LU82166A1 - Procede pour la preparation de corps microporeux renfermant un ou plusieurs agents actifs - Google Patents

Description

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La présente Invention concerne un procédé pour la préparation de corps microporeux renfermant un ou plusieurs agents actifs, et plus particulièrement ceux des agents présentant une activité biologique.

5 Ce procédé comprend le mélange de la solution orga nique d’une matrice polymère avec l’agent actif concerné, ou bien avec une solution ou une dispersion de cet agent dans un milieu compatible avec lui et miscible avec le solvant organique utilisé pour la matrice polymère, puis une 10 opération de façonnage.

. D'après la spécification du brevet italien n° 836 482 on sait qu'on peut immobiliser des enzymes et des préparations les contenant à l'intérieur de structures polymères filamenteuses. Ce procédé est réalisé selon ce brevet 15 en préparant d'abord une émulsion d'une solution aqueuse de l'enzyme et d'une solution du polymère dissous dans un solvant non-miscible avec l'eau, ladite émulsion étant ensuite extrudée à travers une filière dans un bain de coagulation pour fournir un filament qui renferme à l'intérieur la so-20 lution d'enzyme qui était Initialement présente dans l'émul sion.

Ainsi faisant, on obtient des catalyseurs biologiques qui ont une activité élevée mais leur mise en oeuvre pratique est souvent limitée par la forme qui leur est donnée 25 par le procédé mentionné ci-dessus et par la complexité relative de la préparation.

La présente Invention, comme indiqué ci-dessus, concerne un procédé amélioré pour la préparation de corps microporeux renfermant des agents actifs de toute nature et 30 plus particulièrement ceux qui présentent une activité biologique, ces corps ayant une forme quelconque au choix, de sorte que leur utilisation pratique, c'est-à-dire leur utilisation dans la préparation Industrielle des réactions dans lesquelles ces agents sont impliqués, n'est empêchée 35 par aucun moyen : on obtient ainsi par exemple des catalyseurs biologiques ayant un rendement élevé et dont l'exploitation n'est absolument pas limitée par les dispositions pratiques qu'ils doivent subir, justement à cause des formes *] différentes sous lesquelles on peut les obtenir.

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Pour plus de détail, la présente invention fournit un procédé pour la préparation de corps microporeux renfermant un ou plusieurs agents actifs, choisis parmi ceux mentionnés ci-après, ledit procédé comprenant les opérations 5 suivantes : a) formation d’une solution préliminaire d’une matrice polymère dans un solvant organique, b) si nécessaire, formation d'une dispersion ou d'une solution de l'agent actif concerné dans un milieu qui est à la 10 fois compatible avec l'agent et miscible avec le solvant organique pour la matrice polymère, c) addition éventuelle à l’agent actif ou à ce qui a été obtenu dans l'opération b) d'un additif dont la nature ! et la fonction seront davantage expliquées dans la suite ] 15 du présent mémoire, d) mélange de la solution de la matrice polymère avec l'agent actif tel quel ou avec une solution dudit agent, ! ou une dispersion selon le stade b) ci-dessus, contenant ou j, ne contenant pas l'additif du stade c), !: 20 e) envoi du mélange provenant du stade d) ci-dessus au trai- r tement de façonnage.

i j j Les agents actifs qui peuvent être enfermés selon ; le procédé révélé dans la présente demande sont des composi tions biologiques telles que des enzymes ou des cellules 25 d'enzyme, des antigènes, des anticorps, des anti-sérums, ! = des hormones, des co-enzymes, liés d'une façon appropriée | à des matrices macromoléculaires, ou bien également des • substances ayant d'autres types d'activité ou qui présentent ! des comportements particuliers telles que les chélateurs, les | 30 colorants ayant un poids moléculaire nettement déterminé, | et en général toutes celles des substances que l'on n'a pas i prévu de récupérer mais qui, dans le cas en question peu- î j vent au contraire être récupérées pour être réutilisées ou j i pour être réactivées en vue d'être réutilisées selon le cas..

1 35 II faut ajouter que, selon le procédé décrit ci-dessus, on ! peut également enfermer en une fois plusieurs corps renfer- I * mant déjà les agents actifs selon le procédé de la présente 1) Invention ou d'une autre façon. Il est aussi possible d’enfermer également d'autres substances provenant de l'union physique ou chimique d'agents actifs avec des substrats appropriés. Ainsi faisant, il devient possible d'obtenir par exemple une grande protection pour l'agait 5 actif. L'agent actif peut également être enfermé tel quel, ou après lui avoir ajouté des charges inertes appropriées.

Le procédé de la présente Invention s'est révélé particu- , lièrement efficace pour la préparation des catalyseurs biologiques, également à cause de la possibilité, soulignée 1° ci-dessus, d'obtenir ces catalyseurs sous un grand nombre de formes. On a pu ainsi obtenir des fibres, des fibrides, des corps cylindriques de dimensions diverses, des ellipsoïdes, des corps sphéroldaux, des poudres de granulométries très diverses, dans la mesure où la forme désirée 15 est fonction des opérations successives suivies dans le traitement final de façonnage.

Ce dernier traitement peut être effectué en amenant le mélange, formé par la solution de la mattrice polymère et de l'agent actif ou de la dispersion de celui-ci, dans un 20 milieu qui n'est pas un solvant pour la matrice polymère,

La coagulation peut avoir lieu en plongeant brutalement le mélange dans le milieu et on obtient par exemple des corps ayant la forme sphérique ou sphéroîdale, ou bien en faisant couler le mélange directement à l'intérieur du 25 milieu afin d'obtenir des fibres ou des structures analogues. Un autre procédé de façonnage est l'extrusion à » sec avec évaporation du solvant du mélange défini ci-dessusj ainsi on obtient un filament continu qui peut être découpé pour obtenir des corps cylindriques et objets analogues 30 avec des formes de section transversale de contours divers. Un autre procédé de façonnage consiste à éjecter d'une enceinte sous pression, avec ou sans l'aide d'un agent de propulsion, le mélange mentionné ci-dessus de sorte que la formation de fibrides ou de poudres de granulométries 35 diverses puisse être ainsi effectuée.

Les matrices polymères qui peuvent être utilisées t selon le procédé de la présente invention sont entre autres: V les polymères cellulosiques, les polymères de cellulose lL· I '

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estérifiée ou éthérifiéd, les polyamides, les polymères et jt copolymères d’acrylonitrlle, de butadlène et d'isoprène, jj ‘ d’acrylates et de méthacrylates, d'esters vinyliques, de chlorures de vlnyle, les polymères et copolymères de chlorure j; 5 de vinylidène, de styrène, de butyrate vinylique, de gamma- méthy 1 glutamate et produits analogues.

Les esters cellulosiques se sont révélés être par-j ticullèrement appropriés pour les objets de la présente invention.

; 10 Les milieux dans lesquels les agents actifs seront |j 4 dissous ou dispersés, chaque fois qu'il n'est pas possible |j de partir des agents actifs eux-mêmes, sont choisis comme on

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j-j le suggère ci-dessus, parmi ceux qui sont compatibles avec y l'agent concerné ou qui peuvent être mélangés avec le solvant de jj 15 de la matrice polymère. Ils peuvent être choisis parmi les ij classes suivantes de composés, les substances préférées étant jj mises entre parenthèses:

Ij eau, alcools (méthanol, éthanol, propanol, ; butanol, tert.butanol, éthylèneglycol, glycérol), 20 cétones (acétone, méthyléthylcétone), éthers (dioxanne, tétrahydrofuranne, étho^r-éthanol), esters, (acétates d'éthyle et de méthyle, acétate de i propyle, formlate d'éthyle et les autres), acides (acides acétique, proplonique et formique), 25 pyridine, acétonltrlle, cyclohexane, diméthylforma- mide.

: De leur côté, les solvants pour la matrice polymère peuvent être choisis parmi une grande gamme de composés selon la nature de la matrice polymère concernée.

"50 A titre d'exemple, on peut citer les composés sui vants : I Acétone, méthylisobutyleétone, cyclohexanone, ! .acétate de méthyle, acétate de méthylcellosolve, lactate d'éthyle, chlorure de méthylène, chlorure de propylène, I 35 tétrachloréthane, nitrométhane, chlorophénol, métacrésol, acides acétique, formique, diméthylformamide, dlméthylsufoxy- ide, alcools, dioxanne, hydrocarbures tels que benzène, toluène, cétones, esters, pyridine, chloroforme, mélanges d'éthanol / 5 et d'eau, d'éthanol et de CClit, d'isopropanol et de méthyléthylcétone.

Les produits additifs mentionnés ci-dessus ont pour rôle d'agglomérer ou de réticuler l'agent actif dans 5 l'opération de mélange de ce dernier avec la matrice polymère.

Parmi les produits additifs pouvant être utilisés, on peut citer particulièrement les suivants : a) polymères de différents poids moléculaires, insolubles 10 dans le solvant de la matrice polymère: par exemple des polyamines telles que polyéthylène-imine, polyacrylamides cationiques et anioniques, polyaminoacides tels que poly-lysines, polystyrène sulfoné, acides polycarboxyliques, alcools polyvinyliques, polyvinylpyrrolidone.

25 b) Réactifs polyfonctionnels tels que aldéhydes aliphatiques, Isocyanates, thio-isocyanates et produits analogues.

La présente invention est Illustrée par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après faisant apparaître tous les détails opératoires, 20 EXEMPLE 1 - Sphérules de béta-galacto-oxydase obtenues par occlusion de cellules de Saccharomyces lactlfs

On prépare une solution à 10# (en poids) d'acétate de cellulose (Fluka) dans l'acétone (Carlo Erba). A 375 grammes de cette solution de polymère, on ajoute, tout en agitant, 25 154 g de pâte de cellules (poids sec 35,8 g) provenant de 2 litres de fermentation de Saœharomyces lactis .

On obtient ainsi une dispersion de cellules qu'on introduit dans un récipient en acier, et qu'on extrude à travers un tube capillaire ayant un diamètre de 0,4 mm, en 30 opérant purement et simplement sous une pression d'azote. Le mince filament extrudé, après une chute de 20 cm environ, est converti en un chapelet de perles qui, tombant dans un bain d'eau, sont coagulées sous forme de sphérules.

On recueille ainsi environ 800 grammes de sphérules 35 humides qui sont ensuite séchées dans un courant d'air et qui pèsent en tout 73 g. On met 1 gramme de ces sphérules en incubation à 25eC avec 200 ml d'une solution de lactose anhydre \ (4,75 % en poids) contenant 2 millimoles de MgS0,,.7Hp0, une -ητΤ IL· a « 6 millimole d1EDTA, dans un tampon phosphate 0,1 M de pH 7·

Après une réaction de deux heures, 80# du lactose sont transformés en glucose et galactose comme le montre l'analyse du glucose effectuée avec l'essai de Boheringer.

5 L'hydrolyse du lactose avec ces sphérules est répétée 20 fois de suite sans qu'on décèle une perte d'activité.

EXEMPLE 2 - Sphérules de pénlcllllne-acylase obtenues par occlusion de cellules de E. coll traitées au 10 préalable avec la polyéthylène-lmlne

On met en suspension des cellules de E.coll (poids il sec 20 g) contenant 1.10^ unités dans 875 g d'eau et on les il traite pendant 10 minutes, tout en agitant, avec 25 g d'une ! solution à 3,3# en poids de polyéthylène-imine (Polysciences).

15 On remarque la formation d'agrégats de cellules qui se déif posent facilement.

; \ La pâte de cellules est ensuite délayée de nouveau dans un petit volume d'eau (poids total 127 ß) et agitée ij énergiquement avec 157 g d'une solution à 10# en poids il 20 d'acétate de cellulose (Pluka) dans l'acétone (Carlo Erba).

:· Avec le procédé décrit à l'exemple 1 ci-dessus, on prépare 35 g de sphérules (poids sec). On met une partie de ces | sphérules(5g) en incubation à 37°C dans 400 ml d'une solu- î| tion de pénicilline G ("Squibb") concentrée à 6# dans un I 25 tampon phosphate 0,02 molaire de pH 8. L'activité initiale I . qui est présente atteint 60 000 unités (micromoles de * pénicilline G hydrolysée dans une heure) et l'hydrolyse est | terminée en l'espace d'environ 4 heures. Les mêmes sphérules jj qui ont été utilisées 20 fois de suite (hydrolyse) conservent S -30 encore 60# de leur activité initiale.

1 EXEMPLE 3 - Sphérules de pénlcllllne-acylase obtenues par 1 occlusion de cellules de E. coll traitées I préalablement avec la polyéthylène-lmlne et fi l'aldéhyde glutarlque.

S 35 On met en suspension des cellules de E. coll !j (poids sec 20 g) contenant 1.10^ unités dans 400 g d'eau et I! on les traite, tout en agitant, pendant 10 minutes, avec 25 g d'une solution à 3,3# de polyéthylène-lmine (Polyscien- l 7 ces, Inc.) et 5 g d'une solution à 25# d'aldéhyde glutarique (Merck).

Les cellules recueillies par décantation sont agitées énergiquement avec 157 S d'une solution à 10# d'acétate de 5 cellulose (Fluka) dans l'acétone (Carlo Erba).

La préparation de ces sphérules est effectuée selon le procédé décrit dans les exemples précédents. On obtient 40 g de sphérules sèches dont une partie, 5 g,est utilisée pour contrôler l'activité dans les mêmes conditions que dans 10 l'exemple 2 ci-dessus. L'activité qui est manifestée est de 50 000 unités et l'hydrolyse est terminée en un peu plus de 4 heures. Contrairement aux sphérules préparées sans aldéhyde glutarique, les sphérules du présent exemple conservent leur activité Inchangée par rapport à l'activité initiale.

15 EXEMPLE 4 - Sphérules de glucose-isomérase obtenues par occlusion de cellules d'Arthrobacter sp. traitées préalablement avec la poly-acrylamlde ("Prodefloc A/1S").

A 10 litres d'un bouillon de culture de cellules 20 d'Arthrobacter sp. contenant l'enzyme glucose-isomérase, on ajoute, une fois la fermentation terminée, 500 g d'une solution à 0,3 # de "Prodefloc A/1S". La suspension de cellules est agitée pendant 20 minutes, après quoi les cellules décan-. tent. La pâte de cellules (poids sec 150 g) est recueillie et 35 remise en suspension avec de l'eau jusqu'à ce qu'on obtienne la un poids total de 600 g et on/mélange énergiquement avec 1500 g d'une solution à 10# d'acétate de cellulose (Fluka) dans l'acétone (Carlo Erba). On prépare les sphérules avec le procédé décrit dans les exemples précédents. On met 30 1 gramme de ces sphérules en Incubation à 60°C dans 100 ml d’une solution à 50% en poids de glucose contenant 5.10-^ mole de MgSO^.îHgO, 10~^ mole de CoCl2, 0,1 mole de Na^O^, à pH 7· Pa** des mesures polarimétriques, on détermine l'activité en 100 unités internationales (micromoles de fructose 35 produites en une minute) avec un rendement de 56# (activité manlfestée/actlvlté renfermée). Ces sphérules utilisées en continu pendant 20 jours de suite dans les conditions d'essai ne perdent pas leur activité.

f- h I ’ 8 i EXEMPTA 5 - Sphérules de glucose-lsomérase obtenues par occlusion de l’enzyme en solution après traitement

Iavec la polyéthylène-lmlne et l*aldéhyde glutarique.

15 La solution d'enzyme est préparée en dissolvant 2g de poudre/glucose-isomérase (Godo Shusel) dans 8 g d'eau, A cette solution et, tout en agitant, on ajoute 4 g d'une solution à 3,3$ de polyéthylène-lmlne (Polysciences, Inc.) et 4 g d'une solution à 2,5 $ d'aldéhyde glutarique (Merck), j 10 Cette préparation d'enzyme est mélangée avec 100 g d'une I » j solution à 10$ d'acétate de cellulose (Fluka) dans l'acétone (Carlo Erba) à la température ordinaire. Avec le procédé ^ décrit dans les exemples précédents, on prépare des sphérules j dont le poids après séchage à l'air est de 12 g. On met une ! 15 partie de ces sphérules (2 g) en incubation à 60°C avec 100ml 1 d’une solution à 50$ en poids de glucose contenant 5.10 ^ ; mole de MgSO^.YP^O, 10-i| mole de CoClg, 0,lmole de Na^SO^, de pH 7, pour déterminer l'activité qui est de 500 unités i i internationales avec un rendement de 30 à 40$.

| 20 EXEMPLE 6 - Corps cylindriques en acétate de cellulose | renfermant la polyéthylène-lmlne comme chélateur | 15 g d'acétate de cellulose (Fluka) sont dissous ] dans 85 g d'acétone (réactif pur de Carlo Erba). A la solu tion de polymère, on ajoute lentement, et tout en agitant, I * j 25 15 g d'une solution aqueuse à 30$ en poids de chlorhydrate j . de polyéthylène-lmlne (Polysciences, Inc.) et 5 g d'une j „ | solution à 1$ d'aldéhyde glutarique (Merck). Le mélange est transféré dans un cylindre d'acier relié en haut à une ' bouteille d'azote et en bas avec une filière plongée dans | 30 un bain d'eau. En comprimant avec de l'azote, le mélange sort de la filière et se coagule, de sorte qu'on obtient un filament continu; celui-ci est découpé avec un dispositif approprié en échantillons de 1 à 2cm de long. Un gramme de ces corps cylindriques est mis en contact pendant 4 heures ; 35 avec une solution cuprique ayant une concentration de 18,3 parties par million (ppm) obtenue en dissolvant CuSO^.SH^O dans l'eau distillée. Avec un spectrophotomètre d'absorption ^ atomique ("Varian-Techtron 1200"), la teneur en cuivre 9 (1,1 ppm) dans la solution traitée avec les cylindres est mesurée. Après lavage des cylindres avec 50 ml de HCl normal, on trouve I7 ppm de cuivre.

Les cylindres sont remis en contact pendant 4 heures 5 avec la solution de cuivre indiquée ci-dessus et la teneur en cuivre dans la solution est mesurée une fois de plus et on la trouve égale à 1,2 ppm. Cette série d'opérations est répétée 10 fois et on voit que les cylindres conservent leur aptitude à séquestrer le cuivre.

- · 10 EXEMPLE 7 - Flbrides d'invertase obtenues en renfermant l'enzyme dans une solution à laquelle a été ajoutée de la polyvlnylpyrrolldone.

Une solution (50g) d'invertase (B.D.H.), après addition de 10 g de polyvlnylpyrrolldone (K30, Fluka), est 15 agitée énergiquement avec 333 g d'une solution à 15# d'acétate de cellulose (Fluka) dans l'acétone (Carlo Erba). La préparation introduite dans un autoclave est extrudée sous pression d'azote (50 bars) à travers une buse de 500 microns et on recueille une poudre sèche du type fibride, dont la 20 dimension particulaire est comprise entre 160 et I600 micromètres. L'activité de l'enzyme invertase enfermée dans les fibrides a été mesurée sur une solution de saccharose à 20# dans un tampon au phosphate 0,1M, de pH 4, à 25°C. L'activité, exprimée en milligrammes de saccharose inverti par minute 25 et par gramme (g) de couches de fibrides varie de 8 à 50 selon la taille des fibrides.

EXEMPLE 8 - Fibres d'hydroxyplrlmldlne-hydrolase et de N-carbamoyl-D-amlno-aclde-hydrolase obtenues par occlusion de cellules d'Agrobacterlum 30 éthylène-lmlne;

On met en suspension des cellules d'Agrobactérlum radiobacter (poids sec 4g) sont délayées dans 100 g d'eau et on les traite, tout en agitant, avec 2 g d'une solution à 3# de polyéthylène-imine (Polysclences, Inc.). Après 10 mi-35 nutes, on arrêt l'agitation et les cellules qui se sont déposées sont recueillies et mises en suspension dans 25 g d'eau. La suspension est agitée énergiquement avec 20 g d'une

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j solution à 20# d'acétate de cellulose (Fluka) dans l'acétone -f- /C.

; ίο j (Carlo Erba). On Introduit alors la préparation dans un cylindre en acier relié en haut à une bouteille d'azote et en bas à une filière pour monofilament (diamètre 1 mm). A l'aide d'une pompe à débit mesuré, on extrude la préparation à 5 travers la filière sous forme d'un filament continu qu'on laisse sécher à l'air par évaporation de l'acétone pendant une descente de 4 mètres. Le fil complet (poids sec 8g) est || mis en incubation à 40°C sous une atmosphère d'azote dans un |lj tampon phosphate 0,lM;de pH 8, contenant 4 g de DL-phénylhy- :J 10 dantoîne pour doser l'activité des deux enzymes. Après 20 il ^ heures de réaction, on obtient la transformation complète de l'hydantoîne en D(-)phényl-glycine comme le montre l'ana-i! lyse faite avec un analyseur pour amlno-acides. Le meme fil, quand il est utilisé 10 fois pour faire un grand nombre | 15 d'hydrolyses successives perd 30$ de son activité initiale.

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Claims (11)

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1. Procédé pour la préparation de corps microporeux renfermant un ou plusieurs agents actifs caractérisé par le fait'qu'il comprend les opérations de mélange d'une solution 5 organique d'une matière polymère avec l'agent actif concerné ou avec une solution ou une dispersion de cet agent dans un milieu compatible avec lui et miscible avec le solvant organique de la matrice polymère, puis l'exécution d'une opération . de façonnage.

2. Procédé pour la préparation de corps microporeux renfermant un ou plusieurs agents actifs selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comprend en particulier les opérations suivantes : a) formation d'une solution préliminaire d'une matrice poly- 15 mère dans un solvant organique, b) formation éventuelle d'une dispersion ou d'une solution de l'agent actif concerné dans un milieu compatible avec celui-ci et miscible avec le solvant organique de la matrice polymère, c) addition éventuelle aux agents actifs ou à ce quia été 20 obtenu en b) d'un produit additif choisi parmi 1. des polymères de poids moléculaire différents insolubles dans le solvant de la matrice polymère, 2. des réactifs polyfonctionnels choisis parmi les aldéhydes aliphatiques, les Isocyanates et les thlo-isocyanates, « 25 d) mélange de la solution de la matrice polymère avec 1 agent actif tel quel, et avec ce qui a été obtenu en b) avec, ou sans, le produit du stade c), e) envol immédiat du mélange obtenu dans le stade précédent vers le traitement de façonnage.

3. Procédé pour la préparation de corps microporeux renfermant un ou plusieurs agents actifs selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le stade e) est effectué en coagulant le mélange de l'opération d) dans un milieu qui n'est pas un solvant pour la matrice polymère.

4. Procédé pour la préparation de corps microporeux renfermant un ou plusieurs agents actifs selon la revendication 3, caractérisé par le fait que la coagulation a lieu en i plongeant le mélange dans le milieu. : '

5. Procédé pour la préparation de corps microporeux i renfermant un ou plusieurs agents actifs selon la revendication ! ‘ · h 3, caractérisé par le fait que la coagulation a lieu en faisant couler le mélange directement dans le milieu.

6. Procédé pour la préparation de corps microporeux i renfermant un ou plusieurs agents actifs selon la revendication j 2, caractérisé par le fait que l'opération e) est effectué par •i 1 extrusion à l'état sec du mélange de l'opération d).

7. Procédé pour la préparation de corps microporeux j renfermant un ou plusieurs agents actifs selon la revendication I 1 2, caractérisé par le fait que l'opération e) est effectuée en j, :| éjectant le mélange de l'opération d) d'une enceinte sous pres- |: sion.

8. Procédé pour la préparation de corps microporeux ! renfermant un ou plusieurs agents actifs selon la revendication ! 2, caractérisé par le fait que les agents actifs sont choisis j- parmi les enzymes, les cellules enzymatiques, les antigènes, les i‘ anticorps, les antisérums, les hormones, les co-enzymes, liés || à des matrices macromoléculaires, les chélateurs et les colo rants. i

9. Procédé pour la préparation de corps microporeux ; renfermant un ou plusieurs agents actifs selon la revendication 2, caractérisé par le fait que la matrice polymère est choisie parmi les polymères cellulosiques, les polymères de cellulose estériflés et éthérifiés, les polyamides, les polymères ou copolymères d'acrylonitrile, de butadiène, d'isoprène, d'acryla-tes, de méthacrylates, d'esters vinyliques, de chlorures de vinyle, de chlorure de vinylidène, de styrène, de butyrate vinylique, de gamma-méthylglutamate.

10. Procédé pour la préparation de corps microporeux renfermant un ou plusieurs agents actifs selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le solvant de la matrice polymère i est choisi parmi l'acétone, la méthylisobutyl-cétone, la cyclo- hejanone, l'acétate de méthyle, l'acétate de méthylcellosolve, le méthylcellosolve, le lactate d'éthyle, le chlorure de méthylène, le chlorure çle propylène, le tétrachloréthane, le nltrométhane, le chlorophénol, le métacrésol, l'acide acétique, l'acide for-r>j mique, le diméthylformamlde, le diméthylsulfoxyde, les alcools, %- 13 le dioxanne, les hydrocarbures, les cétones, les esters, la * pyridine, le chloroforme, les mélanges d’éthanol et d'eau, d’éthanol et de CCl^, d’Isopropanol et de méthyléthylcétone.

11, Procédé pour la préparation de corps mieroporeqx ^ renfermant un ou plusieurs agents actifs selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le milieu pour l’opération b) est choisi parmi les alcools, les cétones, les éthers, les esters, les acides, la pyridine, l’acétonitrile, le cyclohexane, le diméthylformamide. 1 *