LT5589B - N-karbamoilmetil-4-(r)-fenil-2-pirolidinonas, jo gavimo būdas ir farmacinis panaudojimas - Google Patents

N-karbamoilmetil-4-(r)-fenil-2-pirolidinonas, jo gavimo būdas ir farmacinis panaudojimas Download PDF

Info

Publication number
LT5589B
LT5589B LT2008075A LT2008075A LT5589B LT 5589 B LT5589 B LT 5589B LT 2008075 A LT2008075 A LT 2008075A LT 2008075 A LT2008075 A LT 2008075A LT 5589 B LT5589 B LT 5589B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
pyrrolidinone
phenyl
carbamoylmethyl
compound
formula
Prior art date
Application number
LT2008075A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2008075A (lt
Inventor
Grigory Veinberg
Maksim VORONA
Liga Zvejniece
Aleksandrs Chernobrovijs
Ivars Kalvinsh
Ligita KARINA
Maija DAMBROVA
Original Assignee
Akciju Sabiedriba "Olainfarm", ,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akciju Sabiedriba "Olainfarm", , filed Critical Akciju Sabiedriba "Olainfarm", ,
Publication of LT2008075A publication Critical patent/LT2008075A/lt
Publication of LT5589B publication Critical patent/LT5589B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Išradimas susijęs su N-karbamoilmetil-4-fenil-2-pirolidinono R-enantiomero (R-karfedonas) farmakologiniu įvertinimu. Jo gavimo būdas apima 4(R)-fenil-2-pirolidinono N-alkilinimą su etilo bromacetatu, naudojant stiprią bazę ir tarpinio junginio N-etoksikarbonilmetil-4(R)-aril-2-pirolidinono poveikį amoniaku.

Description

Išradimo esmė
Išradimas susijęs su biologiškai aktyvaus N-karbamoilmetil-4-aril-2pirolidinono R-enantiomero ir lengvo ir veiksmingo jo gavimo būdo suradimu.
Yra žinoma, kad žmonės stresinėje situacijoje arba esant psichoemocinei įtampai, demonstruoja iracionalaus arba neadekvataus elgesio formas, protinio pajėgumo sutrikimus, sulėtintą reakciją ir eilę padaugėjusių klaidingų spendimų ir t.t.
Taigi, ypatingos svarbos turi suradimas vaistų, palengvinančių arba užkertančių kelią stresinio faktoriaus poveikiui. Tuo tikslu yra taikomi nootropiniai GABA dariniai: fenibutas ir baklofenas, aprašyti D. Mashkovsky Medicinai drugs, Moscow, MEDITSINA Publishers, 1988; I dalis, 70-79 ps. Tačiau juos naudojant atsiranda mieguistumas, depresija, galvos svaigimas, sulėtintos psichomotorikos reakcijos ir kt.
Palyginus su GABA dariniais, kitas šiam tikslui plačiai naudojamas agentas N-karbamoilmetil-4-aril-2-pirolidinonas (karfedonas, INN), nurodytas VIDAL, Russian medicinai drugs, AstraFarmServis Publisher, 2005, p. B967), kuris gali būti laikomas kaip žymiai perspektyvesnis psicho-stimuliatorius dėl silpnesnių išreikštų šalutinių poveikių.
Karfedono R- ir S-enantiomerų formos ir jų farmakologinės savybės nėra žinomos. Šiandien yra kalbama tik apie raceminio karfedono farmakologinės savybės, tačiau duomenų, susijusių su jo R- ir S-enantiomerų farmakologinėmis savybėmis, nėra. Šios labai svarbios informacijos nebuvimas taip pat neleidžia adekvačiai įvertinti realų medicinoje naudojamo karfedono farmacinį potencialą, nes realybėje jis išreiškiamas R- ir Senantiomerų mišiniu, kuris gali pateikti skirtingas farmakologines savybes.
Šiame išradime mes atskleidėme gryno R- ir S- karfedono gamybos būdus ir netikėtai atradome, kad R-karfedonas, kaip antidepresantas, analgetikas, raumenų relaksantas ir psicho-stimuliacinis junginys yra veiksmingesnis, negu raceminis karfedonas arba S-karfedonas.
Esmė ir aprašymas
Išradimas susijęs su 4-fenil-1-pirolidinacto rūgšties amido Renantiomeru. Konkrečiau, išradimas susijęs su N-karbamoilmetil-4(R)-fenil-2pirolidinonu, kurio formulė:
nauju, turinčiu farmakologinę reikšmę cheminiu junginiu ir jo gavimo būdu.
Išradimo detalus aprašymas
Kaip mes atradome, R-karfedono 4, kaip ir S-karfedono 4a, gavimas gali būti lengvai pasiekiamas turimo 4(R)-fenil-2-pirolidinono (1) arba 4(S)-fenil-2pirolidinono (1a) N-alkilinimu su etilo bromacetatu (2), naudojant stiprią bazę, ir po to sekančia tarpinių 2-pirolidinonų 3 ir 3a etoksikarbonilo grupės transformacija į karbamoilo funkciją veikiant amoniaku.
HNa,
BrCH2COOC2H5
-
la
HNa,
BrCH2COOC2H5
^“COOC2H5
3a
Sekantys pavyzdžiai iliustruoja išradimo sintetinę dalį.
pavyzdys
N-karbamoilmetil-4(R)-fenil-2-pirolidonas (4). 4(R)-fenil-2-pirolidono (1) (345 mg, 2,14 mM) 1,4-dioksane (30 ml) tirpalo buvo pridėta į natrio hidrido 't (56 mg, 2,35 mM) 1,4-dioksane (30 ml) suspensiją. Mišinys buvo kaitinamas 80±90°C 30 min. periodu ir po to vėsinamas iki kambario temperatūros. Buvo pridėta etilo bromacetato (393 mg, 2,37 mM) ir reakcijos mišinys buvo grįžtamajame šaldytuve 110±120°C 6 valandas. Gautas mišinys buvo koncentruojamas sumažintame slėgyje. Nuosėdos buvo valomos kolonėline chromatografija su silikageliu su etilacetato-heksano mišiniu 1:1, turinčiu Netoksikarbonilmetil-4(R)-fenil-2-pirolidinono (3) (338 mg, 64%).
[a]D 20=+4,6°(c=3, MeOH). 1H NMR (CDCI3), δ: 1,28 (3H, t, CH2CH3); 2,59 (1H, d, d, 3-CHz); 2,87 (1H, d, d, 3-CH2); 3,54 (1H, t, 5-CH2); 3,64 (1H, kvintetas, 4CH); 3,83 (1H, t, 5-CH2); 4,11 (2H, s, NCH2CO); 4,20 (2H, q, CH?CH3); 7,207,39 (5H, m, C6H5).
N-etoksikarbonilmetil-4(R)-fenil-2-pirolidinono (3) (250 mg, 1,01 mM) metanolyje (30 ml) tirpalas prisotinamas dujino amoniako srove 5 valandas. Reakcijos mišinys buvo koncentruotas sumažintame slėgyje ir nuosėdos buvo valomos kolonėline chromatografija su etilacetato-heksano mišiniu 1:1 silikagelyje, paduodant N-karbonilmetil-4(R)-fenil-2-pirolidinoną (4a) (187 mg, 85%). M.p. 107,5-108°C. [a]D 20=+8,5°(c=3, MeOH). 1H NMR (CDCI3), δ: 2,61 (1H, d, d, 3-CH2); 2,87 (1H, d, d, 3-CH2); 3,54 (1H, t, 5-CH2); 3,66 (1H, kvintetas, 4-CH); 3,89 (1H, t, 5-CH2); 4,00 (2H, s, NCH2CO); 5,68 ir 6,21 (1H ir 1 H, br. s. ir br. s, NH2); 7,20-7,40 (5H, m, C6H5).
pavyzdys
N-karbamoilmetil-4(S)-fenil-2-pirolidonas (4a). 1 pavyzdyje pakeičiant pirolidinoną 1 4(S)-fenil-2-pirolidinonu (1a), buvo gautas S-enantiomerinis Nkarbamoilmetil-4(S)-fenil-2-pirolidinonas (4a). [a]D 20=+8,3° (c=3, MeOH). 1H NMR (CDCI3), δ: 2,61 (1H, d, d, 3-CH2); 2,87 (1H, d, d, 3-CH2); 3,54 (1H, t, 5CH2); 3,66 (1H, kvintetas, 4-CH); 3,89 (1H, t, 5-CH2); 4,00 (2H, s, NCH2CO); 5,68 ir 6,21 (1H ir 1H, br. s. ir br. s, NH2); 7,20-7,40 (5H, m, C6H5).
Remiantis išradimu, mes atlikome N-karbamoilmetil-4-aril-2-pirolidinono R- ir S-enantiomerų antidepresanto, raumenų relaksanto, lokomotorinių ir analgetinių savybių palyginamąjį tyrimą ir palyginome su tais, kurie yra gaunami su raceminiu (karfedonas) (1-3 lentelė). Netikėtai mes suradome, kad R-karfedonas įgyja labiau išreikštas pageidaujamas farmakologines savybes, palyginus su S-karfedonu.
lentelėje pateikti duomenys rodo labai gerą karfedono R-enantiomero antidepresinį aktyvumą, naudojant standartinį Porsolt dirbtinį plaukimo testą (FST). Po pirminio poveikio R-karfedonu 1, gyvūnai visą laiką buvo judrūs.
Tuo atveju, kai gyvūnai buvo veikiami raceminiu karfedonu, nejudamumo periodas buvo žymiai trumpesnis. Priešingai, pelės kontrolinėse ir S-karfedono » grupėse demonstravo būdingą FST testo sąlygoms elgesį, registruotą kaip imobilizacijos atsakas streso faktoriui.
Buvo stebimas panašus R-karfedono pranašumas palyginus su Skarfedonu ir racematu eksperimentuose, apibūdinančiuose pelių motorikos aktyvumą standartiniame atviro lauko teste (2 lentelė). Tiriamųjų junginių i. p. skyrimas lygiomis 50 mg/kg dozėmis sukėlė ištęstą ir pastovų gyvūnų aktyvumo padidėjimą R-karfedono atveju, kuris 120 min. stebėjimo periodo pabaigoje buvo maždaug du kartus didesnis negu S-karfedono sukeltas aktyvumas.
lentelėje pateikti duomenys rodo, kad tiriamųjų junginių vienodas raumenų relaksanto aktyvumas ir analgetinis poveikis buvo pasiektas mažesnėmis R-karfedono, negu S-karfedono, dozėmis.
lentelė
Tiriamųjų junginių antidepresinės savybės, remiantis Porsolt* dirbtinio plaukimo testu (FST)**
Tiriamoji medžiaga Imobilizacijos laikas, s*
Kontrolinė 215±10
Karfedonas 35±12”“
R-karfedonas 0““
S-karfedonas 110±12“
R. D. Porsolt, et. ai., Arch. Intern. Pharmacodynamie, 1977, vol. 229, p. 327336.
** 100 mg/kg dozės /. p. junginių skyrimas 1 valandą prieš tyrimą moteriškos giminės ICR pelėms “ P > 0,05 vs kontrolinę ““ P > 0,001 vs kontrolinę lentelė. Lokomotorinio aktyvumo* charakteristikos po tiriamųjų junginių i. p. skyrimo moteriškos giminės ICR pelėms 50 mg/kg dozės*
Tiriamosios veiklos rezultatai (min.) 120 co_ +i co_ 17.8±2,8 b- 3 00 b-' v 00 cm’ +1 lO V“
o co co T“ +1 co co CO_ 3 to’ co_ co’ +1 co’ CM 3 co b-’
o CO O5_ +i b- 00 o co’ °°. m·’ TO cm' +1 IC5 iri t— in +i LC5 iri
Vertikaliosios veiklos rezultatai (min.) o CM b~ o’ +1 T“ M7 o cm +1 TO b-’ 11,6±4,0 b-_ +5 05 M7
O CO os o“ -H m b-- m CM~ -H to o’ 12,5±3,2 00 cm’ +1 o b-’
o co T“ +i CO o’ 12,3±4,0 w_ +i o o’ co_ V“ -H O b*’
Horizontaliosios veiklos rezultatai (min.) o CM v co_ +i co_ CM 49,4“±5,8 78,4“±7,1 b-’ •H Tj- co co
O CO b-_ τ- Ή ΙΩ iri CM b- co’ +» co 80,4“±6,5 43,3“±6,6
o co t- cm’ -H CO b-’ M· 72,3“±6,0 77,9“±5,7 56,3±5,7
riamoji edžiaga Kontrolinė OT TO C O Ό 't TO K > R- :arfedonas S- arfedonas
V)
Φ
OT
O
Jsi >OT ’u_
Φ
O
E
CM .
Φ >
O
CL o
I
O
C
Φ
Ό □
w
O
CL (/>
(0 <->
w
Φ m
o ον
O.
m bCM o
m co bo >»
TO o
o o
co
E co χ:
CL
O .C
O >» ot
Q
Φ
ΧΣ
O ot φ
Φ
TO
CO
C co co'
E
CO c
co
OT
Λί
TO
Φ
Φ
E
E ii
Ό
O
C
Φ >
>N
OT
O
TO
C
TO
OT •4—.
TO ot’ •Φ
S
T3
OT
O
TO
C
E
OT
Φ >
zr* 'c
TO c
E
TO
-o c
® co
« TO TO E, o m Q LLl Analgetinis poveikis Karšta lėkštė 10±42 50±63
Raumenų relaksanto aktyvumas Besisukantis velenas 193±26 459±87
Trakcija 456±122 548±75
Kamino testas 199±38 286±78
Tiriamoji medžiaga R-karfedonas S-karfedonas
i.p. skyrimas 50; 100; 250 ir 500 mg/kg dozėmis;
N. W. Dunham, et. ai., J. Am. Pharm. Assoc., 46:208, 1957.
N. B. Eddy, D. Leimbach, J. Pharmacol. Experimental Therapy, 1953, vol. 107, N 3, p. 358-393.
CM
Gauti rezultatai įrodė didelę R-karfedono terapinę reikšmę, viršijančią raceminio karfedono reikšmę, nes pastarojo farmacinės savybės yra negatyviai veikiamos S-karfedonu, kuris apibūdinamas žemesniu ir kai kuriuose eksperimentuose žymiai silpnesniu aktyvumu.

Claims (7)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. N-karbamoilmetil-4(R)-fenil-2-pirolidinonas (I):
    ^conh2j
    0) kuriame * žymi chiralinį anglies atomą, pasižymintis neurotropiniu aktyvumu.
  2. 2. (I) formulės junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti kaip antidepresantas.
  3. 3. (I) formulės junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti kaip priešstresinis agentas.
  4. 4. (I) formulės junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti kaip lokomotorinio aktyvumo moduliatorius.
  5. 5. (I) formulės junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti kaip raumenų relaksantas.
  6. 6. (I) formulės junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti kaip analgetikas.
  7. 7. (I) junginio pagal 1 punktą gavimo būdas 4(R)-fenil-2-pirolidinono N-alkilinimu su etilo bromacetatu, po ko seka tarpinio junginio N-etoksikarbonilmetil-4(R)aril-2-pirolidinono karbamoilinimas su amoniaku.
LT2008075A 2006-03-16 2008-09-22 N-karbamoilmetil-4-(r)-fenil-2-pirolidinonas, jo gavimo būdas ir farmacinis panaudojimas LT5589B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LVP-06-45A LV13630B (en) 2006-03-16 2006-03-16 Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2008075A LT2008075A (lt) 2009-06-25
LT5589B true LT5589B (lt) 2009-08-25

Family

ID=38461010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2008075A LT5589B (lt) 2006-03-16 2008-09-22 N-karbamoilmetil-4-(r)-fenil-2-pirolidinonas, jo gavimo būdas ir farmacinis panaudojimas

Country Status (21)

Country Link
US (2) US9102615B2 (lt)
EP (1) EP2013166B1 (lt)
CN (1) CN101448786A (lt)
AT (1) ATE460396T1 (lt)
CA (1) CA2647206C (lt)
CY (1) CY1110170T1 (lt)
DE (1) DE602007005244D1 (lt)
DK (1) DK2013166T3 (lt)
EA (1) EA014668B1 (lt)
EE (1) EE05536B1 (lt)
ES (1) ES2342024T3 (lt)
GE (1) GEP20104915B (lt)
HR (1) HRP20090524C1 (lt)
LT (1) LT5589B (lt)
LV (1) LV13630B (lt)
ME (1) ME01192B (lt)
PL (1) PL2013166T3 (lt)
PT (1) PT2013166E (lt)
SI (1) SI2013166T1 (lt)
UA (1) UA96440C2 (lt)
WO (1) WO2007104780A2 (lt)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2392915C1 (ru) * 2009-04-14 2010-06-27 Федеральное государственное учреждение "Новокузнецкий научно-практический центр медико-социальной экспертизы и реабилитации инвалидов Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ФГУ ННПЦ МСЭ и РИ Росздрава) Способ формирования двигательных функций у инвалидов с позвоночно-спинно-мозговой травмой
LV14346B (lv) 2009-11-05 2011-07-20 Grindeks, A/S 2-(4-Fenil-5-metil-2-oksopirolidin-1-il)-acetam&imacr;da 4R,5S-enantiom&emacr;rs ar nootropo aktivit&amacr;ti
RU2437659C1 (ru) * 2010-11-12 2011-12-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена" (РГПУ им. А.И. Герцена) Средство, обладающее антидепрессивным, анксиолитическим и ноотропным действием
WO2012123358A1 (en) * 2011-03-11 2012-09-20 Grindeks 4r,5r-enantiomer of 2-(5-methyl-2-oxo-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamide with nootropic activity
RU2480214C1 (ru) * 2011-09-22 2013-04-27 Валентина Ивановна Ахапкина Состав, обладающий модуляторной активностью с соразмерным влиянием, фармацевтическая субстанция (варианты), применение фармацевтической субстанции, фармацевтическая и парафармацевтическая композиция (варианты), способ получения фармацевтических составов
PL3517541T3 (pl) 2012-05-08 2020-12-28 Nicox Ophthalmics, Inc. Postać polimorficzna propionianu flutykazonu
TW201408294A (zh) 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
TW201408293A (zh) 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
LV15003B (lv) * 2013-10-22 2015-08-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts Farmaceitiska kompozīcija ķermeņa masas pieauguma kontrolei
LV15015B (lv) 2013-12-13 2015-12-20 Olainfarm, A/S 3-karboksi-4-(R)-fenilpirolidin-2-ona sāls un tā pielietošana
LV15016B (lv) 2013-12-18 2016-01-20 Olainfarm, A/S N-karbamoilmetil-4(R)-fenil-2-pirolidinona polimorfās formas
EP2891491A1 (en) 2014-01-03 2015-07-08 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Use of (r)-phenylpiracetam for the treatment of sleep disorders
LV15072B (lv) 2014-05-14 2016-09-20 Olainfarm, A/S Farmaceitiska kompozīcija izmantošanai patoloģiska stāvokļa, kam raksturīga paaugstināta iNOS gēna ekspresija, profilaksei un ārstēšanai
EP3127539A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-08 Latvian Institute Of Organic Synthesis Use of 2-(5s-methyl-2-oxo-4r-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamide in the treatment of seizures
JP2025529136A (ja) * 2022-08-31 2025-09-04 コリア ユニバーシティ リサーチ アンド ビジネス ファウンデーション キラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩およびその製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
RU2289404C1 (ru) * 2005-04-06 2006-12-20 ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет Министерства здравоохранения РФ" Способ премедикации у пациентов со средним уровнем психоэмоционального напряжения при амбулаторных стоматологических вмешательствах

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D.MASHKOVSKY: "Medicinal drugs", pages: 70 - 79

Also Published As

Publication number Publication date
EP2013166B1 (en) 2010-03-10
GEP20104915B (en) 2010-03-10
CN101448786A (zh) 2009-06-03
HRPK20090524B3 (hr) 2012-12-31
CA2647206A1 (en) 2007-09-20
UA96440C2 (ru) 2011-11-10
SI2013166T1 (sl) 2010-07-30
DE602007005244D1 (de) 2010-04-22
HRP20090524C1 (hr) 2017-03-10
LV13630B (en) 2007-12-20
PL2013166T3 (pl) 2010-08-31
US20150216846A1 (en) 2015-08-06
HRP20090524A2 (hr) 2009-12-31
ES2342024T3 (es) 2010-06-30
WO2007104780A3 (en) 2007-11-29
CA2647206C (en) 2011-09-27
US9382203B2 (en) 2016-07-05
LT2008075A (lt) 2009-06-25
US20100022784A1 (en) 2010-01-28
ME01192B (me) 2012-12-20
EA200801978A1 (ru) 2009-04-28
WO2007104780A2 (en) 2007-09-20
DK2013166T3 (da) 2010-07-05
EA014668B1 (ru) 2010-12-30
ATE460396T1 (de) 2010-03-15
EE200800063A (et) 2008-12-15
EE05536B1 (et) 2012-04-16
CY1110170T1 (el) 2015-01-14
EP2013166A2 (en) 2009-01-14
PT2013166E (pt) 2010-06-09
US9102615B2 (en) 2015-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT5589B (lt) N-karbamoilmetil-4-(r)-fenil-2-pirolidinonas, jo gavimo būdas ir farmacinis panaudojimas
TWI286132B (en) 4-pyrrolidino-phenyl-benzyl ether derivatives
AU2015360270B9 (en) Piperidine derivatives as HDAC1/2 inhibitors
JPS62190160A (ja) （−）−ベンツヒドリルスルフイニルアセトアミド及びその製法
Baures et al. Crystal structure, absolute configuration, and phosphodiesterase inhibitory activity of (+)-1-(4-bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidinone
US9714239B2 (en) N-phenyl-lactam derivatives capable of stimulating neurogenesis and their use in the treatment of neurological disorders
JP5377473B2 (ja) 高純度の２，４’−ジメチル−３−ピペリジノ−プロピオフェノン（トルペリゾン）、これを含む医薬品組成物の製造法、並びにトルペリゾン含有活性物質組成物
FI934752A0 (fi) Substituerade kinuklidiner
TNSN04156A1 (fr) Pyridinones substituees servant de modulateurs de la map-kinase p38
RU2008123376A (ru) Производные 4-(4-алкокси-3-гидроксифенил)-2-пирролидона в качестве ингибиторов pde-4 для лечения неврологических синдромов
HUP0301625A2 (hu) Réztartalmú amin-oxidáz inhibitor hatású 1,3,4-oxadiazin-vegyületek, eljárás az előállításukra és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
HRP20120166T1 (hr) Supstituirane n-bipirolidinuree i njihova upotreba u terapiji
ES2532660T3 (es) Antagonistas carbocíclicos de receptores de GLYT1
RU2019104609A (ru) Производные аминопиридина и их применение в качестве селективных ингибиторов alk-2
Galman et al. Biomimetic synthesis of 2-substituted N-heterocycle alkaloids by one-pot hydrolysis, transamination and decarboxylative Mannich reaction
US12466775B2 (en) Visible-light mediated organophotoredox catalytic deuteration of aromatic and aliphatic aldehydes
AP1016A (en) Pyrrolidinyl and pyrrolinyl ethylamine compounds as opioid kappa receptor agonists.
EP4125840A1 (en) Compounds for use in the treatment of synucleinopathies
Wang et al. Synthesis and immunosuppressant activity of pyrazole carboxamides
ATE289583T1 (de) Stereoisomere von propyl-isopropylacetamid, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
TWI291349B (en) Benzyloxy derivatives as MAOB inhibitors
WO2018135659A1 (ja) 電位依存性ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
Wang et al. New synthesis of β-aryl-GABA drugs
DE60116517D1 (de) Aminoalkylpyrrolidine als serotoninrezeptorliganden sowie diese enthaltende zusammensetzungen, pharmazeutische verwendungen und methoden zu deren synthese
HK1133005A (en) N- carbamoylmethyl- 4- (r) -phenyl-2-pyrrolidinone, method of its preparation and pharmaceutical use

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20160315