个载体和一个信息基团；或者其可以将一个以上的载体和/或一个以上的信息基团连接在一起。同样，信息基团或载体可连接至一个以上的连接体。以此方式使用多个信息基团(例如几个连接体-信息基团部分连接至一个载体，或者几个信息基团连接至一个连接体，而连接体本身连接至一个载体)能够使造影剂的检测能力增强(例如通过增加其辐射不透明性、回波发生能力或松弛能力)，或者能使其在一种以上的显象方式中被检测出来。以此方式使用多个载体例如可增加造影剂的导向功效或者可以使造影剂/治疗剂能够靶向一个以上的位点，例如具有受体异质性的物质的不同受体。
可以使用各种各样的连接体，包括生物可降解连接体和生物聚合物。
造影剂接头部分的最简单形式为载体和信息基团部分之间的一个键。但是，更一般来说，所述连接体提供共价或非共价连接一个或多个载体和一个或多个信息基团的单分子或多分子骨架，例如线性、环状、支链或网状分子骨架或分子聚合体，它们具有共价或非共价(例如配位)结合载体或信息基团部分或者包裹、捕获或锚定所述部分的内部基团或侧基。本发明的一个优选实施方案提供式I化合物，其中一个或多个氨基酸为任一单独连接体组分的一部分。
因此，可通过共价或非共价方法连接信息基团单元和目的载体，通常包括与位于信息基团和载体上的一个或多个官能团相互作用。可用于此目的的化学反应性官能团实例包括氨基、羟基、巯基、羧基和羰基，以及糖基、邻二醇基、硫醚基、2-氨基乙醇基、2-氨基巯基、胍基、咪唑基和苯酚基。
因此，可使用含能够与所述官能团反应的反应部分的连接剂共价偶联信息基团和载体。
应当认识到，所述信息基团和/或载体中的官能团可根据需要在反应前转变为其它官能团，例如赋予另外的反应性或选择性。
还可以使用偶联合能够介导膜插入的元件的肽、脂-寡糖或脂肽连接体的载体。
如果需要，可按照本发明使用所谓的零长度连接剂，它们诱导两个反应性化学基团直接共价连接，而不引入其它的连接物质(例如使用碳二亚胺或酶诱导形成酰胺键)，也可以使用例如诱导信息基团-载体非共价连接的物质如生物素/抗生物素系统以及诱导静电作用的物质。
但是，最通常来说，所述连接剂含有通过间隔元件连接的两个或多个反应部分，例如上述反应部分。所述间隔元件的存在允许双功能接头与分子内或两个不同分子间的特异性官能团反应，在这两个组分之间产生键，并将产生外来接头的物质引入信息基团-载体缀合物中。连接剂中的反应部分可以相同(同型双功能连接剂)或者不同(异型双功能连接剂或者存在几种不同反应部分的异型多功能连接剂)，条件是各种可能的试剂可在任何化学部分之间(或分子内或分子间)产生共价键合多样性。
连接剂引入的外来物质的性质对最终产物的靶向能力和总的稳定性可能具有关键意义。因此，理想的是引入不稳定键，例如包含可生物降解或化学敏感或加入酶切位点的间隔臂。或者，所述间隔物可包括聚合组分，例如起表面活性剂作用和增强试剂稳定性的聚合组分。所述间隔物还可以含有反应部分，例如上述增强表面交联的反应部分。间隔元件还可以包含大分子结构如葡聚糖，优选聚乙二醇，通常称为PEG。除了间隔元件以外，PEG还可以用于改进所述载体的体内特征。
其它代表性间隔元件包括可包含或不包含酶切位点的结构型多糖、储存型多糖、聚氨基酸及其甲酯和乙酯、多肽、寡糖和寡核苷酸。
优选的连接基得自载体反应基团，这些反应基团选自但不限于：载体上直接与羧基、醛基、胺基(NHR)、醇基、巯基、活化亚甲基等反应的基团，例如含活性卤素的基团；
可容易地与含载体反应基的修饰载体分子(即例如通过将载体氧化为醛或羧酸将含一个反应基的载体修饰为含多个反应基)反应的基团；
以及通过使用交联剂可与含反应基的载体或上述修饰载体连接的基团。
优选的有用连接基得自各种异型双功能交联剂，例如列于PierceChemical Company Immunotechnology Catalog-Protein ModificationSection(1995和1996)中的那些异型双功能交联剂。
除了前述内容之外，所述连接基还可以整体或部分地包含和得自天然存在和修饰的核苷酸和核苷酸残基的互补序列，优选非自连接寡核苷酸序列。
按照本发明使用的连接剂一般使载体和信息基团或者信息基团和信息基团具有一定程度特异性地连接在一起，还可以用于连接一个或多个治疗活性剂。
WO 98/47541的32-54页给出了其它可用于本申请的连接物实例，这些页提供的公开内容通过引用整体结合到本文中。
据此认为，前述参考文献页中公开的每个和所有连接物或其部分都被认为是本申请所包括的本发明说明书的一部分。
本发明造影剂中的信息基团部分可以为能够以体内诊断成象方法直接或间接检测的任何部分。所述造影剂优选包含一个信息基团。优选部分为发射或可引起发射可检测辐射(例如通过放射衰变、激发荧光、激发自旋共振等)的部分、实现局部电磁场(例如顺磁、超顺磁、铁磁或亚铁磁形式的磁场)的部分、吸收或散射辐射能的部分(例如发色团和荧光团)、粒子(包括含囊泡的液体)、重元素及其化合物以及产生可检测物质的部分等。
由本领域可知非常广泛的可通过诊断显象方式检测的物质，并可按照要使用的显象方式选择信息基团。因此，例如对于超声波成象，一般选择产回波物质或能够产生产回波物质的物质。所述载体可通过连接物偶联至适于加入到充气微泡中的脂质信息基团/载体。这样的微泡可用于靶向超声波成象。对于X-射线成象，信息基团通常为或含有重原子(例如原子量为38或以上的原子)；对于MR成象，信息基团为非零核自旋同位素(例如19F)或具有不成对电子自旋并因此具有顺磁、超顺磁、铁磁或亚铁磁特性的物质；对于光成象，信息基团为光散射体(例如有色或无色粒子)、光吸收体或光发射体；对于磁性成象，信息基团具有可检测的磁性特性；对于阻抗成象，信息基团将影响阻抗；而对于闪烁扫描法、SPECT、PET等，信息基团为放射性核素。
由诊断成象文献可广泛了解合适信息基团的实例，例如磁性氧化铁粒子、含囊泡的X射线造影剂、螯合顺磁金属(如Gd、Dy、Mn、Fe等)。
一般来说，信息基团可为(1)可螯合金属或含多原子金属的离子(即TcO等)，其中所述金属为高原子序数金属(例如原子序数超过37)、顺磁物质(例如过渡金属或镧系元素)或放射性同位素；(2)为不成对电子位点的共价结合的非金属物质(例如持久性自由基的氧或碳)、高原子序数的非金属或放射性同位素；(3)含高原子序数原子、显示协同磁性特性(例如超顺磁性、铁磁性或亚铁磁性)或包含放射性核素的多原子簇或晶体；(4)发色团(该术语包括荧光或磷光物质)，例如无机或有机结构，特别是配位金属离子或具有大离域电子系统的有机基团；或(5)具有阻抗改变特性的结构或基团，例如利用大离域电子系统。
下文将更详细地描述特别优选的信息基团的实例。
螯合金属信息基团最好选自金属放射性核素、顺磁金属离子、荧光金属离子、重金属离子和簇离子。
优选的金属放射性核素包括90Y、99mTc、111In、47Sc、67Ga、51Cr、177mSn、67Cu、167Tm、97Ru、188Re、177Lu、199Au、203Pb和141Ce。
优选的顺磁金属离子包括过渡金属和镧系元素金属(例如原子序数为6-9、21-29、42、43、44或57-71的金属)离子，特别是Cr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu离子，尤其是Mn、Cr、Fe、Gd和Dy离子，更特别是Gd离子。
最好通过连接部分上或粒子(例如囊泡或有孔或无孔无机或有机固体)之中或之上的螯合基团螯合金属离子，所述螯合基团特别是线性、大环、三嘧啶和N2S2螯合剂，例如DTPA、DTPA-BMA、EDTA、D03A和TMT。合适的螯合基团的其它实例公开于US-A-4647447、WO 89/00557、US-A-5367080、US-A-5364613等。
连接部分或粒子可包含一个或多个此类螯合基团，如果需要可用一种以上的金属物质进行金属取代(例如以便提供可以不同显象方式检测的信息基团)。
用于金属取代现有的任何螯合剂的方法在本领域技术水平范围内。可通过三种一般性方法中的任一种将金属加入到螯合部分中：直接加入、模板合成和/或金属转移。优选直接加入。
因此，理想的是所述金属离子易于和螯合剂络合，例如仅通过使含螯合剂部分的水溶液与优选pH约4-约11的金属盐水溶液接触或混合。所述盐可以为任何盐，但优选金属的水溶性盐，例如卤素盐，更优选选择使金属离子与螯合剂的结合不受干扰的金属盐。含螯合剂部分的水溶液的pH优选为约5-约9，更优选约6-约8。含螯合剂部分可与缓冲盐(例如柠檬酸盐、乙酸盐、磷酸盐和硼酸盐)混合，以获得最佳pH。选择的缓冲盐最好使随后的金属离子与螯合剂的结合不受干扰。
在诊断成象中，载体-连接体-信息基团(V)kLR结构包含的金属放射性核素离子与螯合剂的比率最好对这种诊断成象应用有效。在优选的实施方案中，金属离子/螯合剂的摩尔比率为约1∶1,000至约1∶1。
在放疗应用中，(V)kLR包含的金属放射性核素离子与螯合剂的比率最好对这种放疗应用有效。在优选的实施方案中，金属离子/螯合剂的摩尔比率为约1∶100至约1∶1。放射性核素可选自例如放射性同位素：Sc、Fe、Pb、Ga、Y、Bi、Mn、Cu、Cr、Zn、Ge、Mo、Ru、Sn、Sr、Sm、Lu、Sb、W、Re、Po、Ta和Tl。优选的放射性核素包括44Sc、64Cu、67Cu、212Pb、68Ga、90Y、153Sm、212Bi、186Re和188Re。其中特别优选90Y。这些放射性同位素可以为原子，或者优选为离子。
以下的同位素或同位素对可用于成象和治疗而不改变放射标记方法或螯合剂：47Sc21、141Ce58、188Re75、177Lu71、199Au79、47Sc21、131I53、67Cu29、131I53和123I53、188Re75和99mTc43、90Y39和87Y39、47Sc21和44Sc21、90Y39和123I53、146Sm62和153Sm62以及90Y39和111In49。
可通过螯合剂骨架功能化或利用一个或多个螯合剂金属配价基团或通过在酸性螯合剂和具有胺或羟基的线性连接骨架之间形成酰胺或醚键(例如以PCT/EP96/00565中的聚赖氨酸-聚DTPA、聚赖氨酸-聚DOTA和所谓的放大聚合螯合剂(magnifier polychelant)的形式)连接螯合剂部分。这样的部分可直接(例如使用聚合螯合剂连接体中的胺、酸或羟基基团)或通过上述用于单螯合剂连接体的双功能接头化合物连接至一个或多个载体基团。
当用粒子(或分子聚合物，例如囊泡)连接体携带螯合物时，所述连接体例如可为封闭在粒子中的未连接单螯合物或多螯合物(例如GdDTPA-BMA或Gd HP-DO3A)，或者可以为通过共价键合或通过单/多螯合物上的结合团(例如亲脂基)与囊泡膜(参见例如PCT/GB95/02378)相互作用连接至粒子的单螯合物或多螯合物。
优选的非金属原子信息基团包括放射性同位素(例如123I、131I和18F以及非零核自旋原子19F)和重原子如I。
可直接使用常规化学合成技术或通过支持基(例如三碘苯基)使所述信息基团(优选为多个，例如2-200)共价键合至连接体骨架。
在本发明的一个实施方案中，特别考虑使用碘或氟的放射性同位素。例如，如果所述载体或连接体包含可通过用碘或氟以共价键形成反应化学取代的取代基(例如含羟苯基或对硝基苯甲酰基官能团的取代基)时，那么所述取代基可利用本领域众所周知的方法分别用碘或氟的放射性同位素标记。这些物质可用于治疗和诊断成象应用。而与此同时，连接在同一载体-连接体上的螯合剂的金属也可用于治疗或诊断成象应用。
至于以上论述的金属螯合剂，这种金属原子信息基团可连接至连接体或位于粒子连接体之中或之上，例如在囊泡中(参见WO95/26205和GB 9624918.0)。
有关金属信息基团上述类型的连接体可用于非金属原子信息基团和非金属原子信息基团或携带所述信息基团的基团，代替部分或全部螯合基团。
本发明的(V)kLR物质优选具有受体靶向载体，该载体直接或间接(例如共价结合的碘放射性同位素、直接或通过有机连接基团连接的金属螯合剂)偶联至信息基团，或者偶联至粒子信息基团或连接体-信息基团，例如超顺磁晶体(可选地为包被形式，例如见PCT/GB97/00067)或囊泡(例如含胶束或脂质体的碘化造影剂)。
本发明的一个优选实施方案涉及通式(I)的放射性标记物质，特别用于肿瘤成象。
本发明的诊断剂可以用特定的成象技术足以产生需要的对比度的量给予要进行显象的患者。当信息基团为金属时，0.001-5.0mmol螯合成象金属离子/kg患者体重的一般剂量可有效获得足够的对比增强。当信息基团为放射性核素时，0.01-100mCi(优选0.1-50mCi)/70kg体重的剂量一般来说就够了。
本发明用于治疗用途的化合物剂量取决于要治疗的病症，但一般在约1pmol/kg体重-1mmol/kg体重的范围内。
因此，可使用生理学上可接受的载体或赋形剂以完全属于本领域技术范围的方式配制用于给予患者的本发明化合物。例如，可将所述化合物(可选地加入药学上可接受的赋形剂)悬浮或溶解在水性介质中，然后对获得的溶液或悬浮液灭菌。
式I化合物可治疗性有效治疗病症，以及在体内成象时可检测。因此，例如，信息基团部分上的载体可具有治疗功效，例如通过放射性核素信息基团的放疗作用，发光团(或荧光团)信息基团在光动力学治疗中的功效或载体部分的化疗功效。
因此，在治疗性组合物(药物)生产和治疗性或预防性治疗人或非人动物体(优选治疗癌症)的方法中使用式I化合物被认为代表本发明的另一方面。
WO 98/47541的63-66页和70-86页给出了可用于本申请的信息基团的其它实例，这些页上发表的公开内容通过引用整体结合到本文中。据此认为，前述页中公开的每个和所有信息基团或其部分都被认为是本申请所包括的本发明说明书的一部分。
从本发明的再一方面看，提供式I化合物生产用于诊断方法的造影剂的用途，所述诊断方法包括将所述造影剂给予活体个体，并在所述个体中的至少一部分产生影象。
从本发明的再另一方面看，提供一种在活体人或非人(优选哺乳动物或鸟类)动物个体中产生影象的方法，该方法包括将造影剂给予所述个体，例如进入到血管系统，并在所述造影剂分布的所述个体的至少一部分中产生影象，例如通过X射线、MR、超声波、闪烁扫描、PET、SPECT、阻抗、光或磁力成象方式，其中所述造影剂使用式I的物质。
从本发明的再另一方面看，提供一种在预先给予造影剂组合物(包含式I定义的化合物)的人或非人动物个体中产生增强影象的方法，该方法包括在所述个体的至少一部分中产生影象。
从本发明的再另一方面看，提供一种监测抗癌性病症(优选血管生成)药物(例如细胞毒性剂)对人或非人动物个体的治疗作用的方法，所述方法包括给予所述个体式I物质，并检测细胞受体(优选内皮细胞受体，特别是αvβ3受体)对所述物质的吸收，所述给予和检测可选但优选在所述药物治疗之前、之中和之后重复进行。
从本发明的再另一方面看，提供一种制备式I物质的方法，所述方法包括将载体V连接至以诊断成象方法可检测的化合物或螯合化合物，如果必要可用以诊断成象方法可检测的金属离子金属取代所获得的缀合物中的螯合基团。
可使用所有已知的化学合成方法合成本发明化合物，但特别有用的方法是使用自动化肽合成仪的Merrifield固相方法(J.Am.Chem.Soc.，85：2149(1964))。使用不同半胱氨酸保护基合成含多个桥的载体，以便在所述载体的最终折叠形式中没有多义性。可使用高效液相层析(HPLC)纯化肽和肽螯合剂，在体外筛选时在测试之前通过质谱和分析型HPLC进行特征鉴定。
现在将通过以下的非限制性实施例进一步阐述本发明。实施例1：合成化合物V1a1a)合成ClCH2CONH-Asp-Cys(MBzl)-Arg-Gly-Asp-Cys(MBzl)-Phe-Cys-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2
准确分子量＝1388     分子式＝C60H85ClN14O16S3
以O-双-(氨基乙基)乙二醇三苯甲基树脂为原料，使用1mmol氨基酸和氯乙酸柱(cartridge)以0.25mmol规模在ABI 433A自动化肽合成仪上合成所述肽。在偶联前使用HBTU预活化所述氨基酸和氯乙酸。将树脂置于含TIS(5％)、H2O(5％)和苯酚(2.5％)的TFA中2小时20分钟，同时去除肽和侧链保护基(MBzl除外)。处理(work-up)后获得250mg粗品肽(分析型HPLC：梯度：5-50％B，20分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA；柱：VYDAC C18218TP54；检测：UV 214nm；产物保留时间：20.55分钟)。使用MALDI质谱测定法进行产物特征鉴定：理论值M+H为1389，实测值为1392。1b)合成环[-CH2CONH-Asp-Cys(MBzl)-Arg-Gly-Asp-Cys(MBzl)-Phe-Cys]-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2
Figure A0181094100342
准确分子量＝1352         分子式＝C60H84N14O16S3
将250mg ClCH2CONH-Asp-Cys(MBzl)-Arg-Gly-Asp-Cys(MBzl)-Phe-Cys-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2溶解在水/乙腈中。用氨溶液将混合物pH调节至8，搅拌20小时。冻干后获得240mg粗品肽(分析型HPLC：梯度：5-50％B，20分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA；柱：VYDAC C18 218TP54；检测：UV 214nm；产物保留时间：19.45分钟)。使用MALDI质谱测定法进行产物特征鉴定：理论值M+H为1353，实测值为1358。1c)合成[Cys 2-6 ]环[-CH2CONH-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2
分子量＝1143.29
精确分子量＝1142
分子式＝C44H66N14O16S3
将100mg环[CH2CONH-Asp-Cys(MBzl)-Arg-Gly-Asp-Cys(MBzl)-Phe-Cys]-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2溶解在TFA(10ml)中，然后将其加入到预加热的苯甲醚(200μl)、DMSO(5ml)和TFA(90ml)溶液中。于60℃搅拌混合物60分钟，然后真空去除TFA，加入乙醚沉淀所述肽。通过制备型HPLC(Vydac C18 218TP1022柱，使用0-30％B，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA，40分钟，流速9ml/分钟)纯化粗品。冻干后获得26mg纯品物质(分析型HPLC：梯度：0-35％B，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA；柱：VYDAC C18 218TP54；检测：UV 214nm；产物保留时间：14.33分钟)。使用MALDI质谱测定法进行产物特征鉴定：理论值M+H为1143，实测值为1148。1d)[Cys 2-6 ]环[CH2CONH-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2和N3S-己二酸酯螯合物的缀合物-化合物V1a：
Figure A0181094100361
分子量＝1546.75
精确分子量＝1545
分子式＝C50H91N17O23S4
将6.5mg N3S-己二酸酯螯合物活性酯溶解在乙腈(5ml)中，将其加入到溶解于DPBS(5ml，pH7.4)中的5.1mg[Cys2-6]环[CH2CONH-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2中。混合物搅拌3天。
通过制备型HPLC(Vydac C18 218TP1022柱，使用5-30％B，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA，40分钟，流速9ml/分钟)纯化反应混合物。冻干后获得4.3mg纯品(分析型HPLC：梯度：5-50％B，10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA；柱：Phenomenex Luna 3μC18(2)50×4.6mm；检测：UV 214nm；产物保留时间：6.55分钟)。使用MALDI质谱测定法进行产物特征鉴定：理论值M+H为1150，实测值为1546。1e)锝标记化合物V1a
将溶解在水(50μl)中的化合物V1a(50μg)、150μl葡糖酸钠溶液(25mg，溶于6ml水中)、100μl乙酸铵(pH4.0，50mM)、1ml TcO4溶液(500 MBq)合50μl SnCl2溶液(20mg，溶于100ml水中)加入到充氮小瓶中。将混合物加热至75℃达20分钟，然后进行ITLC和HPLC分析。
实施例2：[Cys 2-6 ]环[CH2CONH-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2和Pn216螯合物的缀合物(化合物Va) 2a)合成Pn216螯合物 氯-亚硝基中间体(3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷)
搅拌2-甲基丁-2-烯(18.5ml)和硝酸异戊酯(19.5ml)混合物，冷却至-10℃并小心加入高浓度盐酸(17.5ml)，将温度保持在0℃以下。于该温度搅拌反应物30分钟。过滤收集所形成的沉淀，用4×5ml乙醇(-20℃)清洗并真空干燥，获得为白色固体的3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷。2b)Pn216-(3，3，11，11-四甲基-7-氨基乙基-4，7，10，三氮杂十三烷-2， 12-二酮二肟)
向三-(2-氨基乙基)胺的乙腈(20ml)溶液中加入碳酸氢钠(2.2g，26mmol)。于0℃缓慢加入3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷(1.8g，13mmol)的无水乙腈溶液。让反应混合物于室温搅拌4小时，然后过滤。用乙腈清洗滤过液，蒸发滤过液。将粗产物溶解在乙腈中，经HPLC纯化，获得Pn216。产量0.88g，收率19％。2c)合成Pn216-琥珀酸中间体：
Figure A0181094100371
琥珀酸酐(100)
Pn216(358)
四氟苯硫酚(182)
DCCI(206)
将Pn216(0.5g，1.4mmol)溶解在DMF(5ml)中，并随着搅拌分量加入琥珀酸苷(0.015g，1.5mmol)的DMF(10ml)溶液。搅拌反应物16小时，使之完全转变为目的产物。在HPLC色谱后获得良好收率的纯酸。2d)合成Pn216-琥珀酸的四氟苯硫酚酯衍生物
向Pn216酸(10mg，0.022mmol)的DMF(1.0ml)溶液中加入HATU(8.3mg，0.022mmol)和NMM(0.007ml，0.066mmol)。搅拌混合物5分钟，然后加入TFTP(0.022mmol，4mg)。搅拌溶液30分钟，然后用20％乙腈/H2O(3ml)稀释反应混合物，通过反向层析纯化产物，冻干后获得6mg目的产物。2e)关于肽合成，参阅实施例1a)至c) 2f)肽和Pn216螯合物的缀合物
Figure A0181094100382
分子量＝1569.856
精确分子量＝1568.690
分子式＝C64H104N20O20S3
将5mg Pn216螯合物活性酯、2μlN-甲基吗啉和6mg[Cys2-6]环[CH2CONH-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2溶解在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中。搅拌混合物24小时。
通过制备型HPLC(Phenomenex Luna 5μC18(2)250×21.20mm柱，使用5-50％B，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA，40分钟，流速10ml/分钟)纯化反应混合物。冻干后获得3.5mg纯品(分析型HPLC：梯度：5-50％B，10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA；柱：Phenomenex Luna 3μC18(2)50×4.6mm；检测：UV 214nm；产物保留时间：4.47分钟)。使用质谱测定法进行产物特征鉴定：理论值M+H为1569.7，实测值为1569.7。2g)可用锝(99mTc)以同以上实施例1e)所述类似的方式标记所述化合物实施例3：脂肪酸修饰的具Pn216螯合物的载体 3a)组装Dde-Lys-Cys(tBu)-Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-Cys(tBu)-Phe- Cys(Trt)-Gly-(O-Bis-(氨基乙基)乙二醇三苯甲基)树脂(i)
以O-Bis-(氨基乙基)乙二醇三苯甲基树脂为原料，使用1mmol氨基酸柱以0.3mmol规模在ABI 433A自动肽合成仪上组装受保护的肽。所述氨基酸在偶联前预先用HBTU活化。3b)合成ClCH2CO-Lys(己酰基)-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2(ii)
用己酸酐的DMF溶液处理0.1mmol树脂(i)17小时。使用2％肼一水合物的DMF溶液以4×3分钟去除所述树脂的Dde保护基。然后用氯乙酸酐的DMF溶液处理所述树脂60分钟。
用含TIS(5％)、H2O(5％)和苯酚(2.5％)的TFA处理2小时同时去除所述树脂的肽和侧链保护基(除了tBu)。
处理完成后获得100mg粗品肽(分析型HPLC：梯度：5-50％B，10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA；柱：Phenomenex Luna 3μC18(2)50×4.6mm；流速：2ml/分钟；检测：UV 214nm；产物保留时间：7.81分钟)。使用质谱测定法进行产物特征鉴定：理论值M+H为1404.7，实测值为1404.6。3c)合成环[CH2CO-Lys(己酰基)-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys]-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2(iii)
分子量＝1368.757
精确分子量＝1367.676
分子式＝C60H101N15O15S3
将100mg化合物(ii)溶解在水/乙腈中。用氨水将混合物的pH调节至8，搅拌20小时。处理完成后获得104mg粗品肽(分析型HPLC：梯度：5-50％B，10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA；柱：Phenomenex Luna 3μC18(2)50×4.6mm；流速：2ml/分钟；检测：UV 214nm；产物保留时间：7.67分钟)。使用质谱测定法进行产物特征鉴定：理论值M+H为1368.7，实测值为1368.7。3d)合成[Cys 2-6 ]环[CH2CO-Lys(己酰基)-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2(iv)
分子量＝1254.525
精确分子量＝1253.536
分子式＝C52H83N15O15S3
用苯甲醚(100μl)、DMSO(1ml)和TFA(50ml)溶液于室温处理50mg化合物(iii)30分钟，然后真空去除TFA，加入二乙醚沉淀所述肽。
通过制备型HPLC(Phenomenex Luna 5μC18(2)250×21.20mm柱，使用5-50％B，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA，40分钟，流速10ml/分钟)纯化粗品。冻干后获得9mg纯品(分析型HPLC：梯度：5-50％B，10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA；柱：Phenomenex Luna 3μC18(2)50×4.6mm；流速：2ml/分钟；检测：UV 214nm；产物保留时间：5.38分钟)。使用质谱测定法进行产物特征鉴定：理论值M+H为1254.5，实测值为1254.6。3e)合成[Cys 2-6 ]环[CH2CO-Lys(己酰基)-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-Gly-NH(CH2CH2CH2)CH2CH2NH2-Pn216(v)
Figure A0181094100421
分子量＝1681.088
精确分子量＝1679.831
分子式＝C72H121N21O19S3
将9mg化合物(iv)、11mg Pn216螯合物活性酯和8μlN-甲基吗啉溶解在DMF(1ml)中。搅拌混合物3.5小时。
通过制备型HPLC(Phenomenex Luna 5μC18(2)250×21.20mm柱，使用5-50％B，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA，40分钟，流速10ml/分钟)纯化反应混合物。冻干后获得5.2mg纯品(分析型HPLC：梯度：5-50％B，10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA；柱：Phenomenex Luna 3μC18(2)50×4.6mm；流速：2ml/分钟；检测：UV 214nm；产物保留时间：5.83分钟)。使用质谱测定法进行产物特征鉴定：理论值M+H为1680.8，实测值为1680.7。实施例4：PEG修饰的具Pn216螯合物的载体4a)合成ClCH2CO-Lys(PEG2000)-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2(vi)
用CH3O-PEG-NHCOCH2CH2COOH(用HATU预活化)处理0.1mmol树脂(i)16小时。使用2％肼一水合物的DMF溶液以4×3分钟去除所述树脂的Dde保护基。然后用氯乙酸酐的DMF溶液处理所述树脂60分钟。
用含TIS(5％)、H2O(5％)和苯酚(2.5％)的TFA处理2小时同时从所述树脂去除肽和侧链保护基(除了tBu)。
处理完成后获得110mg粗品肽(分析型HPLC：梯度：5-50％B，10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA；柱：Phenomenex Luna 3μC18(2)50×4.6mm；流速：2ml/分钟；检测：UV 214nm；产物保留时间：多个峰，5至9分钟)。使用MALDI质谱测定法进行产物特征鉴定：理论值M+H为3313，实测值为2785。 4b)合成环[CH2CO-Lys(PEG2000)-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-Gly-NH(CH2CH2O)2CH2CH2NH2(vii)
Figure A0181094100441
分子量＝3278.032
精确分子量＝3275.778
分子式＝C145H270N16O59S3
将110mg化合物(vi)溶解在水/乙腈中。用氨溶液将混合物的pH调节至8，搅拌20小时。处理完成后获得90mg粗品肽(分析型HPLC：梯度：5-50％B，10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA；柱：Phenomenex Luna 3μC18(2)50×4.6mm；流速：2ml/分钟；检测：UV 214nm；产物保留时间：多个峰，5至9分钟)。使用MALDI质谱测定法进行产物特征鉴定：理论值M+H为3277，实测值为2627。4c)合成[Cys 2-6 ]环[CH2CO-Lys(PEG2000)-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Qys]-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2(viii)
用苯甲醚(200μl)、DMSO(2ml)和TFA(100ml)溶液于室温处理60mg化合物(vii)30分钟，然后真空去除TFA，加入二乙醚沉淀所述肽。
通过制备型HPLC(Phenomenex Luna 5μC18(2)250×21.20mm柱，使用5-50％B，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA，40分钟，流速10ml/分钟)纯化粗品。冻干后获得30mg纯品(分析型HPLC：梯度：5-50％B，10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA；柱：Phenomenex Luna 3μC18(2)50×4.6mm；流速：2ml/分钟；检测：UV 214nm；产物保留时间：宽峰，5分钟时)。4d)[Cys 2-6 ]环[CH2CO-Lys(PEG2000)-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-Gly-NH(CH2CH2O)2CH2CH2NH2和Pn216螯合物的缀合物(ix)
分子量＝3590.363
精确分子量＝3587.933
分子式＝C157H290N22O63S3
将20mg化合物(viii)、11mg Pn216螯合物活性酯和8μl NMM溶解在DMF(1ml)中。搅拌混合物24小时。
通过制备型HPLC(Phenomenex Luna 5μC18(2)250×21.20mm柱，使用5-50％B，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA，40分钟，流速10ml/分钟)纯化反应混合物。冻干后获得10.7mg纯品(分析型HPLC：梯度：5-50％B，10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA；柱：Phenomenex Luna 3μC18(2)50×4.6mm；流速：2ml/分钟；检测：UV 214nm；产物保留时间：宽峰，5-8分钟)。使用质谱测定法进行产物特征鉴定：理论值M+H为3589，实测值为3270。实施例5：具有Pn44螯合物的载体 5a)制备1，1，1，-三(苯磺酰氧甲基)乙烷
将1，1，1，-Tris三羟甲基(120g，1.0mol)溶解于二氯甲烷(1000ml)和嘧啶(237g，1mol)中，并用-5℃的苯磺酰氯(528g，3mol)在冰/甲醇浴中以温度不升至10℃以上的速度分部处理。然后使反应混合物温至室温过夜。然后将反应物与5N盐酸振摇，分离有机相，用二氯甲烷再提取水相，合并有机相。二氯甲烷溶液经硫酸钠干燥，真空浓缩，获得胶质物1，1，1，-三(苯磺酰氧甲基)乙烷(540g，1mol)。5b)制备1，1，1，-三(叠氮甲基)乙烷
在500ml RB摇瓶中用叠氮化钠(41g，630mmol，9当量)处理1，1，1，-三(苯磺酰氧甲基)乙烷(25g，70mmol)的二甲基甲酰胺(300ml)溶液，将混合物于120℃加热并搅拌7小时。然后让反应物冷却至室温，加入50％的饱和盐水溶液(250ml)和二乙醚(250ml)。分离有机相，用50％饱和盐水溶液(250ml)清洗，经硫酸钠干燥，浓缩获得为黄色粘性液体的1，1，1，-三(叠氮甲基)乙烷(5.51g，28.2mmol，40％收率)。
NMR H1(CDCl3)，1.0(3H，s，CH3)，3.3(6H，s，CH3)。5c)制备1，1，1，-三(氨基甲基)乙烷
用10％披钯碳(2g)处理1，1，1，-三(叠氮甲基)乙烷(5.51g，28.2mmol)的乙醇(140ml)溶液，并在大气压力的氢气流下氢化15小时，以去除释放的氮。反应物通过C盐垫过滤去除催化剂，真空浓缩获得为黄色液体的1，1，1，-三(氨基甲基)乙烷(2.53g，21.6mmol，76％得率)。
NMR H1(CDCl3)，0.8(3H，s，CH3)，1.18(6H，s，3xNH2)，2.6(6H，s，3xCH2)。
NMR C13(CDCl3)，20.1CH3，31.7C，48.8CH2。5d)制备Pn44
在0℃、氮气下，向3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷(23.14g，1706mmol，2当量)的无水甲醇(50ml)溶液中缓慢加入1，1，1，-三(氨基甲基)乙烷(10g，85.3mmol)的无水甲醇(10ml)溶液。于0℃搅拌混合物40分钟，温至室温，然后加热至60℃达3小时。然后让反应混合物冷却至室温，搅拌5天。最后将混合物加热至回流温度达3小时，然后真空去除溶剂。残余物溶解在2M HCl(150ml)中，用乙醚(3×100ml)提取。然后使用6M NaOH将水层碱化至pH10，用二氯甲烷(3×100ml)提取。于室温下静置合并的有机层，析出白色固体。滤出固体，经NMR证实为三加合物。将滤过液浓缩至约1/3，在冰箱中静置。由溶液中析出另一种白色固体。过滤分离，经1H-NMR证实为Pn44。滤过液再浓缩，由溶液中结晶出其它部分的Pn44。(总产量6.981g，收率26％)。
NMR(H1CDCl3)，0.9(3H，s，CH3)，1.25(6H，d，4xCH3)，1.8(6H，s，2xCH3)，2.4(2H，d，2xCH)，2.54(2H，d，2xCH)，2.95(2H，s，CH2)，4.95(6H，s，OH)。
MS C15H33N5O2M+H＝316实测值316。5e)合成PN44-琥珀酸中间体
如实施例2c所述。5f)合成PN44-琥珀酸的四氟硫苯酚酯衍生物
如实施例2d所述。5g)合成[Cys 2-6 ]环[CH2CONH-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-Gly-NH(CH2CH2O)2CH2CH2NH2
见实施例1a-1c。5h)合成[Cys 2-6 ]环[CH2CONH-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-Gly-NH(CH2CH2O)2CH2CH2NH-Pn44
Figure A0181094100481
分子量＝1540.815
精确分子量＝1539.663
分子式＝C63H101N19O20S3
将7mg Pn44螯合物活性酯、5μl NMM和10mg[Cys2-6]环[CH2CONH-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-Gly-NH(CH2CH2O)2CH2CH2NH2溶解在NMP(1ml)中。搅拌混合物3小时。
通过制备型HPLC(Phenomenex Luna 5μC18(2)250×21.20mm柱，使用5-50％B，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA，40分钟，流速10ml/分钟)纯化反应混合物。冻干后获得9.8mg纯品(分析型HPLC：梯度：5-50％B，10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA；柱：Phenomenex Luna 3μC18(2)50×4.6mm；流速：2ml/分钟；检测：UV 214nm；产物保留时间：4.38分钟)。使用质谱测定法进行产物特征鉴定：理论值M+H为1540.7，实测值为1540.6。实施例6：合成双-[Cys 2-6 ]，环[-CH2CONH-Asp-Cys 2 -Arg-Gly-Asp- Cys 6 -Phe-Cys]-Ahx-Lys(环[-CH2CONH-Asp-Cys 2 -Arg-Gly-Asp-Cys 6 -Phe-Cys]Ahx)-NH(CH2CH2O)2CH2CH2NH-Pn216
Figure A0181094100491
以O-双(氨基乙基)乙二醇三苯甲基树脂为原料，使用1mmol氨基酸柱以0.1mmol规模在ABI 433A自动肽合成仪上组装二聚肽。所述氨基酸预先用HBTU活化，然后按Fmoc-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-Ahx-OH(Ahx＝氨基己酸)、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Cys(tBu)-OH、Fmoc-Asp(O-tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Cys(tBu)-OH、Fmoc-Asp(O-tBu)-OH、氯乙酸酐的顺序偶联。然后用含5％TIS、5％苯酚和5％水的TFA切下固体支持物上的半保护肽。然后在20％乙腈/水(pH8)中环化粗品氯-肽，经Vydac C18柱HPLC纯化后获得单环叔丁基保护的中间体(见下图)。
向纯中间体中加入含0.1ml苯甲醚的10％DMSO/TFA溶液。搅拌肽混合物1小时，蒸发过量的TFA，然后加入二乙醚沉淀产物(示于以下)。
然后将该产物(5mg)溶解在含2％NMM的1ml DMF中，并加入5mg实施例1的Pn216活性酯。在连接反应之后进行HPLC，发现16小时后反应结束。然后用水将肽溶液稀释至总共8ml，上Phenomenex Luna 5μC18(2)250×21.20mm柱，使用5-50％B梯度，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA，30分钟，流速5ml/分钟。冻干后获得2mg目的终产物(分析型HPLC：梯度：5-50％B，10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA，而B＝CH3CN/0.1％TFA；柱：Phenomenex Luna 3μC18(2)50×4.6mm；流速：2ml/分钟；检测：UV 214nm；产物保留时间：9.8分钟)。使用ES-MS进行产物特征鉴定：理论值M+H为1805，实测值为1805。

Claims (29)

1.一种对整联蛋白受体具有亲和力的通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，
Figure A0181094100021
其中G代表甘氨酸，
D代表精氨酸，
R1代表-(CH2)n-或-(CH2)n-C6H4-，其中
n代表正整数1-10，
h代表正整数1或2，
X1代表一个键或1-5个氨基酸残基，其中每个氨基酸残基都独立可选地用适于改进所述药物的药代动力学或血液清除速率的功能侧链衍化，并且其中每个氨基酸残基都独立可选地通过i)接头(L)部分或ii)螯合剂或iii)与螯合剂连接的接头(L)部分结合适于体内成象的信息基团(R)部分，
X2和X4独立代表能够形成二硫键的氨基酸残基，
X3代表精氨酸、N-甲基精氨酸或精氨酸模拟物，
X5代表疏水氨基酸或其衍生物，
X6代表含巯基的氨基酸残基，
k代表正整数1-10，
X7代表接头(L)部分或1-10个氨基酸残基，可选地为接头(L)部分的一部分，其中每个氨基酸残基都独立可选地用适于改进所述药物的药物动力学或血液清除速率的功能侧链衍化，并且其中每个氨基酸残基都可选地通过i)接头(L)部分或ii)螯合剂或iii)与螯合剂连接的接头(L)部分结合适于体内成象的信息基团(R)部分，
或者X7不存在，
X8代表信息基团(R)部分，或者为-NH2，或者不存在。
2.权利要求1要求保护的化合物，其中R1代表-(CH2)-。
3.任一项前述权利要求要求保护的化合物，其中X1代表1或2个氨基酸残基。
4.权利要求1-3任一项要求保护的化合物，其中X1代表天冬氨酸、酪氨酸、酪氨酸-天冬氨酸、赖氨酸、谷氨酸、乙酰赖氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸或谷氨酰胺或其衍生物。
5.任一项前述权利要求要求保护的化合物，其中X2和X4独立代表半胱氨酸或高半胱氨酸残基。
6.任一项前述权利要求要求保护的化合物，其中X3代表精氨酸或N-甲基精氨酸残基。
7.任一项前述权利要求要求保护的化合物，其中X5代表酪氨酸、苯丙氨酸、3-碘代-酪氨酸或萘丙氨酸残基。
8.权利要求7要求保护的化合物，其中X5代表苯丙氨酸或3-碘代-酪氨酸残基。
9.任一项前述权利要求要求保护的化合物，其中X6代表半胱氨酸或高半胱氨酸残基。
10.任一项前述权利要求要求保护的化合物，其中X7代表一个氨基酸残基。
11.任一项前述权利要求要求保护的化合物，其中X7代表甘氨酸残基或不存在。
12.任一项前述权利要求要求保护的化合物，其中X7包括接头(L)部分，该接头部分可选地包含一个或多个乙二醇单元。
13.任一项前述权利要求要求保护的化合物，其中k代表正整数1-4。
14.任一项前述权利要求要求保护的化合物，其中k代表正整数1。
15.任一项前述权利要求要求保护的化合物，该化合物包含以下任何一种螯合剂：
16.任一项前述权利要求要求保护的化合物，其中所述螯合剂能够结合放射性核素。
17.权利要求16要求保护的化合物，该化合物能够结合锝、碘或铜的放射性同位素或18F同位素。
18.任一项前述权利要求要求保护的化合物，其中任何一种氨基酸残基都独立地为天然存在的氨基酸。
19.权利要求18要求保护的化合物，其中任何一种氨基酸残基都独立地为D或L构型。
20.权利要求1和权利要求15要求保护的化合物，它为下式定义的化合物：化合物V化合物VIII
Figure A0181094100052
化合物IX
21.一种代表载体(V)的权利要求1定义的式I化合物，其中X1代表一个键或1-5个氨基酸残基，其中每个氨基酸残基都独立可选地用适于改进所述药物的药物动力学或血液清除速率的功能侧链衍化，X2-6同权利要求1定义，X7代表1-10个氨基酸残基或不存在，而X8不存在。
22.一种含有效量的通式I化合物或其盐以及一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂或稀释剂的药用组合物，它用于在体内成象中增强图象对比度或用于治疗疾病。
23.一种制备包含载体(V)部分、接头(L)部分和信息基团(R)部分的造影剂的方法，该方法包括将载体V可选地通过连接体(L)连接至用诊断成象方法可检测的化合物或螯合剂，如果必要可用以诊断成象方法可检测的金属离子金属取代所获得的缀合物中的螯合基团。
24.权利要求1-19任一项要求保护的化合物用于生产诊断方法中使用的造影剂的用途，所述诊断方法包括将所述造影剂给予活体个体，并在所述个体的至少一部分产生影象。
25.一种在人或非人动物个体中产生影象的方法，该方法包括将造影剂给予所述个体，在所述个体中至少在所述造影剂分布部分中产生影象，其特征在于所述造影剂包含权利要求1-19任一项要求保护的化合物。
26.一种在预先给予造影剂组合物的人或非人动物个体中产生增强影象的方法，其中所述组合物包含权利要求1要求保护的化合物，该方法包括至少在所述个体的某一部分中产生影象。
27.一种监测用抗癌性病症药物治疗人或非人动物个体的治疗作用的方法，所述方法包括给予所述个体权利要求1-27任一项要求保护的化合物，并检测细胞受体对所述物质的吸收，所述给予和检测任选但优选例如在所述药物治疗之前、之中和之后重复进行。
28.一种治疗人体或非人体癌症或相关疾病的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1-21任一项要求保护的化合物。
29.权利要求1-21任一项要求保护的化合物用于生产药物的用途，其中所述药物用于治疗性或预防性治疗人体或非人体癌症或相关疾病。
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