LV10387B - Process for producing of drugs and application thereof on medicinal purpose - Google Patents

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LV10387B
LV10387B LVP-93-303A LV930303A LV10387B LV 10387 B LV10387 B LV 10387B LV 930303 A LV930303 A LV 930303A LV 10387 B LV10387 B LV 10387B
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Hoechst Ag
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Description

LV 10387
Beschreibung oxalyl-aminosaurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Vervendung als Arzneimittel zur Inhibierung der Prolyl-Hydroxylase
Oxalyl-aminosāurederivate sind bekannt und beispielsveise beschrieben in FR-A 20 10 601, JP 43/10614 oder Biochemistry, 27 (8), 2934-2943 (1988). Eine Vervendung dieser Verbindungen als Arzneimittel ist im Stand der Technik jedoch nicht beschrieben.
Es vurde nun gefunden, daB Oxalyl-aminosāurederivate der
Formel I RO - C - c - N - CH - 0 1 o II II l , 1 , 11 0 0 R1 R2 0 (I) worin R und R' R1 R2 gleich oder verschieden sind und C1-C6-Alkyl oder Wasserstoff bedeuten,
Wasserstoff oder C1-C«-Alkyl bedeutet, Wasserstoff, C1i-C6-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Carboxyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, SH, NH2 oder Halogen bedeutet, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder mit Aryl,. OH, SH oder NH2 substituiert sind oder R1 und R2 zusammen eine C2-C4-Alkylenkette darstellen sowie die Verbindungen in ihrer uberviegend reinen D- und L-Form sowie die physiologisch vertrāglichen Salze ausgezeichnete Inhibitoren der Prolin- und Lysin-Hydroxylase sind.
Die Erfindung betrifft somit die Vervendung der obengenannten m
Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Beeinflussung des Stoffvechsels von Kollagen und 2 kollagenāhnlichen Stoffen bzw. der Biosynthese von Clq.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung solcher Verbindungen der Formel I, iri denen R und R' gleich oder verschieden sind und C^Ca-Alkvl, Na oder K bedeuten, R1 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder C1-C*-Alkyl bedeutet, wobei der
Alkylrest unsubstituiert oder mit Phenyl oder SH substituiert ist oder R1 und R2 zusammen eine C2- oder C3-Alkylenkette bilden.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, in denen R und R' gleich sind und Methyl, Ethyl, Na oder K bedeuten, R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R2 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Benzyl oder Thiomethyl bedeutet, oder R1 und R2 zusammen eine Ethylenkette bilden.
Alkylketten mit 3 und mehr Kohlenstoffatomen konnen sowohl geradkettig als auch verzweigt sein. Unter Aryl werden aromatische Kohlenwasserstoffe verstanden, insbesondere Phenyl und Naphthyl. Unter Halogen werden Fluor, Chlor, Brom und Jod verstanden, insbesondere Chlor und Brom.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I ist bekannt und beispielsweise beschrieben in FR-A 20 10 601. Sie gelingt am einfachsten dadurch, daB man 1-3 Āquivalente Aminosāureester-Hydrohalogenid, bevorzugt Hydrochlorid und 1-5 Āquivalente einer Base wie z. B. Carbonat oder Hydrogencarbonat wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder tertiāre Amine, wie Triāthylamin, Tributylamin, Āthyldiisopropylamin oder heterocyclische Amine wie N-Alkylmorpholin, Pyridin, Chinolin oder Dialkylaniline zusammengibt. 3 LV 10387
Gegebenenfalls konnen auch mehrere Basen gleichzeitig eingesetzt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen bei -30 *C bis 150*C, bevorzugt bei 20*C bis 100*C. Gegebenenfalls kann auch in einem Losungsmittel gearbeitet werden, wie Diāthylāther oder Dimethoxyāthan oder Tetrahydrofuran, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, Chloroform, Tri- oder Tetrachlorāthylen/ Benzol, Toluol und auch polaren Losungsmitteln wie Dimethylformamid, Aceton, Alkoholen wie Methanol oder Ethanol oder Dimethylsulfoxid. AnschlieBend werden bei Temperaturen zwischen -78 *C und 100* C, bevorzugt zwischen -20*C und +20*C langsam 1-3 Āquivalente Oxalsāureesterchlorid zugegeben. Gegebenenfalls kann auch hier mit einem Losungsmittel wie oben angegeben gearbeitet werden. Die Beendigung der Reaktion lāBt sich beispielsveise mittels Dūnnschichtchromatographie bestimmen.
Gegebenenfalls kann die Aufarbeitung der Produkte beispielsweise durch Extraktion oder durch Chromatographie z. B. iiber Kieselgel erfolgen. Das isolierte Produkt kann umkristallisiert werden.
Verbindungen der Formel I mit R und/oder R' Alkali wie z. B. Na oder K konnen z. B. aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I mit R und/oder R' = C1-C4-Alkoxy in alkalischem Medium zu den entsprechenden Salzen verseift werden, z. B. mit NaOH oder K0H in einem niedermolekularen Alkohol wie Methanol oder Āthanol oder in Āthern wie Dimethoxyāthan oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser. In den erhaltenen Salzen lāfit sich das Alkalikation nach Ansāuern in Ionenaustauschern in ūblicher Weise gegen beliebige Kationen austauschen. Dažu lāBt man z. B. die Sāuren durch eine mit einem Kationenaustauscher, wie z. B. auf Basis Polystyrol/Divinylbenzol (<R)Amberlite CG-150 oder (R>Dowex-CCR-2) gefullte Saule laufen. Der Kationenaustauscher ist mit dem gewūnschten Kation beladen, z. B. mit Ammoniumionen, die sich von einem primāren, sekundāren oder tertiāren Amin ableiten. Das gevninschte Salz erhālt man durch Eindampfen des Eluats. 4
Ammoniumsalze der Sāuren, die sich von einem primāren, sekundāren oder tertiāren Amin ableiten, kann man auch herstellen, indēm man die freien Sāuren in einer alkoholischen Losung mit einer āguimolaren Menge des entsprechenden Amins versetzt und das Losungsmittel eindampft.
Die Herstellung der uberwiegend enantiomerenreinen D- oder L-Verbindungen aus den Racematen erfolgt ebenfalls nach literaturbekannten Verfahren, beispielsveise durch fraktionierte Kristallisation oder durch enzymatische Aufarbeitung. Eine andere Moglichkeit besteht in der Direktsynthese der enantiomerenreinen Verbindung aus entsprechenden D- oder L-Vorstufen (Ausgangsverbindungen).
Die erfindungsgemāSen Substanzen sind als reversible Hemmstoffe der Prolylhydroxylase wirksam. Infolgedessen bewirken sie eine selektive Hemmung der kollagenspezifischen Hydroxylierungsreaktion, in deren Verlauf proteingebundenes Prolin durch das Enzym Prolylhydroxylase hydroxyliert wird. Bei Unterbindung dieser Reaktion mittels. eines Inhibitors entsteht ein nichtfunktionsfāhiges, unterhydroxyliertes Kollagenmolekūl, das von der Zelle nur in geringer Menge in den extrazellulāren Raum abgegeben werden kann. Das unterhydroxylierte Kollagen kann auBerdem nicht in die Kollagenmatrix eingebaut werden und wird sehr leicht proteolytisch abgebaut. Als Folge dieser Effekte verringert sich insgesamt die Menge des extrazellulār abgelagerten Kollagens. Inhibitoren der Prolylhydroxylase sind deshalb geeignete Werkzeuge in der Therapie von Erkrankungen, in denen die Ablagerung von Kollagenen maBgeblich zum Krankheitsbild beitrāgt. Hierzu gehoren u. a. Fibrosen der Lunge, Leber und Haut (Skleroderma) sowie die Atherosklerose.
AuBerdem ist bekannt, daB die Inhibierung der Prolylhydroxylase durch bekannte Inhibitoren wie a,a-Dipyridyl zu einer Hemmung der Clq-Biosynthese von Makrophagen fūhrt (W. Mūller et: al., FEBS Lett. 90, 218 f. 5 LV 10387 (1978)). Dadurch kommt es zu einem Ausfall des klassischen Weges der Komplementaktivierung; Inhibitoren der Prolylhydroxylase wirken daher auch als Immunsuppressiva, z. B. bei Immunkomplexkrankheiten.
Die erfindungsgemāBen Substanzen konnen daher als Fibrosuppressiva, Immunsuppressiva und Antiatherosklerotika eingesetzt verden.
Die antifibrotische Wirkung kann im Modeli der Tetrachlorkohlenstoff-induzierten Leberfibrose bestimmt werden. Dažu verden Ratten mit CC1* (1 ml/kg) - gelost in Olivenol - zweimal vochentlich behandelt. Die Prufsubstanz wird tāglich, gegebenenfalls sogar zweimal tāglich per os oder intraperitoneal - gelost in einem geeigneten vertrāglichen Losungsmittel - verabreicht. Das AusmaB der Leberfibrose wird histologisch bestimmt und der Anteil Kollagen in der Leber per Hydroxyprolinbestimmung - vie bei Kivirikko et al. (Anal. Biochem. 19, 249 f. (1967)) beschrieben - analysiert. Die Aktivitāt der Fibrogenese kann durch radioimmunologische Bestimmung von Kollagenfragmenten und Prokollagenpeptiden im Serum bestimmt verden. Die erfindungsgemāBen Verbindungen sind in diesem Modeli in Konzentration von 1 - 100 mg/kg virksam. Ein anderes Modeli zur Evaluierung der antibiotischen Wirkung ist das der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose vie bei Kelley et al. (J. Lab. Clin. Med. 96, 954, (1980)) beschrieben. Fūr die Evaluierung der Wirkung der erfindungsgemāBen Verbindungen der Granulationsgevebe kann das Modeli deš Vīattebauschgranuloms, vie bei Meier et al., Experimentia 6, 469 (1950) beschrieben, herangezogen verden.
Im folgenden ist die Erfindung anhand von Beispielen nāher erlāutert.
BEISPIELE
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen aus den Beispielen 1-6 6
Ein Āquivalent Aminosāureester-Hydrochlorid, zwei Āquivalente Triethylamin und 2 Āquivalente N,N-Dimethylaminopyridin verden bei Raumtemperatur unter Stickstoff-Atmosphāre in Methylenchlorid vorgelegt. Dann verden bei 0*C - 10*C langsam ein Āquivalent Oxalsāureesterchlorid in Methylenchlorid gelost zugetropft. Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerūhrt, mit gesāttigter Natriumhydrogencarbonat-Losung versetzt und extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumchlorid-Losung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird chromatographiert.
Beispiel 1 (N-0xalyl)-L-alanindimethylester R = R' - CH3; R1 = H; R2 = CH3 5 g L-Alaninraethylester-Hydrochlorid und 3,3 ml Oxalsāuremethylesterchlorid ergeben 6 g Beispiel l als 01 (Chrom.: EE/CH30H 5/1)
Beispiel 2 (N-0xalyl)-L-phenylalanindimethylester R = R' = CH3; R1 = H;R2 *= CH2C6H5 5 g L-Phenylalaninmethylester-Hydrochlorid und 2,2 ml Oxalsāuremethylesterchlorid ergeben 6,5 g Beispiel 2 als 61 (Chrom.: EE/CH30H 5/1)
Beispiel 3
(N-0xalyl)-L-glycindimethylester R = R1 = CH3; R1 = H? R2 = H 15 g L-Glycinmethylester-Hydrochlorid und 11 ml Oxalsāuremonomethylesterchlorid ergeben 23 g Beispiel 3; Fp. 49*C; (Chrom.: EE)
Beispiel 4 (N-Oxalyl)-L-prolindimethylester R = R' = CH3; R1 = CH2-CH2 = R2 2 g L-Prolinmethylester-Hydrochlorid und 2,9 g Oxalsāuremonomethylesterchlorid ergeben 1,5 g als 01 (Chrom.: EE) . 7 LV 10387
Beispiel 5 (N-Oxalyl) -L-valindixnethylester R = R' = CH3? R1 « H; R2 = -CH(CH3)2 2 g L-Valinmethylester-Hydrochlorid und 2,8 g Oxalsāuremonomethylesterchlorid ergeben 2 g als ol (Chrom.: CH/EE 1/1) .
Beispiel 6 (N-Oxaly1)-L-cysteindimethylester R = R' = CH3; R1 = H; R2 = CH2SH 2 g L-Cysteinmethylester-Hydrochlorid und 3,9 g Oxalsāureitionomethylesterchlorid ergeben 1,5 g als ol (Chrom.: CH/EE 1/1) .
Beispiel 7
(N-Oxalyl)-sarcosindiethylester R = R' = C2H5; R1 = CH3? R2 - H 2 g Sarcosin-ethylester-hydrochlorid in 50 ml Ethanol vorlegen und bei Raumtemperatur eine Losung aus 3,5 ml (2 Āquivalenten) Oxalsāurediethylester und 1,8 ml Triethylamin in 25 ml Ethanol zutropfen. Fur 5 Stunden bei 50*C ruhren, dann fur 2 Stunden zum RuckfluB erhitzeri. Die Losung wird abgekūhlt und zur Trockne eingedampft. Den Ruckstand nit Methylenchlorid aufnehmen, einmal mit Wasser waschen, die organische Phase ūber Magnesiumsulfat trocknen und eindampfen.
Das Rohprodukt wird chromatographiert (EE/CH 1/1)
Ausbeute: 0,35 g
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen aus Beispiel 6-14
Ein Āquivalent der Verbindung aus den Beispielen 1-7 wird bei Raumtemperatur mit 2 Āquivalenten 0,1 N alkoholischer Alkalilauge gelost. Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur geruhrt und zur Trockne eingedampft. Der Ruckstand wird zweimal mit Toluol abgeraucht, mehrmals mit Pentan gewaschen m und im Hochvakuum getrocknet. 8
Beispiel 8 (N-Oxalyl)-L-alanindikaliumsalz R = R' = K; R1 = H; R2 = CH3 300 mg der Verbindung aus Beispiel 1 werden mit 32,5 ml 0,1 N ethanolischer Kalilauge umgesetzt.
Ausbeute: 370 mg veiBe Kristalle, Fp.: > 300’C
Beispiel 9 (N-0xalyl)-L-phenylalanindinatriumsalz R = R2 = Na; R1 = H; R2 = CH2C6H5 420 mg der Verbindung aus Beispiel 2 werden mit 32,5 ml 0,1 N methanolischer Natronlauge umgesetzt.
Ausbeute: 440 mg weifie Kristalle, Fp. > 300*C
Beispiel 10
(N-Oxalyl)-L-glycindikaliumsalz R = R2 = K; R1 = H; R2 = H 5,5 g der Verbindung aus Beispiel 3 werden mit 314 ml 0,1 N methanolischer Kalilauge umgesetzt.
Ausbeute: 5,4 g veiBe Kristalle, Fp. > 300*C
Beispiel 11 (N-Oxalyl)-L-prolindinatriumsalz R = R' = Na; R1 = CH2-CH2 - R2 300 mg der Verbindung aus Beispiel 4 werden mit 1,5 ml 0,1 N ethanolischer Natronlauge umgesetzt.
Ausbeute: 290 mg veiBe Kristalle, Fp. > 300*C
Beispiel 12 (N-Oxalyl)-L-valindinatriumsalz R = R' = Na; R1 = H; R2 = CH(CH3)2 300 mg der Verbindung aus Beispiel 5 verden mit 14 ml 0,1 N ethanolischer Natronlauge umgesetzt.
Ausbeute: 235 mg veiBe Kristalle, Fp.: > 300*C
Beispiel 13
(N-Oxalyl)-L-cysteindinatriumsalz R = R1 = Na; R1 = H; R2 = CH2SH
300 mg der Verbindung aus Beispiel 6 verden mit 13,7 ml 0,1 N 9 LV 10387 methanolischer Natronlauge umgesetzt Ausbeute: 300 mg weiBe Kristalle, Fp.: > 300*C Beispiel 14
(N-0xalyl)-sarcosindikaliumsalz R = R' = K; R1 = CH3; R2 = H 120 mg der Verbindung aus Beispiel 7 werden mit 11,4 ml 0,1 N ethanolischer Kalilauge umgesetzt.
Ausbeute: 130 mg veiBe Kristalle, Fp.: > 300*C
Nachfolgend sind die Verbindungen aus den Beispielen 1-14 tabellarisch aufgefiihrt (Tabelle 1)
RO - C - II 0 C - N - 0 R1 CH - C '2 w R2 0 1 o H TABELLE 1 Beispiel R R' Rl R2 Fp./Ol 1 ch3 ch3 H ch3 01 2 ch3 ch3 H ch2c6h5 01 3 ch3 ch3 H H 49 * C 4 ch3 ch3 CH2— —ch2 01 5 ch3 CH3 H CH(CH3)2 01 6 ch3 CH3 H ch2sh 61 7 c2h5 c2h3 , ch3 H 01 8 K K H ch3 > 300*C 9 Na Na H ch2c6h5 > 300*C 10 K K H H > 300*C 11 Na Na CH2— —ch2 > 300*C 12 Na Na H CH(CH3)2 > 300*C 13 Na Na H ch2sh > 300*C 14 K K ch3 H > 300 * C
Die Hemmwirkung der erfindungsgemāBen Verbindungen wurde in einem Enzymtest analog der Methode von B. Peterkofsky und R. DiBlasio, Anal. Biochem. 66, 279-286 (1975) bestimmt. Dabei wird unterhydroxyliertes Kollagen mit Prolylhydroxylase in Gegenwart von Eisen(II)ionen, α-Ketoglutarat und Ascorbat enzymatisch hydroxyliert und diejenige Konzentration der zugesetzten erfindungsgemāBen Verbindung bestimmt, die zu 10 einer 80%igen Hemmung der Enzymaktivitāt fuhrt (der Wert wird als Ki angegeben) .
In Tabelle 2 sind die Ergebnisse mit den Verbindungen aus den Beispielen 8 und 10 aufgefiihrt.
Tabelle 2 (Salze):
Verbindung K^oM]
Beispiel 8 0,04
Beispiel 10 0,01
Die Hemmwirkung kann auch in der Zell- oder Gewebekultur bestimmt verden. Dažu konnen Fibroblasten oder andere Kollagen produzierende Zellen bzw. Calvarien oder andere Kollagen produzierende Organe eingesetzt werden. In Tabelle 3 ist die Hemmwirkung von erfindungsgemāBen Substanzen in der Calvarienkultur zusanuuengestellt. Angegeben ist die Konzentration, die zu einer 50%igen Absenkung des Hydroxyprolin/Prolin-Quotienten bei metabolischer Markierung mit uC-Prolin fuhrt (IC50) .
Tabelle 3 (Ester):
Verbindung IC^IbiM]
Beispiel 1 0,35
I
Beispiel 3 0,002 11 LV 10387
Patentansprūche pt, su, hu, ma, hx, uy, cn:
1. Verfahren zur Hersiellung von Arzneimitteln zur Beeinflussung des Stoffwechsels von Kollagen und kollagenāhnlichen Stoffen bzw. der Biosynthese von Clq, dadurch gekennzeichnet, daB man dem Arzneimittel eine Verbindung der Formel I RO - C - C - N - CH - C - OR’ SU? & worin R und R’ R1 R2 gleich oder verschieden sind und CVCVA^I oder Wasserstoff bedeuten,
Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl bedeutet,
Wasserstoff, Ο,-Ο^Α^γΙ, C1-C3-Alkoxy, Carboxyl, C,-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, SH, NH2 oder Halogen bedeutet, vvobei die Alkylreste unsubstituierte oder mit Aryl, OH, SH oder NH2 substituiert sind oder R1 und R2 zusammen ēine C2-C4-Alkylenkette darstellen sowie die Verbindungen in ihrer Cibervviegend reinen D- und L-Form sovvie die physiologisch vertrāglichen Salze hinzugibt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB R und R’ gleich oder verschieden sind und C,-C3-Alkyl, Na oder K bedeuten, R1 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R2 VVasserstoff oder C,-C4-Alkyl bedeutet, wobei der Alkylrest unsubstituiert oder mit Phenyl oder SH substituiert ist oder R1 und R2 zusammen eine C2- oder C3-Alkyienkette bilden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daB R und R' gleich sind und Methyl, Ethyl, Na oder K bedeuten, R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R2 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Benzyl oder Thiomethyl bedeutet, oder R1 und R2 zusammen eine Ethylenkette bilden.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprūche 1 bis 3 zur Inhibierung der Enzyme Prolin- oder Lysinhydroxylase.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprūche 1 bis 3 zur Anvvendung als Fibrosuppressiva und Immunsuppressiva.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemāB einem oder mehreren der Ansprūche 1 bis 5 mit vertrāglichen pharmazeutischen Trāgern.
Vervvendung von Verbindungen der Formel I gemāB einem oder mehreren der Ansprūche 1 bis 3 zur Herstellung von fibrosuppressiv und /oder immunsuppressiv vvirkenden Arzneimitteln.
Vervvendung von Verbindungen der Formel I gemāB einem oder mehreren der Ansprūche 1 bis 3 zur Beeinflussung des Stoffvvechsels von Kollagen und kollagenāhnlichen Stoffen bzw. zur Biosynthese von Clg.
Vervvendung von Verbindungen der Formel I gemāB einem oder mehreren der Ansprūche 1 bis 3 zur Behandlung von Stčrungen des Stoffvvechsels von Kollagen und kollagenāhnlichen Stoffen bzvv. zur Biosynthese von Clq. LV 10387
Zusammenfassung
Titel: Oxalylaminosaurederivate, Verfahren zu ihrer
Herstellu'ng und ihre Verwendung als Arzneimittel zur Inhibierung der Prolyl-Hydroxylase
Die Erfindung betrifft Oxalyl-aminosaurederivate der Formel I
RO
C -0R’ II o (i) worm R und R’
gleich oder verschieden sind und Cļ-Cg-Alkyl oder Wasserstoff bedeuten,
Wasserstoff oder Cļ-C^-Alkyl bedeutet, Wasserstoff, Cļ-Cg-Alkyl, Cļ-C3-Alkoxy, Carboxyl, Cļ-Cg-Alkoxycarbonyl, Aryl, SH, NH£ oder Halogen bedeutet, wobei die Alkylreste unsubstituiert oder mit Aryl, OH, SH oder NH£ substituiert sind oder R^ und R^ zusammen eine C£-C^-Alkylenkette darstellen sowie die Verbindungen in ihrer iiberwiegend reinen D* und L-Form sowie die physiologisch vertrāglichen Salze.
Die Verbindungen zeichnen sich als ausgezeichnete Inhibitoren der Prolyl- und Lysin-Hydroxylase aus.

Claims (9)

  1. LV 10387 Izgudrojuma formula 1. Paņēmiens tādu ārstniecības līdzekļu iegūšanai, kas iedarbojas uz kolagēna un tam līdzīgu vielu metabolismu, t.i. uz Clg-biosintēzi, atšķiras ar to, ka ārstniecības līdzeklim pievieno savienojumu ar formulu (I): R0 - C - c - N - CH - π 1 O (I) II II I I || 0 0 R1 R2 0 kurā: R un R* ir vienādi vai dažādi un nozīmē Cļ.galkilgrupu vai ūdeņraža atomu; R1 ir ūdeņraža atoms vai C^alkilgrupa; R ir ūdeņraža atoms, C^alkilgrupa, C,.3alkoksigrupa, karboksilgrupa, C^alkoksikarbonilgrupa, arilgrupa, tiolgrupa, aminogrupa vai halogēna atoms, pie kam alkilgrupas ir neobligāti aizvietotas ar arilgrupu, hidroksilgrupu, tiolgrupu vai aminogrupu, vai arī R1 un R2 abi kopā veido Cz^alkilēngrupu, kā arī minēto savienojumu pamatā tīrās D- vai L-formas, kā arī visu minēto savienojumu fizioloģiski pieņemamās sālīs. 1
  2. 2. Paņēmiens pēc 1. punkta, kas atšķiras ar to, ka: R un R’ ir vienādi vai dažādi un apzīmē C^alkilgrupu, Na vai K; R1 ir ūdeņraža atoms, metilgrupa vai etilgrupa; R ir ūdeņraža atoms vai C^alkilgrupa, neobligāti aizvietota ar fenilgrupu vai tiolgrupu, vai arī R un R abi kopā veido C2.3 alkilēngrupu.
  3. 3. Paņēmiens pēc 1. vai 2. punkta, kas atšķiras ar to, ka: R un R’ ir vienādi un apzīmē metilgrupu, etilgrupu, Na vai K; R1 ir ūdeņraža atoms vai metilgrupa; R ir ūdeņraža atoms, C^alkilgrupa, benzilgrupa vai tiometilgrupa, vai arī R un R abi kopā veido etilēngrupu.
  4. 4. Paņēmiens pēc jebkura no iepriekšējiem punktiem, kas atšķiras ar to, ka ārstniecības līdzeklis paredzēts fermentu prolīn- un lizīnhidroksilāzes inhibēšanai.
  5. 5. Paņēmiens pēc jebkura no 1.-3. punktiem, kas atšķiras ar to, ka ārstniecības līdzeklis paredzēts pielietošanai par fibrodepresantu vai imūnodepresantu.
  6. 6. Paņēmiens pēc jebkura no iepriekšējiem punktiem, kas atšķiras ar to, ka tas bez savienojuma ar formulu (I) satur vēl papildus farmaceitiski pieņemamu nesēju.
  7. 7. Savienojumu ar formulu (I) pēc jebkura no 1.-3. punktiem pielietojums tādu ārstniecības līdzekļu ražošanai, kam piemīt fibrodepresīva un/vai imūnodepresīva iedarbība.
  8. 8. Savienojumu ar formulu (I) pēc jebkura no 1.-3. punktiem pielietojums tādu ārstniecības līdzekļu ražošanai, kas iedarbojas uz kolagēna un tam līdzīgu vielu metabolismu, t.i. uz Clg-biosintēzi.
  9. 9. Savienojumu ar formulu (I) pēc jebkura no 1.-3. punktiem pielietojums tādu ārstniecības līdzekļu ražošanai, kas paredzēti kolagēna un tam līdzīgu vielu metabolisma traucējumu, t.i. kolagēna biosintēzes traucējumu, ārstēšanai. 2
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