KR970003129B1 - 2,3'-안하이드로-2'-데옥시우리딘 유도체의 제조 - Google Patents

2,3'-안하이드로-2'-데옥시우리딘 유도체의 제조 Download PDF

Info

Publication number
KR970003129B1
KR970003129B1 KR1019880014888A KR880014888A KR970003129B1 KR 970003129 B1 KR970003129 B1 KR 970003129B1 KR 1019880014888 A KR1019880014888 A KR 1019880014888A KR 880014888 A KR880014888 A KR 880014888A KR 970003129 B1 KR970003129 B1 KR 970003129B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sulfite
deoxyuridine
general formula
anhydro
production
Prior art date
Application number
KR1019880014888A
Other languages
English (en)
Other versions
KR900007864A (ko
Inventor
버나드 리즈 콜린
Original Assignee
에파몰 홀딩스 피엘씨
스테펜 제랄드 웨트모어
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에파몰 홀딩스 피엘씨, 스테펜 제랄드 웨트모어 filed Critical 에파몰 홀딩스 피엘씨
Publication of KR900007864A publication Critical patent/KR900007864A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR970003129B1 publication Critical patent/KR970003129B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

내용없음.

Description

2,3'-안하이드로-2'-데옥시우리딘 유도체의 제조
본 발명은 2,3'-안하이드로-2
Figure kpo00001
-데옥시우리딘 유도체의 제조에 관한 것이다; 보다 상세하게는, 본 발명은 예를 들어, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT)의 제조에서 중간체로 사용될 수 있는 2,3'-안하이드로티미딘과 같은 2,3'-안하이드로-2
Figure kpo00002
-데옥시우리딘의 5-치환된 유도체의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
하기 일반식 (I)의 함-AIDS 약물인 AZT는 하기 일반식(Ⅱ)의 2,3'-안하이드로티미딘상에 아지드 이온, 예를 들어 리튬아지드를 작용시켜 일단계 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.(참조. 예를 들어, Glinski, R.P. 등, J. Org. Chem., 38, 4299, (1973))
Figure kpo00003
2,3'-안하이드로티미딘의 본래의 제조법은 보호기를 사용하며 번거롭다.(참조. 예를 들어 Michelson, A. M., 및 Todd, A. R., J. Chem. Soc., 816(1955); Fox, J. J. 및 Miller, N. C., J. Org. Chem., 28,936, (1963)).
1-클로로-1,2,2-트리플루오로-2-디에틸아미노에탄을 사용하여 하기 일반식 (Ⅲ)의 티미딘을 2,3'-안하이드로티미딘으로 전환시키는 효과적인 일단계 방법이 보고되었다.(참조. 예를 들어, Kowollik, E., 등, Tetrahedron Lett., 3863(1969))
Figure kpo00004
그러나, 이러한 방법으로는 반응이 대규모(티미딘 55g으로 출발함)로 수행될 경우에도 2,3'-안하이드로티미딘의 분리 수율은 40%에 불과하다.(참조. 예를 들어 Glinski 등, loc cit)
본 발명은 2,3'-안하이드로-2'-데옥시우리딘 유도체의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 유용한 방법의 실례로서, 2,3'-안하이드로티미딘은 일단계 반응에 의해 약 65%의 수율로 티미딘으로부터 수득된다. 그러한 화합물은 특히 AZT 및 관련된 데옥시뉴클레오시드 유도체를 공지된 방법에 의해 제조하는데 사용되는 유용한 중간체이고, 본 제조 방법을 적용하면 전반적인 가격이 절감된다.
본 발명은 설파이트 전환제의 존재하에 2'-데옥시우리딘의 상응하는 5-치환된 유도체를 가열함을 특징으로 하는 2,3'-안하이드로-2'-데옥시우리딘의 5-치환된 유도체의 제조 방법을 제공한다.
보다 상세하게는, 본 발명의 디아릴 설파이트와 같은 설파이트 전환제 및 용매, 특히 극성 비히드록실성유기 용매의 존재하에 하기 일반식 (V)에 상응하는 2'-데옥시우리딘의 5-치환된 유도체를 가열함을 특징으로 하여 하기 일반식 (Ⅳ)에 상응하는 2,3'-안하이드로-2'-데옥시우리딘의 5-치환된 유도체를 제조한는 방법을 제공한다.
Figure kpo00005
[상기식 중, R1은 수소; 알킬, 예를 들어 C1∼C6알킬, 특히 CH3; 아릴; 할로겐, 예를 들어 불소, 요오드; 또는 CF3이다.] 통상적으로 촉매도 사용된다.
통상적으로 본 제조 방법은 디페닐 설파이트와 같은 설파이트 전환제를 사용하여 하기 일반식 (VI)의 뉴클레오시드 3',5'-시클릭설파이트를 가상의 중간제로 생성하고, 이것을 가열 분해하여 2,3'-안하이드로티미딘과 같은 안하이드로뉴클레오시드를 수득한다.
Figure kpo00006
예를 들어, N,N-디메틸아세트아미드 용액에 용해시킨 촉매량의 N-메틸이미다졸 존재하에 티미딘을 4배 이상의 디페닐 설파이트와 함께 약 156℃에서 45분간 가열(참조. 예를 들어 Ger-rard, W., J. Chem. Soc., 218, (1940)한 다음, 염기 상태하에서 후처리할 경우, 2,3'-하이드로티미딘을 약 65% 수율로 용이하게 분리할 수 있다.
상기 예시된 제조 방법에서, N,N-디메틸아세트아미드는 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 또는 헥사메틸인산 트리아미드(HMPA)로 대체될 수 있다. 탄산수소 나트륨과 같은 다른 촉매를 사용할 수도 있다.
본 발명은 설파이트 전환제에 있어서 제한되지 않는다. 예를 들어, 티오닐 클로라이드(SOCl2) 또는 하기 일반식 (VII)의 디-(4-클로로페닐)설파이트(참조. 예를 들어 Yamazaki, Y., 등, Tetrahedron, 30, 1319, (1974)); 또는 하기 일반식(VIII)의 디-(2-피리딜)설파이트(참조. 예를 들어, Kim, S., 및 Yi, K. Y., Tetrahedron Lett., 27, 1925 (1986)); 또는 하기 일반식 (IX)의 1,1'-설피닐디-이미다졸(참조. 예를 들어, Staab, H. A., 및 Wendel, K., Angew, Chem., 73, 26, (1961)은 잠재적으로 보다 반응성이 좋은 설파이트 전환제이다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
본 발명에 따라 제조된 화합물은 AZT 및 예를 들어 하기 일반식 (X)에 상응하는 관련된 데옥시뉴클레오티드 유도체의 제조에서 중간체로서 바람직하게 사용된다.
Figure kpo00009
[상기식 중, R1은 상기 정의한 바와 동일하고, 그 외에 R2는 N3에 추가해서 F, S-아릴(즉, SO2-아릴, 상응하는 술폰 및 H, 상응하는 2',3'-디데옥시뉴클에오시드), S-알킬(즉, SO2-알킬, 상응하는 술폰), SCN및 SeCN이다.]. 본 제조 방법의 바람직한 양태에서, 티미딘(R1이 CH3이다)은 2,3'-안하이드로티미딘으로 전환될 수 있고, 이것은 예를 들어 공지된 방법에 의해 다시 AZT(R1은 CH3이고, R2는 N3이다)로 전환될수 있다.
하기에 본 발명을 추가로 설명한다.
2,3'-안하이드로티미딘의 제조
티미딘(5.0g, 20.6밀리몰), 디페닐 설파이트(19.34g, 82.6밀리몰), N-메틸이미다졸(0.34㎖, 4.27밀리몰) 및 N,N-디메틸아세트아미드(50㎖)의 교반된 혼합물을 함유하는 플라스크를 156±1℃로 유지된 오일욕에 침지시킨다. 45분 후, 생성물을 0℃로 냉각시킨 다음, 교반하면서 트리에틸아민(50㎖) 및 물(90㎖)의 냉각된(0℃) 혼합물에 쏟아붓는다. 40분에 걸쳐 실온 정도로 승온시킨 후, 생성되는 용액을 클로로포름으로 추출(4×50㎖)한다. 남아있는 액상 층을 감압하에서 농축시키고, 수득된 각종 오일을 무수 에탄올(30㎖)에 용해시키고 용액을 재증발시킨다. 무수 에탄올(30㎖) 용액으로부터 한번 더 증발시킨 후, 잔류물을 에테르로 연화(3x30㎖)시킨다. 이어서, 디클로로메탄(50㎖)을 가하고, 생성되는 무색 고체 침전물을 여거하여 디클로로메탄으로 세척(2x10㎖)한다. 여거물 및 세척물을 합하여 약 30㎖로 농축시킨 후, 석유 에테르(비등점 30∼40℃, 15㎖)를 가하고, 생성되는 혼합물을 24시간 동안 냉각(4℃)시킨다. 무색 고체의 두번째 수득물을 수득한다. 이것을 여거하고, 디클로로메탄으로 세척(2x5㎖)한다. 무색 고체의 두가지 수득물을 합하고 75℃, 진공에서 건조시켜 실질적으로 순수한 2,3'-안하이드로티미딘을 수득한다.[90% 에탄올로부터 재결정되고 100℃의 P2O5상에서 진공하에 건조된 물질, 실측치: C, 49.6; H, 5.7; N, 11.6. C10H12N2O4·H2O 요구치: C, 49.6; H, 5.8; N, 11.6%]; 수율, 3.0g(64.8%); RF0.38[부탄-1-올-아세트산-물(5:2:3:v/v)]; λmax(95% 에탄올):247.5(ε7 760), λmin219nm(ε4 750); δH[d6-DMSO, 250MHz]; 1.76(3H, d, J, 0.9Hz), 2.4∼2.6(2H, m), 3.49(2H, m), 4.19(1H, dt, J 2.4, 6.5Hz), 5.04(1H, t, J, 5.4Hz), 5.25(1H, m), 5.82(1H, d, J 3.7 Hz), 7.56(1H, m).
3'-아지도-3'-데옥시티미딘으로의 전환
2,3'-안하이드로티미딘(0.673g, 3.0밀리몰), 리튬 아지드(0.4g, 9.0밀리몰) 및 N,N-디메틸아세트아미드(7.5㎖)를 교반하면서 130℃로 16시간 동안 가열한다. 이어서 생성물을 후처리하고 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 진물질과 동일한 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(0.64g, 80%)을 수득한다.

Claims (8)

  1. 설파이드 전환제의 존재하에 2'-데옥시우리딘의 상응하는 5-치환된 유도제를 가열함을 특징으로 하는 2,3'-안하이드로-2'-데옥시우리딘의 5-치환된 유도체의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 2,3'-안하이드로-2'-데옥시우리딘의 5-치환된 유도체는 하기 일반식(IV)에 상응하고, 2'-데옥시우리딘의 5-치환된 유도체는 하기 일반식(V)에 상응하며, 설파이트 전환제의 존재하에서의 가열을 용매의 존재하에 수행하는 방법.
    Figure kpo00010
    [상기식 중, R1은 H, 알킬, 아릴, 할로겐 또는 CF3이다.]
  3. 제1 또는 2항에 있어서, 설파이드 전환제가 티오닐 클로라이드, 디페닐 설파이트, 디-(4-클로로페닐) 설파이트, 디-(2-피리딜) 설파이트 및 1,1'-설피닐디-이미다졸로 부터 선택된 방법.
  4. 제2항에 있어서, R1이 CH3인 방법.
  5. 제1 또는 제2항에 있어서, 극성 비히드록실성 유기 용매를 사용하는 방법.
  6. 제1 또는 제2항에 있어서, 용매가 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 또는 헥사메틸인산 트리아미드로 부터 선택된 방법.
  7. 제1 또는 제2항에 있어서, 촉매를 사용하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 촉매가 N-메틸아미다졸 또는 탄산수소 나트륨인 방법.
    통상적으로 본 제조 방법은 디페닐 설파이트와 같은 설파이트 전환제를 사용하여 하기 일반식 (Ⅵ)의 뉴클레오시드 3',5'-시클릭설파이트를 가상의 중간체로 생성하고, 이것을 가열 분해하여 2,3'-안하이드로티미딘과 같은 안하이드로뉴클레오시드를 수득한다.
KR1019880014888A 1987-11-13 1988-11-12 2,3'-안하이드로-2'-데옥시우리딘 유도체의 제조 KR970003129B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8726585 1987-11-13
GB878726585A GB8726585D0 (en) 1987-11-13 1987-11-13 Chemical process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR900007864A KR900007864A (ko) 1990-06-02
KR970003129B1 true KR970003129B1 (ko) 1997-03-14

Family

ID=10626889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019880014888A KR970003129B1 (ko) 1987-11-13 1988-11-12 2,3'-안하이드로-2'-데옥시우리딘 유도체의 제조

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4937329A (ko)
EP (1) EP0317207B1 (ko)
JP (1) JP2636024B2 (ko)
KR (1) KR970003129B1 (ko)
AT (1) ATE101160T1 (ko)
AU (1) AU602615B2 (ko)
CA (1) CA1316918C (ko)
DE (1) DE3887643T2 (ko)
ES (1) ES2061689T3 (ko)
GB (1) GB8726585D0 (ko)
IE (1) IE63216B1 (ko)
NZ (1) NZ226872A (ko)
ZA (1) ZA888377B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7160537B2 (en) * 2003-12-15 2007-01-09 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Method for preparing radiolabeled thymidine having low chromophoric byproducts
US20050131224A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-16 Cti Pet Systems, Inc. Method for preparing radiolabeled thymidine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD77233A (ko) *
JPS5914040B2 (ja) * 1976-04-05 1984-04-02 ヤマサ醤油株式会社 Ｏ↑２，３′−サイクロピリミジンヌクレオシド類の製造法
FR2640267B2 (fr) * 1988-01-19 1992-02-14 Univ Paris Curie Procede de synthese de l'azido-3(prime)-desoxy-3(prime)-thymidine et analogues

Also Published As

Publication number Publication date
DE3887643T2 (de) 1994-06-16
EP0317207A2 (en) 1989-05-24
ATE101160T1 (de) 1994-02-15
DE3887643D1 (de) 1994-03-17
AU2505488A (en) 1989-05-18
GB8726585D0 (en) 1987-12-16
JPH01258696A (ja) 1989-10-16
IE883398L (en) 1989-05-13
EP0317207A3 (en) 1990-11-28
US4937329A (en) 1990-06-26
ZA888377B (en) 1989-11-29
IE63216B1 (en) 1995-04-05
AU602615B2 (en) 1990-10-18
EP0317207B1 (en) 1994-02-02
ES2061689T3 (es) 1994-12-16
KR900007864A (ko) 1990-06-02
CA1316918C (en) 1993-04-27
JP2636024B2 (ja) 1997-07-30
NZ226872A (en) 1989-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4851519A (en) Pyrimidine derivatives
JPS6155514B2 (ko)
EP0003229A1 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
JP2537049B2 (ja) Ｄ―（＋）―ビオチンの製造する際に有用な中間体である二環状ニトリル
DE3637243A1 (de) Neue phosphorsulfidderivate von deoxynucleosiden oder deoxynucleotiden und deren verwendung
KR970003129B1 (ko) 2,3'-안하이드로-2'-데옥시우리딘 유도체의 제조
US4882316A (en) Pyrimidine derivatives
Joshi et al. Conversion of some pyrimidine 2′-deoxyribonucleosides into the corresponding 2′, 3′-didehydro-2′, 3′-dideoxynucleosides
KR910008112B1 (ko) O²,2' - 무수-1-(β-D-아라비노푸라노실)티민의 제조방법
US5212293A (en) Process for the preparation of deoxynucleosides
KR0173319B1 (ko) 데옥시뉴클레오시드의 제조방법
RU2036196C1 (ru) Способ получения (±) 6-циано -3,4-дигидро -2,2- диметил -транс -4- (2- окси -1- пирролидинил) -2h-1- бензопиран -3-ола
Katritzky et al. N-SULFONYLBENZOTRIAZOLES. PART 2. REACTIONS OF-SULFONYLDIBENZOTRIAZOLE AND
DE69719673T2 (de) D-pentofuranose-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA1292987C (en) Pyrimidine derivatives
US3948883A (en) Synthesis of purine nucleosides
Chen et al. Practical Synthesis of AZT and AZDU from Xylose: Efficient Deoxygenation via Nucleoside 2′-Xanthates
Dinan et al. Simplified synthesis of 5-mercaptouracil riboside derivatives
DE3705794A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-(3-azido-2,3-didesoxy-ss-d- erythropentofuranosyl)pyrimidinen sowie neue zwischenprodukte
US4703121A (en) Process for the preparation of 5-fluorocytosine
KR790001309B1 (ko) 우라실 유도체의 제조법
KR100231791B1 (ko) １-(２-클로로-５-피리딜메틸)-２-(n-니트로이미노)-이미다졸리딘의 제조 방법
Lin et al. SYNTHESIS OF NITRONUCLEOSIDES
JPS63119454A (ja) 新規なα−クロロケトン誘導体および製造法
CH622011A5 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee