LT3953B - Oxalylamino acids derivatives, process for the preparation and use thereof - Google Patents

Oxalylamino acids derivatives, process for the preparation and use thereof Download PDF

Info

Publication number
LT3953B
LT3953B LTIP1460A LTIP1460A LT3953B LT 3953 B LT3953 B LT 3953B LT IP1460 A LTIP1460 A LT IP1460A LT IP1460 A LTIP1460 A LT IP1460A LT 3953 B LT3953 B LT 3953B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
compounds
collagen
metabolism
Prior art date
Application number
LTIP1460A
Other languages
English (en)
Inventor
Ekkehard Baader
Harald Burghard
Volkmar Guenzler-Pukall
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of LTIP1460A publication Critical patent/LTIP1460A/xx
Publication of LT3953B publication Critical patent/LT3953B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

Išradimas skirtas oksalilaminorūgščių dariniams, skirtiems prolinhidroksilazės inhibavimui ir jų panaudojimui vaistinių preparatų gamyboje.
Oksalilamino rūgščių dariniai yra žinomi ir aprašyti, pavyzdžiui, FR-A 2010601, JP 43/10614 arba Biochemistry, 27(8), 2934-2943 (1988). Tačiau šių junginių panaudojimas vaistams iki šiol neaprašytas.
Buvo rasta, kad oksalilaminorūgščių dariniai, kurių formulė I:
RO - C - C - N - CH -C - OR'
II II I T I 2 II
O O R R O kurioje
R ir R' yra vienodi arba skirtingi ir yra C^-Cg-alkilas arba vandenilis;
R1 yra vandenilis arba C1~C4 -alkilas
R2 yra vandenilis, C^Cg-alkilas, ^-^-alkoksigrupė, karboksilas, Cj^-Cg-alkoksikarbonilas, arilas, SH, NH2 arba halogenas be to, alkiolo liekanose nėra pakaitų arba yra pakaitai, tokie kaip arilas, OH, SH arba NH^, arba 1 · 2
R ir R kartu sudaro C2-C4-alkileno grandinėlę, o taip pat junginiai, kuriuose vyrauja grynas D- arba grynas L-izomeras, ir jų fiziologiškai tinkamos druskos yra puikūs prolino ir lizino hidroksilazių inhibitoriai.
Taigi išradimas skirtas vaistinių medžiagų, kuriose kaip veiklioji medžiaga panaudojami aukščiau minėti junginiai, turintys įtaką kolageno ir panašių į kolageną medžiagų metabolizmui, t.y. kolageno biosintezei, gavimui.
Išradimas pirmoje eilėje skirtas junginių, kurių formulė I, kurioje
R ir R' yra vienodi arba skirtingi ir yra C^-C-^-alkilas, Na arba K;
r! yra vandenilis, metilas arba etilas;
...
R yra vandenilis, C^-C^-alkilaę, kuriame nėra pakaitų, arba yra pakaitai, tokie kaip fenilas arba SH;
arba
2
R ir R kartu sudaro C2~ arba,C3~alkileno grandinėlę.
Labiausiai tinkami naudoti yra junginiai, kurių formulė I, kurioje
R ir R' yra vienodi ir yra metilas, etilas, Na arba K;
R·*- yra vandenilis arba metilas;
R yra vandenilis, C^-C^-alkilas, benzilas arba tiometilas, arba . .
R ir R kartu sudaro etileno grandinėlę.
Alkilo grandinės iš trijų ir daugiau anglies atomų gali būti tiek linijinės, tiek ir šakotos. Arilas yra aromatinių anglia vandenilių liekana, pirmiausia fenilas ir naftilas. Halogenai yra fluoras, chloras, bromas ir jodas, geriausia chloras ir bromas.
Junginių, kurių formulė I, gavimas yra žinomas ir aprašytas, pvz., FR-A 2 010 601. Paprasčiausiai juos galima gauti tuo atveju, kai 1-3 aminorūgšties esterio hidrohalogenido, geriausia hidrochlorido, ekvivalentai sumaišoma su 1-5 ekvivalentais bazės, pavyzdžiui, karbonato arba hidrokarbonato, tokio kaip natrio arba kalio karbonatai arba natrio arba kalio hidrokarbonatai, arba tretinio amino, tokio kaip trietilaminas, tributilaminas, etildiizopropilaminas, arba heterociklinio amino, tokio kaip N-alkilmorfolinas, piridinas, chinolinas, arba dialkilanilino.
Norint galima vienu metu panaudoti keletą bazių. Reakcijos temperatūra yra nuo -30 °C iki 150 ^C, geriausia nuo 20 °C iki 100 °C. Esant reikalui, galima naudoti tirpiklius, tokius kaip dietilo eteris, dimetilcelozolvas arba tetrahidrofuranas, chlorintus angliavandenilius, tokius kaip metileno chloridas, chloroformas, tri- arba tetrachloretilenas, benzolas, toluolas, o taip pat ir poliarinius tirpiklius, tokius kaip dimetilformamidas, acetonas, alkoholius, pvz., metanolį arba etanolį, arba dimetilsulfoksidą. Tuoj pat po to -78 °C - 100 °C temperatūrų intervale, geriausia -20 °C - +20 °C temperatūrų intervale, lėtai pridedama 1-3 ekvivalentai oksalo rūgšties esterio chloranhidrido.
Esant reikalui, galima panaudoti aukščiau minėtą tirpiklį. Reakcijos pabaiga nustatoma, pavyzdžiui, plonasluoksne chromatografija
Reakcijos produktus galima išskirti, pavyzdžiui, ekstrahuojant arba chromatografuojant, pavyzdžiui, per silikagelį. Išskirtą produktą galima perkristalinti.
I formulės junginiai, kuriuose R ir/arba R' yra šarminis metalas, pavyzdžiui, Na arba K, gali būti gaunami iš atitinkamų I formulės junginių, kuriuose R ir/arba R' yra C^-C^-alkoksigrupė, šarminėje terpėje hidrolizuojant juos iki atitinkamų druskų, pavyzdžiui, natrio hidroksidu arba kalio hidroksidu žemo molekulinio svorio alkoholio, tokio kaip etanolis arba metanolis, tirpale, arba eterių, tokių kaip dimetilcelozolvas arba tetrahidro4 furanas, tirpale; šiuo atveju reikalinga, kad būtų ir vandens. Gautų druskų šarminio metalo katijonas gali būti pakeistas, panaudojant jonitus, bet kokiu kitu katijonu įprastu būdu parūgštinant. Tam tikslui, pavyzdžiui, rūgštys perleidžiamos per kolonėlę, užpildytą polistirolo/divinilbenzolo sistemos katijonitu (tokiu kaip ®Amberlite CG-150 arba ®Dowex-ČCR-2). Prie šio katijonito yra prijungiamas reikiamas katijonas, pavyzdžiui, amonio jonai, gauti iš pirminio, antrinio arba tretinio amino. Išgarinus eliuatą, gaunama norima druska.
Rūgščių amonio druskos, kuriose yra pirminio, antrinio arba tretinio amino katijonai, gali būti gaunamos, pridedant laisvą rūgštį į ekvimolinį atitinkamo amino kiekį alkoholio tirpale ir nugarinant tirpiklį.
Enantiomeriniai D- arba L-junginiai iš racematų gali būti gaunami pagal literatūroje aprašytas metodikas, pavyzdžiui, frak cinės kristalizacijos būdu arba apdorojant fermentais. Kita gavi mo galimybė yra tiesioginė enantiomerinių junginių sintezė iš atitinkamų D- arba L-konfigūracijos tarpinių produktų.
Išradime aprašomi junginiai veikia kaip grįžtami prolilhidroksilazės inhibitoriai. Dėl šios priežasties jie selektyviai inhibuoja specifinę kolagenui hidroksilinimo reakciją, kurioje baltymo surištą proliną hidroksilina fermentas prolinhidroksilazė. Nutraukus šią reakciją inhibitoriumi, atsiranda negalinti funkcionuoti nepilnai hidroksilinta kolageno molekulė, kurią nedideliais kiekiais gali grąžinti ląstelė į neląstelinę aplinką. Be to, nepilnai hidroksilintas kolagenas negali įsikomponuoti į kolageno matricą, ir todėl vyksta jo proteolitinė destrukcija. Dėl šio efekto sumažėja bendras neląstelinio kolageno kiekis. Todėl prolinhidroksilazės inhibitoriai tinka gydyti susirgimams, kurių atveju kolageno susikaupimas turi esminės įtakos klinikiniam vaizdui. Jiems, tarp kitko, priklauso plaučių, kepenų ir odos fibrozės (sklerodermija), o taip pat ir aterosklerozė.
Be to, yra žinoma, kad inhibuojant prolinhidroksilazę žinomais inhibitoriais, tokiais kaip Cf,<X.-dipiridilas, inhibuojama makrofagų Clg-biosintezė (W. Muller ir kt. , FEBS Lett. , 90 , 218f (1978)). Dėl šios priežasties nukrypstama nuo papildomo aktyvavimo klasikinio kelio: šiuo atveju prolinhidroksilazės inhibitoriai tuo pačiu metu veikia kaip imunodepresantai, pavyzdžiui, esant bendriems imuniniams susirgimams.
Išeinant iš to, išradime aprašomos medžiagos gali būti panau dotos kaip fibrodepresantai, imunodepresantai ir preparatai prieš sklerozę, sumaišius jas su farmacijoje tinkamais nešikliais.
Priešfibrozinis poveikis gali būti ištirtas, nustatant anglies tetrachlorido sukeltą kepenų fibrozę. Šiam tikslui du kartus per savaitę žiurkės buvo paveikiamos CCl^ (1 mg/kg), ištirpintu alyvų aliejuje. Tiriamosios medžiagos tirpalas tinkamame tirpiklyje įvedamas kasdien, šiuo atveju netgi du kartus per dieną, per oraliniu būdu arba suleidžiamas į pilvą. Kepenų fibrozės lygis nu statomas histoligiškai, o kolageno kiekis kepenyse nustatomas iš hidroksiprolino kiekio pagal Kivirik ir kt. (Anai. Biochem., 19, 249f (1967)). Fibrogenezės aktyvumas gali būti nustatytas radioimunologiškai, nustatant kolageno fragmentus ir prokolageninius peptidus serume. Šiuose bandymuose išradime aprašomų junginių aktyvumas stebimas, kai koncentracija yra nuo 1 iki 100 mg/kg. Kitas antibiotinio poveikio nustatymo modelis yra Keli ir kt. (Lab. Clin. Med., 96 , 956 (1980)) aprašyta bleomicino sukelta plaučių fibrozė. Išradime aprašomų junginių efektyvumo įvertinimui granuliacinis audinys gali būti analizuojamas, lyginant su vatos tampono modelio granulema; tai aprašė Mayer ir kt., Expeb rimentia, £,469 (1950).
Toliau išradimas smulkiau išaiškinamas pavyzdžiais.
Pavyzdžiai
1-6 pavyzdžiuose aprašytų junginių gavimo bendroji metodika
Kambario temperatūroje ir azoto atmosferoje ištirpinama vienas aminorūgšties esterio hidrochlorido ekvivalentas, 2 trietilamino ekvivalentai ir 2 N,N-dimetilaminopiridino ekvivalentai metileno chloride. Po to, 0-10 °C temperatūroje lėtai sulašinamas v vienas ekvivalentas oksalo rūgšties esterio chloranhidrido, ištir pinto metileno chloride,ir kambario temperatūroje maišoma 12 valandų. Po to pridedama sotaus natrio hidrokarbonato tirpalo ir ekstrahuojama. Organinis sluoksnis atskiriamas , plaunamas natrio chlorido tirpalu, džiovinamas magnio sulfatu ir nugarinamas. Nevalytas produktas ehromatėgrafuojamas.
Pavyzdys (N-oksalil)-L-alanino dimetilo esteris
R = R' = CH3; R1 = H; R* 2 3 = CH-j iš 5 g L-alanino metilo esterio hidrochlorido ir 3,3 ml oksalo rūgšties metilo esterio chloranhidrido gaunama 6 g alyvos pavidalo 1 junginio.
Chromatografija: eteris/ metanolis 5/1.
pavyzdys (N-oksalil)-L-fenilalanino dimetilo esteris
R = R' = CH„; R1 - H; R2 - CiUC.Hc
2 o 5 iš 5 g L-fenilalanino metilo esterio hidrochlorido ir 2,2 ml oksalo rūgšties metilo esterio chloranhidrido gaunama 6,5 g alyvos pavidalo 2 junginio.
Chromatografija: eteris/CH^OH 5/1.
Ί
Pavyzdys (N-oksalil)-glicino dimetilo esteris
R = R' = CH3; R1 = H; R2 = H
Iš 15 g glicino metilo esterio hidrochlorido ir 11 ml oksalo rūgšties monometilo esterio chloranhidrido gaunama 23 g 3 jun ginio. Lyd. temp.: 49 °C.
Chromatografija: eteris.
pavyzdys (N-oksalil)-L-prolino dimetilo esteris
R = R' = CH3; R1 = CH2-CH2 = R2
Iš 2 g L-prolino metilo esterio hidrochlorido ir 2,9 g oksa lo rūgšties monometilo esterio chloranhidrido gaunama 1,5 g alyvos pavidalo 4 junginio.
Chromatografija: eteris.
pavyzdys (N-oksalil)-L-valino dimetilo esteris
R = R' = CH3; R1 = H; R2 = -CH(CH3)2
Iš 2 g f-valino metilo esterio hidrochlorido ir 2,8 g oksalo rūgšties monometilo esterio chloranhidrido gaunama 2 g alyvos pavidalo 5 junginio.
Chromatografija: chloroformas/eteris.
pavyzdys (N-oksalil)-L-cisteino dimetilo eteris
R - R' = CH3; R1 = H; R2 = CH2SH
Iš 2 g L-cisteino metilo esterio hidrochlorido ir 3,9 g oksalo rūgšties monometilo esterio chloranhidrido gaunama 1,5 g alyvos pavidalo 6 junginio.
Chromatografija: Chloroformas/eteris 1/1.
pavyzdys (N-oksalil)-sarkozino dietilo esteris
R = R' - CH3; R1 = CH3; R2 - H g sarkozino etilo esterio hidrochlorido ištirpinama 50 ml etanolio ir kambario temperatūroje į šį tirpalą sulašinama 3,5 ml (2 ekvivalentai) dietiloksalato ir 1,8 ml trietilamino tirpalas 25-se ml etanolio. Maišoma 5 valandas 50 °C temperatūroje, po to, 2 valandas virinama su grįžtamu šaldytuvu. Tirpalas atšaldo mas ir sausai išgarinamas. Liekana tirpinama metileno chloride, vieną kartą perplaunama vandeniu, organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu ir nugarinamas.
Nevalytas produktas chromatografuojamas: eteris/chloroformas 1/1. Išeiga: 0,35 g.
8-14 pavyzdžiuose aprašytų junginių gavimo bendroji metodika
Kambario temperatūroje ištirpinamas vienas ekvivalentas 1-7 pavyzdžiuose gauto junginio 2-se ekvivalentuose 0,1 N alkoholinio šarmo tirpalo. Maišoma 12 valandų kambario temperatūroje ir sausai nugarinama. Dūmų pavidalo produktai pašalinami apdorojant 2 kartus toluolu, kelis kartus plaunama pentanu ir išdžiovinama gerame vakuume.
pavyzdys (N-oksalil)-L-alanino dikalio druska
R - R' - K; R1 = H; R2 = CH3
Atliekama 300 mg 1 junginio mainų reakcija su 32,5 ml 0,1 N kalio šarmo tirpalo etanolyje.
Išeiga: 370 mg baltų kristalų; lyd. temp. : > 300 °C‘.
pavyzdys (N-oksalil)-L-fenilalanino dinatrio druska
R = R' = Na; R1 = H; R2 = CH2CgH5
Atliekama 420 mg 2 junginio mainų reakcija su 32,5 ml 0,1 N natrio šarmo tirpalo etanolyje.
Išeiga: 440 mg baltų kristalų; lyd. temp.: > 300 °C.
lOpavyzdys (N-oksalil)-glicino dikalio druska
R - R' = K; R1 = H; R2 = H
Atliekama 5,5 g 3 junginio mainų reakcija su 314 ml 0,1 N kalio šarmo tirpalo metanolyje.
išeiga: 5,4 g baltų kristalų; lyd. temp.: >300 °C.
pavyzdys (N-oksalil)-L-prolino dinatrio druska
R = R' = Na; R1 = CH2~CH2 = R2
Atliekama 300 mg 4 junginio mainų reakcija su 1,5 ml 0,1 N natrio šarmo tirpalo etanolyje.
Išeiga: 290 mg baltų kristalų; lyd. temp.: >300 °C.
pavyzdys (N-oksalil)-L-valino dinatrio druska
R = R' = Na; R1 = H; R2 = CH(CH3)2
Atliekama 300 mg 5 junginio mainų reakcija su 14 ml 0,1 N natrio šarmo tirpalo etanolyje.
išeiga: 235 mg baltų kristalų; lyd. temp.: >300 °C.
pavyzdys (N-oksalil)-L-cisteino dinatrio druska
R = R' = Na; R1 = H; R2 = CH2SH
Atliekama 300 mg 6 junginio reakcija su 13,7 ml 0,1 N natrio šarmo metanolyje.
Išeiga: 300 mg baltų kristalų; lyd. temp.: >300 °C.
pavyzdys (N-oksalil)-sarkozino dikalio druska
R = R' = K; R1 = CH3; R2 = H
Atliekama 120 mg 7 junginio mainų reakcija su 11,4 ml 0,1 N kalio šarmo tirpalo etanolyje.
Išeiga: 130 mg baltų kristalų; lyd. temp.: >300 °C.
1-14 pavyzdžiuose gauti junginiai duoti 1-je lentelėje.
lentelė ro-c-c-n-ch-c-or' |l H 1 -I > 7 11 O 0 R R O
1 2
Pav. R R' R R Lyd.temp
1 ch3 ch3 H CH3 alyva
2 ch3 ch3 H 2 b o alyva
3 ch3 CH3 H H 49
4 ch3 ch3 CH2 -ch2 alyva
5 ch3 CH3 H ch(ch3)2 alyva
6 ch3 ch3 H CH2SH alyva
7 C2H5 C2H5 ch3 H alyva
8 K K II ch3 >300
9 Na Na H CH„C,Hc 2 6 5 >300
10 K K H H >300
11 Na Na ch2 -ch2 >300
12 Na Na H ch(ch^)2 >300
13 Na Na H ch2sh >300
14 K K CH3 H >300
Išradime aprašomų junginių inhibuojantis poveikis buvo nustatytas pagal fermentinį testą, analogišką V.Peterkowski and de Blasiot, Anai. Biochem., 66, 279-286 ( 1975). Šiame bandyme nepilnai hidroksilintą kolageną hidroksilina prolinhidroksilazė, esant geležies(II) jonams, α-ketogliutaratui ir askorbatui, ir nustatoma tokia išradime siūlomo junginio koncentracija, kuri inhibuoja 80 % fermento aktyvumo. Inhibavimas išreiškiamas IC dydžiu.
ir 10 bandymuose gautų junginių inhibavimo reikšmės duotos 2-je lentelėje.
lentelė (druskos)
Junginys IC, mM
0,04
0,01
Inhibuojantį poveikį galima taip pat nustatyti ląstelių arba audinio kultūroje. Šiam tikslui galima panaudoti fibroplastus arba kitas kolageną produkuojančias ląsteles, pavyzdžiui, Calvarien, arba kitus kolageną produkuojančius organus. 3-je lentelėje duotas išradime aprašomų junginių inhibuojantis poveikis bandymuose su Calvarien kultūra. Nurodyta koncentracija, kuri sukelia hidroksiprolino/prolino santykio 50 %-nį sumažėjimą, gauta „ 14 panaudojant metabolitiną žymę C-prolinu (IC^g).
lentelė (esteriai)

Claims (8)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginiai, kurių formulė I:
    RO-C-C-N-CH-C- OR’ 11 11 1 1 1 2 (I) ,
    O O R R O V ' kurioje
    R ir R' yra vienodi arba skirtingi ir yra C^-Cg-alkilas arba vandenilis, r! yra vandenilis arba C^-C^-alkilas,
    R yra vandenilis, C^-C^-alkilas, C^-C^-alkoksigrupe, karboksilas, C,-Cc-alkoksikarbonilas, arilas, SH, NH„ arba halo1 0 Λ genas, kur alkilo liekanose nėra pakaitų arba yra pakaitai, tokie kaip arilas, OH, SH arba NH2, arba 1 2
    R ir R kartu sudaro C^-C^-alkileno grandinėlę, o taip pat junginiai, kuriuose vyrauja D- arba L-formos, bei šių junginių fiziologiškai tinkamos druskos, kurie yra fermentų prolin- ir lizinhidroksilazių inhibitoriai ir pasižymi fibrodepresantiniu ir imunodepresantiniu veikimu, skirti panaudoti vaistinių preparatų gamyboje.
  2. 2. Junginiai pagal 1 punktą, bes iskiriantys tuo, kad juose
    R ir R' yra vienodi arba skirtingi ir yra C^-C^-alkilas, Na arba K,
    R1 yra vandenilis, metilas arba etilas,
    R yra vandenilis arba C^-C^-alkilas, kuriame nėra pakaitų arba yra pakaitai, tokie kaip fenilas arba SH, arba
    1.2
    R ir R kartu sudaro C2~ arba C^-alkileno grandinėlę.
  3. 3. Junginiai pagal 1 arba 2 punktą, besiskirian t y s tuo, kad juose
    R ir R' yra vienodi ir yra metilas, etilas, Na arba K,
    R1 yra vandenilis arba metilas,
    R yra vandenilis, C^-C^-alkilas, benzilas arba tiometilas, arba r! ir kartu sudaro etileno grandinėlę. ;
  4. 4. Junginiai pagal bet kurį iš 1-3 punktų, besiskiriantys tuo, kad jie yra skirti panaudoti vaistinių preparatų, reikalingų kolageno ir panašių į kolageną medžiagų metabolizmo, t.y. kolageno biosintezės, reguliavimui, gamybai.
  5. 5. Junginiai pagal bet kurį iš 1-4 punktų, besiskiriantys tuo, kad jie yra skirti panaudoti vaistinių preparatų, reikalingų kolageno ir panašių į kolageną medžiagų metabolizmo, t.y. kolageno biosintezės, sutrikimų gydymui, gamybai .
  6. 6. Junginiai pagal bet kurį iš 1-5 punktų, besiskiriantys tuo, kad jie yra skirti vaistinių preparatų, tokių kaip fibrodepresantai, imunodepresantai ir vaistai nuo sklerozės, gamybai.
  7. 7. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje yra bent vieno iš I formulės junginių pagal 1-6 punktus efektyvus kiekis kartu su farmaciškai tinkamais nešikliais, skiedikliais ir pagalbinėmis medžiagomis.
  8. 8. Farmacinė kompozicija pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra skirta panaudoti kaip fibrodepresantas, imunodepresantas arba vaistas prieš sklerozę.
LTIP1460A 1990-05-12 1993-11-12 Oxalylamino acids derivatives, process for the preparation and use thereof LT3953B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4015255A DE4015255A1 (de) 1990-05-12 1990-05-12 Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1460A LTIP1460A (en) 1995-05-25
LT3953B true LT3953B (en) 1996-05-27

Family

ID=6406245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1460A LT3953B (en) 1990-05-12 1993-11-12 Oxalylamino acids derivatives, process for the preparation and use thereof

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5204338A (lt)
EP (1) EP0457163B1 (lt)
JP (1) JP2504874B2 (lt)
KR (1) KR910019612A (lt)
CN (1) CN1032253C (lt)
AT (1) ATE108177T1 (lt)
AU (1) AU641760B2 (lt)
BR (1) BR9101927A (lt)
CA (1) CA2042282A1 (lt)
CZ (1) CZ279939B6 (lt)
DE (2) DE4015255A1 (lt)
DK (1) DK0457163T3 (lt)
EG (1) EG19762A (lt)
ES (1) ES2057655T3 (lt)
HR (1) HRP940695B1 (lt)
HU (1) HU217974B (lt)
IE (1) IE65298B1 (lt)
IL (1) IL98109A (lt)
LT (1) LT3953B (lt)
LV (1) LV10387B (lt)
MA (1) MA22152A1 (lt)
MX (1) MX25723A (lt)
MY (1) MY108608A (lt)
NZ (1) NZ238112A (lt)
PT (1) PT97642B (lt)
RU (1) RU2025123C1 (lt)
TW (1) TW225988B (lt)
ZA (1) ZA913538B (lt)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
DE69229782T2 (de) * 1991-05-09 2000-04-27 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Neue immunsuppressive verbindungen
US5723459A (en) * 1991-05-09 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
US5620971A (en) * 1991-05-09 1997-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
ATE149486T1 (de) 1993-11-02 1997-03-15 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische carbonsäureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0650960B1 (de) * 1993-11-02 1997-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
NZ270267A (en) * 1993-12-30 1997-03-24 Hoechst Ag 3-hydroxypyridin-2yl (and -quinolin-2-yl) carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US5789426A (en) * 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US6046219A (en) * 1995-01-20 2000-04-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of conditions mediated by collagen formation together with cell proliferation by application of inhibitors of protein hydroxylation
US7056935B2 (en) 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
DE19650215A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US20010049381A1 (en) 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
DE19746287A1 (de) * 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
CA2334204A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
ES2414706T3 (es) * 2001-12-06 2013-07-22 Fibrogen, Inc. Métodos para aumentar la eritropoyetina endógena
WO2006134963A1 (ja) * 2005-06-15 2006-12-21 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. オキサルル酸誘導体を含有する線維性疾患用剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2010601A1 (lt) 1968-06-10 1970-02-20 Ajinomoto Kk

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH474532A (fr) * 1966-08-08 1969-06-30 Ajinomoto Kk Procédé de préparation de dérivés d'oxazole
DE1645987A1 (de) * 1966-08-08 1971-01-21 Ajinomoto Kk Oxalzolderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2010601A1 (lt) 1968-06-10 1970-02-20 Ajinomoto Kk

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BEVERLY PETERKOFSKY, ROSEMARIE DIBLASIO: "Modification of the tritium-release assays for prolyl and lysyl hydroxylases using Dowex-50 columns", ANALYTICAL BIOCHEMISTRY, 1975, pages 279 - 286, XP024820751, DOI: doi:10.1016/0003-2697(75)90747-2
CHARLES B. GRISSOM, W. W. CLELAND: "Isotope effect studies of the chemical mechanism of pig heart NADP isocitrate dehydrogenase", BIOCHEMISTRY, 1988, pages 2934 - 2943
KARI I. KIVIRIKKO, OSSI LAITINEN, DARWIN J. P: "Modifications of a specific assay for hydroxyproline in urine", ANALYTICAL BIOCHEMISTRY, 1967, pages 249, XP024826742, DOI: doi:10.1016/0003-2697(67)90160-1
R. MEIER, W. SCHULER, P. DESAULLES: "Zur Frage des Mechanismus der Hemmung des Bindegewebswachstums durch Cortisone", EXPERIENTIA, 1950, pages 469

Also Published As

Publication number Publication date
CN1056683A (zh) 1991-12-04
CZ279939B6 (cs) 1995-09-13
IE65298B1 (en) 1995-10-18
ES2057655T3 (es) 1994-10-16
JPH04226913A (ja) 1992-08-17
PT97642B (pt) 1998-08-31
RU2025123C1 (ru) 1994-12-30
HU217974B (hu) 2000-05-28
JP2504874B2 (ja) 1996-06-05
IE911608A1 (en) 1991-11-20
HRP940695B1 (en) 1999-04-30
LV10387B (en) 1996-02-20
CA2042282A1 (en) 1991-11-13
CN1032253C (zh) 1996-07-10
NZ238112A (en) 1993-12-23
EP0457163B1 (de) 1994-07-06
DE4015255A1 (de) 1991-11-14
LTIP1460A (en) 1995-05-25
IL98109A (en) 1995-07-31
KR910019612A (ko) 1991-12-19
MA22152A1 (fr) 1991-12-31
AU7622191A (en) 1991-11-14
TW225988B (lt) 1994-07-01
AU641760B2 (en) 1993-09-30
MX25723A (es) 1993-04-01
HRP940695A2 (en) 1997-02-28
DE59102102D1 (de) 1994-08-11
EP0457163A1 (de) 1991-11-21
HUT57581A (en) 1991-12-30
ATE108177T1 (de) 1994-07-15
BR9101927A (pt) 1991-12-17
PT97642A (pt) 1992-02-28
DK0457163T3 (da) 1994-10-17
IL98109A0 (en) 1992-06-21
ZA913538B (en) 1992-02-26
EG19762A (en) 1996-01-31
US5204338A (en) 1993-04-20
MY108608A (en) 1996-10-31
HU157291D0 (en) 1991-11-28
LV10387A (lv) 1995-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3953B (en) Oxalylamino acids derivatives, process for the preparation and use thereof
US5202456A (en) Compounds for inhibition of protein methylation
EP0038758B1 (fr) Dérivés d&#39;acides aminés et leur application thérapeutique
KR0143565B1 (ko) 피발산의 p-치환된 페닐 에스테르 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물.
NO313227B1 (no) Terapeutisk forbindelse - fettsyrekonjugater
HU219224B (en) Sulphonamido and sulphonamido-carbonyl-pyridine-2-carboxylic acid amides, pharmaceutical preparatives containing them and process for producing them
JP2650096B2 (ja) アニリド誘導体
JPS6256458A (ja) 新規なアミノ酸誘導体
JPS6121226B2 (lt)
SK64993A3 (en) Hydroxamic acid derivatives, method of their preparation and medicaments with their content
CS199514B2 (en) Method of producing proline derivatives
JPH0154348B2 (lt)
US5883121A (en) Epoxysuccinamide derivative or salt thereof, and medicine comprising the same
US4500467A (en) Benzoylthio compounds, their preparation and their use as drugs
Vince et al. Glutaryl-S-(p-bromobenzyl)-L-cysteinylglycine. Metabolically stable inhibitor of glyoxalase I
PT90254B (pt) Processo para a preparacao de amidas de acidos ciclometileno -1,2-dicarboxilicos com actividade terapeutica e de composicoes farmaceuticas que as contem
US5145872A (en) Peptides with pharmaceutical activity
Thompson et al. Structure-based design of non-peptide, carbohydrazide-based cathepsin K inhibitors
JPH01125357A (ja) トリペプチドの誘導体
US5795891A (en) Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient
WO1998028326A1 (en) Bicyclic thrombin inhibitors
EP0766694B1 (en) Peptide derivatives with metallopeptidase inhibitory activity
Senokuchi et al. New orally active enkephalinase inhibitors: their synthesis, biological activity, and analgesic properties
JP2663763B2 (ja) Ｗｓ７６２２ａジ硫酸エステル、その製造法およびその用途
US5760285A (en) Phosphonyldipeptides useful in the treatment of cardiovascular diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20011112