JP2504874B2 - オキザリルアミノ酸誘導体およびそれを含有する医薬 - Google Patents

オキザリルアミノ酸誘導体およびそれを含有する医薬

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】オキザリルアミノ酸誘導体は既知であり、
たとえばFR-A 2,010,601、 JP 43/10614、またはBiochem
istry, 27(8), 2934〜2943(1988)に記載されている。し
かしながら、先行技術には、これらの化合物の医薬とし
ての使用は記載されていない。
【０００２】式Ｉ ＲＯ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ1)−ＣＨ(Ｒ2)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ′ 〔式中、ＲおよびＲ′は互いに同種または異種であっ
て、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは水素であり、Ｒ1は水素
もしくはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、Ｒ2は水素、Ｃ1〜
Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、カルボキシ
ル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニル、アリール、Ｓ
Ｈ、ＮＨ2もしくはハロゲンであるか（これらの場合ア
ルキル基は非置換であるか、アリール、ＯＨ、ＳＨもし
くはＮＨ2で置換されている）、またはＲ1およびＲ2は
両者でＣ1〜Ｃ4−アルキレン鎖である〕で示されるオキ
ザリルアミノ酸誘導体およびその優占的に純粋なＤ−お
よびＬ−型の化合物、ならびにそれらの生理的に耐容性
のある塩は、プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒ
ドロキシラーゼの優れた阻害剤であることが見出され
た。
【０００３】したがって、本発明は、上述の化合物の、
医薬とくにコラーゲンおよびコラーゲン様物質の代謝ま
たはＣ１ｑの生合成に影響する医薬としての使用に関す
る。
【０００４】本発明は、とくに、式Ｉにおいて、Ｒおよ
びＲ′は互いに同種または異種であって、Ｃ1〜Ｃ3−ア
ルキル、ＮａまたはＫであり、Ｒ1は水素、メチルもし
くはエチルであり、Ｒ2は水素もしくはＣ1〜Ｃ4−アル
キルであるか（この場合、アルキル基は非置換である
か、またはフェニルもしくはＳＨで置換されている）、
またはＲ1およびＲ2は両者でＣ2もしくはＣ3−アルキレ
ン鎖を形成する化合物の使用に関する。
【０００５】式Ｉにおいて、ＲおよびＲ′は互いに同種
で、メチル，エチル、ＮａまたはＫであり、Ｒ1は水素
もしくはメチルであり、Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキ
ル、ベンジルもしくはチオメチルであるか、またはＲ1
およびＲ2は両者でエチレン鎖を形成する化合物の使用
がとくに好ましい。
【０００６】３個またはそれ以上の炭素原子を有するア
ルキル鎖は直鎖状でも分岐状でもよい。アリールは、芳
香族炭化水素、とくにフェニルおよびナフチルを意味す
るものとして理解される。ハロゲンは、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素、とくに塩素および臭素を意味するも
のとして理解される。
【０００７】式Ｉの化合物の製造は既知であり、たとえ
ばFR-A 2,010,601に記載されている。１〜３当量のアミ
ノ酸エステルハロゲン化水素酸塩、好ましくは塩酸塩
と、１〜５当量の塩基たとえば炭酸ナトリウムもしくは
炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水
素カリウムのような炭酸塩または炭酸水素塩、あるいは
トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプ
ロピルアミンのような第三アミンまたはＮ−アルキルモ
ルホリン、ピリジン、キノリンのような異項環アミンま
たはジアルキルアニリンを混合して反応を行うのが最も
簡単である。
【０００８】所望により、複数種の塩基を同時に使用す
ることもできる。反応温度は−３０℃〜１５０℃、好ま
しくは２０℃〜１００℃である。所望により、反応は、
ジエチルエーテルもしくはジメトキシエタンもしくはテ
トラヒドロフラン、塩素化炭化水素たとえばメチレンク
ロリド、クロロホルム、三もしくは四塩化エチレン、ベ
ンゼン、トルエン、また極性溶媒たとえばジメチルホル
ムアミド、アセトン、アルコール類たとえばメタノール
もしくはエタノール、またはジメチルスルホキシドのよ
うな溶媒中で実施することもできる。ついで、１〜３当
量のシュウ酸エステルクロリドを、−７８℃〜１００℃
好ましくは−２０℃〜＋２０℃の温度で徐々に加える。
所望により、反応はここで、上述のような溶媒を使用し
て行うこともできる。反応の完結は、たとえば、薄層ク
ロマトグラフィーによって決定することができる。
【０００９】所望により、生成物の後処理は、たとえば
抽出または、たとえばシリカゲル上クロマトグラフィー
によって実施できる。単離された生成物は再結晶でき
る。
【００１０】式ＩにおいてＲおよび／またはＲ′がアル
カリ金属たとえばＮａまたはＫである化合物は、たとえ
ば、式ＩにおいてＲおよび／またはＲ′がＣ1〜Ｃ4−ア
ルコキシの相当する化合物から、アルカリ性メジウム
中、たとえばメタノールもしくはエタノールのような低
分子量アルコールまたはジメトキシエタンもしくはテト
ラヒドロフランのようなエーテル中ＮａＯＨまたはＫＯ
Ｈを用いて、所望により水の存在下に、加水分解して製
造することができる。得られた塩のアルカリ金属陽イオ
ンは、慣用方法によるイオン交換樹脂での酸性化によっ
て、任意の所望の陽イオンに置換することができる。こ
のためにはたとえば、酸を、陽イオン交換樹脂たとえば
ポリスチレン／ジビニルベンゼンをベースとして樹脂(R
AmberliteCG-150またはRDowex-CCR-2）を充填したカラ
ムに通す。陽イオン交換樹脂には所望の陽イオン、たと
えば第一、第二または第三アミンから誘導されるアンモ
ニウムイオンを負荷する。溶出液を蒸発させると所望の
塩が得られる。酸の、第一、第二または第三アミンから
誘導されるアンモニウム塩はまた、アルコール性溶液中
遊離の酸に適当なアミンの等モル量を添加し、溶媒を蒸
発させて製造することもできる。
【００１１】１種の鏡像異性体を優占的に含む純粋なＤ
またはＬ化合物の、ラセミ体からの製造は、同様に、文
献から既知の方法で、たとえば分別結晶または酵素処理
によって行われる。他の可能性には、適当なＤまたはＬ
前駆体（出発化合物）からの純粋な鏡像異性化合物の直
接合成がある。
【００１２】本発明の化合物は、プロリルヒドロキシラ
ーゼの可逆的阻害剤として有効である。その結果とし
て、本発明の化合物は、コラーゲン特異的ヒドロキシル
化反応、すなわち蛋白質結合プロリンが酵素、プロリル
ヒドロキシラーゼでヒドロキシル化される過程の選択的
阻害を生じる。この反応を阻害剤によって抑制すると、
機能できないヒドロキシル化の程度の低いコラーゲン分
子が形成され、細胞はこの分子を、わずかに細胞外空間
に放出するにすぎない。さらに、ヒドロキシル化の程度
の低いコラーゲンはコラーゲンマトリックスに取り込ま
れず、きわめて容易に蛋白分解を受ける。これらの作用
により、細胞外に沈着するコラーゲンの総量は低下す
る。したがって、プロリルヒドロキシラーゼの阻害は、
コラーゲンの沈着がその症状の重大な原因となっている
疾患の処置に適当な手段を提供する。これらの疾患とし
ては、とくに、肺、肝臓および皮膚（強皮症）の線維
化、ならびに動脈硬化症を挙げることができる。
【００１３】さらに、既知の阻害剤、たとえばα,α−
ジピリジルによるプロリンヒドロキシラーゼの阻害はマ
クロファージのＣ１ｑ生合成の阻害を招くことが知られ
ている（W. Muellerら、FEBS Lett. 90, 218頁以下、19
78）。その結果として、補体活性化の古典経路の不全が
起こり、したがって、プロリルヒドロキシラーゼの阻害
剤は、たとえば免疫複合体病において、免疫抑制剤とし
ても作用する。
【００１４】本発明の物質は、したがって、線維化抑制
剤、免疫抑制剤および抗動脈硬化剤として使用できる。
【００１５】抗線維化活性は、四塩化炭素誘発肝線維症
モデルで測定することができる。このためには、ラット
を、オリーブ油に溶かした四塩化炭素（１ml／kg）で毎
週２回処置する。試験物質は適当な適合性溶媒に溶解し
て毎日、あるいは必要に応じて毎日２回、経口的にまた
は腹腔内に投与する。肝線維化の程度は、組織学的に測
定し、また肝内のコラーゲンの割合は、Kivirikkoらの
記載（Anal. Biochem.19, 249頁以下, 1967）に従い、
ヒドロキシプロリンの定量によって分析される。線維形
成の活性は、血清中のコラーゲンフラグメントおよびプ
ロコラーゲンペプチドの放射免疫測定によって測定でき
る。本発明の化合物は１〜１００mg／kgの濃度におい
て、このモデルで活性を示す。抗生物質活性の評価のた
めの他のモデルにはKelleyらの記載したブレオマイシン
誘発肺線維症モデルがある（J. Lab. Clin. Med. 96, 9
54, 1980）。肉芽組織における本発明の化合物の活性の
評価には、Meierらの記載（Experimentia 6, 469, 195
0）による綿棒肉芽腫モデルを使用できる。
【００１６】本発明を以下の実施例により、さらに詳細
に例示する。
【００１７】
【実施例】実施例１〜６の化合物の製造の一般操作 １当量のアミノ酸エステル塩酸塩、２当量のトリエチル
アミンおよび２当量のＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン
をまず、窒素気相下、室温でメチレンクロリド中に加え
る。メチレンクロリドに溶解したシュウ酸エステルクロ
リド１当量を次に、０℃〜１０℃で徐々に滴下する。混
合物を室温で１２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液を加え、混合物を抽出する。有機相を分離し、塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィーに付す。
【００１８】実施例１ （Ｎ−オキザリル）−Ｌ−アラニンジメチルエステル Ｒ＝Ｒ′＝ＣＨ3；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝ＣＨ3 Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩５ｇとシュウ酸メ
チルエステルクロリド３.３mlから実施例１の化合物６
ｇが油状物として得られる（クロマトグラフィー：ＥＡ
／ＣＨ3ＯＨ ５／１）
【００１９】実施例２ （Ｎ−オキザリル）−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエ
ステル Ｒ＝Ｒ′＝ＣＨ3；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5 Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩５ｇとシ
ュウ酸メチルエステルクロリド２.２mlから実施例２の
化合物６.５ｇが油状物として得られる（クロマトグラ
フィー：ＥＡ／ＣＨ3ＯＨ ５／１）
【００２０】実施例３ （Ｎ−オキザリル）−Ｌ−グリシンジメチルエステル Ｒ＝Ｒ′＝ＣＨ3；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝Ｈ Ｌ−グリシンメチルエステル塩酸塩１５ｇとシュウ酸モ
ノメチルエステルクロリド１１mlから、実施例３の化合
物２３ｇが得られる。融点４９℃（クロマトグラフィ
ー：ＥＡ）
【００２１】実施例４ （Ｎ−オキザリル）−Ｌ−プロリンジメチルエステル Ｒ＝Ｒ′＝ＣＨ3；Ｒ1＝ＣＨ2−ＣＨ2＝Ｒ2 Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩２ｇとシュウ酸モ
ノメチルエステルクロリド２.９ｇから、油状物として
１.５ｇが得られる(クロマトグラフィー：ＥＡ)。
【００２２】実施例５ （Ｎ−オキザリル）−Ｌ−バリンジメチルエステル Ｒ＝Ｒ′＝ＣＨ3；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝−ＣＨ(ＣＨ3)2 Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩２ｇとシュウ酸モノ
メチルエステルクロリド２.８ｇから、油状物として２
ｇが得られる（クロマトグラフィー：ＣＨ／ＥＡ １／
１）。
【００２３】実施例６ （Ｎ−オキザリル）−Ｌ−システインジメチルエステル Ｒ＝Ｒ′＝ＣＨ3；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝ＣＨ2ＳＨ Ｌ−システインメチルエステル塩酸塩２ｇとシュウ酸モ
ノメチルエステルクロリド３.９ｇから、油状物として
１.５ｇが得られる（クロマトグラフィー：ＣＨ／ＥＡ
１／１）。
【００２４】実施例７ （Ｎ−オキザリル）ザルコシンジエチルエステル Ｒ＝Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5；Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ2＝Ｈ エタノール５０mlに最初、ザルコシンエチルエステル塩
酸塩２ｇを加え、これにエタノール２５ml中シュウ酸ジ
エチルエステル３.５ml（２当量）およびトリエチルア
ミン１.８mlの溶液を室温で滴下して加えた。５０℃で
５時間撹拌し、ついで２時間還流加熱する。溶液を冷却
し、蒸発乾固する。残留物をメチレンクロリドに取り、
水で１回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィーに付す
（ＥＡ／ＣＨ １／１）。収量：０.３５ｇ
【００２５】実施例８〜１４の化合物の製造の一般操作 実施例１〜７からの化合物１当量を、２当量の０.１Ｎ
アルコール性水酸化アルカリ金属溶液を用いて、室温で
溶解させる。混合物を室温で１２時間撹拌し、蒸発乾固
する。残留物をトルエンを加えて蒸発させる操作を２回
行い、ペンタンで数回洗浄し、高真空中で乾燥する。
【００２６】実施例８ （Ｎ−オキザリル）−Ｌ−アラニン二カリウム塩 Ｒ＝Ｒ1＝Ｋ；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝ＣＨ3 実施例１からの化合物３００mgを０.１Ｎエタノール
性水酸化カリウム溶液３２.５mlと反応させる。収量：
白色結晶３７０mg、融点：＞３００℃
【００２７】実施例９ （Ｎ−オキザリル）−Ｌ−フェニルフラニン二ナトリウ
ム塩 Ｒ＝Ｒ2＝Ｎａ；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5 実施例２からの化合物４２０mgを０.１Ｎメタノール
性水酸化ナトリウム溶液３２.５mlと反応させる。収
量：白色結晶４４０mg、融点：＞３００℃
【００２８】実施例１０ （Ｎ−オキザリル）−Ｌ−グリシン二カリウム塩 Ｒ＝Ｒ2＝Ｋ；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝Ｈ 実施例３からの化合物５.５ｇを０.１Ｎメタノール性水
酸化カリウム溶液３１４mlと反応させる。収量：白色結
晶５.４ｇ、融点：＞３００℃
【００２９】実施例１１ （Ｎ−オキザリル）−Ｌ−プロリン二ナトリウム塩 Ｒ＝Ｒ1＝Ｎａ；Ｒ1＝ＣＨ2−ＣＨ2＝Ｒ2 実施例４からの化合物３００mgを０.１Ｎエタノール
性水酸化ナトリウム溶液１.５mlと反応させる。収量：
白色結晶２９０mg、融点：＞３００℃
【００３０】実施例１２ （Ｎ−オキザリル）−Ｌ−バリン二ナトリウム塩 Ｒ＝Ｒ′＝Ｎａ；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝ＣＨ(ＣＨ3)2 実施例５からの化合物３００mgを０.１Ｎエタノール
性水酸化ナトリウム溶液１４mlと反応させる。収量：白
色結晶２３５mg、融点：＞３００℃
【００３１】実施例１３ （Ｎ−オキザリル）−Ｌ−システイン二ナトリウム塩 Ｒ＝Ｒ′＝Ｎａ；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝ＣＨ2ＳＨ 実施例６からの化合物３００mgを０.１Ｎメタノール性
水酸化ナトリウム溶液１３.７mlと反応させる。収量：
白色結晶３００mg、融点：＞３００℃
【００３２】実施例１４ （Ｎ−オキザリル）ザルコシン二カリウム塩 Ｒ＝Ｒ′＝Ｋ；Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ2＝Ｈ 実施例７からの化合物１２０mgを０.１Ｎエタノール性
水酸化カリウム溶液１１.４mlと反応させる。収量：白
色結晶１３０mg、融点：＞３００℃
【００３３】実施例１〜１４の化合物を以下に表として
示す（表１）。
【表１】
【００３４】本発明の化合物の阻害活性はB. Peterkofs
ky &R. DiBlasioの方法（Anal. Biochem. 66, 279〜28
6, 1975）と同様の酵素試験で測定した。この試験で
は、ヒドロキシル化の程度の低いコラーゲンを鉄（II）
イオン、α−ケトグルタール酸およびアスコルビン酸の
存在下にプロリルヒドロキシラーゼで酵素的にヒドロキ
シル化し、酵素活性の８０％阻害が生じる本発明の化合
物の濃度（この値をＫｉとして示す）を測定する。
【００３５】表２には、実施例８および１０の化合物の
結果を示す。
【表２】 阻害活性は細胞または組織培養でも測定できる。このた
めには、線維芽細胞もしくはコラーゲン産生細胞または
頭蓋冠もしくは他のコラーゲン産生臓器を使用すること
ができる。頭蓋冠培養での本発明の物質の阻害活性を表
３に掲げる。14Ｃ−プロリンで標識された代謝物中のヒ
ドロキシプロリン／プロリン比の５０％低下を生じる濃
度（ＩＣ50）を示す。
【００３７】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 235/72 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 235/72 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ｃ０７Ｃ 323/59 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 323/59 (72)発明者 フオルクマル・ギユンツラー−プカル ドイツ連邦共和国デー−3550マルブル ク．グロースゼールハイマーシユトラー セ13 (56)参考文献 特公 昭43−10614（ＪＰ，Ｂ２)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ ＲＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ（Ｒ
    ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ′ 〔式中、 ＲおよびＲ′は互いに同種または異種であって、Ｃ１〜
    Ｃ６−アルキルまたは水素であり、 Ｒ１は水素もしくはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アル
    コキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボ
    ニル、アリール、ＳＨ、ＮＨ２もしくはハロゲンである
    か（この場合アルキル基は非置換であるか、アリール、
    ＯＨ、ＳＨもしくはＮＨ２で置換されている）、または Ｒ１およびＲ２の両者で形成されるＣ２〜Ｃ４−アルキ
    レン鎖である。 但し、Ｒ１が水素でＲ２がメチルである場合を除く〕 で示されるオキザリルアミノ酸誘導体およびその支配的
    に純粋なＤ−およびＬ−型の化合物、ならびにその生理
    的に耐容性のある塩。
  2. 【請求項２】 ＲおよびＲ′は互いに同種または異種で
    あって、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ＮａまたはＫであり、 Ｒ１は水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか（この
    場合、アルキル基は非置換であるか、またはフェニルも
    しくはＳＨで置換されている）または Ｒ１およびＲ２の両者で形成されるＣ２もしくはＣ３−
    アルキレン鎖である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 ＲおよびＲ′は互いに同種で、メチル、
    エチル、ＮａまたはＫであり、 Ｒ１は水素またはメチルであり、 Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ベンジルまたはチ
    オメチルであるか、または Ｒ１およびＲ２の両者で形成されるエチレン鎖である、
    請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 式Ｉ ＲＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ（Ｒ
    ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ′ 〔式中、 ＲおよびＲ′は互いに同種または異種であって、Ｃ１〜
    Ｃ６−アルキルまたは水素であり、 Ｒ１は水素もしくはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アル
    コキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボ
    ニル、アリール、ＳＨ、ＮＨ２もしくはハロゲンである
    か（この場合アルキル基は非置換であるか、アリール、
    ＯＨ、ＳＨもしくはＮＨ２で置換されている）、または Ｒ１およびＲ２の両者で形成されるＣ２〜Ｃ４−アルキ
    レン鎖である〕 で示されるオキザリルアミノ酸誘導体、その支配的に純
    粋なＤ−およびＬ−型の化合物またはその生理的に耐容
    性のある塩からなる、プロリンヒドロキシラーゼ阻害
    剤。
  5. 【請求項５】 式Ｉ ＲＯ−Ｃ（＝Ｏ）＝Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ（Ｒ
    ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ′ 〔式中、 ＲおよびＲ′は互いに同種または異種であって、Ｃ１〜
    Ｃ６−アルキルまたは水素であり、 Ｒ１は水素もしくはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アル
    コキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボ
    ニル、アリール、ＳＨ、ＮＨ２もしくはハロゲンである
    か（この場合アルキル基は非置換であるか、アリール、
    ＯＨ、ＳＨもしくはＮＨ２で置換されている）、または Ｒ１およびＲ２の両者で形成されるＣ２〜Ｃ４−アルキ
    レン鎖である〕 で示されるオキザリルアミノ酸誘導体およびその支配的
    に純粋なＤ−およびＬ−型の化合物、ならびにその生理
    的に耐容性のある塩からなる、リジンヒドロキシラーゼ
    阻害剤。
  6. 【請求項６】 式Ｉ ＲＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ（Ｒ
    ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ′ 〔式中、 ＲおよびＲ′は互いに同種または異種であって、Ｃ１〜
    Ｃ６−アルキルまたは水素であり、 Ｒ１は水素もしくはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アル
    コキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボ
    ニル、アリール、ＳＨ、ＮＨ２もしくはハロゲンである
    か（この場合アルキル基は非置換であるか、アリール、
    ＯＨ、ＳＨもしくはＮＨ２で置換されている）、または Ｒ１およびＲ２の両者で形成されるＣ２〜Ｃ４−アルキ
    レン鎖である〕 で示されるオキザリルアミノ酸誘導体およびその支配的
    に純粋なＤ−およびＬ−型の化合物、ならびにその生理
    的に耐容性のある塩からなる、線維化抑制および／また
    は免疫抑制剤。
  7. 【請求項７】 式Ｉの化合物が、ＲおよびＲ′は互いに
    同種または異種であって、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｎａ
    またはＫであり、 Ｒ１は水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか（この
    場合、アルキル基は非置換であるか、またはフェニルも
    しくはＳＨで置換されている）または Ｒ１およびＲ２の両者で形成されるＣ２もしくはＣ３−
    アルキレン鎖である、請求項６記載の線維化抑制および
    ／または免疫抑制剤。
  8. 【請求項８】 式Ｉの化合物が、ＲおよびＲ′は互いに
    同種で、メチル、エチル、ＮａまたはＫであり、 Ｒ１は水素またはメチルであり、 Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ベンジルまたはチ
    オメチルであるか、または Ｒ１およびＲ２の両者で形成されるエチレン鎖である、
    請求項６または７記載の線維化抑制および／または免疫
    抑制剤。
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